JP2709807B2 - ３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類の製造法 - Google Patents
３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、３−クロロ−４−
シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類の新規
な製造方法に関する。さらに詳しくは、優れた制癌作
用、抗ウイルス作用を有するプナグランジン類を製造す
るにあたり、有用な化合物となり得る３−クロロ−４−
シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類の製造
方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】近年、オアフ島で採集された舟底に着生
するテレスト・リイーセイ（Ｔｅｌｅｓｔｏ ｒｉｉｓ
ｅｉ）からプロスタグランジン類縁物質であるプナグラ
ンジンが単離された〔月刊薬事、２４巻、４１頁（１９
８６）；ショイヤーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０７，２９７６（１９８５）〕。その立体構造
は、最近下記式で表わされることが判明した。 【０００３】 【化３】 【０００４】〔野依ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０８，５０２１（１９８６）；山田ら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，５０１９（１９８
６）〕。プナグランジン類は生理作用として制癌作用を
有することが知られている〔福島ら、第４３回日本癌学
会要旨集、９０５頁（１９８４）；アドバンスズ イン
プロスタグランジン トロンボキサン アンド ロイコ
トリエン リサーチ、１５巻、４１５頁（１９８５）、
レーバン プレス（ニューヨーク）発行〕。プナグラン
ジン類の合成に関しては、代表的なものとして＜スキー
ム１＞に示すルートが知られている〔野依ら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，５０２１（１９８
６）〕。それによれば、プナグランジン（５）は光学活
性な（４Ｒ）−３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン
（１）に、ω側鎖、α側鎖を順次結合することにより得
られている。また、プナグランジン（５）の１２位の不
斉は化合物（１）の４位の不斉より誘導されている。故
にプナグランジン（５）の合成において光学活性な３−
クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテン−１−オンは、プナグランジン類の
極めて重要な合成中間体と言える。 【０００５】 【化４】 【０００６】本発明者らはかかる点に着目し、光学活性
な３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン
−１−オン類や、４−シリルオキシ−２−シクロペンテ
ン−１−オンの合成に関し鋭意研究を重ねた結果、本発
明に到達したものである。 【０００７】従来、光学活性な３−クロロ−４−シリル
オキシ−２−シクロペンテン−１−オンの合成法として
は、テトラヘドロン レタース、１７巻、１５３９〜１
５４２頁（１９７９）に記載の方法が知られている。＜
スキーム２＞ 【０００８】 【化５】 【０００９】すなわち、トリクロロフェノール（６）よ
り得られる３，５，５−トリクロロ−１，４−ジヒドロ
キシシクロペント−１−カルボン酸（７）を（−）−ブ
ルシンとの塩とし、この塩の分別再結晶によって（１
Ｓ，４Ｓ）−トリクロロ−１，４−ジヒドロキシシクロ
ペント−１−カルボン酸を得る。これより３工程にて
（４Ｒ）−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オン類としている。しかしながら、この
方法は化合物（６）から化合物（７）への収率が低く、
ブルシンという高価な試薬を使っての分別再結晶という
繁雑な操作を必要とする。又、化合物（１０）及び（１
１）は極めて不安定である。以上のことより、プナグラ
ンジン類の重要合成中間体である光学活性な３−クロロ
−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンを
大量に得ることは従来非常に困難であった。 【００１０】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、プナグ
ランジン類の有用な合成中間体である光学活性な３−ク
ロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オ
ンを安価に工業的に製造し得る方法について鋭意検討を
重ねた結果、本発明に到達した。 【００１１】 【課題を解決するための手段】本発明においては、式
［Ｉ］で表わされるシス−３−クロロ−４−シリルオキ
シ−２−シクロペンテン−１−オール類 【００１２】 【化６】 【００１３】（式中、Ｒ１は水酸基の保護基であるシリ
ル基を表わし、＊は不斉中心を表わし、これに由来する
立体異性体が存在するが、本発明においては（１Ｓ，４
Ｒ）であるか、（１Ｒ，４Ｓ）、または両者の任意の割
合の混合物である。）を酸化することにより、式［ＩＩ
Ｉ］、 【００１４】 【化７】 【００１５】（式中、Ｒ１は水酸基の保護基であるシリ
ル基を表わし、＊は不斉中心を表わし、これに由来する
立体異性体が存在するが、本発明においては４Ｒである
か、４Ｓ、または両者の任意の割合の混合物である。）
で表わされる３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シク
ロペンテン−１−オン類を効率よく製造することができ
る。化合物［Ｉ］及び［ＩＩＩ］において、Ｒ１は水酸
基の保護基であるシリル基を表わすが、その具体例とし
ては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、（フェニルジメチルメチル）ジメチルシリル、（ト
リフェニルメチル）ジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチ
ルジｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリベンジルシリル、ト
リ−ｐ−キシリルシリル、トリイソプロピルシリル、ト
リフェニルシリル等がある。これらのうち、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルが特に好ましい。 【００１６】化合物［Ｉ］より［ＩＩＩ］への酸化反応
は、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、あるい
はピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）を用いて、塩化
メチレンあるいは、ジメチルホルムアミド中、必要なら
ばモレキュラーシーブスを加えて行うことができる。Ｐ
ＣＣあるいはＰＤＣの使用量は、式［Ｉ］で表わされる
シス−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペン
テン−１−オール類に対して等モル〜７倍モル、好まし
くは２〜４倍モルである。ＰＣＣを用いるか、ＰＤＣを
用いるかは、シリル保護基の安定性により、適宜、選択
する。溶媒の使用量は、ＤＭＦを用いる場合には、ＰＤ
Ｃの３〜１０倍容が好ましい。塩化メチレンを用いる場
合には、ＰＣＣの１０〜１５倍容が好ましい。また、溶
媒として、塩化メチレンを用いる場合には、モレキュラ
ーシーブス４Ａを加えるのが好ましく、その使用量はＰ
ＣＣの等量〜２倍量が好ましい。反応温度は、ＰＣＣを
用いる場合も、ＰＤＣを用いる場合も、０〜１０℃が好
ましい。反応時間は、上記式［Ｉ］のシリルエーテルで
の種類によって異なるが、通常１〜２０時間の範囲で行
われ、好ましくは、１〜５時間である。 【００１７】反応終了後、抽出用有機溶媒、たとえば、
ジエチルエーテルで反応液を希釈し、水洗、乾燥、濃縮
乾固する。乾固して得られたものは、カラムクロマトグ
ラフイ等で精製、分離される。かくして、上記式［ＩＩ
Ｉ］で表わされるプナグランジン類の合成において有用
な化合物となる３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シ
クロペンテン−１−オン類が効率よく得られる。本発明
において、光学活性な（１Ｓ，４Ｒ）−シス−３−クロ
ロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オー
ルからは、光学活性な（４Ｒ）−３−クロロ−４−シリ
ルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類が得られ
る。又、（１Ｒ，４Ｓ）−シス−３−クロロ−４−シリ
ルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールからは、光
学活性な（４Ｓ）−３−クロロ−４−シリルオキシ−２
−シクロペンテン−１−オン類が得られる。天然型プナ
グランジン類は（４Ｒ）−３−クロロ−４−シリルオキ
シ−２−シクロペンテン−１−オン類から＜スキーム１
＞に示した方法により合成できるが、類縁体合成上、
（４Ｓ）−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オン類も重要な化合物である。 【００１８】なお、本発明において、式［Ｉ］の化合物
は、式［ＩＩ］で表わされる３−アセトキシ−５−シリ
ルオキシ−１−クロロシクロペンテン類 【００１９】 【化８】 【００２０】（式中、Ｒ１は前記の定義の通りである）
を、加水分解酵素を用いて不斉加水分解し得ることがで
きる。すなわち、シス体のどちらか一方の光学活性体と
して、あるいは、シス体の両者の任意の割合の混合物と
して、シス−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シク
ロペンテン−１−オール類を得ることができる。トラン
ス−３−アセトキシ−５−シリルオキシ−１−クロロー
シクロペンテン類は加水分解されずに残る。加水分解酵
素としては、例えば、肝臓エステラーゼ、すい臓エステ
ラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ等の動物エステラ
ーゼ、あるいは植物エステラーゼ、が挙げられ、さらに
は以下に示す各属に属する微生物や地衣類、藻類などの
微生物より得られる加水分解酵素が挙げられる。 【００２１】Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ、Ｔｒｉｃｈｏｄ
ｅｒｍａ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ、Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｎｏｃａｒｄ
ｉａ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｈｒｏｍｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｈ
ｉｚｏｐｕｓ、Ｍｕｃｏｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、
Ａｌｋａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ、Ｃｏ
ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ、Ｓ
ａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅ
ｒ、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｃｉｔｒ
ｏｂａｃｔｅｒ、Ａｂｓｉｄｉａ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕ
ｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ａｕｒ
ｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｕｃｏｒ、Ｅｎ
ｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌ
ｕｍ。 【００２２】用いられる加水分解酵素の使用形態として
は、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養液、培
養物、菌体、培養ロ液、またはそれらを処理した物など
で、必要に応じ種々の形態で用いることができる。ま
た、樹脂に固定化して、固定化酵素として用いることが
できる。不斉加水分解反応は、式［ＩＩ］で表わされる
３−アセトキシ−５−シリルオキシ−１−クロロ−シク
ロペンテン類と、上記の加水分解酵素、好ましくは豚肝
臓エステラーゼ、豚すい臓リパーゼ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ由来の精製又は粗酵素、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
由来の精製又は粗酵素を、通常緩衝液中、又は有機溶媒
と緩衝液の混合液中、必要ならば界面活性剤を加えて激
しく攪拌することにより行うことができる。 【００２３】また、光学活性な（１Ｓ，４Ｒ）−シス−
３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−
１−オール類を得る場合は、豚すい臓エステラーゼを用
いるのが特に好ましく、（１Ｒ，４Ｓ）−シス−３−ク
ロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オ
ール類を得る場合は、豚肝臓エステラーゼを用いるのが
特に好ましい。 【００２４】有機溶媒と緩衝液の混合液を用いる場合に
使用される有機溶媒は、通常水溶性の溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピ
オニトリル等のニトリル類などが使用できる。緩衝液は
リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウ
ム等の通常用いられる緩衝液が使用できる。反応温度は
−１０℃〜＋３０℃、反応時間は２〜５０時間が好まし
いが、これに限定されるものではない。 【００２５】反応終了後、加水分解反応液を必要に応じ
てろ過し、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、ジエ
チルエーテル、ジクロロメタン等の有機溶媒により抽出
し、有機層を濃縮カラムクロマト精製を行うことによ
り、目的とするシス−３−クロロ−４−シリルオキシ−
２−シクロペンテン−１−オール類を得ることができ
る。なお、シス−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−
シクロペンテン−１−オール類の光学純度は、対応する
α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸
（ＭＴＰＡ）エステルの、４００ＭＨｚＮＭＲスペクト
ルから決定した。また、トランス−３−クロロ−４−シ
リルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール類が不斉
加水分解物中に混入していないことは、やはりＭＴＰＡ
エステルとして、高速液体クロマトグラフィーにより確
認した。 【００２６】なお、式［ＩＩ］で表わされる３−アセト
キシ−５−シリルオキシ−１−クロロシクロペンテン類
は、＜スキーム３＞で表わされる方法で合成できる。す
なわち、既知の方法（特開昭５７−６２２３６号公報）
により得られる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−
１−オン（１２）を、アセチル化後、塩素の付加とＨＣ
ｌの脱離を行い、４−アセトキシ−２−クロロ−２−シ
クロペンテン−１−オン（１４）とする。次いで、３塩
化セリウム存在下、メタノール中水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元し、２−クロロ−４−アセトキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オールを得る。このものを適当な塩基の
存在下、トリアルキルクロロシランによってアルコール
部分をシリルエーテルにすることにより得ることができ
る。化合物（１３）、（１４）、（１５）および式［Ｉ
Ｉ］で表わされる３−アセトキシ−５−シリルオキシ−
１−クロロシクロペンテン類はいずれも安定な化合物で
あり、収率よく得ることができるものである。 【００２７】 【化９】 【００２８】式［ＩＩ］で表わされる３−アセトキシ−
５−シリルオキシ−１−クロロシクロペンテン類にはそ
の３位と５位に２つの不斉炭素が存在し、（３Ｓ，５
Ｒ）と（３Ｒ，５Ｓ）のシス体、および（３Ｓ，５Ｓ）
と（３Ｒ，５Ｒ）のトランス体がある。＜スキーム３＞
の方法によって得られる式［ＩＩ］で表わされる３−ア
セトキシ−５−シリルオキシ−１−クロロシクロペンテ
ン類は、それら４つの立体異性体の混合物である。 【００２９】 【発明の実施の形態】以下、実施例により本発明を詳細
に説明する。 参考例１ ４−アセトキシ−２−クロロ−２−シクロペンテン−１
−オン ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン３０．
２ｇ（０．３０８モル）をＴＨＦ１５００ｍｌに溶解
し、無水酢酸４７．２ｇ（０．４６２モル）と、酢酸ソ
ーダ５０．５ｇ（０．６１６モル）を加え、３５℃で１
５時間攪拌した。反応液に冷水３００ｍｌを加え、酢酸
エチル２００ｍｌで３回抽出した。抽出液を１０％−食
塩水１００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過後、減圧濃縮して４−アセトキシ−２−シク
ロペンテン−１−オンを３７．９ｇ得た。これをエーテ
ル５４０ｍｌに溶解し、室温で塩素を吹き込んだ。反応
が完結するまで９０分間を要した。チッ素を吹き込ん
で、過剰の塩素を除いた後、トリエチルアミン１００ｍ
ｌを５〜１５℃でゆっくりと滴下した。反応液に１０％
−塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌを加え、分液し
た。水層はエーテル３００ｍｌで２回抽出した。抽出液
を１０％−食塩水３００ｍｌ、２Ｎ−塩酸５００ｍｌ、
１０％−食塩水３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して目的物の粗結晶
４７．０ｇを得た。エーテル−ヘキサンより再結晶して
２７．０ｇの無色の結晶を得た。 【００３０】収率 ５０％、融点 ５５℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ＝（６０ＭＨｚ）：２．０８
（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａ
ｎｄ １８．０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．４ ａｎｄ １８．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，
ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν（ｎｅａｔ）：１７４０（ｓ）、１
６１０（ｍ）、１４００（ｍ）、１３７８（ｍ）、１３
４６（ｍ）、１２９０（ｍ）、１２４０（ｓ）、１１７
０（ｍ）、１０３６（ｍ）、９７６（ｍ）、９５７
（ｍ）ｃｍ−１。 【００３１】参考例２ ３−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−クロロシクロペンテン ４−アセトキシ−２−クロロ−２−シクロペンテン−１
−オン２７．０ｇ（０．１５５モル）を、メタノール７
５０ｍｌに溶解した。塩化第一セリウム６３．７ｇ
（０．１７１モル）を加え、水素化ホウ素ナトリウム
６．４ｇ（０．１６９モル）を数回に分けて、２２〜２
５℃で加えた。２０〜２３℃で２０分間攪拌した後、飽
和塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌを加え、減圧濃縮
した。濃縮残分に０．５Ｎ−塩酸４００ｍｌを加え、エ
ーテル３００ｍｌで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧
濃縮して、４−アセトキシ−２−クロロ−２−シクロペ
