JP3503904B2 - Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 - Google Patents
Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法Info
- Publication number
- JP3503904B2 JP3503904B2 JP06714493A JP6714493A JP3503904B2 JP 3503904 B2 JP3503904 B2 JP 3503904B2 JP 06714493 A JP06714493 A JP 06714493A JP 6714493 A JP6714493 A JP 6714493A JP 3503904 B2 JP3503904 B2 JP 3503904B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- solution
- reaction
- formula
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title claims description 14
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- -1 prostanoic acid ester Chemical class 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 15
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 15
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 15
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QLPYHQHJKMTHED-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E1 methyl ester Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(=O)OC QLPYHQHJKMTHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- UEPOKNWIWRACBZ-AWEZNQCLSA-N (4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(diethylaminomethyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCN(CC)CC1=C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1=O UEPOKNWIWRACBZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CNZBOSOGGZNLIG-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclopentan-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCC(=O)C1 CNZBOSOGGZNLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TZZNIOLYJLQQGH-TXOOBNKBSA-M [I-].COC(=O)\C=C\CCC[Zn+] Chemical compound [I-].COC(=O)\C=C\CCC[Zn+] TZZNIOLYJLQQGH-TXOOBNKBSA-M 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QLPYHQHJKMTHED-BUHFOSPRSA-N methyl 7-[3-hydroxy-2-[(e)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(=O)OC QLPYHQHJKMTHED-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102220201851 rs143406017 Human genes 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｅ型プロスタグランジ
ン類の低級アルキルエステルに酵素を作用させて加水分
解し、Ｅ型プロスタグランジン類を製造する方法に関す
る。
ン類の低級アルキルエステルに酵素を作用させて加水分
解し、Ｅ型プロスタグランジン類を製造する方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法と
しては、一般にプロスタン酸エステルからプロスタン酸
を得る方法が用いられているが、Ｅ型プロスタグランジ
ン類はその骨格内にβ−ヒドロキシケトンを有するため
に、化学的に不安定であり脱水反応を起こしやすいの
で、通常の化学的手法では少なからず脱水体の副生を伴
う。そのため、最も有力な方法として酵素を用いて加水
分解する方法が知られている［特開昭５２−２１３９２
号公報（ブタ膵臓由来のリパーゼ）、Ｎ．Ａ．Ｐｏｒｔ
ｅｒら（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー，第１０１巻，第４３１９〜４３２２ペー
ジ，１９７９年）（ブタ膵臓由来のリパーゼ）、Ｃ−
Ｈ．Ｌｉｎら（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー，第１０４巻，第１６２１〜１６２８
ページ，１９８２年）（ブタ膵臓由来のリパーゼ）、羽
里篤夫ら（日本化学会誌，第９巻，第１３９０〜１３９
２ページ，１９８３年）（ブタ肝臓由来のエステラー
ゼ）］。
しては、一般にプロスタン酸エステルからプロスタン酸
を得る方法が用いられているが、Ｅ型プロスタグランジ
ン類はその骨格内にβ−ヒドロキシケトンを有するため
に、化学的に不安定であり脱水反応を起こしやすいの
で、通常の化学的手法では少なからず脱水体の副生を伴
う。そのため、最も有力な方法として酵素を用いて加水
分解する方法が知られている［特開昭５２−２１３９２
号公報（ブタ膵臓由来のリパーゼ）、Ｎ．Ａ．Ｐｏｒｔ
ｅｒら（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー，第１０１巻，第４３１９〜４３２２ペー
ジ，１９７９年）（ブタ膵臓由来のリパーゼ）、Ｃ−
Ｈ．Ｌｉｎら（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー，第１０４巻，第１６２１〜１６２８
ページ，１９８２年）（ブタ膵臓由来のリパーゼ）、羽
里篤夫ら（日本化学会誌，第９巻，第１３９０〜１３９
２ページ，１９８３年）（ブタ肝臓由来のエステラー
ゼ）］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法で用いられている酵素を用いて加水分解する方法で
は、Ｅ型プロスタグランジン類の種類によっては長時間
の反応を要するという欠点があった。特に、カルボン酸
エステルに２重結合が共役した化合物では加水分解反応
が非常に遅い。一方、１３，１４位が３重結合のＥ型プ
ロスタグランジン類にあっては、８−β体などの異性体
を生じるという欠点があった。この８−β体の副生は、
反応時間が長くなることによって増加する傾向にある
が、反応時間が短ければ必ずしも少なくなる訳ではな
く、酵素の種類によっても異なる。従って、８−β体を
副生しない酵素を見いだすことが必要であった。
方法で用いられている酵素を用いて加水分解する方法で
は、Ｅ型プロスタグランジン類の種類によっては長時間
の反応を要するという欠点があった。特に、カルボン酸
エステルに２重結合が共役した化合物では加水分解反応
が非常に遅い。一方、１３，１４位が３重結合のＥ型プ
ロスタグランジン類にあっては、８−β体などの異性体
を生じるという欠点があった。この８−β体の副生は、
反応時間が長くなることによって増加する傾向にある
が、反応時間が短ければ必ずしも少なくなる訳ではな
く、酵素の種類によっても異なる。従って、８−β体を
副生しない酵素を見いだすことが必要であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
の解決を目的として鋭意研究を進めた結果、Ｅ型プロス
タグランジン類の低級アルキルエステルに、このエステ
ルを加水分解するある特定の酵素を用いると、短時間
で、収率よく、かつ異性体の生成を極めて少なく抑えて
目的のＥ型プロスタグランジン類を製造できることを見
いだし、本発明を完成した。
の解決を目的として鋭意研究を進めた結果、Ｅ型プロス
タグランジン類の低級アルキルエステルに、このエステ
ルを加水分解するある特定の酵素を用いると、短時間
で、収率よく、かつ異性体の生成を極めて少なく抑えて
目的のＥ型プロスタグランジン類を製造できることを見
いだし、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、式
【０００６】
【０００７】［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ１
およびＲ２は同一または異なって水素原子または水酸基
の保護基を示し、Ａ、Ｒ３およびＲ４は加水分解反応に
関与しない任意の基を示し、Ｂはエチニレン基を示
す。］で表されるＥ型プロスタグランジン類の低級アル
キルエステルに、キャンディダ属に属する微生物が生産
するエステル加水分解能を有する酵素を作用させ加水分
解し、式
およびＲ２は同一または異なって水素原子または水酸基
の保護基を示し、Ａ、Ｒ３およびＲ４は加水分解反応に
関与しない任意の基を示し、Ｂはエチニレン基を示
す。］で表されるＥ型プロスタグランジン類の低級アル
キルエステルに、キャンディダ属に属する微生物が生産
するエステル加水分解能を有する酵素を作用させ加水分
解し、式
【０００８】
【０００９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｒ3、Ｒ4およびＢ
は前記と同意義である。）で表されるＥ型プロスタグラ
ンジン類を製造する方法である。
は前記と同意義である。）で表されるＥ型プロスタグラ
ンジン類を製造する方法である。
【００１０】本発明において、低級アルキル基とは、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基などの直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基をいう。また、水酸基の保護基とは、プ
ロスタグランジンの分野で通常用いられるものであり、
例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、フェニルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニル
シリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドルフラ
ニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジ
ル基などである。
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基などの直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基をいう。また、水酸基の保護基とは、プ
ロスタグランジンの分野で通常用いられるものであり、
例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、フェニルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニル
シリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドルフラ
ニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジ
ル基などである。
【００１１】Ａ、Ｒ3及びＲ4は本反応に関与しないもの
ならばいずれでもかまわない。これらの例を挙げるとす
るならば、Ａとしては、例えば炭素原子数３〜８個の直
鎖状のアルキレン基（例えばトリメチレン基、テトラメ
チレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基な
ど）、炭素原子数３〜９個の直鎖状のアルケニレン基
［例えば式
ならばいずれでもかまわない。これらの例を挙げるとす
るならば、Ａとしては、例えば炭素原子数３〜８個の直
鎖状のアルキレン基（例えばトリメチレン基、テトラメ
チレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基な
ど）、炭素原子数３〜９個の直鎖状のアルケニレン基
［例えば式
【００１２】
【００１３】（式中、ｎ1は１〜６の整数を示し、ｎ2は
２〜５の整数を示し、ｎ3は１〜６の整数を示す。）で
表される基など］、鎖中に１つの酸素原子または硫黄原
子を介している炭素原子数２〜８個の直鎖状のアルキレ
ン基［例えば式
２〜５の整数を示し、ｎ3は１〜６の整数を示す。）で
表される基など］、鎖中に１つの酸素原子または硫黄原
子を介している炭素原子数２〜８個の直鎖状のアルキレ
ン基［例えば式
【００１４】
【００１５】（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示
し、ｎ4は１〜６の整数を示し、ｎ5は１〜５の整数を示
す。）で表される基など］、式
し、ｎ4は１〜６の整数を示し、ｎ5は１〜５の整数を示
す。）で表される基など］、式
【００１６】
【００１７】（式中、ｎ6およびｎ7は同一または異なっ
て１〜３の整数を示す。）で表される基、式
て１〜３の整数を示す。）で表される基、式
【００１８】
【００１９】（式中、ｎ8およびｎ9は同一または異なっ
て１〜３の整数を示す。）で表される基、炭素原子数３
〜８個の直鎖状のアルキニレン基［例えば式
て１〜３の整数を示す。）で表される基、炭素原子数３
〜８個の直鎖状のアルキニレン基［例えば式
【００２０】
【００２１】（式中、ｎ10は１〜６の整数を示す。）で
表される基など］などを挙げることができる。
表される基など］などを挙げることができる。
【００２２】また、Ｒ3としては、例えば水素原子、メ
チル基、エチル基、ビニル基などを挙げることができ
る。Ｒ4としては、例えば炭素原子数１〜１０個の直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基またはア
ルキニル基（例えばペンチル基、ヘキシル基、１−メチ
ルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、１，１−ジメチ
ルヘキシル基、２−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、
１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ヘキ
シニル基、２−ペンチニル基など）、炭素原子数３〜１
０個のシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基など）、フェニル
基、「フェニル基、フェノキシ基または炭素原子数５〜
６個のシクロアルキル基」で置換された炭素原子数１〜
４個のアルキル基（例えばシクロペンチルメチル基、シ
クロヘキシルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、
３−シクロペンチルプロピル基、３−シクロヘキシルプ
ロピル基、４−シクロペンチルブチル基、ベンジル基、
フェノキシメチル基、２−フェニルエチル基、４−フェ
ニルブチル基など）を挙げることができる。
チル基、エチル基、ビニル基などを挙げることができ
る。Ｒ4としては、例えば炭素原子数１〜１０個の直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基またはア
ルキニル基（例えばペンチル基、ヘキシル基、１−メチ
ルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、１，１−ジメチ
ルヘキシル基、２−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、
１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ヘキ
シニル基、２−ペンチニル基など）、炭素原子数３〜１
０個のシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基など）、フェニル
基、「フェニル基、フェノキシ基または炭素原子数５〜
６個のシクロアルキル基」で置換された炭素原子数１〜
４個のアルキル基（例えばシクロペンチルメチル基、シ
クロヘキシルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、
３−シクロペンチルプロピル基、３−シクロヘキシルプ
ロピル基、４−シクロペンチルブチル基、ベンジル基、
フェノキシメチル基、２−フェニルエチル基、４−フェ
ニルブチル基など）を挙げることができる。
【００２３】本発明において用いられる酵素は、キャン
ディダ属に属する微生物が生産するエステル加水分解能
を有する酵素である。市販の商品で具体例を挙げると、
リパーゼVII（シグマ社製）［キャンディダ・シリンド
ラセア（Candida cylindracea ）由来のリパーゼ］、リ
パーゼＡＹ（天野製薬社製）［キャンディダ属（Candid
a sp.）由来のリパーゼ］、リパーゼVII−Ｓ［キャンデ
ィダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）由来の
リパーゼVIIを精製したもの］などがある。
ディダ属に属する微生物が生産するエステル加水分解能
を有する酵素である。市販の商品で具体例を挙げると、
リパーゼVII（シグマ社製）［キャンディダ・シリンド
ラセア（Candida cylindracea ）由来のリパーゼ］、リ
パーゼＡＹ（天野製薬社製）［キャンディダ属（Candid
a sp.）由来のリパーゼ］、リパーゼVII−Ｓ［キャンデ
ィダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）由来の
リパーゼVIIを精製したもの］などがある。
【００２４】次に、本発明の加水分解法を詳しく説明す
る。本発明では、キャンディダ属に属する微生物が生産
するエステル加水分解能を有する酵素と式（Ｉ）の化合
物を水溶液中で、攪拌または振とうすることにより行
う。この際、反応液のｐＨを一定に保つ上でリン酸緩衝
液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液の使用が好まし
い。また、本反応は緩衝液を使用せずに反応を行うこと
もでき、この場合は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水溶液を用いて、ｐＨスタットにより反応液のｐ
Ｈをコントロールするとよい。また、反応液に基質溶解
補助剤としてアセトンなどの有機溶媒を添加することが
できる。アセトンの場合、反応液に対して１％〜２０％
まで添加することができるが、好ましくは３％〜８％で
ある。反応液のｐＨは、使用する酵素にあわせて設定す
ればよい。例えば、リパーゼVIIを使用したときの各種
条件は、ｐＨが６．０から８．０であり、最も好ましく
はｐＨ７．０から７．５の間である。このｐＨは、化学
的にも不安定なＥ型プロスタグランディン類を加水分解
するために、最も好都合である。反応温度は２５℃から
５０℃で反応させるが、好ましくは３０℃から３５℃で
ある。使用する酵素の量は、酵素の力価および基質の量
に応じて適宜決定すればよいが、通常は基質量の０．１
倍〜２０倍である。反応時間は、ＴＬＣ分析あるいはＨ
ＰＬＣ分析などにより反応の進行状況を確かめながら設
定すればよい。反応終了後の目的物の抽出方法として、
反応液が酸性または中性の場合、反応液をそのまま酢酸
エチルなどの有機溶媒で抽出できる。また、反応液がア
ルカリ性の場合、希塩酸、希リン酸などの添加で酸性と
し、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。溶媒を留去
後、必要に応じてカラムクロマトグラフィーなどで精製
し、純粋な目的物を単離することができる。
る。本発明では、キャンディダ属に属する微生物が生産
するエステル加水分解能を有する酵素と式（Ｉ）の化合
物を水溶液中で、攪拌または振とうすることにより行
う。この際、反応液のｐＨを一定に保つ上でリン酸緩衝
液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液の使用が好まし
い。また、本反応は緩衝液を使用せずに反応を行うこと
もでき、この場合は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水溶液を用いて、ｐＨスタットにより反応液のｐ
Ｈをコントロールするとよい。また、反応液に基質溶解
補助剤としてアセトンなどの有機溶媒を添加することが
できる。アセトンの場合、反応液に対して１％〜２０％
まで添加することができるが、好ましくは３％〜８％で
ある。反応液のｐＨは、使用する酵素にあわせて設定す
ればよい。例えば、リパーゼVIIを使用したときの各種
条件は、ｐＨが６．０から８．０であり、最も好ましく
はｐＨ７．０から７．５の間である。このｐＨは、化学
的にも不安定なＥ型プロスタグランディン類を加水分解
するために、最も好都合である。反応温度は２５℃から
５０℃で反応させるが、好ましくは３０℃から３５℃で
ある。使用する酵素の量は、酵素の力価および基質の量
に応じて適宜決定すればよいが、通常は基質量の０．１
倍〜２０倍である。反応時間は、ＴＬＣ分析あるいはＨ
ＰＬＣ分析などにより反応の進行状況を確かめながら設
定すればよい。反応終了後の目的物の抽出方法として、
反応液が酸性または中性の場合、反応液をそのまま酢酸
エチルなどの有機溶媒で抽出できる。また、反応液がア
ルカリ性の場合、希塩酸、希リン酸などの添加で酸性と
し、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。溶媒を留去
後、必要に応じてカラムクロマトグラフィーなどで精製
し、純粋な目的物を単離することができる。
【００２５】ところで、本発明の製造方法の製造原料で
ある式（Ｉ）の化合物のうち新規なものは、例えば、後
記製造例の方法に従って製造することができる。
ある式（Ｉ）の化合物のうち新規なものは、例えば、後
記製造例の方法に従って製造することができる。
【００２６】
【発明の効果】本発明により、Ｅ型プロスタグランジン
類を短時間で収率よく製造できるようになった。特に、
カルボン酸エステルに２重結合が共役したＥ型プロスタ
グランジンエステル類を極めて短時間で加水分解するこ
とができるようになった。また、式（Ｉ）においてＢが
エチニレン基である化合物から式（II）の化合物を製造
する場合には、８−β体などの異性体の生成を抑えるこ
とができるようになった。
類を短時間で収率よく製造できるようになった。特に、
カルボン酸エステルに２重結合が共役したＥ型プロスタ
グランジンエステル類を極めて短時間で加水分解するこ
とができるようになった。また、式（Ｉ）においてＢが
エチニレン基である化合物から式（II）の化合物を製造
する場合には、８−β体などの異性体の生成を抑えるこ
とができるようになった。
【００２７】
【実施例】以下、本発明を実施例によってさらに詳しく
説明するが、本発明は実施例のみによって限定されるも
のではない。なお、加水分解の進行状況は、以下に示す
ＴＬＣ法、およびＨＰＬＣ法により確認した。 ＴＬＣ−１：ＴＬＣプレート（メルク社製、アート５７
１５） 展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／４、又はヘキサ
ン／ベンゼン／テトラヒドロフラン／ギ酸＝５／２０／
７．５／５ ＴＬＣ−２：ＴＬＣプレートＲＰ−１８（メルク社製、
アート１３７１２４） 展開溶媒；メタノール／水＝８／２ ＨＰＬＣ ：カラム ；ＯＤＳ ８０ＴＭ（４．６φ×
１５０ｍｍ） （東ソー（株）社製） 溶離液 ；メタノール／水＝７／３ 流速 ；１ｍｌ／ｍｉｎ 温度 ；５０℃ 検出 ；ＵＶ ２１０ｎｍ また，８−β体の生成量は、以下に示すＨＰＬＣ法によ
り測定した。 ＨＰＬＣ ：カラム ；ＯＤＳ ８０ＴＭ（４．６φ×
１５０ｍｍ） （東ソー（株）社製） 溶離液 ；６．６ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．３）／メ
タノール＝４５／５５ 流速 ；１ｍｌ／ｍｉｎ 温度 ；５０℃ 検出 ；ＵＶ ２１０ｎｍ
説明するが、本発明は実施例のみによって限定されるも
のではない。なお、加水分解の進行状況は、以下に示す
ＴＬＣ法、およびＨＰＬＣ法により確認した。 ＴＬＣ−１：ＴＬＣプレート（メルク社製、アート５７
１５） 展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／４、又はヘキサ
ン／ベンゼン／テトラヒドロフラン／ギ酸＝５／２０／
７．５／５ ＴＬＣ−２：ＴＬＣプレートＲＰ−１８（メルク社製、
アート１３７１２４） 展開溶媒；メタノール／水＝８／２ ＨＰＬＣ ：カラム ；ＯＤＳ ８０ＴＭ（４．６φ×
１５０ｍｍ） （東ソー（株）社製） 溶離液 ；メタノール／水＝７／３ 流速 ；１ｍｌ／ｍｉｎ 温度 ；５０℃ 検出 ；ＵＶ ２１０ｎｍ また，８−β体の生成量は、以下に示すＨＰＬＣ法によ
り測定した。 ＨＰＬＣ ：カラム ；ＯＤＳ ８０ＴＭ（４．６φ×
１５０ｍｍ） （東ソー（株）社製） 溶離液 ；６．６ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．３）／メ
タノール＝４５／５５ 流速 ；１ｍｌ／ｍｉｎ 温度 ；５０℃ 検出 ；ＵＶ ２１０ｎｍ
【００２８】実施例１〜３
表１に示す酵素［実施例３の酵素（ブタ肝臓エステラー
ゼ（シグマ社製））は比較として用いたものである。］
５０ｍｇを２．２５ｍｌのリン酸緩衝液（１０ｍＭ，ｐ
Ｈ７．０）に溶解し、２５０μｌの５０％（Ｖ／Ｖ）ア
セトン−水に溶解した（２Ｅ，１７Ｓ）−１７，２０−
ジメチル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロプロス
タグランジンＥ1 メチルエステル５ｍｇを加え、３０
℃にて振盪した。ＴＬＣにより原料に一致するスポット
が認められなくなるまで反応を継続した。表１には反応
終了までの時間を示した。反応終了後、２５ｍｌの酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。生成物はＴＬＣおよび
ＨＰＬＣ分析、ＮＭＲスペクトルなどが、実施例４で合
成した（２Ｅ，１７Ｓ）−１７，２０−ジメチル−２，
３，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグランジンＥ
1と一致した。
ゼ（シグマ社製））は比較として用いたものである。］
５０ｍｇを２．２５ｍｌのリン酸緩衝液（１０ｍＭ，ｐ
Ｈ７．０）に溶解し、２５０μｌの５０％（Ｖ／Ｖ）ア
セトン−水に溶解した（２Ｅ，１７Ｓ）−１７，２０−
ジメチル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロプロス
タグランジンＥ1 メチルエステル５ｍｇを加え、３０
℃にて振盪した。ＴＬＣにより原料に一致するスポット
が認められなくなるまで反応を継続した。表１には反応
終了までの時間を示した。反応終了後、２５ｍｌの酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。生成物はＴＬＣおよび
ＨＰＬＣ分析、ＮＭＲスペクトルなどが、実施例４で合
成した（２Ｅ，１７Ｓ）−１７，２０−ジメチル−２，
３，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグランジンＥ
1と一致した。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例４
リパーゼVII、５００ｍｇを２２．５ｍｌのリン酸緩衝
液（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、２．５ｍｌの５
０％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１７
Ｓ）−１７，２０−ジメチル−２，３，１３，１４−テ
トラデヒドロプロスタグランジンＥ1 メチルエステル
５０ｍｇを加え、３０℃にて３時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和食塩水
３０ｍｌで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４０：
１）で精製し、４１ｍｇの（２Ｅ，１７Ｓ）−１７，２
０−ジメチル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロプ
ロスタグランジンＥ1を得た［ＨＰＬＣ分析により測定
した８−β体の生成量は、１．３％であった（面積
％）。］。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．８６〜０．９４（ｍ，３Ｈ），０．９１
（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．８８
（ｍ，１５Ｈ），２．１８〜２．３５（ｍ，３Ｈ），
２．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６．１Ｈ
ｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．
２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９１，２９３０，２８５９，１
７４１，１６９８，１６５４，１４６１，１３８１，１
２８５，１１６４，１０７６，９８４，７５７ｃｍ-1
液（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、２．５ｍｌの５
０％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１７
Ｓ）−１７，２０−ジメチル−２，３，１３，１４−テ
トラデヒドロプロスタグランジンＥ1 メチルエステル
５０ｍｇを加え、３０℃にて３時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和食塩水
３０ｍｌで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４０：
１）で精製し、４１ｍｇの（２Ｅ，１７Ｓ）−１７，２
０−ジメチル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロプ
ロスタグランジンＥ1を得た［ＨＰＬＣ分析により測定
した８−β体の生成量は、１．３％であった（面積
％）。］。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．８６〜０．９４（ｍ，３Ｈ），０．９１
（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．８８
（ｍ，１５Ｈ），２．１８〜２．３５（ｍ，３Ｈ），
２．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６．１Ｈ
ｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．
２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９１，２９３０，２８５９，１
７４１，１６９８，１６５４，１４６１，１３８１，１
２８５，１１６４，１０７６，９８４，７５７ｃｍ-1
【００３１】実施例５
リパーゼVII、１．９５ｇを８８ｍｌのリン酸緩衝液
（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、９．８ｍｌの５０
％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１６Ｒ
Ｓ）−１６−メチル−２，３，１３，１４−テトラデヒ
ドロプロスタグランジンＥ1 メチルエステル１９５ｍ
ｇを加え、３０℃にて５時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル５０ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和食塩水５０ｍ
ｌで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で
精製し、１６０ｍｇの（２Ｅ，１６ＲＳ）−１６−メチ
ル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグラ
ンジンＥ1を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．８４〜０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９９
（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．９０
（ｍ，１３Ｈ），２．１６〜２．３６（ｍ，３Ｈ），
２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．３Ｈ
ｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．
２７〜４．３９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９１，２９３１，２８６０，２
２３７，１７４４，１６９８，１６５３，１４６２，１
４１８，１３７８，１２８４，１１５８，１０７８，１
０３２，７５８ｃｍ-1
（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、９．８ｍｌの５０
％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１６Ｒ
Ｓ）−１６−メチル−２，３，１３，１４−テトラデヒ
ドロプロスタグランジンＥ1 メチルエステル１９５ｍ
ｇを加え、３０℃にて５時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル５０ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和食塩水５０ｍ
ｌで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で
精製し、１６０ｍｇの（２Ｅ，１６ＲＳ）−１６−メチ
ル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグラ
ンジンＥ1を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．８４〜０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９９
（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．９０
（ｍ，１３Ｈ），２．１６〜２．３６（ｍ，３Ｈ），
２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．３Ｈ
ｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．
２７〜４．３９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９１，２９３１，２８６０，２
２３７，１７４４，１６９８，１６５３，１４６２，１
４１８，１３７８，１２８４，１１５８，１０７８，１
０３２，７５８ｃｍ-1
【００３２】実施例６
リパーゼVII、１．２９ｇを５４．４５ｍｌのリン酸緩
衝液（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、６．０５ｍｌ
の５０％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１
５ＲＳ）−１６，１６−ジメチル−２，３，１３，１４
−テトラデヒドロプロスタグランジンＥ1 メチルエス
テル１２９ｍｇを加え、３０℃にて４時間攪拌した。実
施例５と同様に処理して１１３ｍｇの（２Ｅ，１５Ｒ
Ｓ）−１６，１６−ジメチル−２，３，１３，１４−テ
トラデヒドロプロスタグランジンＥ1を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９
４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．１５〜
１．８７（ｍ，１２Ｈ），２．２０〜２．３２（ｍ，３
Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．
２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ
＝１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．０８〜４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．３９
（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９２，２９３２，２８６１，２
２３５，１７４３，１６９７，１６５３，１３８５，１
２８４，１１５９，１０７７，１０２４ｃｍ-1
衝液（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、６．０５ｍｌ
の５０％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１
５ＲＳ）−１６，１６−ジメチル−２，３，１３，１４
−テトラデヒドロプロスタグランジンＥ1 メチルエス
テル１２９ｍｇを加え、３０℃にて４時間攪拌した。実
施例５と同様に処理して１１３ｍｇの（２Ｅ，１５Ｒ
Ｓ）−１６，１６−ジメチル−２，３，１３，１４−テ
トラデヒドロプロスタグランジンＥ1を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９
４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．１５〜
１．８７（ｍ，１２Ｈ），２．２０〜２．３２（ｍ，３
Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．
２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ
＝１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．０８〜４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．３９
（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９２，２９３２，２８６１，２
２３５，１７４３，１６９７，１６５３，１３８５，１
２８４，１１５９，１０７７，１０２４ｃｍ-1
【００３３】実施例７
リパーゼVII、１．９０ｇを８５．５ｍｌのリン酸緩衝
液（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、９．５ｍｌの５
０％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１７
Ｓ）−２ａ−ホモ−１７，２０−ジメチル−２，２ａ，
１３，１４−テトラデヒドロプロスタグランジンＥ1
メチルエステル１９０ｍｇを加え、３０℃にて５時間攪
拌した。実施例５と同様に処理して１２４ｍｇの（２
Ｅ，１７Ｓ）−２ａ−ホモ−１７，２０−ジメチル−
２，２ａ，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグラン
ジンＥ1を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．８５〜０．９７（ｍ，６Ｈ），１．１０〜
１．８７（ｍ，１７Ｈ），２．１７〜２．３０（ｍ，３
Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．
３Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ
＝１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｔ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６９，２９２９，２８５８，２
２３７，１７４４，１６９７，１６５４，１３８４，１
２８４，１１６０，１０７５，９８３ｃｍ-1
液（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、９．５ｍｌの５
０％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１７
Ｓ）−２ａ−ホモ−１７，２０−ジメチル−２，２ａ，
１３，１４−テトラデヒドロプロスタグランジンＥ1
メチルエステル１９０ｍｇを加え、３０℃にて５時間攪
拌した。実施例５と同様に処理して１２４ｍｇの（２
Ｅ，１７Ｓ）−２ａ−ホモ−１７，２０−ジメチル−
２，２ａ，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグラン
ジンＥ1を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．８５〜０．９７（ｍ，６Ｈ），１．１０〜
１．８７（ｍ，１７Ｈ），２．１７〜２．３０（ｍ，３
Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．
３Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ
＝１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｔ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６９，２９２９，２８５８，２
２３７，１７４４，１６９７，１６５４，１３８４，１
２８４，１１６０，１０７５，９８３ｃｍ-1
【００３４】実施例８
リパーゼVII、２．１６ｇを９７．２ｍｌのリン酸緩衝
液（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、１０．８ｍｌの
５０％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１７
Ｓ）−２ａ，２ｂ−ジホモ−１７，２０−ジメチル−
２，２ａ，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグラン
ジンＥ1 メチルエステル２１６ｍｇを加え、３０℃に
て５．５時間攪拌した。実施例５と同様に処理して１４
５ｍｇの（２Ｅ，１７Ｓ）−２ａ，２ｂ−ジホモ−１
７，２０−ジメチル−２，２ａ，１３，１４−テトラデ
ヒドロプロスタグランジンＥ1２１６ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．８４〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．１２〜
１．８４（ｍ，１９Ｈ），２．１７〜２．３０（ｍ，３
Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．
３Ｈｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ
＝１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｔ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８２，２９２８，２８５８，２
２３７，１７４６，１６９７，１６５３，１４６５，１
４１８，１３７９，１２８４，１１６２，１０７６，１
０４６，９８４ｃｍ-1
液（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、１０．８ｍｌの
５０％（Ｖ／Ｖ）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１７
Ｓ）−２ａ，２ｂ−ジホモ−１７，２０−ジメチル−
２，２ａ，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグラン
ジンＥ1 メチルエステル２１６ｍｇを加え、３０℃に
て５．５時間攪拌した。実施例５と同様に処理して１４
５ｍｇの（２Ｅ，１７Ｓ）−２ａ，２ｂ−ジホモ−１
７，２０−ジメチル−２，２ａ，１３，１４−テトラデ
ヒドロプロスタグランジンＥ1２１６ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：０．８４〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．１２〜
１．８４（ｍ，１９Ｈ），２．１７〜２．３０（ｍ，３
Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．
３Ｈｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ
＝１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｔ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８２，２９２８，２８５８，２
２３７，１７４６，１６９７，１６５３，１４６５，１
４１８，１３７９，１２８４，１１６２，１０７６，１
０４６，９８４ｃｍ-1
【００３５】製造例（２Ｅ，１７Ｓ）−１７，２０−ジメチル−２，３，１
３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ 1 メチルエステル （１）（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）−５−メチルノナ−１−イン（３．８５ｇ）をベ
ンゼン２８．８ｍｌに溶解し，０℃でｎ−ブチルリチウ
ム（１．９５Ｍ，ヘキサン溶液，６．４ｍｌ）を加え，
同温で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエチルア
ルミニウムクロリド（０．９７Ｍ，ヘキサン溶液，１
４．８ｍｌ）を加え，室温まで昇温後３０分間攪拌し
た。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，
ベンゼン溶液，３８．４ｍｌ）を加え，１５分間攪拌し
た。反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，３０
ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後，有機層を分離
し，飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた
有機層の乾燥，濃縮を経て得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン：エーテ
ル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレ
ン−３−［（３’Ｓ，５’Ｓ）−３’−（ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）−５’−メチルノナ−１’−イニル］
−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン
−１−オン３．７２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０９，０．１０ and ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），
０．８９（ｓ，１８Ｈ），０．８０〜０．９９（ｍ，６
Ｈ），１．００〜１．７２（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１
（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
４７〜３．５６（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．３３
（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．
０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８５０，１７４０，１
６４０，１４６０，１３６０，１２５０，１１２０，１
０８０，８３５，７７０ｃｍ-1
３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ 1 メチルエステル （１）（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）−５−メチルノナ−１−イン（３．８５ｇ）をベ
ンゼン２８．８ｍｌに溶解し，０℃でｎ−ブチルリチウ
ム（１．９５Ｍ，ヘキサン溶液，６．４ｍｌ）を加え，
同温で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエチルア
ルミニウムクロリド（０．９７Ｍ，ヘキサン溶液，１
４．８ｍｌ）を加え，室温まで昇温後３０分間攪拌し
た。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，
ベンゼン溶液，３８．４ｍｌ）を加え，１５分間攪拌し
た。反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，３０
ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後，有機層を分離
し，飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた
有機層の乾燥，濃縮を経て得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン：エーテ
ル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレ
ン−３−［（３’Ｓ，５’Ｓ）−３’−（ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）−５’−メチルノナ−１’−イニル］
−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン
−１−オン３．７２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０９，０．１０ and ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），
０．８９（ｓ，１８Ｈ），０．８０〜０．９９（ｍ，６
Ｈ），１．００〜１．７２（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１
（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
４７〜３．５６（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．３３
（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．
０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８５０，１７４０，１
６４０，１４６０，１３６０，１２５０，１１２０，１
０８０，８３５，７７０ｃｍ-1
【００３６】（２）−７０℃において（４Ｅ）−５−カ
ルボメトキシペント−４−エニル亜鉛（II）ヨージド
（０．６４Ｍ テトラヒドロフラン溶液，２．８１ｍ
ｌ）にシアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（３９２ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン溶液２．２５ｍｌを加え同温
度で１５分間攪拌した。この溶液に−７０℃で上記
（１）で得た化合物（４３４ｍｇ）とクロロトリメチル
シラン０．２１ｍｌのジエチルエーテル溶液３ｍｌを加
え、攪拌しながら約２時間かけて室温まで昇温した。
ルボメトキシペント−４−エニル亜鉛（II）ヨージド
（０．６４Ｍ テトラヒドロフラン溶液，２．８１ｍ
ｌ）にシアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（３９２ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン溶液２．２５ｍｌを加え同温
度で１５分間攪拌した。この溶液に−７０℃で上記
（１）で得た化合物（４３４ｍｇ）とクロロトリメチル
シラン０．２１ｍｌのジエチルエーテル溶液３ｍｌを加
え、攪拌しながら約２時間かけて室温まで昇温した。
【００３７】反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１５
ｍｌを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥、濃縮を経て得られた残渣をエーテル−
イソプロピルアルコール（１：４）３．５ｍｌに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（８．８ｍｇ，
０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間攪拌
した。反応液にヘキサン２０ｍｌおよび飽和重炭酸ナト
リウム水溶液１０ｍｌを加え抽出後、有機層を乾燥、濃
縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝４：１）にか
け（２Ｅ，１７Ｓ）−１７，２０−ジメチル−２，３，
１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ1 メチルエステ
ル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル）５３２ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１
３（ｓ，３Ｈ），０．８３〜０．９８（ｍ，６Ｈ），
０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０
６〜１．８２（ｍ，１５Ｈ），２．１１〜２．２９
（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９〜２．７７（ｍ，２
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２３〜４．３５
（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．
０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１
５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，１５．７Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５４，２９３０，２８５８，２
２３４，１７４８，１７２８，１６６０，１４６３，１
４３６，１３６２，１３２６，１２５９，１１９８，１
１２４，１０９２，１００６，８３８，７７９，６７０
ｃｍ-1
ｍｌを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥、濃縮を経て得られた残渣をエーテル−
イソプロピルアルコール（１：４）３．５ｍｌに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（８．８ｍｇ，
０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間攪拌
した。反応液にヘキサン２０ｍｌおよび飽和重炭酸ナト
リウム水溶液１０ｍｌを加え抽出後、有機層を乾燥、濃
縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝４：１）にか
け（２Ｅ，１７Ｓ）−１７，２０−ジメチル−２，３，
１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ1 メチルエステ
ル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル）５３２ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１
３（ｓ，３Ｈ），０．８３〜０．９８（ｍ，６Ｈ），
０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０
６〜１．８２（ｍ，１５Ｈ），２．１１〜２．２９
（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９〜２．７７（ｍ，２
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２３〜４．３５
（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．
０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１
５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，１５．７Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５４，２９３０，２８５８，２
２３４，１７４８，１７２８，１６６０，１４６３，１
４３６，１３６２，１３２６，１２５９，１１９８，１
１２４，１０９２，１００６，８３８，７７９，６７０
ｃｍ-1
【００３８】（３）上記（２）で得た化合物（５３２ｍ
ｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２９ｍ
ｌ）に溶解し、０℃で５０％フッ化水素酸水溶液（６．
９ｍｌ）を加えた。０℃で９０分間攪拌した後、反応液
を酢酸エチル（４０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（２３０ｍｌ）中に注いだ。酢酸エチルで抽出し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、
乾燥濃縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４
０：１）で精製して標記化合物３０５ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：
０．８３〜０．９７（ｍ，６Ｈ），１．０８〜１．９０
（ｍ，１５Ｈ），２．１２〜２．３０（ｍ，４Ｈ），
２．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），４．２７〜４．３６（ｍ，１Ｈ），４．
４７（ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１５．７Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８０，２９１０，２２３０，１
７２０，１７００，１６５０，１４３５，１２７０，１
０４０ｃｍ-1
ｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２９ｍ
ｌ）に溶解し、０℃で５０％フッ化水素酸水溶液（６．
９ｍｌ）を加えた。０℃で９０分間攪拌した後、反応液
を酢酸エチル（４０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（２３０ｍｌ）中に注いだ。酢酸エチルで抽出し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、
乾燥濃縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４
０：１）で精製して標記化合物３０５ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：
０．８３〜０．９７（ｍ，６Ｈ），１．０８〜１．９０
（ｍ，１５Ｈ），２．１２〜２．３０（ｍ，４Ｈ），
２．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），４．２７〜４．３６（ｍ，１Ｈ），４．
４７（ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１５．７Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８０，２９１０，２２３０，１
７２０，１７００，１６５０，１４３５，１２７０，１
０４０ｃｍ-1
【００３９】製造例（１）において（３Ｓ，５Ｓ）−３
−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチルノナ−
１−インの代わりに対応する原料を用い、また、製造例
（２）において（４Ｅ）−５−カルボメトキシペント−
４−エニル亜鉛（II）ヨージドの代わりに対応する原料
を用いた他は製造例と同様にして以下の化合物を得た。
−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチルノナ−
１−インの代わりに対応する原料を用い、また、製造例
（２）において（４Ｅ）−５−カルボメトキシペント−
４−エニル亜鉛（II）ヨージドの代わりに対応する原料
を用いた他は製造例と同様にして以下の化合物を得た。
【００４０】（２Ｅ，１６ＲＳ）−１６−メチル−２，
３，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグランジンＥ
1 メチルエステル 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８５〜０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．８７（ｍ，１３
Ｈ），２．１７〜２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４
（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ，９．９Ｈｚ，
１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２５〜４．３
８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２０，２９３１，２８６０，２
２３６，１７４６，１７２８，１６５７，１４３８，１
２７５，１２０３，１１５８，１０７９，１０３６ｃｍ
-1
３，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグランジンＥ
1 メチルエステル 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８５〜０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．８７（ｍ，１３
Ｈ），２．１７〜２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４
（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ，９．９Ｈｚ，
１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２５〜４．３
８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２０，２９３１，２８６０，２
２３６，１７４６，１７２８，１６５７，１４３８，１
２７５，１２０３，１１５８，１０７９，１０３６ｃｍ
-1
【００４１】（２Ｅ，１５ＲＳ）−１６，１６−ジメチ
ル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグラ
ンジンＥ 1 メチルエステル 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４
（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．１９〜１．
８７（ｍ，１２Ｈ），２．１５〜２．３５（ｍ，３
Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．
３Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ
＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０７〜４．１７（ｍ，１
Ｈ），４．２７〜４．４０（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ
ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５
（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３５，２９３２，２８６１，２
２３３，１７４６，１７２８，１６５７，１４３８，１
３８５，１２７５，１２０２，１１５９，１０７９，１
０３４ｃｍ-1
ル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロプロスタグラ
ンジンＥ 1 メチルエステル 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４
（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．１９〜１．
８７（ｍ，１２Ｈ），２．１５〜２．３５（ｍ，３
Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．
３Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ
＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０７〜４．１７（ｍ，１
Ｈ），４．２７〜４．４０（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ
ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５
（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３５，２９３２，２８６１，２
２３３，１７４６，１７２８，１６５７，１４３８，１
３８５，１２７５，１２０２，１１５９，１０７９，１
０３４ｃｍ-1
【００４２】（２Ｅ，１７Ｓ）−２ａ−ホモ−１７，２
０−ジメチル−２，２ａ，１３，１４−テトラデヒドロ
プロスタグランジンＥ 1 メチルエステル 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８６〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．１０〜１．８３
（ｍ，１７Ｈ），２．１６〜２．２９（ｍ，３Ｈ），
２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．２Ｈ
ｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
７３（ｓ，３Ｈ），４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），
４．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．
７Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１９，２９３０，２８５８，２
２３７，１７４７，１７２９，１６５８，１４６２，１
４３８，１３１９，１２７６，１２０１，１１６２，１
０７８，１０４４，８５３，７２７ｃｍー1
０−ジメチル−２，２ａ，１３，１４−テトラデヒドロ
プロスタグランジンＥ 1 メチルエステル 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８６〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．１０〜１．８３
（ｍ，１７Ｈ），２．１６〜２．２９（ｍ，３Ｈ），
２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．２Ｈ
ｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
７３（ｓ，３Ｈ），４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），
４．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．
７Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１９，２９３０，２８５８，２
２３７，１７４７，１７２９，１６５８，１４６２，１
４３８，１３１９，１２７６，１２０１，１１６２，１
０７８，１０４４，８５３，７２７ｃｍー1
【００４３】（２Ｅ，１７Ｓ）−２ａ，２ｂ−ジホモ−
１７，２０−ジメチル−２，２ａ，１３，１４−テトラ
デヒドロプロスタグランジンＥ 1 メチルエステル 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８５〜０．９６（ｍ，６Ｈ），１．０６〜１．８６
（ｍ，１９Ｈ），２．１５〜２．２７（ｍ，３Ｈ），
２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．３Ｈ
ｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
７３（ｓ，３Ｈ），４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），
４．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．
６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１３，２９２９，２８５８，２
２３６，１７４６，１７２８，１６５７，１４３８，１
２７３，１２０１，１１７２，１０４４，９８４ｃｍ
ー１
１７，２０−ジメチル−２，２ａ，１３，１４−テトラ
デヒドロプロスタグランジンＥ 1 メチルエステル 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８５〜０．９６（ｍ，６Ｈ），１．０６〜１．８６
（ｍ，１９Ｈ），２．１５〜２．２７（ｍ，３Ｈ），
２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．３Ｈ
ｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
７３（ｓ，３Ｈ），４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），
４．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．
６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１３，２９２９，２８５８，２
２３６，１７４６，１７２８，１６５７，１４３８，１
２７３，１２０１，１１７２，１０４４，９８４ｃｍ
ー１
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 花田 和紀
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 田名見 亨
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 佐藤 史衛
神奈川県藤沢市鵠沼東３−１−219
(56)参考文献 特開 昭52−21392（ＪＰ，Ａ)
特開 昭55−13282（ＪＰ，Ａ)
米国特許3875003（ＵＳ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C12P 31/00
C07C 405/00
C12R 1:72
ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＷＰＩＤＳ／Ｂ
ＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は
同一または異なって水素原子または水酸基の保護基を示
し、Ａ、Ｒ３およびＲ４は加水分解反応に関与しない任
意の基を示し、Ｂはエチニレン基を示す。］で表される
Ｅ型プロスタグランジン類の低級アルキルエステルに、
キャンディダ属に属する微生物が生産するエステル加水
分解能を有する酵素を作用させ加水分解し、式 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＢは前記と
同意義である。）で表されるＥ型プロスタグランジン類
を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06714493A JP3503904B2 (ja) | 1992-04-23 | 1993-03-26 | Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10341892 | 1992-04-23 | ||
| JP4-103418 | 1992-04-23 | ||
| JP06714493A JP3503904B2 (ja) | 1992-04-23 | 1993-03-26 | Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0638791A JPH0638791A (ja) | 1994-02-15 |
| JP3503904B2 true JP3503904B2 (ja) | 2004-03-08 |
Family
ID=26408321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06714493A Expired - Fee Related JP3503904B2 (ja) | 1992-04-23 | 1993-03-26 | Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3503904B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3875003A (en) | 1971-09-28 | 1975-04-01 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for the preparation of prostaglandin |
-
1993
- 1993-03-26 JP JP06714493A patent/JP3503904B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3875003A (en) | 1971-09-28 | 1975-04-01 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for the preparation of prostaglandin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0638791A (ja) | 1994-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8742143B2 (en) | Process for the preparation of prostaglandin analogues | |
| HU207045B (en) | Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives | |
| US5449815A (en) | Prostaglandin E1 analogues | |
| US4645854A (en) | Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit | |
| JP3503904B2 (ja) | Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 | |
| EP0164049B1 (en) | Process for preparing hmg-coa reductase inhibtors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit | |
| JP3408835B2 (ja) | Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 | |
| JPH0419223B2 (ja) | ||
| US6437142B1 (en) | Process for preparing retiferol derivatives | |
| JP2756790B2 (ja) | 光学活性なシクロペンテノール誘導体の製造方法 | |
| JP2709807B2 (ja) | ３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類の製造法 | |
| JP3541417B2 (ja) | フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類、ペンタノン類及びフェニル置換プロスタグランジンｉ２類中間体並びにその製造法及び光学分割法 | |
| JP3072150B2 (ja) | 光学活性［３］（１，１’）フェロセノファン類の製造方法 | |
| JP3479985B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤 | |
| JP3541418B2 (ja) | フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類及びその製造方法並びにフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノンの製造方法 | |
| EP1094060B1 (en) | New process for the preparation of retiferol derivatives | |
| JP3673603B2 (ja) | 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法 | |
| JPS635056A (ja) | （１ｒ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニルエステル類の製造方法 | |
| JP2627507B2 (ja) | シス―３―クロロ―４―シリルオキシ―２―シクロペンテン―１―オール類ならびにその製造法 | |
| JP2952938B2 (ja) | 光学活性な不飽和アルコールの製造法 | |
| US20010009770A1 (en) | Process for the preparation of prostaglandin precursors | |
| JPH1087575A (ja) | 光学活性アミノアルコール誘導体、中間体およびそれらの製造法 | |
| JPH0141146B2 (ja) | ||
| JPH04279535A (ja) | （Ｒ）−（＋）−ジヒドロ−α−イオノンの製法及びその新規中間体 | |
| JPH0798796B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20031202 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20031208 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |