FI77459B - Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI77459B
FI77459B FI834411A FI834411A FI77459B FI 77459 B FI77459 B FI 77459B FI 834411 A FI834411 A FI 834411A FI 834411 A FI834411 A FI 834411A FI 77459 B FI77459 B FI 77459B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
reaction
tert
general formula
thiacephem
Prior art date
Application number
FI834411A
Other languages
English (en)
Other versions
FI77459C (fi
FI834411A (fi
FI834411A0 (fi
Inventor
Marco Alpegiani
Angelo Bedeschi
Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Ettore Perrone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838323129A external-priority patent/GB8323129D0/en
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI834411A0 publication Critical patent/FI834411A0/fi
Publication of FI834411A publication Critical patent/FI834411A/fi
Priority to FI874193A priority Critical patent/FI874193A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77459B publication Critical patent/FI77459B/fi
Publication of FI77459C publication Critical patent/FI77459C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

77459
MENETELMÄ ( 5R)-PENEEMIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV (5R)-PENEMDERIVAT
Keksintö koskee uutta menetelmää yleisen kaavan (I) mukaisten (5R)-peneemijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti ja/tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
Rl'pfiX^v coor2
Yleisessä kaavassa (I) R on suojattu tai suojaamaton hydroksietyyliryhmä; R2 on peni si 11iinikerniassa tavanomainen karboksisuojaryhmä, kuten p-ni trobentsyyli , alempi alkyyli tai halogeenilla subs-tituoitu alkyyli; ja Y on vetyatomi, hydroksi-, karbamoyy1ioksi-, pyridiini-, nit-ro-rcksyyli- tai metyy 1 i tetratsolyy 1 i tioryhmä .
Edullisin ryhmä R^ on 6S.8R- tai 6R,8S-konfiguraatiossa oleva 1-hydroksietyy1iryhmä.
77459
Karboksin suojaryhmä voi olla mikä tahansa penisilliinikö-miassa tavanomainen suojaryhmä, joka yhdessä -COO-yksikön kanssa muodostaa esteröityneen karboksiryhmän.
Edelläolevassa kaavassa (I) mahdollisesti läsnäolevat amino-/ hydroksi- tai merkaptoryhmän suojaryhmät voivat olla sellaisia, joita tavallisesti käytetään penisilliinien ja kefalosporiinien kemiassa. Kyseeseen tulevat esimerkiksi mahdollisesti substituoidut, erityisesti halogeenilla substituoidut, asyyliryhmät, kuten asetyyli, monoklooriasetyyli, diklooriasetyyli, trifluoriasetyyli, bentsoyyli tai p-bromifenasyyli; triaryylimetyyliryhmät, erityisesti trifenyylimetyyli; silyyliryhmät, erityisesti trimetyylisilyyli, dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, difenyyli-tert.-butyylisilyyli; ja myös sellaiset ryhmät kuin tert.-butoksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyli, bentsyyli, pyranyyli ja nitro. Kun erityisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen substituentti R1 on hydroksi etyy1iryhmä, ovat edullisia hydroksifunk-tion suojaryhmiä p-nitrobentsyylioksikarbonyyli; di-metyyli-tert.-butyylisilyyli; difenyyli-tert.-butyylisilyyli; trimetyylisilyyli; 2,2,2-trikloorietoksikarbo-nyyli; bentsyyli; p-bromifenasyyli; trifenyylimetyyli ja pyranyyli.
Farmaseuttisesti ja/tai eläinlääketieteellises-ti hyväksyttävät suolat voivat olla sekä happojen, joko epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon tai rikkihapon, tai orgaanisten happojen, kuten sitruunahapon, viinihapon, fu-maarihapon tai metaanisulfohihapon kanssa muodostuneita tai emästen, joko epäorgaanisten emästen, kuten alkalimetal-li- tai maa-alkalimetallihydroksidien, erityisesti natrium- ja kaliumhydroksidien, tai orgaanisten emästen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, bentsyyliamii-nin tai kollidiinin, kanssa muodostuneita. Edullisia 11 3 77459 suoloja ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 1*2 on vetyatomi, ja jotka ovat muodostaneet jonkun edellämainitun emäksen, erityisesti natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin, kanssa.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavissa olevat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä, jotka on kuvattu ja vaadittu brittiläisissä patenttijulkaisuissamme n:ot 2043639A ja 8210410. Ne ovat voimakkaita, laajaspektri-siä antimikrobiaineita ja näin ollen ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa lämminverisillä, erityisesti ihmisillä, esiintyviä bakteeri-infektioita enteraalista tai parenteraalista antotapaa käyttäen.
Yleisen kaavan (II) mukaisille 2-tiakefeemeille
RJ\V
¥-iy-„ C00R2 jossa kaavassa , Rj ja Y ovat edellämääriteltyjä, suoritettu rengastakutistava rikinpoisto on ennestään tunnettu peneemien'. valmistustapa, mutta sen heikkoutena on huono tai epäedullinen stereoselektiivisyys. Vaikka 6-asemassa olevalla hiilellä on R-konfiguraatio, antaa rikinpoisto tavallisesti (5S)-peneemejä, jotka ovat biologisesti inaktiivisia (H.R. Pfaendler et ai., J.Am. Chem.Soc., 101, 1979, 6306) tai (5S)- ja (5R)-peneemien seoksen (A. Henderson et ai., J.Chem.Soc.Commun., 1982, 809). Me olemme havainneet ja selostaneet julkaisussa Tetrahedron Letters, 24, s. 3283 (1983), että (5R)-peneemejä voidaan saada aikaan tällaisista rikkiäpois-tavista renkaansupistamisista, jos substituentit R^, R2 ja Y ja prosessin liuotin valitaan sopivasti. Kuitenkin on toivottavaa, että löytyisi yleisempi stereose-lektiivinen menetelmä, joka toimii substituenttien R^, 4 77459 R2 ja Y koko alueella, koska tällöin ei esiintyisi ei-toivot-tuja (5S)-isomeereja eikä niitä tarvitsisi erottaa halutuista (5R)-isomeereista.
