DK162230B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiacephemderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiacephemderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK162230B DK162230B DK064491A DK64491A DK162230B DK 162230 B DK162230 B DK 162230B DK 064491 A DK064491 A DK 064491A DK 64491 A DK64491 A DK 64491A DK 162230 B DK162230 B DK 162230B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- tert
- methyl
- thiacephem
- prop
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- KYUTYGAHECGMSX-RXMQYKEDSA-N (6r)-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1SC=CN2C(=O)C[C@H]21 KYUTYGAHECGMSX-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- -1 hydroxy, protected hydroxy, amino, protected amino, mercapto, protected mercapto Chemical group 0.000 claims description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020346 SiS 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTGMGHBCZUZSH-MFCLVGODSA-N methyl (6R,7S)-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-methyl-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(SS2)C)C(=O)OC)C1=O HTTGMGHBCZUZSH-MFCLVGODSA-N 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- VUWIXPYIRXQTPE-OEVHLYDDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R,7S)-3-(bromomethyl)-7-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]2[C@@H]3N(C(=C(SS3)CBr)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C2=O)C=C1 VUWIXPYIRXQTPE-OEVHLYDDSA-N 0.000 description 1
- KFTNEOIUELAMTR-OEVHLYDDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R,7S)-3-methyl-7-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]2[C@@H]3N(C(=C(SS3)C)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C2=O)C=C1 KFTNEOIUELAMTR-OEVHLYDDSA-N 0.000 description 1
- PSFUXTFJVQZOPH-TZQSSRQDSA-N (6R,7S)-3-(acetyloxymethyl)-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(SS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O PSFUXTFJVQZOPH-TZQSSRQDSA-N 0.000 description 1
- MOWRAPVKMBUQEM-UWBRJAPDSA-N (6R,7S)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(SS2)COC(N)=O)C(=O)O)C1=O MOWRAPVKMBUQEM-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 1
- DARZGGYAQLDWGQ-MFCLVGODSA-N (6R,7S)-3-methyl-7-[(1R)-1-methylsulfonyloxyethyl]-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(SS2)C)C(=O)O)C1=O DARZGGYAQLDWGQ-MFCLVGODSA-N 0.000 description 1
- DBCSCKDPEDRALV-UWBRJAPDSA-N (6R,7S)-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-methyl-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(SS2)C)C(=O)O)C1=O DBCSCKDPEDRALV-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 1
- STJZYHKHUUOHHJ-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1SC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 STJZYHKHUUOHHJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JYLUAHUNORBOAL-RXMQYKEDSA-N (6r)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSS[C@@H]2CC(=O)N12 JYLUAHUNORBOAL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBRIOTVNSQFZKR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole;silver Chemical compound [Ag].C1=CC=C2SC=NC2=C1 VBRIOTVNSQFZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)CCC1=O YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSKFGXEYJVHDJ-MIHMCVIASA-N C1(C=2C(C(N1S[C@H]1C(N(C1)C(C(=C)C)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)=CC=CC2)=O Chemical compound C1(C=2C(C(N1S[C@H]1C(N(C1)C(C(=C)C)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)=CC=CC2)=O MMSKFGXEYJVHDJ-MIHMCVIASA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N ammonium hydrosulfide Chemical compound [NH4+].[SH-] HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- IHLXEWUFBIZALM-QGUBCYKSSA-N benzhydryl (6R,7S)-3-(bromomethyl)-7-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(SS[C@H]2N1C([C@@H]2[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)CBr IHLXEWUFBIZALM-QGUBCYKSSA-N 0.000 description 1
- HLQGYHXDHJWLBE-RLDDGWBFSA-N benzhydryl (6R,7S)-3-methyl-7-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]2[C@@H]3N(C(=C(SS3)C)C(=O)OC(C3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C2=O)C=C1 HLQGYHXDHJWLBE-RLDDGWBFSA-N 0.000 description 1
- JVUZEJZUVXCSBV-GQNMWPQZSA-N benzhydryl (6R,7S)-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-methyl-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(SS2)C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O JVUZEJZUVXCSBV-GQNMWPQZSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- VKXLWOBZXKZHBU-UHFFFAOYSA-N chloro 2,2,2-trichloroethyl carbonate Chemical compound C(C(Cl)(Cl)Cl)OC(=O)OCl VKXLWOBZXKZHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical group C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PIADZPMWPDSGKT-NJUACVTBSA-N methyl (6R,7S)-3-methyl-8-oxo-7-[(1R)-1-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)ethyl]-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound ClC(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(SS2)C)C(=O)OC)C1=O)(Cl)Cl PIADZPMWPDSGKT-NJUACVTBSA-N 0.000 description 1
- RKCKUFSNGHQKRU-OLUVUFQESA-N methyl (6r,7s)-7-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-methyl-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)SS[C@@H]2[C@@H]([C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)N12 RKCKUFSNGHQKRU-OLUVUFQESA-N 0.000 description 1
- YXGKAUAGFRDIFB-NKUHCKNESA-N methyl 2-[(3R)-3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound S1C(=NC2=C1C=CC=C2)[C@H]1C(N(C1)C(C(=C)C)C(=O)OC)=O YXGKAUAGFRDIFB-NKUHCKNESA-N 0.000 description 1
- WOPRURBGIWLHJC-PZORYLMUSA-N methyl 2-[(3R)-3-(benzenesulfonylsulfanyl)-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)S[C@H]1C(N(C1)C(C(=C)C)C(=O)OC)=O WOPRURBGIWLHJC-PZORYLMUSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- OUHLMDFGPKSIAL-UHFFFAOYSA-M sodium;1-methyl-1,3,4-triaza-2-azanidacyclopent-3-ene-5-thione Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1[S-] OUHLMDFGPKSIAL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;formate Chemical compound [O-]C=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 162230 B
Den foreliggende opfindelse angår en særegen fremgangsmåde til fremstilling af 2-thiacephemderivater med den almene formel (I) >9^ - C00R2 10 hvor Ri betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 4-7 carbonatomer, hvilke alkyl- og cycloalkylgrupper eventuelt er substitueret med hydroxy, beskyttet hydroxy, amino, beskyttet amino, 15 mercapto, beskyttet mercapto eller cyano, R2 betyder en carboxybeskyttende gruppe valgt blandt alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, halogensubstituerede alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, eventuelt substituerede arylgrupper, aryl-substituerede alkylgrupper, hvis alkyldel har 1-6 carbon-20 atomer, og hvis aryldel eventuelt er substitueret, aryloxy-substituerede alkylgrupper, benzhydryl, o-nitrobenzhydryl, acetonyl, trimethylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl og phthalidyl, og Y betyder et hydrogen- eller halogenatom.
25 Når Y er et halogenatom, er det fortrinsvis et fluor-, chlor- eller bromatom.
I ovennævnte formel (I) kan amino-, hydroxy- eller mercaptobeskyttende grupper, der eventuelt forekommer, være sådanne, der almindeligvis anvendes inden for penicillin-30 og cephalosporinkemien til de pågældende beskyttelsesfunktioner. De kan f.eks. være eventuelt substituerede, især halogensubstituerede, acylgrupper, f.eks. acetyl, monochlor-acetyl, dichloracetyl, trifluoracetyl, benzoyl eller p-brom-phenacyl, triarylmethylgrupper, især triphenylmethyl; silyl-35 grupper, især trimethylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl eller sådanne grupper som t-butoxycarbonyl, 2
DK 162230 B
p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, benzyl, pyranyl og nitro. Især når R^-substituenten i formlen (I) er en hydroxyalkylgruppe, er foretrukne beskyttelsesgrupper for hydroxyfunktionen p-nitrobenzyloxycarbonyl, dimethyl-5 -t-butylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl, trimethylsilyl, 2,2,2--trichlorethoxycarbonyl, benzyl, p-bromphenacyl, triphenyl-methyl og pyranyl. Alle alkyl- og alkenylgrupper, herunder den aliphatiske carbonhydridmolekyldel i alkoxy-, alkylthio-og acyloxygruppeme, kan være forgrenede eller ligekædede.
10 Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af 2-thiacephemderivater med formlen >£7· - C00R2 hvor Rlf r2 og Y har den ovenfor anførte betydning, er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel (IV) 7 20
.SZ
i—f fi"2 J-N ^ (IV) σ \ch3 25 H 'C02R2 hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, og Z betyder i) en gruppe med formlen SR7, hvor R7 betyder en Ci_8“alkylgruppe, en phenyl- eller tolylgruppe 30 eller fortrinsvis en heterocyclisk gruppe, især en 2-benzothiazolylthio- eller 1-methyl-tetrazol--5-yl-thiogruppe, ii) en gruppe med formlen SC0R8, hvor R8 betyder en eventuelt substitueret lavere alkylgruppe, for- 35 trinsvis en methylgruppe,
DK 162230 B
3 ^•CORg iii) en gruppe med formlen -Nv , hvor Rg og 5 ^COR^o R^o uafhængigt betyder en lavere alkylgruppe eller en arylgruppe eller sammen med dicarboxyaminogrup- pen danner en heterocyclisk ring, fortrinsvis en succinimido- eller phthalimidogruppe, eller
10 O
II
iv) en gruppe med formlen -S-R7, hvor R7 betyder en
O
15 eventuelt substitueret, lavere alkylgruppe eller arylgruppe, fortrinsvis en methyl-, phenyl- eller p-tolylgruppe, først ozonolyseres til dannelse af en forbindelse med den almene formel (VI) 20
Rlv .SZ
Vf f J—'Y^c«, 25 C02R2 hvis hydroxygruppe omdannes til en gruppe L, hvor L betyder et halogenatom, en alkansulphonyloxygruppe eller en arensul-phonyloxygruppe, fortrinsvis en methansulphonyloxygruppe, 30 til dannelse af en forbindelse med den almene formel (VIII)
^ SZ L
I I (VIII) ; COjRj som derefter ringsluttes ved behandling med et salt af H2S med en organisk eller uorganisk base til det ønskede 2-thia-
DK. 162230 B
4 cephemderivat med den almene formel (I), hvori Y betyder hydrogen, som kan halogeneres, hvorefter derivatet isoleres som sådant eller i form af et salt.
Den her omhandlede fremgangsmåde kan gengives som 5 vist i følgende reaktionsskema: HC %C02R2 \ 15 ’XX_ CO_R_ i
25 Rlv~rEz L
N CH3 (VIII) - CO-R- 30 '22
V
(I) (Y=H) 35
DK 162230 B
5
De ved fremgangsmåden isolerede salte vil især være pharmaceutisk og/eller veterinært acceptable salte, og de kan både være salte med syrer, enten uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller organiske syrer, såsom ci-5 tronsyre, vinsyre, myresyre eller methansulphonsyre, og salte med baser, enten uorganiske baser, såsom alkalimetal-eller jordalkalimetalhydroxider, især natrium- og kaliumhydroxider, eller organiske baser, såsom triethylamin, py-ridin, benzylamin eller collidin.
10 Forbindelser med formlen (IV), der kan anvendes som udgangsmaterialer, er kendte forbindelser eller kan fås ud fra kendte forbindelser ved i og for sig kendte metoder. Fremstillingen af visse repræsentative forbindelser er beskrevet i eksemplerne.
15 Forbindelsen med formlen (IV) ozonolyseres først, hvorved fås en forbindelse med formlen (VI). Hydroxygruppen omdannes derpå til en gruppe L, og den fremkomne forbindelse med formlen (VIII) cycliseres, hvorved fås en forbindelse med formlen (I), hvor Y er et hydrogenatom. Eventuelt kan 20 methylgruppen derpå halogeneres, således at der fås en forbindelse med formlen (I), hvor Y er et halogenatom.
Omdannelsen af hydroxygruppen til en gruppe L i enolen (VI) eller (VIII), der kan være i ligevægt med den tilsvarende ketotautomer, er fortrinsvis en mesylering. Det har 25 overraskende vist sig, at der, når denne reaktion udføres i tetrahydrofuran i stedet for de almindeligt anvendte halogenerede carbonhydrider, næsten udelukkende fås mesylater (VIII) med Z-alkengeometri, der er de mest egnede til den følgende cyclisering (lignende omdannelse udført i dichlor-30 methan giver i reglen en l:l-blanding af Ε,Ζ-isomere, jfr.
T.W. Doyle m.fl., Can. J. Chem. 1977, 55, 2873; M.J. Pearson, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 947; P.C. Cherry m.fl. J.
Chem. Soc., Chem. Comm. 1979, 663). Cyclisering af forbindelsen med formlen (VIII) kan udføres i et enkelt trin, ved 35 omsætning med et sulphid eller hydrosulphid, såsom Na2S,
NaHS, BU4NHS eller med H2S, i nærvær af en base, såsom tri-
DK 162230B
6 ethylamin eller pyridin.
Cyclisering af (VIII), hvor Z er en gruppe, der ikke er SR7, giver den åbenbare fordel, at der dannes let fra-skillelige, i reglen vandopløselige bi-produkter ZH (f.eks.
5 phenylsulphinsyre, succinimid) i stedet for biprodukter R3SH (f.eks. mercaptobenzthiazol), der i reglen kræver chro-matografisk fraskillelse eller fældning som tungmetalsalte (Ag+, Pb2+).
Stik mod enhver fornuftig forventning om, at mulighe-10 den for halogenering af 3-methylgruppen i forbindelserne med formlen (I) (Y = H) skulle være afhængig af tilstedeværelsen af disulphidmolekyldelen, er der nu fundet en fremgangsmåde til udførelse af en sådan omdannelse med stort udbytte. Derved kan der fremstilles forbindelser med formlen 15 (I) (Y = halogen), som er uvurderlige mellemprodukter ved syntesen af højaktive penemantibiotika. Et foretrukket ha-logeneringsreagens til en sådan omdannelse er N-bromsuc-cinimid, der bedst anvendes i nærværelse af en radikalinitiator, såsom azobisisobutyronitril eller benzoylperoxid, i 20 nærvær af syrefjernende midler, såsom epoxider (f.eks. propyl enoxid) , jordalkalimetaloxider (f.eks. calciumoxid) eller molekylsigter, i opløsningsmidler, såsom benzen eller car-bontetrachlorid, ethylformiat, ved en temperatur fra 20 til 130 °C.
25 Forbindelserne med formlen (I) (Y = halogen) kan omdannes til forbindelser med formlen (I) (Y = en organisk gruppe) ved i og for sig kendte metoder, f.eks.: 1) En forbindelse med formlen (I) (Y = Br eller Cl) kan omdannes til en forbindelse med formlen (I) (Y = fri 30 eller beskyttet OH) ved mild, alkalisk hydrolyse eller ved omsætning med cuprooxid/dimethylsulphoxid/vand eller ved omsætning med et salt af en stærk uorganisk syre, f.eks. et nitrat eller perchlorat, hvorved der fås en labil ester med den uorganiske syre, hvilken ester kan hydrolyseres senere 35 eller i samme reaktionsmedium til den ønskede stamalkohol. Foretrukne salte af denne type er AgN03, AgCl04 og NaN03.
DK 162230 B
7 2) En forbindelse med formlen (I) (Y = Br eller Cl) kan omdannes til en forbindelse med formlen (I) (Y = en usubstitueret eller N-alkylsubstitueret carbamoyloxygruppe) ved omdannelse til en forbindelse med formlen (I) (Y = OH) 5 som beskrevet ovenfor efterfulgt af omsætning med et hensigtsmæssigt isocyanat, f.eks. er trichloracetylisocyanat et foretrukket reagens til fremstilling af forbindelser med formlen (I) (Y = OCONH2), efterfulgt af fjernelse af beskyttelsen fra trichloracetylmolekyldelen i det først dannede 10 urethanadditionsprodukt.
3) En forbindelse med formlen (I) (Y = Br eller Cl) kan omdannes til en forbindelse med formlen (I) (Y = acyloxy) ved omsætning med et hensigtsmæssigt salt af den tilsvarende carboxylsyre i hensigtsmæssige opløsningsmidler eller under 15 faseoverføringskatalyse eller ved omdannelse til en forbindelse med formlen (I) (Y = OH) efterfulgt af gængs acylering.
4) En forbindelse med formlen (I) (Y = Br eller Cl) kan omdannes til en forbindelse med formlen (I) (Y = S-Het) ved omsætning med det tilsvarende HS-Het i nærvær af en 20 base, eller med et i forvejen dannet salt af HS-Het med en base, i et passende opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, acetone, acetonitril eller dimethylformamid. En hensigtsmæssig base er triethylamin, et hensigtsmæssigt, i forvejen dannet salt er et natriumsalt, f.eks. natrium-l-methyl-25 1,2,3,4-tetrazol-5-yl-mercaptid.
På grund af 3-hydroxymethyl-2-thiacephem-4-carboxyla-ternes udtalt tilbøjelighed til lactondannelse foretrækkes det i fremgangsmåde 1) ovenfor, at R2 repræsenterer en noget omfangsrig gruppe, således at der med den bundne carboxymo-30 lekyldel dannes en ester, der er forholdsvis inaktiv over for nukleofilt angreb på den ved siden af liggende hydroxy-gruppe, f.eks. en tert.butylester. Alternativt kan det være hensigtsmæssigt at fjerne beskyttelsen fra hydroxygruppen efter ringsammentrækningstrinnet til den tilsvarende penem, 35 eftersom 2-hydroxymethylpenemcarboxylater ikke så let danner lactoner. Således kan en forbindelse med formlen (I) (Y = 8
DK 162230 B
Br) omdannes til en forbindelse med formlen (I) (Y = 0N02), der let kan isoleres, renses om nødvendigt, afsvovles til den tilsvarende penem, hvis reduktive hydrolyse (f.eks. Zn/CHjCOOH) giver det frie hydroxyderivat uden problemer.
5 På grund af penem- og 2-thiacephemkernens forskellige stabilitet over for de betingelser, der er nødvendige til -COOR2-esterhydrolyse, er en af opfindelsens klare fordele, at esterhydrolyser, der ikke er forligelige med en penem, kan foregå på 2-thiacephemforstadiet, og ringsammentrækningen 10 kan ske på den frie syre eller på et salt med en organisk eller uorganisk base eller på en anden labil ester, der om ønsket kan fremstilles in situ, f.eks. en trimethyl-, t-bu-tyldimethylsilyl- eller t-butyldiphenylsilylester.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret 15 ved hjælp af eksempler. Forkortelserne Me, Bu^, Ph, Ms, pNB, THF, EtOAc, DMSO, MeCN står hhv. for methyl, tert.butyl, phenyl, methansulphonyl, p-nitrobenzyl, tetrahydrofuran, e-thylacetat, dimethylsulphoxid og acetonitril. NMR-spektre måles på enten et Hitachi-Perkin Elmer 60 MHz-apparat eller 20 på en Brucker 90 MHzj adskillelsen af indre linier i AB-kvar-tetter refererer til spektre taget med sidstnævnte.
Eksempel 1
Diphenylmethyl-6,6-dibrompenicillanat 25
Br ^ C . Br "ff T • rff ' 0 C02H tf 'cO.CHPh, 90 g 6,6-dibrompenicillansyre i 450 ml acetonitril behandles med en opløsning af 49 g diphenyldiazomethan i 150 ml af det samme opløsningsmiddel. Efter en time ved 20°C opsamles det dannede faststof ved filtrering og vaskes med små 35 portioner kold ethylether, hvorved der fås 116 g af den i over-
DK 162230 B
9 skriften nævnte forbindelse. Endnu et udbytte på 9 g fås ved inddampning af modervæskerne og udrivning med ethylether, udbytte 95%.
Der fås en analytisk prøve ved krystallisation ud 5 fra chloroform, smeltepunkt 157-158“C, IR "max (CHC13, film): 1800, 1750 cm"1.
NMR (CDClg) & : 1,24 og 1,58 (hver 3H, s, CMe2) 4,61 (IH, s, N.CH.CO), 5,80 (IH, s, N.CH.S), 10 6,91 (IH, s, OCH) og 7,30 (10H, s, Ar) ppm.
Analyse: Beregnet for C2iHi9Br2N03S (%) : C 48,02, H 3,64, N 2,67, S 6,10, Br 30,43.
Fundet: C 47,80, H 3,63, N 2,63, S 5,95, Br 30,49.
15
Eksempel 2 tert.Butyl-6,6-dibrompenicillanat Br c Br 20 b''f -^ Br^i—fSst\ \-N - \ 1 _ N -\ CH^ 0^ VCø2H \o2rC-CK3 CH3
25 Metode A
100 g 6,6-dibrompenicillansyre i 1 liter ethylether ved 0°C behandles først med 37 ml triethylamin og derefter 56 g PCI5. Efter omrøring i en time inddampes reaktionsblandingen i vakuum (tørt benzen tilsættes og fjernes), og det 30 rå acylchlorid opløses i 200 ml dichlormethan og omrøres i 24 timer med 500 ml tert.butanol i nærvær af 50 g CaCC^. De suspenderede salte filtreres derpå fra, og opløsningen vaskes med vandigt NaHC03 (noget uomsat udgangsmateriale kan genvindes ved tilbageekstraktion af de syrnede, vandige vas-35 kevæsker), affarves med trækul og inddampes, hvilket giver det i overskriften nævnte produkt, der derpå krystalliseres
DK 162230 B
10 .
ud fra diisopropylether, hvilket giver 69 g, svarende til 60%, smeltepunkt 120-1219C.
IR »max (CHC13, film): 1800 og 1740 cm"1.
NMR (CDC13) S : 1,98 (15H, s,But og CH3), 5 2,05 (3H, s, CH3) 4,38 (IH, s, N.CH.CO) og 5,70 (IH, s, N.CH.S)ppm.
Metode B
15 g 6,6-dibrompenicillansyre i 300 ml dichlormethan 10 omrøres natten over med 0-tert.butyl-N,N-diisopropyl-isourin- stof (25 g). Reaktionsblandingen filtreres, og opløsningen vaskes med vandigt NaHC03· Krystallisation af produktet ud fra diisopropylether giver den i overskriften nævnte forbindelse, 8 g svarende til 47%.
15
Eksempel 3
Diphenvlmethyl-6a-brom-6g-Γ1-(R)-hydroxvethvl1-penicillanat J* ?r t02CHPh2 vCp2CHPh2 25 120 g diphenylmethyl-6,6-dibrompenicillanat i 900 ml tørt, destilleret THF under nitrogen ved -75°C behandles med en opløsning af ethylmagnesiumbromid i ethylether (1 molækvivalent) . Efter 20 minutter ved -75°C tilsættes 25,7 ml acetaldehyd, og blandingen omrøres i yderligere 20 minutter 30 ved -75°C. Efter kvælning med 400 ml mættet vandigt NH4CI, opdeling mellem vand og ethylether efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet fås et råprodukt, der fraktioneres ved silicagelchromatografi (benzen/ethylacetat), hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, der vejer 67 g, sva-35 rende til 60%, som et skum, der kan krystalliseres (diisopro-pylether) til et faststof, smeltepunkt 65-70“C.
DK 162230 B
11 IR I>max (film): 3450, 1785 og 1740 cm-1.
NMR (CDC13) £ : 1,22 og 1,60 (hver 3H, s, CMe2), 1,29 (3H, d, J = 6 Hz, CH^CH) 2.90 (IH, d, OH), 5 4,17 (1Ή, m, CH3.CH.0H), 4,58 (IH, S, N.CH.CO), 5,49 (IH, s, N.CH.S), 6.90 (IH, s, OCHPh2) og 7,3 (10H, s, Ar) ppm.
10 Ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde og ved at gå ud fra tert.butyl-6,6-dibrompenic'illanat fås tert.butyl--6a-brom-6|3“ [1 (R) -hydroxyethyl] -penicillanat i et udbytte på 65% efter krystallisation ud fra diisopropylether/hexan, smeltepunkt 93-95°C (sønderdeling).
15 p NMR (CDC13) 6 : 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,54 (12H, s, Bufc og CH3), 1.65 (3H, s, CH3), 2.65 (IH, s, CH.OH), 4,25 (IH, m, CH-. .CH(OH) .CH) , 20 0 4,40 (IH, s, N-CH.CO) og 5,51 (IH, s, N.CH.S)ppm.
Eksempel 4
Diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyethyl3-penicillanat-l-oxid
25 OH OH O
Bf Η* I
Jr—'» -1. J_N -1 tfr >Cp2CHPh2 vC02CHPh2 52 g diphenvlmethyl-6a-brom-63-[1(R)-hydroxyethvl]- 2 -penicillanat i 400 ml 95%1 s ethanol hydrogeneres ved 2,1 kg/cm i nærvær af 25 g 10%'s Pd/CaC03 og 11 g CaC03· Reaktionsblandingen filtreres og inddampes, hvilket giver en remanens, der 35 deles mellem saltvandsopløsning og dichlormethan. Fjernelse af opløsningsmidlet efterlader råt diphenylmethyl-6<x- [1 (R) -hy- 12
DK 16 2 2 3 O B
droxyethyl]-penicillanat, der oxideres med 17 g 85%’s MCPBA i 500 ml chloroform ved 0-5°C i en time. Den filtrerede opløsning vaskes derpå med vandigt NaHCO^, og opløsningsmidlet fjernes, hvorved fås det rå, i overskriften nævnte produkt som et 5 skum, der vejer 40 g,svarende til 88%, og som kan anvendes som sådant eller renses ved silicagelchromatografi.
IR max (CHC13' film): 1790 og 1750 cm-1.
NMR (CDC13) δ : 0,94 og 1,67 (hver 3H, s, CMe2), 1,37 (3H, d, J = 6 Hz), 10 3,55 (IH, dd, J = 2 og 6,5 Hz, CH.CH.CH), 4,25 (IH, m, CH3.CH(0H) CH), 4,64 (IH, s, N.CH.CO), 4.98 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 6.98 (IH, s, OCHPh2) og 15 7,30 (10H, s, Ar) ppm.
Ved at benytte samme metode og gå ud fra tert.butyl-6a-brom-6/3-[ 1 (R) -hydroxyethyl] -penicillanat fås tert.butyl-6α-[1(R)-hydroxyethyl]-penicillanat-l-oxid i et udbytte på 75%.
20 IR Umax (film): 3440, 1785 og 1740 cm”1.
Eksempel 5
Diphenylmethyl-6a-[1(R)-tert.butyldimethylsilvloxyethyl]-penicillinat- 1-oxid 25
OH X OSiMe9But: O
A Η · Η T
— f.r.i Όο2οηρη2 ^ NvCO_CHPh- 30 Δ Δ 40 g råt diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyethyl]-penicillanat-l-oxid som fremstillet i eksempel 4- opløses i 350 ml DMF og omrøres i 3 timer ved 50-55°C i nærvær af 18,5 g imidazol og 27 g tert.butyldimethylsilylchlorid. Reaktionsblandingen deles λ r mellem ethylether og saltvandsopløsning, og det organiske lag vaskes flere gange med vand. Afdampning af opløsningsmidlet og
DK 162230 B
13 silicagelchromatografi giver den i overskriften nævnte forbindelse, der vejer 22 g.
IR i>max (CHCI3, film): 1790 og 1755 cm-·*-.
NMR (CDC13) h : 0,06 (6H, s, SiMe2), 5 0,88 (13H, s, Bvl· og CH3), 1.3 (3H, d, J = 6 Hz, O^.CH), 1,7 (3H, s, CH3), 3.4 (IH, dd, J = 2 og 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,40 (IH, m, CH3.CH.CH), 10 4,55 (IH, s, N.CH.CO), 4,88 (IH, d, J = 2, CH.CH.S), 6,9 (IH, s, OOIPh2) og 7,25 (10H, s, Ar) ppm.
Ved at gå frem efter en lignende metode og gå ud fra 15 tert.butyl-6a-[1(R)-hydroxyethyl]-penicillanat-l-oxid fås tert.-butyl-βα-[1(R)-tert.butvldimethylsilyloxyethyl]-penicillanat-1--oxid i et totaludbytte på 55% ud fra 6a-brom-forstadiet.
IR 15max (CHCI3, film): 1785 og 1750 cm-1.
NMR (CDC13) Si 0,06 (6H, s, SiMe2) , 20 0,88 (9H, s, SiBu ;, 1,25 og 1,65 (hver 3H, s, CMe2), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, CHLj.CH) , 1,45 (9H, s, OBuh , 3.5 (IH, dd, J = 2 og 5 Hz, CH.CH.CH), 25 4,4 (IH, s, N.CH.CO), 4.5 (IH, m, CH.CH.CH) og 4,9 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S)ppm.
Eksemoel 6 30 Diphenylmethyl-6ct- [ (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-penicil- linat-l-oxid oh S oco’Om '%
H i Η T
— ^f-rs y 35 1_N -i_n _ 0^ >CP2CHPh2 ^ '>C02CHPh2 14
DK 162230 B
D iphenylmethy1-6a-[1(R)-hydroxyethyl]-penicillanat- 1-oxid acyleres med p-nitrobenzylchlorcarbonat ved hjælp af N,N-dimethylaminopyridin som base og ethanolfrit dichlor-methan som opløsningsmiddel ifølge en almen metode, hvorved 5 den i overskriften nævnte forbindelse fås som et skum.
NMR (CDC13) &: 0,96 og 1,70 (hver 3H, s, CMe2), 1,52 (3H, s, J = 6 Hz, CH3.CH), 3,83 (IH, dd, J = 2 og 6 Hz, CH.CH.CH), 4,66 (IH, s, N.CH.C0), 10 4,99 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 5,28 (2H, s, 0CH2Ph), 5,35 (IH, m, CH^CH.CH), 7,01 (IH, s, OCHPh2), 7,40 (10H, m, Ar) , 15 7,55 og 8,26 (hver 2H, J = 8 Hz, Ar) ppm.
Ved at gå frem på samme måde fås tert.butyl-6a-[l(R)--p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-penicillanat-l-oxid.
Ved at gå frem efter lignende metoder og anvende tri-chlorethylchlorcarbonat i stedet for p-nitrobenzylchlorcarbonat 20 fås også: tert.Butyl-6a-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-penicillanat-l-oxid og diphenylmethyl-6a-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy]- -penicillanat-l-oxid.
25
Eksempel 7 3(S)-[1(R)-Hydroxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxy-carbonyl-2-methyl-l-prop-2-enyl)-azetidin-2-on 30 OH Q OH -Nv
H' 1 Η' ς C_// rCN
35
DK 162230 B
15
En blanding af 5 g 6a-[1(R)-hydroxyethyl]-penicil-lanat-l-oxid og 3,04 g 2-mercaptobenzthiazol tilbagesvales i 2 timer i tørt toluen. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, 5 og det rå produkt anvendes som sådant til næste trin.
Ved at anvende en lignende metode fås: 3(S^-n(R)-tert.Butvldimethvlsilvloxvethvl1-4(R)-benzthiazolvl-1-(l-methoxvcarbonyl-2-methvl-l-prop-2-envl)--azetidin-2-on ved at gå ud fra methyl-6a-[l(R)-tert.butyl-10 dimethylsilyloxyethyl]-penicillanat-l-oxid og forlænge reaktionstiden til op til 6 timer.
IR Pmax (CHC13, film): 1770 og 1744 cm"1.
NMR (CDCI3) δ: 0,02 og 0,04 (hver 3H, s, SiMe2), 0,84 (9H, s, SiBut), 15 1,23 (2H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,91 (3H, s, =C.CH3), 3,38 (IH, dd, J = 2 og 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,69 (3H, S, OCH3) 20 4,23 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,82 (IH, s, N.CH.CO), 5,07 (2H, m, CH2=C), 5.42 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) og 7,2-7,9 (4H, m, Ar) ppm.
25 3(S)-Γ1(R)-Hvdroxyethvl1-4(R)-benzthiazolyldithio-1- -(l-diphenvlmethoxvcarbonvl-2-methvl-l-prop-2-envl)-azeti-din-2-on. ved at gå ud fra diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxy-ethyl}-penicillanat-l-oxid.
IR wmax (CHCI3, film): 3400, 1765 og 1740 cm"1.
30 NMR (CDCI3) S: 1,22 (3H, d, J = 6 HZ, CH3.CH), 1,60 (3H, S, =C.CH3), 2,78 (IH, br. s, OH), 3.42 (IH, dd, J = 2 og 6 Hz, CH.CH.CH), 35 4,18 (IH, m, CH3.CHOH.CH), 4,93 (IH, s, N.CH.CO),
DK 162230B
16 4,90-5,10 (2H, m, CH2=C), 5,38 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 6,89 (IH, S, OCHPh2) og 7,15-7,90 (14H, m, Ar) ppm.
5 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benz- thiazolyldithio-1-(1-tert .butoxycarbonyl-2-inethyl-l-prop-2-enyl)--azetidin-2-on, ved at gå ud fra tert.butyl-6a-[l(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyethyl]-penicillanat-l-oxid, reaktionstid 6 timer. NMR (CDC13) S : 0,06 (6H, s, SiMe2), 10 0,9 (9H, s, SiBu1), 1,26 (3H, s, J = 6 Hz, CI^.CH), 1,48 (9H, s, OBu*") , 1,95 (3H, s, =C.CH3), 3,40 (IH, dd, J = 2 og 4 Hz, CH.CH.CH), 15 4,20 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,71 (IH, s, N.CH.CO), 5,1 (2H, br. s, CH2=C), 5,42 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) og 7,2-7,9 (4H, m, Ar) ppm.
20 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benz- thiazolyldithio-1-(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-—enyl)-azetidin-2-on.
IR umax (film): 1772 og 1743 cm"1.
NMR (CDC13) S: 0,05 (6H, &, SiMe2), 25 0,80 (9H, S, SiBut), 1,29 (3H, d, J = 6HZ, CH3.CH), 1,95 (3H, s, =C.CH3), 3,45 (IH, dd, J = 2 og 4 Hz, CH.OI.CH) , 4,26 (IH, m, CH3.CH.CH), 30 4,95 (IH, s, N.CH.CO), 5,08 (2H, ABq, adskillelse af indre linier 5 Hz, CH2=C), 5,55 (IH, d, J = 2 Hz, CH.OI.S) , 6,93 (IH, s, 0CHPh2) og 35 7,1-8,0 (14H, m, Ar) ppm« 17
DK 162230 B
3 fS]-Γ1 Π-O -Trichlorethoxvcarbonyloxvethvl1-4 fR) -benz-thiazolvldithio-1- Q-methoxvcarbonvl-2-methvl-l-proiD-2-envl) --azetidin-2-on. ved at gå ud fra methyl-6a-[l(R)-trichlor-5 ethoxycarbonyloxyethyl]-penicillanat-l-oxid.
IR "max (CHC13): 1775 og 1745 cm-1.
NMR (CDCI3) δ: 1,48 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,91 (3H, s, =C.CH3), 3,69 (3H, S, OCH3), 10 3,70 (IH, dd, CH.CH.CH), 4,68 (S, 2H, OCH2), 4,76 (IH, S, N.CH.CO) 5,03-5,30 (2H, iti, CH2=C), 5,23 (IH, m, CH3.CH.CH), 15 5,32 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) og 7,10-7,96 (4H, m, Ar) ppm.
På lignende måde fås ved at gå ud fra de tilsvarende tert.butyl- og diphenylmethylpenicillanater: 3(S)-[1(R)-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-enyl)--azetidin-2-on og 3(S)-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-1-(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2- -etnyl)-azetidin-2-on.
25
Ved at gå ud fra methyl-63-[l(R)-tert.butyldimethyl- silyloxyethyl]-penicillanat-l-oxid fås 3(R)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benz- thiazolvldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-enyl)- -azetidin-2-on.
30 35
DK.162230 B
18 0
Eksempel 8 3(S)-[1(R)-Hydroxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-Γ* (1-methoxy-carbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-envl)-azetidih-2-on OH /N v OH ,Nv 1 ΆΑ“0°3 JAa JAa
b* '-CO CH 0 1 OH
10 Den rå 3(S)-[1(R)-hydroxyethyl]-4(R)-benzthiazolyl- -dithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-enyl)-azetidin--2-on fremstillet i eksempel 6 opløses i 300 ml tørt dichlorme-than og behandles med en ozonstrøm ved -70°C, indtil TLC viser, at alt udgangsmaterialet er omsat. Opløsningen skylles med ni-15 trogen, og derpå tilsættes 10 g natriummetabisulphit ved -30°C. Blandingen får lov at varme op til stuetemperatur under kraftig omrøring og filtreres derpå. Opløsningen vaskes med vandigt 4%1 s NaHCO^, tørres over Na2S04 og inddampes. Remanensen tages op i ethvlether, det uopløste stof filtreres fra, og op-20 løsningen inddampes, hvilket giver den rå,i overskriften nævnte forbindelse. En portion renses ved lynchromatografi over silicagel (ethylacetat/cyclohexan-blanding som elueringsmid-del) .
NMR (CDC13) b: 1,35 (3H, d, J = 7 Hz, CH^.CH), 25 2,11 (3H, s, CH3) , 2,75 (IH, br. s, OH), 3,44 (IH, dd, J = 2,0 og 5,0 Hz, CH.CH.CH) 3,79 (3H, s, OCH3), 4,26 (IH, m, CH3.CH.CH), 30 5,29 (IH, d, J = 2,0 Hz, CH.CH.S) og 7,25—7,95 (4H, m, Ar) ppm.
Ved at anvende en lignende metode fås: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-enyl)-35 -azetidin-2-on ved at gå ud fra rå 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbo-nyl-2-methyl-l-prop-2-enyl)-azetidin-2-on.
DK 162230 B
19 IR "max 3350, 1770 og 1660 cm-1.
NMR (CDC13) S: 0,05 og 0,07 (6H, hver s, SiMe2), 0,87 (9H, s, SiBut), 1,27 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH), 5 2,07 (3H, s, =C.CH3), 3,33 (IH, dd, J = 2,2 og 4,2 Hz, CH.CH.CH) 3,74 (3H, S, OCH3), 4,26 (IH, m, CH3.CH.CH), 10 5,36 (IH, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S), 7.2- 7,9 (4H, m, Ar) og 12,37 (IH, Br. S, OH) ppm.
3(m-Γ1(R]-tert.Butvldimethvlsilvloxvethvl1 -4 (R) -benzthiazolvldithio-1-(l-methoxvcarbonvl-2-hvdroxv-l-prop-15 1-envl)-azetidin-2-on ved at gå ud fra 3(R)-[1(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxy-carbony1-2-methyl-l-prop-2-eny1)-azetidin-2-on.
IR "max (film): 3200, 1773, 1710, 1665 og 1620 cm"1.
NMR (CDCI3) δ: 0,20 (6H, s, SiMe2), 20 0,94 (9H, s, SiBu't) , 1,52 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,17 (3H, br.S, =C.CH3), 3,6-3,7 (4H, s+dd, OCH3 og CH.CH.CH), 4,4 (IH, m, CH3.CH.CH), 25 5,25 (IH, d, CH.CH.S) og 7.3- 7,9 (4H, m, Ar) ppm.
3(S)-Γ1(R^-Hvdroxvethvl1-4(R)-benzthiazolvldithio-1-(l-diphenylmethoxvcarbonvl-2-hvdroxv-l-prop-l-envl)-aze-tidin-2-on ved at gå ud fra rå 3(S)-[l(R)-hydroxyethyl]-4(R)-30 benzthiazolyldithio-1-(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl- l-prop-2-enyl)-azetidin-2-on.
IR "max (CHCI3, film): 3400, 1770, 1730 og 1650 cm"1.
3 fS)-Γ1fR)-tert.Butvldimethvlsilvloxvethvl1-4(R^-benzthiazolvldithio-1-Cl-diOhenvlmethoxvcarbonvl-2-hvdroxv-35 l-orop-l-envl)-azetidin-2-on ved at gå ud fra rå 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-
DK 162230 B
20 1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-eny1)-azeti-din-2-on.
IR Dmax (CHC13, film): 3400, 1775, 1735, 1700 sh, 1655 og 1610 cm"1.
5 NMR (CDC13) S : 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,82 (9H, s, Bufc), 1,26 (3H, d, J = 6 Hz, CH3<CH), 2,08 (3H, s, =C.CH3).
3,33 (IH, dd, J = 2 og 5,5 Hz, CH.CH.CH), 10 4,18 (IH, m, CH.CH.CH), 5,22 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 6,86 (IH, s, OCHPh2) og 7,2-7,9 (14H, m, Ar) ppm.
3(S)-[1(R)-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benz-15 thiazolyldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-enyl)--azetidin-2-on.
NMR (CDCl3) <-> : 1,50 (3H, d, J = 6 Hz, O^.CH) , 2,14 (3H, s, =C.CH3), 3,67 (IH, dd, J = 2,2 og 5,5 Hz, CH.CH.CH) 20 3,82 (3H, s, 0CH3), 4,62 (2H, ABq, J = 12 Hz, adskillelse af indre linier 2 Hz, 0CH2), 5,10-5,40 (2H, m, CH.CH.CH og CH.CH.S), 7,20-8,00 (4H, m, Ar) og 25 12,40 (IH, br.s, OH) ppm.
På lignende måde ved at gå ud fra den tilsvarende tert.butyl- og diphenylmethylester fås: 3(S)-[1(R)-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-1-(l-tert.butoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-e-30 nyl)-azetidin-2-on, 3(S)-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-1-(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop--1-enyl)-azetidin-2-on og 3(S)-[1(R)-tert,butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benz-35 thiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbony1-2-hydroxy-l-prop-1-e-nyl)-azetidin-2-on.
DK 162230 B
21
Eksempel 9 3 (S) - [1 (R) -Hydroxyethoxy] -4 (R) -benzthiazolylcHty1<rt,1, Q»meth-oxycarbonyl-2-methylsulphonvloxy’-l-prop-l-enyT ^ ^a-7g-Mdin--2-on ^f-rrC® J·-J-Nv ^°'2CH3 C02CH3 10
En opløsning af 130 mg (0,3 irtmol) 3 (S) ~[i(R) -hydroxy-ethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-hy-droxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on i 8 ml vandfrit dichlor-methan behandles ved -40°C først med 0,043 ml (0,3 mmol) 15 triethylamin og derefter med 0,024 ml (0,31 mmol) methansul-phonylchlorid. Reaktionen kvæles efter 5 minutter med koldt, vandigt 2%’s NaHC03. Fjernelse af opløsningsmidlet fra det organiske lag giver den rå, i overskriften nævnte forbindelse (kvantitativt udbytte), der anvendes som sådan til næste 20 trin.
Ved at gå frem efter samme metode fås: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl] -4 (R) -benzthiazolyldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-methylsulpho-nyloxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on, idet man går ud fra 25 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benzthia zolyldithio-1- (l-methoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-enyl) --azetidin-2-on; en portion af dette produkt renses ved lyn-chromatografi (silicagel, ethylacetat/cyclohexan-blandinger som elueringsmiddel), hvilket giver den rene forbindelse 30 som en l:l-blanding af E- og Z-isomere.
IR "max (film): 1885, 1730, 1363 og 1165 cm"1.
NMR (CDC13) 5: 0,05 og 0,10 (hver 3H, s, SiMe2), Q, 88 (9H, S, SiBU1^ , 1,29 (3H, d, J = 6,5 HZ, CH3.CH), 35 2,20 og 2,53 (3H, hver s, =C.CH3), 3,18 og 3,29 (3H, hver s, S02CH3),
DK 162230 B
22 3.42 (IH, m, CH.CH.CH), 3.71 og 3,78 (3H, hver s, OCH3), 4,30 (IH, m, CH3.CH.CH), 5.59 og 5,64 (IH, hver d, J = 2 Hz, 5 CH.CH.S) og 7,12-7,96 (4H, m, Ar) ppm.
Når der anvendes tetrahydrofuran i stedet for di-chlormethan som opløsningsmiddel, undertrykkes næsten dannelsen af den uønskede E-isomer, og der fås således den 10 rene Z-isomer.
NMR (CDC13) s: 0,05 (6H, s, SiMe-), 0,88 (9H, s, SiBu ), 1.29 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH-j.OH), 2,53 (3H, s, =C.CH3), 15 3,29 (3H, s, S02CH3), 3.42 (IH, dd, J = 2 og 5 Hz, CH.CH.CH), 3.71 (3H, S, OCH3), 4.30 (IH, d, CH.CH.CH), 5.59 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) og 20 7,12-7,95 (4H, m, Ar) ppm.
Ved at følge sidstnævnte metode (tetrahydrofuran som opløsningsmiddel i mesyleringstrinnet) fås: 3(R)-Γ1(R)-tert♦Butvldimethvlsilvloxvethvl1-4(R)-benzthiazolvldithio-1-Γl-methoxvcarbonvl-2-methvlsulphonvl-25 oxv-l-prop-1-(Z)-envl1-azetidin-2-on. idet man går ud fra 3(R)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benzthiazo-lyldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-enyl)--azetidin-2-on.
IR umax (CHC13, film): 1775, 1735, 1365 og 1165 cm-1.
30 NMR (CDC13) δ: 0,18 (6H, S, SlMe2), 0,88 (9H, S, SiBU11) , 1.42 (3H, s, J = 6,5 HZ, CH3.CH), 2,33 (3H, S, =C.CH3), 3,05 (3H, S, S02CH3), 35 3,45 (3H, s, 0CH3), 3,62 (IH, dd, CH.CH.CH),
DK 162230 B
23 4,3 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,40 (IH, d, J = 5 Hz, CH.CH.S) og 7,15-7,85 (4H, m, Ar) ppm.
3(S)-Γ1(R)-Hvdroxvethyl1-4(R)-benzthiazolyldithio-1-5 -Γl-diphenvlmethoxvcarbonvl-2-methvlsulphonvloxv-l-prop-l- (Z)-envn-azetidin-2-on. idet man går ud fra 3(S)-[1(R)-hydroxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-l-(1-diphenylmethoxy-carbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
IR umax (film): 3400, 1775, 1730, 1365 Og 1170 cm"1.
10 NMR (CDC13) S: 1,22 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH-j.CH), 2,43 (3H, s, =C.CH3), 3,13 (3H, s, S02CH3), 3,35 (IH, dd, J = 2,5 og 4 Hz, CH.CH.CH), 4,1 (IH, m, CH^CH.CH), 15 5,40 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 6,85 (IH, s, OCHPh2) og 7,1-7,9 (14H, m, Ar) Ppm.
3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilvloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-l- (l-diphenylmethoxycarbonyl-2-(Z)-methylsul-20 phonyloxy-l-prop-l-eny1)-azetidin-2-on, idet man går ud fra 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-l- (l-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-enyl)--azetidin-2-on.
IR umax (CHCI3, film): 1775, 1725, 1370 og 1175 cm-1.
25 NMR (CDCI3) δ: 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBut), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,5 (3H, S, =C.CH3), 3,25 (3H, S, S02CH3), 30 3,35 (IH, dd, J = 2,5 og 5 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (IH, m, CH3.CH.CH) 5,50 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 6,9 (IH, s, OCHPh2) og 35 7,1-7,9 (14H, m, Ar) ppm.
DK .162230 B
24 3(S)-Γ1(R)-tert.Butvldimethvlsilvloxvethvl1-4(R)-benzthiazolvldithio-1-(1-tert.butoxvcarbonvl-2-(Z)-methvl-sulphonvloxv-l-orop-l-envl) -azetidin-2-on. idet man går ud fra 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benz-5 thiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop- 1-enyl)-azetidin-2-on.
IR umax (film)ϊ 1773, 1710, 1370 og 1165 cm"1.
NMR (CDC13) £: 0,06 (6H, s, SiMe«), 0,87 (9H, s, SiBu ;, 10 1,25 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,49 (9H, si, 0But), 2,45 (3H, s, =C.CH3), 3.25 (3H, s, S02CH3), 3,35 (IH, dd, J = 2,5 og 5 Hz), 15 4,3 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,60 (IH, s, J = 2,5 Hz, CH.CT.S) og 7.1- 7,9 (4H, m, Ar) ppm.
3(S)-[1(R)-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-1-[l-methoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxy-l-prop-20 -1(Z)-enyl]-azetidin-2-on, idet man går ud fra 3(S)-[1(R)-tri- chlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-me-thoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
IR "max (CHC13f film): 1780, 1755 sh, 1730, 1380, 1250 og 1167 cm"1.
25 NMR (CDC13) 1,48 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,52 (3H, s, =C.CH3), 3.25 (3H, s, S02CH3), 3,72 (4H, s+dd, QCH3 og CH.CH.CH), 4,68 (2H, s, 0CH2), 30 5,2 (IH, m, CH^CH.CH), 5,47 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) og 7.1- 7,9 (4H, m, Ar) ppm.
På lignende måde ved at gå ud fra de tilsvarende tert.-butvl- og diphenylmethylestere fås: 35 3(S)-[1(R)-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benz- thiazolyldithio-1-[1-tert.butoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxy-
DK 162230 B
25 -1-prop-l(Z)-enyl]-azetidin-2-on og 3(S)-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-1-[l-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulpho-nyloxy-l-prop-l(Z)-enyl]-azetidin-2-on.
5
Eksempel 10 3(S)-[1(R)-Methylsulphonyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1--(l-methoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxy-l-prop-l-enyl)-azeti-10 dln-2-on N\ 0^ 1 OH ^ > (3S09CH_ 15 CO’2CH3 ^°2CH3 Når man i den i eksempel 8 beskrevne reaktion udsætter udgangsmaterialet for et overskud (2 molækvivalenter) af methansulphonylchlorid/triethylamin, fås den i overskriften 20 nævnte forbindelse som et skum i kvantitativt udbytte som en blanding af E- (20%) og Z-isomere (80%).
IR vmax (film): 1780, 1730, 1360 og 1170 cm-1.
NMR (CDC13) S: 1,58 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,22 og 2,56 (3H, hver s, =0.0¾ af 25 E- og Z-isomere), 3,00 (3H, s, CH3SO2 på hydroxyethyl- kæden), 3,20 (IH, dd, J = 2,2 og 4,5 Hz, CH.CH.CH), 30 3,28 (3H, s, CH3SO2 på crotonside- kæden), 3,76 (3H, s, 0CH3), 5,11 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,52 (IH, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S) og 35 7,30-7,95 (4H, m, Ar) ppm.
DK 162230 B
26
Ved at følge samme fremgangsmåde, men anvende THF som opløsningsmiddel fås 3(S)-Γ1(R)-methvlsulphonvloxvethyl1-4(R)-benzthiazolvldithio-1-Γl-diphenvlmethoxvcarbonvl-2-methvlsulphonvloxv-l-prop-1-(Z)-envl1-azetidin-2-on. der 5 har følgende spektraldata: IR i)max (film): 1777, 1728, 1360 og 1170 cm"1.
NMR (CDC13) 6: 1,50 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,52 (3H, s, =C.CH3), 2,9 (3H, s, CH3S02 på hydroxyethyl- 10 kæden), 3,23 (3H, s, CH3S02 på crotonside kæden) , 3,62 (IH, dd, J = 2,5 og 5,5 Hz, CH.CH.CH) 15 5,05 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,45 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 6,95 (IH, s, OCHPh2) og 7,10-7,95 (14H, m, Ar) ppm.
20 Eksempel 11 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxvethvl]-4(R)-benzthiazolyl-dithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-trifluormethylsulphonyloxy-l-prop- -1-enyl)-azetidin-2-on 0:SiMe«But ,Νν oSiMe-Bu1^ 0^NV>O2CF3 CO'2Me CO^Me 30 300 mg rå 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]- -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop--1-enyl)-azetidin-2-on i 5 ml THF ved -40°C behandles først med 170^ul triethylamin og derefter 180yul trifluormethansulphon-syreanhydrid. Oparbejdning og chromatografi giver to adskilte
O C
geometriske isomere af den i overskriften nævnte forbindelse som skum:
DK 162230 B
27 E-isomer: IR umax (CHC13): 1778, 1730, 1420, 1215 og 1135 cm"1.
NMR (CDC13) 8: 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,86 (9H, s, SiBu11), 5 1,26 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,05 (3H, s, =C.CH3), 3,46 (IH, dd, 2,2 og 4 Hz, CH.CH.CH), 3,81 (3H, s, 0CH3), 10 4,28 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,76 (IH, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S) og 7,25-7,90 (4H, m, Ar) ppm.
15 Z-isomer (bl.a.): NMR (CDCI3) 8: 2,45 (3H, s, =C.CH3), 3,40 (IH, dd, J = 2 og 4 Hz, CH.CH.CH), 3.64 (3H, S, OCH3), 20 4,30 (IH, m, CH3.CH.CH) og 5.65 (IH, d, J = 2 HZ, CH.CH.S) ppm.
Eksempel 12
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-3-methyl-25 -2-thiacephem-4-carboxylat OSiMe2But OSiMe^But ·· ° y-Q- CO'2CH3 C02CH3
En opløsning af 0,5 ml triethylamin i 10 ml dichlor- methan mættes ved -50°C med hydrogensulphid. Efter skylning 3 35 med nitrogen tilsættes 0,34 cm af denne opløsning til en kold (-50°C) opløsning af 75 mg (0,121 mmol) 3(S)-[1(R)-tert.butyl-
DK 162230 B
28 dimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxy-carbonyl-2-methylsulphonyloxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
Blandingen får lov at varme op til stuetemperatur og vaskes derpå med vand, tørres (Na2SC>4) og inddampes. Adskil-5 lelse af den nye forbindelse fra den dannede 2-mercarptobenz-thiazol og mindre urenheder sker ved silicagelchromatografi (ethylacetat/cyclohexan som elueringsmidler), hvorved den i overskriften nævnte forbindelse fås som hvide krystaller, der vejer 19 mg, svarende til 20%, smeltepunkt 85-87°c.
10 Xmax (EtOH) 223 (e = 4.773), 277 (6.335) og 326 (2.922) nm.
IR umax (CHCI3, film): 1785 og 1730 cm-1.
NMR (CDCI3) δ: 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiB^) , 15 1,25 (3H, d, J = 6 HZ, CH3.CH), 2,22 (3H, s, CH3), 3.07 (IH, dd, J = 2,2 og 3,5 Hz, CH.CH.CH) 3.8 (3H, s, OMe), 20 4,36 (IH, m, CH3CH.CH) og 4,62 (IH, d, J = 2,2 HZ, CH.CH.S) ppm. Analyse: Beregnet for C16H27N04SiS2 (%): C 49,32, H 6,99, N 3,60, S 16,46.
Fundet: C 49,08, H 6,96, N 3,52, S 15,16.
25 Når der i stedet for H2S/NEt3 anvendes en opløsning af 0,9 molækv. NaSH i DMF, og kvælning (opdeling mellem H20 og EtOAc) sker i løbet af 1 minut ved 0°C, forøges det isolerede udbytte af den rene, i overskriften nævnte forbindelse 30 til 40-45%.
Nå-r ovennævnte fremgangsmåde foretages med den geometriske Z-isomere af udgangsmaterialet, forøges udbyttet yderligere (op til 60-65%). Derimod giver E-isomeren kun en meget ringe mængde af den i overskriften nævnte forbindelse.
35 Ved at følge samme fremgangsmåde fås: 29
DK 162230 B
Methvl-(7R.6R)-7-Γ1(R)-tert.butvldimethylsilyloxv-ethvl1-3-methvl-2-thiacephem-4-carboxvlat. idet man går ud fra 3(R)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxy-5 1-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
IR i>max (film): 1785 og 1725 cm-1.
NMR (CD3COCD3) 6 : 0,03 og 0,05 (hver 3H, s, SiMe2), 0,84 (9H, s, SiBut), 1.19 (3H, d, 6,5 Hz, CH-j.CH), 1° 2,08 (3H, s, CH3), 3,72 (3H, s, 0CH3), 4,11 (IH, dd, J » 5,5 og 8,0Hz, CH.CH.CH), 4.20 (IH, m, CH3.CH.CH) og 15 5,01 (IH, d, J = 5,5 Hz, CH.CH.S) Ppm.
Eksempel 13
Methvl-(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4- -carboxylat 20 0q OH /Nv V '
D 1 r>u 2 3 CO CH
25 CO'2CH3 2W3 1 35 mg (0,287 mmol) af den rå 3(S)-[l(R)-hydroxy-ethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-me-thylsulphonyloxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on, som fremstil-30 let i eksempel 9, opløses i 2 ml vandfrit dimethylformamid og behandles ved +20°C med en frisk fremstillet opløsning af 16 mg (0,287 mmol) NaHS i 1,6 ml af det samme opløsningsmiddel. Blandingen omrøres i 2 minutter og deles derpå mellem ethylacetat og vand.
30
DK 162230 B
Efter gentagen vask med vand fjernes opløsningsmidlet, hvilket efterflader en remanens, der renses ved trykchroma-tografi på silicagel (ethylacetat/cyclohexan som eluerings-midler), hvilket giver den rene, i overskriften nævnte for-5 bindelse i et udbytte på 45% som et hvidt pulver.
IR umax ("Nujol"): 3400, 1770 og 1720 cm-1.
NMR (CDC13) 8: 1,37 (3H, d, J = 7 Hz, CH3.CH), 2,22 (3H, s, CH3), 2,40 (IH, br. s, OH), 10 3,12 (IH, dd, J = 2,0 og 4,5 Hz, CH.CH.CH), 3,86 (3H, s, 0CH3), 4.35 (IH, m, CH3.CH.CH) og 4,65 (IH, d, J = 2,0 Hz, CH.CH.S) ppm.
15 Ved at følge en lignende fremgangsmåde fås:
Diphenvlmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxvethyl]-3-methyl--2-thiacephem-4-carboxylat, idet man går ud fra 3 (S) - [1 (R)-hy-droxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbo-nyl-2-methylsulphonyloxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
20 Xmax (EtOH): 281 (e = 5.900) og 326 (3.670) nm.
IR Umax (KBr): 3550-3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 2920, 2840, 1775, 1720, 1660 og 1490 cm-1.
