JP3503904B2 - E型プロスタグランジン類の製造方法 - Google Patents
E型プロスタグランジン類の製造方法Info
- Publication number
- JP3503904B2 JP3503904B2 JP06714493A JP6714493A JP3503904B2 JP 3503904 B2 JP3503904 B2 JP 3503904B2 JP 06714493 A JP06714493 A JP 06714493A JP 6714493 A JP6714493 A JP 6714493A JP 3503904 B2 JP3503904 B2 JP 3503904B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- solution
- reaction
- formula
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title claims description 14
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- -1 prostanoic acid ester Chemical class 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 15
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 15
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 15
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QLPYHQHJKMTHED-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E1 methyl ester Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(=O)OC QLPYHQHJKMTHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- UEPOKNWIWRACBZ-AWEZNQCLSA-N (4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(diethylaminomethyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCN(CC)CC1=C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1=O UEPOKNWIWRACBZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CNZBOSOGGZNLIG-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclopentan-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCC(=O)C1 CNZBOSOGGZNLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TZZNIOLYJLQQGH-TXOOBNKBSA-M [I-].COC(=O)\C=C\CCC[Zn+] Chemical compound [I-].COC(=O)\C=C\CCC[Zn+] TZZNIOLYJLQQGH-TXOOBNKBSA-M 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QLPYHQHJKMTHED-BUHFOSPRSA-N methyl 7-[3-hydroxy-2-[(e)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(=O)OC QLPYHQHJKMTHED-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102220201851 rs143406017 Human genes 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、E型プロスタグランジ
ン類の低級アルキルエステルに酵素を作用させて加水分
解し、E型プロスタグランジン類を製造する方法に関す
る。
ン類の低級アルキルエステルに酵素を作用させて加水分
解し、E型プロスタグランジン類を製造する方法に関す
る。
【0002】
【従来の技術】E型プロスタグランジン類の製造方法と
しては、一般にプロスタン酸エステルからプロスタン酸
を得る方法が用いられているが、E型プロスタグランジ
ン類はその骨格内にβ−ヒドロキシケトンを有するため
に、化学的に不安定であり脱水反応を起こしやすいの
で、通常の化学的手法では少なからず脱水体の副生を伴
う。そのため、最も有力な方法として酵素を用いて加水
分解する方法が知られている[特開昭52−21392
号公報(ブタ膵臓由来のリパーゼ)、N.A.Port
erら(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー,第101巻,第4319〜4322ペー
ジ,1979年)(ブタ膵臓由来のリパーゼ)、C−
H.Linら(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー,第104巻,第1621〜1628
ページ,1982年)(ブタ膵臓由来のリパーゼ)、羽
里篤夫ら(日本化学会誌,第9巻,第1390〜139
2ページ,1983年)(ブタ肝臓由来のエステラー
ゼ)]。
しては、一般にプロスタン酸エステルからプロスタン酸
を得る方法が用いられているが、E型プロスタグランジ
ン類はその骨格内にβ−ヒドロキシケトンを有するため
に、化学的に不安定であり脱水反応を起こしやすいの
で、通常の化学的手法では少なからず脱水体の副生を伴
う。そのため、最も有力な方法として酵素を用いて加水
分解する方法が知られている[特開昭52−21392
号公報(ブタ膵臓由来のリパーゼ)、N.A.Port
erら(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー,第101巻,第4319〜4322ペー
ジ,1979年)(ブタ膵臓由来のリパーゼ)、C−
H.Linら(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー,第104巻,第1621〜1628
ページ,1982年)(ブタ膵臓由来のリパーゼ)、羽
里篤夫ら(日本化学会誌,第9巻,第1390〜139
2ページ,1983年)(ブタ肝臓由来のエステラー
ゼ)]。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法で用いられている酵素を用いて加水分解する方法で
は、E型プロスタグランジン類の種類によっては長時間
の反応を要するという欠点があった。特に、カルボン酸
エステルに2重結合が共役した化合物では加水分解反応
が非常に遅い。一方、13,14位が3重結合のE型プ
ロスタグランジン類にあっては、8−β体などの異性体
を生じるという欠点があった。この8−β体の副生は、
反応時間が長くなることによって増加する傾向にある
が、反応時間が短ければ必ずしも少なくなる訳ではな
く、酵素の種類によっても異なる。従って、8−β体を
副生しない酵素を見いだすことが必要であった。
方法で用いられている酵素を用いて加水分解する方法で
は、E型プロスタグランジン類の種類によっては長時間
の反応を要するという欠点があった。特に、カルボン酸
エステルに2重結合が共役した化合物では加水分解反応
が非常に遅い。一方、13,14位が3重結合のE型プ
ロスタグランジン類にあっては、8−β体などの異性体
を生じるという欠点があった。この8−β体の副生は、
反応時間が長くなることによって増加する傾向にある
が、反応時間が短ければ必ずしも少なくなる訳ではな
く、酵素の種類によっても異なる。従って、8−β体を
副生しない酵素を見いだすことが必要であった。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
の解決を目的として鋭意研究を進めた結果、E型プロス
タグランジン類の低級アルキルエステルに、このエステ
ルを加水分解するある特定の酵素を用いると、短時間
で、収率よく、かつ異性体の生成を極めて少なく抑えて
目的のE型プロスタグランジン類を製造できることを見
いだし、本発明を完成した。
の解決を目的として鋭意研究を進めた結果、E型プロス
タグランジン類の低級アルキルエステルに、このエステ
ルを加水分解するある特定の酵素を用いると、短時間
で、収率よく、かつ異性体の生成を極めて少なく抑えて
目的のE型プロスタグランジン類を製造できることを見
いだし、本発明を完成した。
【0005】すなわち、本発明は、式
【0006】
【0007】[式中、Rは低級アルキル基を示し、R1
およびR2は同一または異なって水素原子または水酸基
の保護基を示し、A、R3およびR4は加水分解反応に
関与しない任意の基を示し、Bはエチニレン基を示
す。]で表されるE型プロスタグランジン類の低級アル
キルエステルに、キャンディダ属に属する微生物が生産
するエステル加水分解能を有する酵素を作用させ加水分
解し、式
およびR2は同一または異なって水素原子または水酸基
