JPS60197687A - インドロフエナントリジン類 - Google Patents
インドロフエナントリジン類Info
- Publication number
- JPS60197687A JPS60197687A JP60012333A JP1233385A JPS60197687A JP S60197687 A JPS60197687 A JP S60197687A JP 60012333 A JP60012333 A JP 60012333A JP 1233385 A JP1233385 A JP 1233385A JP S60197687 A JPS60197687 A JP S60197687A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- methyl
- compound
- compound according
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/14—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、インドロフエナントリジン類に関するもの
である。
である。
この弁明は、4,6,6a、7+8,12b−ヘキサヒ
ドロインドロC4,3−ab)フエナントリジン類の遊
離塩基または酸付加塩を提供する。このような化合物は
、従来文献中に開示も示唆もされたことがない。上記化
合物(以下、新規化合物ともいう)は、下記構造を有す
る。
ドロインドロC4,3−ab)フエナントリジン類の遊
離塩基または酸付加塩を提供する。このような化合物は
、従来文献中に開示も示唆もされたことがない。上記化
合物(以下、新規化合物ともいう)は、下記構造を有す
る。
0
上記基本骨格は、不活性な、医薬的に許容される基で置
換されることができる。このような基の例は当業者に周
知である。特に、4.5.7.9.1O111および1
2位が置換され得る。下記のような置換基が存在してよ
い。
換されることができる。このような基の例は当業者に周
知である。特に、4.5.7.9.1O111および1
2位が置換され得る。下記のような置換基が存在してよ
い。
4および7位:所望により置換された低級アルキル、
5位:メチルまたはハロゲン
9.10.11および12位:低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲンマタハトリフルオロメチ
ル 上記新規化合物は、63位および12b位に、2個の不
斉炭素原子を有する。したがって、これらはラセミ形ま
たは光学活性形として存在し得る。
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲンマタハトリフルオロメチ
ル 上記新規化合物は、63位および12b位に、2個の不
斉炭素原子を有する。したがって、これらはラセミ形ま
たは光学活性形として存在し得る。
この発明には、ラセミ形および光学活性形の両者が含ま
れる。
れる。
上記新規化合物は、遊離塩基形または酸付加塩形として
存在し得る。この発明には、遊離塩基形および酸付加塩
形の両者が含まれる。適当な医薬的に許容される酸付加
塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩および酸性フマール酸
塩である。
存在し得る。この発明には、遊離塩基形および酸付加塩
形の両者が含まれる。適当な医薬的に許容される酸付加
塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩および酸性フマール酸
塩である。
この発明は、特に式(I)
1
〔式中、koおよびに3は独立に水素、(Cニー4)ア
ルキル、2重結合が窒素原子に隣接しない(C3−5)
アルケニル、(C3−6)シクロアルキル(CI−3)
アルキル、所望によりフェニル環が(C1−4)アルキ
ル、(C1−4)アどレコキシ、ヒドロキシもしくはハ
ロゲンで置換されたフェニル(C1−3)アルキル、ま
たは2もしくは3−フリル(C1−3)アルキル、R2
は水素、塩素、臭素またはメチル、XよおよびX2は独
立に水素、(cl−4)アルキル、(C,、)アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンt titよトリフルオロメ
チルをそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその
酸付加塩に関するものである。
ルキル、2重結合が窒素原子に隣接しない(C3−5)
アルケニル、(C3−6)シクロアルキル(CI−3)
アルキル、所望によりフェニル環が(C1−4)アルキ
ル、(C1−4)アどレコキシ、ヒドロキシもしくはハ
ロゲンで置換されたフェニル(C1−3)アルキル、ま
たは2もしくは3−フリル(C1−3)アルキル、R2
は水素、塩素、臭素またはメチル、XよおよびX2は独
立に水素、(cl−4)アルキル、(C,、)アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンt titよトリフルオロメ
チルをそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその
酸付加塩に関するものである。
アルキルまたはアルコキシは何れも1個または2個の炭
素原子をもつのが好ましく、特に1個の炭素原子をもつ
のが好ましい。
素原子をもつのが好ましく、特に1個の炭素原子をもつ
のが好ましい。
ハロゲンは何れも原子番号9−53をもつのが好ましい
。好適なハロゲンは臭素および塩素である。フェニル(
C1−3)アルキルが置換されている場合、3個以下の
基で置換されているのが好適である。
。好適なハロゲンは臭素および塩素である。フェニル(
C1−3)アルキルが置換されている場合、3個以下の
基で置換されているのが好適である。
下記の定義またはその組合わせが好ましい。
koは水素または(C,−4)アルキル、R3は水素、
(C1−4)アルキル、所望により(C,−4)アルコ
キシでモノ置換されたベンジルまたは2−フリルメチル
、および/または X2はハロゲン。
(C1−4)アルキル、所望により(C,−4)アルコ
キシでモノ置換されたベンジルまたは2−フリルメチル
、および/または X2はハロゲン。
式(I)の化合物の一群においては、
koおよびに3が独立に水素、(C,4)アルキル、2
重結合が窒素原子に隣接しない(C3−5)アルケニル
、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキル、
所望によりメチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはハロ
ゲンでモノ置換されたフェニル(C1−3)アルキル、
または2もしくは3−フリル(C1−3)アルキル、 R2が水素、塩素、臭素またはメチル、XoおよびX2
が独立に水素、(CI−4)アルキル、(C1−4)ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロケンマタはトリフルオロメ
チルである。
重結合が窒素原子に隣接しない(C3−5)アルケニル
、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキル、
所望によりメチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはハロ
ゲンでモノ置換されたフェニル(C1−3)アルキル、
または2もしくは3−フリル(C1−3)アルキル、 R2が水素、塩素、臭素またはメチル、XoおよびX2
が独立に水素、(CI−4)アルキル、(C1−4)ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロケンマタはトリフルオロメ
チルである。
この発明はまた、対応する4、5,5a、6,6a。
?、8,12b−オクタヒトO(7ドoC4,3−ab
’3フエナントリジン化合物の5,5a位を酸化し、所
望により、得られるインドロフェナントリジン化合物を
目的とするインドロフェナントリジン化合物に変換し、
生成するインドロフエナントリジン化合物を遊離塩基ま
たは酸付加塩形として回収することからなる、4,6,
6a、7,8,12b−ヘキサヒドロインドロ[4,3
−ab〕フエナントリジン化合物の遊離塩基または酸付
加塩形の製造方法を提供するものである。
’3フエナントリジン化合物の5,5a位を酸化し、所
望により、得られるインドロフェナントリジン化合物を
目的とするインドロフェナントリジン化合物に変換し、
生成するインドロフエナントリジン化合物を遊離塩基ま
たは酸付加塩形として回収することからなる、4,6,
6a、7,8,12b−ヘキサヒドロインドロ[4,3
−ab〕フエナントリジン化合物の遊離塩基または酸付
加塩形の製造方法を提供するものである。
この発明は特に、式(I)の化合物またはその酸付加塩
の製造法において、式(n) 〔式中、k工、X□およびX2は前記の意味、k3aは
に3について定義した基のうち水素以外の基を意味する
〕 で示される適切な化合物におけるインドロフエナントリ
ジン環の5.58位を酸化し、式(I)の化合物の遊離
塩基または酸付加塩形を得る工程を含む方法を提供する
ものである。生成する式(Ia)〔式中、Ro、k3a
、XoおよびX2は前記の意味〕で示される化合物は、
例えばアルキル化、脱アルキル化およびハロゲン化によ
り式(I)の他の化合物に変換することができる。
の製造法において、式(n) 〔式中、k工、X□およびX2は前記の意味、k3aは
に3について定義した基のうち水素以外の基を意味する
〕 で示される適切な化合物におけるインドロフエナントリ
ジン環の5.58位を酸化し、式(I)の化合物の遊離
塩基または酸付加塩形を得る工程を含む方法を提供する
ものである。生成する式(Ia)〔式中、Ro、k3a
、XoおよびX2は前記の意味〕で示される化合物は、
例えばアルキル化、脱アルキル化およびハロゲン化によ
り式(I)の他の化合物に変換することができる。
すなわち、式(I)で示される生成化合物は、式(Ia
)の化合物から下記工程を単独または組合わせて用いる
ことにより製造することができる。
)の化合物から下記工程を単独または組合わせて用いる
ことにより製造することができる。
a)式(Ib)
〔式中、R2、X工およびx2は前記の意味〕で示され
る化合物またはその酸付加塩の製造のために、式(■′
) 〔式中、R2、X□およびX2は前記の意味、R3bは
メチルまたはベンジルを意味する〕 で示される適切な化合物の7位を脱アルキル化する方法
、 b)式(IC) 〔式中、R2、R3、X□およびx2は前記の意味、R
laはに□について定義した基のうち水素以外の基を意
味する〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造のために、
式(I) 〔式中、R2、R3、X□およびX2は前記の意味〕で
示される適切な化合物の4位をアルキル化する方法、 C)式(Id) 〔式中、Ro、R3a、X1右よびX2は前記の意味、
R2aは塩素、臭素またはメチルを意味する〕で示され
る化合物またはその酸付加塩の製造のために、前記式(
Ia)で示される適切な化合物の5位をメチル化または
ハロゲン化する方法。
る化合物またはその酸付加塩の製造のために、式(■′
) 〔式中、R2、X□およびX2は前記の意味、R3bは
メチルまたはベンジルを意味する〕 で示される適切な化合物の7位を脱アルキル化する方法
、 b)式(IC) 〔式中、R2、R3、X□およびx2は前記の意味、R
laはに□について定義した基のうち水素以外の基を意
味する〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造のために、
式(I) 〔式中、R2、R3、X□およびX2は前記の意味〕で
示される適切な化合物の4位をアルキル化する方法、 C)式(Id) 〔式中、Ro、R3a、X1右よびX2は前記の意味、
R2aは塩素、臭素またはメチルを意味する〕で示され
る化合物またはその酸付加塩の製造のために、前記式(
Ia)で示される適切な化合物の5位をメチル化または
ハロゲン化する方法。
式(II)の化合物の酸化並びに工程a)、b)および
C)は、常法にしたがって行なうことが゛できる。
C)は、常法にしたがって行なうことが゛できる。
上記新規化合物は8,9位でフェニル環と縮合したエル
ゴリン構造を示すので、このような方法には特に麦角ア
ルカロイド化学の領域で公知のものが用いられる。
ゴリン構造を示すので、このような方法には特に麦角ア
ルカロイド化学の領域で公知のものが用いられる。
式(II)の化合物の酸化は、例えば緩和な酸化剤とし
てMn O2を用いて行なわれる。
てMn O2を用いて行なわれる。
a)における脱アルキル化は、特に水素化分解的脱ベン
ジル化またはCHCl3中Br CN およびに2 C
03による脱メチル化と、それに続く、水中での酢酸お
よび亜鉛による還元により生起する。
ジル化またはCHCl3中Br CN およびに2 C
03による脱メチル化と、それに続く、水中での酢酸お
よび亜鉛による還元により生起する。
工程b)におけるアルキル化は、公知方法により選択的
に、すなわちN4上の水素原子の強力なアジド特性を利
用して? −N原子の随伴アルキル化を伴なわずに、生
起させることができる。このためには、式(I)の原料
化合物を当量の強塩基特にNaHと反応させ、上記原料
化合物のモノナトリウム塩(4〜N原子上のみでの塩形
成)を生成させる。次いで、この塩を当量のアルキルハ
ライドと反応させ、4−N原子の選択的アルキル化を行
なうことができる。メチル化には、よう化メチルを用い
ることができる。
に、すなわちN4上の水素原子の強力なアジド特性を利
用して? −N原子の随伴アルキル化を伴なわずに、生
起させることができる。このためには、式(I)の原料
化合物を当量の強塩基特にNaHと反応させ、上記原料
化合物のモノナトリウム塩(4〜N原子上のみでの塩形
成)を生成させる。次いで、この塩を当量のアルキルハ
ライドと反応させ、4−N原子の選択的アルキル化を行
なうことができる。メチル化には、よう化メチルを用い
ることができる。
方法C)のハロゲン化は、例えば臭素の導入にはN−ブ
ロモスクシンイミドを用い、塩素の導入には502C1
2と3ふつ化はう素エーテラートを用いて行なうことが
できる。
ロモスクシンイミドを用い、塩素の導入には502C1
2と3ふつ化はう素エーテラートを用いて行なうことが
できる。
メチル化を行なうには、式(Ia)の出発原料をジチオ
ランおよび5O2C12と反応させ、次いでラネーニッ
ケルで脱硫することができる。
ランおよび5O2C12と反応させ、次いでラネーニッ
ケルで脱硫することができる。
上記方法に用いる出発物質には、種々の5a。
12b−)ランス立体異性体が含まれる。上記各方法は
、出発物質を個々の光学活性異性体の形または異性体混
合物特にラセミ体の形で用いて実施することができ、こ
れらは対応する最終生産物に導かれる。
、出発物質を個々の光学活性異性体の形または異性体混
合物特にラセミ体の形で用いて実施することができ、こ
れらは対応する最終生産物に導かれる。
ラセミ体は、公知方法を用い、例えば光学活性酸例えば
(+)または(→マンデル酸と適当な酸付加塩を形成し
、次いてジアステレオマー酸付加物の分別結晶により、
個々の光学活性成分多こ分割される。
(+)または(→マンデル酸と適当な酸付加塩を形成し
、次いてジアステレオマー酸付加物の分別結晶により、
個々の光学活性成分多こ分割される。
上記新規化合物は、公知方法を用いて遊離形または酸付
加塩形として単離される。
加塩形として単離される。
式(I[)の出発物質は、式(III)1
〔式中、R3a、 x、およびX2は前記の意味〕で示
される化合物を、常法により例えばL i At H4
またはB2H6で還元し、所望により生成する化合物の
4位をアルキル化して製造することができる。
される化合物を、常法により例えばL i At H4
またはB2H6で還元し、所望により生成する化合物の
4位をアルキル化して製造することができる。
式(III)の化合物は、式(IV)
、11
〔式中、R3a、 X工およびX2は前記の意味〕で示
される化合物を光閉環させて得ることができる。
される化合物を光閉環させて得ることができる。
式GV)の化合物は、例えば式(V)
1
で示される化合物を式(VI)
H2N −R3a(Vl)
〔式中、k3aは前記の意味〕
で示される化合物と反応させ、次いで式(■)1
0
〔式中、X□およびX2は前記の意味〕で示される化合
物と常法により反応させて製造することができる。
物と常法により反応させて製造することができる。
この発明はまた、上記式(n)、(I[)および(IV
)の出発化合物それ自体をも包含する。
)の出発化合物それ自体をも包含する。
出発原料の製造法を特に記載しない場合には、これらは
公知であるかまたは常法により製造することができる。
公知であるかまたは常法により製造することができる。
4.6,6a、7.8,12b−ヘキサヒドロインドロ
C4,3−ab)フエナントリジン類およびその医薬的
に許容される酸付加塩(以下、この発明の化合物という
)は、新規であり、薬理活性を有するので、医薬として
用いることができる。
C4,3−ab)フエナントリジン類およびその医薬的
に許容される酸付加塩(以下、この発明の化合物という
)は、新規であり、薬理活性を有するので、医薬として
用いることができる。
これらは、麻酔したいぬにおいて血圧を低下させ上腸間
膜動脈の血管抵抗を減少させる方法〔クラーク、Pos
tgradoMed、 J、 57 (5upp1.1
)45−54〕によって示される心臓血管系上のドーパ
ミンレセプター刺激作用を有する。
膜動脈の血管抵抗を減少させる方法〔クラーク、Pos
tgradoMed、 J、 57 (5upp1.1
)45−54〕によって示される心臓血管系上のドーパ
ミンレセプター刺激作用を有する。
フロラロースおよびウレタンで麻酔したいぬをこの試験
に用いる。血圧を大腿動脈内カテーテルを用いて測定し
、上腸間膜動脈内への血流は電磁式血流プローベを用い
て測定する。
に用いる。血圧を大腿動脈内カテーテルを用いて測定し
、上腸間膜動脈内への血流は電磁式血流プローベを用い
て測定する。
この発明の化合物は、100−1000μy / Kv
の用量で血圧低下と腸間膜動脈内抵抗低下をもたらす。
の用量で血圧低下と腸間膜動脈内抵抗低下をもたらす。
したがって、この発明の化合物は、ドーパミンレセプタ
ー刺激剤として、例えばうっ血性心機能不全および高血
圧の処置(治療)に、または排尿減少を伴なう腎不全の
処置(治療)に用いられる。
ー刺激剤として、例えばうっ血性心機能不全および高血
圧の処置(治療)に、または排尿減少を伴なう腎不全の
処置(治療)に用いられる。
指示1日用量は200−1000−vであり、これを化
合物約50−500〜を含む単位用量形態として1日2
−4回の分割用量で投与するか、または持効性製剤とし
て投与する。
合物約50−500〜を含む単位用量形態として1日2
−4回の分割用量で投与するか、または持効性製剤とし
て投与する。
特に、この発明の化合物は、インビボで中枢神経系に対
してドーパミン作用性活性を示し、これは6−ヒドロキ
シドーパミンの注射により黒質・新線条体ドーパミン路
の片側障害を起したラットに対して1−10〜/Kfの
経口投与または0.3■/時の皮下投与を行なったとき
の対何性回転(contralateral rota
tion )によって示される〔ウンゲルステット、A
cta physiol、5cand、 5uppl。
してドーパミン作用性活性を示し、これは6−ヒドロキ
シドーパミンの注射により黒質・新線条体ドーパミン路
の片側障害を起したラットに対して1−10〜/Kfの
経口投与または0.3■/時の皮下投与を行なったとき
の対何性回転(contralateral rota
tion )によって示される〔ウンゲルステット、A
cta physiol、5cand、 5uppl。
367.69−93 (1973)参照〕。
また、この発明の化合物は、約30−v/〜の経口投与
量でアポモルフイン常同症試験において常開症を示す。
量でアポモルフイン常同症試験において常開症を示す。
インビトロでは、この発明の化合物はラット線条体ホモ
ジネートのドーパミン感受性アデニルサイクラーゼを刺
激するが、ラット線条体スライスからの電気性アセチル
コリン放出に通じない〔Eur、J 、 Pharma
col 、95 、101による試験〕。
ジネートのドーパミン感受性アデニルサイクラーゼを刺
激するが、ラット線条体スライスからの電気性アセチル
コリン放出に通じない〔Eur、J 、 Pharma
col 、95 、101による試験〕。
この発明の化合物は、特に選択的ドーパミン作用性活性
剤として、例えばパーキンソン病の処置(治療)に用い
られる。
剤として、例えばパーキンソン病の処置(治療)に用い
られる。
指示1日用量は1−100■であり、これを化合物約0
.25−50■を含む単位用量形態として1日2−4回
の分割用量で投与するか、または持効性製剤として投与
する。
.25−50■を含む単位用量形態として1日2−4回
の分割用量で投与するか、または持効性製剤として投与
する。
さらに、この発明の化合物は、例えばlO〜100−+
y/lfの経口投与量でマウスにおけるホットフレート
試験〔エディおよびラインバッハ、J。
y/lfの経口投与量でマウスにおけるホットフレート
試験〔エディおよびラインバッハ、J。
Pbarmac、 Exp、l Q 7.385(19
53)による方法〕、および5〜50■/Ifの経口投
与量でラットにおける関節炎疼痛試験[A、W、ピルジ
オ等、Eur、J、 Pharmacol 、31.2
07〜215(1975)の方法に基づく〕、および5
〜50■/に9の経口投与量でリーサスザルにおけるシ
ョックタイトレージョン実験CJ、J、ボレン等、Am
er 、 J 、Physiol 。
53)による方法〕、および5〜50■/Ifの経口投
与量でラットにおける関節炎疼痛試験[A、W、ピルジ
オ等、Eur、J、 Pharmacol 、31.2
07〜215(1975)の方法に基づく〕、および5
〜50■/に9の経口投与量でリーサスザルにおけるシ
ョックタイトレージョン実験CJ、J、ボレン等、Am
er 、 J 、Physiol 。
201.429(1961)、E、 D、ヴアインマン
等、ニューロロジー、12.264(1962)および
B。
等、ニューロロジー、12.264(1962)および
B。
ヴアイス等、J 、 Pharmacol 、Exp、
Ther、131 。
Ther、131 。
120(1961)および143.169(1964)
に記載の方法に基づく〕により、明らかにされているよ
うに鎮痛作用を有する。
に記載の方法に基づく〕により、明らかにされているよ
うに鎮痛作用を有する。
それゆえ、この発明の化合物は、例えば苦痛を処置(治
療)する場合に鎮痛剤として用いられる。
療)する場合に鎮痛剤として用いられる。
−日指示用量は50〜150■であり、この発明の化合
物を約lO〜75■含有する単位用量形態で1日2〜4
回適宜に分割投与するかまたは持効性形態で投与する。
物を約lO〜75■含有する単位用量形態で1日2〜4
回適宜に分割投与するかまたは持効性形態で投与する。
したがって、この発明はまた、次のものを提供するもの
である。
である。
a)例えばパーキンフン病、うつ血性心機能不全、高血
圧または尿***減少を伴なう腎不全の処置に用いる医薬
として、または鎮痛剤として用いるこの発明による化合
物。
圧または尿***減少を伴なう腎不全の処置に用いる医薬
として、または鎮痛剤として用いるこの発明による化合
物。
b)処置を必要とする対象に、この発明による化合物の
有効量を投与することからなる、上記対象における苦痛
を処置する(例えば軽減する)方法。
有効量を投与することからなる、上記対象における苦痛
を処置する(例えば軽減する)方法。
C)この発明による化合物と、製薬用担体または希釈剤
からなる医薬組成物。
からなる医薬組成物。
医薬組成物は、ガレンの方法において公知の常套方法を
用いて製造される。好ましいガレヌス投与形態は、例え
ば錠剤、液体製剤を含む。
用いて製造される。好ましいガレヌス投与形態は、例え
ば錠剤、液体製剤を含む。
以下の実施例において、温度はすべて未補正であり、摂
氏である。
氏である。
実施例1
トランス−4,6,6a、7,8,12b−ヘキサヒド
ロ−7−メチルインドロC4,3−ab’:]フエナン
トリジンの製造。
ロ−7−メチルインドロC4,3−ab’:]フエナン
トリジンの製造。
a)I、N−ジベンゾイル−4−メチルアミノ−1,2
,2a、3−テトラヒドロベンズ[c、d’:] イア
ドールの製造。
,2a、3−テトラヒドロベンズ[c、d’:] イア
ドールの製造。
l−ベンゾイル−1,2,2a、3,4.5−ヘキサヒ
ドロ−4−ケトベンズ〔C、cI)インドール30yを
酸性モンモリロナイト触媒1.57と共Gこジエチルエ
ーテルl 200 meに懸濁する。メチルアミンを室
温で攪拌懸濁液中に通し、漏出するメチルアミンは、ド
ライアイスで覆ったクーラーで凝縮させ、反応溶液中に
戻す。反応工程中、溶解および再沈殿が起り、反応を薄
層クロマトグラフィーで追跡する。反応終了時、反応溶
液に窒素を通すことにより過剰のメチルアミンを除去し
、生成した沈殿物である粗エナミンを沖過し、メチレン
クロリド600−に溶解し、澄明になるまで沖過する。
ドロ−4−ケトベンズ〔C、cI)インドール30yを
酸性モンモリロナイト触媒1.57と共Gこジエチルエ
ーテルl 200 meに懸濁する。メチルアミンを室
温で攪拌懸濁液中に通し、漏出するメチルアミンは、ド
ライアイスで覆ったクーラーで凝縮させ、反応溶液中に
戻す。反応工程中、溶解および再沈殿が起り、反応を薄
層クロマトグラフィーで追跡する。反応終了時、反応溶
液に窒素を通すことにより過剰のメチルアミンを除去し
、生成した沈殿物である粗エナミンを沖過し、メチレン
クロリド600−に溶解し、澄明になるまで沖過する。
沖液を0°まで冷却し、トリエチルアミン14.6 M
eと混合する。ベンゾイルクロリド12.4−を00で
攪拌しながらこの溶液に滴下する。滴下終了後、冷却を
止め、溶液を室温で更に14時間攪拌する。
eと混合する。ベンゾイルクロリド12.4−を00で
攪拌しながらこの溶液に滴下する。滴下終了後、冷却を
止め、溶液を室温で更に14時間攪拌する。
続いて、反応溶液を2N塩酸水溶液、次いで2Nアンモ
ニア溶液で抽出し、を機相を合わせ、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過濃縮する。黄色油状物
として粗生成物が得られ、さらにこの形で次工程に用い
る。
ニア溶液で抽出し、を機相を合わせ、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過濃縮する。黄色油状物
として粗生成物が得られ、さらにこの形で次工程に用い
る。
b)(5aR”、6aS 、12bs )−4−ベアシ
イルー4.5.5a、6.6a、7,8.12El−オ
クタヒドロ−8−ケト−7−メチルインドロ[4,3−
ab〕フエナントリジンのH造。
イルー4.5.5a、6.6a、7,8.12El−オ
クタヒドロ−8−ケト−7−メチルインドロ[4,3−
ab〕フエナントリジンのH造。
1、N−ジベンゾイル−4−メチルアミノ−1,2゜2
a、3−テトラヒドロベンズ[c、cl〕インドール4
0yをアセトン2リツトルに溶かし、高圧石英灯(25
0ワツト)で照射する。生成する固体沈殿物を4時間後
r去する。反応溶液においてクロマトグラフィーが遊離
体の存在を示さなくなるまで照射を続ける。沈殿物をメ
チレンクロライド/メタノール(1/1’)に溶かし、
活性炭と沸騰させ、珪藻上上で沖過し、結晶化が始まる
まで濃縮する。沖過、洗浄、乾燥して得られた結晶状生
成物は292〜295°の融点を有する。
a、3−テトラヒドロベンズ[c、cl〕インドール4
0yをアセトン2リツトルに溶かし、高圧石英灯(25
0ワツト)で照射する。生成する固体沈殿物を4時間後
r去する。反応溶液においてクロマトグラフィーが遊離
体の存在を示さなくなるまで照射を続ける。沈殿物をメ
チレンクロライド/メタノール(1/1’)に溶かし、
活性炭と沸騰させ、珪藻上上で沖過し、結晶化が始まる
まで濃縮する。沖過、洗浄、乾燥して得られた結晶状生
成物は292〜295°の融点を有する。
C)(5aR*、6aS”、12bS”)−4,5,5
a。
a。
6.6a、7.8,12b−オクタヒドロ7フーメチル
インドロ[4,3−ablフエナントリジンの製造。
インドロ[4,3−ablフエナントリジンの製造。
水素化アルミニウムリチウム8.5yを窒素雰囲気下ジ
エチルエーテル500 meに懸濁する。この懸濁液+
c(5SRx、5aSx、12bs”)−4−ベンゾイ
ル−4,5,5a、6.6a、7.8’、12b−#フ
タヒトロー8−ケトーフーメチルインドロC4,3−a
b)フエナントリジン17.1Fとテトラヒドロフラン
150Tnlの溶液を攪拌しながら加える。反応溶液の
温度は沸点まで上昇する。反応溶液を2時間攪拌し、続
いて濃水酸化す) IJウム水溶液を加えて加水分解し
、次いで硫酸ナトリウムおよび珪藻土と混合し、沖過す
る。f過ケーキを2N水酸化アンモニウム水溶液に懸濁
し、酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥腰沖過腰濃縮する。このようにして得
られた油状物を酢酸エチルから結晶化する。沖過、洗浄
、乾燥後、結晶状生成物が得られる。この融点は149
〜l 50’である。
エチルエーテル500 meに懸濁する。この懸濁液+
c(5SRx、5aSx、12bs”)−4−ベンゾイ
ル−4,5,5a、6.6a、7.8’、12b−#フ
タヒトロー8−ケトーフーメチルインドロC4,3−a
b)フエナントリジン17.1Fとテトラヒドロフラン
150Tnlの溶液を攪拌しながら加える。反応溶液の
温度は沸点まで上昇する。反応溶液を2時間攪拌し、続
いて濃水酸化す) IJウム水溶液を加えて加水分解し
、次いで硫酸ナトリウムおよび珪藻土と混合し、沖過す
る。f過ケーキを2N水酸化アンモニウム水溶液に懸濁
し、酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥腰沖過腰濃縮する。このようにして得
られた油状物を酢酸エチルから結晶化する。沖過、洗浄
、乾燥後、結晶状生成物が得られる。この融点は149
〜l 50’である。
d))う7スー4.6.6a、7,8,12b−ヘキサ
ヒドロ−7−メチルインドロC4,3−ab〕フエナン
トリジンの製造。
ヒドロ−7−メチルインドロC4,3−ab〕フエナン
トリジンの製造。
(5aRx、6aSx、12bS )−4,5,5a、
6゜6a、7,842b−オクタヒドロ−7−メチルイ
ンドロC4,3−ab)フエナントリジン2yをメチレ
ンクロリド250−に溶解する。続いて、活性沈降二酸
化マンガン20yをこの溶液に懸濁し、得られた懸濁液
を薄層クロマトグラフィーが遊離体の存在を示さなくな
るまで室温で攪拌する。次いで反応溶液を珪藻上上で沖
過、濃縮し、生成した油状物をメチレンクロリドから結
晶化する。結晶状の標記化合物が得られる。融点は21
5°である。
6゜6a、7,842b−オクタヒドロ−7−メチルイ
ンドロC4,3−ab)フエナントリジン2yをメチレ
ンクロリド250−に溶解する。続いて、活性沈降二酸
化マンガン20yをこの溶液に懸濁し、得られた懸濁液
を薄層クロマトグラフィーが遊離体の存在を示さなくな
るまで室温で攪拌する。次いで反応溶液を珪藻上上で沖
過、濃縮し、生成した油状物をメチレンクロリドから結
晶化する。結晶状の標記化合物が得られる。融点は21
5°である。
実施例1と同様の方法により、式(Ia)で示される以
下に示す化合物を製造する(すべてラセミ形)。
下に示す化合物を製造する(すべてラセミ形)。
(1)塩基
(2)フマール酸水素塩
(3)ビス〔塩基〕フマレート
実施例2
(→−トランスー4.6.6a、7,8,12b−ヘキ
サヒドロ−7−メチルインドロ[:4.3−ab)フエ
ナントリジンの製造。
サヒドロ−7−メチルインドロ[:4.3−ab)フエ
ナントリジンの製造。
a)(+)−(5aRx、5aSx、12bSx)−4
,5゜5a、6.6a、7,8,12b−オクタヒFD
−7−1チルインドロC4,3−ablフエナントリジ
ンの一製造。
,5゜5a、6.6a、7,8,12b−オクタヒFD
−7−1チルインドロC4,3−ablフエナントリジ
ンの一製造。
(+)−(5aR”、6aSx、12bSx)−4,5
,5a。
,5a。
6.6a、7,8,12b−オクタヒドロ−7−メチル
インドロ[4,3−ablフエナントリジン50yを(
+)−マンデル酸27.5fと共に、70°でエタノー
ル500 meに溶解する。この溶液を室温で一夜放置
し、続いて、生成した結晶を沖過し、エタノール/エー
テル(1/l )、次いでエーテルで洗浄し乾燥する。
インドロ[4,3−ablフエナントリジン50yを(
+)−マンデル酸27.5fと共に、70°でエタノー
ル500 meに溶解する。この溶液を室温で一夜放置
し、続いて、生成した結晶を沖過し、エタノール/エー
テル(1/l )、次いでエーテルで洗浄し乾燥する。
このようにして得られた結晶(mp184〜185°)
を暖めながらエタノール400meに溶かし、結晶化す
るために一夜放置する。得られた第2の結晶を沖過し、
第1の結晶と同様に洗浄し、乾燥する。次いで、この第
2の結晶を1N炭酸ナトリウム溶液/メチレンクロリド
で抽出することにより遊離塩基形に変換する。この形は
、〔α兄0=+378.0°(C=1.0/DMF )
の旋光度を有しており、この形のまま、さらに次の工程
で用いられる。
を暖めながらエタノール400meに溶かし、結晶化す
るために一夜放置する。得られた第2の結晶を沖過し、
第1の結晶と同様に洗浄し、乾燥する。次いで、この第
2の結晶を1N炭酸ナトリウム溶液/メチレンクロリド
で抽出することにより遊離塩基形に変換する。この形は
、〔α兄0=+378.0°(C=1.0/DMF )
の旋光度を有しており、この形のまま、さらに次の工程
で用いられる。
b) (→−トランスー4.6.6a、7,8,12b
−ヘキサヒトo−7−メチルインドロC4,3−ab)
フエナントリジンの製造。
−ヘキサヒトo−7−メチルインドロC4,3−ab)
フエナントリジンの製造。
実施例1記載の方法により、(+)−(5aR,6as
x、12bs’)−4,5,5a、6.6a、?、8.
12b−オクタヒドロ−7−・メチルインドロ[4,3
−ab〕フエナントリジンから(→−トランスー4.6
,6a17.8,12b−へキサヒドロ−7−メチルイ
ンドロ〔4,3−ab〕フエナントリジンが得られる。
x、12bs’)−4,5,5a、6.6a、?、8.
12b−オクタヒドロ−7−・メチルインドロ[4,3
−ab〕フエナントリジンから(→−トランスー4.6
,6a17.8,12b−へキサヒドロ−7−メチルイ
ンドロ〔4,3−ab〕フエナントリジンが得られる。
メチレンク只すド/メタノール(=1/1 )から結晶
化された化合物の融点は215°であり、〔α〕1.−
−610.7°(c=0.84/DMF )である。
化された化合物の融点は215°であり、〔α〕1.−
−610.7°(c=0.84/DMF )である。
実施例3
(+)−)ランス−4,6,6a、7,8,12b−ヘ
キサヒトo−7−メチルインドロ[4,3−ablフエ
ナンドリジンの製造。
キサヒトo−7−メチルインドロ[4,3−ablフエ
ナンドリジンの製造。
a) (→−(5aR”、5aS”、’ 12bs”)
−4,5゜5a、6,6a 、7,8,12b−オクタ
ヒドロ−7−メチルインドロ[4,3−ab)フエナン
トリジンの製造。
−4,5゜5a、6,6a 、7,8,12b−オクタ
ヒドロ−7−メチルインドロ[4,3−ab)フエナン
トリジンの製造。
(→マンデル酸および実施例2a)と同じ出発原料を用
いて、対応する(→形が得られる。
いて、対応する(→形が得られる。
b)(+)−トランス−4,6,6a、7,8,12b
−ヘキサヒドロ〜7−メチルインドロ[4,3−ab)
フエナントリジンの製造。
−ヘキサヒドロ〜7−メチルインドロ[4,3−ab)
フエナントリジンの製造。
(−)−(5aR,5aS 、12bs )−4,5,
5a。
5a。
6、flu、7,8,12b−オクタヒドロ−7−メチ
ルインドロC4,3−ab’:lフエナントリジンから
(+)−トランス−4,6,6a、?、8,12b−ヘ
キサヒドロ−7−メチルインドロ[4,3−ab]フエ
ナントリジンを同様にして得る、〔α)、−+613.
1゜(C=0.83/DMF )。
ルインドロC4,3−ab’:lフエナントリジンから
(+)−トランス−4,6,6a、?、8,12b−ヘ
キサヒドロ−7−メチルインドロ[4,3−ab]フエ
ナントリジンを同様にして得る、〔α)、−+613.
1゜(C=0.83/DMF )。
実施例4
トランス−4,6,6a、7,8,12b−ヘキサヒド
ロインドロ[4,3−ab)フエナントリジンの製造。
ロインドロ[4,3−ab)フエナントリジンの製造。
臭化シアン38.6Fをクロロホルム400 mlに溶
かす。トランス−4,6,6a、7,8,12b−ヘキ
サヒドロ−7−メチルインドロ[4,3−ab〕フエナ
ントリジン20yを攪拌しながらこの溶液に加え、次い
で炭酸カリウムlOyを加える。得られた懸濁液を室温
で一夜攪拌し、次いで沖過し、ρ液を濃縮する。濃縮残
渣を加熱しながら濃酢酸400dに溶解し、次いで水5
5 ml、亜鉛末47.51を加える。得られた懸濁液
を90°で18時間攪拌する。次いて反応溶液をr過し
、沖過残渣をメチレンクロリド/メタノールで洗浄し、
有機相を合わせて濃縮する。濃縮残渣をメチレンクロリ
ド/メタノール(=9/l)に吸収させ、1N炭酸ナト
リウム水溶液で抽出する。有機相を合わせて塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し
、濃縮し、残留物をメチレンクロリド/メタノール−9
515(NH3iこよるCH2Cl21O%飽和溶液)
を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。標記
化合物が得られる。
かす。トランス−4,6,6a、7,8,12b−ヘキ
サヒドロ−7−メチルインドロ[4,3−ab〕フエナ
ントリジン20yを攪拌しながらこの溶液に加え、次い
で炭酸カリウムlOyを加える。得られた懸濁液を室温
で一夜攪拌し、次いで沖過し、ρ液を濃縮する。濃縮残
渣を加熱しながら濃酢酸400dに溶解し、次いで水5
5 ml、亜鉛末47.51を加える。得られた懸濁液
を90°で18時間攪拌する。次いて反応溶液をr過し
、沖過残渣をメチレンクロリド/メタノールで洗浄し、
有機相を合わせて濃縮する。濃縮残渣をメチレンクロリ
ド/メタノール(=9/l)に吸収させ、1N炭酸ナト
リウム水溶液で抽出する。有機相を合わせて塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し
、濃縮し、残留物をメチレンクロリド/メタノール−9
515(NH3iこよるCH2Cl21O%飽和溶液)
を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。標記
化合物が得られる。
メタノールから結晶化したときの塩酸塩の融点は301
〜303°である。
〜303°である。
実施例4と同様の方法により、次に示す式(Ib)で示
される化合物を製造す′る。
される化合物を製造す′る。
(1)塩基
(2)塩酸塩
×〔α)、−−436,8°(C= 0.7/DMF
)実施例5 トランx−4,6,6a、7,8,12b−ヘキサヒト
o−4,7−’)lfルイントaC4,3−ab〕フx
。
)実施例5 トランx−4,6,6a、7,8,12b−ヘキサヒト
o−4,7−’)lfルイントaC4,3−ab〕フx
。
ナンドリジンの製造。
トラ7スー4.6,6a、7,8.12b−へ++ヒF
ロー7−メチルインドロC4,3−ab〕7エナントリ
ジン3vをジメチルホルムアミド6oTnlに溶かす。
ロー7−メチルインドロC4,3−ab〕7エナントリ
ジン3vをジメチルホルムアミド6oTnlに溶かす。
この溶液を一25°まで冷却し、55%水素化す)IJ
ウム分散液280■と攪拌混合する。生成した懸濁液を
40分間にわたってooまで放暖シ、次イでよう化メチ
ル0.81−をジメチルホルムアミドIO−に溶解し、
滴下する。黒色反応溶液を0°で更に1時間攪拌し、続
いて高度真空下ジメチルホルムアミドを除去する。a縮
残渣をメチレンクロリド/メタノール−9515に吸収
させ、水で抽出し、有機相−を合わせて乾燥し、沖過し
、濃縮する。濃縮残渣をメチレンクロリド/メタノール
=98/2(NH3で10%に飽和したメチレンクロリ
ド)でシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。このよ
うにしてクロマトグラフィーに用いた溶媒混合物から結
晶化して標記化合物を得る。エーテルで洗浄し、次いで
乾燥すると、融点は184〜185°である。
ウム分散液280■と攪拌混合する。生成した懸濁液を
40分間にわたってooまで放暖シ、次イでよう化メチ
ル0.81−をジメチルホルムアミドIO−に溶解し、
滴下する。黒色反応溶液を0°で更に1時間攪拌し、続
いて高度真空下ジメチルホルムアミドを除去する。a縮
残渣をメチレンクロリド/メタノール−9515に吸収
させ、水で抽出し、有機相−を合わせて乾燥し、沖過し
、濃縮する。濃縮残渣をメチレンクロリド/メタノール
=98/2(NH3で10%に飽和したメチレンクロリ
ド)でシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。このよ
うにしてクロマトグラフィーに用いた溶媒混合物から結
晶化して標記化合物を得る。エーテルで洗浄し、次いで
乾燥すると、融点は184〜185°である。
実施例6
トランスー5−ブロモ−4,6,6a、7,8,12b
−へキサヒドロ−7−メチルインドロ(4,3−ab〕
フエナントリジンの製造。
−へキサヒドロ−7−メチルインドロ(4,3−ab〕
フエナントリジンの製造。
)う7スー4.6,6a、7,8,12b−ヘキサヒド
ロー7−メチルインドロ[4,3−ab]フエナントリ
ジン4ノをクロロホルム300 meで懸濁し、攪拌懸
濁液を還流温度まで加熱する。ブロモスクシンイミド2
.7yとクロロホルム100 meの溶液を迅速に加え
、次いで澄明な反応溶液を更に1時間還流する。反応溶
液を冷却してIN炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機
相を乾燥、濃縮し、濃縮残渣をメチレンクロリド/メタ
ノール=9515(NH3で10%に飽和したメチレン
クロリド)でシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。
ロー7−メチルインドロ[4,3−ab]フエナントリ
ジン4ノをクロロホルム300 meで懸濁し、攪拌懸
濁液を還流温度まで加熱する。ブロモスクシンイミド2
.7yとクロロホルム100 meの溶液を迅速に加え
、次いで澄明な反応溶液を更に1時間還流する。反応溶
液を冷却してIN炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機
相を乾燥、濃縮し、濃縮残渣をメチレンクロリド/メタ
ノール=9515(NH3で10%に飽和したメチレン
クロリド)でシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。
こうして標記化合物が得られる。そのビス〔塩基〕フマ
ール酸塩はメタノールから結晶化する(mp235〜2
37°)。
ール酸塩はメタノールから結晶化する(mp235〜2
37°)。
2−置換エルゴリン誘導体の製造で開示されたものと同
様の方法により、対応する式(Ia)で示される化合物
から式(Id)で示される次の化合物が得られる。
様の方法により、対応する式(Ia)で示される化合物
から式(Id)で示される次の化合物が得られる。
(1)塩基
(2)ビス〔塩基〕フマール酸塩
×〔a〕ヒー−550,8°(C=1.1/DMF)×
×〔α几0−−587.8°(C=0.64/DMF)
第1頁の続き
×〔α几0−−587.8°(C=0.64/DMF)
第1頁の続き
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 fi+ 対応する4、5,5a、6,6a、7,8,1
2b−オクタヒドロインドロC4,3−ab’lフェナ
ントリジン化合物の5,53位を酸化し、所望により、
得られるインドロフェナントリジン化合物を目的とする
インドロフェナントリジン化合物に変換し、生成するイ
ンドロフェナントリジン化合物を遊離塩基または酸付加
塩形として回収することからなる、4,6,6a、7,
8,12b−ヘキサヒドロインドロ[4,3−ab〕フ
エナントリジン化合物の遊離塩基または酸付加塩形の製
造方法。 〔式中、kよおよびに3は独立に水素、(C1−4)ア
ルキル、2重結合が窒素原子に隣接しない(C3−5)
アルケニル、(C3=6)シクロアルキイ、v (C1
3)アルキル、所望によりフェニル環が(C1−4)ア
ルキル、(C1−4)アルコキシ、ヒドロキシモシクは
ハロゲンで置換されたフェニル(C1−3)アルキル、
または2もしくは3−フリル(C□−3)アルキル、R
2は水素、塩素、臭素またはメチル、X工およびx2は
独立に水素、(CI−4)アルキル、(C1−4)アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルをそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその酸
付加塩の製造方法において、式(II) 〔式中、k□、XoおよびX2は前記の意味、R3aは
R3について定義した基のうち水素以外の基を意味する
〕 で示される適切な化合物におけるインドフェナントリジ
ン環の5,53位を酸化し、式(I)の化合物の遊離塩
基または酸付加塩形を得る工程を含むことを特徴とする
方法。 (3)式(Ib) 〔式中、R2、XoおよびX2、特許請求の範囲第2項
記載の意味〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法におい
て、式(I) 〔式中、R2、XoおよびX2、特許請求の範囲第2項
記載の意味、R3bはメチルまたはベンジルを意味する
〕 で示される適切な化合物の7位を脱アルキル化し、生成
する式(Ib)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形と
して回収することからなる方法。 (4)式(IC) 〔式中、R2、R3、X□およびX2、特許請求の範囲
第2項記載の意味、Rlaはに0について定義した基の
うち水素以外の基を意味する〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法におい
て、式(I) 〔式中、R2、R3、XoおよびX2、特許請求の範囲
第2項記載の意味〕 で示される適切な化合物の4位をアルキル化し、生成す
る式(IC)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形とし
て回収することからなる方法。 (5)式(Id) 〔式中、ko、k3a、X□およびX2、特許請求の範
囲第2項記載の意味、R2aは塩素、臭素またはメチル
を意味する〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法におい
て、特許請求の範囲第2項記載の式(Ia)で示される
適切な化合物の5位をメチル化またはハロゲン化し、生
成する式(Id)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形
として回収することからなる方法。 (6) 実質的に実施例により記載された4、6,6a
。 ?、8,12b−ヘキサヒドロインドロC4,3−a
bJフエナントリジンの遊離塩基または酸付加塩形の製
造方法。 (7)特許請求の範囲第1−6項の何れか1項記載の方
法で製造した4、6,6a、7,8,12b−へキサヒ
ドロインドロ[4,3−ab〕 フエナントリジンの遊
離塩基または酸付加塩形。 +8+ 4.6,6a、7,8,12b−ヘキサヒドロ
インFCIC4,3−ab)フエナントリジン類の遊離
塩基または酸付加塩形。 (9)特許請求の範囲第2項記載の式(I)で示される
化合物の遊離塩基または酸付加塩形。 G(I R,およびに3が独立に水素、(C□−4)ア
ルキル、2重結合が窒素原子に隣接しない(C3−5)
アルケニル、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)
アルキル、所望によりメチル、メトキシ、ヒドロキシモ
ジくハハロケンでモノ置換されたフェニル(C1−3)
アルキル、または2もしくは3−フリル(CI−3)ア
ルキル、 R2が水素、塩素、臭素またはメチル、XoおよびX2
相s独立に水素、(Cニー4)アルキル、(C1,)ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンマタはトリフルオロメ
チルである、特許請求の範囲第9項記載の化合物。 αIR□が水素または(C,−4)アルキル、R2が水
素、塩素、臭素またはメチル、R3が水素、(C,−4
)アルキル、所望により(C,−4)アルコキシでモノ
置換されたベンジル、または2−フリルメチル、 X□が10,11または12位にあり、水素、(C1−
4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチル、 X2が水素である、特許請求の範囲第9項記載の化合物
。 07J R,、R2、X□およびX2が水素、R3がメ
チルである、特許請求の範囲第9項記載の化合物。 (131R,、R2、XニオよヒX2が水素、R3がエ
チルである、特許請求の範囲第9項記載の化合物。 (141R□およびR3がメチル、R2、x0オヨヒX
2が水素である、特許請求の範囲第9項記載の化合物。 (is R□、R2、X、オよびX2が水素、R3がア
リルである、特許請求の範囲第9項記載の化合物。 (149R□、R2、x□オヨびx2カ水素、R3が2
−フリルメチルである、特許請求の範囲第9項記載の化
合物。 11TI R,、R2、XoおよびX2が水素、R3が
P−メトキシベンジルである、特許請求の範囲第9項記
載の化合物。 止 ko、R2およびX2が水素、R3がメチル、X工
がメトキシで11位に存在する、特許請求の範囲第9項
記載の化合物。 (+(至) ko、R2およびX2が水素、R3がメチ
ル、Xoがヒドロキシで11位に存在する、特許請求の
範囲第9項記載の化合物。 (21R,、R2およびX2が水素、R3がメチル、X
oがメトキシで10位に存在する、特許請求の範囲第9
項記載の化合物。 (21) R,、R2オよヒス2カ水素、R3カメチル
、Xoがヒドロキシで10位に存在する、特許請求の範
囲第9項記載の化合物。 (支) ko、R2およびX2が水素、R3かメチル、
xoがメチルで10位に存在する、特許請求の範囲第9
項記載の化合物。 (ハ)ko、R2およびX2が水素、R3がメチル、x
oがメチルで11位に存在する、特許請求の範囲第9項
記載の化合物。 (財)ko、R2およびx2が水素、R3がメチル、X
□がトリフルオロメチルで10位に存在する、特許請求
の範囲第9項記載の化合物。 +251に□およびに2が水素、R3がメチル、X工が
メチルで10位に存在し、X2がメチルで12位に存在
する、特許請求の範囲第9項記載の化合物。 (261に□、R2およびX2が水素、R3がメチル、
Xoが塩素で11位に存在する、特許請求の範囲第9項
記載の化合物。 @ R1,R2オヨびx2が水素、R3がメチル、X□
がヒドロキシで12位に存在する、特許請求の範囲第9
項記載の化合物。 @ k□、R2、X□およびX2が水素、R3かメチル
であり、(→異性体である、特許請求の範囲第9項記載
の化合物。 Cl1l R,、R2、x□オよヒX2が水素、R3が
メチルであり、(→異性体である、特許請求の範囲第9
項記載の化合物。 ■ k□、R2、R3、XoおよびX2が水素である、
特許請求の範囲第9項記載の化合物。 (311R1,R2、R3およびX2が水素、X□がメ
トキシであり、11位に存在する、特許請求の範囲第9
項記載の化合物。 (至) k□、X工およびX2が水素、R2が臭素、R
3がメチルである、特許請求の範囲第9項記載の化合物
。 (331R,、XoおよびX2が水素、R2が塩素、R
3がメチルである、特許請求の範囲第9項記載の化合物
。 (2) ko、X□およびX2が水素、R2およびR3
がメチルである、特許請求の範囲第9項記載の化合物。 (351R,、X□およびX2が水素、R2およびに3
がメチルであり、(→異性体である、特許請求の範囲第
9項記載の化合物。 (イ)医薬として使用するための、医薬的に許容される
形態にある、特許請求の範囲第7−35項の何れか1項
記載の化合物。 − パーキンソン病の処置に使用するための、医薬的に
許容される形態にある、特許請求の範囲第7−35項の
何れか1項記載の化合物。 (2) うつ血性心機能不全、高血圧、または尿***減
少を伴なう腎不全の処置に使用するための、医薬的に許
容される形態にある、特許請求の範囲第7−35項の伺
れか1項記載の化合物。 (至)鎮痛剤として使用するための、医薬的に許容され
る形態にある、特許請求の範囲第7−35項の何れか1
項記載の化合物。 (4α 医薬的に許容される形態にある特許請求の範囲
第7−35項の何れか1項記載の化合物および製薬用担
体または希釈剤を含有してなる、医薬組成物。 8゜ イントロ[4,3−ab:]フフェノントリジン類(4
21特許請求の範囲第2項記載の式(II)で示される
化合物。 一式(m) ;1 〔式中、R3a、XoおよびX2、特許請求の範囲第2
項記載の意味〕 で示される化合物。 (財)式(IV) 〔式中、R3a、 X□およびX2、特許請求の範囲第
2項記載の意味〕 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843402392 DE3402392A1 (de) | 1984-01-25 | 1984-01-25 | Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren verwendung |
DE3402392.5 | 1984-01-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60197687A true JPS60197687A (ja) | 1985-10-07 |
Family
ID=6225799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60012333A Pending JPS60197687A (ja) | 1984-01-25 | 1985-01-24 | インドロフエナントリジン類 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4634708A (ja) |
EP (1) | EP0155903B1 (ja) |
JP (1) | JPS60197687A (ja) |
AT (1) | ATE45739T1 (ja) |
AU (1) | AU577345B2 (ja) |
DE (2) | DE3402392A1 (ja) |
DK (1) | DK30485A (ja) |
ES (1) | ES8606339A1 (ja) |
FI (1) | FI850304L (ja) |
HU (1) | HU193251B (ja) |
IL (1) | IL74138A (ja) |
NZ (1) | NZ210914A (ja) |
PH (1) | PH22837A (ja) |
PT (1) | PT79855B (ja) |
ZA (1) | ZA85624B (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8800823A (nl) * | 1987-04-10 | 1988-11-01 | Sandoz Ag | Werkwijze voor het toepassen van dopamine-receptor agonisten en farmaceutische preparaten die deze agonisten bevatten. |
US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
WO2009082268A2 (ru) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
RU2374245C1 (ru) | 2008-08-22 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
BR112015010620A2 (pt) * | 2012-11-08 | 2017-07-11 | Pfizer | compostos heteroaromáticos e seus usos como ligantes de dopamina d1 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US31194A (en) * | 1861-01-22 | Improvement in plows | ||
US4075213A (en) * | 1977-03-02 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | 8-Aryl-9-ergolenes |
IL57344A (en) | 1978-05-23 | 1982-05-31 | Lilly Industries Ltd | Indolo(4,3-fg)-and indolo(3,4-gh)isoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4202979A (en) * | 1979-01-11 | 1980-05-13 | Eli Lilly And Company | 6-Ethyl(or allyl)-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
DE3205169A1 (de) * | 1981-02-24 | 1982-10-14 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen |
-
1984
- 1984-01-25 DE DE19843402392 patent/DE3402392A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-01-14 PH PH31713A patent/PH22837A/en unknown
- 1985-01-22 DE DE8585810015T patent/DE3572489D1/de not_active Expired
- 1985-01-22 AT AT85810015T patent/ATE45739T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-22 EP EP85810015A patent/EP0155903B1/de not_active Expired
- 1985-01-23 AU AU38006/85A patent/AU577345B2/en not_active Ceased
- 1985-01-23 PT PT79855A patent/PT79855B/pt unknown
- 1985-01-23 NZ NZ210914A patent/NZ210914A/xx unknown
- 1985-01-23 HU HU85262A patent/HU193251B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-23 ES ES539777A patent/ES8606339A1/es not_active Expired
- 1985-01-23 FI FI850304A patent/FI850304L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-01-23 IL IL74138A patent/IL74138A/xx unknown
- 1985-01-23 DK DK30485A patent/DK30485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-24 JP JP60012333A patent/JPS60197687A/ja active Pending
- 1985-01-25 US US06/695,191 patent/US4634708A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-25 ZA ZA85624A patent/ZA85624B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3572489D1 (en) | 1989-09-28 |
AU3800685A (en) | 1985-08-01 |
HU193251B (en) | 1987-08-28 |
ATE45739T1 (de) | 1989-09-15 |
US4634708A (en) | 1987-01-06 |
EP0155903A1 (de) | 1985-09-25 |
ZA85624B (en) | 1986-08-27 |
AU577345B2 (en) | 1988-09-22 |
FI850304L (fi) | 1985-07-26 |
DK30485A (da) | 1985-07-26 |
DK30485D0 (da) | 1985-01-23 |
ES539777A0 (es) | 1986-04-01 |
NZ210914A (en) | 1989-04-26 |
ES8606339A1 (es) | 1986-04-01 |
PT79855A (en) | 1985-02-01 |
DE3402392A1 (de) | 1985-08-01 |
IL74138A (en) | 1988-06-30 |
HUT37617A (en) | 1986-01-23 |
FI850304A0 (fi) | 1985-01-23 |
PH22837A (en) | 1989-01-19 |
PT79855B (en) | 1986-12-15 |
EP0155903B1 (de) | 1989-08-23 |
IL74138A0 (en) | 1985-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR910001042B1 (ko) | 4-아미노알킬-2(3h)-인돌론 및 이의 제조방법 | |
DE69425736T2 (de) | Formyl- oder Cyano- substituierte Indolderivate mit dopaminergischer Wirkung | |
CA3120880A1 (en) | Thrb receptor agonist compound and preparation method and use thereof | |
JP5964756B2 (ja) | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター | |
JPS6363544B2 (ja) | ||
JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する5−ht3 レセプター拮抗剤 | |
JPH0475909B2 (ja) | ||
JPS61246184A (ja) | ジアンヒドロヘキシツト誘導体、その製造方法およびその医薬としての用途 | |
JPH01132566A (ja) | 4−アミノピリジン誘導体 | |
TW201738244A (zh) | Fxr調節劑及其使用方法 | |
JP2001505226A (ja) | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(crf)アンタゴニスト活性を有するキノリンおよびキナゾリン誘導体 | |
JPS60197687A (ja) | インドロフエナントリジン類 | |
JPS60258162A (ja) | 6‐酸素化‐1,3,4,5‐テトラヒドロベンズ[cd]インドール‐4‐アミン | |
CA1228359A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la quinoleine | |
JPH0631262B2 (ja) | オクタヒドロチアゾロ[4,5−gキノリン類 | |
US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
JP2018527363A (ja) | リナグリプチン結晶形及びこの製造方法 | |
EP0029581A2 (en) | Amino substituted tetrahydrobenzindoles, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same | |
JP2007506702A (ja) | 3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリンの多形相 | |
JPH0373551B2 (ja) | ||
KR100339115B1 (ko) | 결정성3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(+)l-하이드로겐타르트레이트,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
JPS62192367A (ja) | シアノエタンイミドアミド化合物 | |
EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
US20060094764A1 (en) | Cyanothiophenes, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔4,3−d〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 |