Nyt käsillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän edellä määritellyn kaavan (I) mukaisten {5R)-peneemien valmistamiseksi, jossa menetelmässä edellä määritellyn kaavan (II) mukaiselle 2-tiakefeemille, jossa R^, Rg ja Y ovat edellä määriteltyjä, suoritetaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen liuotettuna lämpötila-alueella 0-60°C hapettava reaktio käyttämällä ha-pettimina perhappoja niin, että saadaan vastaava yleisen kaavan III mukainen sulfoni
V
111 C00R2 jossa R , Rg ja Y ovat edellä määriteltyjä, ja lopuksi tälle suoritetaan rikkiäpoistava renkaankutistus irroittamalla S02 varovaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuumentamalla tai seisottamalla huoneenlämpötilassa niin, että saadaan haluttuja kaavan I mukaisia (5R)-peneemijohdannaisia.
Haluttaessa saatu yleisen kaavan (I) mukainen (5R)-peneemi muunnetaan toiseksi yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; ja/tai haluttaessa saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan suolakseen; ja/tai haluttaessa yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste vapautetaan suolamuodostaan.
Hapetus suoritetaan käyttämällä perhappoja, joita yleensä käytetään muunnettaessa orgaaninen sulfidi vastaavaksi sulfo-niksi. Esimerkkejä näistä ovat m-klooriperbentsoehappo ja pe-retikkahappo. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa välillä 0-60°C olevassa lämpötilassa, mielellään alueella 4-30°C .
Il 5 77459
Sulfonin sisältävän renkaan kutistaminen rikkidioksidia lohkaisemalla voidaan suorittaa yksinkertaisesti vain kuumentamalla inerissä orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa tai bentseenissä. Renkaan kutistuminen voi joissakin tapauksissa tapahtua jopa spontaanisti huoneenlämpötilassa. Kaavan (II) mukaisen 2-tiakefeemin 6-asemassa olevan hiiliatomin R-konfiguraatio säilyy läpi koko prosessin, joten saadaan pelkästään (5R)-peneemejä . Huomattakoon, että vaikka rikkidioksidin lohkeamisesta tiosulfonaateista löytyy mainintoja kirjallisuudessa (ks. esim. W.L.F. Armarego and E.E. Turner, J.Chem.Soc. 1956, 1665; A. Padwa and R. Gruber, J. Org. Chem. 35, 1970, 1981), tällä reaktiolla tuskin on edeltäjiä, mitä tulee saantoihin ja reaktio-olosuhteiden mietouteen, ja sitä on nyt ensi kertaa sovellettu β-laktaamiyhdisteisiin.
Koska 3-hydrok s imetyy1i-2-1 i akefem-4-karbok sy-laateilla on erittäin suuri laktoninmuodostustaipu-mus, on edullista/jos ryhmä R^ on jossain määriä kookas ryhmä, joka muodostaa karboksiosan kanssa esterin, joka on suhteellisen inertti naapurina olevan hydrok-siryhmän nukleofiiliselle hyökkäykselle, esim. tert.-butyyliesteri. Vaihtoehtoisesti saattaa olla edullista poistaa suojatusta hydroksiryhmästä suojaus sen jälkeen, kun on suoritettu peneemin I tuottava ren-kaankutistus, koska 2-hydroksimetyylipeneemikarboksy-laatit eivät laktonoidu helposti. Esimerkiksi yhdiste II (Y=Br) voidaan muuntaa yhdisteeksi II (Υ=ΟΝΟ^) joka voidaan eristää helposti, ja puhdistaa tarvittaessa, ja sen jälkeen voidaan suorittaa rikin lohkaiseminen niin, että saadaan vastaava peneemi I, jonka pelkistävä hydrolyysi (esim. Zn/CH^COOH) antaa vapaat hydroksijohdannaiset ilman ongelmia.
Koska peneemiydin ja 2-tiakefeemiydin ovat stabiilisuudeltaan erilaisia -COORj-esterihydrolyysin vaatimissa olosuhteissa, on tähän keksintöön liittyvä selvä etu siinä, että esterihydrolyysit, jotka eivät sovellu peneemille, voidaan suorittaa 2-tiakefeemi-prekursorille, ja renkaankutistus voidaan suorittaa vapaalle hapolle tai orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa muodostuneelle suolalle tai eri- 77459 laiselle labiilille esterille, joka voidaan valmistaa in situ haluttaessa; esim. trimetyylisilyyli-, tert.-butyylidimetyylisilyyli- tai tert.-butyylidifenyyli-silyyliesteri.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Lyhenteet Me, But, Ph, Ms, pNB, THF, EtOAc, DMSO ja
MeCN tarkoittavat vastaavasti metyyliä, tert.-butyyliä, fenyyliä, metaanisulfonyyliä, p-nitrobentsyyliä, tet- rahydrofuraania, etyyliasetaattia, dimetyylisulfok-sidia ja asetonitriiliä. NMR-spektrit mitattiin joko Hitachi-Perkin Elmer 60 MHz-laitteella tai Brucker 90 MHz-laitteella; AB-kvartettien sisempien viivojen erottumisessa viitataan Viimeksimainitulla mitattuihin spektreihin.
Esimerkki i (7S,6R)-7-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli/-3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-2-tiakefem-1,1-dioksidi fc — o 0 ICo^h3
Menetelmä a)
Liuokseen, jossa oli 117 mg (7S,6R)-7-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli/-3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-2-tiakefemiä 5 mlrssa klorofromia, lisättiin 0°C:ssa sekoituksen alaisena 220 mg m-klooriperbentsoehappoa. 30 minuutin kuluttua reaktio-seos jaettiin dikloorimetaanin ja natriumvetykarbo-naatin 2 painoprosenttisen vesiliuoksen välille. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois. Kun jäännös puhdistettiin lyhyttiekromatografisesti, saatiin otsikon tuote
II
77459 (89 mg) siirappina; y max (CH2C12 kalvo) 1800, 1735 cm"1; δ (CDC13) 0,10 (6H, s, Me2Si), 0,90 (9H, s,
Bu^i) , 1,27 (3H, d, CH.J.CH), 2,18 (3H, S, CH3) , 3,81- 3.83 (1H, dd, + 3H, s, CH.CHCH ja 0CH3), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,05 (1H, d, H = 2,0 Hz, CH.CH.S) ppm; λ (heksaani) 276 (e = 5,084) ja 297 (olkapää, = max 3,745) nm.
Menetelmä b)
Liuokseen, jossa oli 500 mg (7S,6R)-7-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli/-3-metyyli- 4-metoksikarbonyyli-2-tiakefeemiä 25 ml:ssa kloroformia, lisättiin 276 mg 80-prosenttista m-kloori-bentsoehappoa 20°C:ssa. Lämpötilan annettiin nousta +20°C:een 30 minuutissa ja sen jälkeen lisättiin natriumvetykarbonaatin 4-painoprosenttista vesiliuosta.
Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Kun jäännös erotettiin silikageelikromatografisesti, saatiin seuraavassa järjestyksessä: - 1,1-dioksidi, siirappi, 35 mg; NMR- ja IR-tulokset samat kuin edellä; - 2-oksidi, siirappi, 60 mg; υ (CH-C1, kalvo) 1795, 1740 cm"1; 6 (CDC13), 0,10 (6H, s, Me2Si); 0,90 (9H, s, ButSi), 1,24 (3H, d, CH3.CH), 2,35 (3H, s, CH3), 2,85 - 3,90 (1H, dd, + 3H, s, CH.OI.CH- 0CH3), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,27 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) ppm; λ (heksaani) 276 (e=5,092) nm;
ITlclX
- 1-oksidi, valkoinen jauhe, sp. 90-93°C, 330 mg;y (CH2C12 kalvo) 1790, 1730 cm ; δ 0,10 (6H, s, Me2Si), 0,90 (9H, s, ButSi), 1,28 (3H, d, CH3.CH), 2,24 (3H, s, CH3), 3,60 (1H, dd, J = 2,0 ja 4,0 Hz, CH.CH.CH), 3,87 (3H, s, 0CH3), 4,35 (1H, m, CH^CH.CH), 4,67 (1H, d, J = 2,0 Hz, CH.CH.S) ppm; λ (heksaani) 273 (ε = 4,862), 309 (olkapää,e = 2,721)nm.
Liuosta, jossa oli 300 mg 1-oksidia 30 mlrssa kloroformia sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa m-klooriperbentsoehapon (160 mg) läsnäollessa. Reak-tioseos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, 77459 väkevöitiin ja puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, sykloheksaani-etyyliasetaattiseos eluent-tina), jolloin saatiin vielä 280 mg otsikon tuotetta.
Esimerkki 2
Metyyli-(6Sf5R)-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyyli-oksietyyli/-2-metyylipenem-3-karboksylaatti
Jfci.tej.fcu* oUHcJi-J· ____
° 6 λ J
Liuosta, jossa oli 300 mg (7S,6R)-7-/i(R)_tert.- butyylidimetyylisilyylioksietyyli/-3-metyyli-4-metoksi-karbonyyli-2-tiakefem-1,1-dioksidia kloroformissa, kuumennettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Kun liuotin poistettiin, saatiin otsikon yhdiste stereoisomeereista vapaana lähes kvantitatiivisella saannolla (250 mg);u (CHCl,) λ IHdX o 1795, 1715 cm ; 6 (CDCl3) 0,08 (6H, s, Me2Si), 0,89 (9H, s, BufcSi) , 1,23 (3H, d, CH-j.CH) , 2,33 (3H, s, CH3) , 3,61 (1H, dd, J = 1,8 ja 5,0Hz, CH.CH.CH), 3,75 (3H, s, OCH3), 4,21 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,50 (1H, d, J = 1,8 Hz, CH.CH.S); λ (EtOH) 257, 314 nm.
max
Edelläkuvattu reaktio tapahtui jopa huoneenlämpö-tilassa; esim. kun oli seisotettu 16 tuntia kloroformissa, antoi NMR-analyysi tulokseksi otsikon yhdisteen ja lähtöaineen 1:2 seoksen.
Esimerkki 3 (7S,6R)-7-/1(R)-hydroksietyyli/-3-metyyli-4-metoksikarbo-nyyli-2-tiakefem-1,1-dioksidi
II
9 77459 />* OM Λ ΎΛ _> Vt 'CO^OM,
Seosta, jossa oli 40 mg (7S,6R)-7-/1(R)-hydroksi-etyyli/-3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-2-tiakefeemiä 1 ml:ssa kloroformia, sekoitettiin 15 minuuttia 0°C:ssa m-klooribentsoehapon (60 mg) läsnäollessa. Kun suoritettiin jako etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen välille ja liuotin poistettiin, saatiin otsikon yhdiste, joka jatkopuhdistettiin silikageeli-kromatografisesti;6 (CDCl^) 1,36 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3.CH), 2,21 (3H, s, CH3), 3,80-3,88 (4H, m, CH.CH.CH
ja OCH3) , 4,40 (1H, m, CH^CH.CH), 5,08 (1H, d, J = 1,6 Hz, CH.CH.S).
