JPH0378390B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。 発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の
新規化合物であり、下記一般式(1)で表わされる。 ［式中Ｒは下記基 を示す。上記基においてR³、R⁴及びR⁵は夫々低
級アルキル基を、Ａは置換基として水酸基又は低
級アルカノイルオキシ基を有することのある低級
アルキレン基を、R⁶はニトロ基、置換基として
ハロゲン原子を有することのある低級アルキル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基又は低級アルコキシカルボニル基を、
またｎは０または１〜３の整数を示す。R¹は及
びR²は、共に水素原子を示す。但しｎが１であ
り、R⁶がニトロ基を示す場合、Ａは置換基とし
て水酸基又は低級アルカノイルオキシ基を有する
低級アルキレン基を示すものとする。カルボスチ
リル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合
又は二重結合を示す。］ 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体は、優れた血小板凝集抑制作用、カルシウム拮
抗作用（Ca−Antagonist）、降圧作用及びホスホ
ジエステラーゼ阻害作用を有し、例えば血栓症の
予防乃至治療剤、冠血管拡張剤等の冠循環改善
剤、降圧剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤等とし
て有用である。特に本発明化合物は、例えば狭心
症及び心筋梗塞等の血小板凝集能が亢進している
心疾患の予防乃至治療剤及び降圧剤として殊に有
用である。 本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることが
できる。 置換基としてハロゲン原子を有することのある
低級アルキル基としては、上記炭素数１〜６のア
ルキル基のほか、例えばトリフルオロメチル、
２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジクロロエ
チル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、トリ
ブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２−クロロ
エチル、１，２−ジクロロエチル、３，３，３−
トリクロロプロピル、３−フルオロプロピル、４
−クロロブチル、３−クロロ−２−メチルエチル
基等のハロゲン原子を置換基として有する炭素数
１〜６のアルキル基を挙げることができる。 置換基として水酸基又は低級アルカノイルオキ
シ基を有することのある低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、メチルメチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチ
ルトリメチレン、１−メチルトリメチレン等の炭
素数１〜６のアルキレン基及び例えばヒドロキシ
メチレン、２−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロ
キシエチレン、１−ヒドロキシメチルメチレン、
３−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシト
リメチレン、１−ヒドロキシトリメチレン、３−
ヒドロキシ−２−メチルトリメチレン、２，２−
ジメチル−１−ヒドロキシトリメチレン、４−ヒ
ドロキシテトラメチレン、３−ヒドロキシテトラ
メチレン、３−ヒドロキシペンタメチレン、５−
ヒドロキシペンタメチレン、２−ヒドロキシヘキ
サメチレン、２−エチル−１−ヒドロキシトリメ
チレン、３−ヒドロキシ−１−メチルトリメチレ
ン、４−ヒドロキシヘキサメチレン、アセチルオ
キシメチレン、２−アセチルオキシエチレン、１
−プロピオニルオキシエチレン、１−ブチリルオ
キシメチルメチレン、３−ペンタノイルオキシト
リメチレン、２−アセチルオキシエチレン、１−
ホルミルオキシトリメチレン、３−ヘキサノイル
オキシ−２−メチルトリメチレン、２，２−ジメ
チル−１−アセチルオキシトリメチレン、４−ブ
チリルオキシテトラメチレン、３−ペンタノイル
オキシテトラメチレン、３−アセチルオキシペン
タメチレン、５−ヘキサノイルオキシペンタメチ
レン、２−アセチルオキシヘキサメチレン、２−
エチル−１−プロピオニルオキシトリメチレン、
３−ブチリルオキシ−１−メチルトリメチレン、
４−ヘキサノイルオキシヘキサメチレン基等の置
換基として水酸基又は炭素数１〜６のアルカノイ
ルオキシ基を有する上記アルキレン基を挙げるこ
とができる。 ハロゲン原子としては例えば弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子を挙げることができる。 低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を挙げ
ることができる。 低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６のアルキル
チオ基を挙げることができる。 低級アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシカル
ボニル基を挙げることができる。 本発明の化合物は各種方法により製造できる
が、その好ましい代表例を示せば例えば以下に示
す通りである。 ［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、ｎ、Ａ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結
合は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］ 即ち一般式(2)で表わされるヒドロキシカルボス
チリル誘導体に、一般式(3)で表わされる化合物を
脱ハロゲン化水素反応の条件下に、反応させるこ
とにより本発明化合物が収得される。 上記脱ハロゲン化水素反応は、塩基性化合物を
脱ハロゲン化水素剤として用いて行われる。塩基
性化合物としては公知のものを広く使用でき、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸銀等の無機塩基及びナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート等のア
ルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基が挙げられ
る。該反応は溶媒の存在下に有利に実施できる。
溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性のも
のがすべて用いられる。その具体例としては、例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、エチレングリコール等のアルコール
類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン
（THF）、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキサイド（DMSO）、
ヘキサメチリン酸トリアミド（HMPA）等の非
プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また該反応
は、沃化ナトリウム、沃化カリウム等の金属沃化
物の存在下に行なうこともできる。上記方法にお
ける化合物(2)に対する化合物(3)の使用割合は特に
限定されず、広い範囲の中から適宜に選択される
が、通常前者に対して後者を等モル〜５倍モル、
好ましくは等モル〜２倍モル量にて用いるのが望
ましい。また、その反応温度も特に限定されない
が、通常室温〜200℃、好ましくは50〜160℃で行
われるのが適当である。反応時間は通常１〜30時
間、好ましくは２〜10時間とするのがよい。斯く
して一般式(1)で表わされる化合物を収得できる。 ［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、ｎ、Ａ、
Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は前記に同じ。］ 上記反応行程式−２においてヒドロキシカルボ
スチリル誘導体(2)と化合物(4)との反応は、前記反
応行程式−１における化合物(2)と化合物(3)との反
応と同様の反応条件下に実施することができる。 化合物(5)と化合物(6)との反応は、通常のエステ
ル化反応の条件下に行なうことができる。該反応
は、通常触媒の存在下で行なわれ、この際使用さ
れる触媒としては、通常のエステル化反応に使用
されているものが広く使用される。代表的なもの
としては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポ
リリン酸、三弗化硼素、過塩素酸等の無機酸、ト
リフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼンス
ルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、トリフ
ロロメタンスルホン酸無水物、塩化チオニル、ア
セトンジメチルアセタール等を例示できる。さら
に酸性イオン交換樹脂も該触媒として用いること
ができる。これらの触媒の使用量は特に限定され
ず、通常のエステル化反応に用いられる範囲と同
様にすることができる。上記反応は無溶媒もしく
は溶媒中のいずれでも進行する。この際使用され
る溶媒としては、通常のエステル化反応に使用さ
れる溶媒を有効に使用できる。具体的にはベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、THF、ジオキサン、エチレング
リコールモノメチルエーテル等のエーテル類等が
挙げられる。上記反応において化合物(5)と化合物
(6)との使用割合は、広い範囲にわたり適宜に選択
すればよいが、本発明の目的物の生成率を良好に
するために通常無溶媒の場合には前者に対し後者
を大過剰量用い、また溶媒を用いる場合には前者
に対し後者を等モル〜５倍モル、特に好ましくは
等モル〜２倍モル量用いるのがよい。なお、上記
反応の実施に際し、無水塩化カルシウム、無水硫
酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リン等の乾燥
剤を用いて生成水を反応系から除去することによ
りさらに生成率を増大させることも可能である。
本反応における反応温度は適宜選択すればよく、
特に限定されないが、通常約−20〜200℃程度の
範囲で行なうのがよく、特に約０〜150℃程度で
行なうのが好ましい。また反応時間は原料の種
類、反応条件によるが、一般に約10分〜20時間で
反応は終了する。斯くして一般式（1a）の化合
物が収得される。 ［式中、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、ｎ、Ａ及びカ
ルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は
前記に同じ。］ 上記反応式におけるる化合物(5)と化合物(7)との
反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれ
る。触媒としては、例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩
基、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
等の塩基性化合物、ｐ−トルエンスルホン酸等の
スルホン酸、三弗化硼素等のルイス酸等の酸性化
合物等を挙げることができる。また溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル、THF、ジオキサン、モノグライム、ジ
グライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン類、DMF、DMSO、HMPA、Ｎ−メチ
ルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等を挙げ
ることができる。化合物(5)と化合物(7)との使用割
合は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好ましくは１〜２倍モル程度とすればよ
い。また上記触媒の使用量は、特に限定されない
が、通常化合物(5)に対して1/100〜10倍モル程度
とするのがよい。該反応は、通常−20〜200℃、
好ましくは−20〜100℃程度にて、一般に10分〜
20時間程度で終了する。 次いで得られる化合物(8)と化合物(9)との反応も
亦、適当な溶媒中、触媒の存在下又は非存在下に
行ない得る。該溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコール等のアルコ
ール類、エーテル、THF、ジオキサン、モノグ
ライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化
メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、
HMPA等の非プロトン性極性溶媒、酢酸、プロ
ピオン酸等のカルボン酸類、ピリジン等を挙げる
ことができ、また触媒としては、例えばピリジ
ン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジエチルア
ミン、DBU等の有機塩基、ナトリウムエチラー
ト、ナトリウムメチラート等の金属アルコラート
類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、酢酸カリウム等の無機塩基、塩酸、硫酸
等の鉱酸類、プロピオン酸等のカルボン酸類、三
弗化硼素等のルイス酸等を挙げることができる。
化合物(8)と化合物(9)との使用割合は、通常前者に
対して後者を少なくとも等モル量、好ましくは等
モル〜２倍モル程度とすればよい。また触媒の使
用量は、前記化合物(5)と化合物(7)との反応におけ
る触媒量と同様にすればよい。該反応は、通常−
20〜200℃、好ましくは−20〜150℃程度にて、一
般に10分〜50時間程度で終了する。 化合物(10)と化合物(11)との反応は、溶媒の存在下
に有利に実施できる。溶媒としては反応に悪影響
を与えない不活性のものがすべて用いられ、例え
ばアセトン等のケトン類、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、エチレングリコ
ール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
THF、ジオキサン、モノグライム、ジグライム
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、酢酸、プロピオン酸等のカルボ
ン酸類、ピリジン等の有機塩基、DMF、
DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒等が
挙げられる。化合物(10)と化合物(11)との使用割合
は、通常前者に対し後者を等モル〜10倍モル、好
ましくは等モル〜２倍モル程度とするのがよい。
該反応は、通常−20〜200℃好ましくは50〜150℃
程度にて、一般に10分〜20時間程度で終了する。
斯くして一般式(1)で表わされる化合物中R³がメ
チル基を示す化合物（一般式（1b）の化合物）
を収得できる。 また上記反応行程式−３に従う一般式（1b）
の化合物の製造においては、化合物(8)と化合物(9)
との反応による化合物(10)を中間体としてとり出す
ことなく、化合物(8)、化合物(9)及び化合物(11)を同
一反応系内に存在させて、同時反応（一段階）さ
せることも可能である。 ［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、ｎ、Ｘ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結
合は前記に同じ。R⁸は低級アルカノイル基を示
す。］ 上記反応行程式−４によれば、一般式(1)で表わ
される化合物Ａが置換基として水酸基を有する低
級アルキレン基である化合物（一般式（1f）の化
合物）及びＡが置換基として低級アルカノイルオ
キシ基を有する低級アルキレン基である化合物
（一般式（1g）の化合物）が夫々製造される。 上記において一般式(6)の化合物と一般式（13）
で表わされるエピハロゲノヒドリンとの反応は、
通常塩基性化合物の存在下、溶媒中もしくは無溶
媒で行なわれる。使用される塩基性化合物として
は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウ
ム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウム
アミド等の無機塩基、ピペリジン、ピリジン、ト
リエチルアミン等の有機塩基を挙げることができ
る。また溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、水、DMF、DMSO、HMPA等又はこれらの
混合溶媒を例示することができる。該反応におい
て化合物（13）の使用量は、化合物(6)に対して通
常等モル〜過剰量程度、好ましくは５〜10倍モル
とされるのがよく、反応は０〜150℃程度、好ま
しくは室温〜100℃で約10分〜30時間を要して行
なわれる。 上記により得られる化合物（14）と化合物(2)と
の反応は、無溶媒もしくは慣用の不活性溶媒中に
て、室温〜200℃程度、好ましくは60〜120℃にて
行なわれ、通常数時間〜24時間程度で完結する。
用いられる不活性溶媒としては特に限定されず、
反応に悪影響を与えないものであればいずれでも
よい。具体的には上記化合物(6)と化合物（13）と
の反応に例示したエーテル類、芳香族炭化水素
類、低級アルコール類、DMF、DMSO、HMPA
等を挙げることができる。また上記反応において
は、必要に応じて反応系内に通常の塩基性化合物
を添加することができる。該塩基性化合物として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム
アミド、水素化ナトリウム等の無機塩基性化合
物、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピ
リジン、キノリン等の有機塩基を例示できる。化
合物（14）に対する化合物(2)の使用割合は、通常
等モル〜過剰量程度、好ましくは等モル〜５倍モ
ル量、最も好ましくは等モル〜1.2倍モル程度と
される。 斯くして得られる一般式（1f）で表わされる化
合物のアシル化反応は、例えば酢酸、プロピオン
酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級アルカ
ン酸無水物、アセチルクロライド、プロピオニル
ブロマイド等の低級アルカン酸ハライド等のアシ
ル化剤の存在下に行なうことができる。該アシル
化剤として酸無水物又は酸ハライドを用いる場合
には、アシル化反応は塩基性化合物の存在下に行
なわれる。使用される塩基性化合物としては、例
えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ
金属及びこれらのアルカリ金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピペリジン等の
芳香族アミン化合物等が挙げられる。該反応は無
溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行するが、通
常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶媒として
は例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類、エーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、水、ピリジン等が挙げられる。アシル化剤は
原料化合物に対して少なくとも等モル量用いられ
るが、一般には等モル〜大過剰量用いるのがよ
い。また該反応は０〜150℃で進行するが、一般
には０〜80℃で行なうのがよい。反応は、0.5〜
20時間程度で終了する。またアシル化剤として低
級アルカン酸のような酸を使用する場合、反応系
内に脱水剤として硫酸、塩酸等の鉱酸類やパラト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタン
スルホン酸等のスルホン酸類を添加し、好ましく
は50〜120℃に反応温度を維持することによりア
シル化反応が有利に進行する。斯くして一般式
（1g）の化合物が収得される。 前記反応行程式−１において、出発原料である
一般式(3)の化合物は、例えば下記反応行程式−５
に示す方法により容易に製造することができる。 ［式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、ｎ、Ａ及びＸは前
記に同じ。］ 上記反応式において、化合物(9)と化合物（15）
との反応は、前記反応行程式−３における化合物
(8)と化合物(9)との反応と同様の反応条件を採用で
きる。 また化合物（16）と化合物(11)との反応は、前記
反応行程式−３における化合物(10)と化合物(11)との
反応と同様の反応条件を採用できる。 上記反応行程式−５に従う一般式(3)の化合物の
製造においては、また化合物(9)と化合物（15）と
の反応により得られる化合物（16）を中間体とし
て取り出すことなく、この反応系内に化合物(11)を
添加して、三者を同時反応させることも可能であ
る。 斯くして得られる一般式(1)で表わされる化合物
のうち塩基性基を有する化合物は、薬理的に許容
し得る酸と塩を形成し得る。斯かる酸として具体
的には硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸
等を例示できる。 斯くして得られる本発明の化合物は通常用いら
れている分離手段により容易に単離、精製され
る。斯かる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。 本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、光学
異性体の形態をとり得るものであり、本発明は斯
かる光学異性体をも当然に包含するものである。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物及び人に投与することができる。
投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ
適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態と
しては錠剤、顆粒剤、溶液等の経口剤、注射剤等
の非経口剤等を例示できる。投与されるべき有効
成分の量としては特に限定がなく広い範囲から適
宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには
１日当り体重１Kg当り0.06〜10mgとするのがよ
い。また投与単位形態中に有効成分を１〜500mg
含有せしめるのがよい。 上記錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従つて製造される。即ち、錠剤は本発明
化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦
形剤と混合し、賦形される。カプセル剤は本発明
化合物を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混
合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に
充填される。シロツプ剤もしくはエリキシア剤は
本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−及びプ
ロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等
と混合して製造される。また非経口剤も常法に従
つて製造される。即ち非経口投与用薬剤は本発明
化合物を滅菌した液状担体に溶解して製造され
る。好ましい担体は水又は塩水である。所望の透
明度、安定性及び非経口使用の適応性を有する液
剤は、約１〜500mgの有効成分を水及び有機溶剤
に溶解し且つ分子量が200〜5000であるポリエチ
レングリコールに溶解して製造される。斯かる液
剤にはナトリウムカルボキシメチルセルローズ、
メチルセルローズ、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール等の潤滑剤が含有されるのが好
ましい。更には上記液剤中には、ベンジルアルコ
ール、フエノール、チメロサール等の殺菌剤及び
防カビ剤、更に必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム
等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含
まれていてもよい。また安定性を高めるために非
経口投与用薬剤は、充填後冷凍され、この分野で
公知の凍結乾燥技術により水を除去することがで
きる。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調製す
ることができる。 以下本発明化合物の薬理試験結果を挙げる。 供試化合物No. １ ６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］−２
−アセトキシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル ２ ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキシ］ブトキシ｝カルボスチリル ３ ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキシ］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル ４ ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（２−メチルチオフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］
ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル ５ ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（２−クロロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブト
キシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６ ６−［４−（２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−フエニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル ７ ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（２−メチルフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブト
キシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル ８ ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（２−メトキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］
ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル 〈薬理試験〉 冠血流量及び血圧を矢倉らの方法（日薬理試第
57巻380〜391頁（1961）及び平らの方法［Clin.
Exp.Pharmacol.Physiol.，Vol6，301〜316頁
（1976）］に従い測定した。すなわち、ペントバル
ビタールのナトリウム塩30mg／Kgの静脈内投与に
より麻酔を行なつた体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬
を背位に固定し、人口呼吸下にて開胸を行ない、
ヘパリン処理（500U／Kg、１時間毎に100U／Kg
の追加投与）した後、以下の実験を行なつた。 ガラス製カニユーレを右頸動脈より左冠状動脈
開口部へ挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を
作成する。冠血流量は観血的血流プローブを体外
循環路に装着し、電磁血流計にて測定した。供試
化合物は、同じく体外循環路に作成した分枝より
マイクロシリンジを用いて投与し、冠血流量の増
加量を求めた。同様にアデノシン30μｇ又は100μ
ｇを投与して、その冠血流量増加量を求め、その
値の大きい方を100％として、供試化合物の冠血
流量増加作用（％）を算出した。結果を第１表に
示す。

【表】 参考例 １ 水酸化カリウム4.2ｇをメタノール200mlに溶解
し、これに５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル10ｇを加え還流下に２−ブロムエタ
ノール10ｇを滴下する。滴下終了後４時間還流
し、濃縮後残渣に水を加えて不溶物を濾取する。
水洗後メタノールより再結晶して無色針状晶の５
−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル2.1ｇを得る。 mp176〜178℃ 上記と同様にして、下記化合物を得る。 ５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−８−プロペニ
ルオキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン） mp80〜81.5℃ ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル 無色針状晶（含水メタノール） mp153〜155℃ ６−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル 無色針状晶 mp132〜133℃ 参考例 ２ ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル２ｇ及びトリエチルアミン２
mlを50mlのクロロホルムに加え、ジケテン１ｇを
これに滴下する。室温で２日撹拌後不溶物を濾去
し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマト
（溶出液、クロロホルム）にて精製し、濃縮後ク
ロロホルム−エーテルより再結晶して無色針状晶
の５−（２−アセトアセトキシエトキシ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル1.5ｇを得る。 mp134.5〜135.5℃ 上記と同様にして５−（３−アセトアセトキシ
プロポキシ）−８−プロペニルオキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを得る。 無色粉末状晶（クロロホルム−ヘキサン） mp66〜67℃ 参考例 ３ エタノール30mlに６−（２−アセトアセトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル２ｇ及び３−
ニトロベンズアルデヒド１ｇを加え、外部氷冷下
にピペリジン0.1mlを加えて３日間室温にて撹拌
する。濃縮後エーテルを加えて析出物を濾取し、
クロロホルム−エーテルより再結晶して６−｛２
−［２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセト
キシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル1.3ｇを得る。 淡黄色粉末状晶 NMR：δ（CDCl₃）；2.45（3H，ｓ）、2.46〜
2.70（2H，ｍ）、2.75〜3.00（2H，ｍ）、4.00〜
4.27（2H，ｍ）、4.47〜4.65（2H，ｍ）、6.50〜
6.70（3H，ｍ）、7.25〜7.70（3H，ｍ）、7.95〜
8.30（3H，ｍ）ppm 参考例 ４ ３−ニトロベンズアルデヒド10ｇ及び２−クロ
ロエチルアセトアセテート11ｇをトルエン100ml
に溶解し、氷冷下に塩酸ガスを２時間吹き込む。
室温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホル
ム抽出する。飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロ
ホルムを留去し残渣をイソプロパノールより再結
晶して無色針状晶の２−クロロエチル２−（３−
ニトロベンジリデン）アセトアセテート10ｇを得
る。 mp95〜97℃ 参考例 ５ 前記参考例３と同様にして得た３−クロロプロ
ピル２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセ
テート25ｇ及びメチル３−アミノクロトネート10
ｇをメタノール100mlに加え４時間還流し一夜放
冷する。析出した沈殿を濾取し、イソプロパノー
ルより再結晶して黄色プリズム状晶の３−クロロ
プロピル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート22.7ｇを得る。 mp144〜145℃ 参考例 ６ Ｏ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド13.2
ｇ、４−クロロブチルアセトアセテート14.6ｇ及
びメチル３−アミノクロトネート8.8ｇをイソプ
ロパノール50mlに加え、４時間加熱還流する。濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液；クロロホルム）にて精製して、18.2
ｇの黄色油状物の４−クロロブチル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２
−トリフルオロメチルフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボキシレートを得る。該化合物は下記
NMRにより構造決定された。 NMR（CDCl₃）δppm； 1.47〜1.87（4H，ｍ） 2.23（6H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 3.23〜3.50（2H，ｍ） 3.50（3H，ｓ） 3.80〜4.20（2H，ｍ） 5.37〜5.53（1H，ｍ） 5.70（1H，brs） 6.97〜7.60（4H，ｍ） 参考例 ７ 金属マグネシウム2.8ｇ、２−ブロモ−α，α，
α−トリフルオロトルエン25ｇ及びエーテル120
mlより調整したグリニアール試薬に、Ｎ−メチル
ホルムアニリド15ｇを滴下する。３時間放置後反
応混合物に、氷冷下、希塩酸を滴下する。エーテ
ル層を分取し、飽和食塩水及び飽和重曹水で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。減圧
蒸留で精製して、２−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド13.2ｇを得る。 bp62〜65℃（17mmHg） 参考例 ８ ２−メチルメルカプトベンジルクロライド18ｇ
及びヘキサミン30ｇをクロロホルム200mlに加え
２時間還流する。濃縮後、残渣に20％塩酸100ml
を加え２時間還流する。冷後、クロロホルム抽出
し、飽和食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗
浄後、濃縮する。減圧蒸留で精製して２−メチル
メルカプトベンズアルデヒド9.0ｇを得る。 bp143〜147℃（15mmHg） 参考例 ９ ２−ホルミル安息香酸６ｇ及び炭酸カリウム６
ｇをDMF30mlに加え、室温撹拌下、これにヨウ
化メチル６ｇを滴下する。一夜室温で撹拌後、濃
縮し残渣をクロロホルムで抽出し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮する。減圧蒸留で精
製して、メチル ２−ホルミルベンゾエート３ｇ
を得る。 bp95℃（0.5mmHg） 参考例 10 メチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３−カル
ボキシ−５−カルボキシレート３ｇをHMPA10
ml及び30％水酸化ナトリウム1.2ml中に溶解し、
エピブロモヒドリン1.4mlを加え、室温で終夜撹
拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出する。水
洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をジエチルエー
テルで結晶化してメチルβ，γ−エポキシプロピ
ル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート2.6ｇを得る。 参考例 11 ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル1.6ｇ及び炭酸カリウム1.5ｇをDMF30mlに加
え80〜90℃に加熱し、これに３−ヨードプロピル
メチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート５ｇのDMF溶液30mlを滴下す
る。滴下終了後、５時間同温度で撹拌後、濃縮
し、残渣をクロロホルム抽出し、水、0.5N水酸
化ナトリウム水溶液、５％塩酸水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液：クロロホルム−メタノール＝100：１）
にて精製する。含水メタノールより再結晶して８
−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−
３，４−ジビロカルボスチリル2.9ｇを得る。 黄色板状晶 mp167〜167.5℃ 実施例 １〜15 前記参考例11と同様にして下記第２表に記載の
実施例No.１〜15の化合物を得る。 ［但しＲ、R¹及びR²は前記に同じ］

【表】

【表】 参考例 12 ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル2.0ｇ、５−メトキシカルボ
ニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸3.3ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド
2.1ｇをDMF50mlに加え80〜90℃に５時間加熱す
る。冷後、沈殿を濾去し濃縮後残渣をクロロホル
ム抽出する。1N−水酸化ナトリウム及び飽和食
塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマト（溶出液、50：１クロロ
ホルム−メタノール）で精製、クロロホルム−イ
ソプロピルエーテルから再結晶して黄色粉末状晶
の５−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝
−３，４−ジヒドロカルボスチリル0.5ｇを得る。 mp262〜263.5℃ 実施例 16 前記参考例12と同様にして、前記実施例No.１〜
15の化合物を得る。 参考例 13 ６−｛２−［２−（３−ニトロベンジリデン）ア
セトアセトキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル1.3ｇ及びメチル ３−アミノク
ロネート0.5ｇをピリジン10mlに加え８時間還流
する。濃縮後残渣をクロロホルムで抽出し、飽和
硫酸水素カリウム及び飽和食塩水で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマト（溶出液；クロロホルム−メタノ
ール＝100：１）にて精製後、クロロホルム−エ
ーテルより再結晶して６−｛２−［２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル0.92ｇを得る。 淡黄色粉末状晶 mp172.5〜174℃ 実施例 17 前記参考例13と同様にして、前記実施例No.１〜
15の化合物を得る。 実施例 18 ６−（４−アセトアセトキシブトキシ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル3.2ｇ、２−メチルメ
ルカプトベンズアルデヒド1.5ｇ及びメチル ３
−アミノクロトネート1.2ｇをイソプロパノール
20mlに加え、８時間加熱還流する。濃縮後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝50：１）にて精
製する。残渣に50％含水メタノールを加え、室温
で２日撹拌して結晶化させる。含水メタノールよ
り再結晶して淡黄色針状晶の６−｛４−［２，６−
ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（２−
メチルチオフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル1..2ｇを得る。 mp90〜92℃ 実施例 19 メチル β，γ−エポキシプロピル ２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−1.4−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート３
ｇ、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル1.25ｇ及び炭酸カリウム1.1ｇのDMF30ml
溶液を100〜120℃で４時間加熱撹拌する。DMF
を留去し水を加えクロロホルム抽出する。水洗、
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液；クロロホルム→
クロロホルム：メタノール＝50：１）で精製後、
クロロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶
して黄色粉末状の６−｛３−［２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル1.2ｇ得る。該化合物は下
記NMRによりその構造を決定した。 NMRδ（CDCl₃）ppm；2.25（3H，ｓ）、2.29
（3H，ｓ）、2.30〜2.90（4H，ｍ）、3.53（3H，
ｓ）、3.50〜3.90（2H，ｍ）、3.90〜4.30（3H，
ｍ）、5.00（1H，ｓ）、6.50（3H，bs）、6.70
（1H，bs）、7.00〜8.00（4H，ｍ）、8.81（1H，
bs） 実施例 20 実施例19と同様にして適当な出発原料を用いて
前記実施例３の化合物を得る。 実施例 21 ６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］−２−ヒド
ロキシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル0.8ｇのピリジン３ml溶液に、無水酢酸0.3
mlを加え、室温で終夜撹拌する。水を加え、酢酸
エチルで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し
てクロロホルム−イソプロピルエーテルより再結
晶して、黄色粉末状の６−｛３−［２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキシ］−２−アセトキシプロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル0.4ｇを得る。該化合
物は下記NMRによりその構造を決定した。 NMRδ（CDCl₃）ppm；2.00（3H，ｓ）、2.27
（3H，ｓ）、2.30（3H，ｓ）、2.50（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）、2.84（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.89
（3H，ｓ）、3.83（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.23
（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、5.00（1H，ｓ）、5.10
〜5.30（1H，ｍ）、6.40〜6.70（3H，ｍ）、6.74
（1H，bs）、7.10〜8.00（4H，ｍ）、8.96（1H，
bs） 実施例 22 実施例21と同様にして適当な出発原料を用いて
前記実施例４の化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ｒは下記基 を示す。上記基においてR³、R⁴及びR⁵は夫々低
   級アルキル基を、Ａは置換基として水酸基又は低
   級アルカノイルオキシ基を有することのある低級
   アルキレン基を、R⁶はニトロ基、置換基として
   ハロゲン原子を有することのある低級アルキル
   基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
   キルチオ基又は低級アルコキシカルボニル基を、
   またｎは０または１〜３の整数を示す。R¹は及
   びR²は、共に水素原子を示す。但しｎが１であ
   り、R⁶がニトロ基を示す場合、Ａは置換基とし
   て水酸基又は低級アルカノイルオキシ基を有する
   低級アルキレン基を示すものとする。カルボスチ
   リル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合
   又は二重結合を示す。］ で表わされるカルボスチリル誘導体。