ンテン−１−オールを２２．４ｇ得た。これをＤＭＦ２
２０ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン２４．０ｇ（０．１５９モル）、イミダゾール１
３．０ｇ（０．１９１モル）を加え、室温で５時間攪拌
した。水１１００ｍｌを加え、エーテル２００ｍｌで４
回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して、淡黄色オイ
ルを４７ｇ得た。シリカゲルカラムクロマトで精製して
目的とする化合物３２．３ｇを無色のオイルで得た。
（収率７１％） 【００３２】ｎ２４ Ｄ＝１．４６０４。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δＨ＝（６０ＭＨｚ）：０．１１（６Ｈ，ｓ），
０．９１（９Ｈ，ｓ），２．０１ ａｎｄ ２．０３
（３Ｈ，ｓ），４．５０ ａｎｄ ４．８２（１Ｈ，
ｍ），５．１７〜５．７７（１Ｈ，ｍ），５．８７（１
Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν（ｎｅａｔ）：１７５０（ｓ）、１
６３４（ｍ）、１４８０（ｍ）、１４７０（ｍ）、１４
５０（ｍ）、１３７０（ｍ）、１２４２（ｓ）、１１３
５（ｍ）、１０８２（ｍ）、１０３０（ｍ）、９５０
（ｍ）、８６１（ｍ）、８３９（ｍ）、７７９（ｍ）ｃ
ｍ−１。 【００３３】参考例３ ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−クロ
ロ−２−シクロペンテン−１−オール ３−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−クロロシクロペンテン３０．０ｇ（０．１
０３モル）を、メタノール６００ｍｌに溶解した。ｐＨ
＝７のリン酸緩衝液１８００ｍｌ、豚すい臓リパーゼ１
５．０ｇを加え、１５℃で１２時間攪拌した。加水分解
液をエーテル１０００ｍｌで３回抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過した後、減圧濃縮して、無色のオ
イル２９．０ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトで精
製分離し、トランスの原料アセテートとシス（１Ｒ，４
Ｓ）の原料アセテートとの混合物２１．２ｇ回収した。
目的とするシス（１Ｓ，４Ｒ）の化合物を、無色のオイ
ルで６．４ｇ得た。 【００３４】収率２５．０％。 ［α］２５ Ｄ＝−３１．７゜（Ｃ＝０．７５，ＭｅＯ
Ｈ） 光学純度＝９５％ｅｅ以上。ｎ２５ Ｄ＝１．４７１１。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ＝（１００ＭＨｚ）：０．１
３（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．９３（９
Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），
１．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．８０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０ ａｎｄ １４．２Ｈｚ），４．
４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３ ａｎｄ７．０Ｈｚ），
５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν（ｎｅａｔ）：３３７０（ｓ）、１
６３０（ｍ）、１４７８（ｍ）、１４６７（ｍ）、１３
６５（ｍ）、１２５９（ｓ）、１１７２（ｍ）、１１３
２（ｓ）、１０８６（ｓ）、１０３０（ｓ）、１００４
（ｍ）、９４１（ｍ）、８６１（ｓ）、８４０（ｓ）、
８００（ｍ）、７８０（ｍ）ｃｍ−１。 【００３５】実施例１ ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−クロ
ロ−２−シクロペンテン−１−オン 参考例３で得た（１Ｓ，４Ｒ）−シス−３−クロロ−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オール５．１０ｇ（２０．５ミリモル）
をＤＭＦ１００ｍｌに溶解した。５℃に冷却し、ピリジ
ニウムジクロメート２７．０ｇ（７１．８ミリモル）を
加えた。５℃で３時間攪拌した。反応液に水６００ｍｌ
を加え、ヘキサン１００ｍｌで３回抽出した。抽出液を
１０％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過した後、減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。シリ
カゲルカラムクロマトで精製分離して目的とする化合物
を、無色オイルで４．６１ｇ得た（収率９１％）。 【００３６】［α］２５ Ｄ＝＋１６．２゜（Ｃ＝１．
１，ｎ−ヘキサン） ｎ２４ Ｄ＝１．４７３４。［θ］２４ ３３３＝−６９４
０。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ＝（６０ＭＨｚ）：０．１６
（３Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．９３（９
Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２ａｎｄ
１７．６Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８
ａｎｄ １７．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｅｆｏｒ
ｍｅｄ，ｄｄ，Ｊ＝２．２ ａｎｄ ５．８Ｈｚ），
６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν（ｎｅａｔ）：１７３０（ｓ）、１
５９７（ｍ）、１４７４（ω）、１３６０（ω）、１２
６０（ｓ）、１２３０（ω）、１１８０（ω）、１１６
０（ω）、１１１０（ｓ）、１０６０（ω）、９９３
（ω）、９４０（ｍ）、８６８（ｍ）、８３９（ｓ）、
７８０（ｍ）ｃｍ−１。
シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類の新規
な製造方法に関する。さらに詳しくは、優れた制癌作
用、抗ウイルス作用を有するプナグランジン類を製造す
るにあたり、有用な化合物となり得る３−クロロ−４−
シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類の製造
方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】近年、オアフ島で採集された舟底に着生
するテレスト・リイーセイ（Ｔｅｌｅｓｔｏ ｒｉｉｓ
ｅｉ）からプロスタグランジン類縁物質であるプナグラ
ンジンが単離された〔月刊薬事、２４巻、４１頁（１９
８６）；ショイヤーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０７，２９７６（１９８５）〕。その立体構造
は、最近下記式で表わされることが判明した。 【０００３】 【化３】 【０００４】〔野依ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０８，５０２１（１９８６）；山田ら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，５０１９（１９８
６）〕。プナグランジン類は生理作用として制癌作用を
有することが知られている〔福島ら、第４３回日本癌学
会要旨集、９０５頁（１９８４）；アドバンスズ イン
プロスタグランジン トロンボキサン アンド ロイコ
トリエン リサーチ、１５巻、４１５頁（１９８５）、
レーバン プレス（ニューヨーク）発行〕。プナグラン
ジン類の合成に関しては、代表的なものとして＜スキー
ム１＞に示すルートが知られている〔野依ら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，５０２１（１９８
６）〕。それによれば、プナグランジン（５）は光学活
性な（４Ｒ）−３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン
（１）に、ω側鎖、α側鎖を順次結合することにより得
られている。また、プナグランジン（５）の１２位の不
斉は化合物（１）の４位の不斉より誘導されている。故
にプナグランジン（５）の合成において光学活性な３−
クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテン−１−オンは、プナグランジン類の
極めて重要な合成中間体と言える。 【０００５】 【化４】 【０００６】本発明者らはかかる点に着目し、光学活性
な３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン
−１−オン類や、４−シリルオキシ−２−シクロペンテ
ン−１−オンの合成に関し鋭意研究を重ねた結果、本発
明に到達したものである。 【０００７】従来、光学活性な３−クロロ−４−シリル
オキシ−２−シクロペンテン−１−オンの合成法として
は、テトラヘドロン レタース、１７巻、１５３９〜１
５４２頁（１９７９）に記載の方法が知られている。＜
スキーム２＞ 【０００８】 【化５】 【０００９】すなわち、トリクロロフェノール（６）よ
り得られる３，５，５−トリクロロ−１，４−ジヒドロ
キシシクロペント−１−カルボン酸（７）を（−）−ブ
ルシンとの塩とし、この塩の分別再結晶によって（１
Ｓ，４Ｓ）−トリクロロ−１，４−ジヒドロキシシクロ
ペント−１−カルボン酸を得る。これより３工程にて
（４Ｒ）−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オン類としている。しかしながら、この
方法は化合物（６）から化合物（７）への収率が低く、
ブルシンという高価な試薬を使っての分別再結晶という
繁雑な操作を必要とする。又、化合物（１０）及び（１
１）は極めて不安定である。以上のことより、プナグラ
ンジン類の重要合成中間体である光学活性な３−クロロ
−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンを
大量に得ることは従来非常に困難であった。 【００１０】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、プナグ
ランジン類の有用な合成中間体である光学活性な３−ク
ロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オ
ンを安価に工業的に製造し得る方法について鋭意検討を
重ねた結果、本発明に到達した。 【００１１】 【課題を解決するための手段】本発明においては、式
［Ｉ］で表わされるシス−３−クロロ−４−シリルオキ
シ−２−シクロペンテン−１−オール類 【００１２】 【化６】 【００１３】（式中、Ｒ１は水酸基の保護基であるシリ
ル基を表わし、＊は不斉中心を表わし、これに由来する
立体異性体が存在するが、本発明においては（１Ｓ，４
Ｒ）であるか、（１Ｒ，４Ｓ）、または両者の任意の割
合の混合物である。）を酸化することにより、式［ＩＩ
Ｉ］、 【００１４】 【化７】 【００１５】（式中、Ｒ１は水酸基の保護基であるシリ
ル基を表わし、＊は不斉中心を表わし、これに由来する
立体異性体が存在するが、本発明においては４Ｒである
か、４Ｓ、または両者の任意の割合の混合物である。）
で表わされる３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シク
ロペンテン−１−オン類を効率よく製造することができ
る。化合物［Ｉ］及び［ＩＩＩ］において、Ｒ１は水酸
基の保護基であるシリル基を表わすが、その具体例とし
ては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、（フェニルジメチルメチル）ジメチルシリル、（ト
リフェニルメチル）ジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチ
ルジｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリベンジルシリル、ト
リ−ｐ−キシリルシリル、トリイソプロピルシリル、ト
リフェニルシリル等がある。これらのうち、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルが特に好ましい。 【００１６】化合物［Ｉ］より［ＩＩＩ］への酸化反応
は、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、あるい
はピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）を用いて、塩化
メチレンあるいは、ジメチルホルムアミド中、必要なら
ばモレキュラーシーブスを加えて行うことができる。Ｐ
ＣＣあるいはＰＤＣの使用量は、式［Ｉ］で表わされる
シス−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペン
テン−１−オール類に対して等モル〜７倍モル、好まし
くは２〜４倍モルである。ＰＣＣを用いるか、ＰＤＣを
用いるかは、シリル保護基の安定性により、適宜、選択
する。溶媒の使用量は、ＤＭＦを用いる場合には、ＰＤ
Ｃの３〜１０倍容が好ましい。塩化メチレンを用いる場
合には、ＰＣＣの１０〜１５倍容が好ましい。また、溶
媒として、塩化メチレンを用いる場合には、モレキュラ
ーシーブス４Ａを加えるのが好ましく、その使用量はＰ
ＣＣの等量〜２倍量が好ましい。反応温度は、ＰＣＣを
用いる場合も、ＰＤＣを用いる場合も、０〜１０℃が好
ましい。反応時間は、上記式［Ｉ］のシリルエーテルで
の種類によって異なるが、通常１〜２０時間の範囲で行
われ、好ましくは、１〜５時間である。 【００１７】反応終了後、抽出用有機溶媒、たとえば、
ジエチルエーテルで反応液を希釈し、水洗、乾燥、濃縮
乾固する。乾固して得られたものは、カラムクロマトグ
ラフイ等で精製、分離される。かくして、上記式［ＩＩ
Ｉ］で表わされるプナグランジン類の合成において有用
な化合物となる３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シ
クロペンテン−１−オン類が効率よく得られる。本発明
において、光学活性な（１Ｓ，４Ｒ）−シス−３−クロ
ロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オー
ルからは、光学活性な（４Ｒ）−３−クロロ−４−シリ
ルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類が得られ
る。又、（１Ｒ，４Ｓ）−シス−３−クロロ−４−シリ
ルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールからは、光
学活性な（４Ｓ）−３−クロロ−４−シリルオキシ−２
−シクロペンテン−１−オン類が得られる。天然型プナ
グランジン類は（４Ｒ）−３−クロロ−４−シリルオキ
シ−２−シクロペンテン−１−オン類から＜スキーム１
＞に示した方法により合成できるが、類縁体合成上、
（４Ｓ）−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オン類も重要な化合物である。 【００１８】なお、本発明において、式［Ｉ］の化合物
は、式［ＩＩ］で表わされる３−アセトキシ−５−シリ
ルオキシ−１−クロロシクロペンテン類 【００１９】 【化８】 【００２０】（式中、Ｒ１は前記の定義の通りである）
を、加水分解酵素を用いて不斉加水分解し得ることがで
きる。すなわち、シス体のどちらか一方の光学活性体と
して、あるいは、シス体の両者の任意の割合の混合物と
して、シス−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シク
ロペンテン−１−オール類を得ることができる。トラン
ス−３−アセトキシ−５−シリルオキシ−１−クロロー
シクロペンテン類は加水分解されずに残る。加水分解酵
素としては、例えば、肝臓エステラーゼ、すい臓エステ
ラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ等の動物エステラ
ーゼ、あるいは植物エステラーゼ、が挙げられ、さらに
は以下に示す各属に属する微生物や地衣類、藻類などの
微生物より得られる加水分解酵素が挙げられる。 【００２１】Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ、Ｔｒｉｃｈｏｄ
ｅｒｍａ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ、Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｎｏｃａｒｄ
ｉａ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｈｒｏｍｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｈ
ｉｚｏｐｕｓ、Ｍｕｃｏｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、
Ａｌｋａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ、Ｃｏ
ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ、Ｓ
ａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅ
ｒ、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｃｉｔｒ
ｏｂａｃｔｅｒ、Ａｂｓｉｄｉａ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕ
ｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ａｕｒ
ｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｕｃｏｒ、Ｅｎ
ｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌ
ｕｍ。 【００２２】用いられる加水分解酵素の使用形態として
は、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養液、培
養物、菌体、培養ロ液、またはそれらを処理した物など
で、必要に応じ種々の形態で用いることができる。ま
た、樹脂に固定化して、固定化酵素として用いることが
できる。不斉加水分解反応は、式［ＩＩ］で表わされる
３−アセトキシ−５−シリルオキシ−１−クロロ−シク
ロペンテン類と、上記の加水分解酵素、好ましくは豚肝
臓エステラーゼ、豚すい臓リパーゼ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ由来の精製又は粗酵素、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
由来の精製又は粗酵素を、通常緩衝液中、又は有機溶媒
と緩衝液の混合液中、必要ならば界面活性剤を加えて激
しく攪拌することにより行うことができる。 【００２３】また、光学活性な（１Ｓ，４Ｒ）−シス−
３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−
１−オール類を得る場合は、豚すい臓エステラーゼを用
いるのが特に好ましく、（１Ｒ，４Ｓ）−シス−３−ク
ロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オ
ール類を得る場合は、豚肝臓エステラーゼを用いるのが
特に好ましい。 【００２４】有機溶媒と緩衝液の混合液を用いる場合に
使用される有機溶媒は、通常水溶性の溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピ
オニトリル等のニトリル類などが使用できる。緩衝液は
リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウ
ム等の通常用いられる緩衝液が使用できる。反応温度は
−１０℃〜＋３０℃、反応時間は２〜５０時間が好まし
いが、これに限定されるものではない。 【００２５】反応終了後、加水分解反応液を必要に応じ
てろ過し、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、ジエ
チルエーテル、ジクロロメタン等の有機溶媒により抽出
し、有機層を濃縮カラムクロマト精製を行うことによ
り、目的とするシス−３−クロロ−４−シリルオキシ−
