JPH0227996A

JPH0227996A - 光学活性なシクロペンテノール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH0227996A
Application number: JP17886088A
Authority: JP
Inventors: Masanori Shima; 島　正典; Tei Takeuchi; 竹内　禎; Masakazu Yuya; 油谷　政和
Original assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 1988-07-18
Filing date: 1988-07-18
Publication date: 1990-01-30
Anticipated expiration: 2013-05-25
Also published as: JP2756790B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は光学活性なシクロベンテノール誘導体の製造法
に関する。

さらに詳しく言えば、本発明は、一般式（式中、Ｒ１は
低級アルキル基、Ｒ２は水酸基の保護基であるシリル基
を表わす〉で表わされるシクロペンテン誘導体（シス体
、又は、シス・トランス混合物）を酵素で処理すること
を特徴とする一般式、０Ｈ（式中、Ｒ２は水酸基の保護基であるシリル基を表わす
。木は不斉中心を表わし、これに由来する立体異性体が
存在するが、本発明においては（Ｉｓ、４Ｒ）であるか
、（ＪＲ，４Ｓ）、または両者の任意の割合の混合物で
ある）で表わされる光学活性なシクロベンテノール誘導
体の製造方法を提供するものである。。

下記の式［１１ａ］で表わされる（Ｉｓ、４Ｒ）−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルジオキシリルオキシ−２−シ
クロペンテン−１−オールは、ＨプロスタグランジンＥタイプの優れた合成原料であるが
、本発明者らは、一般式［１］で表わされるシクロペン
テン誘導体（シス体、あるいはシス・トランス混合物）
から不斉酵素加水分解反応により、式［１１ａ］を含む
一般式［１１］で表わされる光学活性なシクロベンテノ
ール誘導体を製造する優れた方法を提供することに成功
した。

従来、一般式［１１で表わされるシクロペンテン誘導体
に酵素を作用させて加水分解を行い、シクロベンテノー
ル誘導体を得たと言う報告は、黒体らによる柑橘類の果
皮より調製した酵素による加水分解のみが知られている
。

（特許公報　昭５４−２６５２８）しかしながら、この方法により得られるシクロペンテン
誘導体は光学活性体ではない。また、使用する酵素の調
製も煩雑であり、大量に入手することも困難である。

本発明者らは、シクロペンテン誘導体［Ｉコを人手容易
な酵素を用いて、光学活性なシクロベンテノール誘導体
［■］を効率よく得ることに成功した。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明において用いられる酵素とは、加水分解する機能
を有する酵素であり、例えば、豚膵臓リパーゼ、Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ菌由来のリパーゼ＊　Ａｓｐｅｒｇｊ
ｌｌｕｓ菌由来のリパーゼなどのリパーゼ類や、肝臓エ
ステラーゼ。

膵臓エステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼなどの
動物エステラーゼが挙げられる。中でも祖、または精製
した豚膵臓リパーゼが好ましい。特に、粗豚膵臓リパー
ゼは安価であり、かつ、大量に人手可能であり、より好
ましい。

光学活性な（Ｉｓ、４Ｒ）−４−シリルオキシ−２−シ
クロペンテン−１−オール類を得る場合は、豚膵臓リパ
ーゼを用いるのが特に好ましく、（ＩＲ，４Ｓ）−４−
シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール類を得
る場合には、豚肝臓エステラーゼを用いるのが好ましい
。

本発明において用いられる反応溶媒としては、燐酸塩水
溶液などの緩衝液と、水溶性有機溶媒、たとえば、メタ
ノール、アセトン又はアセトニトリル等の混合溶媒が用
いられる。

反応溶液のｐＨとしては実質的に酵素作用可能なｐＨで
あればよい。

基質として用いられる一般式［１１で表わされるシクロ
ペンテン誘導体は、４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ン−１−オンから誘導し大量に得ることができる。そし
て一般式［Ｉ］はシス体とトランス体が存在するが、シ
ス体はもちろんのこと、シス体とトランス体の混合物で
も用いることができる。

一般式［１］において、Ｒ１は、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基のような炭
素数１〜５の低級アルキル基であり、特にメチル基が安
価であり好ましい。

Ｒ２は水酸基の保護基であり、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
、メチルジイソプロピルシリル基のようなシリル基であ
る。

基質の濃度は実質的に酵素作用可能な濃度であるが、反
応溶媒に対し１〜２０重量％程度の濃度とするのが好ま
しい。

反応時間は２〜１２０時間が好ましいが、これに限定さ
れるものではない。

反応温度は５〜２５℃が好ましいが、酵素反応可能な温
度であればよい。

このようにして、本発明方法により　一般式［１１］で
表わされる光学活性なシクロベンテノール誘導体を製造
することができる。

生成物の単離は、一般に使用される抽出有機溶媒（例え
ば、酢酸エチル、エーテル、クロロホルム等）で反応液
より生成物を抽出し、その後、溶媒留去等、通常の方法
で後処理することにより、粗生成物を得ることができる
。

粗生成物はカラムクロマトグラフィー法、調製用薄層ク
ロマトグラフィー法等によって精製できる。

本発明でこのようにして得られた一般式［ｎ］で表わさ
れる光学活性なシクロベンテノール誘導体は、その水酸
基を酸化し、次いでα、β位をアルキル化することによ
りプロスタグランジンＥタイプに導くことができる重要
な中間体である。

このように、本発明はプロスタグランジン合成に極めて
有用な光学活性なシクロベンテノール誘導体の製造方法
を提供するものであり、その工業的価値は大きい。

以下に実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

参考例１４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン２９．
０２ｇ　（０，３モル）をＴＨＦ１５００　ｍ　ｌに溶
解し、無水酢酸４２．　５ｍｌ　（０゜４５モル）と酢
酸ソーダ４９．　２ｇ　（０，６モル）を加え、３５℃
で一晩攪拌した。

反応液に水を加え、有機層を分離した。水層部は、酢酸
エチルで抽出した。抽出液は先の有機層と合併し、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。　
　　濾過後、減圧濃縮して６０．０ｇの粗生成物を得た
。シリカゲルカラムクロマト精製し、２４．０ｇの目的
物を得た。　収率８０．０％ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δＨ＝　（９０ＭＨｚ）２．１１
ａｎｄ２．１３（３Ｈ，ｓ）＋２．３１　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝２．４ａｎｄ１８．７Ｈｚ）、２．８６　（ＩＨ
，ｄｄ。

Ｊ＝６．２ａｎｄ１８．７Ｈｚ）。

５、　８９　（ＩＨ，ｍ）、　　６．　３４　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１．３ａｎｄ５．７Ｈｚ）。

７．６５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．４ａｎｄ５．７Ｈｚ
）参考例２４−７セトキシー２−シクロペンテン−１−オール４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン２４．
０ｇ　（０，１７１モル）をメタノール７５０ｍ１に溶
解した。塩化第−セリウム７水和物６９．７ｇ（０，１
８７モル）を加え、水素化ホウ素ナトリウム７．２ｇを
数回に分けて、２０〜２３℃で加えた。

２０℃で２０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水
溶液１ｉ５０ｍｌを加え、減圧濃縮した。

濃縮残分にＩＮ−塩酸１９０ｍ１を加え、エーテルで５
回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。

濾過後、減圧濃縮して２１．９ｇの粗生成物を得た。シ
リカゲルカラムクロマト精製し、１７゜２ｇの目的物を
得た。　収率７１．１％本化合物はシス体とトランス体
の混合物でありその比はＮＭＲより３：　ｌであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ＝（９０ＭＨｚ）１．６５　（
ＩＨ，ｍ）、２．０８ａｎｄ２、　１０　（３Ｈ，ｓ）
、　　２．　８２　（ＩＨ。

ｍ）、３．００　（ＩＨ，ｂｒ）、４．７４ａｎｄ５．
０８　（ＩＨ，ｍ）、５．５０ａｎｄ５．８０　（ＩＨ
，ｍ）、６．１０（２Ｈ，ｍ）この５．０ｇをエーテル−〇−ヘキサン混合溶媒で再結
晶すると、シス−４−アセトキシ−２−シクロペンテン
−１−オール２．３ｇを得た。

参考例３３−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−シクロペンテン４−アセトキシ−２−シク
ロペンテン−１−オール１７．２ｇ（０，１２０モル）
をＤ　Ｍ　Ｆ１７０ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン２０．２ｇ　（０，１２２モル）と
イミダゾール８．３ｇ　（０，１２２モル）を加え、室
温で４時間攪拌した。

水を加え、エーテルで４回抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水ｆｉＭ酸マグネシウムで乾燥した。濾
過後、減圧濃縮して３３．２ｇの粗生成物を得た。シリ
カゲルカラムクロマト精製し、２８．１ｇの目的物を得
た。

収率　９１．３％ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ＝　（９０ＭＨ２）０、　０９
　（６Ｈ，ｓ）、　　０．　９０　（９Ｈ。

Ｓ）、　　１．　６０　　（ＩＨ，ｍ）、　　２．　０
５（３Ｈ，ｓ）、　　２．　８９　　（ＩＨ，ｍ）。

４、　７１　ａｎｄ５．　０５　　（１１−Ｌ　　ｍ）
＋５、　６１　ａｎ　ｄ　５．７６　　（Ｉ　Ｈ＋　　
ｒｎ）　。

５、　　９０　　（２Ｆ！、　　ｍ）実施例１（Ｉｓ、４Ｒ）−１Ｌ−ｔｅｒ　Ｌ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−シクａペンテン−１−オール３−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−シクロペンテン１０゜２ｇ（０，０４モル
）をメタノール２００ｍ１に溶解した。ｐＨ７のリン酸
緩衝液６１５ｍＬ粗豚膵臓リパーゼ（シグマ社製）５．
１２ｇを加え、１０〜１５℃で２４時間攪拌した。

反応液をエーテル７００ｍ１で３回抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。ｓ濾過後、減圧濃縮して１０．
２ｇの粗生成物を得た。

シリカゲルカラムで精製し、トランスの原料アセテート
と（ＪＲ，４Ｓ）の原料アセテートの混合物を８．２５
ｇ回収した。

目的物は１．９３ｇ得た。

収率　２２．５％［αコ　ｏ　　２＠　＝＋２３．　８’　　（ｃｏ、　
　９４゜ＣＨＣｌ３）光学純度９９％ｅｅ以上ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ＝（９０ＭＨｚ）０、　０９　
（６Ｈ，ｓ）、　　０．　９０　（９Ｈ。

ｓ）、　　１．　５１　（ＩＨ，ｍ）、　　１．　８９
（ＩＨ，ｂｒ）、２．６９　（ＩＨ，ｍ）。

４、　６５　（２Ｈ，ｂｒ）、　　５．　９２　（２Ｈ
。

ｍ）実施例２（Ｉｓ、４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２−シクロペンテン−１−オール参考例２で得た、シス−４−アセトキシ−２−シクロペ
ンテン−１−オールを、参考例３と同様にシリル化し、
シス−３−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−シクロペンテンを得た。この１．５
４ｇ（６ミリモル）をメタノール４０ｍ１に溶解した。

ｐＨ７のリン酸緩衝液９０ｍ１、粗豚膵臓リパーゼ（シ
グマ社製）０．８ｇを加え、１０℃で７０時間攪拌した
。実施例１と同様に後処理、精製を行い、シス−３−ア
セトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−シクロペンテンを０．７５ｇ回収した。

目的物は０．５９ｇ得た。

収率　４６．５％［αコ　ｏ　　”　　＝＋２３．　２’　　（ｃＯ，９
４゜ＣＨＣｌ３）光学純度９７％ｅｅ。

実施例３（ＩＲ，４Ｓ）−４−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール実施例２で回収したシス−３−アセトキシ−５−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン
０．７５ｇ　（２，９２ミリモル）をｐＨ７，３のリン
酸緩衝ｔ＆１５ｍ１、豚肝臓エステラーゼ懸濁液（シグ
マ社製）０゜３５ｍ１　　（１０００ｕｎｉ　Ｌｓ）を
加え、１５℃で７０時間攪拌した。この間、ＩＮ−苛性
ソーダ水溶液にてｐ）（を７〜７．５に保った。実施例
１と同様に後処理、精製を行い、目的物を０．５１ｇ得
た［α］ｏ　２”　＝−１９，８°　（ｃｏ、　　９４゜
ＣＨＣｌ３）光学純度８３％ｅｅ。

Claims

【特許請求の範囲】一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、Ｒ＾２は水酸基の保
護基であるシリル基を表わす）で表わされるシクロペン
テン誘導体（シス体、又は、シス・トランス混合物）を
酵素で処理することを特徴とする一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］（式中、Ｒ＾２は水酸基の保護基であるシリル基を表わ
す。＊は不斉中心を表わし、これに由来する立体異性体
が存在するが、本発明においては（１Ｓ、４Ｒ）である
か、（１Ｒ、４Ｓ）、または両者の任意の割合の混合物であ
る。）で表わされる光学活性なシクロペンテノール誘導
体の製造方法。