JPH03227997A - ヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２′、３′位が、１−アルコキシアルキリデ
ン化、又は１−アルコキシアリールアルキリデン化され
たヌクレオシド誘導体の新規製造方法及びそれを利用し
たジデオキシヌクレオシドの製造方法に関する。

特開平１−２２４３９０号公報に示される如く、２′３
′位が１−アルコキシアルキリデン化、又は１−アルコ
キシアリールアルキリデン化されたヌクレオシドはジデ
オキシヌクレオシドの合成中間体として重要なものであ
る。又、ジデオキシヌクレオシドはその抗ウィルス活性
から医薬分野への応用が期待されている。

〔従来の技術〕

（Ｉ） （ただし、式中、Ｂは核酸塩基を、Ｒは炭素数θ〜１１
のアルキル基又はアリールアルキル基を、Ｒ′は炭素数
１〜１２のアルキル基を、それぞれ表す。） 式（Ｉ）の２′、３′−〇−アルコキシアルキリデンヌ
クレオシド、又は２′、３′−〇−アルコキシアリール
アルキリデンヌクレオシドは、有機溶媒中、酸触媒の存
在下、ヌクレオシド（ｎ）にカルボン酸オルトエステル
（１）を反応させることにより得られる。

式（Ｉ）の合成に関しては、以下のような方法が知られ
ている。

（１１Ｌ４−ジオキサン中で、酸触媒としてトリクロロ
酢酸を用いる、Ｐ、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ等の方法（Ｃｈｅ
ｔｎ。

Ｂｅｒ、、Ｖｏｌ、９８　、９９５（１９６５年））。

（２）トリメチルオルトホルメート中で、パラトルエン
スルホン酸を酸触媒に用いるＣ、Ｂ、Ｒｅｅｓｅ等の方
法（Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｄ、、　１９６５年、　１４９３
）。

（３）　　ＤＭＦ中で塩化水素を酸触媒に用いるＪ。

Ｚｅｍｌ　１ｃｋａ等の方法（Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｄ、＋
　１９６４年、　５８１）。

しかし、ジデオキシヌクレオシド合成のための中間体と
して化合物（ＩＩ）を利用する場合、これを単離する事
なく次工程に供し、以下の工程に悪影響を及ぼさない事
が必要である。この点において、従来の技術で用いられ
る１ヘリクロロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、塩酸等
は、強酸であり単離せずに以下の工程に供する場合、製
造設備の材質等に配慮が必要であった。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、上記のような問題点を解消し、トリク
ロロ酢酸のような強酸を酸触媒として使用せずに２′位
、３′位が１−アルコキシアルキリデン化又は１−アル
コキシアリールアルキリデン化されたヌクレオシド誘導
体を製造することができ、しかもこれを単離することな
く、そのまま次工程に付してジデオキシヌクレオシドを
製造できる方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、従来技術の項で述べた既知方法を全て追
試し、その反応収率、操作性、経済性、又、後の工程へ
の影響を評価した上で、さらに新たな検討を加えた結果
、既知法に優れる新製法をここに見いだし本発明を完成
するに至った。

すなわち、本発明は、請求項１に記載のように、＋１１
　　脂肪酸のみを溶媒にして、又は（２）脂肪酸と不活
性有機溶媒との混合溶媒中において、ヌクレオシド（ｎ
）とカルボン酸オルトエステル（１）とを反応せしめ、
２’、３’−０アルコキシアルキリデンヌクレオシド又
は２′３′−〇−アルコキシアリールアルキリデンヌク
レオシド（１）を合成する方法である。

脂肪酸としては、蟻酸、酢酸など炭素数が１〜１２のも
のが用いられ、蟻酸、酢酸が、特に好ましい。

使用する不活性有機溶媒は、アセトニトリル、ジオキサ
ン、リン酸トリメチル等が好適である。

アルコキシアルキリデン化、又はアルコキシアリールア
ルキリデン化における、アルコキシ基の炭素数は１〜１
２である。例えば、メトキシ、又はエトキシ基が採用さ
れる。

１−アルコキシアルキリデン基のアルキリデン基は、炭
素数が１〜１２のもので例えば、メチリデン基やエチリ
デン基である。１−アルコキシアリールアルキリデン基
のアリールアルキリデン基は例えばベンジリデン基であ
る。

ヌクレオシドを構成する塩基は例えばプリン塩基やピリ
ミジン塩基であり、プリン塩基としては、アデニン、ヒ
ボキサンチン、グアニン、キサンチンなどが例示される
。ピリミジン塩基としては、ウラシル、チミン、シトシ
ン等が採用される。

以上の本発明を具体的に説明すると、次の通りである。

脂肪酸として用いられる炭素数１〜１２の有機酸はなか
でも蟻酸、酢酸の使用が好ましく、必要量としては、ヌ
クレオシドの１倍から５００倍モル当量用いられるが、
５〜２５倍モル当量が好ましい。

有機溶媒は必要に応じ脂肪酸の１０倍体積以下用いられ
、アセトニトリルが適している。

反応温度は、０℃〜１００℃まで用いることができるが
２０℃〜６０℃が好ましい。

又使用するカルボン酸オルトエステルはヌクレオシドに
対して１当量以上用いるが１．０〜２．０当量が好まし
い。

本発明によれば、例えば原料のヌクレオシドとしてはア
デノシンを用い、酢酸溶媒中、又は酢酸０ とアセトニトリルの共溶媒中において、トリメチルオル
トアセテートを加え２０℃で反応させることにより、目
的の２′、３′−〇−メトキシエチリデンアデノシンが
収率９０％で得られる。

本発明の大きな利点は、上記のようにして得られたヌク
レオシド誘導体（１）を反応液から分離することなく次
の工程に付し、直接ジデオキシヌクレオシドを製造する
ことができることである。

すなわち、請求項１１に記載のように、ヌクレオシド誘
導体（Ｉ）を、有機酸を含む有機溶媒中において、 （１）ハロゲン化アシル、又は （２）有機酸無水物及びハロゲン化水素と反応せしめ、
アシルオキシ基とハロゲン原子を２′位、３′位（又は
３′位、２′位）に導入した後、これを水素添加反応に
付し、次いで加水分解又はエステル交換反応に付して脱
アシルオキシ化及び脱ハロゲン化することによりジデオ
キシヌクレオシドを製造することができる。

アシルオキシ基とハロゲン原子を導入する際の、１ 有機溶媒に含有する有機酸は、炭素数１〜１２の有機酸
が使用されるが、前記脂肪酸と同様に蟻酸酢酸を用いる
のが好ましい。

また、有Ｉ！溶媒も前記と同様にアセトニトリル、ジオ
キサン、リン酸トリメチル等が好適に用いられる。

ハロゲン化アシルのハロゲン原子は、例えば塩素、臭素
又はヨウ素である。

前記ハロゲン化アシルのアシル基は、アセチル、ベンゾ
イル等、炭素数は２〜１２である。

有機酸無水物を構成する有機酸は酢酸、プロピオン酸等
、炭素数が２〜１２である。有機酸無水物としては無水
酢酸が好適である。

ハロゲン化水素としては、例えば塩化水素、臭化水素、
ヨウ化水素が採用される。

本発明において用いるハロゲン化アシル又は有機酸無水
物とハロゲン化水素の必要量は、最初の出発物質である
１−アルコキシアルキリデン又は１−アルコキシアリー
ルアルキリデン化されたヌクレオシドに対して、１倍か
ら５倍モル当量用い２ る。最も好ましくは、３倍から４倍モル当量である。

ここで用いる反応温度は、一般に、０℃から７５℃の範
囲で用いることができるが、最も好ましくは０℃から２
０℃である。

また、反応時間は、温度により異なるが、１５℃から２
０℃においては０．５時間から３．０時間が好ましい。

アシルオキシ基とハロゲン原子を導入したヌクレオシド
誘導体を含有する反応液は、無機塩基で中和後、有機溶
媒で抽出するのが好ましい。

この場合、用いる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ
トリウム等の水溶液、アンモニア水等の弱塩基を使用す
る。抽出用の有機溶媒としては、アセトニトリル、酢酸
エチル等を用いることができる。

生成物抽出液の溶媒を、減圧下、留去し、残留物をメタ
ノールに溶解する。この溶液を、水素気流下、Ｐｄ／Ｃ
及びトリエチルアミン存在下に接触水素添加し、触媒除
去後、反応液にそのままナト３ リウムメトキシドのメタノール溶液を加えてエステル交
換することにより、ジデオキシヌクレオシドを得ること
ができる。

このジデオキシヌクレオシドの製造を具体的に説明する
と、前述の２’、３’−〇−メトキシエチリデンアデノ
シンを含有する反応液について、生成したメタノールを
留去した後にハロゲン化アセチルを作用させ、２′位、
３′位（又は３′位、２′位）がアセトキシ基と、ハロ
ゲン原子となったヌクレオシド誘導体に導き、水素気流
下で、Ｐｄ／Ｃを触媒とし還元を行なったところ、ジデ
オキシアデノシンを合成することができた。この場合、
還元工程で、副生ずる２′−（又は３′−）デオキシア
デノシンの生成も少なく、メトキシエチリデン化を従来
の方法、即ち、トリクロロ酢酸や、パラトルエンスルホ
ン酸を触媒に用いる方法に比べて、より効率的に行なう
ことができ、工業的製法として、極めて有利なものとな
っている。

〔実施例〕

以下、実施例に基づき本発明を説明する。

４ 実施例１ アデノシン１０　ｇ　（３７，４ｍｍｏｊｌりを酢酸５
０ｍｊ２に懸濁させ、これにトリメチルオルトアセテ）
９．５　ｍｌｌ　（７３，６ｍｍｏ／）を加えた混合物
を、２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で、メタノール
を留去し、２′、３’−０−メトキシエチリデンアデノ
シンの酢酸溶液を得た。高速液体クロマトグラフィーで
定量したところ、収量は１１．０ｇ。

収率９１％であった。単離した生成物の、３００ＭＨｚ
　　’Ｈ核磁気共鳴吸収スペク１〜ルデータは氷晶の構
造を支持した。

実施例２ 反応溶媒を酢酸のみから、酢酸１０ｍ６と、アセトニト
リル１０＋ｎＡ！の混合溶媒に変換し４０℃で５時間反
応させたところ、目的の２′、３′０−メトキシエチリ
デンアデノシンを収率８６％で得た。

実施例３ イノシン１０　ｇ　（３７，２ｍｍｏＡ）を酢酸２０ｍ
７！に懸濁させ、これにトリメチルオルトアセテート５ ６．４９　ｍＡ　（５１，０ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を２５°Ｃで１０時間撹拌した後、反応液を減圧下で
濃縮し２′、３′−〇−メトキシエチリデンイノシンの
酢酸溶液を得た。高速液体クロマトグラフィーによる定
量では収率８５％。単離した生成物の、３００ＭＨｚ　
　’Ｈ核磁気共鳴吸収スペクトルデータは氷晶の構造を
支持した。

実施例４ ウリシフ　５．Ｏｇ　（２０，’；　ｍｍｏ＃　）を酢
酸１０ｍ１に懸濁させ、これにトリメチルオルトアセテ
ート４．００　ｍｌｌ　（３１，９ｍｍｏ／）を加えた
。混合物を２５℃で２０時間撹拌した後、反応液を減圧
下で濃縮し２′、３′−〇−メトキシエチリデンウリジ
ンの酢酸溶液を得た。高速液体クロマトグラフィーによ
る定量では収率６５％。単離した生成物の、３００ＭＨ
２ＩＨ核磁気共鳴吸収スペクトルデータは氷晶の構造を
支持した。

実施例５ グアノシンＳ、Ｏｇ　（１”ｌ、　６　ｍｍｏＩｌ）を
酢酸（Ｏｍｌに懸濁させ、これにトリメチルオルトアセ
テ−６ ト３．５０　ｍｌ　（２７，９ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を２５℃で２０時間撹拌した後、反応液を減圧下で
濃縮し２′、３′−〇−メトキシエチリデングアノシン
の酢酸溶液を得た。高速液体クロマトグラフィーによる
定量では収率７０％。単離した生成物の、３００ＭＨｚ
’Ｈ核磁気共鳴吸収スペクトルデータは氷晶の構造を支
持した。

実施例６ アデノシン１　ｇ　（３，７４ｍｍｏＩｌ）を、アセト
ニトリル２．５　ｎｕ、　トリメチルオルトアセテート
１ｍＡに懸濁させ、これにギ酸２．５ｍ＃を加えた。

室温で３０分撹拌により、２′、３′−〇−メトキシエ
チリデンアデノシンを得た。高速液体クロマトグラフィ
ーによる定量では収率は８４％であった。

実施例７ （１）　　臭化アセチル０．３４　ｍｌ　（５ｍｍｏＪ
）を酢酸２．５ｎｌに溶かした溶液に２′、３′−〇（
１−メトキシエチリデン）アデノシン４０４■（１，２
５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温で２時間７ 撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
あけ、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を高速液体ク
ロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略す）で定量した
ところ、９−（（３’−ブロモ−３′−デオキシ−２′
、５′−ジー０−アセチル）−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル）−アデニンおよび９−（（２’−ブロモ−２′−デ
オキシ−３′、５′−ジー０−アセチル）−β−Ｄ−キ
シロフラノシル）−アデニンの混合物（以下、ＢｒＡｃ
ｔ−ＡＲと略す）が４２６ｍｇ　（１，０３ｍｍｏｌ）
収率８２％で生成していた。更に単離した生成物の、３
００ＭＨｚ　　’ｌ（核磁気共鳴吸収スペクトルは、氷
晶の構造を支持した。

（２）メタノール３７．５ｍ７！にＢｒ−Ａｃ０−ΔＲ
３８４ｔｒｙ　（０，９２６ｍｍｏＡ）　、トリエチル
アミン０．２３ｍｊ２を溶解した。２％パラジウム炭素
７７５■を加え、室温で撹拌しつつ水素ガスを５０ｍＡ
／分の流量で通じた。パラジウム炭素を濾別しエタノー
ルで洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノー
ル１０ｎｌに溶かし２８％ナトリウムメチラー８ ト（メタノール溶液）０．５ｍ＃を加え室温で３０分間
撹拌した。反応液をＨＰＬＣで定量したところ２′、３
′−ジデオキシアデノシン９７．３■（０，４１ｍｍｏ
β）収率４５％、３′−デオキシアデノシン４０．５＋
ｎｇ（０，１６ｍｍｏＡ）収率１７％で生成していた。

精製分離した、２′、３′−デオキシアデノシン及び３
′−デオキシアデノシンの、３００ＭＨｚ　　’Ｈ核磁
気共鳴吸収スペクトルは、本島の構造を支持した。

〔発明の効果〕

以上から明かな如く、本発明によれば、ヌクレオシド誘
導体の製造に関し、収率及び、純度が一段と向上し、工
業化が非常に有利となった。

これにより、薬理活性を示すジデオキシヌクレオシド等
の各種核酸誘導体の製造が容易になり、医薬産業上の貢
献が大いに期待されるものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｂは核酸塩基を、Ｒは炭素数０〜１１のアルキ
   ル基又はアリールアルキル基を、Ｒ′は炭素数１〜１２
   のアルキル基を、それぞれ表す。）で示される２′位、
   ３′位が１−アルコキシアルキリデン化又は１−アルコ
   キシアリールアルキリデン化されたヌクレオシド誘導体
   の製造 式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｂは前記と同じ意味をもつ。） で示されるヌクレオシドを、 （１）脂肪酸のみを溶媒として、又は （２）脂肪酸と不活性有機溶媒との混合溶媒中で、式（
   III） ＲＣ（ＯＲ′）＿３（III） （式中、ＲとＲ′は前記と同じ意味をもつ。）で示され
   るカルボン酸オルトエステルと反応させることを特徴と
   する製造方法 ２、溶媒として用いる脂肪酸の炭素数が１〜１２である
   請求項１記載の方法 ３、脂肪酸が蟻酸または酢酸である請求項１記載の方法 ４、不活性有機溶媒がアセトニトリル、ジオキサン、リ
   ン酸トリメチルである請求項１記載の方法 ５、ヌクレオシドを構成する核酸塩基がプリン塩基又は
   ピリミジン塩基である請求項１記載の方法 ６、プリン塩基が、アデニン、ヒポキサンチン、グアニ
   ン、及びキサンチンのいずれかである請求項５記載の方
   法 ７、ピリミジン塩基が、ウラシル、チミン、及びシトシ
   ンのいずれかである請求項５記載の方法８、オルトエス
   テルのＲ′基がメチル基又はエチル基である請求項１記
   載の方法 ９、オルトエステルのＲ基が水素又はメチル基である請
   求項１記載の方法 １０、１−アルコキシアリールアルキリデン基のアリー
   ルアルキリデン基がベンジリデン基である請求項１記載
   の方法 １１、２′位、３′位が１−アルコキシアルキリデン化
   又は１−アルコキシアリールアルキリデン化された請求
   項１記載のヌクレオシド誘導体（ I ）を、有機酸を含
   む有機溶媒中において、（１）ハロゲン化アシル、又は （２）有機酸無水物及びハロゲン化水素 と反応せしめ、アシルオキシ基とハロゲン原子を２′位
   、３′位（又は３′位、２′位）に導入した後、これを
   水素添加反応に付し、次いで加水分解又はエステル交換
   反応に付して、脱アシルオキシ化及び脱ハロゲン化せし
   めることを特徴とするジデオキシヌクレオシドの製造方
   法 １２、有機溶媒中に含有する有機酸の炭素数が１〜１２
   である請求項１１記載の方法 １３、有機溶媒中に含有する有機酸が蟻酸又は酢酸であ
   る請求項１１記載の方法 １４、有機溶媒がアセトニトリル、ジオキサン、リン酸
   トリメチル、又は、ジクロルメタンである請求項１１記
   載の方法 １５、ハロゲン化アシルのハロゲン原子が塩素、臭素又
   は、ヨウ素原子である請求項１１記載の方法 １６、ハロゲン化アシルのアシル基の炭素数が２〜１２
   である請求項１１記載の方法 １７、ハロゲン化アシルのアシル基がアセチル基又はベ
   ンゾイル基である請求項１１記載の方法１８、有機酸無
   水物を構成する有機酸の炭素数が２〜１２である請求項
   １１記載の方法 １９、有機酸無水物が無水酢酸である請求項１１記載の
   方法 ２０、ハロゲン化水素が塩化水素、臭化水素又はヨウ化
   水素である請求項１１記載の方法 ２１、アシルオキシ基と臭素原子が２′位、３′位（又
   は、３′位、２′位）に導入された請求項１１記載のヌ
   クレオシド誘導体を水素添加反応に付した後、加水分解
   又は、エステル交換反応に付し脱アシルオキシ化及び脱
   臭素化せしめることを特徴とする請求項１１記載の方法