２−シクロペンテン−１−オール類を得ることができ
る。なお、シス−３−クロロ−４−シリルオキシ−２−
シクロペンテン−１−オール類の光学純度は、対応する
α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸
（ＭＴＰＡ）エステルの、４００ＭＨｚＮＭＲスペクト
ルから決定した。また、トランス−３−クロロ−４−シ
リルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール類が不斉
加水分解物中に混入していないことは、やはりＭＴＰＡ
エステルとして、高速液体クロマトグラフィーにより確
認した。 【００２６】なお、式［ＩＩ］で表わされる３−アセト
キシ−５−シリルオキシ−１−クロロシクロペンテン類
は、＜スキーム３＞で表わされる方法で合成できる。す
なわち、既知の方法（特開昭５７−６２２３６号公報）
により得られる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−
１−オン（１２）を、アセチル化後、塩素の付加とＨＣ
ｌの脱離を行い、４−アセトキシ−２−クロロ−２−シ
クロペンテン−１−オン（１４）とする。次いで、３塩
化セリウム存在下、メタノール中水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元し、２−クロロ−４−アセトキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オールを得る。このものを適当な塩基の
存在下、トリアルキルクロロシランによってアルコール
部分をシリルエーテルにすることにより得ることができ
る。化合物（１３）、（１４）、（１５）および式［Ｉ
Ｉ］で表わされる３−アセトキシ−５−シリルオキシ−
１−クロロシクロペンテン類はいずれも安定な化合物で
あり、収率よく得ることができるものである。 【００２７】 【化９】 【００２８】式［ＩＩ］で表わされる３−アセトキシ−
５−シリルオキシ−１−クロロシクロペンテン類にはそ
の３位と５位に２つの不斉炭素が存在し、（３Ｓ，５
Ｒ）と（３Ｒ，５Ｓ）のシス体、および（３Ｓ，５Ｓ）
と（３Ｒ，５Ｒ）のトランス体がある。＜スキーム３＞
の方法によって得られる式［ＩＩ］で表わされる３−ア
セトキシ−５−シリルオキシ−１−クロロシクロペンテ
ン類は、それら４つの立体異性体の混合物である。 【００２９】 【発明の実施の形態】以下、実施例により本発明を詳細
に説明する。 参考例１ ４−アセトキシ−２−クロロ−２−シクロペンテン−１
−オン ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン３０．
２ｇ（０．３０８モル）をＴＨＦ１５００ｍｌに溶解
し、無水酢酸４７．２ｇ（０．４６２モル）と、酢酸ソ
ーダ５０．５ｇ（０．６１６モル）を加え、３５℃で１
５時間攪拌した。反応液に冷水３００ｍｌを加え、酢酸
エチル２００ｍｌで３回抽出した。抽出液を１０％−食
塩水１００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過後、減圧濃縮して４−アセトキシ−２−シク
ロペンテン−１−オンを３７．９ｇ得た。これをエーテ
ル５４０ｍｌに溶解し、室温で塩素を吹き込んだ。反応
が完結するまで９０分間を要した。チッ素を吹き込ん
で、過剰の塩素を除いた後、トリエチルアミン１００ｍ
ｌを５〜１５℃でゆっくりと滴下した。反応液に１０％
−塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌを加え、分液し
た。水層はエーテル３００ｍｌで２回抽出した。抽出液
を１０％−食塩水３００ｍｌ、２Ｎ−塩酸５００ｍｌ、
１０％−食塩水３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して目的物の粗結晶
４７．０ｇを得た。エーテル−ヘキサンより再結晶して
２７．０ｇの無色の結晶を得た。 【００３０】収率 ５０％、融点 ５５℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ＝（６０ＭＨｚ）：２．０８
（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａ
ｎｄ １８．０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．４ ａｎｄ １８．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，
ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν（ｎｅａｔ）：１７４０（ｓ）、１
６１０（ｍ）、１４００（ｍ）、１３７８（ｍ）、１３
４６（ｍ）、１２９０（ｍ）、１２４０（ｓ）、１１７
０（ｍ）、１０３６（ｍ）、９７６（ｍ）、９５７
（ｍ）ｃｍ−１。 【００３１】参考例２ ３−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−クロロシクロペンテン ４−アセトキシ−２−クロロ−２−シクロペンテン−１
−オン２７．０ｇ（０．１５５モル）を、メタノール７
５０ｍｌに溶解した。塩化第一セリウム６３．７ｇ
（０．１７１モル）を加え、水素化ホウ素ナトリウム
６．４ｇ（０．１６９モル）を数回に分けて、２２〜２
５℃で加えた。２０〜２３℃で２０分間攪拌した後、飽
和塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌを加え、減圧濃縮
した。濃縮残分に０．５Ｎ−塩酸４００ｍｌを加え、エ
ーテル３００ｍｌで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧
濃縮して、４−アセトキシ−２−クロロ−２−シクロペ
ンテン−１−オールを２２．４ｇ得た。これをＤＭＦ２
２０ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン２４．０ｇ（０．１５９モル）、イミダゾール１
３．０ｇ（０．１９１モル）を加え、室温で５時間攪拌
した。水１１００ｍｌを加え、エーテル２００ｍｌで４
回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して、淡黄色オイ
ルを４７ｇ得た。シリカゲルカラムクロマトで精製して
目的とする化合物３２．３ｇを無色のオイルで得た。
（収率７１％） 【００３２】ｎ２４ Ｄ＝１．４６０４。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δＨ＝（６０ＭＨｚ）：０．１１（６Ｈ，ｓ），
０．９１（９Ｈ，ｓ），２．０１ ａｎｄ ２．０３
（３Ｈ，ｓ），４．５０ ａｎｄ ４．８２（１Ｈ，
ｍ），５．１７〜５．７７（１Ｈ，ｍ），５．８７（１
Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν（ｎｅａｔ）：１７５０（ｓ）、１
６３４（ｍ）、１４８０（ｍ）、１４７０（ｍ）、１４
５０（ｍ）、１３７０（ｍ）、１２４２（ｓ）、１１３
５（ｍ）、１０８２（ｍ）、１０３０（ｍ）、９５０
（ｍ）、８６１（ｍ）、８３９（ｍ）、７７９（ｍ）ｃ
ｍ−１。 【００３３】参考例３ ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−クロ
ロ−２−シクロペンテン−１−オール ３−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−クロロシクロペンテン３０．０ｇ（０．１
０３モル）を、メタノール６００ｍｌに溶解した。ｐＨ
＝７のリン酸緩衝液１８００ｍｌ、豚すい臓リパーゼ１
５．０ｇを加え、１５℃で１２時間攪拌した。加水分解
液をエーテル１０００ｍｌで３回抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過した後、減圧濃縮して、無色のオ
イル２９．０ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトで精
製分離し、トランスの原料アセテートとシス（１Ｒ，４
Ｓ）の原料アセテートとの混合物２１．２ｇ回収した。
目的とするシス（１Ｓ，４Ｒ）の化合物を、無色のオイ
ルで６．４ｇ得た。 【００３４】収率２５．０％。 ［α］２５ Ｄ＝−３１．７゜（Ｃ＝０．７５，ＭｅＯ
Ｈ） 光学純度＝９５％ｅｅ以上。ｎ２５ Ｄ＝１．４７１１。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ＝（１００ＭＨｚ）：０．１
３（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．９３（９
Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），
１．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．８０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０ ａｎｄ １４．２Ｈｚ），４．
４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３ ａｎｄ７．０Ｈｚ），
５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν（ｎｅａｔ）：３３７０（ｓ）、１
６３０（ｍ）、１４７８（ｍ）、１４６７（ｍ）、１３
６５（ｍ）、１２５９（ｓ）、１１７２（ｍ）、１１３
２（ｓ）、１０８６（ｓ）、１０３０（ｓ）、１００４
（ｍ）、９４１（ｍ）、８６１（ｓ）、８４０（ｓ）、
８００（ｍ）、７８０（ｍ）ｃｍ−１。 【００３５】実施例１ ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−クロ
ロ−２−シクロペンテン−１−オン 参考例３で得た（１Ｓ，４Ｒ）−シス−３−クロロ−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オール５．１０ｇ（２０．５ミリモル）
をＤＭＦ１００ｍｌに溶解した。５℃に冷却し、ピリジ
ニウムジクロメート２７．０ｇ（７１．８ミリモル）を
加えた。５℃で３時間攪拌した。反応液に水６００ｍｌ
を加え、ヘキサン１００ｍｌで３回抽出した。抽出液を
１０％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過した後、減圧濃縮して、淡黄色オイルを得た。シリ
カゲルカラムクロマトで精製分離して目的とする化合物
を、無色オイルで４．６１ｇ得た（収率９１％）。 【００３６】［α］２５ Ｄ＝＋１６．２゜（Ｃ＝１．
１，ｎ−ヘキサン） ｎ２４ Ｄ＝１．４７３４。［θ］２４ ３３３＝−６９４
０。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ＝（６０ＭＨｚ）：０．１６
（３Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．９３（９
Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２ａｎｄ
１７．６Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８
ａｎｄ １７．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｅｆｏｒ
ｍｅｄ，ｄｄ，Ｊ＝２．２ ａｎｄ ５．８Ｈｚ），
６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν（ｎｅａｔ）：１７３０（ｓ）、１
５９７（ｍ）、１４７４（ω）、１３６０（ω）、１２
６０（ｓ）、１２３０（ω）、１１８０（ω）、１１６
０（ω）、１１１０（ｓ）、１０６０（ω）、９９３
（ω）、９４０（ｍ）、８６８（ｍ）、８３９（ｓ）、
７８０（ｍ）ｃｍ−１。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．式［Ｉ］、 【化１】 （式中、Ｒ１は水酸基の保護基であるシリル基を表わ
し、＊は不斉中心を表わし、これに由来する立体異性体
が存在するが、本発明においては（１Ｓ，４Ｒ）である
か、（１Ｒ，４Ｓ）、または両者の任意の割合の混合物
である。）で表わされるシス−３−クロロ−４−シリル
オキシ−２−シクロペンテン−１−オール類を酸化する
ことを特徴とする、式［ＩＩＩ］、 【化２】 （式中、Ｒ１は水酸基の保護基であるシリル基を表わ
し、＊は不斉中心を表わし、これに由来する立体異性体
が存在するが、本発明においては４Ｒであるか、４Ｓ、
または両者の任意の割合の混合物である。）で表わされ
る３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン
−１−オン類の製造法。
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| JP8327444A JP2709807B2 (ja) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | ３−クロロ−４−シリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン類の製造法 |
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| JP62183041A Division JP2627507B2 (ja) | 1987-07-22 | 1987-07-22 | シス―３―クロロ―４―シリルオキシ―２―シクロペンテン―１―オール類ならびにその製造法 |
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ID=18199244
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