NMR (CDC13) 8 : 1,36 (3H, d, J = 6,5 Hz, O^.CH), 25 2,17 (3H, s, CH3), 3,12 (IH, dd, J = 2,0 og 5 Hz, CH.CH.CH), 4.36 (IH, m, CH.CH.CH), 4,76 (IH, d, J = 2,0 Hz, CH.CH.S), 6,97 (IH, s, 0CH2Ph) og 30 7,30 (10H, m, Ar) ppm.
Diphenvlmethyl- (7S, 6S) -7- [1 (R) -tert .butyldimethvls i ly 1-oxyethyl] -3-methvl-2.-thiacephem-4.-carboxylat, idet man går ud fra 3(S)-[1(R)-tert.butyIdimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benzthiazo- 35
DK 162230 B
31 lyldithio-1-(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxy-l--prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
NMR (CDC13)£ : 0,06 (6H, s, SiMe,), 0,83 (9H, s, SiBu ), 5 1,27 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH^CH) , 2,05 (3H, s, CH3) , 3,08 (IH, dd, J = 3,0 og 5,0 Hz, CH.CH.CH), 4,32 (IH, m, CH3.CH.CH), 10 4,60 (IH, d, J = 3,0 Hz, CH.CH.S), 7.02 (IH, s, OCHPh2) og 7,30 (10J, s, Ar) ppm.
tert.Butvl-(7S,6R)-7-Γ1(R)-tert-butvldimethvlsilvloxv-ethvl1-3-methvl-2-thiacephem-4-carboxylat. idet man går ud 15 fra 3(S)-[l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-methylsulphonyl-oxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
Xmax (chc13): 278 (e = 6.300) og 327 nm (€ = 2.560).
20 IR umax (CHC13, film); 1780 og 1720 cm-1.
NMR (CDCI3) S; 0,12 (6H, s, SiMe2)/ 0,88 (9H, s, SiBut), 1.25 (3H, d, J = 6 Hz, CH^CH), 1.52 (9H, s, 0But), 25 2,10 (3H, s, CH3), 3.02 (IH, dd, J = 2,5 og 5 Hz, CH.CH.CH), 4,28 (IH, m, CH.CH.CH) og 4.53 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) ppm.
30 Methyl-(7S,6R)-7-[-(R)-methylsulphonyloxyethyl]-3-me- thyl-2-thiacephem-4-carboxylat, idet man går ud fra 3(S)-[1(R)--methylsulphonyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxy-carbonyl-2-methylsulphonyloxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
IR umax: 1780, 1725, 1360 og 1175 cm-1.
35 NMR (CDCI3) 6: 1,60 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3CH), 2.25 (3H, s, CH3),
DK 162230B
32 3,07 (3H, s, CH3S02), 3,27 (IH, dd, J = 2,2 og 5 Hz, CH.CH.CH), 3.83 (3H, s, 0CH3), 5 4,70 (IH, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S) og 5.24 (IH, m, CH3.CT.CH) ppm.
Diphenvlmethvl-(7S.6R)-7-Γ1CR)-methvlsulphonvloxv- ethvll-3-methvl-2-thiacephem-4-carboxvlat. idet man går ud fra 3(S)-[1(R)-methylsulphonyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyl-10 dithio-1-(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
Xmax (chc13): 282 (€ = 7.080) og 330 (3.966) nm.
IR umax (CHCI3, film): 1778, 1720, 1355 og 1170 cm-1.
NMR (CDCI3) <5: 1,53 (3H, d, J = 6 Hz, CT3.CT), 15 2,10 (3H, s, CH3), 2,71 (3H, s, CH3S02), 3,22 (IH, dd, J = 2,5 og 5,5 Hz, CH.CH.CH), 4.67 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 20 5,05 (IH, m, CH3.CT.CH), 6,90 (IH, s, OCTPh2) og 7.25 (10 H, s, Ar) ppm.
Methvl-(7S,6R)-7-r1fR)-trichlorethoxvcarbonvloxy-ethvll-3-methvl-2-thiacephem-4-carboxvlat. idet man går ud 25 fra 3(S)-[l(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-benz-thiazolyldithio-l-(l-methoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxy- 1-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
IR umax (film): 1787, 1760 sh, 1725 og 1250 cm-1.
NMR (CDC13) S : 1/54 (3H, d, J = 5,5 Hz, CH^CH), 30 2,23 (3H, s, CH3), 3,30 (IH, dd, J = 2 og 7,5 Hz, CH.CH.CH), 3.84 (3H, s, 0CH3), 4.68 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CT.S), 35 4,78 (2H, s, 0CH2) og 5,37 (IH, m, CH^CH.CH) ppm.
33
DK 162230 B
Diphenvlmethyl-(7S.6R)-7-Γ1(R)-p-nitrobenzvloxvcar-bonvloxvethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat. idet man går ud fra (3S)-[l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-(4R)-benzthiazolyldithio-1(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-me-5 thylsulphonyloxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on.
IR wmax: 1787r 1745, 1720 sh cm"1.
NMR (CDC13)S : 1,53 (3H, d, CH.J-CH), 2,17 (3H, s, CH3), 3.28 (IH, dd, J = 2 og 6,5 Hz, CH.CH.CH), 10 4,65 (IH, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 5,15 (2H, s, OCH2), 5.28 (IH, m, C^.OT.CH), 6,97 (IH, s, OCHPh2), 7,2-7,5 (12H, m, Ar) og 15 8,17 (2H, d, J = 9 Hz, Ar) ppra.
På lignende måde fås: tert.Butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxy-e thy1]-3-methy1-2-1hiacephem-4-carboxy1at, diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichlorethoxycarbonyl-20 oxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat, trichlorethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichlorethoxycarbonvl-oxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat trichlorethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsi-lyloxyethyl)-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat, 25 acetoxymethvl-(7S,6R)-7-(1(R)-trichlorethoxycarbonyl- oxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxvlat, acetoxymethvl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsi-lyloxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat og acetoxymethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trimethylsilyloxyethyl]-30 -3-methy1-2-1hi acephem-carboxy1at.
35
DK 162230 B
34
Eksempel 14 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)—succinimido-thio-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-prop“2-enyl)-azetidin-2-on OSiMejB^ S O.SiMe Bu1 ? 10 0 - ' t02CH3 2,32 g methyl-6a-[1(R)-tert.butvldimethylsilyloxye-thyl]-penicillanat-l-oxid opløst i 35 ml dimethylacetamid behandles med 0,15 ml eddikesyre, skylles med nitrogen og opvarmes i 3,5 timer ved 105°C i nærvær af 5 g N-trimethyl- 15 silylsuccinimid. Efter afkøling til stuetemperatur deles reaktionsblandingen mellem ethylacetat og koldt vand. Fraktionering af materialet, der fås fra det organiske lag (si-licagelchromatografi, ethylacetat/cyclohexan) giver den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt skum, der vejer 20 1,2 g svarende til et udbytte på 43%.
IR «max (CHCI3, film): 1770, 1735, 1710 sh og 1680 cm-·*·.
NMR (CDCI3) 5: 0,08 (6H, S, SiMe2), 0,87 (9H, s, SiB^) , 25 1,32 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH).
1.84 (3H, S, =C.CH3), 2.85 (4H, S, CO.CH2.CH2.CO), 3,29 (IH, dd, J = 3 og 4,5 Hz, CH.CH.CH), 30 3,73 (3H, s, OMe), 4,24 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,66 (IH, s, N.CH.CO), 4.85 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) og 5,00 (2H, br. s, CH2=C) ppm.
35 Ved at gå frem på lignende måde fås: 3"(s)-C1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-
DK 162230 B
35 succinimidothio-1-(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-l-prop--2-enyl)-azetidin-2-on og 3-(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)--phthalimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1 -5 -prop-2-enyl)-azetidin-2-on, begge isoleret som råmaterialer og anvendt som sådanne i de følgende trin.
Eksempel 15 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethvlsilyloxyethyl]-4(R)-phthalimido-10 -thio-1-[l-methoxycarbonyl-2-methylsulohonvloxy-l-prop-l-(Z)- -enyl]-azetidin-2-on OSiMe2But /V^. OSiMe-Bu* f 15 I M i Γ OMs ' to2CH3 · io-2CH3
En opløsning af 100 mg 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethyl-2 0 silyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-[1-methoxycar-bonyl-2-methylsulphonyloxy-l-prop-l-(Z)-enyl]-azetidin-2-on i 9 cm3 acetone behandles med 34 mg AgN03 og straks efter med en opslæmning i ethanol af 30 mg kaliumphthalimid. Efter 30 minutters omrøring ved stuetemperatur opsamles bundfaldet, 25 deles mellem vand og EtOAc og renses ved kort silicagelchro-matografi, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 55%.
IR umax (film): 1780, 1745 og 1725 cm"1.
NMR (CDC13) S: 0,1 (6H, s, SiMe2), 30 0,89 (9H, s, BU11) , 1.4 (3H, s, CH3 . CH) , 2.2 (3H, S, =C.CH3), 3.05 (3H, s, S02CH3), 3,4 (IH, m, CH.CH.CH), 35 3,6 (3H, s, 0CH3), 4.2 (IH, m, CH3.CH.CH), 36
DK 16223GB
5,45 (IH, s, J = 2 Hz, CH.CH.S) og 7,8 (4H, m, Ar) ppm.
Eksemmel 16 --- *- 5 3(S)-[1(R)-text.Butyldimethylsilvloxvethyl]-4(R)-succinimido- thio-1-(l-methoxycarbonyl-2-hydroxv-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on fl o.SiMe,But 1° P^y ~
CO Me ® ' OH
CU2We 5 C02Me
Den i overskriften nævnte forbindelse fås ved ozono-15 lyse af 3-(S) - [1 (R)-tert .butyldimethylsilyloxyethyl]-4<(R)-suc-cinimidothio-1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-7enyl) -azet-idin-2-on i dichlormethan som beskrevet i eksempel 8 og anvendes som sådan til yderligere reaktioner. En prøve karakteriseres som dens dimethylketal (MeOH/tørt HC1): 20 IR umax: 1770, 1730 og 1715 sh cm”1.
NMR (CDC13) δΪ 0,04 og 0,09 (hver 3H, s, SiMe2), 0,90 (9H, s, SiBut), 1,31 (3H, d, J = 5 Hz, CH3.CH), 1,49 (3H, s, CH3), 25 2,84 (4H, s, COCH2.CH2C0), 3,21 og 3,26 (hver 3H, s, ketal-0CH3), 3,24 (IH, dd, J = 2,5 og 5 Hz), 3,73 (3H, s, ester-0CH3), 4,20 (IH, m, CH3.CH.CH), 30 4,43 (IH, S, N.CH.CO) og 4,94 (IH, d, J = 2,5 Hz) ppm.
På lignende måde fås 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsi-lyloxyethyl]-4(R)-phthalimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbo-nyl-2-hydroxy-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on ud fra 3(S)-[1(R)-3 5 -tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-phthalimidothio-1-(1--diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-eny1)-azetidin-
DK 162230 B
37 2-on.
Eksempel 17
Methyl- (7S ,.6R) -7- [1 (R) -tert .butyldimethylsilvloxyethyl] - 3-met hyl- -2-thiacephem-4-carboxylat 5 O.SiMejBu* jjX ΟΞίΜβ,Βιι*' —» XXs „ xyr4 „Λ-χ
[. CO CH
co2ch3 3
En opløsning af 400 mg 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethyl-silyloxyethyl]-4(R)-phthalimidothio-1-[l-methoxycarbonyl-2-15 methylsulphonyloxy-l-prop-l-(Z)-enyl]-azetidin-2-on i 4 ml dimethylformamid behandles med 50 mg fint malet NaSH under kraftig omrøring. Så snart den sidste reaktant er opløst, kvæles reaktionen ved deling mellem ethylether og vand. Oparbejdning giver den i overskriften nævnte forbindelse, 20 der er identisk med prøven, der er beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 18
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-3-methyl--2-thiacephem-4-carboxylat 25 χύ* Λ — xT?But, ΧΛ> Xi 30 . k CH, • C02CH3 2 3 0,8 g 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-succini-midothio-1-(l-methoxycarbonyl-l-prop-2-enyl)-azetidin-2-on i di-35 chlormethan ozoniseres ved -70°C, indtil tyndtlagschromatogra-fi viser fuldstændig omdannelse. Overskydende ozon skylles ud
38 DK 162230 B
0 med nitrogen, og 1 ml dimethvlsulphid tilsættes. Efter en time ved stuetemperatur, fjernes e\entuelt flygtigt materiale i vakuum, og remanensen omsættes med ækvimolære mængder af triethyl-amin og mesylchlorid (CI^C^, -20 til 0°C) , indtil enolens omdannelse til mesylater konstateres fuldstændig ved hjælp af TLC.
5
Blandingen inddampes i vakuum og opdeles mellem ethylacetat og koldt,vandigt NaHCO^. Det organiske lag inddampes, hvilket giver en rå blanding af E,Z-mesylater, som uden rensning behandles med NaHS i DMF som beskrevet i eksempel 13. Rensning af den fremkomne forbindelse ved silicagelchromatografi giver den 10 i overskriften nævnte forbindelse, der er identisk med det materiale, der fås i eksempel 12,
Ved en lignende fremgangsmåde fås:
Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsil- yloxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxvlat ud fra 3(S)-[1-15 (R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-phthalimidothio-1-(1--diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-enyl)-azetidin-2-on. Forbindelsen har samme spektraldata som tidligere beskrevet i eksempel 13.
20
Eksempel 19
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-3-(1-me-thyl-1,2,3,4-tetrazol-5-vl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxvlat 25 t 'n-N OSiMeBut .
O.SiMe2Bu s.| I * i V π * f-j . ° Io.ch3 6h3 ° ® 00heHo CH, 2 3 30 Δ~- ό i 120 mg 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]--4(R)-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-dithio-l-[l-methoxycarbo-nyl-2-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-prop-2-enyl]-35 -azetidin-2-on i dichlormethan underkastes samme reaktionsforløb som anført i eksempel 17 (ozonolyse, mesylering, omsætning med NaHS). Det rå produkt deles mellem ethylacetat og vandigt
DK 162230 B
39
NaHC03, og på denne måde fjernes den frigjorte mercaptote-trazol. Det organiske lag vaskes flere gange med vand, inddampes, og remanensen fraktioneres ved hjælp af silicagel-chromatografi, hvilket giver den i overskriften nævnte for-5 bindelse, der vejer 17 g, svarende til et udbytte på 17%.
IR Dmax (film): 1787, 1725, 1587, 1360 og 1250 cm-1.
NMR (CDC13) S: 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, SiBut), 1,26 (3H, d, J - 6 HZ, CH3-CH), 10 3,15 (IH, dd, J = 2,2 og 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,88 (3H, s, OMe), 3,92 (3H, s, NMe), 4,38 (IH, m, CH3.CH.CH), 15 4,46 (2H, ABq, J = 15 Hz, adskillelse af indre linier 14 Hz) og 4,68 (IH, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S) ppm.
Eksempel 20 20 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilvloxvethyl]-4(R)-phenylsulpho- nylthio-1-[l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-enyl]-azetidin- -2-on OS'iMe^But ^ ^ P H ’^°2CH3 Η éC^CH^ 30 2,6 g 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethvlsilyloxyethyl]-4(R)- -benzthiazolyldithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-e-nyl)-azetidin-2-on i 160 ml acetone og 18 ml vand behandles under kraftig omrøring med 0,98 g sølvnitrat og umiddelbart efter med 0,79 g natriumbenzensulphinat i 60 ml vand. Efter 1 time 35 ved stuetemperatur filtreres det hvide bundfald fra, og filtratet inddampes i vakuum og deles derpå mellem vand og ethylace-
DK 162230B
40 tat. Fjernelse af opløsningsmidlet fra det organiske lag efterlader den i overskriften nævnte forbindelse som et gulligt pulver, der vejer 2,43 g, svarende til et udbytte på 98%, som kan omkrystalliseres fra cyclohexan (hvide fnug), 5 smp. 105-106°C.
IR (KBr): 3080, 3020, 2930, 2900, 2860, 1770, 1750, 1330 og 1145 cm-1.
NMR (CDC13) δ: 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,98 (12H, S+d, SiBut og CH3.CH), 10 1,84 (3H, s, =C.CH3), 3,22 (IH, dd, J = 2 og 2,5 HZ, CH.CH.CH), 3,75 (3H, S, OMe), 4,19 (IH, m, CH3.CH.CH), 15 4,58 (IH, S, N.CH.CO), 5,00 (2H, m, C=CH2), 5,37 (IH, S, J = 2 Hz, CH.CH.S), 7,60 og 7,96 (3 og 2H, hver m, Ar) ppm. Analyse: Beregnet for C23H35N0gSiS2 (%): 20 C 53,77, H 6,87, N 2,74, S 12,48.
Fundet: C 53,69, H 6,99, N 2,70, S 12,42.
Ved at følge samme fremgangsmåde fås desuden: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-phe-25 nylsulphonylthio-1-(l-tert.butoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2--enyl)-azetidin-2-on, 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-phe-nylsulphonylthio-1-(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-„ -enyl)-azetidin-2-on, 3(S)-[1(R)-trichlorethoxycarbonvloxyethyl]-4(R)-phe-nylsulphonylthio-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-prop-2-enyl)--azetidin-2-on og 3(S)-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-4(R)-phe-nylsulphonylthio-1-(l-trichlorethoxycarbonvl-2-methyl-l-prop-2- o pr -enyl)-azetidin-2-on.
DK 162230 B
41
Eksempel 21 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-phenylsulphonyl-thio-1-[l-methoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxv-l-prop-l(Z)-enyl]- -azetidin-2-on 5 A) OSiMe«But ^5- S02Ph i—OSiMe^^ 10 . 'όο2οη3 /ΝΑ1 ^S-S02Ph I 1 0S09CH, i-N ^ b) cr 1
OiiHe9But yNv : /7 C02CH3 A « é c // YN / 15 v’κ i— p 'co2ch3
Metode A
20 Materialet fra eksempel 20 (1 g) i tørt dichlormethan ozoniseres ved -70°C. Efter skylning med nitrogen tilsættes 3,5 ml dimethylsulphid, og blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Efter fjernelse af alt flygtigt materiale i vakuum deles remanensen mellem ethylacetat og vand. Afdamp-25 ning af opløsningsmidlet efterlader mellemproduktet 3(S)--[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4(Rj-phenylsulpho-nylthio-l-(l-methoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-enyl)-aze-tidin-2-on.
IR umax: 3450/ 1778, 1658 og 1620 cm-1.
30 NMR (CDC13) S: 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,90 (9H, s, SiBu^), 1,13 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,90 (3H, s, =C.CH3), 3,12 (IH, dd, J = 2,5 og 4 Hz, 35 CH.CH.CH·), 3,73 (3H, s, OMe), 42
DK 162230 B
4,2 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,52 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 7,4-8,0 (5H, m, Ar) og 13 (IH, s, OH) ppm.
5
Dette materiale mesyleres med 272^ul triethylamin og. 151yUl mesylchlorid i 10 ml tørt THF ifølge fremgangsmåden i eksempel 10, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse som et skum, der vejer 550 mg efter silicagelchromatogra- 10 fi· IR (film): 1780, 1730, 1640, 1370 og 1145 cm"1.
NMR (CDC13) 6: 0,05 (6H, s, SiMeJ , 0,90 (9H, s, SiBu ), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 15 2,50 (3H, s, =C.CH3), 3,15 (4H, m, S02CH3 og CH.CH.CH), 3,76 (3H, s, OCH3), 4,13 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,7 (IH, d, J = 2,8 Hz, CH.CH.S) og 20 7,6-8,0 (5H, m, Ar) ppm.
Metode B
100 mg 3(S)-[1(R)-tert.butyldimethvlsilyloxyethyl]-4(R)--benzthiazolyldithio-1-[l-methoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxy--1-prop-l(S)-enyl]-azetidin-2-on i 10 ml acetone/vand = 9:1 be-25 handles først under omrøring med 34,3 mg sølvnitrat og derpå med en vandig opløsning af 26,6 mg natriumbenzensulphinat (i 4 ml). Efter 15 minutters omrøring ved stuetemperatur fjernes det udfældede sølvbenzthiazolmercaptid ved filtrering, og opløsningen deles mellem CH2C12 og vand. Fjernelse af opløs-30 ningsmidlet efterlader den i overskriften nævnte forbindelse som en sirup i kvantitativt udbytte, der har samme spektraldata som prøven i metode A.
35 43
DK 162230 B
Eksempel 22
Methyl- (7S,6R) -7-[l (R) -tert .butyldimethylsilyloxyethyl] -3-methyl- -2-thiacephem-4-carboxylat . 5 oSiMe2But OGiMe^Bu |I oso2ch3 J_I \ ln ° io2CH3 10 2 3 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-4(R)-phenylsulphonylthio-1-[l-methoxycarbonyl-2-methylsulphonyl-oxy-l-prop-1(Z)-enyl]-azetidin-2-on får lov at reagere med NaHS i DMF ifølge den i eksempel 13 beskrevne fremgangsmåde, 15 hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse, der er identisk med det materiale, der tidligere er beskrevet.
Denne fremstilling tillader en enklere rensning af produktet, eftersom biproduktet, natriumbenzensulphinat, er opløseligt i vand og ikke kræver chromatografisk adskillelse eller 20 fraktioneret krystallisation for at fjernes (til forskel fra f.eks. mercaptobenzthiazol).
Ifølge samme metode fås: tert. Butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl ]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat og 25 trichlorethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichlorethoxycarbo- nyloxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat.
Eksempel 23 3(S)-[1(R)-Trichlorethoxycarbonyloxvethyl]-4(R)-acetyldithio-1-30 -[l-methoxycarbonyl-2-methylsulphonvloxy-l-prop-l(Z)-enyl]- -azetidin-2-on OC02CH CC13 i:02CiI2CC13 /Vh isX Joj V ^^coch3 \J-S ^ jj OSOjCH, 0 't:o2CH3 0 Co2ch3 35
DK 162230 B
44
En opløsning af 340 mg 3(S)-[1(R)-trichlorethoxycar-bonyloxyethyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-l-[l-methoxycarbon-yl-2-methylsulphonyloxy-l-prop-l(Z)-enyl]-azetidin-2-on i 5 ml THF behandles med 43 μΐ thioeddikesyre. 5 minutter senere 5 inddampes blandingen, og det rå reaktionsprodukt befries for 2-mercaptobenzothiazol ved chromatografi, hvorved den rene, i overskriften nævnte forbindelse fås som en farveløs sirup, der vejer 280 mg svarende til et udbytte på 96%.
IR i)max (film) : 1775, 1760 sh, 1730 br. cm-1.
10 NMR (CDC13) Sz 1,50 (3H, d, CH3.CH), 2,48 (3H, s, =C.CH3), 2,62 (3H, s, C0CH3), 3,29 (3H, s, S02CH3), 3,44 (IH, dd, CH.CH.CH), 15 3,83 (3H, s, OMe), 4,77 (2H, ABq, J = 11,5 Hz, adskillelse af indre linier 2Hz), 5.24 (IH, d, CH.CH.S) og 5.25 (IH, m, CH3.CH.CH) ppm.
20
Eksempel 24
Methyl- (7S ,6R) -7- [1 (R) -trichlorethoxycarbonyloxyethyl] -3-methyl- -2-thiacephem-4-carboxylat 25 OCO CE0CC1- OCOCHCC1 X 2 ri 2 3 . x. H - ^S-SCOCH.^ v . ^\| 1 \ 0S0oCH, ^ j j S.
C0,CH, CO CH
30 2 3 2 3
En opløsning af 140 mg 3(S)~[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl] -4 (R)-acetyldithio-l-[l-methoxycarbonyl-2-methylsulphonyloxy-l-prop-l(Z)-enyl]-azetidin-2-on i 10 ml THF behandles ved 0°C med en opløsning af 65 mg tetrabutyl-35 ammonium-hydrogensulphid i samme opløsningsmiddel.
Oparbejdning og chromatografi giver den i overskriften
DK 162230 B
45 nævnte forbindelse, efterfulgt af noget genvundet udgangsmateriale.
Xmaji (EtOH) 280 (e = 4.974) og 377 nm (2.262).
IR umax (film): 1787, 1760 sh, 1725 cm-1.
5 NMR (CDC13) Si 1,54 (3H, d, CH3.CH), 2,23 (3H, s, CH3), 3,30 (IH, dd, 2 og 7,5 Hz, CH.CH.CH), 3,84 (3H, s, OMe), 4,68 (IH, d, CH.CH.S), 10 4,78 (2H, s, 0CH2CC13) og 5,3 (IH, m, CH3.CH,CH) ppm.
Eksempel 25
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethylj-3-brom-15 methyl-2-thiacephem-4-carboxylat ^OSiMe^But^ I____ tr 1 Vr* i 20 C02CH3 C02CH3 0,52 g methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethyl-silyloxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-3-carboxylat, 0,95 ml propylenoxid og 0,52 g N-bromsuccinimid samt 0,05 g azobi-sisobutyronitril i 40 ml carbontetrachlorid tilbagesvales i 25 6 timer.
Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum, og remanensen renses med silicagelkolonne, idet der elueres med ethylacetat/hexan-blandinger, hvorved den i overskriften nævnte forbindelse 30 fås som en gullig olie i et udbytte på 80%:
Xmax (CHCI3): 282 og 336 nm.
IR umax (CHCI3, film): 1785 og 1730 cm-1.
NMR (CDCI3) S: 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, SiBut), 35 1,28 (3H, d, CH3.CH.OSi),
DK 162230B
46 3,23 (IH, dd, J = 2,0 og 3,5 Hz, CH.CH.CH) 3,87 (3H, S, 0CH3), 4,65 (2H, midter-ABq, s.i.l, 4Hz, J -5 11,5 Hz, CH2Br), 4,30 (IH, m, CH3.Oi.CH) og 4,76 (IH, d, J = 2,0 Hz, CH.CH.S) ppm. Analyse: Beregnet for C1gH26BrNy04SiS2 (%): C 41,02, H 5,59, N 2,99, S 13,69, Br 17,06.
10 Fundet: C 41,1, H 5,64, N 3,01, S 13,55, Br 17,20.
Ved at benytte den samme metode fås: tert.Butvl-(7S,6R)-7-Γ1(R)-tert.butvldimethvlsilvloxv-ethvl1-3-brommethvl-2-thiacephem-4-carboxvlat.
Xmax (CHCI3): 283 og 332 nm.
15 IR Dmax (film): 1787 og 1720 cm-1.
NMR (CDCI3) 5: 0,9 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBut), 1,28 (3H, s, CH3.CH), 1,55 (9H, s, OBU11) , 20 3,18 (IH, dd, J = 2,5 og 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,35 (3H, m, CH2Br og CH3.CH.CH) og 4,71 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) ppm. o-Nitrobenzvl-(7S.6R}-7-Γ1-p-nitrobenzvloxvcar-25 bony1oxvethvl1-3-brommethvl-2-thiacephem-4-carboxvlat.
NMR (CDCI3) δ: 1,45 (3H, d, CH3.CH), 3,43 (IH, dd, J = 2,5 og 6 Hz, CH.CH.CH), 4,45 (2H, ABq, J = 12 Hz, CH2Br), 30 4,80 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.OI.S) , 5,2, 5,5 (5H, m, to OCH2Ar og CH3.CH.CH), 7,47 og 7,60 (hver 2H, d, J = 8,5 Hz,
Ar) og 35 8,20 (4H, d, J = 8,5 Hz, Ar) ppm.
47
DK 162230 B
Diphenvlmethvl-f7S, 6R) -7- Γ1 fR) -p-nitrobenzvloxvcar-bonyloxvethvll-3-brommethvl-2-thiacephem-4-carboxvlat.
NMR (CDC13) <5: 1,45 (3H, d, CH3.CH), 5 3,32 (IH, dd, J = 3 og 6 Hz, CH.CH.CH), 4,18 (2H, ABq, J = 11 Hz, CH2Br), 4,70 (IH, d, J = 3 Hz, CH.CH.S), 5,20 (2H, s, OCH2Ar), 10 5,30 (IH, m, CH3.CH.CH), 6,97 (IH, s, OCHPh2), 7,10-7,40 (10H, br. s, Ar), 7,45 og 8,15 (hver 2H, d, J = 9 Hz,
Ar) ppm.
15 Diphenvlmethvl-(7S,6R)-7-Γ1(R)-tert.butvldimethvl- silyloxvethvl1-3-brommethvl-2-thiacephem-4-carboxvlat IR umax (film): 1790 og 1730 cm-1.
NMR (CDCI3) S: 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,8 (9H, s, SiBut), 20 1,22 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH), 3,10 (IH, dd, J = 2,7 og 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,05 (2H, s, CH2Br), 4,2 (IH, m, CH3.CH.CH), 25 4,63 (IH, d, J = 2,7 Hz, CH.CH.S), 6,92 (IH, s, OCHPh2) og 7,05-7,40 (10H, m, Ar) ppm.
Xmax (CHCI3) 283 (e = 7.867) og 336 (e = 3.533) nm.
