KR800001591B1 - 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1,4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 1,4-디하이드로피리딘 유도체에 관한 것이며, 특히 혈관확장 작용과 고혈압 방지작용에 특효한 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법과 심장혈관 질환 및 고혈압 치료에 효과가 있는 약학적 조성에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 새롭고 유용한 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법이며, 본 발명의 또 다른 목적은 혈관확장과 고혈압 방지에 특효가 있는 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 유용한 약학적 제제조성에 관한 것이며, 본 발명의 더욱 더 큰 목적은 관상 동맥부진, 협심증 또는 심근 경색증과 고혈압과 같은 심장혈관 질환의 치료방법을 제시하는 것이다.

본 발명의 1,4-디하이드로피리딘 유도체는 다음 일반구조식으로 나타낸다.

상기 구조식에서

R₁은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴, 또는 복소환 그룹이며,

R₂과 R₃는 각기 같거나 다르며 에스테르화된 카복실기이고 R₄과 R₅는 각기 수소, 시아노, 저급알킬, 또는 치환된 저급알킬 여기서 치환체는 시아노, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시아미노, 하이드라조노, 저급 알콕시이미노, 하이드록시(저급)알킬이미노, N′-또는 N′,N′-디(저급) 알킬아미노-(저급)알킬이미노, 하이드라지노, 하이드록시(저급)알킬 아미노, N′-또는 N, N′-디(저급)알킬아미노-(저급)알킬 아미노, 5 또는 6-각의 포화된 N-포함 헤테로 사이클릭-1-일(하이드록시, 저급알킬 또는 하이드록시 (저급)알킬, 또는 옥소를 가질수 있으며, 형성된 카보닐은 적당한 보호그룹으로 보호될 수 있다) R₄와 R₅의 하나가 수소 또는 저급알킬기 일 때, 다른 하나는 항상 시아노 또는 치환된 저급 알킬기이고, R₃와 R₅가 수소 또는 저급알킬이 아니면 그들 둘은 시아노와 전기의 치환된 저급알킬기 중의 하나이다. 또는 R₄는 수소 또는 저급알킬기이고,

R₃와 R₅는 결합하여 다음 구조식의 기를 형성한다.

상기 구조식에서

R₆는 수소 또는 메틸이고,

R₇은 2-(N,N-디에틸아미노)-에틸 또는 2-하이드록시에틸이다.

본 명세서와 특허청구의 범위에서 주어진 일반 구조식의 정의에서 사용된 다음과 같이 설명할 수 있다.

“저급”이란 말은 알킬렌, 알킬, 알케닐기로서 탄소수 1내지 8개의 탄소원자를 가지고 있음을 뜻한다. 아릴과 아릴 부분은 페닐, 나프틸, 크시릴, 토릴, 메시틸, 쿠메닐과 같은 것이고, 1 또는 2 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있다. 적합한 치환체의 대표적인 것은 수소, 니트로, 하이드록시, 할로(저급)알킬, 저급 알콕시와 저급 알케닐옥시이다. 할로겐 또는 할로 부분은 불소, 염소, 브롬, 요오드이다. 저급알킬렌은 직쇄 또는 측쇄와 포화된 2가 탄환수소 체인데 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 또는 테트라메틸렌 등을 들 수 있다. 저급알킬과 저급알킬 부분은 직쇄 또는 측쇄와 포화된 탄화수소 체인으로 이루어지는데 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸 등이다.

저급알콕시와 저급알콕시 부분은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, t-부톡시와 펜틸옥시이다. 할로(저급)알킬은 모노-할로(저급)알킬(클로로메틸, 브로모 메틸 또는 클로로프로필) 또는 디-할로(저급)알킬(1,2-디클로로에틸, 1,2-디브로모에틸 또는 2,2-디클로로에틸) 또는 트리-할로(저급)알킬(르리플루오로메틸 또는 1,2,2-트리클로로에틸)이다. 저급알케닐과 저급알케닐 부분은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로 구성되며 하나 이상의 이중결합을 갖는 비닐, 알릴, 부테닐, 부타디에닐 또는 펜타-2,4-디에닐이다. 아실과 아실부분은 저급알카노일 즉 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 또는 치환된 저급알카노일기로서 예를들면 카복시(저급)알카노일, 에스테르화된 카복시(저급)알카노일(저급알콕시보닐(저급)알카노일) N-또는 N,N-디치환된 아미노(저급)알카노일(N-또는 N,N-디(저급)알킬아미노(저급) 알카노일 즉 N-메틸(또는 N,N-디메틸)아미노아세틸, 1(또는 2)-〔N-에틸(또는 N,N-디에틸아미노〕 피로피오닐 또는 1(또는2)-〔N-메틸-N-에틸아미노〕프로피오닐)또는 N-저급알킬-N-아르(저급)알킬아미노(저급)알카노일 즉 1-(또는 2)-〔N-메틸-N-벤질아미노〕프로피오닐 또는 아릴옥시(저급)알카노일 즉 페녹시아세틸, 톨일옥시아세틸, 2(또는 3 또는 4)-클로로페녹시아세틸, 2-[2-(또는 3 또는 4)-클로로페녹시]-프로피오닐, 2(또는 3 또는 4)-니트로페녹시 아세틸 2(또는 3 또는 4)-메톡시-페녹시아세틸), 아로일 즉 벤조일, 나프토일 또는 톨루오일과 같은 것이다.

R₁의 헤테로 사이클릭 그룹은 지방족 헤테로 사이클릭 그룹이며 하나 또는 그 이상의 니트로겐원자, 설파 원자와 산소원자 등의 헤테로 원자를 포함하는데 예를들면 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴,피리딜, 피리미디닐, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 벤조티에닐, 인도릴 또는 푸리닐이다.

R₂및 R₃의 에스테르화된 카복시는 저급알콕시 카보닐(메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐):할로(저급)알콕시 카보닐〔상기 언급한 저급 알콕시 카보닐의 할로-동족체로서 예를들면 2-브로모에톡시카보닐, 2-클로로에톡시카보닐, 2(또는 3)-클로로프로폭시카보닐, 2(또는 3)-브로모프로폭시 카보닐, 2,2-디클로로에톡시카보닐 2,2,2-트리클로로에톡시 카보닐)〕,하이드록시(저급)알콕시 카보닐(2-하이드록시 에톡시카보닐 또는 2(또는 3)하이드록시 프로폭시보닐):저급알콕시(저급)알콕시카보닐(2-메톡시에톡시카보닐, 2-에톡시 에톡시카보닐 또는9(또는 3)-메톡시(또는 에톡시)프로폭시카보닐)아릴옥시카보닐(페녹시카보닐, 토릴옥시카보닐, 크실일옥시 카보닐 또는 p-클로로페녹시카보닐);아르(저급)알콕시카보닐로서 벤질옥시 카보닐, p-브로모 벤질옥시카보닐, 0-메톡시 벤질옥시카보닐 또는 펜에틸옥시카보닐; 아르(저급)알콕시(저급)알콕시카보닐(2-(벤질옥시)에톡시카보닐 또는 2(또는 3)-(벤질옥시)프로폭시카보닐); 아릴옥시(저급)알콕시 카보닐 (2-페녹시)에톡시 카보닐 또는 2(또는 3)-(페녹시)프로폭시카보닐);N-또는 N,N-(디)-치환된 아미노(저급)알콕시카보닐(N-또는 N,N-(디)-(저급)-알킬아미노(저급)알콕시카보닐), 예를들면 1(또는 2)-〔N-메틸(또는 N,N-디메틸)아미노〕에톡시카보닐, 1(또는 2)-〔N-에틸(또는 N,N-디에틸)아미노 에톡시카보닐 또는 1(또는 2)-〔N-메틸-N-에틸아미노〕에톡시카보닐 또는 N-저급알킬-N-아르(저급)알킬아미노(저급)-알콕시카보닐 예를들면 2-(N-메틸-벤질아미노-에톡시카보닐)과 같은 것들이다. 한편 R₂와 R₃는 같거나 다르며, 옥소로 치환된 저급알킬은 저급알카노일 즉 포르밀, 아세틸프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 또는 피발로일 등을 포함하는 한편 저급알카노일(저급)알킬 즉 포르밀 메틸, 아세토닐, 2-포르밀에틸, 3-포르밀프로필 또는 부티릴메틸 등을 포함한다.

상기의 카보닐기는 적합한 보호 그룹으로 보호되고 본 발명에서 보호된 카보닐기는 카보닐을 위한 통상적인 방법으로 보호된 카보닐기를 의미한다.

이렇게 보호된 카보닐기의 적합한 예는 아세탈, 사이클릭-아세탈, 티오아세탈, 사이클릭-티오아세탈, 사이클릭-모노티오아세탈, 또는 아실알 형태의 기이다. 이러한 보호된 카보닐기를 포함한 저급알킬기는 젬-디(저급) 알콕시(저급)알킬(디메톡시메틸, 1,1-디메톡시에틸, 디에톡시메틸, 디프로폭시메틸 2,2-디에톡시 에틸 또는 2,2-디에톡시프로필); 젬-저급 알킬렌 디옥시(저급)알킬(1,3-디옥소란-2-일, 2-메틸-1,3-디옥소란-2-일, 4-메틸-1,3-디옥소란-2-일, 4,5-디메틸-1,3-디옥소란-2-일,1,3-디옥산-2-일, 2-메틸-1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥소란-2-일 메틸, 2-메틸-1,3-디옥소란-2-일 메틸 또는 3-(1,3-디옥소란-2-일)프로필 : 젬-디-(저급)알킬티오 (저급)-알킬(디메틸티오 메틸, 1,1-디메틸 티오메틸, 디에틸티오에틸 또는 2,2-디에틸티오에틸), 젬-저급알킬렌디티오 (저급)알킬(예를들면, 1,3-디티오란-2-일, 2-메틸-1,3-디티오란-2-일, 4-메틸-1,3-디티오란-2-일, 4,5-디메틸-1,3-디티오란-2-일, -1,3-디티안-2-일, 2-메틸-1,3-디티안-2-일, 1,3-디티오란-2-일메틸, 2-메틸-1,3-디티오란-2-일메틸 또는 3-(1,3-디티오란-2-일)프로필) 및 젬-디(저급)-알카노일옥시(저급)알킬(예를들면 디아세톡시메틸 1,1-디아세톡시 에틸, 디프로피오닐옥시메틸 또는 2,2-디프로피오닐옥시에틸); 5 또는 6-각 포화된 1-옥사-3-티오헤테로사이클릭-1-일-(저급)알킬(예를들면 1,3-옥사티오란-2-일, 2-메틸-1,3-옥사티오란-2-일, 4-메틸-1,3-옥사티오란-2-일, 4,5-디메틸-1,3-옥사티오란-2-일, 1,3-옥소티안-2-일, 1,3-옥소티안-2-일, 2-메틸-1,3-옥소티안-2-일, 1,3-옥소티오란-2-일 메틸, 2-메틸-1,3-옥소티오란-2-일 메틸 또는 3-(1,3-옥소티오란-2-일)프로필) 등이다. 5 또는 6-각의 포화된 N-포함의 헤테로사이클릭 1-일 기는 질소, 황, 산소원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것으로, 이들은 경우에 따라 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필 또는 3-하이드록시프로필과 같은 하이드록시, 저급알킬 또는 하이드록시(저급)알킬기로 치환될 수 있다.

각 저급알콕시 이미노 즉 N′-또는 N′,N′-디-(저급)알킬 아미노(저급)알킬아미노, 하이드록시(저급)알킬이미노, N′-또는 N′,N′-디-(저급)알킬 아미노(저급)알킬아미노 및 하이드록시(저급)알킬아미노 등 정의는 임의로 상기한 예를 적용하여 명확하게 정의할 수 있을 것이다.

본 발명에 따르면 1,4-디하이드로피리딘 유도체(Ⅰ)은 다양한 방법으로 제조할 수 있는데 다음과 같이 분류한다.

(Ⅰ.기본 구조의 조성)

Ⅰ.1,4-디하이드로피리딘 핵의 환형성

(Ⅱ. 관능기의 전환)

2. 보호된 카보닐기의 보호기를 제거하기 위한 가수분해

3. 축합하여 이미노-관능기를 형성

4. 탈 수

5. 옥소 또는 이미노-관능기를 환원

6. 하이드록시-관능기의 아실화

7. 카보닐 화합물로 알콜의 산화

8. 열폐환

9. 다른 전환

각 방법은 후에 상세히 설명하겠다.

Ⅰ. 1,4-디하이드로피리딘 핵의 환형성, 화합물(Ⅰ)의 하나는 다음 구조식(Ⅰ-1)로 나타낼 수 있다.

상기 구조식에서

R₁, R₂와 R₃는 각기 상기한 바와같고,

R₄a와 R₅a는 각기 수소, 저급알킬 또는 옥소로 치환된 저급알킬기(여기에서 형성된 카보닐그룹은 적합한 보호 그룹으로 보호된 것인데 R₄a와 R₅a중의 하나가 옥소로 치환된 저급알킬이고 이렇게 형성된 카보닐 그룹은 적합한 보호그룹으로 보호되는 경우)

위 구조식(Ⅰ-1)의 화합물은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

(1) 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 아미노화합물과 반응시킨다.

위 구조식에서 R₁,R₂,R₃,R₄a 및 R₅a는 상기한 바와같다.

(2) 구조식(Ⅱ)의 알데히드 화합물과 구조식(Ⅱ″)의 β-케톤산 및 구조식(Ⅲ)의 아미노 화합물의 혼합물을 반응시킨다.

R₁-CHO (Ⅱ″) R₅a-CDCH₂-R₃(Ⅱ′)

위 구조식에서 R₁, R₃a 및 R₅a는 상술한 바와 같다.

(3) 구조식(Ⅲ′)의 아세틸렌 화합물을 암모니아 또는 암모늄염과 구조식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킨다.

R₂-C≡C-R₄a (Ⅲ′)

위 구조식에서 R₂및 R₄a는 상술한 바와 같다.

반응(1)과 (3)에서 사용된 출발화합물(Ⅱ)는 새로운 것으로 β-케토산 에스테르(Ⅱ″)와 알데하이드(Ⅱ′)를 반응시켜 제조하고 반응(3)에서 사용된 암모니움염은 같은 무기 암모늄염과 암모늄 클로라이드 또는 암모늄 설파에이트, 암모늄 아세테이트와 같은 유기 암모늄 염을 포함하고 있다.

상기 반응(1),(2)와 (3)에서 출발 화합물로 (Ⅱ),(Ⅱ″),(Ⅲ) 및 (Ⅲ′)의 화합물이 사용되는데 이들 구조식중의 R₄a 및 R₅b는 경우에 따라 서로 바뀐다

물론 양쪽이 같은 기가 아닐때도 바뀌게 되는데 이 경우에는 R₄b 및 R₅b가 같은 기일 때 뿐 아니라 R₂및 R₃기의 동일 여부에 관계없이 R₄a 및 R₅a가 다를 때에도 바뀐다.

반응(1)과 (2)에서 사용되는 출발물질인 화합물(Ⅱ)는 분자내 2중 결합에 기인하는 시스-트랜스 이성체와 같은 기하학적 이성체를 포함한다. 이들 시스-트랜스 이성체는 평형 분포되어 있기 때문에 화합물(Ⅱ)의 이성체 혼합물은 똑같은 목적화합물(Ⅰ-1)을 만드는데 적용할 수 있다.

반응(1),(2)와 (3)은 실온 또는 가온한 상태에서 적합한 용매 즉 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 카본테트라 클로라이드, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 물 또는 통상적인 용매로 수행한다.

반응은 산(예, 아세트산), 염기(예, 피리딘 또는 피콜린) 또는 통상적인 완충용액 존재하에서 촉진시킨다. 이러한 시약은 반응 증진제로 작용하고 한편 시약이 액체 일때는 용매로 사용된다. 반응은 가열하면 가속된다. 반응 조건은 사용된 반응제의 종류에 따라서 변화된다.

2. 카보닐기를 보호하는 보호기를 제거하기 위한 가수분해 구조식(Ⅰ-1)의 화합물을 가수분해하여 다음 구조식(Ⅰ-2)의 화합물을 만든다.

위 구조식에서

R₁,R₂와 R₃는 상기한 바와같고

R₄b와 R₅b는 각기 수소, 저급알킬 또는 옥소로 치환된 저급알킬기(R₄b 및 R₅b의 하나 이상이 옥소 치환된 저급알킬기 일 때).

이 공정에서 화합물(Ⅰ-1)의 R₄a및/또는 R₅a알킬기의 카보닐기의 보호기는 가수분해로 제거된다. 가수분해는 통상적인 방법으로 실시하는데 예를들면 아세틸-형과 사이클릭 아세탈-형의 보호기 제거는 산가수분해로 바람직하게 수행된다. 즉 무기산(예를들면 하이드로클로린 산 또는 황산) 또는 유기산(예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산 또는 P-톨루엔 설폰산)과 함께 실시한다. 티오아세틸-형 및 사이클릭티오아세탈-형 그리고 사이클릭 모노티오 아세탈-형의 보호기 제거는 염화수은 또는 염화동 같은 중금속 존재하에서 가수분해에 의하여 바람직하게 수행되고 아세탈-형의 보호기 제거는 상술한 산 가수분해 또는 염기 가수분해 즉 무기염기(예를들면, 나트륨하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카본에이트 또는 칼륨 카본에이트) 또는 유기염기(즉 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 피리딘 또는 피콜린) 존재하에서 바람직하게 수행된다. 가수분해의 이러한 반응은 물, 아세톤, 메틸, 에틸, 케톤, 디옥산, 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름 아미드, N-메틸몰포린 또는 디메틸 설폭사이드, 물의 임의의 혼합물 또는 완충용액등과 같은 적합한 통상적인 용매안에서 수행한다. 반응온도는 제한되지 않으며 반응은 냉각하, 실온 때로는 상승 온도하에서 통상적으로 이루어진다.

3. 이미노관능기의 축합형성

구조식(Ⅰ-3)의 화합물은 구조식(Ⅰ-2)의 화합물을 구조식(Ⅳ)의 아민과 반응시켜 만든다.

상기에서

R₁,R₂와 R₃는 상기한 바와같고,

R₄c와 R₅c는 각기 수소, 저급알킬, 또는 치환된 저급알킬(치환체는 하이드록시 이미노, 하이드라조노, 저급알콕시이미노, 하이드록시(저급)알킬이미노 또는 N′-또는 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬이미노기, (단 R₄c와 R₅c중의 하나가 상기와 같이 치환된 저급알킬기일 때).

위에서 R₁, R₂, R₃, R₄b와 R₅b는 상기한 바와 같다.

R₈-NH₂(IV)

위에서 R₈은 하이드록시, 아미노, 저급알콕시, 하이드록시(저급)알킬 또는 N-또는 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬이다.

본 방법에 따라 쓰이는 출발 화합물(Ⅰ-2)의 R₄b 및/또는 R₅b에서 옥소그룹은=N-R₈의 이미노그룹으로 대체된다. (위에서 R₈은 상기한 바와같다)

출발 화합물(I-2)는 위에 언급한 가수분해 방법으로 얻는다. 반응은 통상적인 방법으로 수행한다. 예를 들면 촉매 존재하에서 즉 산(하이드를클로린산, 하이드로브롬산, 설폰산, 포름산, 아세트산, P-톨루엔설폰산, 보론트리플루오라이드, 실리콘 테트라클로라이드 또는 티타늄 테트라클로라이드), 염기조건(아미노-화합물(Ⅳ)를 사용), 또는 산 또는 염기성의 종래 완충용액과 통상적으로 쓰이는 종래의 용매 즉 물, 디옥산, 에탄올, 메탄올 또는 디메틸포름아마이드 또는 이들과 물의 임의 혼합물등으로 실시한다.

반응 온도는 제한없이 냉각하, 실온 또는 일정상승 온도하에서 통상적으로 수행한다.

아민(Ⅳ)는 반응제로 사용하며, N′-또는 N′,N′디-(저급)-알킬아미노(저급)알킬아민, 즉 N′-메틸 또는 N′,N′-디메틸아미노-에틸렌디아민, N′-에틸 또는 N′,N′-디에틸 에틸렌디아민, N′-메틸 또는 N′,N′-디메틸 아미노 트리메틸렌디아민 또는 N′-에틸 또는 N′,N′-디에틸-에틸렌디아민,N′-메틸 또는 N,N′-디메틸 아미노 트리메틸렌디아민 또는 N′-에틸 또는 N′,N′-디에틸 아미노 트리메틸렌디아민, 하이드록시(저급)알킬아민(에탄올아민 또는 프로판올 아민), 하이드록시아민, 하이드라진과 저급알콕시 아민(0-메틸, 0-에틸, 0-프로필 또는 0-이소프로필-하이드록시아민)등과 같은 것이다. 이러한 아민은 무기산(예를들면 하이드로클로린산 또는 황산) 또는 유기산(예, 아세트산)과 같은 산과의 염의 형태로 사용된다.

4. 탈 수

구조식(Ⅰ-4)의 화합물은 구조식(Ⅰ-3)의 화합물을 탈수제로 처리하여 제조한다.

상기에서

R₁, R₃와 R₃는 상기한 바와 같고,

R₄d와 R₅d는 각기 수소, 저급알킬, 시아노 또는 ω-시아노(저급)알킬이며, R₄d와 R₅d의 하나가 수소 또는 저급알킬일 때 다른 쪽은 항상 시아노 또는 ω-시아노(저급 )알킬이고, R₄d와 R₅d가 수소 또는 저급 알킬기가 아닐 때 이들 둘은 시아노 또는 ω-시아노(저급)알킬기중의 하나이고, 또는 R₄d는 수소 또는 저급알킬이며, R₃와 R₅d는 결합하여 다음 구조를 형성한다.

상기 구조식에서

R₁, R₂와 R₃는 상기한 바와같고,

R₄d와 R₅d는 각기 수소, 저급알킬 또는 ω-하이드록시 이미노(저급)알킬, (단 R′₄c와 R′₅c중 하나는 ω-하이드록시아미노(저급)알킬기임.

출발화합물(Ⅰ-3′)는 상기한 농축공정에 의해서 수득된다. 탈수제의 적합한 예는 일반 유기 또는 무기물이다. 즉 산(예, 황산, 인산, 폴리인산, 포름산, 아세트산, 에탄 설폰산 또는 P-톨루엔설폰산), 산무수물(예, 아세트산무수물, 벤조산무수물, 또는 프탈산무수물), 산할라이드(예, 아세틸클로라이드, 벤조일 클로라이드, 트리클로로아세틸클로라이드, 메실클로라이드, 토실클로라이드, 에틸클로로포름에이트, 또는 페닐클로로포름에이트), 무기할로겐 화합물(예, 티오닐 클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드, 포스포러스옥시 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 스타닉클로라이드 또는 티타늄 테트라클로라이드), 카보디이미드(예, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N-사이클로헥실-N′-몰포리노에틸카보디이미드 N,N′-카보닐디이미다졸, 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민, 에톡시아세틸렌, 2-에틸-7-하이드록 시이속사졸리움 염, 다른 포스포러스화합물(즉, 포스포러스 펜톡사이드, 폴리포스포린산 에틸에스테르, 트리에틸포스퍼에이트 또는 페닐포스페이트)와 같은것이다. 산이 탈수제로 사용될 때 반응은 알카리금속염 (예, 나트륨염 또는 칼륨염)과 같은 존재하에서 편리하게 전도된다. 반응은 종래의 용매로 통상적으로 수행한다. 즉 에틸에테르, 디메틸포름아마이드, 피리딘, 아세트산, 포름산, 벤젠, 카본테트라클로라이드, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등을 적용한다.

반응은 통상적으로 실온 또는 가열하에 실시되며 반응온도는 제한 받지 않으며 수행한다.

본 공정에 따라, 출발화합물(Ⅰ-3′)의 R′₅c및/또는 R′₅c에서 관능기-CH=N-OH는 생성화합물(Ⅰ-4)에서 시아노 관능기로 전환되고 나아가 다음 구조식의 화합물이 생성하게 된다.

상기 구조식에서

R₁과 R₂는 상기한 바와같고,

R″₄c는 수소 또는 저급알킬기(R′₅c가 하이드록시 이미노메틸인 출발물질(Ⅰ-3′)이 강산성에서 처리될 때).

화합물(Ⅰ-4′) 및 그 제조 방법은 본 발명의 범위에 속한다. 본 탈수공정은 사전 축합공정으로 화합물(Ⅰ-3′)의 분리없이 성공적으로 수행할 수 있는데 이 경우도 본 발명의 범위에 속한다.

5. 옥소 또는 이미노 관능기의 환원

구조식(Ⅰ-5)의 화합물은 구조식(Ⅰ-2′)의 화합물을 환원하여 제조한다.

위 구조식에서

R₁R₂와 R₃는 상기한 바와같고,

R₄e와 R₅e는 각기 수소, 저급알킬 또는 치환된 저급알킬(치환체는 하이드록시, 하이드라지노, 하이드록시(저급)-알킬아미노 또는 N′-또는 N′,N′-디(저급)알킬아미노(저급)-알킬아미노, 단 R₄e와 R₅e중의 하나는 치환된 저급알킬기이거나 R₄e는 수소 또는 저급알킬기)이며, R₃와 R₅e는

서로 결합한다. (R₆와 R₇은 위에서 각기 정의한 것)

위 구조식에서

R₁,R₂와 R₃는 상기한 바와 같고,

R₄b와 R₅b는 각기 수소, 저급알킬 또는 치환된 저급알킬기(치환체는 옥소, 하이드라조노, 하이드록시(저급)-알킬이미노 또는 N′-또는 N′,N′-디(저급)알킬아미노(저급)-알킬이미노, 단 R₄b과 R₅b중의 하나는 전기 치환된 저급알킬기)이다.

출발화합물(Ⅰ-2′)는 상기한 가수분해 또는 축합에 의해서 제조된다. 환원은 옥소 또는 이미노를 하이드록시 또는 아미노로 환원하는 종래의 방법으로 수행된다.

환원제로는 알카리금속 하이드라이드(예, 리듐 보로하이드라이드, 소디움보로하이드라이드, 포타슘보로하이드라이드 또는 소디움 시아노보로하이드라이드) 또는 촉매 환원을 위한 촉매로 팔라디움카본, 팔라디움 클로라이드 또는 로듐카본등이 용매와 함께 쓰인다. 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아마이드와 같은 것이다.

반응온도는 제한적이 아니고 반응은 냉각하, 실온 또는 어떤 상승온도하에서 통상적으로 수행된다, 환원의 방법은 출발화합물(Ⅰ-2′)의 종류에 따라서 임의적으로 선택된다.

본 공정에 따라, 출발화합물(Ⅰ-2′)에서 옥소 또는 이미노-관능기는 하이드록시 또는 아미노-관능기로 각각 전환하며 화합물(Ⅰ-5)이 생성된다. 한편 구조식(Ⅰ-5-1)의 화합물 및 구조식(Ⅰ-5-2)의 화합물(Ⅰ-5)로부터 동시에 생성될 수 있다.

위 구조식에서

R₆는 위에서 정의한 것이고,

R₄e는 수소 또는 저급알킬기이다.

위 구조식에서

R₇은 위에서 정의한 것이고,

R₄e는 수소 또는 저급알킬기이다.

이때 사용되는 화합물(Ⅰ-5)에 있어

R₅e는 하이드록시 메틸(R₆가 수소일 때), 1-하이드록시에틸(R₆가 메틸일 때), 2-(N′,N′-디에틸아미노)에틸 아미노 메틸(R₇이 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 또는 2-하이드록시 에틸 아미노메틸(R₇이 2-하이드록시 에틸일때)기이다. 이러한 경우도 본 발명의 범위에 속한다.

6. 하이드록시 관능기의 아실화

구조식(Ⅰ-6)의 화합물은 구조식(Ⅰ-5′)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 아실화제와 반응시켜 제조한다.

위 구조식에서

R₁,R₂와 R₃는 각기 위에서 정의한 것이고,

R₄f와 R₅f는 각기 수소, 저급알킬 또는 아실옥시 (저급)알킬기(단 R₄f와 R₅f중의 적어도 하나는 아실옥시(저급)알킬기임)이다.

위 구조식에서

R₁,R₂와 R₃는 각기 위에서 정의한 것이고,

R′₄e와 R′₅e는 각기 수소, 저급알킬 또는 하이드록시 (저급)알킬기(단 R′₄e와 R′₅e의 적어도 하나는 하이드록시(저급)알킬기)이다.

R₉-OH (V)

위 일반식에서

R₉는 아실 또는 그 반응 유도체이다.

출발화합물(Ⅰ-5′)는 상기한 환원 방법으로 제조할 수 있다.

R₉의 아실기로서 적합한 것은 카복시, 에스테르화된 카복시, N-또는 N,N-디-치환된 아미노 또는 아릴옥시, 아로일기 등으로 치환된 저급알카노일기이다. 적합한 아실화제(Ⅴ)는 저급알칸산(포름산, 아세트산, 프로피온산, 부틸산, 이소부틸산, 발레린산, 이소발레린산 또는 피발린산) 또는 카복시(저급) 알카노인산, (디-또는 폴리염기 카복실산 즉 말로인산, 석신산, 아디핀산, 글루타민산, 피머린산, 또는 서버린산),에스테르화 된 카복시(저급)알카노인산(메틸에스테르, 에틸에스테르 또는 프로필에스테르와 같은 저급알킬 에스테르인 디 또는 폴리염기 카복실산의 부분 에스테르); N-또는 N,N-디-치환된아미노(저급)알카노인산(N-또는 N,N-디-(저급)-알킬아미노(저급) 알카노인산 예를들면 N-메틸(또는 N,N -디메틸)아미노-아세트산, 1(또는 2)-〔N-에틸(또는 N,N-디메틸)아미노〕 프로피온산 또는 1(또는 2)-〔N-메틸-N-에틸아미노〕프로피온산, 또는 N-저급알킬-N-아르(저급)알킬아미노(저급)알카노인산 예를들면 1(또는 2)-〔N-메틸-N-벤질아미노〕프로피온산, 아릴옥시(저급)알카노인산(페녹시아세트산, 토릴옥시 아세트산, 2(또는 3 또는 4)-클로로페녹시아세트산, 2-〔2(또는 3 또는 4)-클로로페녹시〕프로피온산, 2(또는 3 또는 4)니트로 페녹시 아세트산 또는 2-(또는 3 또는 4)-메톡시-페녹시 아세트산), 과 방향족 카복실산(벤조인산, 나프토인산, 톨루엔산)등이다. 화합물(Ⅴ)의 카복실기의 반응 유도체는 산클로라이드같은 산할라이드, 산무수물, 활성아마이드, 아지드, 또는 반응 에스테르(메틸에스테르, 에틸에스테르, 시아노메틸에스테르, p-니트로페닐 에스테르 또는 피라닐 에스테르) 등이다.

반응은 일반적인 약제를 써서 수행된다. 즉 무기염기(예, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨하이드록사이드, 나트륨비카본에이트, 칼륨비카본에이트, 나트륨카보에이트 또는 칼륨카보에이트) 또는 유기염기(예, N-메틸피페리딘, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 또는 N,N-디메틸아닐린)와 일반 용매(피리딘, 에테르, 디옥산, 아세톤, 클로로포름, 메틸렌, 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드, 벤젠 또는 물)등이 이용된다. 반응온도는 제한적이 아니고 반응은 냉각하, 실온 또는 어떤 상승온도하에서 통상적으로 수행한다. 만약 필요하다면 일반 축합제도 사용될 수 있다. 즉 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐클로라이드, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N′-몰포리노 에틸카보디이미드, 펜타 메틸렌 케텐-N-사이클로헥실이민, 알콕시아세틸렌, 2-에틸-7-하이드록시이속사졸리움염, 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸리움 하이드록사이드 또는 6-클로로-1-토실옥시벤조트리아졸 등이 쓰인다.

7. 알데하이드로 알콜의 산화

구조식(Ⅰ-7)의 화합물은 구조식(Ⅰ-5″)의 화합물을 산화하여 제조한다.

상기에서

R₁,R₂와 R₃는 각기 위에서 정의한 바와 같고,

R₄g와 R₅g는 각기 수소, 저급알킬, 포르밀 또는 ω-포르밀(저급)알킬(R₄g와 R₅g중의 하나가 수소 또는 저급알킬일 때, 다른 한쪽은 항상 포르밀 또는 ω-포르밀(저급)알킬이고,

R₄g와 R₅g가 수소 또는 저급알킬이 아니면 이들은 포르밀과 ω-포르밀(저급)알킬로부터 선택된 기임)

위 구조식에서

R₁, R₂와 R₃는 위에서 정의한 바와 같고

R″₄e와 R″₅e는 각기 수소, 저급알킬, 또는 ω-하이드록시(저급)알킬기(단 R″₄e 및 R″₅e중의 하나는 ω-하이드록시I(저급)-알킬기임).

출발화합물(Ⅰ-5″)은 상기 언급한 환원방법으로 제조할 수 있다. 산화는 종래 방법에 의해서 수행하며 선택적으로 1급 알콜관능기를 산화하여 화합물(Ⅰ-5″)의 다른 부분에 전도 영향없이 상응하는 포름일관 능기로 바꾼다. 바람직한 산화는 유기설폰산 또는 그 반응 유도체와 출발화합물(I-5″)을 반응시켜 바람직하기로는 가온하고 염기 존재하에서 경우에 따라 용매와 함께 수행한다.

본 반응은 중간체로서 화합물(Ⅰ-5″)의 유기 설폰산 에스테르를 경유하여 진행된다. 바람직한 유기설폰산은 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, P-니트로 페닐설폰산류 및 이들의 반응 유도체이고 염기는 전아실화 방법에서 언급한 화합물(Ⅴ)에 관한 것들이다.

8. 피롤리딘 링 폐환

구조식(Ⅰ-8)의 화합물은 화합물(Ⅰ-5)나 화합물(Ⅰ-3)을 일반 용매중에서 가열하여 제조할 수 있다.

위 구조식에서 R₁과 R₂는 상기한 바와 같고,

R₄h는 수소 또는 저급알킬, R₃와 Rh는 결합하여 다음 구조식의 기를 형성한다.

상기에서

R₆은 위에서 정의한 것과 같다.

화합물(Ⅰ-5)에서 R₄e는 수소 또는 저급알킬이고 R₅e는 하이드록시메틸기이다.

화합물(Ⅰ-3)에서 R₄c는 수소 또는 저급알킬기이고, R₅c는 하이드라조노 메틸기이다.

적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란, 또는 중래의 완충용액등이다.

반응은 트리알킬아민(예, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민)과 같은 유기 또는 무기염기의 상당량 또는 촉매의 첨가에 의해서 가속화시킬 수 있다. 즉 피리딘, 알카리 금속화합물(예, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 바이카보네이트 또는 칼륨 바이카보네이트)과 유기 또는 유기산(아세트산, p-톨루엔설폰산, 하이드로클로린산, 황산, 보론트리플루오라이드, 실리콘 테트라클로라이드, 티타늄테트라클로라이드 등이 쓰인다. 반응온도는 제한없이 따뜻하게 또는 가열하에서 바람직하게 수행한다.

9. 다른 전환

1) 화합물(Ⅰ)은 화합물(Ⅰ-5′)의 하이드록실기를 할로겐화하여 제조할 수 있다.

화합물(Ⅰ)에서 R₁, R₂및 R₃는 상기한 바와 같고, R₄와 R₅는 각기 수소, 저급알킬 또는 5 또는 6-각포화된 N-포함 헤테로사이클릭-1-일, (하이드록시저급알킬 또는 하이드록시 저급알콜기를 가짐)로 치환된 저급알킬기이다. 수소, 저급알킬 또는 하이드록시(저급)알킬중 적어도 하나이고 단 R₄와 R₅의 하나는 치환된 저급알킬이다. 할로-화합물 5 또는 6- 각 포화된 이미노 포함 헤테로 사이클릭화합물과 함께 치환 반응시켜 제조된다. 처음 할로겐화 반응은 할로겐화 반응제에 의해서 수행된다.

할로겐화제는 종래의 것(예, 티오닐클로라이드, 포스포러스트리브로마이드, 포스포러스펜타 클로라이드 또는 포스겐)과 다른 포스포러스 화합물의 조성 즉 트리페닐포스핀 또는 트리(저급)알킬포스파이트(예, 트리메틸포스파이트 또는 트리에틸포스파이트)와 폴리할로(저급)알칸(용매중의 탄소테토라클로라이드 또는 산소 테토라브로마이드)등이다. 용매로는 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름, 메틸렌-클로라이드, 벤젠등이 쓰인다. 본 반응은 중성상태에서 수행되는데 이때는 후자의 조합제가 바람직하다. 한편 전자의 일반 화학제를 쓸때는 염기 또는 반응 생성기간에서 할로겐화제로부터 생성된 산성물질로 중화하면서 반응시킨다. 반응온도는 보통 할로겐화제 중류에 따라 달리하는데 후자 조합계의 경우는 상승온도에서 바람직하게 수행되는 전자의 일반 약제의 경우는 더욱 온화한 온도(냉각하 또는 따뜻하게)에서 그리고 무수 상태에서 효율적으로 수행된다.

2차 치환반응은 상기한 아실화 방법과 비슷하게 경우에 따라 염기와 함께 수행한다. 반응은 적합한 용매 즉 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 아세톤, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올중에서 수행한다. 반응온도는 제한적이 아니고 반응은 실온 또는 상승온도에서 통상적으로 수행한다(따뜻하게 또는 가열하에서) 본 방법에 따라 화합물(Ⅰ-5′)의 R′₄e및/또는 R′₅e의 하이드록시(저급)알킬은 처음에 할로(저급)알킬그룹으로 전환하고 그후 화합물(Ⅰ)의 R₄및/또는 R₅에 있는 5 또는 6-각 포화된 N-포함 혜테로사이클릭-1-일 그룹으로 포화된 저급알킬로 전환한다.

2) 화합물(Ⅰ)(R₂와 R₃중의 하나가 N-또는 N,N-디-치환된 아미노(저급)알콕시카보닐)은 상응하는 화합물(Ⅰ)(단 R₂와 R₃중 적어도 하나는 N-또는 N,N-디-치환된 아민과 할로(저급)알콕시카보닐기)을 1)항에 언급한 방법에 따라 반응시켜 제조할 수 있다.

3) 화합물(1)(R₂와 R₃중 적어도 하나의 하이드록시(저급)알콕시카보닐)은 상응하는 화합물(Ⅰ)(R₂와 R₃중 적어도 하나는 할로(저급)알콕시카보닐)을 전술한 가수분해 방법으로 가수분해하여 제조할 수 있다.

4) 화합물(Ⅰ)〔R₁R₂와 R₃는 각기 위에서 정의한 것이고 R₄와 R₅는 각기 수소, 저급알킬 또는 젬-디-(저급)알콕시(저급)알킬, 젬-저급알킬렌 디옥시(저급)알킬; 젬 -디-(저급)알킬티오(저급)알킬 및 젬-(저급)알킬렌-디티오-(저급)알킬로부터 선택된 치환 저급알킬, (단 R₄와 R₅중의 적어도 하나는 치환된 저급알킬임)〕은 저급알칸올(즉 메탄올, 에탄올 또는 프로판올) 또는 저급알칸티올(예, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 2,3-부탄디올 또는 1,3-프로판디올),저급알칸티올같은 티올(메탄티올, 에탄티올) 저급 알칸디티올(에탄디티올, 1,2-프로판디티올, 2,3-부탄디티올 또는 1,3-프로판 디티올)과 같은 하이드록시 화합물과 상응하는 화합물(Ⅰ-2)을 반응시켜서 제조할 수 있다. 본반응은 바람직하게 유기 또는 무기산, 즉 하이드로클로린산, 황산, 아세트산, 보론트리플로라이드, 징크 클로라이드 또는 P-톨루엔설폰산의 촉매량 존재하에서 수행시킨다.

5) 화합물(Ⅰ)(R₁,R₂와 R₃는 상기에서 언급한 것이고 R₄와 R₅는 각기 수소, 저급알킬 또는 시아노(저급)알킬기, 단 R₄와 R₅중의 적어도 하나는 시아노(저급 알킬기임)은 상기한 전환 1)에서 얻은 할로화합물을 일반식 R₁₀-CN(R₁₀은 수소 또는 금속원자)화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. R₁₀에서 바람직한 금속은 나트륨 또는 칼륨 같은 알카리금속, 마그네슘 또는 칼슘같은 알카리토금속, 머큐리 또는 실버같은 중금속들이다. 반응은 실온하 또는 가열하면서 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, N-메틸몰포린, 피리딘 또는 종래 용매와 같은 바람직한 용매에서 수행시킨다.

본 발명에 따른 반응에서 얻어진 생성물은 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 분리시키고 단리시키고, 통상적인 정제방법으로 정제하는데 보통 용매 또는 이러한 용매의 혼합물로 재결정시킨다. 수득된 화합물(Ⅰ)에서 R₂와 R₃또는 R₄와 R₅는 각기 서로 같지 않으며, 1,4-디하이드로 피리딘 핵의 4위치에 존재하는 적어도 하나의 비대칭 탄소원자 때문에 상호 입체 이성체이고 광학적 이성체 또 라세믹혼합물로 존재할 수 있다.

또 화합물(Ⅰ)이 분자내에 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 가지고 있을때는 대장체 또는 대장체의 혼합물이 각기 존재할 수 있다. 대장체의 혼합물은 크로마토그라피 또는 분획 재결정과 같은 종래의 방법에 의해서 라세믹 화합물로 분리된다. 라세믹 화합물은 라세믹 분리를 위한 종래방법에 의해서 각각의 광학적 이성체로 용해된다.

즉 광학적 활성산(타타린산 또는 캠포설폰산)으로 라세믹 화합물의 염을 분획 재결정시키므로서 분리할 수 있다. 화합물(Ⅰ)은 혈관확장 활성이 있고 고혈압 및 관상 동맥 부전증, 협심증 또는 심근증과 같은 심장질환 치료에 유용하다. 본 발명 조성은 활성성분으로서 1,4-디하이드로 피리딘 유도체(Ⅰ) 약 5mg내지 500mg, 바람직하기로는 약 25mg 내지 250mg(투여량 단위)이다.이 분야에 숙련된 사람은 청구된 투여량 단위에 있어 활성성분의 양을 결정할 수 있을 것이며, 시험동물의 크기에 따라서 성분의 활성이 고려된다. 이것은 mg/kg을 기초로 하고 조성에서 활성성분의 양은 1μg/kg 내지 10mg/kg 더욱 바람직한 것은 약 0.5mg/kg 내지 5mg/kg이다.

본 약학적 조성의 투여목적에 따라 활성성분은 타블렛, 과립, 분말, 좌제, 현탁, 용액과 같이 통상적으로 조제된다. 약학적 담체 또는 희석제는 고체 또는 액체의 약학적으로 비독성 허용물질로 되어 있으며 고체 또는 액체 담체 또는 희석제의 예는 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 테라알바, 슈크-로즈, 콘스타치, 활석, 스테아린산, 젤라틴, 아가르, 펙틴, 아카시아, 피닛오일, 올리브오일, 참깨오일 카카오버터와 같은 것이다.

한편 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 또는 왁스와 같은 시간 지체물질을 포함하고 있다. 약학적 형태의 넓은 다양성이 적용되는데 고체 담체가 쓰일때는 정제형태로 조제하고 단단한 젤라틴 캡슐 또는 트로치 또는 로젠지의 형태로 조제한다.

구조식(Ⅰ)의 1,4-디하이드로피리딘의 약학적 활성을 표준방법으로 시사함에 있어 펜토바르비탈로 마취시킨 개에 1,4-디하이드로피리딘을 정맥 주사하여 관상 동맥피의 혈류를 기록한다. 시험결과를 아래 기술한다.

[표]

관상동맥의 혈류 증가(%)

표시된 수치는 비교시험대비 백분율임(29.5±5.5ml/분)

화합물 A는 일반명 “니훼디핀”으로 알려져 있고 이미 관상동맥 혈관 확장제로서 시판되고 있다.

다음 실시예는 본 발명의 목적 화합물을 합성하는 설명을 예시한 것인데 그 방법을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

1) 에탄올(1ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(377.8mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(83.4mg)과 나트륨 카본에이트(63.6mg)을 첨가한 용액을 실온에서 30분간 교반시킨다. 생성물을 농축한 후 잔존물에 물을 첨가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후 추출물은 물로 세척하고 건조시키며 건조 추출물을 농축시켜서 노란오일(476mg)을 수득한다. 오일은 n-헥산으로 결정화되어 디에틸-2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시이미노메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(318.8mg)을 수득하며 이 생성물은 상응하는 융점 136 내지 137℃인 6-시아노화합물을 전환함으로서 식별되어진다.

[실시예 2]

건조된 피리딘 (10ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(1.1395g)을 첨가한 용액을 실온에서 교반하고 건조된 피리딘(10ml)에 P-톨루엔 설포닐클로라이드(629.1mg)을 첨가한 용액을 점차적으로 방울방울 첨가한다.

생성 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반시킨 후 80℃에서 4.5시간 교반하면서 가열한다. 피리딘 제거후 잔류물에 물을 첨가하고 생성 수성 혼합물은 묽은 하이드로클로린산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 2번 추출시킨다. 추출물은 묽은 하이드로클로린산과 물로 세척시키고 건조시킨다. 생성된 갈색 점성 오일은 실리카겔상 용출액(벤젠 : 디에틸 에테르=1 : 1)의 기둥 크로마토그라피로 정제하여 오렌지 오일을 수득한다. 오일은 디에틸 에테르로 처리하여 결정화시키고 생성 결정물은 여과에 의해서 수집하며 디에틸에테르와 n-헥산의 혼합물로 재결정화시켜 융점 87내지 88℃인 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트의 담황색 프리즘(0.1926g)을 수득한다. (진짜 시료로 식별한다)

[실시예 3]

1) n-프로필알콜(10ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-6-포름일-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(0.9709g)과 하이드라진 하이드레이트(0.1252g)을 첨가한 용액을 실온에서 30분간 교반시킨다.

생성혼합물은 주로 디에틸 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-6-하이드라존메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트를 포함하고 있다. 혼합물은 6시간 환류시키며 생성용액을 냉각기에 철야 방치후 침전된 결정물은 여과에 의해서 수집하여 에틸 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-5-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-3-피리도 〔2,3-d〕 피리다진-3-카복실레이트(263.9g)을 수득한다. 생성물은 에탄올과 N,N-디메틸-포름아마이드의 혼합물로 재결정화시켜 응점 279 내지 281℃인 순수 생성물을 수득한다.

2) 에탄올(6ml)에 디에틸 4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(592.5mg)과 P-톨루엔설폰산(촉매량)을 첨가한 용액을 4시간 환류시킨다. 생성용액을 농축후 디에틸에테르를 잔류물에 첨가하고 침전된 결정물을 여과에 의해서 수집하여 에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로퍼로〔3,4-b〕 피리딘-3-카복실에이트(317.5mg)을 수득한다. 부스러기 생성물은 에틸아세테이트로 재결정화시켜 응점 211 내지 212℃인 무색입자(210.3mg)을 수득한다.

3) 99% 에탄올 (10ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-티에닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(400mg)과 P-톨루엔설폰산(촉매량)을 첨가한 용액을 2시간 환류시킨다. 생성용액을 농축시킨후 잔류물은 분말화시킨다. 분말은 에틸아세테이트로 재결정화시켜 응점 232℃인 에틸 2-메틸-4-(2-티에닐)-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로퍼로〔3,4-b〕 피리딘-3-카복실에이트의 무색프리즘(203.2mg)을 수득한다.

[실시예 4]

1) 카본 테트라 클로라이드(5ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실에이트(379.8mg)과 트리페닐포스핀(314.7mg)을 첨가한 혼합물을 3.5시간 환류시킨다. 용매제거후 잔류물은 감압하에서 건조시켜 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-클로로메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트를 수득한다. 99%에탄올(10ml)에 잔류물을 첨가하고 N-메틸 피페라진(200mg)을 적가하고 용액은 실온에서 50분간 교반시킨다. 에탄올을 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물에 물을 첨가한다. 혼합물은 에탈아세테이트로 추출하고 물로 추출물을 세척한 후 추출물은 묽은 하이드로 클로린산으로 역추출한다. 수성층은 디에틸 에테르로 추출하고 나트룸 비카본에이트의 수성용액으로 알칼리화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다.

추출물은 물로 세척하고 건조시킨후 농축시켜서 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-(N-메틸피페라진-1-일-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트의 부스러기 결정물(115.mg)을 수득한다. 부스러기 결정물은 에탄올과 디에틸 에테르의 혼합물로 재결정화시켜서 응점 179 내지 180℃인 무색 침상 결정물을 수득한다.

2) 카본 테트라클로라이드(10ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실에이트(1.1395g)과 트리페닐포스핀(1.1803g)을 첨가한 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 감압하에서 용매 제거후 잔류물은 99%에탄올(20ml)에 용해시킨다. 용액에 N-(2-하이드록시에틸) 피페라딘(859mg)을 첨가하고 혼합물을 70 내지 75℃에서 8시간동안 가열시킨다. 생성혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물은 에틸아세테이트로 용해시킨다. 용액은 물로 수세한 후 수성 묽은 하이드로클로린산으로 역추출한다. 수성층은 디에틸에테르로 세척시키고 나트륨 비카본에이트로 알카리화한후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 마그네슘 설파에이트로 건조시키며 감압하에서 농축하여 부스러기 결정물(560mg)을 수득한다.

결정물은 에탄올과 디에틸에테르의 혼합물로 재결정화시켜 응점 145내지 147℃인 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-〔N-(2-하이드록서에틸)피페라딘-1-일〕 메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트의 순수결정물(80mg)을 수득한다.

3) 에탄올(40ml)에 2-클로로에틸-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-디에톡시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실에이트(8.5g), N-메틸벤질아민(2.70g)과 트리에틸아민(2.6g)을 첨가한 혼합물을 환류하에서 56시간 가열한다. 에탄올 제거후 잔류물은 에틸아세테이트와 물의 혼합물에 용해하며 유기층은 분리되고 물로 세척되고 마그네슘 설파에이트로 건조되며 감압하에서 농축되어 오일(11g)을 수득한다. 오일은 실리카겔 용출액〔벤젠 10부와 디에틸이테르 1부 체적 혼합물〕의 기둥 크로마토그라피로 정제하여 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-디 에톡시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실에이트의 오일(7.35g)을 수득한다.

I.R. 스펙트럼(필름)

ν(cm-₁) : 3400, 1700, 1690, 1610, 1523, 1475, 1350, 1275, 1197, 1092, 1055, 755, 698

N.M.R. 스펙트럼(δ: CDCl₃+D₂O)

ppm : 1.21(9H, t, J=7Hz), 2.21(3H,S), 2.36(3H,S), 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.5(2H, S,), 3.65(2H, q, J=7Hz), 3.66(2H, q, J=7Hz), 4.1(2H, q), 4.18(2H, t, J=6Hz), 5.18(1H, S), 6.2(1H, S), 6.86(1H, S), 7.16-8.16(4H, m)

4)η-프로필알콜(4ml)에 2-클로로 에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-디에톡시메틸-1,4-디하이드로 피리딘-2-카복실에이트(2.0g), 디에틸아민(1.75g)과 나트륨 요오드(60.3mg)을 첨가한 혼합물을 17시간 환류시킨다.

반응혼합물로부터 용매 제거후 잔류물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가한다. 에틸 아세테이트 층은 물로 2번 세척하고 마그네슘 설파에이트로 건조시키며 농축하여 2-N,N-디에틸아미노)에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-디에톡시 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실에이트의 갈색오일(2.46g)을 수득하여 오일은 상응하는 6-포르밀화합물(오일)과 융점 150 내지 152℃인 6-시아노 화합물로 전환하여 식별한다.

5) 에탄올(30ml)에 2-클로로에틸 2-메틸-4-(3-니트로 페닐)-5-에톡시 카보닐-6-디에톡시 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실에이트(1.491g)과 칼륨카본 에이트(456.1mg)을 첨가한 혼합물을 6.5시간 환류시킨다.

에탄올 제거후 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 층은물로 두 번 세척시키고 건조시키며 용매는 증류 제거하여 점성오일(1.47g)을 수득한다. 본 오일은 기둥 크로마토 그라피로 정제하고 생성오일(0.82g)은 결정화하고 디이소프로필 에테르로 재결정화시켜 융점 98 내지 100℃인 2-하이드록시에틸-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시 카보닐-6-디에톡시 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3카복실 에이트의 노란입자(0.60g)을 수득한다. 80% 에탄올(20ml)에 상시 실시예 1 내지 12에서 수득된 노란입자(1.46g)과 칼륨 카본에이트(0.41g)을 첨가한 혼합물을 6.5시간 환류시킨다. 에탄올 제거후 잔류물에 물에 첨가하고 혼합물을 묽은 하이드로 클로린산으로 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물은 물로 3번 세척하고 건조시키며 농축하여 갈색오일(1.54g)을 수득한다.

수득된 오일은 실리카겔 용출액(벤젠 5부와 에틸 아세테이트 2부 체적 혼합물)의 기둥 크로마토 그라피로 정제하고 표제 물질을 포함하는 획분은 농축하여 2-하이드록시 에틸-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-5-에톡시 카보닐-6-디에톡시메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실 에이트의 붉은색 오일(1.31g)을 수득한다.

I.R.스펙트럼(필름)

ν(cm^-1) : 3530, 3410, 3360(쇼울더), 1706(쇼울더). 1697, 1690(쇼울더), 1532, 1480, 1356, 1275, 1208, 1100, 860, 832, 785

N.M.R.스펙트럼(δ, CDCl)

ppm : 1.0-1.45(9H, m), 2.39(3H, S), 2.2-2.73(1H, 브로드), 3.4-4.5(10H, m)

[실시예 5]

1) 3.6g의 디메틸 2-메틸-4-(2-니트로 페닐)-6-포르밀-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트와 764mg의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(764mg)과 1.06g의 나트륨 아세테이트가 20ml의 아세트산에 섞여 있는 혼합물을 실온에서 45분간 교반하여 디메틸 2-메틸-4-(2-니트로 페닐)-6-하이드록시 이미노 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트를 생성하였다. 반응혼합물에 3.37g의 무수 아세트산을 가하고 실온에서 15분간 교반한 후 교반을 계속하면서 100℃에서 3시간 가열하였다. 아세트산을 제거한 다음 잔류물은 중탄산나트륨액으로 pH 7.5되게 조절하여 아세트산 에틸로 추출하였다.

추출물을 물과 염화나트륨 용액으로 2번 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조한 후 감압하에서 증발 건고시켰다. 얻어진 오일(3.80g)을 실리카겔 컬럼(110g)상에서 벤젤과 에틸 아세테이트(9:1, V/V)를 용출제로 하여 크로마토 그라피시키면 결정(2.05g)이 얻어지는데 이를 에틸 아세테이트(12ml)와 η-헥산(6ml)의 혼합물로부터 재결정시키면 융점 170.5 내지 171.5℃인 디메틸 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-6-시아노-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트(1.19g)의 황색입자가 얻어진다.

N.M.R. δppm(CDCl₃)

2.37(3H, S), 3.6(H, S), 3.7(3H, S), 5.9(1H,S), 7.34 내지 7.83(4N, m).

2) 이소프로필-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-5-메톡시 카보닐-6-포밀-1,4-디하이드로 피리딘-3카복실 레이트(3.88g), 하이드록실아민 염산염(0.7644g) 및 나트륨 아세테이트(1.0664g)을 아세트산(20ml)중에서 실온에서 1시간동안 교반하면 이소프로필 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-5-메톡시 카보닐-6-하이드록시 아미노 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실 레이트가 얻어진다. 이 반응 혼합물 중에 아세트산 무수물(3.37g)을 가하여 95 내지 100℃로 6시간 동안 가열한다. 아세트산을 제거하고, 물을 잔류물에 가한후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔류 오일(3.69g)을 실리카겔 컬럼(100g)하에서 벤젠 및 에틸아세테이트(5:1, V/V)을 용출제로 하여 크로마토그라피시키면 이소프로필 2-메틸-4-(2-니트로 페닐)-5-메톡시카보닐-6-시아노-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실레이트(2.0g)의 오일이 얻어지는데 이를 냉장기속에서 수일간 방치하면 결정화한다.

메탄올로부터 재결정하면 순수한 결정이 얻어진다. 융점:175.5 내지 176.5℃

0.91(3H, d, J=6Hz), 1.17(3H, d, J=6Hz), 2.33(3H, S), 4.9(1H, hept, J=9Hz), 5.95(1H, S), 6.8(1H, 넓은 S), 7.23 내지 7.85(4H, m).

3) 디메틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-6-포밀-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트(2.0g), 하이드록실아민 염산염(424.3mg), 나트륨 아세테이트(591.8mg)을 아세트산(12ml)중에서 실온에서 80분간 교반하면 디에틸 2-메틸-4-(3-니트로 페닐)-6-하이드록시-아미노 메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트가 형성된다. 반응 혼합물에 아세트산 무수물(1.87g)을 가하고 혼합물을 110℃에서 3,5시간 교반하면서 가열한다. 반응혼합물을 증발시키면 결정이 얻어지는데 이를 희 탄산수소 나트륨 수용액으로 처리하여 중화하고 분쇄한 다음 여과, 회수, 물로 세척하면 결정이 얻어진다(1.29g). 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정시키면 디메틸 2-메틸-4-(3-니트로 페닐)-6-시아노-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트(1.04g)의 순수한 결정이 얻어진다. 융점 : 206내지 207℃

결정시켜 모액으로부터 생성물의 수율을 높인다.

N.M.R. δppm(CDCl)

2.4(3H, S), 378(3H,S), 5.12(1H, S), 6.76(1H, 넓은 S), 7.36 내지 8.1(4H, m).

4) 2-벤질옥시에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시 카보닐-6-포르밀-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실레이트(2.44g), 하이드록실아민 염산염(377mg), 나트륨 아세테이트(526mg)을 아세트산(15ml)중에서 실온에서 1시간 교반시키면 2-벤질옥시 에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-하이드록시 이미노 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실레이트가 형성된다. 반응 혼합물에서 아세트산 무수물(1.66g)을 가하고 실온에서 한기간 교반한 후 100℃에서 교반하면서 3시간 가열한다. 아세트산을 제거하고 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고 pH 7.5로 한 후 에틸 아세테이트로 두 번 추출한다. 추출물을 물로 두 번 세척하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔류하는 갈색오일(2.6g)을 실리카겔 컬럼(78g)상에서 벤젠:에틸 아세테이트(12:1, V/V)의 혼합물을 용출제로 하여 크로마토 그라피시키면 오일이 얻어진다(1.45g).

소량의 디이소프로필 에테르와 디에틸 에테르의 혼합물로 처리하여 결정화시킨 후 디이소프로필 에테르(9ml)와 에탄올(1ml)의 혼합물로부터 재결정시키면 2-벤질옥시 에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시 카보닐-6-시아노-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실레이트(840mg)의 순수한 결정이 얻어진다. 융점 114 내지 115℃

〔실시예 6〕

1) 6-포르밀-5-메톡시 카보닐-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산이소프로필 에스테르(4.5g)을 아세트산(35ml)에 녹인 용액에 하이드록실아민 하이드로 클로라이드(0.97g)과 나트륨 아세테이트(1.43g)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다.

이 혼합물에 아세트산 무수물(4.14g)을 첨가한 후 실온에서 1.5시간 동안, 95 내지 100℃에서 4시간동안 교반한다. 아세트산과 아세트산 무수물을 진공에서 제거한 후 이어서 물을 첨가하고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 중화시킨다. 이 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 합친 추출액을 물로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에서 증발 건조시켜 붉은 갈색의 오일(4.88g)을 얻는다. 이것을 실리카겔 상에서 벤젠과 에틸 아세테이트(10:1 용적비)의 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 불순한 결정이 수득된다.

이것을 에탄올에서 재결정하면 융점 148 내지 150℃의 6-시아노-5-메톡시카보닐-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산 이소프로필 에스테르가 수득된다.

다음 화합물들은 실시예(6-1)과 유사한 방법으로 제조한다.

2) 6-시아노-5-메톡시카보닐-2-메틸-4-페닐-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 이소프로필 에스테르, 융점 130 내지 131℃

3) 6-시아노-5-메톡시 카보닐-2-메틸-4-(2-톨릴)-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 이소프로필 에스테르, 융점 : 147내지 149℃

4) 6-시아노-5-메톡시 카보닐-2-메틸-4-(4-피리딜)-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 이소프로필 에스테르, 융점 : 192내지 195℃(분해)

5) 6-시아노-4-(2-트리플루오로 메틸-페닐)-(5-메톡시 카보닐-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 이소프로필 에스테르, 융점 : 172 내지 173℃

6) 6-시아노-5-에톡시 카보닐-4-(2-트리플루오로 메틸 페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 2-페녹시 에틸 에스테르, 융점 : 118 내지 119℃

7) 6-시아노-5-에톡시 카보닐-4-(2-트리플루오로 메틸 페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 2-에톡시 에틸 에스테르, 융점 : 104 내지 10 5℃

8) 6-시아노-5-에톡시 카보닐-4-(2-트리플루오로 메틸 페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 2-벤질옥시에틸 에스테르 융점 : 146내지 147.5℃

9) 6-시아노-5-에톡시 카보닐-4-(2-트리플루오로 메틸 페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산 하이드로 클로라이드의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 에스테르, 융점 : 203 내지 240℃(분해)

Claims (1)

1. 구조식(Ⅱ) 화합물을 하이드록실 아민과 반응시킨 후 생성된 구조식(Ⅲ) 화합물을 탈수제로 처리시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법

   

   상기 구조식에서 R₁은 할로겐, 니트로, 할로(저급)알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알케닐옥시에서 선택한 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴 또는 복소환 그룹이고 R₂및 R₃는 같거나 다르며 에스테르화된 카복시(구조식(Ⅲ)에서 R₃는 에스테르화된 카복시임)이고 R₄d는 저급알킬이고 R₅d는 시아노 또는 ω-시아노(저급)알킬이거나 R₁, R₂및 R₄d는 상기에서와 같고 R₃및 R₅d는 함께 결합하여 다음 구조식의 그룹을 형성하고

   

   R₄b는 저급알킬이고 R₅b는 ω-옥소(저급)알킬이고 R¹ ₄c는 저급알킬이고 R¹ ₅c는 ω-하이드록시 이미노(저급)알킬이다.