JPS61286390A - 2−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造方法 - Google Patents
2−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造方法Info
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- JPS61286390A JPS61286390A JP61133952A JP13395286A JPS61286390A JP S61286390 A JPS61286390 A JP S61286390A JP 61133952 A JP61133952 A JP 61133952A JP 13395286 A JP13395286 A JP 13395286A JP S61286390 A JPS61286390 A JP S61286390A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は2−ブロモ−α−エルゴクリプチン及びその酸
付加塩の製造のための新規方法に関する。
付加塩の製造のための新規方法に関する。
エルゴレン骨格の02原子上で臭素化された誘導体は、
治療上有用な化学物として知られている。
治療上有用な化学物として知られている。
最とも有益なこれらの化合物は2−ブロモ−α−エルゴ
クリプチンである。
クリプチンである。
プロラクチン ホルモン及びソマトトロピン(成長)ホ
ルモンの分泌は2−ブロモ−α−エルゴクリプチンによ
って抑制される。従って、この化合物は、治療上、無月
経症及び乳漏症の治療、並びにマクロメガリイ (ma
cromegalg)の治療のために使用される。
ルモンの分泌は2−ブロモ−α−エルゴクリプチンによ
って抑制される。従って、この化合物は、治療上、無月
経症及び乳漏症の治療、並びにマクロメガリイ (ma
cromegalg)の治療のために使用される。
プロラクチンの活性化及び再活性化が重要な役割を果た
す種々の癌、特に乳癌は、プロラクチン−抑制2−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンによって好ましくは影響を及
ぼされる。中枢神経系のドーパミン受容体が刺激され、
そしてパーキンソン病はこの化合物によって効果的に治
療され得る。
す種々の癌、特に乳癌は、プロラクチン−抑制2−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンによって好ましくは影響を及
ぼされる。中枢神経系のドーパミン受容体が刺激され、
そしてパーキンソン病はこの化合物によって効果的に治
療され得る。
エルゴン誘導体の02−臭素化は、最初にF。
Troxler及びA、 Hofmann CHe1
v、Chim、Acta40.2]60(1957))
によって記載された。これらの著者は臭素化のためにN
−ブロモスクシンイミドを用いた。
v、Chim、Acta40.2]60(1957))
によって記載された。これらの著者は臭素化のためにN
−ブロモスクシンイミドを用いた。
2−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造法は、最初に
スイス特許明細書箱507,249号に記載され、そし
てこれによれば該化合物はα−エルゴクリプチンを臭素
化することによって得られた。この臭素化は緩臭素化剤
、たとえばN−ブロモフタルイミド、N−ブロモスクシ
ンイミド、N−ブロモカプロラクタム又は臭素−ジオキ
ザン複合体を用いて10℃〜80°Cの間の温度で不活
性溶媒中において行なわれた。不活性非極性溶媒として
たとえばジオキサン、7セトニトリル又はジクロロメタ
ンを用いた。その臭素化反応は70分〜6時間続いた。
スイス特許明細書箱507,249号に記載され、そし
てこれによれば該化合物はα−エルゴクリプチンを臭素
化することによって得られた。この臭素化は緩臭素化剤
、たとえばN−ブロモフタルイミド、N−ブロモスクシ
ンイミド、N−ブロモカプロラクタム又は臭素−ジオキ
ザン複合体を用いて10℃〜80°Cの間の温度で不活
性溶媒中において行なわれた。不活性非極性溶媒として
たとえばジオキサン、7セトニトリル又はジクロロメタ
ンを用いた。その臭素化反応は70分〜6時間続いた。
臭素化剤はかなり過剰に使用されたが、この反応は選択
的でも定量的でもなかった。大部分の出発物質は分解さ
れ、暗色で、確認できない、部分的に樹脂状の生成物を
与えた。未変化の出発化合物及び副生成物は、カラムク
ロマトグラフィーを用いることによって、2−ブロモ−
α−エルゴクリプチンから分離された。II!fflは
この特許明細書においては、与えられなかった。
的でも定量的でもなかった。大部分の出発物質は分解さ
れ、暗色で、確認できない、部分的に樹脂状の生成物を
与えた。未変化の出発化合物及び副生成物は、カラムク
ロマトグラフィーを用いることによって、2−ブロモ−
α−エルゴクリプチンから分離された。II!fflは
この特許明細書においては、与えられなかった。
ドイツ特許明細書第2,752.532 リによれば、
α−エルゴクリプチンは、ラジカル開始剤の存在士でピ
ロジンーヒドロトリプロミl:又はN−ブロモザソカリ
ンを用いることによって、室温又は適度な高温で、溶媒
としての環状エーテル中において不活性ガス、たとえば
窒素下で臭素化された。特殊な吸収剤を用いるカラムク
ロマトグラフィー精製によって、この粗反応混合物から
、生成物のめを単離することができた。この臭素化は室
温〜55゛Cの間で行なわれた。この反応は50℃で3
0分以内で進行した。ところが、この反応混合物は完結
のためには室温で2日間維持されるべきであった。78
〜87%の収率がこの特許明細書の例において与えられ
た。
α−エルゴクリプチンは、ラジカル開始剤の存在士でピ
ロジンーヒドロトリプロミl:又はN−ブロモザソカリ
ンを用いることによって、室温又は適度な高温で、溶媒
としての環状エーテル中において不活性ガス、たとえば
窒素下で臭素化された。特殊な吸収剤を用いるカラムク
ロマトグラフィー精製によって、この粗反応混合物から
、生成物のめを単離することができた。この臭素化は室
温〜55゛Cの間で行なわれた。この反応は50℃で3
0分以内で進行した。ところが、この反応混合物は完結
のためには室温で2日間維持されるべきであった。78
〜87%の収率がこの特許明細書の例において与えられ
た。
上記方法を再現した後、その指示された収率は本実験の
間実証され得られなかった。すなわち、出発物質として
使用されるα−エルゴクリプチンはこの反応の間消費さ
れたが、しかしながら20〜30%の不明な副生成物及
び5〜10%の2−フ゛ロモーα−エルゴクリブチニン
が目的とする2−プロモーα−エルゴクリプチンの他に
形成された。これらの物質は、上記カラムクロマトグラ
フィー精製に前記特殊吸収剤を用いることによってのみ
除去され得た。
間実証され得られなかった。すなわち、出発物質として
使用されるα−エルゴクリプチンはこの反応の間消費さ
れたが、しかしながら20〜30%の不明な副生成物及
び5〜10%の2−フ゛ロモーα−エルゴクリブチニン
が目的とする2−プロモーα−エルゴクリプチンの他に
形成された。これらの物質は、上記カラムクロマトグラ
フィー精製に前記特殊吸収剤を用いることによってのみ
除去され得た。
要約すれば、上に報告した方法の共通の欠点は、開示さ
れた反応時間が長く、そして得られる生成物が工業規模
上大きな困難を伴ってのみ実現され得るカラムクロマト
グラフィーを用いることによって精製されるべきである
ことにある。
れた反応時間が長く、そして得られる生成物が工業規模
上大きな困難を伴ってのみ実現され得るカラムクロマト
グラフィーを用いることによって精製されるべきである
ことにある。
本発明の目的は、エルゴレン骨格の02原子上にのみ作
用する選択的臭素化剤を見出すことであり、これを用い
ることによって、従来技術の方法の欠点、たとえば、エ
ピマー化、副生成物の形成及び従って、必要とされる、
カラムクロマトグラフィーによる精製を除去することが
できる。
用する選択的臭素化剤を見出すことであり、これを用い
ることによって、従来技術の方法の欠点、たとえば、エ
ピマー化、副生成物の形成及び従って、必要とされる、
カラムクロマトグラフィーによる精製を除去することが
できる。
本発明の新規方法によれば、α−エルゴクリプチンは無
水ジメチルスルホキシド及び臭化水素から成るシステム
を用いることによって室温で臭素化される。今まで知ら
れている方法と比較すれば、本発明の臭素化反応はより
短い時間、すなわち10〜15分内で進行し、そして粗
反応混合物は出発α−エルゴクリプチンをなんら含まな
い。
水ジメチルスルホキシド及び臭化水素から成るシステム
を用いることによって室温で臭素化される。今まで知ら
れている方法と比較すれば、本発明の臭素化反応はより
短い時間、すなわち10〜15分内で進行し、そして粗
反応混合物は出発α−エルゴクリプチンをなんら含まな
い。
驚くべき且つ意外には、分子のペプチド成分は分解され
ず、そしてエピマー化も強い酸性媒体中において生じな
いことが観察された。臭素化はエルゴレン骨格の02原
子で選択的に生じた。
ず、そしてエピマー化も強い酸性媒体中において生じな
いことが観察された。臭素化はエルゴレン骨格の02原
子で選択的に生じた。
ジメチルスルホキシド及び臭化水素からなる無水システ
ム中において臭素化を行なうことが重要である。すなわ
ち、芳香族水素の置換は、混合物の水含有率が0.02
体積%以下である場合、最とも選択的に起こることがこ
の実験の間観察された。
ム中において臭素化を行なうことが重要である。すなわ
ち、芳香族水素の置換は、混合物の水含有率が0.02
体積%以下である場合、最とも選択的に起こることがこ
の実験の間観察された。
目的としない副生成物の形成は、水含有量の増大によっ
て促進される。
て促進される。
本発明の方法の利点は、臭素化の反応条件によってもた
らされる。すなわち、これまで知られている臭素化方法
において、出発化合物は、塩基の形で反応する。塩基の
形で溶液中に存在する麦角アルカロイドは、加熱又は貯
蔵の効果下でエピマー化され、それによって、治療的に
不活性な“イニン”形がまた、パイン”形を有する出発
アルカロイドの他に出現する。
らされる。すなわち、これまで知られている臭素化方法
において、出発化合物は、塩基の形で反応する。塩基の
形で溶液中に存在する麦角アルカロイドは、加熱又は貯
蔵の効果下でエピマー化され、それによって、治療的に
不活性な“イニン”形がまた、パイン”形を有する出発
アルカロイドの他に出現する。
本発明の方法によれば、臭素化はアルカロイドの塩形を
用いて室温で行なわれる。その塩形は、臭素化されるべ
きアルカロイドの環り中に存在する第三窒素が、臭素化
されるべき化合物について計算する場合過剰に存在しそ
してジメチルスルホキシドと共に臭素化剤を形成する臭
化水素によって陽子化されるような方法により形成され
る。エピマー化は安定した塩形によって妨げられる。臭
lがエルゴレン骨格のC8原子でエピマー化に伴って起
らず、そして形成される副生成物の物性が目的とする化
合物の物性と有意に異なる場合、得られる2−ブロモ−
α−エルゴクリプチンノ最終生成物は、カラムクロマト
グラフィーを用いることによる精製を必要とせず、結晶
化による単離で満足する。
用いて室温で行なわれる。その塩形は、臭素化されるべ
きアルカロイドの環り中に存在する第三窒素が、臭素化
されるべき化合物について計算する場合過剰に存在しそ
してジメチルスルホキシドと共に臭素化剤を形成する臭
化水素によって陽子化されるような方法により形成され
る。エピマー化は安定した塩形によって妨げられる。臭
lがエルゴレン骨格のC8原子でエピマー化に伴って起
らず、そして形成される副生成物の物性が目的とする化
合物の物性と有意に異なる場合、得られる2−ブロモ−
α−エルゴクリプチンノ最終生成物は、カラムクロマト
グラフィーを用いることによる精製を必要とせず、結晶
化による単離で満足する。
純粋なα−エルゴクリプチンを、本発明の方法のための
出発原料として使用することができるが、しかしながら
、いわゆる、他の麦角アルカロイドを含む粗アルカロイ
ド混合物又はこれらの混合物の塩もまた、この方法を用
いることによって臭素化することができる。
出発原料として使用することができるが、しかしながら
、いわゆる、他の麦角アルカロイドを含む粗アルカロイ
ド混合物又はこれらの混合物の塩もまた、この方法を用
いることによって臭素化することができる。
本発明の方法をこの下に詳しく記載する。
計算量の気体臭化水素を、乾燥ジメチルスルホキシドに
より吸収し、その後、出発α−エルゴクリプチン又は粗
アルカロイド混合物を、ジメチルスルホキシド中臭化水
素を含む、この得られる溶液中に溶解する。
より吸収し、その後、出発α−エルゴクリプチン又は粗
アルカロイド混合物を、ジメチルスルホキシド中臭化水
素を含む、この得られる溶液中に溶解する。
エルゴレン骨格の02−置換は、ジメチルスルホキシド
中の臭化水素含有率が約0.0003〜0.0005モ
ル/mllであり、そして約12当量の臭化水素を、臭
素化されるべき化合物1モルに対して使用する場合、最
とも好都合である。
中の臭化水素含有率が約0.0003〜0.0005モ
ル/mllであり、そして約12当量の臭化水素を、臭
素化されるべき化合物1モルに対して使用する場合、最
とも好都合である。
20分後、反応混合物を5倍量の水の中に注ぎ、そして
塩基、好ましくは水酸化アンモニウムを添加することに
よって8〜9のpH植にアルカリ性化する。沈澱した2
−ブロモ−α−エルゴクリプチンを濾過し、洗浄しそし
て、次にエーテル型有機溶媒、好ましくは、たとえばジ
イソプロピルエーテルから再結晶化することによって精
製する。
塩基、好ましくは水酸化アンモニウムを添加することに
よって8〜9のpH植にアルカリ性化する。沈澱した2
−ブロモ−α−エルゴクリプチンを濾過し、洗浄しそし
て、次にエーテル型有機溶媒、好ましくは、たとえばジ
イソプロピルエーテルから再結晶化することによって精
製する。
出発原料として粗アルカロイド混合物又はその塩を用い
て、得られる2−臭素化された麦角アルカロイド混合物
を、上記方法に従って塩基として単離し、その後、2−
ブロモ−α−エルゴクリプチンをクロマトグラフィーを
用いることによって、他の付随する2−臭素化されたア
ルカロイド誘導体から分離する。
て、得られる2−臭素化された麦角アルカロイド混合物
を、上記方法に従って塩基として単離し、その後、2−
ブロモ−α−エルゴクリプチンをクロマトグラフィーを
用いることによって、他の付随する2−臭素化されたア
ルカロイド誘導体から分離する。
所望により、本発明の方法によって調整された2−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンを酸付加塩に転換することが
できる。これらの酸性・加塩を、いずれかの不活性有機
溶媒、たとえばメチル エチル ケトン中において、該
溶媒中に2−ブロモ−α−エルゴクリプチンを溶解し、
そして適切な酸又は前記溶媒中核酸の溶液を混合物のp
H値が酸性になるまで添加することによって製造する
ことができる。次に、沈澱した酸付加塩をいづれか適切
な方法、たとえば濾過法によりその混合物から分離する
。
モ−α−エルゴクリプチンを酸付加塩に転換することが
できる。これらの酸性・加塩を、いずれかの不活性有機
溶媒、たとえばメチル エチル ケトン中において、該
溶媒中に2−ブロモ−α−エルゴクリプチンを溶解し、
そして適切な酸又は前記溶媒中核酸の溶液を混合物のp
H値が酸性になるまで添加することによって製造する
ことができる。次に、沈澱した酸付加塩をいづれか適切
な方法、たとえば濾過法によりその混合物から分離する
。
本発明の方法は次の非制限的な例によって詳細に例示さ
れている。
れている。
例1
2−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造乾燥気体臭化
水素を室温で無水ジメチルスルホキシド7Qmjl中に
導入する。導入される臭化水素の量を、0.IN水酸化
ナトリウム溶液に対して滴定することによって測定する
。臭化水素を、ジメチルスルホキシド中0.0003〜
0.0005モル/ m eの臭化水素含有率に達する
まで、導入する。次に、ジメチルスルホキシド中臭化水
素を含む、このようにして得られた混合物を用いる場合
、12当量の臭化水素を含む量においてα−エルゴクリ
プチン10 g (0,01737モル)を溶解する。
水素を室温で無水ジメチルスルホキシド7Qmjl中に
導入する。導入される臭化水素の量を、0.IN水酸化
ナトリウム溶液に対して滴定することによって測定する
。臭化水素を、ジメチルスルホキシド中0.0003〜
0.0005モル/ m eの臭化水素含有率に達する
まで、導入する。次に、ジメチルスルホキシド中臭化水
素を含む、このようにして得られた混合物を用いる場合
、12当量の臭化水素を含む量においてα−エルゴクリ
プチン10 g (0,01737モル)を溶解する。
その反応混金物を、α−エルゴクリプチンが完全に溶解
した後、15分間室温で攪拌し、次にジメチルスルホキ
シドの体積に対して計算して5体積の水中に注ぐ。次に
、その混合物を、水酸化アンモニウムを添加することに
よって8〜9のpH値にアルカリ性化し、沈澱した2−
ブロモ−α−エルゴクリプチンを濾過し、1Qrrlの
水により2度洗浄し、ジクロロメタン200mj!中に
溶解し、そして無水硫酸す1−リウム上で乾燥せしめる
。その乾燥剤を濾去した後、ジイソプロピルエーテル2
00m4をその溶液に添加し、そしてジクロロメタンを
大気圧下で蒸留する。蒸留残渣から分離された2−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンを濾過し、そして洗浄し8.
4g(74%)の収量を得る。融点:215〜217
℃、 〔α)fio−−190° (c−1%、ジクロ
ロメタン)。
した後、15分間室温で攪拌し、次にジメチルスルホキ
シドの体積に対して計算して5体積の水中に注ぐ。次に
、その混合物を、水酸化アンモニウムを添加することに
よって8〜9のpH値にアルカリ性化し、沈澱した2−
ブロモ−α−エルゴクリプチンを濾過し、1Qrrlの
水により2度洗浄し、ジクロロメタン200mj!中に
溶解し、そして無水硫酸す1−リウム上で乾燥せしめる
。その乾燥剤を濾去した後、ジイソプロピルエーテル2
00m4をその溶液に添加し、そしてジクロロメタンを
大気圧下で蒸留する。蒸留残渣から分離された2−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンを濾過し、そして洗浄し8.
4g(74%)の収量を得る。融点:215〜217
℃、 〔α)fio−−190° (c−1%、ジクロ
ロメタン)。
製造
2−ブロモ−α−エルゴクリプチン8.4g(0,01
285モル)をメチル エチル ケトン84mA中に溶
解し、そしてこの溶液にメチル エチル ケトン5mA
により希釈されたメタンスルホン酸1.23g(モル当
量)を一定の攪拌下で満願する。すぐに結晶化が始まる
。20分間攪拌した後、沈澱した結晶を濾過し、そして
メチル エチル ケトン20mnにより3度洗浄し、8
.7g(90%)の収量の標記塩を得る。融点:192
〜196℃、 〔α)it’−+95° (c−1%、
1:1のメタノール:ジクロロメタン)。
285モル)をメチル エチル ケトン84mA中に溶
解し、そしてこの溶液にメチル エチル ケトン5mA
により希釈されたメタンスルホン酸1.23g(モル当
量)を一定の攪拌下で満願する。すぐに結晶化が始まる
。20分間攪拌した後、沈澱した結晶を濾過し、そして
メチル エチル ケトン20mnにより3度洗浄し、8
.7g(90%)の収量の標記塩を得る。融点:192
〜196℃、 〔α)it’−+95° (c−1%、
1:1のメタノール:ジクロロメタン)。
例3
a)臭素化
ジメチルスルホキシド1ml生臭化水素0.3〜0.5
モルの濃度になるまで、気体臭化水素を無水ジメチルス
ルホキシド300 mj!中に導入する。その溶液の酸
含有量を、指示薬としてのメチルレソドの存在下で0.
I Nの水酸化ナトリウム溶液に対して滴定すること
によって測定できる。
モルの濃度になるまで、気体臭化水素を無水ジメチルス
ルホキシド300 mj!中に導入する。その溶液の酸
含有量を、指示薬としてのメチルレソドの存在下で0.
I Nの水酸化ナトリウム溶液に対して滴定すること
によって測定できる。
粗麦角アルカロイド塩基混合物(平均48%のα−エル
ゴクリプチン及びエルゴクリブチニン並びに25%のエ
ルゴシンを含む非晶質粉末であり、そして合計アルカロ
イド含有率が79%である)5.0gを、該塩基混合物
の合計アルカロイド含有量の平均分子量について計算す
る場合、12倍のモル過剰に臭化水素を含む臭化水素−
ジメチルスルホキシド溶液の中に溶解する。その反応混
合物を、出発原料が溶解した後、20分間室温で攪拌し
、次にジメチルスルホキシドの体積について計算する場
合、冷水の5体積中に注ぐ。その溶液のpH値を、25
%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH=
8に調整し、1時間保持した後、沈澱物を濾取しそして
冷水により洗浄する。
ゴクリプチン及びエルゴクリブチニン並びに25%のエ
ルゴシンを含む非晶質粉末であり、そして合計アルカロ
イド含有率が79%である)5.0gを、該塩基混合物
の合計アルカロイド含有量の平均分子量について計算す
る場合、12倍のモル過剰に臭化水素を含む臭化水素−
ジメチルスルホキシド溶液の中に溶解する。その反応混
合物を、出発原料が溶解した後、20分間室温で攪拌し
、次にジメチルスルホキシドの体積について計算する場
合、冷水の5体積中に注ぐ。その溶液のpH値を、25
%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH=
8に調整し、1時間保持した後、沈澱物を濾取しそして
冷水により洗浄する。
沈澱物をジクロロメタン100mj!中に溶解し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥せしめそして次に減圧下で蒸着
する。
硫酸ナトリウム上で乾燥せしめそして次に減圧下で蒸着
する。
乾燥残渣を2%エタノールを含む、ジクロロメタン50
mj!中に溶解しそして5cmの厚さの酸化アルミニウ
ムベッドを通すことによって透明にする。タール状副生
成物を含まない前記溶液を、減圧下で完全に蒸発せしめ
、64%の2−ブロモ−α−エルゴクリプチン及び2−
ブロモ−α−エルゴクリプチニンの平均含有率を有する
乾燥残渣2、22 gを得る。
mj!中に溶解しそして5cmの厚さの酸化アルミニウ
ムベッドを通すことによって透明にする。タール状副生
成物を含まない前記溶液を、減圧下で完全に蒸発せしめ
、64%の2−ブロモ−α−エルゴクリプチン及び2−
ブロモ−α−エルゴクリプチニンの平均含有率を有する
乾燥残渣2、22 gを得る。
この転化率は、粗麦角アルカロイド塩基混合物のα−エ
ルゴクリプチン含有率について計算する場合、52%で
ある。
ルゴクリプチン含有率について計算する場合、52%で
ある。
b)エピマー化
透明にした後、得られる乾燥残渣を、アセトン10mj
!、メタノール1.20mA、85%リン酸0.22m
n及び氷酢酸0.44rrlを含む混合物中に溶解する
。この反応混合物を、攪拌しながら55℃で3時間加熱
し、次にアセトン45mβを沈澱物を含むその混合物に
添加し、その後室温で1晩放置する。濾過した後、結晶
をアセトンにより洗浄し、そして乾燥せしめ、2−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンとブロモエルゴシンとを含む
混合物1.35gをリン酸塩として得る。この混合物の
平均2−ブロモ−α−エルゴクリプチン塩基含有率は7
4%である。
!、メタノール1.20mA、85%リン酸0.22m
n及び氷酢酸0.44rrlを含む混合物中に溶解する
。この反応混合物を、攪拌しながら55℃で3時間加熱
し、次にアセトン45mβを沈澱物を含むその混合物に
添加し、その後室温で1晩放置する。濾過した後、結晶
をアセトンにより洗浄し、そして乾燥せしめ、2−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンとブロモエルゴシンとを含む
混合物1.35gをリン酸塩として得る。この混合物の
平均2−ブロモ−α−エルゴクリプチン塩基含有率は7
4%である。
その転化率は、臭素化された塩基混合物の2=ブロモ−
α−エルゴクリプチン及び2−ブロモ−α−エルゴクリ
ブチニンの合計含有率について計算する場合、70%に
達する。
α−エルゴクリプチン及び2−ブロモ−α−エルゴクリ
ブチニンの合計含有率について計算する場合、70%に
達する。
その塩混合物をジクロロメタン30m7!及び水3Qm
ffの溶液中に懸濁し、そしてこの混合物のpH値を炭
酸水素ナトリウム溶液を添加することによって8に調整
する。分離した後、水性相をジクロロメタン25mnに
より2度抽出し、混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥せしめ、そして減圧下で蒸発乾燥せしめる。
ffの溶液中に懸濁し、そしてこの混合物のpH値を炭
酸水素ナトリウム溶液を添加することによって8に調整
する。分離した後、水性相をジクロロメタン25mnに
より2度抽出し、混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥せしめ、そして減圧下で蒸発乾燥せしめる。
C)分離
乾燥残渣をカラムクロマトグラフィー法を用いることに
よって分離する。吸収剤として、100倍量の酸化アル
ミニウムを用い、他方溶離液として酢酸エチルを用いる
。純粋な2−ブロモ−α−エルゴクリプチンを含む両分
を減圧下で蒸発せしめ、2−ブロモ−α−エルゴクリプ
チン0.88gを得る。
よって分離する。吸収剤として、100倍量の酸化アル
ミニウムを用い、他方溶離液として酢酸エチルを用いる
。純粋な2−ブロモ−α−エルゴクリプチンを含む両分
を減圧下で蒸発せしめ、2−ブロモ−α−エルゴクリプ
チン0.88gを得る。
収率は、エピマー化したリン酸塩混合物の2−ブロモ−
α−エルゴクリプチン含有率について計算する場合、8
8%である。
α−エルゴクリプチン含有率について計算する場合、8
8%である。
乾燥残渣を無水メチル エチル ケトン10m7!中に
溶解し、そしてこの溶液のp)(値を、メチル エチル
ケトンにより5倍に希釈されたメタンスルホン酸を添
加することによって3.5〜4.0に調整する。結晶性
沈澱物を濾過し、メチルエチル ケトン、次にジエチル
エーテルにより洗浄し、そして乾燥せしめ、2−ブロ
モ−α−エルゴクリプチン メタンスルホン酸)0.8
1gを得る。従って、塩形成の転化率は80%である。
溶解し、そしてこの溶液のp)(値を、メチル エチル
ケトンにより5倍に希釈されたメタンスルホン酸を添
加することによって3.5〜4.0に調整する。結晶性
沈澱物を濾過し、メチルエチル ケトン、次にジエチル
エーテルにより洗浄し、そして乾燥せしめ、2−ブロ
モ−α−エルゴクリプチン メタンスルホン酸)0.8
1gを得る。従って、塩形成の転化率は80%である。
全過程の転化率は、α−エルゴクリプチン及び出発粗塩
基混合物中において測定された(決定された)α−エル
ゴクリプチン及びα−エルゴクリプチニンの合計量につ
いて計算する場合、26%である。
基混合物中において測定された(決定された)α−エル
ゴクリプチン及びα−エルゴクリプチニンの合計量につ
いて計算する場合、26%である。
例 4
2−プロモーα−エルゴクリプチン メタンスルホネー
トの製造 例3のb)によるエピマー化、そして次に既知方法によ
る塩形成によって粗麦角アルカロイド塩基混合物から製
造された粗リン酸塩混合物(37%のα−エルゴクリプ
チン及び30%のエルゴシンを含み、そして75%の合
計アルカロイド含有率の灰色がかった褐色粉末)5.0
gを、例3において記載したようにして製造され、そし
て計算された量のジメチルスルホキシド及び臭化水素を
含有する溶液中に溶解する。この反応混合物を、溶解し
た後、20分間室温で攪拌し、次に例1に記載している
ようにして処理し、平均52%の2−ブロモ−α−エル
ゴクリプチンを含む乾燥残渣1.94gを得る。転化率
は、粗リン酸塩のα−エルゴクリプチン含有率について
計算する場合、48%である。
トの製造 例3のb)によるエピマー化、そして次に既知方法によ
る塩形成によって粗麦角アルカロイド塩基混合物から製
造された粗リン酸塩混合物(37%のα−エルゴクリプ
チン及び30%のエルゴシンを含み、そして75%の合
計アルカロイド含有率の灰色がかった褐色粉末)5.0
gを、例3において記載したようにして製造され、そし
て計算された量のジメチルスルホキシド及び臭化水素を
含有する溶液中に溶解する。この反応混合物を、溶解し
た後、20分間室温で攪拌し、次に例1に記載している
ようにして処理し、平均52%の2−ブロモ−α−エル
ゴクリプチンを含む乾燥残渣1.94gを得る。転化率
は、粗リン酸塩のα−エルゴクリプチン含有率について
計算する場合、48%である。
臭素化された塩基混合物のクロマトグラフィー分離及び
その塩形成を、例3に記載されているように行ない、2
−ブロモ−α−エルゴクリプチンメタンスルホネート0
.84 gを得る。転化率は、臭素化された塩基混合物
のα−エルゴクリプチン含有率について計算する場合、
73%である。
その塩形成を、例3に記載されているように行ない、2
−ブロモ−α−エルゴクリプチンメタンスルホネート0
.84 gを得る。転化率は、臭素化された塩基混合物
のα−エルゴクリプチン含有率について計算する場合、
73%である。
この過程の全転化率は、粗ホスフェート混合物のα−エ
ルゴクリプチン含有率について計算する場合、38%で
ある。
ルゴクリプチン含有率について計算する場合、38%で
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、α−エルゴクリプチンを臭素化することによる2−
ブロモ−α−エルゴクリプチン及びその酸付加塩の製造
方法であって、水分含量が0.02%以下であるジメチ
ルスルホキシド−臭化水素混合物を用いることによって
室温で臭素化を行ない、そして所望により、このように
して得られた2−ブロモ−α−エルゴクリプチンをそれ
自体既知の方法を用いて、その酸付加塩に転換すること
を含んで成る方法。 2、出発原料として粗麦角アルカロイド塩基混合物又は
その塩を用いることを含んで成る特許請求の範囲第1項
記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU852300A HU193317B (en) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin |
HU2251-2300/85 | 1985-06-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61286390A true JPS61286390A (ja) | 1986-12-16 |
Family
ID=10958743
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61133952A Pending JPS61286390A (ja) | 1985-06-12 | 1986-06-11 | 2−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
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JP (1) | JPS61286390A (ja) |
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CA (1) | CA1256103A (ja) |
CH (1) | CH667092A5 (ja) |
CS (1) | CS262670B2 (ja) |
DE (1) | DE3619617A1 (ja) |
ES (1) | ES8707236A1 (ja) |
FR (1) | FR2583419B1 (ja) |
GB (1) | GB2176479B (ja) |
HU (1) | HU193317B (ja) |
IT (1) | IT1191806B (ja) |
YU (1) | YU100886A (ja) |
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CA2219978C (en) * | 1995-06-07 | 2011-02-01 | Ergo Science Incorporated | Method for inhibiting neoplastic disease in mammals |
CN103073387A (zh) * | 2013-02-08 | 2013-05-01 | 天津师范大学 | 一种9,10-二溴蒽的制备方法 |
CN105646547B (zh) * | 2014-12-03 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种甲磺酸溴隐亭化合物 |
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CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
CH573431A5 (en) * | 1972-06-13 | 1976-03-15 | Sandoz Ag | Dibromo-dihydro-lysergic acid prepn. - by bromination of 9,10-dihydro-lysergic acid in inert solvent, pref. glacial alcoholic or propionic acid |
DE2330912C3 (de) * | 1972-06-22 | 1979-01-11 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A., Mailand (Italien) | Verfahren zur Herstellung von Bromergolinverbindungen |
DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
US4609731A (en) * | 1979-10-10 | 1986-09-02 | Sandoz Ltd. | Process for brominating ergot alkaloids |
DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
-
1985
- 1985-06-12 HU HU852300A patent/HU193317B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-30 US US06/869,203 patent/US4697017A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-10 BE BE0/216763A patent/BE904897A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-11 CH CH2364/86A patent/CH667092A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-11 YU YU01008/86A patent/YU100886A/xx unknown
- 1986-06-11 JP JP61133952A patent/JPS61286390A/ja active Pending
- 1986-06-11 ES ES555932A patent/ES8707236A1/es not_active Expired
- 1986-06-11 CA CA000511286A patent/CA1256103A/en not_active Expired
- 1986-06-11 IT IT20761/86A patent/IT1191806B/it active
- 1986-06-11 DE DE19863619617 patent/DE3619617A1/de not_active Withdrawn
- 1986-06-12 CS CS864358A patent/CS262670B2/cs unknown
- 1986-06-12 GB GB08614342A patent/GB2176479B/en not_active Expired
- 1986-06-12 FR FR868608487A patent/FR2583419B1/fr not_active Expired - Fee Related
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---|---|
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IT8620761A1 (it) | 1987-12-11 |
IT8620761A0 (it) | 1986-06-11 |
YU100886A (en) | 1988-04-30 |
CH667092A5 (de) | 1988-09-15 |
CA1256103A (en) | 1989-06-20 |
DE3619617A1 (de) | 1986-12-18 |
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GB2176479A (en) | 1986-12-31 |
ES8707236A1 (es) | 1987-07-16 |
IT1191806B (it) | 1988-03-23 |
GB2176479B (en) | 1988-12-14 |
CS262670B2 (en) | 1989-03-14 |
HU193317B (en) | 1987-09-28 |
BE904897A (fr) | 1986-12-10 |
FR2583419B1 (fr) | 1990-01-12 |
GB8614342D0 (en) | 1986-07-16 |
US4697017A (en) | 1987-09-29 |
HUT40445A (en) | 1986-12-28 |
FR2583419A1 (fr) | 1986-12-19 |
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