30 På lignende måde fås:
Trichlorethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethyl-silyloxyethyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat og trichlorethyl-(7S,6R)-7-[l(R)-trichlorethoxycarbo-nyloxyethyl]-3-brommethy1-2-thiacephem-4-carboxylat.
35
DK 162230 B
48
Eksempel 26
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-3-(1-me-thyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat •i* 5 nn.„ „ t OSiMe-Bu ° OSiMe^Bu ^2 sr -—> jtCX3 ^ I ' CO'-CH CH- CO_CH, 2^3 3 10 23
En THF-opløsning af råt methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.-butyldimethy1s ily1oxyethyl]-3-brommethy1-2-thiacephem-4--carboxylat henstår natten over i nærvær af 3 molækvivalenter natrium-l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiolat-bihydrat. Opar-15 bejdning og chromatografi giver den i overskriften nævnte forbindelse som en olie i et udbytte på 85%.
Xmax (EtOH): 281 og 333 nm.
IR umax (film) : 1790 og 1725 cm-1.
NMR (CDC13) 5: 0,10 (6H, s, SiMe2), 20 0,89 (9H, s, But), 1,26 (3H, d, CH3.CH), 3,15 (IH, dd, J = 2,2 og 3,5 Hz, CH.CH.CH) 3,88 (3H, S, OMe) , 25 3,92 (3H, s, N.CH3), 4,38 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,46 (2H, ABq, adskillelse af indre linier 14 Hz, J = 14 Hz) og 4,68 (IH, d, CH.CH.S, J = 2,2 Hz) ppm.
30 Ved at følge samme fremgangsmåde fås: tert.Butyl-(7S,6R)-7-[l(R)-tert,butyldimethylsilyloxyethyl ] -3- (1-methyl- 1,2 , 3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thia-cephem-4-carboxylat, idet man går ud fra tert.butyl-(7S,6R)- 7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-3-brommethyl-2-35 -thiacephem-4-carboxylat, og diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethyl-
DK 162230 B
49 silyloxyethyl]-3-(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridaz in-6-yl)--thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat.
Eksempel 27 5 (5aR,6S)-6-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-5a,6-dihydro- -3H,7H-azeto[2,l-c] furo [3,4-e3-l,2,4-dithiazin-l,7-dion „ t OSiMe-Bu1" OSiMe2Bu ^ 10
I Γ S V 1 1 I
^ J—1"VsA
o<^ 0 ) C02CK3 ' 15 Metode A:
En opløsning af 15 mg (7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl ]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat i 2 ml DMSO og 1,5 ml vand omrøres med 50 mg Cu20 ved 50°C i 2,5 timer.
20 Reaktionsblandingen deles mellem vand og ethylacetat.
Inddampning og chromatografi af de organiske ekstrakter giver den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt pulver.
IR umax (CHC13, film): 1800-1760 br cm-1.
25 NMR (CDCI3) 8: 0,06 (3H, s, SiCH3), 0,11 (3H, s, SiCH3), 0,90 (9H, s, BU11), 1.33 (3H, d, CH3.CH), 3.33 (IH, dd, J = 2,5 og 4,5 Hz, 30 CH.CH.CH) 4,44 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,62 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) og 4,98 (2H, S, CH20) ppm.
Metode B: 35 250 mg 2-brommethylforstadie i acetone/vand =2:1 (35 ml) omrøres i 15 minutter ved 0°C med 153 mg AgCl04.
50
DK 16223GB
Reaktionsblandingen deles mellem H20 og EtOAc, og det organiske lag inddampes, hvilket efterlader en remanens, si-licagelchromatografi giver den i overskriften nævnte forbindelse, der er identisk med den under A beskrevne prøve.
5
Eksempel 28 tert.Butyl-(7S,6R)-7-[1 (R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-3--hydroxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat t 10 t OSiMe-Bu xu OSiMe^Bu^ I? ^\l 1-1 .^s
1 Γ S v II
I I ---7 __-N^ 'OH
» _ t C0.BU
• CO Bu 2 15 2 300 mg tert.butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl ]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat i ace-tone/vand =2:1 (10 ml) omrøres i 15 minutter ved 0°C med AgC104 (150 mg). Fjernelse af opløsningsmidlet efterfulgt 20 af deling mellem H20 og EtOAc og oparbejdning af det organiske lag giver 250 mg, svarende til 96%, af den i overskriften nævnte forbindelse.
Xmax (CHCI3): 281 og 335 nm.
IR umax (film): 3450, 1785 og 1712 cm-1.
25 NMR (CDCI3) δ: 0,1 (6H, S, SiMe2), 0,86 (9H, S, SiBut), 1.25 (3H, d, CH3CH), 1,50 (9H, S, OBut), 3,13 (IH, dd, J = 2,5 og 4,5 Hz, 30 CH.CH.CH), 4.25 (midten af ABq, J = 13 Hz, CH20H), 4,37 (IH, m, CH3.CH.CH) og 4,60 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) ppm.
35 51
DK 162230 B
Eksempel 29 tert. Butyl-(7S,6R)-7-Γ1(R)-tert.butvldimethvlsilvloxvethvl1--3-fN-trichloracetvl)-carbamoyloxvmethyl-2-thiacephem-4-car-boxvlat 5 OSiMe-But „ t a ./ OSiMe-Bu ^ «i jXj_h —> ^ 1--NX. <^s^OCONHCOCC13 1» 0 S°2But o/ åofj 250 mg tert.butyl-(7S,6R)-7-[l(R)-tert.butyldimethyl-silyloxyethyl]-3-hydroxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat i 2,5 ml ethanolfrit dichlormethan behandles ved -40°C med 80 15 μΐ trichloracetylisocyanat. Blandingen får lov at varme op til stuetemperatur og vaskes derefter først med 2%'s vandigt NaHC03 og derefter med saltopløsning. Afdampning af opløsningsmidlet fra det organiske lag giver den i overskriften nævnte forbindelse i kvantitativt udbytte.
20 Xmax (EtOH): 275 og 329 nm.
IR i>max: 1795 og 1725 br cm-1.
NMR (CD3CN) <5: 0,1 (6H, s, SiMe2) , 0,9 (9H, s, SiBu*·) , 1,3 (3H, d, CH3.CH), 25 1,5 (9H, s, OBu1), 3,40 (IH, dd, J = 3 og 4 Hz, CH.CH.CH), 4,35 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,80 (IH, d, J = 3 Hz, CH.CH.S) og 5,00 (midten af ABq, CH2OCO) ppm.
30 35
DK 162230 B
52
Eksemper 30 tert.Butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-3--carbamoyloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat 5 ^0 i· OSiMe^Bu OSiMe^Bu*1 J—n\^X^*conhcocci3 > 1—N. l^)CONH2
• L „ t I
10 CO^Bu C02But
En methanolisk opløsning af tert.butyl-(7S,6R)-7-[l(R)--tert.butyldimethylsilyloxyethyl] -3- (N-trichloracetyl)-carbamo-yloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat omrøres med silicagel i 20 15 timer. Opslæmningen fyldes derpå på en silicagelkolonne, og produktet elueres med ethylacetat.
NMR (CDC13) Si 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu^, 1,35 (3H, d, CH3.CH), 20 1,60 (9H, s, OBU), 3,1 (IH, dd, CH.CH.CH), 4,3 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,75 (IH, d, J = 3 HZ, CH.CH.S) og 5,00 (midten af ABq, OCH2CO) ppm.
25
Eksempel 31
Methyl-(7S,6R) -7- [1 (R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-3-nitro-oxymethyl-2-thiacephem-4~carboxylat 30 „ t OSiMe,But OSiMe-Bu jl tf XXl Ί-Γ S v 1 1 ! ,! I Br ” ^ 0N02 ° Lch, «Vb 35 2 3
DK 162230 B
53
En opløsning af 200 mg methyl-(7S,6R)-7-[l(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-car-boxylat i 20 ml acetone omrøres i 20 minutter i nærvær af 100 mg AgN03. Den filtrede reaktionsblanding fraktioneres 5 ved silicagelchromatografi, hvorved fås 120 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
λmax (CHCI3): 280 og 337 nm.
IR umax (film): 1790, 1730, 1640 og 1280 cm-1.
NMR (CDCI3) 5: 0,08 (6H, S, SiMe2), 10 0,87 (9H, S, SiBui·) , 1,38 (3H, S, CH3.CH), 3,18 (IH, dd, J = 2,5 og 5,5 Hz, CH.CH.CH), 3,85 (3H, s, OMe), 15 4,38 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,73 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) og 5,36 (2H, ABq, J = 13,5 Hz, s.i.l.
29,5 Hz, CH20N02) ppm.
Yderligere eluering giver derpå noget af den i eksem-20 pel 27 beskrevne lacton.
Eksempel 32
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxvethyl]-3-formyl- oxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat 25 _ t OSiMe-Bu*1 OSxMe-Bu st J: 'Ν-τ'Ν _.
J-3 V-” *- 30 0 I C0_CH„ C02CH3 23 1 mg methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethyl-silyloxyethyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat i CH2C12 behandles med 1 dags mellemrum med 3 x 600 mg tetra-35 butylammoniumformiat. Efter 3 dage ved 5°C viser TLC 80%'s omdannelse af produktet (ethylacetat/letbenzin = 1:2). Elu-
DK. 162230 B
54 ering gennem en kort silicagelkolonne giver den i overskriften nævnte forbindelse.
NMR (CDC13) S : 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu ), 5 1,35 (3H, d, CH,.CH), '---«3 3,20 (IH, dd, 2,5 og 7 Hz, CH.CH.CH), 3,9 (3H, s, OMe), 4,5 (IH, m, CH.CH.CH), 4,74 (IH, d, 2,5 Hz, CH.OI.S) og 10 5,13 (midten af ABq, CH20) ppm.
På lignende måde ved at gå ud fra de tilsvarende tert.-butyl- og diphenylmethylestere fås: tert.Butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-3-formyloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat, 15 diphenylmethy1-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyl- oxyethyl]-3-formyloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat, og på lignende måde fås de tilsvarende acetater:
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butvldimethylsilyloxyethyl]--3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat, 20 tert.butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxy- ethyl]-3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat, diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyl-oxyethyl]-3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat og trichlorethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichlorethoxycarbonyl- 25 ethyl]-3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat.
Eksempel 33
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4- -carboxylat 30 OsiMe^Bu* jj0 35 D ^02ΟΗ3 C°2CH3 55
DK 162230 B
0/75 g methyl-(7S,6R)-7-[l(R)-tert.butyldimethyl-silyloxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat sættes til en opløsning af 2,03 g tetrabutylammoniumfluorid-trihy-drat i 1,23 ml eddikesyre og 10 ml THF.
5 Oparbejdning efter 20 timer giver den i overskriften nævnte forbindelse, praktisk talt i kvantitativt udbytte, med spektraldata som beskrevet i eksempel 13.
Ved at følge samme fremgangsmåde fås:
Methvl-(7S,6R)-7-flfR)-hvdroxvethyl)-3-brommethvl-2-10 -thiacenhem-4-carboxvlat. idet man går ud fra methyl-(7S,6R)--7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-3-brommethyl-2--thiacephem-4-carboxylat.
IR umax (film): 1775 og 1730 cm-1.
NMR (CDC13) Si 1,35 (3H, d, CH3.CH), 15 3,38 (IH, dd, CH.CH.CH), 3,60 (IH, br. s, OH), 3,97 (3H, s, OMe), 4,33 (IH, m, CH3CH.CH), 4,46 (2H, midten af ABq, J = 11 Hz, 20 adskillelse af indre linier 4 Hz, CH2Br) og 4,88 (IH, d, J = 2,2 HZ, CH.CH.S) ppm.
Methvl-(7S.6R)-7-Γ1(R)-hvdroxvethvl1-3-(1-methyl-25 -1,2,3.4-tetrazol-5-vl)-thiomethvl-2-thiacephem-4-carboxvlat, idet man går ud fra methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldi-methylsilyloxyethyl]-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-methy1-2-thiacephem-4-carboxylat.
IR umax (KBr): 1765 og 1707 cm-1.
30 NMR (CD3COCD3) 5: 1,30 (3H, d, CH3.CH), 3,39 (IH, dd, CH.CH.CH), 3,79 (3H, s, NCH3), 3,97 (3H, s, OCH3), 4,0 (IH, m, CH3.CH.CH), 35
DK 162230B
56 4,38 (2H, midten af ABq, J = 16 Hz, adskillelse af indre linier 13 Hz, CH2.S), 4,77 (IH, d, J = 2,2 HZ, CH.CH.S) 5 og 5,0 (IH, br. s, OH) ppm.
Analogt fremstilles også de tilsvarende tert.butyl-diphenylmethyl-og trichlorethylestere.
10
Eksempel 34 (7S,6R)-7-[1(R)-Methylsulphonyloxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4- -carboxylsyre 0S0'>CH-3
OsO^CH^ ^ H ^ f j ^ \i ^ · *
0^ ^ ° ^C0oH
' C02CHPh2 · *
Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-methylsulphonyloxyethyl]-20 -3-methvl~2-thiacephem-4-carboxylat opløses i kold trifluoreddi-kesyre (0°C, ren). Efter 15 minutters omrøring ved samme temperatur tilsættes carbontetrachlorid, og opløsningen inddampes omhyggeligt under vakuum, uden ydre opvarmning. Remanensen udrives i CC14 og opsamles, hvorved fås den i overskriften nævnte 25 forbindelse.
Xmax (CHC13): 281 og 326 nm.
IR umax (CHCI3): 3000-2300, 2970, 2930, 2850, 1775, 1710, 1530 og 1170 cm-1.
NMR (CD3COCD3) <5*; 1/58 (3H, d, CH^.CH) , 30 2,23 (3H, s, Me), 3,16 (3H, s, S02Me), 3,66 (IH, dd, J = 2 og 6 HZ, CH.CH.CH), 4,85 (IH, d, J - 2 Hz, CH.CH.S) og 5,30 (IH, m, CH3.CH.CH) ppm.
DK 162230 B
57
Det samme materiale fås ved TFA-hydrolyse af den tilsvarende t-butylester, men reaktionstiden forlænges til ca. 1 time.
På lignende måde giver hydrolyse af tert.butyl- eller 5 diphenylmethyl-forstadier følgende forbindelser; (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyethyl]-3-me-thyl-2-thiacephem-4-carboxylsyre, (7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4--carboxylsyre, 10 (7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyethy1]-3-acetoxymethyl-2-thia- cephem-4-carboxylsyre, (7S,6R)-7-[l(R)-hydroxvethyl]-3-carbamoyloxymethyl-2--thiacephem-4-carboxylsyre og (7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyethy1]-3-(l-methyl-1,2,3,4-te-15 trazol.-5-yi) -thiomethyl-2~thiacephem-4-carboxylsyre.
Eksempel 35 p-Nitrobenzyl-(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]- —3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
20 0C0opNB
0C09pNB i 2 _
ET i —> jXX
25 C02CHPh2 2
En opløsning af 200 mg diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[l(R)--p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carb-oxylat i 25 ml dichlormethan behandles i 30 minutter ved 0°C med 0/4 ml trifluoreddikesyre. Inddampning under vakuum i kulde ef-30 terlader den rå 2-thiacephem-4-carboxylsvre, der opløses i 10 ml acetonitril/dimethvlformamid = 2;1 og behandles med 0,050 ml triethylamin og 100 mg p-nitrobenzylbromid. Efter en time ved 25°C deles blandingen mellem ethylacetat og vandigt NaHCO^.
Det tørrede (MgSC>4) organiske lag inddampes, og rema-35 nensen ledes gennem en kort kolonne af Si02 (ethylacetat/let-benzin som elueringsmidlet), hvilket giver den rene, i over-
DK 162230 B
58 skriften nævnte forbindelse, der vejer 150 mg svarende til et udbytte på 79%.
NMR (CDC13) 5; 1,45 (3H, d, CH3*Ch)' 3,43 (IH, dd, J = 2,5 og 6 Hz, 5 CH.CH.CH), 4,45 (2H, &Bq7 J = 12 Hz, CH2Br), 4,80 (IH, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 5,2-5,5 (5H, m), 7,47 og 7,60 (hver 2H, d, Ar) og 10 8,20 (4H, d, Ar) ppm.
Eksempel 36 (7S,6R)-7-Γ1(R)-tert.Butvldimethvlsilvloxyethyll-4-diphenyl- methoxvcarbonvl-2-thiacephem-3-(pvridinium)-methylbromid 15 t 0$iMe2Bu OSiMe^But ^ Br* ηΛ I ° C00CHPh0 20 u C02CHPh2 2 2
En opløsning af 310 mg diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[l(R)--tert.butyldimethylsilvloxyethyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4--carboxylat i 15 ml tør acetone behandles med 0,4 ml pyridin.
25 Efter 20 timer ved stuetemperatur afdestilleres opløsningsmidlet, og remanensen renses ved silicagelchromatografi. De fraktioner, der indeholder produktet (elueret med CH2Cl2/HOAc/MeOH = 70:15:15), opsamles og befries for opløsningsmidler, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som en sirup.
30 IR umax (CHCI3, film): 1790 og 1715 cm"1.
NMR (CDCI3) <S, bl.a. : 1,32 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,33 (IH, dd), 4,45 (IH, m), 5,0 (IH, d, J < 2 Hz) og 35 7,11 (IH, s) ppm.
xmax (CHCI3): 283 og 337 nm (e = 4.060).
59
DK 162230 B
På lignende måde og ved at gå ud fra p-nitrobenzyl--(7S,6R)~[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-3-brom-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat fås: 5 (7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4- -p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacephem-3-(pyridinium)-methyl-bromid.
Eksempel 3 7 10 (7S.6R)-7-Γ1fRl-tert.Butvldimethvlsilvloxvethvll-4-carboxv- -2-thiacephem-3-(pyridinium)-methvltrifluoracetat OSiMe2But 0SiMe2But
H >S’ H
Br® —*
C03CHPh2 ° C02H
En opløsning af diphenylmethylesteren, der fås i 20 eksempel 36, i 10 ml dichlormethan behandles med 2 ml tri-fluoreddikesyre ved 0°C i 15 minutter.
Efter inddampning i vakuum optages remanensen i en lille smule chloroform. Der tilsættes ethylether under omrøring og derefter afdekanteres, hvilket efterlader den rå, 25 i overskriften nævnte forbindelse.
IR "max (CHC13, film): 3420, 1785, 1715 og 1635 br. cm**-1·.
NMR (CDCI3) δ bl.a.: 1,30 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,23 (IH, dd), 30 4,38 (IH, m) og 4,76 (IH, d) ppm.
Xmax (CHCI3): 262 og 334 nm.
35
DK 162230B
60
Eksempel 38 (7S,6R) -7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxvethyl]-4-p-nitrobenzyl-oxy carbonyl-2-thiacephem-3- (3-carbamoylpyridiniuin) -methylbromid 5
OCO opNB CC02pNB
2 X H * * A. H j >—rO* -* i i , * /-λ \ X Br® 10 ^lo2PNB ' 0 “i® ^0NH2
En opløsning af 460 mg p-nitrobenzyl-(7S,6R)-7-[l(R)--p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4--carboxylat i 5 ml DMF omrøres natten over i mørke i nærvær af 200 mg nicotinamid. Det meste af opløsningsmidlet afdestille- 15 res, og remanensen tages op i 150 ml tetrahydrofuran. Denne opløsning vaskes gentagne gange med en opløsning af NaCl i 0,1N HC1 (2 x 50 ml), med 2 x 50 ml saltvandsopløsning, tørres (NaS04) og inddampes. Remanensen fyldes på toppen af en kolonne pakket med silaniseret silicagel (Merck, art.
20 7719). Overskydende nicotinamid og urenheder elueres med
EtOAc, derpå opsamles produktet ved eluering med EtOAc/HOAc = 9:1. Inddampning i vakuum giver den i overskriften nævnte forbindelse.
IR umax (CHC13): 1800, 1725 og 1695 cm"1.
25 NMR (deuteroacetone, 200 MHz) 6: 1,67 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3.CH), 4,14 (IH, dd, J = 2,5 og 4,7 Hz, CH.CH.CH), 5,30 (IH, d, J = 2,5 HZ, CH.CH.S), 30 5,4-5,7 (7H, m, 2 x CH2OAr, CH2N+ og CH3.CH.CH), 7,7-8,4 (8H, m, Ar) og 8,0, 8,7, 9,5 og 9,7 (hver IH, br. s, pyridinium) ppm.
35 På analog måde fås ved at anvende isonicotinamid i stedet for nicotinanmid:
DK 162230 B
61 (7S,6R)-7-[l(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4--p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-thiacephem-3-(4-carbamoylpyri-dinium)-methylbromid.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-thiacephem-derivat med den almene formel I : Rlsv-^> (I) C00R2 10 hvor R^ betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 4-7 carbonatomer, hvilke alkyl- og cycloalkylgrupper eventuelt er substitueret med hydroxy, beskyttet hydroxy, amino, beskyttet amino, 15 mercapto, beskyttet mercapto eller cyano, R2 betyder en carboxybeskyttende gruppe valgt blandt alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, halogensubstituerede alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, eventuelt substituerede arylgrupper, aryl-substituerede alkylgrupper, hvis alkyldel har 1-6 carbon-20 atomer, og hvis aryldel eventuelt er substitueret, aryloxy-substituerede alkylgrupper, benzhydryl, o-nitrobenzhydryl, acetonyl, trimethylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl og phthalidyl, og Y betyder et hydrogen- eller halogenatom, kende-25 tegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (IV) R. SZ
30. S\ CH3 (IV) H 'C02R2 hvor R]^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, og Z betyder 35 i) en gruppe med formlen SR7, hvor R7 betyder en Ci-g-alkylgruppe, en phenyl- eller tolylgruppe DK 162230 B 63 eller fortrinsvis en heterocyclisk gruppe, især en 2-benzothiazolylthio- eller 1-methyl-tetrazol--5-yl-thiogruppe, ii) en gruppe med formlen SCORg, hvor Rg betyder en 5 eventuelt substitueret lavere alkylgruppe, for trinsvis en methylgruppe, ^CORg 10 iii) en gruppe med formlen -N , hvor Rg og \cor10 Rq_q uafhængigt betyder en lavere alkylgruppe eller en arylgruppe eller sammen med dicarboxyaminogrup-pen danner en heterocyclisk ring, fortrinsvis en 15 succinimido- eller phthalimidogruppe, eller O I! iv) en gruppe med formlen -S-R7, hvor R7 betyder en
20 O eventuelt substitueret, lavere alkylgruppe eller arylgruppe, fortrinsvis en methyl-, phenyl- eller p-tolylgruppe, først ozonolyseres til dannelse af en forbindelse med den 25 almene formel (VI) , SZ i C02R2 hvor Rj, R2 og Z har den ovenfor anførte betydning, hvis hydroxygruppe omdannes til en gruppe L, hvor L betyder 35 et halogenatom, en alkansulphonyloxygruppe eller en arensul-phonyloxygruppe, fortrinsvis en methansulphonyloxygruppe, til dannelse af en forbindelse med den almene formel (VIII) DK 162230 B 64 Rl\_^ £Z L Pyk,,, , co2K2 hvor R1( R2 og Z har den ovenfor anføte betydning, •som derefter ringsluttes ved behandling med et salt af H2S 10 med en organisk eller uorganisk base til det ønskede 2-thia-cephemderivat med den almene formel (I), hvori Y betyder hydrogen, som kan halogeneres, hvorefter derivatet isoleres som sådant eller i form af et salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav l,kendeteg-15 net ved, at omdannelsen af hydroxygruppen til gruppen L fortrinsvis er en mesyleringsreaktion gennemført i tetrahy-drofuran.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en 2-thiacephemforbindelse med formlen (I), 20 hvor Y betyder hydrogen, om ønsket halogeneres med et halogener ingsmiddel i nærvær af en radikalinitiator og et syre-bindende middel i opløsningsmiddel ved en temperatur fra 20°C til 130°C.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8235058 | 1982-12-08 | ||
| GB8235058 | 1982-12-08 | ||
| GB8323129 | 1983-08-27 | ||
| GB838323129A GB8323129D0 (en) | 1983-08-27 | 1983-08-27 | 2-thiacephems and penems |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK64491A DK64491A (da) | 1991-04-10 |
| DK64491D0 DK64491D0 (da) | 1991-04-10 |
| DK162230B true DK162230B (da) | 1991-09-30 |
| DK162230C DK162230C (da) | 1992-03-02 |
Family
ID=26284637
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK563883A DK563883A (da) | 1982-12-08 | 1983-12-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiacephemer og (5r)-penem-derivater |
| DK064491A DK162230C (da) | 1982-12-08 | 1991-04-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiacephemderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK563883A DK563883A (da) | 1982-12-08 | 1983-12-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiacephemer og (5r)-penem-derivater |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4585874A (da) |
| JP (1) | JPH02131487A (da) |
| AT (1) | AT383127B (da) |
| AU (2) | AU563157B2 (da) |
| CA (1) | CA1221358A (da) |
| CH (1) | CH665643A5 (da) |
| DE (1) | DE3344317A1 (da) |
| DK (2) | DK563883A (da) |
| FI (1) | FI77459C (da) |
| FR (2) | FR2541682B1 (da) |
| GR (1) | GR78788B (da) |
| IE (1) | IE56676B1 (da) |
| IT (1) | IT1210490B (da) |
| NL (1) | NL8304208A (da) |
| SE (2) | SE453665B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| GB8416651D0 (en) | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| GB8416652D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4973687A (en) * | 1985-08-15 | 1990-11-27 | Bristol-Myers Company | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones |
| US4782145A (en) * | 1986-06-02 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | Process for penem derivatives |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
| JP2002208213A (ja) | 2001-01-04 | 2002-07-26 | Internatl Business Mach Corp <Ibm> | 回転記録装置、回転記録装置の制御方法、制御装置および制御方法 |
| CN1285596C (zh) * | 2002-06-07 | 2006-11-22 | 奥齐德化学和制药有限公司 | 由头孢烷衍生物制备青霉烷衍生物的方法 |
| WO2008111487A1 (ja) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | National University Corporation Okayama University | ６－ヒドロキシエチルペナム化合物の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH541576A (de) * | 1970-11-03 | 1973-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung thiaheterocyclischer Verbindungen |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3176517D1 (en) * | 1980-04-24 | 1987-12-17 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| EP0051813B1 (en) * | 1980-11-06 | 1986-07-30 | Hoechst Uk Limited | 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives |
| US4496684A (en) * | 1984-06-01 | 1985-01-29 | Olin Corporation | Uretdione group-containing polyurethane oligomers and aqueous dispersions thereof |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
-
1983
- 1983-12-01 FI FI834411A patent/FI77459C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 CA CA000442383A patent/CA1221358A/en not_active Expired
- 1983-12-01 AU AU21901/83A patent/AU563157B2/en not_active Ceased
- 1983-12-02 FR FR8319322A patent/FR2541682B1/fr not_active Expired
- 1983-12-02 AT AT0422283A patent/AT383127B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 IT IT8324013A patent/IT1210490B/it active
- 1983-12-05 CH CH6499/83A patent/CH665643A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 GR GR73159A patent/GR78788B/el unknown
- 1983-12-06 NL NL8304208A patent/NL8304208A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-12-06 US US06/558,629 patent/US4585874A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-06 SE SE8306740A patent/SE453665B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-12-07 DE DE19833344317 patent/DE3344317A1/de active Granted
- 1983-12-07 DK DK563883A patent/DK563883A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-08 IE IE2877/83A patent/IE56676B1/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-17 FR FR8406038A patent/FR2543958B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-01-24 US US06/821,968 patent/US4713450A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-19 AU AU69074/87A patent/AU582296B2/en not_active Ceased
- 1987-06-02 SE SE8702302A patent/SE454590B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-27 JP JP1249363A patent/JPH02131487A/ja active Granted
-
1991
- 1991-04-10 DK DK064491A patent/DK162230C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1095026A (en) | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor | |
| JPH0616622A (ja) | アゼチジノン化合物及びその製造方法 | |
| DK159448B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemcarboxylsyrer eller estere deraf | |
| DK162230B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiacephemderivater | |
| DK170341B1 (da) | Penem-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske og veterinære præparater indeholdende disse forbindelser | |
| US4704385A (en) | 3-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use | |
| EP0365223B1 (en) | Process for the preparation of penems | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| US4886793A (en) | Penem derivatives | |
| JPH07507785A (ja) | ３−置換カルバセフェム | |
| DK161520B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden | |
| SU1340591A3 (ru) | Способ получени производных 2-тиацефемов | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| CA1254891A (en) | 2-thiacephems | |
| FR2549835A1 (fr) | Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| GB2166441A (en) | Preparation of 2-thiacephems | |
| GB2131432A (en) | Preparation of (5R)-penem derivatives | |
| CA1340579C (en) | Intermediates useful for the preparation of penems | |
| JPH0154354B2 (da) | ||
| JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 | |
| JPS642117B2 (da) | ||
| US4837215A (en) | Penem derivatives | |
| JPS6011463A (ja) | 新規なアゼチジノン化合物 | |
| JPH0325435B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |