JPH0873461A

JPH0873461A - 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH0873461A
Application number: JP6246660A
Authority: JP
Inventors: Takashi Yaegashi; 隆八重樫; Seigo Sawada; 誠吾沢田; Tomio Furuta; 富雄古田; Teruo Yokokura; 輝男横倉
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1996-03-19
Also published as: DK0700914T3; NZ272904A; PT700914E; CN1052482C; US5843954A; KR100351952B1; KR960010644A; CA2157128C; DE69516605D1; CA2157128A1; ATE192447T1; RU2133748C1; AU3047495A; EP0700914A1; ES2146275T3; ZA957269B; CN1126212A; AU688547B2; GR3033798T3; IL114989A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】水溶性で抗腫瘍活性に優れた新規なカンプトテ
シン誘導体、その製造法およびその抗腫瘍剤としての用
途を提供する。【構成】（式中、Ｒ^１は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基、Ｒ^２は、水素原子または炭素数１〜６のアルコキ
シ基、Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基もしくはアルコキシ基、水酸基、炭素数２
〜６のアシルオキシ基またはメトキシエトキシメトキシ
基、Ｒ^４は、水素原子またはハロゲン原子、Ｒ^５は、水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６の不
飽和アルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシ
アルキル基、ピリジル基または置換フェニル基を表わ
す。但し、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同時に水素原子であ
ることはない）で表される新規なカンプトテシン誘導体
その製造法および抗腫瘍剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、水溶性で抗腫瘍活性に
優れた新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および
その抗腫瘍剤としての用途に関するものである。

【０００２】

【背景技術】本発明者らは、抗腫瘍活性に優れた新規な
カンプトテシン（以下、ＣＰＴと記す）誘導体の探索研
究を行い、既に多くの誘導体を提供してきたが、特に、
全合成的手法を用いて製造したＢ環の７位に低級アルキ
ル基を有し、かつ、Ａ環の９、１０、および１１位に各
種ヘテロ置換基やアルキル基を有する誘導体群が優れた
活性を有していることを見出した（特開平１−１８６８
９２号公報参照）。また、本発明者らは投与上の問題点
を解決する目的で、種々の手法で水溶性化する方法につ
いても開発研究を行ってきたが、特に、７−エチルＣＰ
Ｔについて、そのＥ環ラクトン部分をジアミンを用い
て、開環し、かつ、ヒドロキシメチル基を適当なアシル
基で保護した誘導体が、従来知られたＥ環開環水溶性誘
導体とは異なり、抗腫瘍活性を減じることなく、水溶性
において優れたものとして得られることを見出した（特
開平１−１３１１７９号公報参照）。

【０００３】投与上有利な水溶性化を実現しつつ、さら
に抗腫瘍活性に優れ、かつ、医薬としての安全性や用法
の点で問題を解決するために新規なＣＰＴ誘導体の創成
が求められている。

【０００４】

【発明の開示】本発明者らは、抗腫瘍活性の点で非常に
優れた特性を有する誘導体を得ることを目的として、Ｂ
環の７位に低級アルキル基を有し、かつ、Ａ環の９、１
０、および１１位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有
する誘導体群について、そのＥ環ラクトン部分をジアミ
ンで開環し、一方でヒドロキシメチル基を適当なアシル
基で保護した誘導体に導くことにより、水溶性の問題を
解決した新規誘導体群を製造し、これらについて、安全
性や製剤化の問題についても検討した結果、本発明によ
り、抗腫瘍剤として優れた新規誘導体を提供することに
成功した。

【０００５】本発明は、一般式（１）

【化３】（式中、Ｒ^１は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基、Ｒ^２は、水素原子または炭素数１〜６のアルコキ
シ基、Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基もしくはアルコキシ基、水酸基、炭素数２
〜６のアシルオキシ基またはメトキシエトキシメトキシ
基、Ｒ^４は、水素原子またはハロゲン原子、Ｒ^５は、水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６の不
飽和アルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシ
アルキル基、ピリジル基または置換フェニル基を表わ
す。但し、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同時に水素原子であ
ることはない）で表される新規なカンプトテシン誘導
体、その製造法および、これらのカンプトテシン誘導体
を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供するものであ
る。

【０００６】〔作用〕本発明に係る、新規なＣＰＴの誘
導体は、７位に水素原子または低級アルキル基を有し、
かつ、９、１０、および１１位に各種ヘテロ置換基やア
ルキル基を有する誘導体を出発原料として用い、これ
を、無溶媒下でＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処
理し、次いで、適当なアシル化試薬で１７位水酸基をア
シル化することにより製造することができる。出発原料
となる７位に水素原子または低級アルキル基を有し、か
つ、９、１０、および１１位に各種ヘテロ置換基やアル
キル基を有する誘導体群は、公知の天然由来のＣＰＴ誘
導体（９−メトキシＣＰＴ、１０−ヒドロキシＣＰＴ、
１０−メトキシＣＰＴ、１１−ヒドロキシＣＰＴ、１１
−メトキシＣＰＴ等）であるか、公知の方法により、半
合成法、または全合成法によって得られるものである。
（特開昭５８−３９６８４号公報、特開昭５８−１３４
０９５号公報、特開昭５９−５１２８７号公報、特開昭
５９−５１２８９号公報、特開平１−２７９８９１号公
報、特開平１−１８６８９２号公報、特公表平４−５０
３５０５号公報、特公表平５−５０２０１７号公報、国
際公開ＷＯ−９１／０４２６０号公報、国際公開ＷＯ−
９２／１１２６３号公報、米国特許５１２２６０６号明
細書その他参照）。

【０００７】Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンによる
処理、および、続けて行うアシル化試薬による１７位水
酸基のアシル化の条件は基本的には、特開平１−１３１
１７９において、本発明者らが開示した方法によって、
行うことができるが、この方法では、必ずしも満足すべ
き収率で目的物を製造することができない場合があるこ
とが見出された。この反応条件について種々検討した結
果、第１段階のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンによ
るＥ環ラクトン環の開環反応において、反応溶媒を使用
せず、過剰量のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンのみ
を用いて反応を行い、Ｅ環開環中間体に変換し、つい
で、適当なアシル化試薬で処理し、１７位水酸基をアシ
ル化することにより、非常に良好な収率で、目的物を得
ることができることが見出された。

【０００８】この場合使用できるアシル化剤としては特
定されないが、相当する酸の無水物、塩化物、臭化物等
のハロゲン化物、ならびにこれらと同等に用いうる他の
アシル化剤が使用できる。また、相当するカルボン酸の
誘導体を一旦ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）等の縮合剤で処理したものをアシル化剤として用い
ることもできる。

【０００９】また、ここで使用できるアシル化剤として
は、相当するカルボン酸として述べると、炭素数２〜２
０の脂肪族飽和カルボン酸、炭素数３〜２０の脂肪族不
飽和カルボン酸、環状基を有する脂肪族カルボン酸、ま
た、ハロゲン基、アルキルチオ基、アミノ基、アシルア
ミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルコキシカ
ルボニル基等の各種官能基を有する脂肪族カルボン酸、
炭素数６〜２０の芳香族カルボン酸、また、ハロゲン
基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、低級アルキル基等の
置換基を有する芳香族カルボン酸、複素環芳香族カルボ
ン酸、アミノ酸などが上げられる。具体例としては、塩
化アセチル、ベンゾイルクロリド、プロピオニルクロリ
ド、ブチリルクロリド、メトキシベンゾイルクロリド、
フルオロベンゾイルクロリド、ブロモベンゾイルクロリ
ド、プロピオニルクロリド、クロロベンゾイルクロリ
ド、ニトロベンゾイルクロリド、トリフルオロメチルベ
ンゾイルクロリド、ナフトイルクロリド、シクロプロパ
ンカルボニルクロリド、テノイルクロリド、クロトノイ
ルクロリド、シンナモイルクロリド、フェニルアセチル
クロリド、フェニルベンゾイルクロリド、シクロヘキサ
ンカルボニルクロリド、ステアロイルクロリド、オレオ
イルクロリド、メトキシカルボニルベンゾイルクロリ
ド、エチルサクシニルクロリド、リノレイルクロリド、
クロルブチリルクロリド、エチルベンゾイルクロリド、
メチルチオプロピオニルクロリド、ピバロイルクロリ
ド、ニコチノイルクロリド、イソニコチノイルクロリ
ド、ピコリノイルクロリド、フルオロベンゾイルクロリ
ドなどがあげられる。

【００１０】このアシル化反応においては、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン等を触媒として反応に共存させて
もよい。また、開環反応以外の工程、すなわち、アシル
化反応工程、それ以外でも、粉末化工程、精製工程、結
晶化工程などにおいても、無水条件を維持することに留
意することにより、目的物の収率をさらに向上させるこ
とが可能である。本発明に係る新規なＣＰＴ誘導体は、
塩酸などの適当な酸との塩として、水に対する溶解性に
優れ、また、安全性や、抗腫瘍効果の試験結果からも、
優れた性質を有するものであることが明らかになり、新
しい抗腫瘍剤として提供することができる。以下、実施
例により、本発明を更に詳細に説明する。

【００１１】

【実施例】

〔合成実施例〕〔一般合成法〕１．開環体（Ｂ_１〜Ｂ_１３）の合成原料に用いる、７位やＡ環９、１０、１１位に各種置換
基を有するＣＰＴ誘導体（Ａ_１〜Ａ_１２、各種置換基
は、後掲表１、表２参照）は、前記引用文献記載の方法
で製造した。９−メトキシＣＰＴ（Ａ_１３）は、天然よ
り単離したものを用いた。また、Ａ環に水酸基を有する
ものは、一旦、常法で０−メトキシエトキシメチル化し
たもの（Ａ_１０′）を原料とした。原料ＣＰＴ誘導体
（Ａ_１〜Ａ_１３）の適当量（例えば３．０ｇ）に、過剰
（５〜１００倍量）の無水のＮ，Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミン（例えば１５ｍｌ）を加え、窒素気流下、５０
℃で１．５時間撹拌する。その後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を無水塩化メチレン（例えば１５ｍｌ）に溶
解し、これを、多量の無水のｎ−ヘキサン（例えば５０
０ｍｌ）中に注ぎ、析出物を濾取し、無水のｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、乾燥することにより、ヒドロキシアミド体
（Ｂ_１〜Ｂ_１３、Ｅ環ラクトン環開環体）がほぼ定量的
に得られる。収率、各種スペクトルデータを後掲表１〜
表６に示す。

【００１２】２．１７位水酸基アシル化反応上記１．で得られたヒドロキシアミド体（例えば１．０
ｇ）を、無水の塩化メチレン（例えば２０ｍｌ）に溶解
し、ジメチルアミノメチルピリジン（ＤＡＭＰ）（例え
ば１００ｍｇ）の存在下、アシル化試薬（１．２等量）
を氷冷下に滴下し、次いで、室温で一晩撹拌し反応させ
る。反応液を、７％炭酸水素Ｎａ水溶液および、飽和食
塩水で洗浄し、塩化メチレン層を、無水芒硝で乾燥し、
不溶物を濾過して除いた後、溶媒を減圧下に留去し、残
留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（１０
％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）で精製し、クロロホルム−ｎ
−ヘサンから再結晶し、本発明に係る、１７−Ｏ−アシ
ル−２１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミド誘導体
（Ｃ_１〜Ｃ_４８）を得る。

【００１３】また、Ｏメトキシエトキシメチル体につい
ては、更に、１０％トリフルオロ酢酸−塩化メチレン中
で一晩撹拌し、次いで氷冷下トリエチルアミン（等量）
を滴下し、次いで減圧下に乾固し、残留物をＣＨＣｌ_３
に溶解し、７％炭酸水素Ｎａ水溶液および、飽和食塩水
で洗浄し、塩化メチレン層を、無水芒硝で乾燥し、不溶
物を濾過して除いた後、溶媒を減圧下に留去し、残留物
をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（１０％Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）で精製し、アセトン−ＣＨＣｌ_３
から再結晶し、本発明に係る、１７−Ｏ−アシル−２１
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミド誘導体
（Ｃ_２８、Ｃ_３０、Ｃ_３２、Ｃ_３４、Ｃ_３６、Ｃ_３８）
を得る。

【００１４】以下に合成した誘導体の収率および各種物
理化学的特性データを表１〜表２および表７〜表１８に
示す。

【００１５】また、本発明に係る新規なカンプトテシン
誘導体の塩酸塩について、水に対する溶解性のデータを
表１９に示す。

【００１６】〔抗腫瘍効果〕次に、得られた本発明に係
る新規なカンプトテシン誘導体についての抗腫瘍活性、
および安全性試験および、用法・容量、製剤化法につい
て述べる。

【００１７】〔抗腫瘍活性〕齧歯類動物における抗腫瘍
効果は、他の温血動物における抗腫瘍効果に対しても信
頼できる結果をもたらすことは当業者にとり既に明らか
なことである。本発明者らはマウスをモデルとして抗腫
瘍効果を検討した。

【００１８】（Ｌ_１２１０に対する抗腫瘍活性）５×１
０^５個のマウス白血病Ｌ_１２１０を７週齢（体重１７ｇ
〜１９ｇ）の雌性ＣＤＦ_１マウス（１群６匹）に腹腔内
移植し、移植後１、５および９日目に被検物質を腹腔内
に投与し、その延命効果を観察した。被検物質は酸付加
塩として投与する場合には精製水に溶解させた。総投与
量は１．５６ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇで行った。
抗腫瘍効果は上記の実験条件で薬物投与群の平均生存日
数（Ｔ）と薬物非投与群の平均生存日数（Ｃ）との比を
１００倍した値（Ｔ／Ｃ％）をもって表し、１２５％以
上延命した場合を有効と判定し、最少有効量と最大耐薬
量を調べ、それから療法係数を算出した。

【００１９】（実験結果）前掲の製造実施例で得られた
物質について抗腫瘍効果試験を行った結果を後掲の表２
０に示す。表２０に示されるように、ＣＰＴそのものに
比べて、本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体は療
法係数が約６倍に向上しており、また、至適投与量にお
いては、１群６匹中５匹が生残する例も見られた。ま
た、低投与量で有効性を示し、著しい抗腫瘍効果の上
昇、治療域の拡大が認められることが判明した。

【００２０】〔安全性試験〕４週齢の体重２０ｇ前後の
ＩＣＲ系雄マウス、１群２０匹ずつを用い、前掲のカン
プトテシン誘導体を腹腔内投与し、急性毒性を調べた。
その結果を表２１に示す。ＬＤ_５０値は、被検物質投与
後、１週間におけるマウスの生死の状況を観察し、その
致死率からリッチフィールドウィルコクソン法により算
出した。

【００２１】以上の試験結果から上記各化合物が優れた
抗腫瘍作用を有すること並びに、母化合物カンプトテシ
ンより毒性の低い薬剤として癌治療のために使用し得る
ことが判る。本発明の抗腫瘍剤は、静脈内注射、皮下注
射、筋肉内注射などの各種注射やあるいは経口投与など
種々の方法によって投与することが出来るが、特に好ま
しい方法は医薬として適当な酸付加塩として静脈内投与
する方法並びに経口投与方法である。

【００２２】上記の各化合物の投与量は、静脈内投与の
場合は治療の目的によっても異なるが、成人１日当り、
５〜４００ｍｇ／ｂｏｄｙ、特に好ましい量は２０〜２
００ｍｇ／ｂｏｄｙで、経口投与の場合は成人１日当
り、５０〜２０００ｍｇ／ｂｏｄｙ、特に好ましい量は
１００〜１０００ｍｇ／ｂｏｄｙである。本発明の抗腫
瘍剤の調製方法としては、種々の剤型に従って任意に各
種製剤の調製に慣用されている方法を選択することがで
きる。本発明の抗腫瘍剤の剤型の例をあげると、胃・腸
管から吸収するのに適した形態、例えば錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体製剤とし
ては、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリ
キシル剤などが例示される。注射用製剤は一定投与量の
アンプルとしてもよく、また、多投与量容器に収納して
もよい。これらの剤型中には防腐剤、溶解補助剤などの
添加剤を使用することができる。

【００２３】液体製剤の剤型は、懸濁液、溶液、油性ま
たは水性のビヒクル中の乳液などのいずれかの剤型であ
ってもよく、懸濁化剤の如き添加剤を含んでいてもよ
い。本発明の抗腫瘍剤においては各種の製剤に応じて、
前記有効成分が、通常、０．１％以上、好ましくは１〜
５０％の含量で含有される。次に、本発明の抗腫瘍剤の
具体的な製剤例の代表例を掲げるが、本発明の抗腫瘍剤
の調製は以下の例に限定されるものではない。

【００２４】製剤例１注射剤化合物Ｃ_７（Ｒ^１＝Ｃ_２Ｈ_５、Ｒ^２＝Ｈ、Ｒ^３＝Ｃ
Ｈ_３、Ｒ^４＝Ｈ、Ｒ^５＝Ｃ_２Ｈ_４ＳＣＨ_３）を等モルの
ＨＣｌを含む０．１ＮのＨＣｌ溶液に溶解した後、濾過
して得られる濾液を凍結乾燥して得られる化合物Ｃ_７の
塩酸塩を５０ｍｇ含有するようにバイアルに無菌的に封
入し、密封した後、遮光下、冷所に保存する。

【００２５】製剤例２錠剤化合物Ｃ_７５０ｍｇ乳糖８９ｍｇヒドロキシプロピルセルロース２．７ｍｇ結晶セルロース１５ｍｇタルク１．６ｍｇステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇ上記成分をとり、混合し打錠機にて直接打錠し重量１６
０ｍｇの錠剤とする。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】

【表３】

【００２９】

【表４】

【００３０】

【表５】

【００３１】

【表６】

【００３２】

【表７】

【００３３】

【表８】

【００３４】

【表９】

【００３５】

【表１０】

【００３６】

【表１１】

【００３７】

【表１２】

【００３８】

【表１３】

【００３９】

【表１４】

【００４０】

【表１５】

【００４１】

【表１６】

【００４２】

【表１７】

【００４３】

【表１８】

【００４４】

【表１９】

【００４５】

【表２０】

【００４６】

【表２１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者古田富雄東京都港区東新橋１丁目１番19号株式会社ヤクルト本社内 (72)発明者横倉輝男東京都港区東新橋１丁目１番19号株式会社ヤクルト本社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ^１は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基、Ｒ^２は、水素原子または炭素数１〜６のアルコキシ基、Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアル
キル基もしくはアルコキシ基、水酸基、炭素数２〜６の
アシルオキシ基またはメトキシエトキシメトキシ基、Ｒ^４は、水素原子またはハロゲン原子、Ｒ^５は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
３〜６の不飽和アルキル基、アルキルチオアルキル基、
アルコキシアルキル基、ピリジル基または置換フェニル
基を表わす。但し、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同時に水素
原子であることはない）で表される新規なカンプトテシ
ン誘導体。
【請求項２】一般式（２）【化２】（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は式（１）と同義である）で表され
るカンプトテシン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミンと無溶媒下、反応させ、Ｅ環ラクトン環を開環
させ、しかるのちに対応するアシル化剤で処理し、１７
位水酸基をアシル化することを特徴とする、請求項１記
載の一般式（１）で表される新規なカンプトテシン誘導
体の製造法。
【請求項３】請求項１記載の一般式（１）で表される
カンプトテシン誘導体を有効成分として含有することを
特徴とする抗腫瘍剤。