KR860000650B1 - 퀴놀론 화합물의 제조방법 - Google Patents

퀴놀론 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR860000650B1
KR860000650B1 KR1019810003592A KR810003592A KR860000650B1 KR 860000650 B1 KR860000650 B1 KR 860000650B1 KR 1019810003592 A KR1019810003592 A KR 1019810003592A KR 810003592 A KR810003592 A KR 810003592A KR 860000650 B1 KR860000650 B1 KR 860000650B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
quinolone
methyl
melting point
give
Prior art date
Application number
KR1019810003592A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830007563A (ko
Inventor
빅터 데이비스 로이
Original Assignee
더 부츠 캄파니 리미티드
로버트 노만 군, 드렉노만 에드먼드슨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 부츠 캄파니 리미티드, 로버트 노만 군, 드렉노만 에드먼드슨 filed Critical 더 부츠 캄파니 리미티드
Publication of KR830007563A publication Critical patent/KR830007563A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR860000650B1 publication Critical patent/KR860000650B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론 화합물의 제조방법
본 발명은 고혈압 치료제로서 치료활성을 가지는 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 퀴놀론 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
n은 0,1 또는 2이며;
R1은 저급알킬이고;
R3는 수소, 저급알킬, 메톡시, 메틸티오, 할로 또는 트리플루오로메틸이다.
"저급알킬"이란 용어는 탄소수 1내지 4를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼(예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸)을 나타낸다.
R1은 메틸이 바람직하다.
R3가 할로일 경우, 클로로, 브로모 또는 플루오로가 바람직하며, 특히 클로로 또는 플루오로가 바람직하다.
본 발명에 의해서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유효한 고혈압 치료 활성을 가짐이 밝혀졌다. 본 화합물을 고혈압을 가진 포유동물에 투여하면 협압을 강하시킨다.
일반식(Ⅰ)화합물의 치료 활성은 표준실험실 동물에 대한 시험에 의해 나타났다. 이런 시험에는, 예를들면 특발성 고혈압랫트에 대한 본 발명 화합물의 경구투여 및 정상압 랫트에 대한 본 발명 화합물의 십이지장내 투여등이 포함된다.
n이 0 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 메탄 티올레이트 음이온 CH2S
Figure kpo00002
또는 메탄설피네이트 음이온 CH3SO2
Figure kpo00003
와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서
R1및R3는 전술한 바와 같으며;
X는 적당한 이탈그룹〔예를들면 클로로, 아세톡시 또는 N(알킬)3
Figure kpo00005
〕이다.
메탄티올레이트 음이온과 반응시키면 n이 0인 화합물이 수득되고, 메탄설피네이트 음이온과 반응시면 n이 2인 화합물이 수득된다. 각 음이온은 적당한 알칼리 금속염〔예를들면 나트륨염〕에 의해 용이하게 제공된다. 반응은 이런 반응을 위한 통상적인 방법으로 시행한다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규이며, 유사화합물에 대해 그 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 n이 0인 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 마찬가지로 n이 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 n이 0 또는 1인 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 이들 산화는 이런 반응에 대한 통상적인 방법, 예를들면 산화제로서 유기과산을 사용하여 수행할 수 있다.
n이 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 퀴놀리늄염을 가수분해시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00006
상기식에서
R1및 R3는 전술한 바와 같고;
A
Figure kpo00007
는 음이온이며;
Z는 적절한 이탈그룹〔예를들면 OR(예를들면 OCH3), SR, 할로(Cl, Br), NH2, NHR, NR2, RSO2, RSO, ArSO2(예를들면 톨루엔. P-설포닐)〕이고;
R은 저급 알킬이며;
Ar은 아릴이다.
이 가수분해는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 이탈그룹의 성질에 따라 중성, 산성 또는 염기성 조건하에서 물과 반응시켜 수행할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 신규이며, 다음 일반식(Ⅳ)의 퀴놀린을 알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서
R3및 Z는 전술한 바와 같다.
따라서 음이온 A
Figure kpo00009
는 편리하게 알킬화제로부터 유도된 음이온 (예를들면 할라이드 또는 메틸 설페이트 음이온)이다.
n이 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 가열 전위시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00010
상기식에서
R1및 R3는 전술한 바와 같다.
이 전위반응은 일반식(Ⅴ)의 화합물을, 임의로, 화합물(Ⅴ)에 대한 용매일 수도 있는 불활성 유기액체의 존재하, 그의 융점 이상의 온도로 가열시켜 수행할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 신규이다. 이들은, 상응하는 4-클로로-3-클로로메틸퀴놀린을 나트륨 메탄설피네이트와 반응시켜서 상응하는 4-클로로-3-메틸설포닐메틸퀴놀린을 수드한후 이 화합물을 나트륨 알콕시드 NaOR1와 반응시켜서 수득할 수 있다.
n이 1 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알킬화시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00011
상기식에서
n은 1 또는 2이며;
R3는 전술한 바와 같다.
이 반응은 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알킬화제(예를들면 디알킬 설페이트 또는 알킬 요오다이드)와 이러한 반응을 위한 통상적인 방법으로 반응시켜 수행할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 신규이다.
n이 2인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 3급아민 (예를들면 트리에틸아민)존재하에 포름알데히드 및 나트륨 메탄설피네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서
R3는 전술한 바와 같다.
n이 1인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 n이 0인 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 후자화합물은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 3급 아민(예를들면 트리에틸아민) 존재하에 포름알데히드 및 나트륨 메탄 티올레이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 CH3SO-그룹이 황원자에 편광중심을 함유한다는 것은 본 분야의 전문가들에게 이해될 것이다. 따라서, 이러한 화합물들은 2개의 에난티오머 형태로 존재한다. 본 발명은 에난티오머 및 이들의 라세미 혼합물을 모두 포함한다.
상기에서 언급된 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 퀴놀론류의 치료활성은 (A) 특발성 고혈압 랫트에 대한 화합물의 경구투여 및 (B) 정상압 랫트에 대한 화합물의 십이지장내 투여를 포함하는 시험으로 나타났다. 이들 시험은 다음 방법으로 수행된다.
[시험 A]
아오키-오카모토(Aoki-Okamoto)종 특발성 고혈압인 체중 180내지 240g의 암컷 랫트를 사용한다. 4그룹의 랫트를 시험화합물 투여전 하루밤 굵긴다. 혈압은 다음 방법으로 측정한다. 랫트를 38℃로 유지시킨 캐비넷에 넣고, 여기에 난 구멍을 통해 꼬리를 내밀도록 한다. 캐비넷에서 30분후 꼬리 밑부분 주위에 놓인 부풀게 할 수 있는 커프스를 사용하여 혈압을 측정하고, 동맥 맥박은 압축공기가 든 맥박 변환기로 측정한다. 예상밖의 혈압이 커프스에 가해지며, 이 혈압은 서서히 감소된다. 동맥 맥박이 다시 나타나는 커프스에서의 압력을 협압으로 간주한다. 랫트를 캐비넷에서 꺼내어 각각의 그룹에 0.25% 수성 카복시메틸셀룰로오즈의 용액 또는 현탁액으로 제공되는 시험화합물을 주어진 용량으로 경구투여한다. 혈압을 약물투여전에 측정하고, 약물투여후 1.5시간 5.0시간후 측정한다. 만일 화합물이 이들 시간 간격중 어느하나에서 20% 이상의 혈압 강하를 나타낸다면, 이 화합물은 활성으로 표시된다.
[시험 B]
체중 210내지 240g의 숫컷 정상압 랫트(위스타종)를 사용한다. 랫트를 마취시키고, 경동맥 및 십이지장에 캐뉼라(cannulae)를 꽂는다. 혈압은 동맥 캐뉼라에 연결된 압력 변환기를 사용하여 전자적으로 기록된다. 시험 화합물은 0.25% 수성 카복시메틸 셀룰로오즈의 용액 또는 현탁액으로서 십이지장에 투여한다. 혈압을 투여전 및 투여후 30분각 기록한다. 결과는 용량수준당 3마리의 랫트를 사용하여 측정해서 얻는다. 투여한지 30분 동안 14% 이상의 약물과 관련된 명백한 혈압강하를 야기시키는 화합물은 활성으로 표시한다.
다음 표 1에 나타난 화합물은 90mg/kg 이하의 용량에서 시험 A에서 활성이 있으며 본 발명의 바람직한 화합물이다.
[표 1]
Figure kpo00013
표 2에 나타난 화합물은 90mg/kg의 용량에서 시험 A에서는 활성이 없었으나 이 용량에서 시험 B에서는 활성이 있다.
[표 2]
Figure kpo00014
Figure kpo00015
화합물 10내지 20은 특히 시험 B에서 활성이 있으며, 표 2의 화합물중 바람직한 화합물이다. 치료적 용도에서 신규의 퀴놀론류는 통상적인 제형 (예를들면 정제, 캅셀제, 좌제 및 주사용 멸균 조성물)으로 투여한다. 투여는 장내 또는 비경구 투여일 수 있는데, 장내 투여, 특히 경구투여가 바람직하다. 사람을 포함하여 포유동물의 고혈압 치료에 적절한 용량은 일반적으로 0.1내지 100mg/kg/일, 보다 통상적으로는 0.5내지 75cm/kg/일이며, 특히 1내지 50mg/kg/일의 용량으로 일회 또는 분할 용량으로 주어진다. 단일 용량 형태는 활성 화합무을 1내지 500mg, 특히 5 내지 500mg함유한다.
본 발명은 다음 비한정석 실시예에 의해 설명되며, 이때 부 및 퍼센트는 중량비이며 혼합 용매의 조성은 용량비이다. 신규의 화합물은 다음 하나 이상의 분광학적 기법을 사용하여 특징지워진다. 핵자기 공명(H1또는 C13), 적외선 및 질량 스펙트로스코피. 그외에, 실시예의 생성물은 만족할만한 원소분석을 가진다. 융점은 섭씨로 주어진다.
[실시예 1]
(a) 디클로로메탄(800ml)중 티오닐클로라이드(9.48g)의 용액을 4시간동안 디클로로메탄(200ml)중 미세분쇄된 3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론(15.01g)의 환류 현탁액에 가한다. 혼합물을 환류하 1.5시간 동안 더 비등시키고, 실온으로 냉각시킨후, 여과하여 융점 178내지 181°인 신규화합물 3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다. 이 화합물(12.71g)을 0°에서 5분동안 메탄올중 나트륨 메탄 티올레이트의 교반시킨 용액(0.109몰 NaSCH3를 함유하는 116ml)에 가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 유지시킨다. 혼합물을 0°로 냉각시키고, 물을 가하여 용액을 만든다. 용액을 회염산을 가해 pH7.0으로 중화시키고 여과한다. 메탄올을 여액으로부터 증류시키고, 잔류물을 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출한다. 합친 추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형 생성물을 수득한다. 생성물을 실리카겔상 고압 액상 크로마토그라피에 의해 이소프로판올 : 디클로로메탄(15 : 85)을 분당 300ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다. 생성물을 실리카겔상에서 사용하는데 동일한 용매가 사용된다. 이 조작으로 융점 118내지 120°인 신규 1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(b) 상기 디클로로메탄(220ml)중 1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론(4.86g)의 용액에 -20°에서 1시간동안 디클로로메탄(220ml)중 3-클로로과벤조산(85%, 4.86g)의 용액을 가한다. 용액을 실온으로 가온시키고, 과산이 제거될 때까지 중탄산나트륨 포화수용액으로 추출한다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형 생성물을 수득한다. 생성물을 아세톤으로 결정화하여, 융점 93내지 95°인 신규 1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 2]
디클로로메탄(60ml)중 1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론(1.3g)의 교반시킨 용액에 -20°에서 20분동안 디클로로메탄(85ml)중 3-클로로과벤조산(85%, 2.75g)의 용액을 가한다. 교반시킨 용액을 실온으로 가온한 후, 1시간 더 교반시킨다. 용액을 과산이 제거될 때까지 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기상을 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형 생성물을 수득한다. 이를 아세톤으로 결정화하여, 융점 203내지 205°인 신규 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 3]
(a) 3-클로로-1-메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드(4.7g)을 0°에서 5분동안 메탄올중 나트륨메탄티올레이트의 교반시킨 용액(0.039몰 NaSMe를 함유하는 16ml)에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 가온한 후, 물(100ml)에 붓는다. 생성된 침전물을 모아서 건조시키고, 디클로로메탄 : 석유 에테르(비점 60내지 80°)로 결정화하여, 융점 182내지 184°인 신규 1-메틸-3-메틸티오메틸-7-트리플루오로메틸4-퀴놀론을 수득한다.
(b) 상기 제조방법의 출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 4-하이드록시-7-트리플루오로메틸 퀴놀린(30.0g), 40% 포름알데히드 수용액(36ml) 및 1M수산화나트륨 수용액(250ml)의 혼합물을 40내지 50°에서 8시간동안 교반시킨다. 고형 생성물을 모으고 건조시켜서, 융점 302내지 304°인 신규 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-7-트리플루오로메틸 퀴놀린을 수득한다.
디메틸 설페이드(24.4g)을 실온에서 5분동안 물(50ml) 및 테트라하이드로푸란(50ml) 중 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-7-트리플루오로메틸 퀴놀린(23.6g) 및 수산화칼륨(16.3g)의 교반시킨 용액에 가한다. 이 온도에서 3시간 더 교반시킨후, 고형 생성물을 모은다. 여액을 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출한다. 합친 추출액을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 제2의 고형 생성물을 얻는다. 합친 고체를 실리카겔상 고압 액상 크로마토그라피에 의해 이소프로판올 : 디클로로메탄(10 : 90)을 분당 200ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다. 생성물을 실리카겔상에서 사용하는데 동일한 용매가 사용된다. 이 조작으로 융점 172내지 175°인 신규 3-하이드록시메틸-1-메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
티오닐 클로라이드(2.32g)이 함유된 디클로로메탄(100ml)의 용액을 1.5시간동안 디클로로메탄(200ml)중 미세 분쇄된 3-하이드록시메틸-1-메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론(5.0g)의 환류 현탁액에 가한다. 용액을 환류하 0.5시간 더 비등시킨후, 감압하 증발 건고시켜, 융점 182내지 189°인 신규 3-클로로메틸-1-메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 4]
디클로로메탄(150ml)중 1-메틸-3-메틸티오메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론(6.5g)의 교반시킨 용액에 -10°에서 30분동안 디클로로메탄(90ml)중 3-클로로과벤조산(85%, 4.2g)의 용액을 가한다. 용액을 과산이 제거될 때가지 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형생성물을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄으로 결정화하여, 융점 208내지 210°인 신규 1-메틸-3-메틸티오메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 5]
디클로로메탄(150ml)중 1-메틸-3-메틸티오메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론(7.8g)의 교반시킨 용액에 실온에서 3분동안 3-클로로과벤조산(85%, 11.3g)이 함유된 디클로로메탄(100ml)의 용액을 가한다. 이 온도에서 1시간 더 교반시킨 후, 용액을 과산이 제거될 때까지 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기상을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형 생성물을 수득한다. 이것을 공업용 메틸화주정 : 디클로로메탄으로 결정화하여, 융점 240내지 242°인 신규 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 6]
실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 7-클로로-4하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 디메틸설페이트로 처리하여, 융점 204내지 206°인 신규 7-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화주정으로부터)수득한다. 이 생성물을 티오닐클로라이드와 반응시켜, 융점 205내지 207°인 7-클로로-3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한 후, 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 163내지 164°인 신규 7-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화주정으로부터)수득한다.
[실시예 7]
실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법으로 7-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 3-클로로 과벤조산으로 산화시켜서, 융점 180내지 181°인 신규 7-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 〔디클로로메탄 : 석유에테르(비점 60내지 80°)로부터〕수득한다.
[실시예 8]
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 7-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 3-클로로 과벤조산으로 산화시켜서, 융점 215내지 216°인 신규 7-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(에탄올로부터) 수득한다.
[실시예 9]
(a) 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 6-플루오로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 3-클로로 과벤조산으로 산화시켜서, 융점 200내지 205°인 신규 6-플루오로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
(b) 상기 제조방법의 출발물질은 실시에 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
6-플루오로-4-하이드록시퀴놀린을 수산화나트륨수용액중 40% 수성 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 310내지 315°인 신규 6-플루오로-4-하이드록시-3-하이드록시-메틸퀴놀린을 수득한다. 생성물을 디메틸설페이트로 메틸화시켜서, 융점 209내지 212°인 신규 6-플루오로-1-메틸-3-하이드록시메틸-4-퀴놀론을 수득한다. 이 생성물을 티오닐클로라이드와 반응시킨 후, 나트륨 메탄 티올레이트와 반응시켜서, 융점 114내지 116°인 신규 6-플루오로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
(c) 이 설파이드를 디클로로메탄중 1몰량의 3-클로로과벤조산으로 실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법으로 -20°내지 -30°에서 산화시켜서, 융점 154내지 156°인 상응하는 신규 설폭사이드 6-플루오로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 (공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
[실시예 10]
(a) 7-플루오로-4-하이드록시퀴놀린 (91.5g, 5-플루오로이성체 약간 함유), 수성 수산화나트륨(1.0N, 666ml) 및 수성 포름알데히드(37%, 91.5ml)를 더 가하고, 64시간 동안 이어서 교반한다. 고형생성물을 여과하여 모으고, 물(600ml)을 가한후, 농염산으로 혼합물의 pH를 4.0으로 산성화시킨다. 고형잔류물을 모아서 물로 세척하고 건조시켜서, 융점 295내지 300°인 신규 7-플루오로-4-하이드록시-3-하이드록시 메틸 퀴놀린(5-플루오로이성체 약간 함유)을 수득한다. 또한 융점 295내지 300°인 생성물은 반응 혼합물의 알칼리성 여액을 농염산으로 pH4.0으로 상성화하여 수득하고, 이를 1차 생성물과 합친다.
(b) 이 합친 생성물을 물(1300ml), 수산화칼륨(17.3g) 및 메메틸 설페이트(35ml)와 혼합한다. 이 혼합물을 25°에서 17시간동안 교반한 후, 5N수성 수산화칼륨으로 염기성으로 한다. 잔류물을 모아서 물로 세척하고 건조시킨후, 공업용 메틸화 주정으로 결정화하여, 융점 219내지 222°인 신규 화합물 7-플루오로-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(c) 이 화합물을 실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 티오닐 클로라이드와 반응시켜서, 융점 169내지 171°인 3-클로로메틸-7-플루오로-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(d) 이 화합물(20.7g)을 10°에서 10분동안 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트의 교반시킨 용액〔메탄티올(10ml)와 메탄올성 나트륨 메톡사이드(0.64M, 280ml)로부터〕에 가한다. 혼합물을 20°에서 1시간동안 교반한후, 물(700ml)에 붓는다. 침전물을 모으고 공업용 메틸화 주정으로 결정화하여, 융점 167 내지 169°인 신규화합물 7-플루오로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 179 내지 180°인 상응하는 신규 설폭사이드, 7-플루오로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화주정으로부터) 수득한다.
(f) (d)로부터 수득한 설파이드를 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 212 내지 215°인 상응하는 신규 설폰 7-플루오로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
[실시예 11]
(a) 물(55ml) 중 7-메틸-4-하이드록시퀴놀린(2.63g)의 용액에 수성 포름알데히드(37%, 3.5ml), 나트륨 메탄설피네이트(6.39g) 및 트리에틸아민(4ml)을 가한다. 혼합물을 증기욕상에서 교반시키고 60시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨후 여과한다. 고형 잔류물을 물로 세척하고 건조시켜서, 융점 285 내지 290°인 신규 화합물 4-하이드록시-7-메틸-3-메틸설포닐메틸퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 생성물(3.0g)을 수성 수산화칼륨〔22ml, KOH(1.09g)함유〕에 용해시킨다. 디메틸 설페이트(1.7ml)를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 침전된 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하여 건조시키고 공업용 메틸화 주정으로 결정화 한다. 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여, 융점 193 내지 195°인 신규화합물 1, 7-디메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 12]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 4-하이드록시-6-메톡시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응(처음에는 40 내지 50°, 그후 60°에서 18시간동안 유지시킴)시켜서, 융점 327 내지 334°인 신규화합물 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-6-메톡시퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물(1.64g)을 2-부탄올(80ml)중 무수 탄산칼륨(2.2g) 및 디에틸 설페이트(1.01g)과 혼합하고, 혼합물을 3시간동안 환류하에서 비등시킨다. 뜨거운 혼합물을 여과한다. 여액을 냉각시켜서, 융점 194내지 197°인 신규 화합물 3-하이드록시메틸-6-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(c) 이화합물을 디클로로메탄중 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 융점 204내지 206°(분해)인 신규화합물 3-클로로메틸-6-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 미세 분쇄된 형태인 이 화합물(10.0g)을 0내지 5°에서 나트륨 메탄티올레이트의 교반시킨 용액(0.12M NaSCH3를 함유하는 60ml)에 적가한다. 그후 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 빙수에 붓는다. 침전물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여, 융점 122 내지 123°인 신규 화합물 6-메톡시-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 디클로로메탄중 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜, 융점 264내지 267°인 신규 화합물 6-메톡시-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 (2-에톡시에탄올로부터) 수득한다.
[실시예 13]
실시예 12에 기술된 것과 같은 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다.
(a) 4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응(처음에는 40 내지 50°, 그후 60°에서 18시간동안 유지시킴)시켜서, 융점 291 내지 297°인 신규화합물 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-7-메톡시퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 수성 수산화칼륨중 디메틸 설메이트로 5 내지 10°에서 메틸화시켜서, 융점 164 내지 166°인 신규 화합물 3-하이드록시메틸-7-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 융점 198 내지 200°(분해)인 신규 화합물 3-클로로메틸-7-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 미세분쇄된 형태인 이 화합물을 0 내지 5°에서 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시킨다. 반응혼합물을 실온에서 빙수에 붓는다. 침전물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 합친 추출액을 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상 고압 액상 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄 : 이소프로판올(95 : 5)을 분당 250ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다.
이 조작으로 융점 135 내지 136°인 신규 화합물 7-메톡시-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 디클로로메탄중 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 상응하는 설폭사이드를 불순한 생성물로서 수득한다. 생성물을 실리카겔상 고압액상 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄 : 공업용 메틸화 주정(90 : 10)을 분당 200ml의 유출속도로 용출시켜 정제하여, 융점 171 내지 174°인 신규 설폭사이드 7-메톡시-1-메틸-3-메틸설피닐-4-메틸퀴놀론을 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 디클로로메탄중 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 248 내지 249°인 신규 설폰 7-메톡시-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(2-에톡시에탄올로부터) 수득한다.
[실시예 14]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 350°이상인 신규 화합물 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-8-메톡시 퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 10°에서 수성 수산화칼륨중 디메틸설페이트로 메틸화시켜서, 융점 162 내지 167°인 신규 화합물 3-하이드록시메틸-1-메틸-8-메톡시-4-퀴놀론을 수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐 클로라이드와 반응시켜서, 융점 184 내지 186°(분해)인 신규화합물 3-클로로메틸-8-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 0 내지 5°에서 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 143 내지 145°인 신규 화합물 8-메톡시-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 디클로로메탄중 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 162 내지 164°인 상응하는 신규 설포사이드 8-메톡시-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을〔에틸 아세테이트로 결정화한후, 에틸아세테이트 : 디클로로메탄(10 : 4)으로 결정화하여〕수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 디클로로메탄중 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 193 내지 195°인 상응하는 신규 설폰 8-메톡시-1-메틸-3-메틸설포닐-4-메틸퀴놀린을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
[실시예 15]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 8-플루오로 4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화 나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 176 내지 178°인 신규 화합물 8-플루오로-4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 (디클로로메탄으로부터) 수득한다.
(b) 이 화합물을 20°에서 수성 수산화칼륨중 디메틸 설페이트로 메틸화시켜서, 융점 206 내지 210°인 신규 화합물 8-플루오로 3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐 클로라이드와 반응시켜서, 융점 230 내지 233°인 신규 화합물 3-클로로메틸-8-플루오로-1-메틸-4-퀴놀론 0.1HCl을 수득한다.
(d) 이 화합물을 0°에서 메탄올중 나트륨메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 165 내지 167°인 신규 화합물 8-플루오로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
(e) 이 설파이드를 디클로로메탄중 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 170 내지 172°인 상응하는 신규 설폭사이드 8-플루오로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 디클로로메탄중 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 236 내지 238°인 신규 설폰 8-플루오로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 16]
(a) 4-하이드록시-7-메틸티오퀴놀린(4.2g), 나트륨 메탄설피네이트(8.2g), 수성 포름알데히드(37%, 9.0ml), 트리에틸아민(2.85ml), 공업용 메틸화주정(130ml) 및 물(50ml)의 혼합물을 교반시키고 96시간동안 환류하에서 비등시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과한다. 잔류물을 뜨거운 공업용 메탄올로 세척하여, 융점 290 내지 292°인 신규 화합물 4-하이드록시-3-메틸설포닐메틸-7-메틸티오 퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 20°에서 수성 테트라하이드로푸란(50용적%)중 디메틸설페이트로 메틸화시켜서, 융점 243 내지 245°인 신규 화합물 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-7-메틸티오-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
[실시예 17]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 4-하이드록시-6-메틸퀴놀린을 40 내지 45°에서 60시간동안 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 188 내지 189°(분해)인 신규 화합물 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-6-메틸퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 실온에서 수성 수산화칼륨중 디메틸 설페이트로 메틸화시켜서, 융점 171 내지 173°인 신규 화합물 3-하이드록시메틸-1, 6-디메틸-4-퀴놀론을 (공업용 메틸화주정 : 에틸아세테이트로부터)수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐 클로라이드와 반응시켜서, 융점 215내지 224°인 신규 화합물 3-클로로메틸-1, 6-디메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 메탄올중 0 내지 5°에서 나트륨 메탄티올레이트와 반응시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 공업용 메틸화 주정과 함께 비등시킨후, 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축시켜서, 융점 142내지 143°인 신규 1, 6-디메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 177 내지 179°인 상응하는 신규 설폭사이드 1, 6-디메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 252 내지 255°인 상응하는 신규 설폰 1, 6-디메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
[실시예 18]
(a) 트리에틸아민(8.8ml)와 공업용 메틸화주정(15ml)중 4-하이드록시-8-메틸퀴놀린(10.0g)의 교반시킨 현탁액을 0 내지 5°에서 메탄티올(10.4ml)에 가한후, 수성 포름알데히드(40%, 14.2ml)에 가한다. 혼합물을 교반시키고 30시간동안 환류하에서 비등시킨다. 수성포름알데히드(40%, 14.2ml)를 온도를 10℃이하로 유지하면서 트리에틸아민(8.8ml) 및 메탄티올(10.4ml)이 함유된 에탄올(15ml) 용액에 적가한다. 생성된 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 교반시키고 20시간동안 환류하에서 비등시킨다. 혼합물을 밤새 냉각시킨다. 생성된 결정성 고체를 여과하여 모아서, 융점 226 내지 228°인 신규 화합물 4-하이드록시-8-메틸-3-메틸티오메틸 퀴놀린을 수득한다.
(b) 디클로로메탄(80ml)중 이 화합물(2.0g)의 교반시킨 용액에 디클로로메탄(100ml)중 85% 3-클로로과벤조산(4.0g)의 용액을 적가한다. 고형 침전물을 여과하여 모으고, 디에틸 에티르로 세척하고 건조시켜서, 융점 274 내지 276°(분해)인 신규 화합물 4-하이드록시-8-메틸-3-메틸설포닐 메틸 퀴놀린을 수득한다.
(c) 2-부탄온 (100ml)중 이 설폰(1.92g)과 탄산칼륨(2.11g)의 현탁액에 디메틸 설페이트(1.08ml)를 가한다. 혼합물을 16시간동안 환류하에서 비등시키고, 뜨거울동안 여과한다. 여액을 냉각시켜서, 융점 244 내지 246°인 신규 결정성 생성물 1, 8-디메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 19]
(a) 신규 중간체 7-에틸-4하이드록시퀴놀린을 다음과 같이 제조한다 :
에틸알코올 증발이 끝나면, 3-에틸아닐린(121g)과 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트(20g)의혼합물을 1시간동안 95 내지 100°의 증기욕상에서 교반시킨다. 혼합물을 -60°까지 냉각시키고, 고체덩어리를 석유에테르(비점 40 내지 60°)로 연마한다. 고형 생성물로부터 액체를 따라 버리고, 실온으로 가온시키면, 신규 디에틸(3-에틸아닐리노)메틸렌 말로네이트가 오일로서 수득된다.
이 오일(50g)이 함유된 디페닐 에테르(90ml)의 용액을 60 내지 80°에서 환류 디페닐 에테르(420ml)에 30분동안 가한다. 혼합물을 30분간 더 환류시킨후, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 동용량의 석유에테트(비점 60 내지 80°)로 희석시키고, 동갈색 고체를 모아서 석유 에테르로 세척하고 건조시켜서, 융점 257 내지 260°인 신규 에틸 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다.
에틸 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트와 5M 수산화 나트륨 수용액의 교반시킨 혼합물을 환류가열시킨다. 모든 고체가 용해되며, 용액을 30분간 더 비등시키고 냉각시킨후, 빙초산(30ml)으로 pH4.0으로 산성화시킨다. 고체를 모아서 세액이 중성이 될 때까지 물로 세척하고 건조시켜서, 융점 175 내지 178°인 신규 화합물 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
7-에틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산(200.8g)을 70분동안 비등 디페닐 에테르(1.64ℓ)에 적가한다. 교반 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 동용량의 석유에테르(비점 60 내지 80°)를 가한다. 갈색고체를 모으고 물로 결정화하여, 융점 148 내지 152°인 신규 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린을 수득한다.
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(b) 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 40% 수성 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 180 내지 182°인 신규 화합물 7-에틸 4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 수득한다.
(c) 이 화합물을 디메틸설페이트로 메틸화시켜서, 융점 147 내지 148.5°인 신규 화합물 7-에틸-1-메틸-3-하이드록시메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(d) 이 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 융점 136.5 내지 148°(분해)인 신규 화합물 3-클로로메틸-7-에틸-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 화합물을 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 104 내지 106°인 신규 화합물 7-에틸-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
(f) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 144 내지 146°인 신규 설폭사이드 7-에틸-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(g)(e)에서 수득한 설파이드를 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 172 내지 174°인 신규 설폰 7-에틸-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 (공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
[실시예 20]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 6-클로로-4-하이드록시퀴놀린을 55°에서 24시간동안 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 6-클로로-4-하이드록시 3-하이드록시메틸 퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 실온에서 수성 수산화 칼륨중 디메틸 설페이트로 메틸화시켜서, 융점 207 내지 209°인 신규 화합물 6-클로로-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정/물로부터) 수득한다.
(c) 이 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시켜, 신규 화합물 6-클로로-3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔상 고압 액상 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄 : 이소프로판올(90 : 10)을 분당 250ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다. 융점 148 내지 150°인 신규 화합물 6-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 217 내지 219°인 신규 설폭사이드 6-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 237 내지 239°인 신규 설포 6-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 (에틸아세테이트로부터) 수득한다.
[실시예 21]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 8-클로로-4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 8-클로로-4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 2-부탄온중 디메틸설페이트 및 탄산칼륨으로 환류하 비등에 의해 메틸화시켜서, 융점 182 내지 184°인 신규 화합물 8-클로로-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을(메탄올/물로부터)수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 신규 화합물 8-클로로-3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로 클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 146 내지 148°인 신규 화합물 8-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(e) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 156 매지 158°인 신규 설폭사이드 8-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(f)(d)에서 수득한 설파이드를 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 225 내지 227°인 신규 설폰 8-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
[실시예 22]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 7-브로모-4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 7-브로모-4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 2-부탄온중 디메틸 설페이트 및 탄산칼륨으로 환류하 비등에 의해 메틸화시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 7-브로모-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 신규 화합물 7-브로모-3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로 클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔상 칼럼 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄 : 공업용 메틸화 주정(9 :1)으로 용출시킨후, 에틸아세테이트로 용출시켜 정제하여, 융점 168 내지 170°인 신규 화합물 7-브로모-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e)이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 204 내지 207°인 신규 설폭사이드 7-브로모-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(이소프로판올로부터) 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 243 내지 245°인 신규 설폰 7-브로모-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화주정으로부터) 수득한다.
[실시예 23]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 7-t-부틸-4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 7-t-부틸-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-하이드록시퀴놀론을 수득한다.
(b) 이 화합물을 2-부탄온중 디메틸설페이트 및 탄산칼륨으로 환류하 비등에 의해 메틸화시켜서, 융점 146 내지 149°인 신규 화합물 7-t-부틸-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을〔톨루엔 : 석유에테르(비점 60 내지 80°)로부터〕수득한다.
(c) 이 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 상응하는 신규 화합물 3-클로로메틸 화합물을 수득한다. 이 화합물을 메탄올중 나트륨메탄티올레이트와 반응시켜서 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피에 의해 에틸아세테이트로 용출시켜 정제한다. 융점 114 내지 116°인 신규화합물 7-t-부틸-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(d) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 166 내지 168°인 신규 설폭사이드 7-t-부틸-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 (에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(e) (c)에서 수득한 설파이드를 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 216 내지 218°인 신규 설폰 7-t-부틸-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀로을 (에틸아세테이트로부터) 수득한다.
제조방법 (a)의 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
3-t-부틸아닐린(67.6g)과 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트의 혼합물을 증기욕상에서 3시간동안 가열시키고, 생성된 에탄올을 증류에 의해 모은다. 생성된 황색오일을 디페닐에테르(200ml)에 용해시키고, 교반시킨 디페닐에테르(800ml)에 250 내지 260°에서 0.5시간동안 가하여, 생성된 에탄올을 증류에 의해 모은다. 혼합물을 250 내지 260°에서 0.5시간동안 교반한후, 실온으로 냉각시키고, 동용량의 석유에테르(비점 60 내지 80°)로 희석시킨다. 침전물을 여과하여 모아서, 융점 279 내지 281°인 신규 화합물 에틸 7-t-부틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다.
이 화합물(92.0g)을 수산화칼륨 수용액(10%w/v; 900ml)과 함께 3시간동안 환류하에서 비등시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 농염산으로 산성화시킨다. 침전물을 모으고, 물로 세척하고 건조시켜서, 융점 271°(분해)인 신규 화합물 7-t-부틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
이 화합물(75g)을 디페닐에테르(850ml)에 260℃에서 0.5시간동안 가하여 탈카복실화시킨다. 260°에서 1.0시간후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 동용량의 석유에테르(비점 80 내지 100°)로 희석시킨다. 침전물을 모아서 건조시키고 공업용 메틸화주정 : 물로재결정화하여, 융점 207 내지 207°인 신규 화합물 7-t-부틸-4-하이드록시퀴놀린을 수득한다.
[실시예 24]
에틸요오다이드(2.93g)를 4-하이드록시-3-메틸설포닐메틸퀴놀린(1.93g), 무수탄산칼륨(2.3g) 및 2-부탄온(80ml)의 교반시킨 혼합물에 가한다. 혼합물을 24시간동안 환류 비등시키고, 용매를 증발시킨다.
혼합물 물(200ml)로 희석시키고 밤새 방치한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시키셔, 백색고체를 수득한다. 이것을 실리카겔상 고압액상 크로마토그라피에 의해 에틸아세테이트 : 이소프로파올(9 : 1)을 분당 200ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다. 융점 162 내지 164°인 신규 화합물 1-에틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 25]
(a) 4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린(5.0g), 무수 탄산칼륨(1.6g), 프로필 브로마이드(2.6ml) 및 2-부탄온(500ml)의 홉합물을 교반시키고 18시간동안 환류하에서 비등시킨다. .프로필브로마이드(2ml)를 더 가하고, 혼합물을 23시간동안 환류하에서 비등시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(100ml)로 처리하고, 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성화한다. 용액을 디클로로메탄(4×100ml)으로 추출한다.추출물을 건조시키고 증발시켜서, 오일을 수득한다. 이 오일을 석유에테르 : 에틸아세테이트 : 공업용 메틸화주정(12 : 1 : 1)으로 연마하여, 융점 88 내지 91°인 신규화합물 3-하이드록시메틸-1-프로필-4-퀴놀론을 수득한다.
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 이 화합물을 다음 신규 화합물로 이어서 전환시킨다.
(b) 3-클로로메틸-1-프로필-4-퀴놀론, 융점 125 내지 127°
(c) 3-메틸티오메틸-1-프로필-4-퀴놀론, 오일로서 분리됨.
(d) 3-메틸설포닐메틸-1-프로필-4-퀴놀론, 융점 144 내지 146°(공업용 메틸화 주정으로부터).
[실시예 26]
(a) 4-클로로-3-클로로메틸퀴놀린(14.2g)을 실온에서 디메틸포름아미드(150ml)중 나트륨 메탄설피네이트(7.3g)의 교반시킨 현탁액에 가한다. 혼합물을 실올에서 14시간동안 교반시킨후, 95 내지 100°에서 0.5시간동안 교반시킨다. 용매를 1/2용량으로 증발시키고, 잔류물에 물을 가한다. 생성된 고체 생성물을 모으고, 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성된 고체를 석유에테르로 연마하여, 융점 202 내지 204°인 신규화합물 4-클로로-3-메틸설포닐메틸 퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물(2.5g)을 메탄올성 나트륨 메톡사이드〔나트륨(0.25g) 및 메탄올(50ml)로부터〕에 가하고, 혼합물을 2시간동안 환류하에서 비등시킨다. 니트륨 메톡사이드〔나트륨(0.25g) 및 메탄올(5ml)로부터〕를 가하고, 혼합물을 4시간동안 환류하에서 비등시킨다. 혼합물을 밤새 냉각시킨후, 물(100ml)로 희석하낟. 고형잔류물을 모아 건조시켜서, 융점 151 내지 154°인 신규 4-메톡시-3-메틸설포닐 메틸퀴놀린을 수득한다.
(c) 상기 화합물(1.0g)을 오일욕중 160°(오일온도)에서 1시간 가열한다. 실온으로 냉각시킨후, 생성물을 비등메탄올에 용해시킨다. 뜨거운 용액을 목탄으로 여과하고 냉각시킨다. 융점 200 내지 201°인 결정성 생성물 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 27]
디클로로메탄(300ml)중 4-클로로-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀린(5.0g)의 교반시킨 용액에 디메틸 설페이트(12.54g)를 가한다. 용액을 실온에서 4일동안 교반시킨후, 1/2 용량으로 증발시킨다. 생성된 혼합물을 0 내지 5°에서 밤새 냉각시킨후, 여과하여 융점 194 내지 197°(분해)인 신규 화합물 4-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐 메틸퀴놀리늄 메틸설페이트를 수득한다.
(b) 이 화합물(1.0g)을 10% 수성 중탄산나트륨(75ml)에 용해시키고, 용액을 실온에서 45분동안 유지시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출 분리하고, 메탄올로 재결정화하여, 융점 202 내지 204°인 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 28]
아세톤(15ml)중 3-아세톡시메틸-1-메틸-4-퀴놀론(0.8g)의 용액에 물(10ml)중 나트륨 메탄설피네이트(0.53g)의 용액을 가한다. 혼합물을 24시간동안 환류하에서 비등시킨다. 나트륨 메탄설피네이트(0.14g)를 더 가하고, 혼합물을 4시간동안 환류하에서 비등시킨다. 아세톤을 혼합물로부터 증발시켜, 백색고체를 수득하고, 이를 공업용 메틸화 주정으로 재결정화하여, 융점 195 내지 197°인 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 29]
3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드(2.0g)을 실온에서 1분동안 무수 디메틸포름아미드(70ml)중 나트륨 메탄설피네이트(5.0g)의 교반시킨 현탁액에 가한다. 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반시킨후, 증발건고시킨다. 잔류물을 물(50ml)로 연마하여 여과하고, 여액을 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시킨후, 디클로로메탄(2×50ml)으로 추출한다. 합친 추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 융점 201 내지 204°인 신규 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(아세통으로 부터) 수득한다.
[실시예 30]
(a) 실시예 18에 기술된 것과 유사한 방법으로 4-하이드록시퀴놀린을 트리에틸아민 존재하에 40% 수성포름알데히드 및 메탄티올과 반응시켜서, 융점 196 내지 197°인 신규 4-하이드록시-3-메틸티오메틸 퀴놀린을 (이소프로판올로부터)수득한다.
(b) 디클로로메탄(100ml)중 3-클로로과벤조산(85%, 3.92g)의 용액을 0 내지 5°에서 동일한 용매(200ml)중 4-하이드록시-3-메틸티오메틸퀴놀린(4.4g)의 교반시킨 현탁액에 적가한다. 디에틸에테르(500ml)를 생성된 용액에 가하고, 침전된 신규 4-하이드록시-3-메틸설피닐 메틸 퀴놀린을 모아서 더 정제하지 않고 사용한다.
(c) 물(20ml)중 4-하이드록시-3-메틸설피닐메틸퀴놀린(4.4g) 및 수산화칼륨(1.68g)의 교반시킨 용액에 0 내지 5°에서 디메틸설페이트(2.52g)를 가한다. 용액을 실온에서 30분간 교반시킨후, 5N 수성 염산으로 중화시킨다. 생성된 끈적끈적한 고체를 공업용 메틸화 주정으로 연마하여, 고형생성물을 수득한다.
생성물을 실리카겔상 고압액상 크로마토그라피에 의해 이소프로판올 : 디클로로메탄(95 : 5)을 분당 200ml의 유축속도로 용출시켜 정제한다. 융점 94 내지 96°인 신규 1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 31]
(a) 4-하이드록시퀴놀린(2.9g), 나트륨메탄설피네이트(8.16g), 40% 수성포름알데히드(4.5ml) 및 물(70ml)의 혼합물을 95 내지 100°에서 24시간동안 교반시킨다. 포름알데히드 용액(5ml)를 가하고, 혼합물을 95 내지 100°에서 24시간 더 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여, 융점 280 내지 282°인 신규 4-하이드록시-3-메틸설포닐 메틸퀴놀린을 (공업용 메틸화주정 : 물로부터) 수득한다.
(b) 디메틸설페이트(3.0ml)을 5°에서 물(20ml)중 4-하이드록시-3-메틸설포닐메틸퀴놀린(1.9g) 및 수산화칼륨(1.4g)의 교반시킨 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨후, 여과하여융점 204 내지 205°인 신규 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 (아세톤으로부터) 수득한다.
[실시예 32]
캡슐제를 제조할 경우, 동일중량부의 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론 및 인산칼슘을 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켜, 각각의 캡슐제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 33]
정제를 제조할 경우, 다음 혼합물을 건조시켜 과립하하고, 타정기로 압착시켜, 각각의 정제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
Figure kpo00016
[실시예 34]
캡슐제를 제조할 경우, 동열중량부의 7-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론 및 인산칼슘의 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켜, 각각의 캡슐제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 35]
캡슐을 제조할 경우, 동일 중량부의 7-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론 및 인산칼슘을 경질 젤라틴캡슐에 충진시켜, 각각의 캡슐제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 36]
다음 성분들로 정제를 제조한다.
Figure kpo00017
활성화합물, 락토즈 및 약간의 전분을 혼합하고, 에탄올중 폴리비닐 피롤리딜 용액으로 과립화한다. 과립을 스테아르산 마그네슘과 혼합한후, 나머지 전분과 혼합하고, 혼합물을 타정기를 사용하여 압착시켜, 각각의 정제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 37]
각각 7-에틸-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀린(10mg)을 함유하는 정제를 실시예 36의 방법으로 제조한다. 정제는 통상적인 방법으로 에탄올중 20% 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 3% 디에틸프탈레이트의 용액을 사용하여 장용피 제제로 만든다.
[실시예 38]
좌제를 제조할 경우, 15중량부의 활성 화합물을 1300중량부의 트리글리세라이드 좌제기제에 혼입하고, 좌제로 만들어진 혼합물이 각각 활성성분을 15mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 39]
활성 화합물로서 다음 퀴놀론중 하나를 사용하여, 실시예 36에 기술된 바와 같이 정제를 제조한다.
(a) 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론.
(b) 7-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론.
(c) 7-플루오로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론.
(d)1, 7-디메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론.

Claims (8)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 메탄티올레이트 음이온 CH3S
    Figure kpo00018
    또는 메탄설피네이트 음이온 CH3SO2
    Figure kpo00019
    와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰa)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00020
    상기 식에서 n은 0 또는 2이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시, 할로 또는 틀리플루오로메틸이고;X는 할로 또는 아세톡시이다.
  2. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론인 방법.
  3. n이 0 또는 1인 일반식(Ⅰb)의 퀴놀론 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰb)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기 식에서 n은 1 또는 2이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다.
  4. 제3항에 있어서, 제조된 화합물이 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론인 방법.
  5. 일반식(Ⅲ)의 퀴놀리늄염을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(ⅠC)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기 식에서 n은 2이고; R1은 메틸이며; A
    Figure kpo00023
    는 음이온이고; Z는 할로이다.
  6. 구조식(Ⅴ)의 화합물을 가열하여 전위시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰc)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기 식에서, R1은 메틸이고; n은 2이다.
  7. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰd)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기 식에서 n은 1 또는 2이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 메틸티오이다.
  8. 제7항에 있어서, 제조된 화합물이 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론인 방법.
KR1019810003592A 1980-09-26 1981-09-25 퀴놀론 화합물의 제조방법 KR860000650B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8031162 1980-09-26
GB8031162 1980-09-26
GB8031106 1980-09-26
GB8031106 1980-09-26
GB8119062 1981-06-19
GB8118879 1981-06-19
GB8118879 1981-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830007563A KR830007563A (ko) 1983-10-21
KR860000650B1 true KR860000650B1 (ko) 1986-05-28

Family

ID=27261015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810003592A KR860000650B1 (ko) 1980-09-26 1981-09-25 퀴놀론 화합물의 제조방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR860000650B1 (ko)
ZW (1) ZW22481A1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR830007563A (ko) 1983-10-21
ZW22481A1 (en) 1982-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002232B1 (ko) 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
KR840001612B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
EP0120558B1 (en) Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
JPH0144717B2 (ko)
US4659718A (en) Antihypertensive 3-tetrazoyl-4-quinolones
US4447435A (en) 3-Methylsulfonylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension
KR860000650B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
KR950011748B1 (ko) 술펜아미드 유도체 및 그의 제조방법
KR890001147B1 (ko) 2-치환 또는 비치환된 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류의 제조방법
KR940003759B1 (ko) 4-oh 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법
EP0055068A1 (en) Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals
SE455701B (sv) Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem
US4167638A (en) Process for production of 8-NHR quinolines
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
GB2085441A (en) Therapeutic agents
IL93393A (en) Process for the preparation of -0-carboxypyridyl and 0-carboxyquinolylimidazolinones
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
US3983126A (en) Aryloxy pyridine carboxylic-4-acids
SU576043A3 (ru) Способ получени -оксиметил-2-нитроимидазола
JPS6325584B2 (ko)
JPS59176234A (ja) ｐ‐ニトロフエニル３−ブロモ−２，２−ジエトキシ−プロピオネート
JPS6348268B2 (ko)
JPS6051473B2 (ja) ４−置換フエニルフタラジン誘導体
KR840001613B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
KR0144697B1 (ko) 신규한 4-치환티아졸로 [5,4-b] 피리딘 유도체 및 이의 제조방법