の保護基を示し、A、R3およびR4は加水分解反応に
関与しない任意の基を示し、Bはエチニレン基を示
す。]で表されるE型プロスタグランジン類の低級アル
キルエステルに、キャンディダ属に属する微生物が生産
するエステル加水分解能を有する酵素を作用させ加水分
解し、式
【0008】
【0009】(式中、R1、R2、A、R3、R4およびB
は前記と同意義である。)で表されるE型プロスタグラ
ンジン類を製造する方法である。
は前記と同意義である。)で表されるE型プロスタグラ
ンジン類を製造する方法である。
【0010】本発明において、低級アルキル基とは、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、
n−ブチル基、イソブチル基などの直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基をいう。また、水酸基の保護基とは、プ
ロスタグランジンの分野で通常用いられるものであり、
例えばt−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、フェニルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニル
シリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドルフラ
ニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジ
ル基などである。
チル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、
n−ブチル基、イソブチル基などの直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基をいう。また、水酸基の保護基とは、プ
ロスタグランジンの分野で通常用いられるものであり、
例えばt−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、フェニルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニル
シリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドルフラ
ニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジ
ル基などである。
【0011】A、R3及びR4は本反応に関与しないもの
ならばいずれでもかまわない。これらの例を挙げるとす
るならば、Aとしては、例えば炭素原子数3〜8個の直
鎖状のアルキレン基(例えばトリメチレン基、テトラメ
チレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基な
ど)、炭素原子数3〜9個の直鎖状のアルケニレン基
[例えば式
ならばいずれでもかまわない。これらの例を挙げるとす
るならば、Aとしては、例えば炭素原子数3〜8個の直
鎖状のアルキレン基(例えばトリメチレン基、テトラメ
チレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基な
ど)、炭素原子数3〜9個の直鎖状のアルケニレン基
[例えば式
【0012】
【0013】(式中、n1は1〜6の整数を示し、n2は
2〜5の整数を示し、n3は1〜6の整数を示す。)で
表される基など]、鎖中に1つの酸素原子または硫黄原
子を介している炭素原子数2〜8個の直鎖状のアルキレ
ン基[例えば式
2〜5の整数を示し、n3は1〜6の整数を示す。)で
表される基など]、鎖中に1つの酸素原子または硫黄原
子を介している炭素原子数2〜8個の直鎖状のアルキレ
ン基[例えば式
【0014】
【0015】(式中、Xは酸素原子または硫黄原子を示
し、n4は1〜6の整数を示し、n5は1〜5の整数を示
す。)で表される基など]、式
し、n4は1〜6の整数を示し、n5は1〜5の整数を示
す。)で表される基など]、式
【0016】
【0017】(式中、n6およびn7は同一または異なっ
て1〜3の整数を示す。)で表される基、式
て1〜3の整数を示す。)で表される基、式
【0018】
【0019】(式中、n8およびn9は同一または異なっ
て1〜3の整数を示す。)で表される基、炭素原子数3
〜8個の直鎖状のアルキニレン基[例えば式
て1〜3の整数を示す。)で表される基、炭素原子数3
〜8個の直鎖状のアルキニレン基[例えば式
【0020】
【0021】(式中、n10は1〜6の整数を示す。)で
表される基など]などを挙げることができる。
表される基など]などを挙げることができる。
【0022】また、R3としては、例えば水素原子、メ
チル基、エチル基、ビニル基などを挙げることができ
る。R4としては、例えば炭素原子数1〜10個の直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基またはア
ルキニル基(例えばペンチル基、ヘキシル基、1−メチ
ルヘキシル基、2−メチルヘキシル基、1,1−ジメチ
ルヘキシル基、2−ペンテニル基、5−ヘキセニル基、
1−メチル−3−ヘキシニル基、2−メチル−3−ヘキ
シニル基、2−ペンチニル基など)、炭素原子数3〜1
0個のシクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基など)、フェニル
基、「フェニル基、フェノキシ基または炭素原子数5〜
6個のシクロアルキル基」で置換された炭素原子数1〜
4個のアルキル基(例えばシクロペンチルメチル基、シ
クロヘキシルメチル基、2−シクロペンチルエチル基、
3−シクロペンチルプロピル基、3−シクロヘキシルプ
ロピル基、4−シクロペンチルブチル基、ベンジル基、
フェノキシメチル基、2−フェニルエチル基、4−フェ
ニルブチル基など)を挙げることができる。
チル基、エチル基、ビニル基などを挙げることができ
る。R4としては、例えば炭素原子数1〜10個の直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基またはア
ルキニル基(例えばペンチル基、ヘキシル基、1−メチ
ルヘキシル基、2−メチルヘキシル基、1,1−ジメチ
ルヘキシル基、2−ペンテニル基、5−ヘキセニル基、
1−メチル−3−ヘキシニル基、2−メチル−3−ヘキ
シニル基、2−ペンチニル基など)、炭素原子数3〜1
0個のシクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基など)、フェニル
基、「フェニル基、フェノキシ基または炭素原子数5〜
6個のシクロアルキル基」で置換された炭素原子数1〜
4個のアルキル基(例えばシクロペンチルメチル基、シ
クロヘキシルメチル基、2−シクロペンチルエチル基、
3−シクロペンチルプロピル基、3−シクロヘキシルプ
ロピル基、4−シクロペンチルブチル基、ベンジル基、
フェノキシメチル基、2−フェニルエチル基、4−フェ
ニルブチル基など)を挙げることができる。
【0023】本発明において用いられる酵素は、キャン
ディダ属に属する微生物が生産するエステル加水分解能
を有する酵素である。市販の商品で具体例を挙げると、
リパーゼVII(シグマ社製)[キャンディダ・シリンド
ラセア(Candida cylindracea )由来のリパーゼ]、リ
パーゼAY(天野製薬社製)[キャンディダ属(Candid
a sp.)由来のリパーゼ]、リパーゼVII−S[キャンデ
ィダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)由来の
リパーゼVIIを精製したもの]などがある。
ディダ属に属する微生物が生産するエステル加水分解能
を有する酵素である。市販の商品で具体例を挙げると、
リパーゼVII(シグマ社製)[キャンディダ・シリンド
ラセア(Candida cylindracea )由来のリパーゼ]、リ
パーゼAY(天野製薬社製)[キャンディダ属(Candid
a sp.)由来のリパーゼ]、リパーゼVII−S[キャンデ
ィダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)由来の
リパーゼVIIを精製したもの]などがある。
【0024】次に、本発明の加水分解法を詳しく説明す
る。本発明では、キャンディダ属に属する微生物が生産
するエステル加水分解能を有する酵素と式(I)の化合
物を水溶液中で、攪拌または振とうすることにより行
う。この際、反応液のpHを一定に保つ上でリン酸緩衝
液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液の使用が好まし
い。また、本反応は緩衝液を使用せずに反応を行うこと
もでき、この場合は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水溶液を用いて、pHスタットにより反応液のp
Hをコントロールするとよい。また、反応液に基質溶解
補助剤としてアセトンなどの有機溶媒を添加することが
できる。アセトンの場合、反応液に対して1%〜20%
まで添加することができるが、好ましくは3%〜8%で
ある。反応液のpHは、使用する酵素にあわせて設定す
ればよい。例えば、リパーゼVIIを使用したときの各種
条件は、pHが6.0から8.0であり、最も好ましく
はpH7.0から7.5の間である。このpHは、化学
的にも不安定なE型プロスタグランディン類を加水分解
するために、最も好都合である。反応温度は25℃から
50℃で反応させるが、好ましくは30℃から35℃で
ある。使用する酵素の量は、酵素の力価および基質の量
に応じて適宜決定すればよいが、通常は基質量の0.1
倍〜20倍である。反応時間は、TLC分析あるいはH
PLC分析などにより反応の進行状況を確かめながら設
定すればよい。反応終了後の目的物の抽出方法として、
反応液が酸性または中性の場合、反応液をそのまま酢酸
エチルなどの有機溶媒で抽出できる。また、反応液がア
ルカリ性の場合、希塩酸、希リン酸などの添加で酸性と
し、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。溶媒を留去
後、必要に応じてカラムクロマトグラフィーなどで精製
し、純粋な目的物を単離することができる。
る。本発明では、キャンディダ属に属する微生物が生産
するエステル加水分解能を有する酵素と式(I)の化合
物を水溶液中で、攪拌または振とうすることにより行
う。この際、反応液のpHを一定に保つ上でリン酸緩衝
液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液の使用が好まし
い。また、本反応は緩衝液を使用せずに反応を行うこと
もでき、この場合は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水溶液を用いて、pHスタットにより反応液のp
Hをコントロールするとよい。また、反応液に基質溶解
補助剤としてアセトンなどの有機溶媒を添加することが
できる。アセトンの場合、反応液に対して1%〜20%
まで添加することができるが、好ましくは3%〜8%で
ある。反応液のpHは、使用する酵素にあわせて設定す
ればよい。例えば、リパーゼVIIを使用したときの各種
条件は、pHが6.0から8.0であり、最も好ましく
はpH7.0から7.5の間である。このpHは、化学
的にも不安定なE型プロスタグランディン類を加水分解
するために、最も好都合である。反応温度は25℃から
50℃で反応させるが、好ましくは30℃から35℃で
ある。使用する酵素の量は、酵素の力価および基質の量
に応じて適宜決定すればよいが、通常は基質量の0.1
倍〜20倍である。反応時間は、TLC分析あるいはH
PLC分析などにより反応の進行状況を確かめながら設
定すればよい。反応終了後の目的物の抽出方法として、
反応液が酸性または中性の場合、反応液をそのまま酢酸
エチルなどの有機溶媒で抽出できる。また、反応液がア
ルカリ性の場合、希塩酸、希リン酸などの添加で酸性と
し、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。溶媒を留去
後、必要に応じてカラムクロマトグラフィーなどで精製
し、純粋な目的物を単離することができる。
【0025】ところで、本発明の製造方法の製造原料で
ある式(I)の化合物のうち新規なものは、例えば、後
記製造例の方法に従って製造することができる。
ある式(I)の化合物のうち新規なものは、例えば、後
記製造例の方法に従って製造することができる。
【0026】
【発明の効果】本発明により、E型プロスタグランジン
類を短時間で収率よく製造できるようになった。特に、
カルボン酸エステルに2重結合が共役したE型プロスタ
グランジンエステル類を極めて短時間で加水分解するこ
とができるようになった。また、式(I)においてBが
エチニレン基である化合物から式(II)の化合物を製造
する場合には、8−β体などの異性体の生成を抑えるこ
とができるようになった。
類を短時間で収率よく製造できるようになった。特に、
カルボン酸エステルに2重結合が共役したE型プロスタ
グランジンエステル類を極めて短時間で加水分解するこ
とができるようになった。また、式(I)においてBが
エチニレン基である化合物から式(II)の化合物を製造
する場合には、8−β体などの異性体の生成を抑えるこ
とができるようになった。
【0027】
【実施例】以下、本発明を実施例によってさらに詳しく
説明するが、本発明は実施例のみによって限定されるも
のではない。なお、加水分解の進行状況は、以下に示す
TLC法、およびHPLC法により確認した。 TLC−1:TLCプレート(メルク社製、アート57
15) 展開溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=1/4、又はヘキサ
ン/ベンゼン/テトラヒドロフラン/ギ酸=5/20/
7.5/5 TLC−2:TLCプレートRP−18(メルク社製、
アート137124) 展開溶媒;メタノール/水=8/2 HPLC :カラム ;ODS 80TM(4.6φ×
150mm) (東ソー(株)社製) 溶離液 ;メタノール/水=7/3 流速 ;1ml/min 温度 ;50℃ 検出 ;UV 210nm また,8−β体の生成量は、以下に示すHPLC法によ
り測定した。 HPLC :カラム ;ODS 80TM(4.6φ×
150mm) (東ソー(株)社製) 溶離液 ;6.6mMリン酸緩衝液(pH6.3)/メ
タノール=45/55 流速 ;1ml/min 温度 ;50℃ 検出 ;UV 210nm
説明するが、本発明は実施例のみによって限定されるも
のではない。なお、加水分解の進行状況は、以下に示す
TLC法、およびHPLC法により確認した。 TLC−1:TLCプレート(メルク社製、アート57
15) 展開溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=1/4、又はヘキサ
ン/ベンゼン/テトラヒドロフラン/ギ酸=5/20/
7.5/5 TLC−2:TLCプレートRP−18(メルク社製、
アート137124) 展開溶媒;メタノール/水=8/2 HPLC :カラム ;ODS 80TM(4.6φ×
150mm) (東ソー(株)社製) 溶離液 ;メタノール/水=7/3 流速 ;1ml/min 温度 ;50℃ 検出 ;UV 210nm また,8−β体の生成量は、以下に示すHPLC法によ
り測定した。 HPLC :カラム ;ODS 80TM(4.6φ×
150mm) (東ソー(株)社製) 溶離液 ;6.6mMリン酸緩衝液(pH6.3)/メ
タノール=45/55 流速 ;1ml/min 温度 ;50℃ 検出 ;UV 210nm
【0028】実施例1〜3
表1に示す酵素[実施例3の酵素(ブタ肝臓エステラー
ゼ(シグマ社製))は比較として用いたものである。]
50mgを2.25mlのリン酸緩衝液(10mM,p
H7.0)に溶解し、250μlの50%(V/V)ア
セトン−水に溶解した(2E,17S)−17,20−
ジメチル−2,3,13,14−テトラデヒドロプロス
タグランジンE1 メチルエステル5mgを加え、30
℃にて振盪した。TLCにより原料に一致するスポット
が認められなくなるまで反応を継続した。表1には反応
終了までの時間を示した。反応終了後、25mlの酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。生成物はTLCおよび
HPLC分析、NMRスペクトルなどが、実施例4で合
成した(2E,17S)−17,20−ジメチル−2,
3,13,14−テトラデヒドロプロスタグランジンE
1と一致した。
ゼ(シグマ社製))は比較として用いたものである。]
50mgを2.25mlのリン酸緩衝液(10mM,p
H7.0)に溶解し、250μlの50%(V/V)ア
セトン−水に溶解した(2E,17S)−17,20−
ジメチル−2,3,13,14−テトラデヒドロプロス
タグランジンE1 メチルエステル5mgを加え、30
℃にて振盪した。TLCにより原料に一致するスポット
が認められなくなるまで反応を継続した。表1には反応
終了までの時間を示した。反応終了後、25mlの酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。生成物はTLCおよび
HPLC分析、NMRスペクトルなどが、実施例4で合
成した(2E,17S)−17,20−ジメチル−2,
3,13,14−テトラデヒドロプロスタグランジンE
1と一致した。
【0029】
【表1】
【0030】実施例4
リパーゼVII、500mgを22.5mlのリン酸緩衝
液(10mM,pH7.0)に溶解し、2.5mlの5
0%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,17
S)−17,20−ジメチル−2,3,13,14−テ
トラデヒドロプロスタグランジンE1 メチルエステル
50mgを加え、30℃にて3時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル30mlで3回抽出し、有機層を飽和食塩水
30mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=40:
1)で精製し、41mgの(2E,17S)−17,2
0−ジメチル−2,3,13,14−テトラデヒドロプ
ロスタグランジンE1を得た[HPLC分析により測定
した8−β体の生成量は、1.3%であった(面積
%)。]。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.86〜0.94(m,3H),0.91
(d,J=6.3Hz,3H),1.10〜1.88
(m,15H),2.18〜2.35(m,3H),
2.24(dd,J=8.8Hz,18.6Hz,1
H),2.64(ddd,J=1.7Hz,6.1H
z,11.2Hz,1H),2.76(ddd,J=
1.2Hz,7.3Hz,18.6Hz,1H),4.
28〜4.38(m,1H),4.47(dt,J=
1.7Hz,7.1Hz,1H),5.84(dt,J
=1.5Hz,15.6Hz,1H),7.06(d
t,J=7.1Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3391,2930,2859,1
741,1698,1654,1461,1381,1
285,1164,1076,984,757cm-1
液(10mM,pH7.0)に溶解し、2.5mlの5
0%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,17
S)−17,20−ジメチル−2,3,13,14−テ
トラデヒドロプロスタグランジンE1 メチルエステル
50mgを加え、30℃にて3時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル30mlで3回抽出し、有機層を飽和食塩水
30mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=40:
1)で精製し、41mgの(2E,17S)−17,2
0−ジメチル−2,3,13,14−テトラデヒドロプ
ロスタグランジンE1を得た[HPLC分析により測定
した8−β体の生成量は、1.3%であった(面積
%)。]。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.86〜0.94(m,3H),0.91
(d,J=6.3Hz,3H),1.10〜1.88
(m,15H),2.18〜2.35(m,3H),
2.24(dd,J=8.8Hz,18.6Hz,1
H),2.64(ddd,J=1.7Hz,6.1H
z,11.2Hz,1H),2.76(ddd,J=
1.2Hz,7.3Hz,18.6Hz,1H),4.
28〜4.38(m,1H),4.47(dt,J=
1.7Hz,7.1Hz,1H),5.84(dt,J
=1.5Hz,15.6Hz,1H),7.06(d
t,J=7.1Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3391,2930,2859,1
741,1698,1654,1461,1381,1
285,1164,1076,984,757cm-1
【0031】実施例5
リパーゼVII、1.95gを88mlのリン酸緩衝液
(10mM,pH7.0)に溶解し、9.8mlの50
%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,16R
S)−16−メチル−2,3,13,14−テトラデヒ
ドロプロスタグランジンE1 メチルエステル195m
gを加え、30℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル50mlで3回抽出し、有機層を飽和食塩水50m
lで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=40:1)で
精製し、160mgの(2E,16RS)−16−メチ
ル−2,3,13,14−テトラデヒドロプロスタグラ
ンジンE1を得た。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.84〜0.96(m,3H),0.99
(d,J=6.7Hz,3H),1.10〜1.90
(m,13H),2.16〜2.36(m,3H),
2.24(dd,J=9.0Hz,18.6Hz,1
H),2.65(ddd,J=1.8Hz,8.3H
z,11.4Hz,1H),2.76(ddd,J=
1.3Hz,7.3Hz,18.6Hz,1H),4.
27〜4.39(m,2H),5.84(dt,J=
1.5Hz,15.6Hz,1H),7.05(dt,
J=7.0Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3391,2931,2860,2
237,1744,1698,1653,1462,1
418,1378,1284,1158,1078,1
032,758cm-1
(10mM,pH7.0)に溶解し、9.8mlの50
%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,16R
S)−16−メチル−2,3,13,14−テトラデヒ
ドロプロスタグランジンE1 メチルエステル195m
gを加え、30℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル50mlで3回抽出し、有機層を飽和食塩水50m
lで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=40:1)で
精製し、160mgの(2E,16RS)−16−メチ
ル−2,3,13,14−テトラデヒドロプロスタグラ
ンジンE1を得た。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.84〜0.96(m,3H),0.99
(d,J=6.7Hz,3H),1.10〜1.90
(m,13H),2.16〜2.36(m,3H),
2.24(dd,J=9.0Hz,18.6Hz,1
H),2.65(ddd,J=1.8Hz,8.3H
z,11.4Hz,1H),2.76(ddd,J=
1.3Hz,7.3Hz,18.6Hz,1H),4.
27〜4.39(m,2H),5.84(dt,J=
1.5Hz,15.6Hz,1H),7.05(dt,
J=7.0Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3391,2931,2860,2
237,1744,1698,1653,1462,1
418,1378,1284,1158,1078,1
032,758cm-1
【0032】実施例6
リパーゼVII、1.29gを54.45mlのリン酸緩
衝液(10mM,pH7.0)に溶解し、6.05ml
の50%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,1
5RS)−16,16−ジメチル−2,3,13,14
−テトラデヒドロプロスタグランジンE1 メチルエス
テル129mgを加え、30℃にて4時間攪拌した。実
施例5と同様に処理して113mgの(2E,15R
S)−16,16−ジメチル−2,3,13,14−テ
トラデヒドロプロスタグランジンE1を得た。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.91(t,J=6.9Hz,3H),0.9
4(s,3H),0.96(s,3H),1.15〜
1.87(m,12H),2.20〜2.32(m,3
H),2.23(dd,J=9.1Hz,18.5H
z,1H),2.66(ddd,J=1.7Hz,8.
2Hz,11.4Hz,1H),2.77(ddd,J
=1.2Hz,7.3Hz,18.5Hz,1H),
4.08〜4.17(m,1H),4.29〜4.39
(m,1H),5.84(dt,J=1.5Hz,1
5.6Hz,1H),7.05(dt,J=7.0H
z,15.6Hz,1H) IR(neat):3392,2932,2861,2
235,1743,1697,1653,1385,1
284,1159,1077,1024cm-1
衝液(10mM,pH7.0)に溶解し、6.05ml
の50%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,1
5RS)−16,16−ジメチル−2,3,13,14
−テトラデヒドロプロスタグランジンE1 メチルエス
テル129mgを加え、30℃にて4時間攪拌した。実
施例5と同様に処理して113mgの(2E,15R
S)−16,16−ジメチル−2,3,13,14−テ
トラデヒドロプロスタグランジンE1を得た。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.91(t,J=6.9Hz,3H),0.9
4(s,3H),0.96(s,3H),1.15〜
1.87(m,12H),2.20〜2.32(m,3
H),2.23(dd,J=9.1Hz,18.5H
z,1H),2.66(ddd,J=1.7Hz,8.
