JPS61286390A - ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は２−ブロモ−α−エルゴクリプチン及びその酸
付加塩の製造のための新規方法に関する。

〔従来の技術〕

エルゴレン骨格の０２原子上で臭素化された誘導体は、
治療上有用な化学物として知られている。

最とも有益なこれらの化合物は２−ブロモ−α−エルゴ
クリプチンである。

プロラクチン　ホルモン及びソマトトロピン（成長）ホ
ルモンの分泌は２−ブロモ−α−エルゴクリプチンによ
って抑制される。従って、この化合物は、治療上、無月
経症及び乳漏症の治療、並びにマクロメガリイ　（ｍａ
ｃｒｏｍｅｇａｌｇ）の治療のために使用される。

プロラクチンの活性化及び再活性化が重要な役割を果た
す種々の癌、特に乳癌は、プロラクチン−抑制２−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンによって好ましくは影響を及
ぼされる。中枢神経系のドーパミン受容体が刺激され、
そしてパーキンソン病はこの化合物によって効果的に治
療され得る。

エルゴン誘導体の０２−臭素化は、最初にＦ。

Ｔｒｏｘｌｅｒ及びＡ、　　Ｈｏｆｍａｎｎ　ＣＨｅ１
ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ４０．２］６０（１９５７））
によって記載された。これらの著者は臭素化のためにＮ
−ブロモスクシンイミドを用いた。

２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造法は、最初に
スイス特許明細書箱５０７，２４９号に記載され、そし
てこれによれば該化合物はα−エルゴクリプチンを臭素
化することによって得られた。この臭素化は緩臭素化剤
、たとえばＮ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム又は臭素−ジオキ
ザン複合体を用いて１０℃〜８０°Ｃの間の温度で不活
性溶媒中において行なわれた。不活性非極性溶媒として
たとえばジオキサン、７セトニトリル又はジクロロメタ
ンを用いた。その臭素化反応は７０分〜６時間続いた。

臭素化剤はかなり過剰に使用されたが、この反応は選択
的でも定量的でもなかった。大部分の出発物質は分解さ
れ、暗色で、確認できない、部分的に樹脂状の生成物を
与えた。未変化の出発化合物及び副生成物は、カラムク
ロマトグラフィーを用いることによって、２−ブロモ−
α−エルゴクリプチンから分離された。ＩＩ！ｆｆｌは
この特許明細書においては、与えられなかった。

ドイツ特許明細書第２，７５２．５３２　リによれば、
α−エルゴクリプチンは、ラジカル開始剤の存在士でピ
ロジンーヒドロトリプロミｌ：又はＮ−ブロモザソカリ
ンを用いることによって、室温又は適度な高温で、溶媒
としての環状エーテル中において不活性ガス、たとえば
窒素下で臭素化された。特殊な吸収剤を用いるカラムク
ロマトグラフィー精製によって、この粗反応混合物から
、生成物のめを単離することができた。この臭素化は室
温〜５５゛Ｃの間で行なわれた。この反応は５０℃で３
０分以内で進行した。ところが、この反応混合物は完結
のためには室温で２日間維持されるべきであった。７８
〜８７％の収率がこの特許明細書の例において与えられ
た。

上記方法を再現した後、その指示された収率は本実験の
間実証され得られなかった。すなわち、出発物質として
使用されるα−エルゴクリプチンはこの反応の間消費さ
れたが、しかしながら２０〜３０％の不明な副生成物及
び５〜１０％の２−フ゛ロモーα−エルゴクリブチニン
が目的とする２−プロモーα−エルゴクリプチンの他に
形成された。これらの物質は、上記カラムクロマトグラ
フィー精製に前記特殊吸収剤を用いることによってのみ
除去され得た。

要約すれば、上に報告した方法の共通の欠点は、開示さ
れた反応時間が長く、そして得られる生成物が工業規模
上大きな困難を伴ってのみ実現され得るカラムクロマト
グラフィーを用いることによって精製されるべきである
ことにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の目的は、エルゴレン骨格の０２原子上にのみ作
用する選択的臭素化剤を見出すことであり、これを用い
ることによって、従来技術の方法の欠点、たとえば、エ
ピマー化、副生成物の形成及び従って、必要とされる、
カラムクロマトグラフィーによる精製を除去することが
できる。

〔具体的な説明〕

本発明の新規方法によれば、α−エルゴクリプチンは無
水ジメチルスルホキシド及び臭化水素から成るシステム
を用いることによって室温で臭素化される。今まで知ら
れている方法と比較すれば、本発明の臭素化反応はより
短い時間、すなわち１０〜１５分内で進行し、そして粗
反応混合物は出発α−エルゴクリプチンをなんら含まな
い。

驚くべき且つ意外には、分子のペプチド成分は分解され
ず、そしてエピマー化も強い酸性媒体中において生じな
いことが観察された。臭素化はエルゴレン骨格の０２原
子で選択的に生じた。

ジメチルスルホキシド及び臭化水素からなる無水システ
ム中において臭素化を行なうことが重要である。すなわ
ち、芳香族水素の置換は、混合物の水含有率が０．０２
体積％以下である場合、最とも選択的に起こることがこ
の実験の間観察された。

目的としない副生成物の形成は、水含有量の増大によっ
て促進される。

本発明の方法の利点は、臭素化の反応条件によってもた
らされる。すなわち、これまで知られている臭素化方法
において、出発化合物は、塩基の形で反応する。塩基の
形で溶液中に存在する麦角アルカロイドは、加熱又は貯
蔵の効果下でエピマー化され、それによって、治療的に
不活性な“イニン”形がまた、パイン”形を有する出発
アルカロイドの他に出現する。

本発明の方法によれば、臭素化はアルカロイドの塩形を
用いて室温で行なわれる。その塩形は、臭素化されるべ
きアルカロイドの環り中に存在する第三窒素が、臭素化
されるべき化合物について計算する場合過剰に存在しそ
してジメチルスルホキシドと共に臭素化剤を形成する臭
化水素によって陽子化されるような方法により形成され
る。エピマー化は安定した塩形によって妨げられる。臭
ｌがエルゴレン骨格のＣ８原子でエピマー化に伴って起
らず、そして形成される副生成物の物性が目的とする化
合物の物性と有意に異なる場合、得られる２−ブロモ−
α−エルゴクリプチンノ最終生成物は、カラムクロマト
グラフィーを用いることによる精製を必要とせず、結晶
化による単離で満足する。

純粋なα−エルゴクリプチンを、本発明の方法のための
出発原料として使用することができるが、しかしながら
、いわゆる、他の麦角アルカロイドを含む粗アルカロイ
ド混合物又はこれらの混合物の塩もまた、この方法を用
いることによって臭素化することができる。

本発明の方法をこの下に詳しく記載する。

計算量の気体臭化水素を、乾燥ジメチルスルホキシドに
より吸収し、その後、出発α−エルゴクリプチン又は粗
アルカロイド混合物を、ジメチルスルホキシド中臭化水
素を含む、この得られる溶液中に溶解する。

エルゴレン骨格の０２−置換は、ジメチルスルホキシド
中の臭化水素含有率が約０．０００３〜０．０００５モ
ル／ｍｌｌであり、そして約１２当量の臭化水素を、臭
素化されるべき化合物１モルに対して使用する場合、最
とも好都合である。

２０分後、反応混合物を５倍量の水の中に注ぎ、そして
塩基、好ましくは水酸化アンモニウムを添加することに
よって８〜９のｐＨ植にアルカリ性化する。沈澱した２
−ブロモ−α−エルゴクリプチンを濾過し、洗浄しそし
て、次にエーテル型有機溶媒、好ましくは、たとえばジ
イソプロピルエーテルから再結晶化することによって精
製する。

出発原料として粗アルカロイド混合物又はその塩を用い
て、得られる２−臭素化された麦角アルカロイド混合物
を、上記方法に従って塩基として単離し、その後、２−
ブロモ−α−エルゴクリプチンをクロマトグラフィーを
用いることによって、他の付随する２−臭素化されたア
ルカロイド誘導体から分離する。

所望により、本発明の方法によって調整された２−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンを酸付加塩に転換することが
できる。これらの酸性・加塩を、いずれかの不活性有機
溶媒、たとえばメチル　エチル　ケトン中において、該
溶媒中に２−ブロモ−α−エルゴクリプチンを溶解し、
そして適切な酸又は前記溶媒中核酸の溶液を混合物のｐ
　Ｈ値が酸性になるまで添加することによって製造する
ことができる。次に、沈澱した酸付加塩をいづれか適切
な方法、たとえば濾過法によりその混合物から分離する
。

本発明の方法は次の非制限的な例によって詳細に例示さ
れている。

例１ ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造乾燥気体臭化
水素を室温で無水ジメチルスルホキシド７Ｑｍｊｌ中に
導入する。導入される臭化水素の量を、０．ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液に対して滴定することによって測定する
。臭化水素を、ジメチルスルホキシド中０．０００３〜
０．０００５モル／　ｍ　ｅの臭化水素含有率に達する
まで、導入する。次に、ジメチルスルホキシド中臭化水
素を含む、このようにして得られた混合物を用いる場合
、１２当量の臭化水素を含む量においてα−エルゴクリ
プチン１０　ｇ　（０，０１７３７モル）を溶解する。

その反応混金物を、α−エルゴクリプチンが完全に溶解
した後、１５分間室温で攪拌し、次にジメチルスルホキ
シドの体積に対して計算して５体積の水中に注ぐ。次に
、その混合物を、水酸化アンモニウムを添加することに
よって８〜９のｐＨ値にアルカリ性化し、沈澱した２−
ブロモ−α−エルゴクリプチンを濾過し、１Ｑｒｒｌの
水により２度洗浄し、ジクロロメタン２００ｍｊ！中に
溶解し、そして無水硫酸す１−リウム上で乾燥せしめる
。その乾燥剤を濾去した後、ジイソプロピルエーテル２
００ｍ４をその溶液に添加し、そしてジクロロメタンを
大気圧下で蒸留する。蒸留残渣から分離された２−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンを濾過し、そして洗浄し８．
４ｇ（７４％）の収量を得る。融点：２１５〜２１７　
℃、　〔α）ｆｉｏ−−１９０°　（ｃ−１％、ジクロ
ロメタン）。

製造 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチン８．４ｇ（０，０１
２８５モル）をメチル　エチル　ケトン８４ｍＡ中に溶
解し、そしてこの溶液にメチル　エチル　ケトン５ｍＡ
により希釈されたメタンスルホン酸１．２３ｇ（モル当
量）を一定の攪拌下で満願する。すぐに結晶化が始まる
。２０分間攪拌した後、沈澱した結晶を濾過し、そして
メチル　エチル　ケトン２０ｍｎにより３度洗浄し、８
．７ｇ（９０％）の収量の標記塩を得る。融点：１９２
〜１９６℃、　〔α）ｉｔ’−＋９５°　（ｃ−１％、
１：１のメタノール：ジクロロメタン）。

例３ ａ）臭素化 ジメチルスルホキシド１ｍｌ生臭化水素０．３〜０．５
モルの濃度になるまで、気体臭化水素を無水ジメチルス
ルホキシド３００　ｍｊ！中に導入する。その溶液の酸
含有量を、指示薬としてのメチルレソドの存在下で０．
　Ｉ　Ｎの水酸化ナトリウム溶液に対して滴定すること
によって測定できる。

粗麦角アルカロイド塩基混合物（平均４８％のα−エル
ゴクリプチン及びエルゴクリブチニン並びに２５％のエ
ルゴシンを含む非晶質粉末であり、そして合計アルカロ
イド含有率が７９％である）５．０ｇを、該塩基混合物
の合計アルカロイド含有量の平均分子量について計算す
る場合、１２倍のモル過剰に臭化水素を含む臭化水素−
ジメチルスルホキシド溶液の中に溶解する。その反応混
合物を、出発原料が溶解した後、２０分間室温で攪拌し
、次にジメチルスルホキシドの体積について計算する場
合、冷水の５体積中に注ぐ。その溶液のｐＨ値を、２５
％水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ＝
８に調整し、１時間保持した後、沈澱物を濾取しそして
冷水により洗浄する。

沈澱物をジクロロメタン１００ｍｊ！中に溶解し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥せしめそして次に減圧下で蒸着
する。

乾燥残渣を２％エタノールを含む、ジクロロメタン５０
ｍｊ！中に溶解しそして５ｃｍの厚さの酸化アルミニウ
ムベッドを通すことによって透明にする。タール状副生
成物を含まない前記溶液を、減圧下で完全に蒸発せしめ
、６４％の２−ブロモ−α−エルゴクリプチン及び２−
ブロモ−α−エルゴクリプチニンの平均含有率を有する
乾燥残渣２、２２　ｇを得る。

この転化率は、粗麦角アルカロイド塩基混合物のα−エ
ルゴクリプチン含有率について計算する場合、５２％で
ある。

ｂ）エピマー化 透明にした後、得られる乾燥残渣を、アセトン１０ｍｊ
！、メタノール１．２０ｍＡ、８５％リン酸０．２２ｍ
ｎ及び氷酢酸０．４４ｒｒｌを含む混合物中に溶解する
。この反応混合物を、攪拌しながら５５℃で３時間加熱
し、次にアセトン４５ｍβを沈澱物を含むその混合物に
添加し、その後室温で１晩放置する。濾過した後、結晶
をアセトンにより洗浄し、そして乾燥せしめ、２−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンとブロモエルゴシンとを含む
混合物１．３５ｇをリン酸塩として得る。この混合物の
平均２−ブロモ−α−エルゴクリプチン塩基含有率は７
４％である。

その転化率は、臭素化された塩基混合物の２＝ブロモ−
α−エルゴクリプチン及び２−ブロモ−α−エルゴクリ
ブチニンの合計含有率について計算する場合、７０％に
達する。

その塩混合物をジクロロメタン３０ｍ７！及び水３Ｑｍ
ｆｆの溶液中に懸濁し、そしてこの混合物のｐＨ値を炭
酸水素ナトリウム溶液を添加することによって８に調整
する。分離した後、水性相をジクロロメタン２５ｍｎに
より２度抽出し、混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥せしめ、そして減圧下で蒸発乾燥せしめる。

Ｃ）分離 乾燥残渣をカラムクロマトグラフィー法を用いることに
よって分離する。吸収剤として、１００倍量の酸化アル
ミニウムを用い、他方溶離液として酢酸エチルを用いる
。純粋な２−ブロモ−α−エルゴクリプチンを含む両分
を減圧下で蒸発せしめ、２−ブロモ−α−エルゴクリプ
チン０．８８ｇを得る。

収率は、エピマー化したリン酸塩混合物の２−ブロモ−
α−エルゴクリプチン含有率について計算する場合、８
８％である。

乾燥残渣を無水メチル　エチル　ケトン１０ｍ７！中に
溶解し、そしてこの溶液のｐ）（値を、メチル　エチル
　ケトンにより５倍に希釈されたメタンスルホン酸を添
加することによって３．５〜４．０に調整する。結晶性
沈澱物を濾過し、メチルエチル　ケトン、次にジエチル
　エーテルにより洗浄し、そして乾燥せしめ、２−ブロ
モ−α−エルゴクリプチン　メタンスルホン酸）０．８
１ｇを得る。従って、塩形成の転化率は８０％である。

全過程の転化率は、α−エルゴクリプチン及び出発粗塩
基混合物中において測定された（決定された）α−エル
ゴクリプチン及びα−エルゴクリプチニンの合計量につ
いて計算する場合、２６％である。

例　　４ ２−プロモーα−エルゴクリプチン　メタンスルホネー
トの製造 例３のｂ）によるエピマー化、そして次に既知方法によ
る塩形成によって粗麦角アルカロイド塩基混合物から製
造された粗リン酸塩混合物（３７％のα−エルゴクリプ
チン及び３０％のエルゴシンを含み、そして７５％の合
計アルカロイド含有率の灰色がかった褐色粉末）５．０
ｇを、例３において記載したようにして製造され、そし
て計算された量のジメチルスルホキシド及び臭化水素を
含有する溶液中に溶解する。この反応混合物を、溶解し
た後、２０分間室温で攪拌し、次に例１に記載している
ようにして処理し、平均５２％の２−ブロモ−α−エル
ゴクリプチンを含む乾燥残渣１．９４ｇを得る。転化率
は、粗リン酸塩のα−エルゴクリプチン含有率について
計算する場合、４８％である。

臭素化された塩基混合物のクロマトグラフィー分離及び
その塩形成を、例３に記載されているように行ない、２
−ブロモ−α−エルゴクリプチンメタンスルホネート０
．８４　ｇを得る。転化率は、臭素化された塩基混合物
のα−エルゴクリプチン含有率について計算する場合、
７３％である。

この過程の全転化率は、粗ホスフェート混合物のα−エ
ルゴクリプチン含有率について計算する場合、３８％で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、α−エルゴクリプチンを臭素化することによる２−
   ブロモ−α−エルゴクリプチン及びその酸付加塩の製造
   方法であって、水分含量が０．０２％以下であるジメチ
   ルスルホキシド−臭化水素混合物を用いることによって
   室温で臭素化を行ない、そして所望により、このように
   して得られた２−ブロモ−α−エルゴクリプチンをそれ
   自体既知の方法を用いて、その酸付加塩に転換すること
   を含んで成る方法。 ２、出発原料として粗麦角アルカロイド塩基混合物又は
   その塩を用いることを含んで成る特許請求の範囲第１項
   記載の方法。