Esimerkki 4
Metyyli-(6S,5R)-6-/1(R)-hydroksietyyli/-2-metyylipenem-3-karboksylaatti β f. β
4^? -> irY
0
Kun esinerkissä 3 saadun yhdisteen inerttiin liuottimeen (esim. kloroformi tai bentseeni) tehdyn liuoksen annettiin seisoa muutama päivä, tai sitä kuumennettiin hetki 50-80°C:ssa, muodostui otsikon yhdiste vapaana diastereo-meereistä käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla, δ (CDC13) 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz, CHj.CH), 2,35 (3H, s, CH3). 3,68 (1H, dd, J = 6,6 ja 1,5 Hz, ---- * 10 77459 CH.CH.CH) . 3,80 (3H, s, OCH3) , 4,40 (1H, m, CH^CH.CH), 5,56 (1H, d, J = 1,5 Hz, CH.CH.S) .
Esimerkki 5
Metyyli-(6S,5R)-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyyli-oksietyyli/-2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-metyylipenem-3-karboksylaatti o ^ b-n p / ,s-u i —> Π-Λ '^3
Liuosta, jossa oli metyyli-(7S,6R)-7-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli/-3-(1-metyy-li-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-2-tiakefem- 4-karboksylaattia kloroformissa, sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa m-klooriperbentsoehapon (2,5 molaa-rista ekvivalenttia) kanssa ja sen jälkeen pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Kuivattua orgaanista kerrosta palautettiin muutama tunti (TLC-seuranta).
Kun liuotin haihdutettiin ja suoritettiin silika-geelikromatografia, saatiin otsikon yhdiste; δ (CDCl^) 0,07 (6H, s, SiMe2), 0,82 (9H, s, SiBu1), 1,20 (3H, d, CH3.CH), 3,68 (1H, dd, 1,8 ja 4 Hz, CH.CH.CH), 3,80 (3H, s, N-Me), 3,81 (3H, s, OMe), 4,22 (1H, m, CHj.CH.CH), 4,69 (2H, ABqrn keskus, J = 14 Hz, sisempien viivojen erottuminen 11,5 Hz, CHjS) ja 5,54 ppm (1H, d, J = 1,8 Hz, CH.CH.S).
tl 77459 11
Esimerkki 6 (6S/5R)-6-/1(R)-hydroksietyyli/-2-(pyridinlum)metyyli- penem-3-karboksylaatti .o»
Liuos, jossa oli (7S,6R)-7-/1(R)-p-nitrobentsyy-lioksikarbonyylioksietyyli/-4-p-nitrobentsyylioksikar-bonyyli-3-(pyridinium)metyyli-2-tiakefemasetaattia (valmistettu vastaavasta bromiitista tavanomaisesti käsittelemällä hopea-asetaatilla tai ioninvaihtohart-silla) kloroformissa, käsiteltiin peretikkahapolla (2 molaarista ekvivalenttia) 0°C:ssa. Kun suoritettiin jatkokäsittely ja kuumennettiin varovaisesti esimerkeissä 3-5 kuvattua yleismenetelmää noudattaen, saatiin (6S,5R)-6-/1(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli/-3-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-2-(pyridinium)metyylipenemasetaatti;u max (KBr) 1795, 1740, 1705 cm”S 6 (CDCI3 ♦ deuteroasetoni) 1,4 (3H, d, J = 6,5Hz, CH3.CH), 4,10 (1H, dd, J = 1,7 ja 8 Hz, CH.CH.VH), 5,20 ja 5,31 (kukin 2H, s, OCHjAr), 5.2 (1H, m, CH3.g!.CH), 5,77 (1H, d, J = 1,7 Hz, CH.gi.S), 6,05 (2H, ABq, J * 15 Hz, CHjN), 7,4 - 8.3 (11H, m, Ar) ja 9,15 ppm (2H, d, J * 6 Hz, o- pyr).
Tämä materiaali (300 mg) käsiteltiin tetra-hydrofuraanin ja veden seoksessa (1:1, 40 ml) ammo-niumkloridillä (5 g) sekoittamalla, kunnes saatiin kirkas liuos.
77459 12
Seos jäähdytettiin noin 10°C:een, lisättiin rautajauhetta (2,5 g) voimakkaasti sekoittaen; reaktiota voitiin seurata TLC:n avulla (H20-Me0H-NaCl), jossa tuote edusti nopeammin lii Jkuvaa pistettä.
Noin 1 tunnin kuluttua lisättiin celiteä (3 g) ja koko seos suodatettiin lasisintterin läpi ja pestiin tislatulla vedellä. Kun orgaaninen liuotin poistettiin ja suoritettiin pesu etyylieetterillä, saatiin otsikon yhdisteiden ja epäorgaanisten suolojen vesi-liuos .
Ensinmainittu saatiin puhtaana suorittamalla käännettyfaasikromatografia ja kylmäkuivaus; δ (D20, 200 MHz) 1,27 (3H, d, J = 6,5 Hz, O^.CH) , 3,98 (1H, dd, J = 1,4 ja 5,8 Hz, CH.CH.CH), 4,24 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,69 (1H, d, J * 1,4 Hz, CH.CH.S), 5,94 (2H, ABq, J = 14,9, CH2N+), 8,10 (2H, t, J = 6,6 Hz, pyridinium m-H), 8,61 (1H, leveä d, J = 7,7 Hz, pyri-dinium p-H), 8,95 (2H, d, J « 6,6 Hz, pyridinium o-H) ppm.
Esimerkki η (6S,5R) -6-/Ί (R) -hydroksietyyli/-2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyylipenem-3-karboksyylihapon natriumsuola
OCOa.1^8 OH
r/6v/ : .¾ X ”....... ’
II
13 77459
Liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli-(7S,6R)-7-/1(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli/-3-(1-roetyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-2-tiakefem-4-karboksylaattia kloroformissa, hapetet- . tiin m-klooriperbentsoehapolla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin vastaava sulfoni. Tätä materiaalia kuumennettiin puhdistamattomana 60°C:ssa kuivassa, tislatussa tetrahydrofuraanissa typpivirran alla, kunnes SC>2:n poistuminen oli tapahtunut täydellisesti. Kun liuotin poistettiin ja suoritettiin sili-kageelikromatografia, saatiin p-nitrobentsyyli-(6S,5R)- 6-/1(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli/-2-(1-metyyli—1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyylikefem-3-karboksylaatti; 6 (CDCl^) 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CHj.CH) , 3,84 (1H, dd, J = 2 ja 5,5 Hz, CH.CH.CH), 3,96 (3H, s, NCH3), 4,69 (2H, ABq, J = 14 Hz, CHjS), 5,20 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,24 (2H, s, OCH2Ar), 5,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, OOIjAr), 5,61 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51 ja 7,82 (kukin 2H, d, J = 8 Hz, Ar), 8,02 ppm (4H, d, J = 8 Hz, Ar). Kun edelläsaatu materiaali saatettiin reagoimaan Fe/NH^Cl:n kanssa esimerkin 6 mukaisella menetelmällä, saatiin otsikon tuote; 6 (D20) 1,28 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,87 ((1H, dd, J = 1,4 ja 6,3 Hz, CH.CH.CH), 4,10 (3H, s, NCH3), 4,19 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,40 (2H, ABq, J = 16 Hz, CHjS), 5,59 ppm (1H, d, J = 1,4 Hz, CH.CH.S); λ max (H20) 315 nm.
Esimerkki 8
Metyyli-(6S,5R)-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyli/-2-nitro-oksimetyylipenem-3-karboksylaatti fbCHtjBu- —>_ JhX—f 14 77459
Liuos, jossa oli metyyli-(7S,6R)-7-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli/-3-nitro-oksimetyyli-2-tiakefem-4-karboksylaattia klorof roinissa, käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (2 molaarista ekvivalenttia, 0°C), jolloin saatiin 1-sulfoni. Lisättiin vetykarbo-naatin vesiliuosta m-klooribentsoehapon uuttamiseksi ja sen jälkeen kuivattua orgaanista liuosta palautettiin varovaisesti (TLC-seuranta), jolloin saatiin otsikon peneemiyhdiste; δ (CDCl^) (inter alia) 5,64 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) ja 5,65 ppm (2H, ABq, J = 15 Hz, sisempien viivojen erottuminen 46 Hz, CH2ONO2) ? u max (CHC13) 1790 ja 1710 cm"1.
Lähtemällä trikloorietyyli-(7S,6R)-7-/1(R)-tri-kloorietoksikarbonyylioksietyvli/~3-nitro-oksimetvvli--2-tiakefem-4-karboksylaatista saatiin trikloorietyyli-(6S,5R)-6-/1(R)-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli/-2-nitro-oksiretyylipenem-3-karboksylaatti.
Esimerkki 9
Metyyli-(6S,5R)-6-/1 (R)-tert.-butyylidimetyylisi-lyylioksietyyli7-2-hydroksimetyylipenem-3-karboksy- laatti f_,Yfr· 0 * j
Liuosta, jossa oli epäpuhdasta metyyli-(6S,5R)- 6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli/-2-nitro-oksimetyylipenem-3-karboksylaattia (saatu 45 mgrsta vastaavaa 3-bromimetyyli-2-tiakefeemiprekur-soria esimerkin 8 mukaisesti) dikloorimetaa-nissa (2 ml), sekoitettiin 5 minuuttia 0°C:ssa sink-kipölyn (0,1 g) ja etikkahapon (0,1 ml) kanssa. Reak-
II
15 77459 tioseos suodatettiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdas otsikon yhdiste, joka puhdistettiin silikageelikromatografisesti (etyyliasetaatti-petroli-eetteri, 1:4 - 1:1); υ max (CHCl-j kalvo) 1785, 1710 cm-1; 6 (CDC13) 0,07 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s,
SiBu1) , 1,23 (3H, d, CH.J.CH) , 3,70 (1H, dd, J = 1,8 ja 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,25 (1H, m, CHj.CH.CH), 4,59 (2H, s, CH2OH)ja 5,57 ppm (1H, d, J = 1,8 Hz, CH.CH.S).
Kun trikloorietyyli-(6S,5R)-6-/1(R)-trikloori-etoksikarbonyylioksietyyli/-2-nitro-oksimetyyli-perrem-3-karboksylaatti käsiteltiin vastaavalla tavalla, saatiin aikaan täydellinen suojaryhmien poisto ja suorittamalla käsittely natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja käännettyfaasikromatografiällä (eluenttina vesi) saatiin (6S,5R)-6-/1(R)-hydroksietyyli/-2-hydroksimetyylipenem-3-karboksyylihapon natriumsuola? δ (D20) 1,30 (3H, d, CH3.CH), 3,88 (1H, dd, J = 1 ja 6,3 Hz, CH.CH.CH), 4,23 (1H, m, CH-j.CH.CH), 4,63 (2H, ABq, J = 14,5 Hz, sisempien viivojen erottuminen 4 Hz, CH_OH) ja 5,62 ppm (1H, d, J = Hz, CH.CH.S); υ 1 max (KBr) 1765 ja 1610-1590 cm'1.
Esimerkki 10 (6S,5R)-6-/^1 (R)-hydroksietyyli7-2-karbamoyylioksimetyy-lipenem-3-karboksyylihapon natriumsuola f 0« 'f—Λ/ /S\^0L0NH, D j^olon^ —> x □ 1 ^ ^0λΜα, 77459 16
Trikloorietyyli-(7S,6R)-7-/1(R)-trikloorietok-sikarbonyylioksietyyli/-3-karbamoyylioksietyy11-2-tiakefem-4-karboksylaatin kloroformiliuos käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla esimerkissä 3 kuvatulla yleismenetelmällä. Kun suoritettiin käsittely ja saatua 1-sulfonia kuumennettiin hetki inertissä liuottimessa (bentseeni) saatiin trikloorietyyli-(6S,5R)-6-/1(R)-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli/-2-karbamoyylimetyylipenem-l-karboksylaattij δ (CDCl^) l, 5 (3H, d, CH3.CH), 3,94 (1H, dd, J = 2 ja 8 Hz, CH.CH.CH), 4,73 ja 4,82 (kukin 2H, s, OCH2CCl3), 4,8 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,25 (2H, ABq, J = 10 Hz, CH2OCONH2), 5,62 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S).
Tämän materiaalin THF-liuos käsiteltiin Zn-pölyllä (noin 6 paino-osaa) ja NaHjPO^sn 1M vesilkuo-sella samalla sekoittaen. Kun oli sekoitettu 3 tunt-tia 25°C:ssa, lisättiin toinen erä sinkkiä ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia. Kun suoritettiin käsittely ja käännettyfaasikromatografia, saatiin otsikon tuote; δ (D20) 1,31 <3H, d, J = 6,5 Hz, CH-j.CH) , 3,91 (1H, dd, J = 1,5 ja 6 Hz, CH.OH.CH), 4,25 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,19 (2H, ABq, J = 14,5 Hz, CHjOCO) ja 5,66 ppm (1H, d, J = 1,5 Hz, CH.OB.S).
Esimerkki li
Difenyylimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti V'--f Y" _V «rfl J" >—* V / '''GOÄ 6 'toAH O λ ^
II
17 77459
Seokseen, jossa oli 6,6-dibromipenisillaani-happoa (90 g) asetonitriilissä (450 ml), lisättiin liuos, jossa oli difenyylidiatsometaania (49 g) samassa luot-timessa (150 ml). Reaktion annettiin edetä 1 tunti 20°C:ssa ja sen jälkeen muodostunut kiinteä aine suodatettiin talteen ja pestiin pienillä erillä kylmää etyy-lieetteriä, jolloin saatiin 116 g otsikon tuotetta.
Toinen erä tuotetta (9 g) saatiin, kun emäliuos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin etyylieetteriin; saanto 95 %.
Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä kloroformista; sp. 157-158°; Y max (CHCl^ kalvo) 1800, 1750 cm-1; δ (CDC13) 1,24 ja 1,58 (kukin 3H, s, CMe2), 4,61 (1H, s, N.CH.CO) , 5,80 (1H, s, N.CH.S), 6,91 (1H, s, OCH) ja 7,30 ppm (1 OH, s, Ar). Löydetty: C 47,80; H 3,63; N 2,64; S 5,95; Br 30,49%. Laskettu C21HigBr2N03S: C 48,02; H 3,64; N 2,67; S 6,10; Br 30,43 %.
Esimerkki 12
Tert.-butyyli-6,6-dibromipenisillanaatti /—n— / ----coÄ8w 0 * 18 77459
Menetelmä A)
Seokseen, jossa oli 6,6-dibromipenisillaanihap-poa (100 g) etyvlieetterissä (1 1), lisättiin 0°C:ssa peräkkäisesti trietyyliamiinia (37 ml) ja PCl5 (56 g). Sekoitettiin 1 tunti ja sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjössä (kuivaa bentseeniä lisättiin ja se poistettiin) ja epäpuhdas asyylikloridi liuotettiin dikloorimetaaniin (200 ml) ja sekoitettiin 24 tuntia tert.-butanolin (500 ml) kanssa CaC03:n (50 g) läsnäollessa. Suspensiossa olevat suolat suodatettiin pois ja liuos pestiin NaHCO^in vesiliuoksella (hieman reagoimatonta lähtöainetta voitiin saada talteen suorittamalla takaisinuutto happamalla vesiliuoksella), suoritettiin värinpoisto hiilellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuote, joka sitten kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, 69 g (60 %); sp. 120-121°C; v „ (CHC1, kalvo) 1800 ja 1740 cm'1? δ (CDC1.J 1,98 ΤΤιαΧ j (15H, S, Bu ja CH3), 2,05 (3H, s, CH3), 4,38 (1H, s, N.CH.CO) ja 5,70 (1H, s, N.CH.S) ppm.
Menetelmä B)
Seosta, jossa oli 6,6-dibromipenisillaanihappoa (15 g) dikloorimetaanissa (300 ml), sekoitettiin yön yli O-tert,-butyyli-N,N-di-isopropyyli-isourean (25 g) kanssa. Reaktioseos suodatettiin ja liuos pestiin NaHC03:n vesiliuoksella.Kun tuote kitetytettiin di-isopropyyli- eetteristä, saatiin otsikon tuote, 8 g (47 %).
Esimerkki 13
Difenyylimetyyli-6a-bromi-68-/*1 (R) -hydroksietyyli/” penisillanaatti : »VY -¾5 Γ
J—N /-N ''CoAC MfV
II
IS
77459
Typellä suojattuun/ -75°C:een seokseen, jossa oli difenyylimetyyli-6,6-dibromipenisillanaattia (120 g) kuivassa, tislatussa tetrahydrofuraanissa (900 ml), lisättiin liuos, jossa oli etyylimagnesiumbromidia etyy-lieetterissä (1 molaarinen ekvivalentti). Kun reak-tioseosta oli sekoitettu 20 minuuttia -75°C:ssa, lisättiin asetaldehydiä (25,7 ml) ja sekoitusta jatkettiin 20 minuuttia -75°C:ssa. Lisättiin ammoniumklori-din kyllästettyä vesiliuosta (400 ml), jaettiin veden ja etyylieetterin välille ja poistettiin liuotin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote, joka fraktioitiin sili-kageelikromatografisesti (bentseeni-etyyliasetaatti), jolloin saatiin otsikon yhdiste, 67 g (60 %) vaahtona, joka voitiin kiteyttää (di-isopropyylieetteri) kiinteänä aineena, sp. 65-70°; γ (kalvo) 3450, 1785 ja 1740 cm ; 6 (CDCl-j) 1,22 ja 1,60 (kukin 3H, s, CMe2) , 1,29 (3H, d, J= 6Hz, CILj.CH) , 2,90 (1H, d, OH), 4,17 (1H, m, CH3.CH.OH), 4,58 (1H, s, N.CH.CO) , 5,49 (1H, s, N.CH.S), 6,90 (1H, s, 0CHPh2) ja 7,3 (10H, s, Ar) ppm.
Kun käytettiin samaa menetelmää, mutta lähdettiin tert.-butyyli-6,6-dibromipenisillanaatista, saatiin tert.-butyyli-6a-bromi-66-/1(R)-hydroksietyy-li/-penisillanaatti 65 % saannolla, kun oli kiteytetty di-isopropyylieetteri-heksaaniseoksesta? sp. 93-95°C (haj.); δ (CDC13) 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, O^.CH), 1,54 (12H, s, But ja CH3), 1,65 (3H, s, CH3>, 2,65 (1H, s, CH.OH), 4,25 (1H, m, CH3.CU(OH).CH), 4,40 (1H, s, N-CH.CO) ja 5,51 ppm (1H, s, N.CH.S).

Claims (6)

  1. 20 77459
  2. 1. Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten (5R)-peneemijohdannaisten valmistamiseksi X00R2 jossa R on suojattu tai suojaamaton hydroksietyyliryhmä; R^ on penisilliinikemiassa tavanomainen karboksisuojaryhmä, kuten p-nitrobentsyyli, alempi alkyyli tai halogeenilla subs-tituoitu alkyyli: ja Y on vetyatomi, hydroksi-, karbamoyylioksi-, pyridiini-, nit-Γο-eksyyli- tai metyylitetratsolyylitioryhmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukaiselle 2-tiakefeemijohdannaiselle „„ C00R2 jossa R^, R^ ja Y ovat edellä määriteltyjä, suoritetaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen liuotettuna lämpötila-alu- II 21 77459 eella 0-60°C hapettava reaktio käyttämällä hapettimina per-happoja niin, että saadaan vastaava yleisen kaavan III mukainen sulfoni ·. V’ 0 (III) :oor2 jossa R , R^ ja Y ovat edellä määriteltyjä, ja lopuksi tälle suoritetaan rikkiäpoistava renkaankutistus irroittamalla SO^ varovaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuumentamalla tai seisottamalla huoneenlämpötilassa niin, että saadaan haluttuja kaavan I mukaisia (5R)-peneemijohdannaisia.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on kloroformi tai bentseeni ,
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettimena käytettävä perhappo on :* m-kloori perbentsoehappo tai peretikkahappo .
  5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kun R^ on suojattu hydroksietyyliryhmä, suoja-ryhmä on p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, dimetyyli-tert.-bu-tyylisilyyli tai 2,2,2—trikloorietoksikarbonyy1i. 22 774 5 9 PATENTKRAV ι ι s
  6. 1. Förfarande för framställning av (5R)-penemderivat med den allmänna formeln I. or COORj väri R^ betecknar en skyddad eller oskyddad hydroxietylgrupp; R^ betecknar en i penicillinkemi vanlig karboxiskyddande grupp, säsom p-nitrobenzyl, en lägre alkyl eller en med halogen substituerad alkyl; och Y betecknar en väteatom, hydroxi, karbamoyloxi, pyridinium, nitrooxyl eller metyltetrazolyltio: kännetecknat av att ett 2-tiacefemderivat med den allmänna formeln II: ... C00R2 väri R , R^ och Y definieras som ovan, löst i ett inert organiskt lösningsmedel, vid en temperatur av frän 0° tili 60°C underkastas en oxidativ reaktion med användning av per-syror som oxiderande medel, för att ge den motsvarande sul-fonen med den allmänna formeln III: II
FI834411A 1982-12-08 1983-12-01 Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat. FI77459C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI874193A FI874193A0 (fi) 1982-12-08 1987-09-24 Foerfarande foer framstaellning av 2-tiakefemderivat.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8235058 1982-12-08
GB8235058 1982-12-08
GB8323129 1983-08-27
GB838323129A GB8323129D0 (en) 1983-08-27 1983-08-27 2-thiacephems and penems

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834411A0 FI834411A0 (fi) 1983-12-01
FI834411A FI834411A (fi) 1984-06-09
FI77459B true FI77459B (fi) 1988-11-30
FI77459C FI77459C (fi) 1989-03-10

Family

ID=26284637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834411A FI77459C (fi) 1982-12-08 1983-12-01 Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4585874A (fi)
JP (1) JPH02131487A (fi)
AT (1) AT383127B (fi)
AU (2) AU563157B2 (fi)
CA (1) CA1221358A (fi)
CH (1) CH665643A5 (fi)
DE (1) DE3344317A1 (fi)
DK (2) DK563883A (fi)
FI (1) FI77459C (fi)
FR (2) FR2541682B1 (fi)
GR (1) GR78788B (fi)
IE (1) IE56676B1 (fi)
IT (1) IT1210490B (fi)
NL (1) NL8304208A (fi)
SE (2) SE453665B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
GB8416651D0 (en) 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
GB8416652D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4973687A (en) * 1985-08-15 1990-11-27 Bristol-Myers Company Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones
US4782145A (en) * 1986-06-02 1988-11-01 Pfizer Inc. Process for penem derivatives
US4695626A (en) * 1986-07-29 1987-09-22 Pfizer Inc. 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters
JP2002208213A (ja) 2001-01-04 2002-07-26 Internatl Business Mach Corp <Ibm> 回転記録装置、回転記録装置の制御方法、制御装置および制御方法
CN1285596C (zh) * 2002-06-07 2006-11-22 奥齐德化学和制药有限公司 由头孢烷衍生物制备青霉烷衍生物的方法
WO2008111487A1 (ja) * 2007-03-09 2008-09-18 National University Corporation Okayama University ６－ヒドロキシエチルペナム化合物の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH541576A (de) * 1970-11-03 1973-09-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung thiaheterocyclischer Verbindungen
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3176517D1 (en) * 1980-04-24 1987-12-17 Beecham Group Plc Beta-lactam compounds, their preparation and use
EP0051813B1 (en) * 1980-11-06 1986-07-30 Hoechst Uk Limited 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives
US4496684A (en) * 1984-06-01 1985-01-29 Olin Corporation Uretdione group-containing polyurethane oligomers and aqueous dispersions thereof
US4695626A (en) * 1986-07-29 1987-09-22 Pfizer Inc. 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters

Also Published As

Publication number Publication date
IE56676B1 (en) 1991-11-06
AU6907487A (en) 1987-06-18
ATA422283A (de) 1986-10-15
FR2541682B1 (fr) 1986-10-10
IT1210490B (it) 1989-09-14
DE3344317C2 (fi) 1992-02-27
US4713450A (en) 1987-12-15
SE453665B (sv) 1988-02-22
SE8702302L (sv) 1987-06-02
AU2190183A (en) 1984-06-14
IT8324013A0 (it) 1983-12-05
SE8702302D0 (sv) 1987-06-02
GR78788B (fi) 1984-10-02
FI77459C (fi) 1989-03-10
AU582296B2 (en) 1989-03-16
SE454590B (sv) 1988-05-16
DK162230B (da) 1991-09-30
SE8306740L (sv) 1984-06-09
FR2543958A1 (fr) 1984-10-12
DK162230C (da) 1992-03-02
JPH02131487A (ja) 1990-05-21
FR2543958B1 (fr) 1986-12-26
CH665643A5 (it) 1988-05-31
DK64491A (da) 1991-04-10
DK563883A (da) 1984-06-09
SE8306740D0 (sv) 1983-12-06
CA1221358A (en) 1987-05-05
FI834411A (fi) 1984-06-09
NL8304208A (nl) 1984-07-02
DK563883D0 (da) 1983-12-07
IE832877L (en) 1984-06-08
JPH0445513B2 (fi) 1992-07-27
FI834411A0 (fi) 1983-12-01
AT383127B (de) 1987-05-25
CA1254891C (fi) 1989-05-30
AU563157B2 (en) 1987-07-02
DE3344317A1 (de) 1984-06-14
DK64491D0 (da) 1991-04-10
US4585874A (en) 1986-04-29
FR2541682A1 (fr) 1984-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77459B (fi) Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat.
WO2004035800A2 (en) Intermediate cefdinir salts
US4670431A (en) Beta-lactam antibacterial agents
CA1271742A (en) Penem derivatives
CA1275405C (en) Penem derivatives
US4820701A (en) Penam derivatives
EP0295100A1 (en) Methoxymethyl compounds
FI81354B (fi) Foerfarande foer framstaellning av formamidosubstituerad -laktam-antibiotika.
HU208141B (en) Process for producing 1,1-dioxo-cefem-4-carbothiol acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
AU625735B2 (en) Penem derivatives
KR100257129B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
DK154888B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede-6-methoxypenicillansyrederivater
EP0061234A2 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4308259A (en) Penicillin derivatives
JPH0523271B2 (fi)
JPH0225914B2 (fi)
US4661480A (en) Formamido oxacephems
WO1991017995A1 (en) New penem dithiocarbamates, their use and production methods
EP0199490B1 (en) Penem derivatives
GB2187448A (en) Penem derivatives
EP0084948B1 (en) Penicillin derivatives
KR0135374B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
US4474954A (en) Intermediates for cephalosporin derivatives
NZ200694A (en) Penicillanic acid derivative and pharmaceutical compositions
FI75166C (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A