2Hz,11.4Hz,1H),2.77(ddd,J
=1.2Hz,7.3Hz,18.5Hz,1H),
4.08〜4.17(m,1H),4.29〜4.39
(m,1H),5.84(dt,J=1.5Hz,1
5.6Hz,1H),7.05(dt,J=7.0H
z,15.6Hz,1H) IR(neat):3392,2932,2861,2
235,1743,1697,1653,1385,1
284,1159,1077,1024cm-1
【0033】実施例7
リパーゼVII、1.90gを85.5mlのリン酸緩衝
液(10mM,pH7.0)に溶解し、9.5mlの5
0%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,17
S)−2a−ホモ−17,20−ジメチル−2,2a,
13,14−テトラデヒドロプロスタグランジンE1
メチルエステル190mgを加え、30℃にて5時間攪
拌した。実施例5と同様に処理して124mgの(2
E,17S)−2a−ホモ−17,20−ジメチル−
2,2a,13,14−テトラデヒドロプロスタグラン
ジンE1を得た。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.85〜0.97(m,6H),1.10〜
1.87(m,17H),2.17〜2.30(m,3
H),2.24(dd,J=9.2Hz,18.5H
z,1H),2.64(ddd,J=1.7Hz,8.
3Hz,11.3Hz,1H),2.76(ddd,J
=1.2Hz,7.2Hz,18.5Hz,1H),
4.28〜4.38(m,1H),4.48(dt,J
=1.7Hz,7.4Hz,1H),5.83(dt,
J=1.4Hz,15.6Hz,1H),7.06(d
t,J=7.0Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3369,2929,2858,2
237,1744,1697,1654,1384,1
284,1160,1075,983cm-1
液(10mM,pH7.0)に溶解し、9.5mlの5
0%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,17
S)−2a−ホモ−17,20−ジメチル−2,2a,
13,14−テトラデヒドロプロスタグランジンE1
メチルエステル190mgを加え、30℃にて5時間攪
拌した。実施例5と同様に処理して124mgの(2
E,17S)−2a−ホモ−17,20−ジメチル−
2,2a,13,14−テトラデヒドロプロスタグラン
ジンE1を得た。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.85〜0.97(m,6H),1.10〜
1.87(m,17H),2.17〜2.30(m,3
H),2.24(dd,J=9.2Hz,18.5H
z,1H),2.64(ddd,J=1.7Hz,8.
3Hz,11.3Hz,1H),2.76(ddd,J
=1.2Hz,7.2Hz,18.5Hz,1H),
4.28〜4.38(m,1H),4.48(dt,J
=1.7Hz,7.4Hz,1H),5.83(dt,
J=1.4Hz,15.6Hz,1H),7.06(d
t,J=7.0Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3369,2929,2858,2
237,1744,1697,1654,1384,1
284,1160,1075,983cm-1
【0034】実施例8
リパーゼVII、2.16gを97.2mlのリン酸緩衝
液(10mM,pH7.0)に溶解し、10.8mlの
50%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,17
S)−2a,2b−ジホモ−17,20−ジメチル−
2,2a,13,14−テトラデヒドロプロスタグラン
ジンE1 メチルエステル216mgを加え、30℃に
て5.5時間攪拌した。実施例5と同様に処理して14
5mgの(2E,17S)−2a,2b−ジホモ−1
7,20−ジメチル−2,2a,13,14−テトラデ
ヒドロプロスタグランジンE1216mgを得た。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.84〜0.95(m,6H),1.12〜
1.84(m,19H),2.17〜2.30(m,3
H),2.23(dd,J=9.2Hz,18.4H
z,1H),2.65(ddd,J=1.7Hz,8.
3Hz,11.5Hz,1H),2.76(ddd,J
=1.2Hz,7.2Hz,18.4Hz,1H),
4.28〜4.38(m,1H),4.47(dt,J
=1.7Hz,7.1Hz,1H),5.83(dt,
J=1.4Hz,15.6Hz,1H),7.06(d
t,J=7.0Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3382,2928,2858,2
237,1746,1697,1653,1465,1
418,1379,1284,1162,1076,1
046,984cm-1
液(10mM,pH7.0)に溶解し、10.8mlの
50%(V/V)アセトン−水に溶解した(2E,17
S)−2a,2b−ジホモ−17,20−ジメチル−
2,2a,13,14−テトラデヒドロプロスタグラン
ジンE1 メチルエステル216mgを加え、30℃に
て5.5時間攪拌した。実施例5と同様に処理して14
5mgの(2E,17S)−2a,2b−ジホモ−1
7,20−ジメチル−2,2a,13,14−テトラデ
ヒドロプロスタグランジンE1216mgを得た。1 H−NMR(CDCl3,300Mz) δ(pp
m):0.84〜0.95(m,6H),1.12〜
1.84(m,19H),2.17〜2.30(m,3
H),2.23(dd,J=9.2Hz,18.4H
z,1H),2.65(ddd,J=1.7Hz,8.
3Hz,11.5Hz,1H),2.76(ddd,J
=1.2Hz,7.2Hz,18.4Hz,1H),
4.28〜4.38(m,1H),4.47(dt,J
=1.7Hz,7.1Hz,1H),5.83(dt,
J=1.4Hz,15.6Hz,1H),7.06(d
t,J=7.0Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3382,2928,2858,2
237,1746,1697,1653,1465,1
418,1379,1284,1162,1076,1
046,984cm-1
【0035】製造例(2E,17S)−17,20−ジメチル−2,3,1
3,14−テトラデヒドロ−PGE 1 メチルエステル (1)(3S,5S)−3−(t−ブチルジメチルシロ
キシ)−5−メチルノナ−1−イン(3.85g)をベ
ンゼン28.8mlに溶解し,0℃でn−ブチルリチウ
ム(1.95M,ヘキサン溶液,6.4ml)を加え,
同温で30分間攪拌した。この溶液に0℃でジエチルア
ルミニウムクロリド(0.97M,ヘキサン溶液,1
4.8ml)を加え,室温まで昇温後30分間攪拌し
た。この溶液に室温で(4R)−2−(N,N−ジエチ
ルアミノ)メチル−4−(t−ブチルジメチルシロキ
シ)シクロペント−2−エン−1−オン(0.25M,
ベンゼン溶液,38.4ml)を加え,15分間攪拌し
た。反応液をヘキサン(100ml)−飽和塩化アンモ
ニウム水溶液(100ml)−塩酸水溶液(3M,30
ml)の混合液に攪拌しながら注いだ後,有機層を分離
し,飽和重曹水溶液(50ml)で洗浄した。得られた
有機層の乾燥,濃縮を経て得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−(展開溶媒;ヘキサン:エーテ
ル=10:1)で精製して(3R,4R)−2−メチレ
ン−3−[(3’S,5’S)−3’−(t−ブチルジ
メチルシロキシ)−5’−メチルノナ−1’−イニル]
−4−(t−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン
−1−オン3.72gを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm:
0.09,0.10 and 0.12(3s,12H),
0.89(s,18H),0.80〜0.99(m,6
H),1.00〜1.72(m,9H),2.32(d
d,J=7.4Hz,18.0Hz,1H),2.71
(dd,J=6.6Hz,18.0Hz,1H),3.
47〜3.56(m,1H),4.15〜4.33
(m,1H),4.44(dt,J=1.6Hz,7.
0Hz,1H),5.54(d,J=2.6Hz,1
H),6.13(d,J=3.0Hz,1H) IR(neat):2930,2850,1740,1
640,1460,1360,1250,1120,1
080,835,770cm-1
3,14−テトラデヒドロ−PGE 1 メチルエステル (1)(3S,5S)−3−(t−ブチルジメチルシロ
キシ)−5−メチルノナ−1−イン(3.85g)をベ
ンゼン28.8mlに溶解し,0℃でn−ブチルリチウ
ム(1.95M,ヘキサン溶液,6.4ml)を加え,
同温で30分間攪拌した。この溶液に0℃でジエチルア
ルミニウムクロリド(0.97M,ヘキサン溶液,1
4.8ml)を加え,室温まで昇温後30分間攪拌し
た。この溶液に室温で(4R)−2−(N,N−ジエチ
ルアミノ)メチル−4−(t−ブチルジメチルシロキ
シ)シクロペント−2−エン−1−オン(0.25M,
ベンゼン溶液,38.4ml)を加え,15分間攪拌し
た。反応液をヘキサン(100ml)−飽和塩化アンモ
ニウム水溶液(100ml)−塩酸水溶液(3M,30
ml)の混合液に攪拌しながら注いだ後,有機層を分離
し,飽和重曹水溶液(50ml)で洗浄した。得られた
有機層の乾燥,濃縮を経て得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−(展開溶媒;ヘキサン:エーテ
ル=10:1)で精製して(3R,4R)−2−メチレ
ン−3−[(3’S,5’S)−3’−(t−ブチルジ
メチルシロキシ)−5’−メチルノナ−1’−イニル]
−4−(t−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン
−1−オン3.72gを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm:
0.09,0.10 and 0.12(3s,12H),
0.89(s,18H),0.80〜0.99(m,6
H),1.00〜1.72(m,9H),2.32(d
d,J=7.4Hz,18.0Hz,1H),2.71
(dd,J=6.6Hz,18.0Hz,1H),3.
47〜3.56(m,1H),4.15〜4.33
(m,1H),4.44(dt,J=1.6Hz,7.
0Hz,1H),5.54(d,J=2.6Hz,1
H),6.13(d,J=3.0Hz,1H) IR(neat):2930,2850,1740,1
640,1460,1360,1250,1120,1
080,835,770cm-1
【0036】(2)−70℃において(4E)−5−カ
ルボメトキシペント−4−エニル亜鉛(II)ヨージド
(0.64M テトラヒドロフラン溶液,2.81m
l)にシアン化銅(I)・2塩化リチウム(392m
g)のテトラヒドロフラン溶液2.25mlを加え同温
度で15分間攪拌した。この溶液に−70℃で上記
(1)で得た化合物(434mg)とクロロトリメチル
シラン0.21mlのジエチルエーテル溶液3mlを加
え、攪拌しながら約2時間かけて室温まで昇温した。
ルボメトキシペント−4−エニル亜鉛(II)ヨージド
(0.64M テトラヒドロフラン溶液,2.81m
l)にシアン化銅(I)・2塩化リチウム(392m
g)のテトラヒドロフラン溶液2.25mlを加え同温
度で15分間攪拌した。この溶液に−70℃で上記
(1)で得た化合物(434mg)とクロロトリメチル
シラン0.21mlのジエチルエーテル溶液3mlを加
え、攪拌しながら約2時間かけて室温まで昇温した。
【0037】反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液15
mlを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥、濃縮を経て得られた残渣をエーテル−
イソプロピルアルコール(1:4)3.5mlに溶解
し、p−トルエンスルホン酸ピリジン塩(8.8mg,
0.035mmol)を加えた後、室温で12時間攪拌
した。反応液にヘキサン20mlおよび飽和重炭酸ナト
リウム水溶液10mlを加え抽出後、有機層を乾燥、濃
縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒;ヘキサン:エーテル=4:1)にか
け(2E,17S)−17,20−ジメチル−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステ
ル 11,15−ビス(t−ブチルジメチルシリルエー
テル)532mgを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm:
0.10(s,6H),0.11(s,3H),0.1
3(s,3H),0.83〜0.98(m,6H),
0.89(s,9H),0.90(s,9H),1.0
6〜1.82(m,15H),2.11〜2.29
(m,3H),2.17(dd,J=7.0Hz,1
8.0Hz,1H),2.59〜2.77(m,2
H),3.73(s,3H),4.23〜4.35
(m,1H),4.43(dt,J=1.5Hz,7.
0Hz,1H),5.82(dt,J=1.5Hz,1
5.7Hz,1H),6.96(dt,J=6.9H
z,15.7Hz,1H) IR(neat):2954,2930,2858,2
234,1748,1728,1660,1463,1
436,1362,1326,1259,1198,1
124,1092,1006,838,779,670
cm-1
mlを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥、濃縮を経て得られた残渣をエーテル−
イソプロピルアルコール(1:4)3.5mlに溶解
し、p−トルエンスルホン酸ピリジン塩(8.8mg,
0.035mmol)を加えた後、室温で12時間攪拌
した。反応液にヘキサン20mlおよび飽和重炭酸ナト
リウム水溶液10mlを加え抽出後、有機層を乾燥、濃
縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒;ヘキサン:エーテル=4:1)にか
け(2E,17S)−17,20−ジメチル−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステ
ル 11,15−ビス(t−ブチルジメチルシリルエー
テル)532mgを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm:
0.10(s,6H),0.11(s,3H),0.1
3(s,3H),0.83〜0.98(m,6H),
0.89(s,9H),0.90(s,9H),1.0
6〜1.82(m,15H),2.11〜2.29
(m,3H),2.17(dd,J=7.0Hz,1
8.0Hz,1H),2.59〜2.77(m,2
H),3.73(s,3H),4.23〜4.35
(m,1H),4.43(dt,J=1.5Hz,7.
0Hz,1H),5.82(dt,J=1.5Hz,1
5.7Hz,1H),6.96(dt,J=6.9H
z,15.7Hz,1H) IR(neat):2954,2930,2858,2
234,1748,1728,1660,1463,1
436,1362,1326,1259,1198,1
124,1092,1006,838,779,670
cm-1
【0038】(3)上記(2)で得た化合物(532m
g,0.857mmol)をアセトニトリル(29m
l)に溶解し、0℃で50%フッ化水素酸水溶液(6.
9ml)を加えた。0℃で90分間攪拌した後、反応液
を酢酸エチル(40ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶
液(230ml)中に注いだ。酢酸エチルで抽出し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、
乾燥濃縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=4
0:1)で精製して標記化合物305mgを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δ ppm:
0.83〜0.97(m,6H),1.08〜1.90
(m,15H),2.12〜2.30(m,4H),
2.62(dd,J=9.0Hz,10.5Hz,1
H),2.75(dd,J=7.3Hz,18.5H
z,1H),2.92(br.s,2H),3.72
(s,3H),4.27〜4.36(m,1H),4.
47(dt,J=1.0Hz,6.7Hz,1H),
5.68(d,J=15.7Hz,1H),6.96
(dt,J=7.4Hz,15.7Hz,1H) IR(neat):3380,2910,2230,1
720,1700,1650,1435,1270,1
040cm-1
g,0.857mmol)をアセトニトリル(29m
l)に溶解し、0℃で50%フッ化水素酸水溶液(6.
9ml)を加えた。0℃で90分間攪拌した後、反応液
を酢酸エチル(40ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶
液(230ml)中に注いだ。酢酸エチルで抽出し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、
乾燥濃縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=4
0:1)で精製して標記化合物305mgを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δ ppm:
0.83〜0.97(m,6H),1.08〜1.90
(m,15H),2.12〜2.30(m,4H),
2.62(dd,J=9.0Hz,10.5Hz,1
H),2.75(dd,J=7.3Hz,18.5H
z,1H),2.92(br.s,2H),3.72
(s,3H),4.27〜4.36(m,1H),4.
47(dt,J=1.0Hz,6.7Hz,1H),
5.68(d,J=15.7Hz,1H),6.96
(dt,J=7.4Hz,15.7Hz,1H) IR(neat):3380,2910,2230,1
720,1700,1650,1435,1270,1
040cm-1
【0039】製造例(1)において(3S,5S)−3
−(t−ブチルジメチルシロキシ)−5−メチルノナ−
1−インの代わりに対応する原料を用い、また、製造例
(2)において(4E)−5−カルボメトキシペント−
4−エニル亜鉛(II)ヨージドの代わりに対応する原料
を用いた他は製造例と同様にして以下の化合物を得た。
−(t−ブチルジメチルシロキシ)−5−メチルノナ−
1−インの代わりに対応する原料を用い、また、製造例
(2)において(4E)−5−カルボメトキシペント−
4−エニル亜鉛(II)ヨージドの代わりに対応する原料
を用いた他は製造例と同様にして以下の化合物を得た。
【0040】(2E,16RS)−16−メチル−2,
3,13,14−テトラデヒドロプロスタグランジンE
1 メチルエステル 1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm:
0.85〜0.96(m,3H),0.99(d,J=
6.7Hz,3H),1.10〜1.87(m,13
H),2.17〜2.30(m,3H),2.24(d
d,J=9.1Hz,18.5Hz,1H),2.64
(ddd,J=1.7Hz,8.2Hz,9.9Hz,
1H),2.76(dd,J=7.3Hz,18.5H
z,1H),3.73(s,3H),4.25〜4.3
8(m,2H),5.83(d,J=15.7Hz,1
H),6.96(dt,J=7.0Hz,15.7H
z,1H) IR(neat):3420,2931,2860,2
236,1746,1728,1657,1438,1
275,1203,1158,1079,1036cm
-1
3,13,14−テトラデヒドロプロスタグランジンE
1 メチルエステル 1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm:
0.85〜0.96(m,3H),0.99(d,J=
6.7Hz,3H),1.10〜1.87(m,13
H),2.17〜2.30(m,3H),2.24(d
d,J=9.1Hz,18.5Hz,1H),2.64
(ddd,J=1.7Hz,8.2Hz,9.9Hz,
1H),2.76(dd,J=7.3Hz,18.5H
z,1H),3.73(s,3H),4.25〜4.3
8(m,2H),5.83(d,J=15.7Hz,1
H),6.96(dt,J=7.0Hz,15.7H
z,1H) IR(neat):3420,2931,2860,2
236,1746,1728,1657,1438,1
275,1203,1158,1079,1036cm
-1
【0041】(2E,15RS)−16,16−ジメチ
ル−2,3,13,14−テトラデヒドロプロスタグラ
ンジンE 1 メチルエステル 1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm:
0.91(t,J=7.0Hz,3H),0.94
(s,3H),0.96(s,3H),1.19〜1.
87(m,12H),2.15〜2.35(m,3
H),2.24(dd,J=9.2Hz,18.5H
z,1H),2.65(ddd,J=1.8Hz,8.
3Hz,11.4Hz,1H),2.76(ddd,J
=1.3Hz,7.3Hz,18.5Hz,1H),
3.73(s,3H),4.07〜4.17(m,1
H),4.27〜4.40(m,1H),5.82(d
t,J=1.5Hz,15.6Hz,1H),6.95
(dt,J=7.0Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3435,2932,2861,2
233,1746,1728,1657,1438,1
385,1275,1202,1159,1079,1
034cm-1
ル−2,3,13,14−テトラデヒドロプロスタグラ
ンジンE 1 メチルエステル 1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm:
0.91(t,J=7.0Hz,3H),0.94
(s,3H),0.96(s,3H),1.19〜1.
87(m,12H),2.15〜2.35(m,3
H),2.24(dd,J=9.2Hz,18.5H
z,1H),2.65(ddd,J=1.8Hz,8.
3Hz,11.4Hz,1H),2.76(ddd,J
=1.3Hz,7.3Hz,18.5Hz,1H),
3.73(s,3H),4.07〜4.17(m,1
H),4.27〜4.40(m,1H),5.82(d
t,J=1.5Hz,15.6Hz,1H),6.95
(dt,J=7.0Hz,15.6Hz,1H) IR(neat):3435,2932,2861,2
233,1746,1728,1657,1438,1
385,1275,1202,1159,1079,1
034cm-1
【0042】(2E,17S)−2a−ホモ−17,2
0−ジメチル−2,2a,13,14−テトラデヒドロ
プロスタグランジンE 1 メチルエステル 1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm:
0.86〜0.95(m,6H),1.10〜1.83
(m,17H),2.16〜2.29(m,3H),
2.23(dd,J=9.0Hz,18.5Hz,1
H),2.64(ddd,J=1.7Hz,8.2H
z,11.3Hz,1H),2.76(ddd,J=
1.3Hz,7.2Hz,18.5Hz,1H),3.
73(s,3H),4.28〜4.38(m,1H),
4.48(dt,J=1.7Hz,7.1Hz,1
H),5.82(dt,J=1.5Hz,15.7H
z,1H),6.96(dt,J=7.0Hz,15.
7Hz,1H) IR(neat):3419,2930,2858,2
237,1747,1729,1658,1462,1
438,1319,1276,1201,1162,1
078,1044,853,727cmー1
0−ジメチル−2,2a,13,14−テトラデヒドロ
プロスタグランジンE 1 メチルエステル 1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm:
0.86〜0.95(m,6H),1.10〜1.83
(m,17H),2.16〜2.29(m,3H),
2.23(dd,J=9.0Hz,18.5Hz,1
H),2.64(ddd,J=1.7Hz,8.2H
z,11.3Hz,1H),2.76(ddd,J=
1.3Hz,7.2Hz,18.5Hz,1H),3.
73(s,3H),4.28〜4.38(m,1H),
4.48(dt,J=1.7Hz,7.1Hz,1
H),5.82(dt,J=1.5Hz,15.7H
z,1H),6.96(dt,J=7.0Hz,15.
7Hz,1H) IR(neat):3419,2930,2858,2
237,1747,1729,1658,1462,1
438,1319,1276,1201,1162,1
078,1044,853,727cmー1
【0043】(2E,17S)−2a,2b−ジホモ−
17,20−ジメチル−2,2a,13,14−テトラ
デヒドロプロスタグランジンE 1 メチルエステル 1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm:
0.85〜0.96(m,6H),1.06〜1.86
(m,19H),2.15〜2.27(m,3H),
2.23(dd,J=9.2Hz,18.5Hz,1
H),2.65(ddd,J=1.7Hz,8.3H
z,11.5Hz,1H),2.75(ddd,J=
1.2Hz,7.2Hz,18.5Hz,1H),3.
73(s,3H),4.28〜4.38(m,1H),
4.47(dt,J=1.7Hz,7.1Hz,1
H),5.82(dt,J=1.5Hz,15.6H
z,1H),6.96(dt,J=7.0Hz,15.
6Hz,1H) IR(neat):3413,2929,2858,2
236,1746,1728,1657,1438,1
273,1201,1172,1044,984cm
ー1
17,20−ジメチル−2,2a,13,14−テトラ
デヒドロプロスタグランジンE 1 メチルエステル 1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm:
0.85〜0.96(m,6H),1.06〜1.86
(m,19H),2.15〜2.27(m,3H),
2.23(dd,J=9.2Hz,18.5Hz,1
H),2.65(ddd,J=1.7Hz,8.3H
z,11.5Hz,1H),2.75(ddd,J=
1.2Hz,7.2Hz,18.5Hz,1H),3.
73(s,3H),4.28〜4.38(m,1H),
4.47(dt,J=1.7Hz,7.1Hz,1
H),5.82(dt,J=1.5Hz,15.6H
z,1H),6.96(dt,J=7.0Hz,15.
6Hz,1H) IR(neat):3413,2929,2858,2
236,1746,1728,1657,1438,1
273,1201,1172,1044,984cm
ー1
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 花田 和紀
東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 田名見 亨
東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 佐藤 史衛
神奈川県藤沢市鵠沼東3−1−219
(56)参考文献 特開 昭52−21392(JP,A)
特開 昭55−13282(JP,A)
米国特許3875003(US,A)
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
C12P 31/00
C07C 405/00
C12R 1:72
CA/REGISTRY/WPIDS/B
IOSIS(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】式 【化1】 [式中、Rは低級アルキル基を示し、R1およびR2は
同一または異なって水素原子または水酸基の保護基を示
し、A、R3およびR4は加水分解反応に関与しない任
意の基を示し、Bはエチニレン基を示す。]で表される
E型プロスタグランジン類の低級アルキルエステルに、
キャンディダ属に属する微生物が生産するエステル加水
分解能を有する酵素を作用させ加水分解し、式 【化2】 (式中、R1、R2、A、R3、R4およびBは前記と
同意義である。)で表されるE型プロスタグランジン類
を製造する方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP06714493A JP3503904B2 (ja) | 1992-04-23 | 1993-03-26 | E型プロスタグランジン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10341892 | 1992-04-23 | ||
JP4-103418 | 1992-04-23 | ||
JP06714493A JP3503904B2 (ja) | 1992-04-23 | 1993-03-26 | E型プロスタグランジン類の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0638791A JPH0638791A (ja) | 1994-02-15 |
JP3503904B2 true JP3503904B2 (ja) | 2004-03-08 |
Family
ID=26408321
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP06714493A Expired - Fee Related JP3503904B2 (ja) | 1992-04-23 | 1993-03-26 | E型プロスタグランジン類の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3503904B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3875003A (en) | 1971-09-28 | 1975-04-01 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for the preparation of prostaglandin |
-
1993
- 1993-03-26 JP JP06714493A patent/JP3503904B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3875003A (en) | 1971-09-28 | 1975-04-01 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for the preparation of prostaglandin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0638791A (ja) | 1994-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8742143B2 (en) | Process for the preparation of prostaglandin analogues | |
HU207045B (en) | Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives | |
US5449815A (en) | Prostaglandin E1 analogues | |
US4645854A (en) | Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit | |
JP3503904B2 (ja) | E型プロスタグランジン類の製造方法 | |
EP0164049B1 (en) | Process for preparing hmg-coa reductase inhibtors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit | |
JP3408835B2 (ja) | E型プロスタグランジン類の製造方法 | |
JPH0419223B2 (ja) | ||
US6437142B1 (en) | Process for preparing retiferol derivatives | |
JP2756790B2 (ja) | 光学活性なシクロペンテノール誘導体の製造方法 | |
JP2709807B2 (ja) | 3−クロロ−4−シリルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン類の製造法 | |
JP3541417B2 (ja) | フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類、ペンタノン類及びフェニル置換プロスタグランジンi2類中間体並びにその製造法及び光学分割法 | |
JP3072150B2 (ja) | 光学活性[3](1,1’)フェロセノファン類の製造方法 | |
JP3479985B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤 | |
JP3541418B2 (ja) | フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類及びその製造方法並びにフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノンの製造方法 | |
EP1094060B1 (en) | New process for the preparation of retiferol derivatives | |
JP3673603B2 (ja) | 光学活性2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及びそのエステル類の製造方法 | |
JPS635056A (ja) | (1r,4s)−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテニルエステル類の製造方法 | |
JP2627507B2 (ja) | シス―3―クロロ―4―シリルオキシ―2―シクロペンテン―1―オール類ならびにその製造法 | |
JP2952938B2 (ja) | 光学活性な不飽和アルコールの製造法 | |
US20010009770A1 (en) | Process for the preparation of prostaglandin precursors | |
JPH1087575A (ja) | 光学活性アミノアルコール誘導体、中間体およびそれらの製造法 | |
JPH0141146B2 (ja) | ||
JPH04279535A (ja) | (R)−(+)−ジヒドロ−α−イオノンの製法及びその新規中間体 | |
JPH0798796B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20031202 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20031208 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |