JPH0631303B2 - 新規な６位置換アルドヘキソピラノ−ス誘導体 - Google Patents
新規な６位置換アルドヘキソピラノ−ス誘導体Info
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- JPH0631303B2 JPH0631303B2 JP10133784A JP10133784A JPH0631303B2 JP H0631303 B2 JPH0631303 B2 JP H0631303B2 JP 10133784 A JP10133784 A JP 10133784A JP 10133784 A JP10133784 A JP 10133784A JP H0631303 B2 JPH0631303 B2 JP H0631303B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式(1) 〔式中、Ｒは１位置換のインドール、イサチン、インド
リン、５−フルオロウラシル、ピロリジン、またはイミ
ダゾールの各残基を、Ｒ1は水素、アセチル基、ベンジ
ル基、またはベンゾイル基を、Ｒ2は水酸基、アセトキ
シ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、アミノ
基、Ｎ−アセチルアミノ基、またはＮ−ベンゾイルアミ
ノ基を、Ｒ3は水素またはメチル基を表わす。〕 で示される新規な６位置換アルドヘキソピラノース誘導
体、およびＲ2がアミノ基である上記誘導体の酸付加塩
に関する。
リン、５−フルオロウラシル、ピロリジン、またはイミ
ダゾールの各残基を、Ｒ1は水素、アセチル基、ベンジ
ル基、またはベンゾイル基を、Ｒ2は水酸基、アセトキ
シ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、アミノ
基、Ｎ−アセチルアミノ基、またはＮ−ベンゾイルアミ
ノ基を、Ｒ3は水素またはメチル基を表わす。〕 で示される新規な６位置換アルドヘキソピラノース誘導
体、およびＲ2がアミノ基である上記誘導体の酸付加塩
に関する。
酸付加塩を形成する際に用いる酸としては無機酸または
有機酸が挙げられる。
有機酸が挙げられる。
これら一連の新規６位置換アルドヘキソピラノース誘導
体は医薬、農薬等に有用な化合物群である。例えば医薬
としては抗腫瘍剤、免疫促進剤として用いることができ
る。
体は医薬、農薬等に有用な化合物群である。例えば医薬
としては抗腫瘍剤、免疫促進剤として用いることができ
る。
従来、生理活性核酸関連化合物の糖部分はＤＮＡ，ＲＮ
Ａに代表される如く天然五炭糖であるリボース及びデオ
キシリボースに限定されている。又これらの核酸塩基は
糖部分の活性な１位に結合されているのが殆んどであ
る、わずかにリボース又はデオキシリボースの５位にア
デニン誘導体の付加した化合物群が“reversed”核酸と
して知られるが（J.Heterocycl.Chem：，３(4)，485〜
９，1966）その活性については全く記憶がない。一方、
天然により広く存在する六炭糖（グルコース、マンノー
ス、ガラクトースなど）は、最近マウスの癌細胞からそ
の存在が初めて明らかにされたグルコース核酸（ＧＮ
Ａ）に含まれるグルコースに示される様にその存在と役
割が注目されている。
Ａに代表される如く天然五炭糖であるリボース及びデオ
キシリボースに限定されている。又これらの核酸塩基は
糖部分の活性な１位に結合されているのが殆んどであ
る、わずかにリボース又はデオキシリボースの５位にア
デニン誘導体の付加した化合物群が“reversed”核酸と
して知られるが（J.Heterocycl.Chem：，３(4)，485〜
９，1966）その活性については全く記憶がない。一方、
天然により広く存在する六炭糖（グルコース、マンノー
ス、ガラクトースなど）は、最近マウスの癌細胞からそ
の存在が初めて明らかにされたグルコース核酸（ＧＮ
Ａ）に含まれるグルコースに示される様にその存在と役
割が注目されている。
この六炭糖誘導体についてもその多くの研究が糖の１位
に核酸塩基を付加しているもので生理活性についても顕
著な例は殆んどない。ところが我々はこの六炭糖の６位
という従来殆んど用いられていない部位を使用してグリ
コシルドナーとする事によるそのコンフォーメーション
の特異性及び生体膜透過時のキャリャーとしての親和性
を利用することを考えた。
に核酸塩基を付加しているもので生理活性についても顕
著な例は殆んどない。ところが我々はこの六炭糖の６位
という従来殆んど用いられていない部位を使用してグリ
コシルドナーとする事によるそのコンフォーメーション
の特異性及び生体膜透過時のキャリャーとしての親和性
を利用することを考えた。
六炭糖の６位に付加する化合物としては天然にみられる
いわゆる核酸塩基を用いず簡単な構造を有する化合物
で、例えば生体膜を通過し、癌細胞などを反応をおこし
得る化合物群を種々検討した。その結果、おどろく事に
単独では殆んど制癌活性を示さないインドール、イミダ
ゾール及びその誘導体を六炭糖の６位に付加させた一連
の新規なアルドヘキソピラノース誘導体が良好な制癌活
性や免疫促進作用などを示すことを見出したのである。
いわゆる核酸塩基を用いず簡単な構造を有する化合物
で、例えば生体膜を通過し、癌細胞などを反応をおこし
得る化合物群を種々検討した。その結果、おどろく事に
単独では殆んど制癌活性を示さないインドール、イミダ
ゾール及びその誘導体を六炭糖の６位に付加させた一連
の新規なアルドヘキソピラノース誘導体が良好な制癌活
性や免疫促進作用などを示すことを見出したのである。
すなわち本発明は有用な用途を有する新規な化合物群で
ある６位置換アルドヘキソピラノース（グルコース、ガ
ラクトース）、アルドヘキソピラノシルアミン（グルコ
ースアミン）誘導体及びそれらの製造法に関するもので
ある。
ある６位置換アルドヘキソピラノース（グルコース、ガ
ラクトース）、アルドヘキソピラノシルアミン（グルコ
ースアミン）誘導体及びそれらの製造法に関するもので
ある。
これらの化合物を製造するについては大略以下の方法に
よった。まず、合成中間体となる種々の６−デオキシ−
６−ハロゲノーアルドヘキソピラノース誘導体について
は概ね公知の方法に従い合成した（代表的な参考文献例
としてはJ.Amer.Chem.Soc.,70,2785(1948);Ann.Chem.,8
25(1980);Bull.Chem.Soc.Japan,46,3165(1973)；特開昭
55−122796等があげられる）が、これに関しては例えば
次の反応式Ｉ〜IV等で示すことができる。
よった。まず、合成中間体となる種々の６−デオキシ−
６−ハロゲノーアルドヘキソピラノース誘導体について
は概ね公知の方法に従い合成した（代表的な参考文献例
としてはJ.Amer.Chem.Soc.,70,2785(1948);Ann.Chem.,8
25(1980);Bull.Chem.Soc.Japan,46,3165(1973)；特開昭
55−122796等があげられる）が、これに関しては例えば
次の反応式Ｉ〜IV等で示すことができる。
反応式Ｉ 反応式II 反応式III 反応式IV ただし、式中の記号は以下の意味を表わす。
Ac：アセチル，Tr：トリチル，Ms：メタンスルホニル，
Bn：ベンジル，Bz：ベンゾイル，Ts：ｐ−トルエンスル
ホニル，Py：ピリジン，DMF：ジメチルホルムアミド この様な方法で得られる、一般式(2) 〔式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素を、Ｒ1′はア
セチル基、ベンジル基、またはベンゾイル基を、Ｒ2′
はアセトキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、アミノ基、Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−ベンゾイル
アミノ基、またはＮ−ｐ−メトキシベンジリデンアミノ
基を、Ｐ2′はメチル基、アセチル基、ベンジル基、ま
たはベンゾイル基を表わす。〕 で示される、６−デオキシ−６−ハロゲノ−アルドヘキ
ソピラノース誘導体またはＲ2がアミノ基である上記誘
導体の酸付加塩と、インドール、イサチン、インドリ
ン、５−フルオロウラシル、ピロリジン、イミダゾール
の中の一種とを、相間移動触媒の存在下アルカリ水溶液
の条件下で反応させるか、あるいは非プロトン性溶媒中
アルカリ金属ハイドライド存在下反応させた後通常の後
処理操作および精製を行なった後場合によって保護基を
脱保護することにより一般式(1)で表わされる６位置換
アルドヘキソピラノース誘導体を製造することができ
る。
Bn：ベンジル，Bz：ベンゾイル，Ts：ｐ−トルエンスル
ホニル，Py：ピリジン，DMF：ジメチルホルムアミド この様な方法で得られる、一般式(2) 〔式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素を、Ｒ1′はア
セチル基、ベンジル基、またはベンゾイル基を、Ｒ2′
はアセトキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、アミノ基、Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−ベンゾイル
アミノ基、またはＮ−ｐ−メトキシベンジリデンアミノ
基を、Ｐ2′はメチル基、アセチル基、ベンジル基、ま
たはベンゾイル基を表わす。〕 で示される、６−デオキシ−６−ハロゲノ−アルドヘキ
ソピラノース誘導体またはＲ2がアミノ基である上記誘
導体の酸付加塩と、インドール、イサチン、インドリ
ン、５−フルオロウラシル、ピロリジン、イミダゾール
の中の一種とを、相間移動触媒の存在下アルカリ水溶液
の条件下で反応させるか、あるいは非プロトン性溶媒中
アルカリ金属ハイドライド存在下反応させた後通常の後
処理操作および精製を行なった後場合によって保護基を
脱保護することにより一般式(1)で表わされる６位置換
アルドヘキソピラノース誘導体を製造することができ
る。
ここにおいて相間移動触媒としては四級アンモニウム
塩、四級ホスホニウム塩、四級ピリジニウム塩などの四
級塩が用いられるが好適には四級アンモニウム塩が用い
られる。例示すればトリエチルベンジルアンモニウムハ
ライド、セチルトリメチルアンモニウムハライド、セチ
ルジメチルベンジルアンモニウムハライド等である。使
用量は基質(2)に対し0.1〜１０モル％程度が用いられ
る。アルカリ水溶液としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の濃厚水溶液が用いられるが好適な濃度とし
ては３０〜７０％水溶液である。基質(2)に対し１〜１
５当量の過剰量を用る。相間移動触媒を用いる反応に於
て有機相としては生成物の６位置換アルドヘキソピラノ
ース誘導体を抽出可能な、反応に不活性な有機溶媒なら
ば特に制限はないが好適にはベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水
素類、ジメトキシエタン、ジエトキシメタンなどのエー
テル類などがそれぞれ単独又は混合して用いられる。
塩、四級ホスホニウム塩、四級ピリジニウム塩などの四
級塩が用いられるが好適には四級アンモニウム塩が用い
られる。例示すればトリエチルベンジルアンモニウムハ
ライド、セチルトリメチルアンモニウムハライド、セチ
ルジメチルベンジルアンモニウムハライド等である。使
用量は基質(2)に対し0.1〜１０モル％程度が用いられ
る。アルカリ水溶液としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の濃厚水溶液が用いられるが好適な濃度とし
ては３０〜７０％水溶液である。基質(2)に対し１〜１
５当量の過剰量を用る。相間移動触媒を用いる反応に於
て有機相としては生成物の６位置換アルドヘキソピラノ
ース誘導体を抽出可能な、反応に不活性な有機溶媒なら
ば特に制限はないが好適にはベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水
素類、ジメトキシエタン、ジエトキシメタンなどのエー
テル類などがそれぞれ単独又は混合して用いられる。
反応温度としては特に制限はないが通常常温から反応系
での還流温度が使用される。相間移動触媒を用いる反応
は通常３〜１０時間で終了する。
での還流温度が使用される。相間移動触媒を用いる反応
は通常３〜１０時間で終了する。
ここにおいて相間移動触媒を使用すると反応速度及び収
率が向上することに加え、インドールを代表とする塩基
群のＮ−置換体が優先的に得られる。
率が向上することに加え、インドールを代表とする塩基
群のＮ−置換体が優先的に得られる。
さらに非プロトン性溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド等が好適に用いられる。なおこれらの
非プロトン性溶媒は常法により脱水処理後使用すること
が望ましい。
ムアミド，ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド等が好適に用いられる。なおこれらの
非プロトン性溶媒は常法により脱水処理後使用すること
が望ましい。
アルカリ金属ハイドライドとしては水素化ナトリウム、
水素化リチウム、水素化カリウム等が用いられる。使用
量はインドール、イサチン等の一種に対し1.0〜1.2当量
が用いられる。
水素化リチウム、水素化カリウム等が用いられる。使用
量はインドール、イサチン等の一種に対し1.0〜1.2当量
が用いられる。
反応温度としては常温から約２００℃の範囲で行なわれ
る。反応は通常５〜２０時間で完結する。これらの反応
の進行は薄層クロマトプレート、ガスクロマトグラフィ
ー等で検知できる。生成物の精製はシリカゲルカラム又
はシリカゲル薄層クロマト等により行なわれる。一方出
発原料として次式(3)又は(4)で示されるウロン酸誘導体
から一般式(1)で示される６位置換アルドヘキソピラノ
ース誘導体のうちインドール誘導体を製造することがで
きる。
る。反応は通常５〜２０時間で完結する。これらの反応
の進行は薄層クロマトプレート、ガスクロマトグラフィ
ー等で検知できる。生成物の精製はシリカゲルカラム又
はシリカゲル薄層クロマト等により行なわれる。一方出
発原料として次式(3)又は(4)で示されるウロン酸誘導体
から一般式(1)で示される６位置換アルドヘキソピラノ
ース誘導体のうちインドール誘導体を製造することがで
きる。
〔式中Ｚはベンジル基またはベンゾイル基を表わす。〕 すなわち、これらウロン酸誘導体をジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤の存在下インドリン
と反応させ式 〔式中、Ｚは前述のとおりである。〕 で示されるインドリンアミドとし、さらに酸化によりイ
ンドールアミドとする。その後ジボラン等による還元を
行ないカルボニル基をメチレン基に変換することによ
り、６位置換アルドヘキソピラノース−インドール誘導
体を製造することができる。この場合、目的化合物に応
じて、保護基を脱保護する、あるいは、さらに他の保護
基へと変換して、目的化合物を得ることができる。ただ
し、目的化合物が、一般式(1)で示される化合物のうち
Ｒ1がベンジル基でＲ2がベンジルオキシ基であるもの、
もしくは、Ｒ1がベンゾイル基でＲ2がベンゾイルオキシ
基であるものの場合には、出発原料として一般式(4)で
示される化合物を用い、保護基を脱保護せずそのままで
目的化合物を得ることができる。これらに関しては例え
ば次の反応式Ｖ〜VI等で示すことができる。
ルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤の存在下インドリン
と反応させ式 〔式中、Ｚは前述のとおりである。〕 で示されるインドリンアミドとし、さらに酸化によりイ
ンドールアミドとする。その後ジボラン等による還元を
行ないカルボニル基をメチレン基に変換することによ
り、６位置換アルドヘキソピラノース−インドール誘導
体を製造することができる。この場合、目的化合物に応
じて、保護基を脱保護する、あるいは、さらに他の保護
基へと変換して、目的化合物を得ることができる。ただ
し、目的化合物が、一般式(1)で示される化合物のうち
Ｒ1がベンジル基でＲ2がベンジルオキシ基であるもの、
もしくは、Ｒ1がベンゾイル基でＲ2がベンゾイルオキシ
基であるものの場合には、出発原料として一般式(4)で
示される化合物を用い、保護基を脱保護せずそのままで
目的化合物を得ることができる。これらに関しては例え
ば次の反応式Ｖ〜VI等で示すことができる。
反応式Ｖ （ただしＤＤＱはジシクロジシアノキノンを示す。） 反応式VI 以上のようにして合成した種々の新規化合物は腫瘍細
胞、例えばＰ３８８に対し良好な腫瘍細胞増殖阻止作用
を有する。例えばＰ３８８マウス白血病細胞に対する効
果は以下の方法により試験を行なった。すなわちＰ３８
８白血病細胞はDBA/2NCrjマウスの腹腔内で継代されて
きた細胞をマウス腹腔より採り１０％仔牛血清、５μＭ
２−ヒドロキシエチルジサルファイドを加えたRosewell
Park Memorial Institute Medium１６４０（以下RPMT
１６４０培地と称する）に懸濁し、細胞濃度を1.0×１
０5cells/mlとなるよう調製した。一方各薬剤をRPMI 16
40培地に20,2,0.2μg/mlに調製した。細胞懸濁液、薬剤
溶液各0.5mlずつを培養試験管にとり、最終的に細胞濃
度5.0×１０4cells/ml、薬剤濃度10,1,0.1μg/mlとし
た。培養試験管にアルミキヤップをかぶせ、５％二酸化
炭素を含む湿雰囲気中３７℃で４８時間培養した。
胞、例えばＰ３８８に対し良好な腫瘍細胞増殖阻止作用
を有する。例えばＰ３８８マウス白血病細胞に対する効
果は以下の方法により試験を行なった。すなわちＰ３８
８白血病細胞はDBA/2NCrjマウスの腹腔内で継代されて
きた細胞をマウス腹腔より採り１０％仔牛血清、５μＭ
２−ヒドロキシエチルジサルファイドを加えたRosewell
Park Memorial Institute Medium１６４０（以下RPMT
１６４０培地と称する）に懸濁し、細胞濃度を1.0×１
０5cells/mlとなるよう調製した。一方各薬剤をRPMI 16
40培地に20,2,0.2μg/mlに調製した。細胞懸濁液、薬剤
溶液各0.5mlずつを培養試験管にとり、最終的に細胞濃
度5.0×１０4cells/ml、薬剤濃度10,1,0.1μg/mlとし
た。培養試験管にアルミキヤップをかぶせ、５％二酸化
炭素を含む湿雰囲気中３７℃で４８時間培養した。
培養前後の細胞数をコールターカウンターで測定し４８
時間で増殖した細胞数を求め、対照に対する比をとり、
それを増殖率とした。１から増殖率を減じ、増殖抑制率
を求めた。即ち これらの結果は、それ自身単独では制癌活性を示さない
かもしくは弱い活性しか示ささないインドール、イサチ
ン誘導体等が、アルドヘキソピラノース誘導体の６位置
換体として顕著なマウス白血病抗腫瘍作用を有する事を
示す新しい知見であり今迄予想できなかった有用性を有
するものである。
時間で増殖した細胞数を求め、対照に対する比をとり、
それを増殖率とした。１から増殖率を減じ、増殖抑制率
を求めた。即ち これらの結果は、それ自身単独では制癌活性を示さない
かもしくは弱い活性しか示ささないインドール、イサチ
ン誘導体等が、アルドヘキソピラノース誘導体の６位置
換体として顕著なマウス白血病抗腫瘍作用を有する事を
示す新しい知見であり今迄予想できなかった有用性を有
するものである。
又これらの新規化合物群（一般式(1)）の抗体産生作用
は例えば以下の試験方法によった。
は例えば以下の試験方法によった。
in vivo 抗体産生作用 〔方法〕一群５匹のＩＣＲマウス（♂，８週令）に各化
合物を各日１００mg/kgづつ３日間腹腔内投与し、３日
目に１０％羊赤血球（SRBC）を0.2ml静脈注射して免疫
を施した。
合物を各日１００mg/kgづつ３日間腹腔内投与し、３日
目に１０％羊赤血球（SRBC）を0.2ml静脈注射して免疫
を施した。
ＳＲＢＣ感作５日目にマウス脾臓の有核細胞１０6個あ
たりの抗体産生細胞数をCunninghamらの方法によって算
定して抗体産生作用に及ぼす影響を検討した。
たりの抗体産生細胞数をCunninghamらの方法によって算
定して抗体産生作用に及ぼす影響を検討した。
〔結果〕下表に示したいずれの化合物も対照に比べ統計
的に有意に抗体産生が増強された。
的に有意に抗体産生が増強された。
本発明化合物の具体例としては例えば次の様な化合物が
あげられる。
あげられる。
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、こ
れらはいずれも一部にすぎないものであって本発明は何
らこれらのみに限定されるものではない。
れらはいずれも一部にすぎないものであって本発明は何
らこれらのみに限定されるものではない。
実施例１ 1,2：3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラクツロン酸−
水塩4.40ｇ（１５ミリモル）、インドリン1.87ｇ（15.8
ミリモル）を塩化メチレン８０mlに溶解し０℃に冷却し
た。ジシクロヘキシルカルボジイミド3.09ｇ（１５ミリ
モル）の塩化メチレン溶液（５ml）を滴下し、室温で一
夜放置した。酢酸エチル１００mlを加え、析出結晶を
別した。液を濃縮後、イソプロパノール１０mlより結
晶化させ、1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラク
ツロン酸のインドリンアミド体3.481ｇを得た。収率は6
1.8％であった。ＮＭＲピークはδ（CDCl3,ppm）＝1.33
（６Ｈ，シングレット）、1.47（３Ｈ，シングレッ
ト）、1.55（３Ｈ，シングレット）、3.07（２Ｈ，トリ
プレット，Ｊ＝１２Ｈz）、4.0〜5.0（６Ｈ，マルチプ
レット）、5.63（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝7.5Hz）、6.7
〜7.4（３Ｈ，マルプレット）、8.1〜8.4（１Ｈ，マル
チプレット）であった。
水塩4.40ｇ（１５ミリモル）、インドリン1.87ｇ（15.8
ミリモル）を塩化メチレン８０mlに溶解し０℃に冷却し
た。ジシクロヘキシルカルボジイミド3.09ｇ（１５ミリ
モル）の塩化メチレン溶液（５ml）を滴下し、室温で一
夜放置した。酢酸エチル１００mlを加え、析出結晶を
別した。液を濃縮後、イソプロパノール１０mlより結
晶化させ、1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラク
ツロン酸のインドリンアミド体3.481ｇを得た。収率は6
1.8％であった。ＮＭＲピークはδ（CDCl3,ppm）＝1.33
（６Ｈ，シングレット）、1.47（３Ｈ，シングレッ
ト）、1.55（３Ｈ，シングレット）、3.07（２Ｈ，トリ
プレット，Ｊ＝１２Ｈz）、4.0〜5.0（６Ｈ，マルチプ
レット）、5.63（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝7.5Hz）、6.7
〜7.4（３Ｈ，マルプレット）、8.1〜8.4（１Ｈ，マル
チプレット）であった。
実施例２ 実施例１で得られた1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ンガラクツロン酸のインドリンアミド1.489ｇ（3.97ミ
リモル）、ジクロロジシアノキノン1.36ｇ（６ミリモ
ル）をキシレン２０mlに溶解し、還流下3.5時間反応さ
せた。固体を別後、液を濃縮し、シリカゲルカラム
で精製し、1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラク
ツロン酸のインドールアミド1.039ｇを得た。収率は70.
1％であった。
ンガラクツロン酸のインドリンアミド1.489ｇ（3.97ミ
リモル）、ジクロロジシアノキノン1.36ｇ（６ミリモ
ル）をキシレン２０mlに溶解し、還流下3.5時間反応さ
せた。固体を別後、液を濃縮し、シリカゲルカラム
で精製し、1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラク
ツロン酸のインドールアミド1.039ｇを得た。収率は70.
1％であった。
ＮＭＲピークはδは（CDCl3,ppm）＝1.33（６Ｈ，シン
グレット）、1.47（３Ｈ，シングレット）、1.55（３
Ｈ，シングレット）、4.40（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝６
Hz）、4.70（２Ｈ，シングレット）、4.93（１Ｈ，シン
グレット）、5.70（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝６Ｈｚ）、
6.53（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝５Ｈｚ）、7.2〜7.7（３
Ｈ，マルチプレット）、7.95（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝
５Ｈz）、8.4〜8.6（１Ｈ，マルチプレット）であっ
た。
グレット）、1.47（３Ｈ，シングレット）、1.55（３
Ｈ，シングレット）、4.40（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝６
Hz）、4.70（２Ｈ，シングレット）、4.93（１Ｈ，シン
グレット）、5.70（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝６Ｈｚ）、
6.53（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝５Ｈｚ）、7.2〜7.7（３
Ｈ，マルチプレット）、7.95（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝
５Ｈz）、8.4〜8.6（１Ｈ，マルチプレット）であっ
た。
実施例３ 実施例２で得られた1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ンガラクツロン酸のインドールアミド0.551ｇ（1.48ミ
リモル）をテトラヒドロフラン７mlに溶解し０℃に冷却
する。ジボランのＴＨＦ溶液（0.5モル濃度）６mlを滴
下し、０℃で３０分、室温で２時間反応させた。常法に
より後処理を行ない、シリカゲル薄層クロマトで精製
し、６−デオキシ−６−インドリル−1,2:3,4−ジ−Ｏ
−イソプロピリデンガラクトピラノース0.368ｇを得
た。、収率は69.4％であった。
ンガラクツロン酸のインドールアミド0.551ｇ（1.48ミ
リモル）をテトラヒドロフラン７mlに溶解し０℃に冷却
する。ジボランのＴＨＦ溶液（0.5モル濃度）６mlを滴
下し、０℃で３０分、室温で２時間反応させた。常法に
より後処理を行ない、シリカゲル薄層クロマトで精製
し、６−デオキシ−６−インドリル−1,2:3,4−ジ−Ｏ
−イソプロピリデンガラクトピラノース0.368ｇを得
た。、収率は69.4％であった。
ＮＭＲピークはδは（CDCl3,ppm）＝1.10（３Ｈ，シン
グレット）、1.20（３Ｈ，シングレット）、1.43（６
Ｈ，シングレット）、3.47（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝１
２Ｈｚ）、3.9〜4.5（４Ｈ，マルチプレット）、5.47
（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝7.5Hz）、5.87（１Ｈ，ダブ
レット，Ｊ＝１２Ｈz）、6.38（１Ｈ，ダブレット，Ｊ
＝５Hz）、7.0〜7.2（２Ｈ，マルチプレット）、7.15
（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝５Hz）、7.4〜7.8（２Ｈ，マ
ルチプレット）であった。ＩＲはν（neat,cm-1）＝300
0,1460,1380,1260,1220,1080,1010,910,740であった。
グレット）、1.20（３Ｈ，シングレット）、1.43（６
Ｈ，シングレット）、3.47（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝１
２Ｈｚ）、3.9〜4.5（４Ｈ，マルチプレット）、5.47
（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝7.5Hz）、5.87（１Ｈ，ダブ
レット，Ｊ＝１２Ｈz）、6.38（１Ｈ，ダブレット，Ｊ
＝５Hz）、7.0〜7.2（２Ｈ，マルチプレット）、7.15
（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝５Hz）、7.4〜7.8（２Ｈ，マ
ルチプレット）であった。ＩＲはν（neat,cm-1）＝300
0,1460,1380,1260,1220,1080,1010,910,740であった。
実施例４ 1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラクツロン酸−
水塩の代りに1,2,3,4−テトラベンゾイルガラクツロン
酸を用いた他は実施例１，実施例２，実施例３と同様の
操作を行ない、６−デオキシ−６−インドリル−１，
２，３，４−テトラベンゾイルガラクトピラノースを得
た。
水塩の代りに1,2,3,4−テトラベンゾイルガラクツロン
酸を用いた他は実施例１，実施例２，実施例３と同様の
操作を行ない、６−デオキシ−６−インドリル−１，
２，３，４−テトラベンゾイルガラクトピラノースを得
た。
ＮＭＲピークはδ（CDCl3,ppm）＝4.2〜5.0（４Ｈ，マ
ルチプレット）、5.8〜6.1（３Ｈ，マルチプレット）、
6.4〜6.5（１Ｈ，マルチプレット）、6.5〜8.1（２５
Ｈ，マルチプレット）であった。
ルチプレット）、5.8〜6.1（３Ｈ，マルチプレット）、
6.4〜6.5（１Ｈ，マルチプレット）、6.5〜8.1（２５
Ｈ，マルチプレット）であった。
実施例５ 実施例４で得られた、６−デオキシ−６−インドリル−
１，２，３，４−テトラベンゾイルガラクトピラノース
１６１mg（0.231ミリモル）に１％苛性ソーダのメタノ
ール溶液５mlを加え、室温で3.5時間撹拌した。濃度後
シリカゲル薄層クロマトで精製し、６−デオキシ−６−
インドリル−ガラクトース４７mgを得た。収率は72.8％
であった。
１，２，３，４−テトラベンゾイルガラクトピラノース
１６１mg（0.231ミリモル）に１％苛性ソーダのメタノ
ール溶液５mlを加え、室温で3.5時間撹拌した。濃度後
シリカゲル薄層クロマトで精製し、６−デオキシ−６−
インドリル−ガラクトース４７mgを得た。収率は72.8％
であった。
ＮＭＲピークはδ（d4−メタノール，ppm）＝4.0〜5.1
（１０Ｈ，マルチプレット）、6.35（１Ｈ，ブロー
ド）、6.8〜8.1（６Ｈ，マルチプレット）であった。
（１０Ｈ，マルチプレット）、6.35（１Ｈ，ブロー
ド）、6.8〜8.1（６Ｈ，マルチプレット）であった。
旋光度は▲〔α〕20 D▼＋8.6゜（Ｃ8.88，メタノール）
であった。
であった。
実施例６ 1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラクツロン酸−
水塩の代りに2,3,4−トリベンゾイルグルコピラノシド
ウロン酸を用いた他は実施例１，実施例２，実施例３と
同様の操作を行ない、メチル６−デオキシ−６−インド
リル−2,3,4−トリベンゾイルグルコピラノシドを得
た。
水塩の代りに2,3,4−トリベンゾイルグルコピラノシド
ウロン酸を用いた他は実施例１，実施例２，実施例３と
同様の操作を行ない、メチル６−デオキシ−６−インド
リル−2,3,4−トリベンゾイルグルコピラノシドを得
た。
ＮＭＲピークはδ（CDCl3,ppm）＝2.87（３Ｈ，シング
レット）、4.0〜4.6（３Ｈ，マルチプレット）、5.0〜
6.3（４Ｈ，マルチプレット）、6.35（１Ｈ，ダブレッ
ト，Ｊ＝８Ｈｚ）、6.8〜8.0（２０Ｈ，マルチプレッ
ト）であった。
レット）、4.0〜4.6（３Ｈ，マルチプレット）、5.0〜
6.3（４Ｈ，マルチプレット）、6.35（１Ｈ，ダブレッ
ト，Ｊ＝８Ｈｚ）、6.8〜8.0（２０Ｈ，マルチプレッ
ト）であった。
実施例７ 実施例６で得られたメチル６−デオキシ−６−インドリ
ル−2,3,4−トリベンゾイルグルコピラノシド３４４mg
（0.568ムリモル）に１％苛性ソーダのメタノール溶液
５mlを加え室温で１時間撹拌した。濃縮後シリカゲル薄
層クロマトで精製し、メチル６−デオキシ−６−インド
リルグルコピラノシド１８２mgを得た。収率は１００％
であった。
ル−2,3,4−トリベンゾイルグルコピラノシド３４４mg
（0.568ムリモル）に１％苛性ソーダのメタノール溶液
５mlを加え室温で１時間撹拌した。濃縮後シリカゲル薄
層クロマトで精製し、メチル６−デオキシ−６−インド
リルグルコピラノシド１８２mgを得た。収率は１００％
であった。
ＮＭＲピークはδ（d4−メタノール、ppm）＝2.90（３
Ｈ，シングレット）、3.0〜4.9（１０Ｈ，マルチプレッ
ト）、6.33（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝５Ｈｚ）、6.8〜
8.1（５Ｈ，マルチプレット）であった。
Ｈ，シングレット）、3.0〜4.9（１０Ｈ，マルチプレッ
ト）、6.33（１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝５Ｈｚ）、6.8〜
8.1（５Ｈ，マルチプレット）であった。
ＩＲはν（KBrディスク，cm1）＝3370,1060,745であっ
た。
た。
実施例８ イサチン６６２mg（4.5ミリモル）にヘキサメチルホス
ホリックトリアミド９mlを加えさらに５０％水素化ナト
リウム２１６mg（4.5ミリモル）を添加した。室温で１
時間撹拌した後６−デオキシ−６−ヨード−1,2:3,4−
ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラクトピラノース1.11ｇ
（３ミリモル）を加え、１３０℃で14.5時間反応させ
た。冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出した。芒硝で乾
燥後、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトで精製し、1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ンガラクトピラノースの６位イサチン置換体６６６mgを
得た。収率は５７％であった。
ホリックトリアミド９mlを加えさらに５０％水素化ナト
リウム２１６mg（4.5ミリモル）を添加した。室温で１
時間撹拌した後６−デオキシ−６−ヨード−1,2:3,4−
ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラクトピラノース1.11ｇ
（３ミリモル）を加え、１３０℃で14.5時間反応させ
た。冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出した。芒硝で乾
燥後、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトで精製し、1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ンガラクトピラノースの６位イサチン置換体６６６mgを
得た。収率は５７％であった。
ＮＭＲピークはδ（CDCl3,ppm）＝1.23（３Ｈ，シング
レット）、1.33（３Ｈ，シングレット）、1.37（３Ｈ，
シングレット）、1.50（３Ｈ，シングレット）、3.8〜
4.8（６Ｈ，マルチプレット）、5.40（１Ｈ，ダブレッ
ト，＝６Ｈｚ）、6.9〜7.8（４Ｈ，マルチプレット）で
あった。
レット）、1.33（３Ｈ，シングレット）、1.37（３Ｈ，
シングレット）、1.50（３Ｈ，シングレット）、3.8〜
4.8（６Ｈ，マルチプレット）、5.40（１Ｈ，ダブレッ
ト，＝６Ｈｚ）、6.9〜7.8（４Ｈ，マルチプレット）で
あった。
ＩＲはν（KBrデイスク，cm-1）＝1740,1615,1170であ
った。
った。
実施例９ 実施例８で得られた６位イサチン置換体５５９mgに８０
％トリフルオロ酢酸１mlを加え、室温で1.5時間放置し
た。減圧濃縮後、エタノールを加え再度濃縮したとこ
ろ、ガラクトースの６位イサチン置換体の赤色結晶が４
８９mg得られた。収率は１００％であった。
％トリフルオロ酢酸１mlを加え、室温で1.5時間放置し
た。減圧濃縮後、エタノールを加え再度濃縮したとこ
ろ、ガラクトースの６位イサチン置換体の赤色結晶が４
８９mg得られた。収率は１００％であった。
ＮＭＲピークはδ（d6−DMSO,ppm）＝3.3〜4.3（７Ｈ，
マルチプレット）、4.20（４Ｈ，シングレット）、7.0
〜7.8（４Ｈ，マルチプレット）であった。
マルチプレット）、4.20（４Ｈ，シングレット）、7.0
〜7.8（４Ｈ，マルチプレット）であった。
ＩＲはν（KBrディスク，cm-1）＝3300,1740,1730,161
0,1460であった。
0,1460であった。
実施例１０〜１１ 実施例８と同様の条件で溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドを使用して反応を行なった。後処理も同様に行っ
た後残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製した後脱保
護基操作を行うかあるいはそのままで目的物を得た。反
応出発物、収率、物性等を表Ｉに示した。
アミドを使用して反応を行なった。後処理も同様に行っ
た後残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製した後脱保
護基操作を行うかあるいはそのままで目的物を得た。反
応出発物、収率、物性等を表Ｉに示した。
実施例１２ インドール１０９mg（0.93ミリモル）にベンゼン４mlと
２，２−ジメトキシエタン２mlを加え更に相間移動触媒
としてセチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド1
8.4mg（0.047ミリモル）を添加した。ここに３０％苛性
ソーダ水溶液（0.37ｇNaOHを0.86ｇの水に溶解した）を
加え室温で２時間撹拌後５０℃に昇温して１時間撹拌し
た。ここで、Ｎ−（ｐ−メトキシベンジリデン）−トリ
アセチル−６−デオキシ−６−ヨードグルコースアミン
４５０mg（0.84ミリモル）をベンゼン３ml、２，２−ジ
メトキシエタン1.5mlに溶解させた液を激しく撹拌した
上記反応液中に約１時間５０℃にて滴下した後同温度に
て３時間反応させた。
２，２−ジメトキシエタン２mlを加え更に相間移動触媒
としてセチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド1
8.4mg（0.047ミリモル）を添加した。ここに３０％苛性
ソーダ水溶液（0.37ｇNaOHを0.86ｇの水に溶解した）を
加え室温で２時間撹拌後５０℃に昇温して１時間撹拌し
た。ここで、Ｎ−（ｐ−メトキシベンジリデン）−トリ
アセチル−６−デオキシ−６−ヨードグルコースアミン
４５０mg（0.84ミリモル）をベンゼン３ml、２，２−ジ
メトキシエタン1.5mlに溶解させた液を激しく撹拌した
上記反応液中に約１時間５０℃にて滴下した後同温度に
て３時間反応させた。
冷却後過剰の水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を飽和塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥後酢
酸エチル層を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムで
２回にわたり精製し、Ｎ−（ｐ−メトキシベンジリデ
ン）−トリアセチル−６−デオキシ−６−インドリルグ
ルコースアミン８１mgを得た。収率は18.5％であった。
この生成物に２％ナトリウムメチラートのメタノール溶
液１mlを加え室温で３時間撹拌後酸性イオン交換樹脂処
理を行うと６−デオキシ−６−インドリル−グリコース
アミン３２mgが得られた。この生成物のアセトン溶液に
５Ｎ塩酸液を添加すると６−インドリル−グルコースア
ミン塩酸塩が定量的に得られた。
層を飽和塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥後酢
酸エチル層を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムで
２回にわたり精製し、Ｎ−（ｐ−メトキシベンジリデ
ン）−トリアセチル−６−デオキシ−６−インドリルグ
ルコースアミン８１mgを得た。収率は18.5％であった。
この生成物に２％ナトリウムメチラートのメタノール溶
液１mlを加え室温で３時間撹拌後酸性イオン交換樹脂処
理を行うと６−デオキシ−６−インドリル−グリコース
アミン３２mgが得られた。この生成物のアセトン溶液に
５Ｎ塩酸液を添加すると６−インドリル−グルコースア
ミン塩酸塩が定量的に得られた。
実施例１３及び１４ 実施例８又は実施例１２と同様の方法で行なった。生成
物に関しその物性値と共に構造式にて表IIに示した。
物に関しその物性値と共に構造式にて表IIに示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森貞 信也 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友化 学工業株式会社内 (72)発明者 福井 優 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友化 学工業株式会社内 (72)発明者 門田 恵一 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友化 学工業株式会社内 (72)発明者 奥田 隆夫 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友化 学工業株式会社内
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒは１位置換のインドール、イサチン、インド
リン、５−フルオロウラシル、ピロリジン、またはイミ
ダゾールの各残基を、Ｒ１は水素、アセチル基、ベンジ
ル基、またはベンゾイル基を、Ｒ２は水酸基、アセトキ
シ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、アミノ
基、Ｎ−アセチルアミノ基、またはＮ−ベンゾイルアミ
ノ基を、Ｒ３は水素またはメチル基を表わす。〕 で示される６位置換アルドヘキソピラノース誘導体、ま
たはＲ２がアミノ基である上記誘導体の酸付加塩。 - 【請求項２】一般式 〔式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素を、Ｒ′１はア
セチル基、ベンジル基またはベンゾイル基を、Ｒ′２は
アセトキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、アミノ基、Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−ベンゾイル
アミノ基、またはＮ−ｐ−メトキシベンジリデンアミノ
基を、Ｒ′３はメチル基、アセチル基、ベンジル基、ま
たはベンゾイル基を表わす。〕 で示される６−デオキシハロゲノアルドヘキソピラノー
ス化合物、またはＲ２がアミノ基である上記化合物の酸
付加塩と、インドール、イサチン、５−フルオロウラシ
ル、インドリン、ピロリジン、イミダゾールのうちの１
種とを、相間移動触媒の存在下、アルカリ水溶液の条件
下で反応させるか、あるいは非プロトン性溶媒中アルカ
リ金属ハイドライド存在下反応させた後、保護基を脱保
護しないかあるいは脱保護することを特徴とする一般式 〔式中、Ｒは１位置換のインドール、イサチン、インド
リン、５−フルオロウラシル、ピロリジン、またはイミ
ダゾールの各残基を、Ｒ１は水素、アセチル基、ベンジ
ル基、またはベンゾイル基を、Ｒ２は水酸基、アセトキ
シ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、アミノ
基、Ｎ−アセチルアミノ基、またはＮ−ベンゾイルアミ
ノ基を、Ｒ３は水素またはメチル基を表わす。〕 で示される６位置換アルドヘキソピラノース誘導体、ま
たはＲ２がアミノ基である上記誘導体の酸付加塩の製造
法。 - 【請求項３】一般式 または 〔式中、Ｚはベンジル基またはベンゾイル基を表わ
す。〕 で２されるウロン酸誘導体とインドリンとを反応させ式 または 〔式中、Ｚは前記のとおりである。〕 で示されるインドリンアミドとし、さらに酸化によりイ
ンドールアミドとした後還元を行ない、その後保護基を
脱保護しないか、あるいは脱保護する、あるいはさらに
他の保護基に変換することを特徴とする、一般式 〔式中、Ｒ１は水素、アセチル基、ベンジル基、または
ベンゾイル基を、Ｒ″２は水酸基、アセトキシ基、ベン
ジルオキシ基、またはベンゾイルオキシ基を、Ｒ３は水
素またはメチル基を表わす。〕 で示される６位置換アルドヘキソピラノース誘導体の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10133784A JPH0631303B2 (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | 新規な６位置換アルドヘキソピラノ−ス誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10133784A JPH0631303B2 (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | 新規な６位置換アルドヘキソピラノ−ス誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60246395A JPS60246395A (ja) | 1985-12-06 |
| JPH0631303B2 true JPH0631303B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=14298021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10133784A Expired - Lifetime JPH0631303B2 (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | 新規な６位置換アルドヘキソピラノ−ス誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0631303B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1050846C (zh) * | 1995-08-03 | 2000-03-29 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种抗肿瘤抗生素云南霉素及其制备方法 |
| FR2807659A1 (fr) * | 2000-04-13 | 2001-10-19 | Centre Nat Rech Scient | Compositions pharmaceutiques contenant du 5-hydroxyoxindole et leur utilisation |
-
1984
- 1984-05-18 JP JP10133784A patent/JPH0631303B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60246395A (ja) | 1985-12-06 |
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