JPH0128727B2

JPH0128727B2 -

Info

Publication number: JPH0128727B2
Application number: JP56062850A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Mizushima; Kazumasa Yokoyama; Kiichiro Nabeta; Noboru Yamada; Tadakazu Suyama
Original assignee: GREEN CROSS CORP
Current assignee: GREEN CROSS CORP
Priority date: 1981-04-25
Filing date: 1981-04-25
Publication date: 1989-06-05
Also published as: JPS5716818A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、消炎性活性を有するステロイドの静
脈投与用脂肪乳剤に関する。

炎症、例えばリウマチ症で生じる炎症の治療に
はステロイド製剤が最も有効な薬剤として軟膏、
注射薬、錠剤等の形態で多用されてきたが、ステ
ロイド製剤の連用は種々の副作用をもたらし、最
近ではステロイド療法そのものを見直そうとする
傾向がある。

ステロイドによる副作用は、漫性リウマチのよ
うな長期治療を要する場合、多量のステロイドを
連続投与することに起因するものであり、もし少
量の投与量で高い効果があり、しかも長い効果が
期待できるような製剤が開発されればステロイド
による副作用を著しく軽減できる。

本発明者等はかかる確点から少量の投与量で高
い消炎性活性を示すステロイド製剤を得るべく
種々の検討を行なつた。その結果、消炎性活性を
有する後述の特定ステロイドの1μ以上の乳剤粒
子を含まない静脈投与用脂肪乳剤、特にこれらス
テロイド、大豆油、リン脂質及び適量の水を含有
する1μ以上の乳剤粒子を含まない静脈投与用脂
肪乳剤が少量の投与で高い消炎活性を示し、従つ
て従来のステロイド製剤の如き副作用を起さない
ことを見出し、本発明を完成した。

本発明の目的は消炎性活性を有する特定粒子径
のステロイドの静脈投与用脂肪乳剤を提供するこ
とである。

本発明の他の目的は従来の製剤よりも炎症部で
の活性の持続が長く、又炎症局部への特異的な集
中が可能である消炎性活性を有するステロイドの
新規製剤、即ちステロイドの静脈投与用脂肪乳剤
を提供することである。

本発明の更に他の目的及び利点は以下の記述に
より明らかにされるであろう。

本発明によれば、デキサメサゾンパルミテート
またはベタメサゾンパルミテート、デキサメサゾ
ンステアレートまたはベタメサゾンステアレー
ト、デキサメサゾンミリステートまたはベタメサ
ゾンミリステート、ハイドロコーチゾンパルミテ
ート、ハイドロコーチゾンステアレート、ハイド
ロコーチゾンミリステート、プレドニゾロンパル
ミテート、プレドニゾロンステアレートおよびプ
レドニゾロンミリステートから選ばれた消炎活性
ステロイドを含有し、1μ以上の乳剤粒子を含ま
ないことを特徴とする静脈投与用脂肪乳剤（以下
単に乳剤ともいう）、特に有効量の前記消炎性活
性を有するステロイド、大豆油５〜50％（Ｗ／
Ｖ）、好ましくは８〜30％（Ｗ／Ｖ）、大豆油100
に対する重量比が１〜50、好ましくは５〜30の量
のリン脂質及び適量の水を含有する脂肪乳剤が提
供される。

本発明の脂肪乳剤は、リウマチ、免疫溶血性貧
血（immunological hemolytic anemia）、血小
板減少紫斑症（idiopathic thrombocytopenic
purpura）、ページエツト病（paget disease）、
腎移植等の治療・予防剤として特に有用である。

本発明の脂肪乳剤は、更に0.3％（Ｗ／Ｖ）ま
での量の炭素数６〜22、好ましくは12〜20の脂肪
酸又はその生理的に受入れられる塩、を乳化補助
剤として含んでいてもよく、また0.5％（Ｗ／
Ｖ）、好ましくは0.1％（Ｗ／Ｖ）以下の量のコレ
ステロール類又は５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは１
％（Ｗ／Ｖ）以下の量のホスフアチジン酸を安定
化剤として含んでいてもよい。

また、本発明製剤はアルブミン、デキストラ
ン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラ
チン、ヒドロキシエチル澱粉から選ばれた高分子
物質は製剤化のために追加配合してもよく、その
添加量は、消炎性活性を有するステロイド１重量
部に対して0.1〜５重量部、好ましくは0.5〜１重
量部である。

アルブミンとしては、ヒト用製剤を得ることを
目的とする場合には抗原性の問題からヒト由来の
ものを用いるのが好ましい。ビニル重合体として
は、たとえばポリビニルピロリドンがあげられ
る。また、非イオン性界面活性剤としては、たと
えば、ポリアルキレングリコール（たとえば平均
分子量1000〜10000、好ましくは4000〜6000のポ
リエチレングリコール）、ポリオキシアルキレン
共重合体（例えば平均分子量1000〜20000、好ま
しくは6000〜10000のポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリ
オキシアルキレン誘導体（たとえば硬化ヒマシ油
ポリオキシエチレン−（40）−エーテル、同−（20）
−エーテル、同−（100）−エーテルなど）、ヒマシ
油ポリオキシアルキレン誘導体（たとえばヒマシ
油ポリオキシエチレン−（40）−エーテル、同−
（100）−エーテル、同−（20）−エーテルなど）な
どがあげられる。

また乳剤を等張化するために、通常用いられる
グリセリンおよびブドウ糖などの等張化剤を添加
することもできる。

本発明にて提供される消炎性活性を有するステ
ロイドの脂肪乳剤は、新規製剤であり、1μ以上
の乳剤粒子を含まない、きわめて微細で安定であ
り、静脈投与用の消炎性活性を有するステロイド
含有脂肪乳剤である。

本発明の脂肪乳剤の投与は、非経口、特に静脈
投与が好ましい。その投与量は、投与経路、剤
型、症状などによつて異なるが、成人に対して
は、乳剤として一般に10〜1000ml／回である。

本発明の脂肪乳剤に用いる大豆油は一般に高純
度の精製大豆油であり、それは精製大豆油を例え
ば水蒸気蒸留法〔H.T.Lips、J.Am.Oil Chemist.
Soc.、27、422〜423（1950）〕により、さらに精製
して得た高純度の精製大豆油（純度：トリグリセ
リド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして
99.9％以上含有）であることが好ましい。

本発明で使用されるリン脂質も、一般に精製リ
ン脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によ
つて調製することができる。すなわち、たとえば
粗卵黄リン脂質130ｇを冷ｎ−ヘキサン200mlおよ
び冷アセトン100mlに溶解後、撹拌下、徐々に冷
アセトン1170mlを添加し、不溶物をろ別回収し、
再び冷ｎ−ヘキサン260mlおよび冷アセトン130ml
に溶解する。撹拌下、再び冷アセトン1170mlを加
え、不溶物をろ別回収したのち、溶媒を留去し、
乾燥物60ｇを得る。このものは、ホスフアチジル
コリンを70〜80％、ホスフアチジルエタノールア
ミンを12〜25％含有し、これ以外のリン脂質とし
て、ホスフアチジルイノシトール、ホスフアチジ
ルセリン、スフインゴミエリンを含有する。〔D.
J.Hanahanet al.J.Biol.Chem.、192、623〜628
（1951）〕。

乳化補助剤としての炭素数６〜22の脂肪酸は医
薬品に添加可能なものであれば使用できる。当該
脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、好
ましくは直鎖状のものが使用される。また天然脂
肪酸が好都合に使用される。好ましい脂肪酸の具
体例としては、たとえばステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミ
リスチン酸などがあげられる。

上記脂肪酸の塩としては、生理的に受入れられ
る塩、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシ
ウム塩など）などがあげられる。

コレステロール及びホスフアチジン酸は医薬用
として使用が可能なものであれば使用できる。

本発明の脂肪乳剤中に含有される消炎性活性を
有するステロイドの有効量は乳剤の形態や用途に
より異なるが、通常乳剤中0.01〜10％（Ｗ／Ｖ）、
好ましくは0.1〜５％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明の乳剤は、通常のホモジナイザー、例え
ば、加圧噴射型ホモジナイザー又は超音波ホモジ
ナイザーを用いることにより製造される。それ
は、先ず各々所要量の大豆油、リン脂質、および
消炎性活性を有するステロイド及び要すれば安定
化剤としてコレステロール類またはホスフアチジ
ン酸を混合、加熱して溶液とし、上記ホモジナイ
ザーで均質化処理することにより油中水型分散液
を作り、次いでこれに所要量の水を加え再び上記
ホモジナイザーで均質化を行ない、分散液を水中
油型乳剤に変換することにより容易に製造され
る。（参照：R.P.Geyer et al、J.Am.Oil Chem.
Soc.、32、365〜370（1950））。

安定剤及び等張化剤は生成乳剤に加えてもよ
い。

本発明を実験例及び実施例により更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

実験例１後記実施例１に準じて製造した本発明製剤のラ
ツトにおける静脈内投与におけるLD₅₀値は10％
脂肪乳剤として200ml／Kg体重以上、20％脂肪乳
剤として150ml／Kg体重以上であり、通常の速度
で点滴注入すれば溶血現象は全く認められなかつ
た。

実験例２動物としてdd系マウス（♀〓、14〜17ｇ）を
用い、デキサメサゾンパルミテートおよび対照と
してデキサメサゾンフオスフエートのLD₅₀値を
求めた。デキサメサゾンパルミテートは後起実施
例１に準じて脂肪乳剤製剤とし対照は水溶液製剤
として静脈内投与した。LD₅₀はステロイド重量
として表示した（mg／Kg）。

その結果、デキサメサゾンパルミテートが〓
580、♀420であるのに対し、対照は〓140、♀115
であり、デキサメサゾンパルミテートがきわめて
安全性が高いものであることを証明した。

実験例３本製剤の生体内活性の持続性に関する比較実験
をおこなつた。投与薬剤は、後記の実施例１に準
じて製造したデキサメサゾンパルミテートの乳化
製剤および対照としてデキサメサゾンフオスフエ
ートの水溶液製剤および生理食塩水を用いた。動
物は、ウイスター系ラツト（雄、１群５匹、体重
約180ｇ）を用い、投与方法は薬剤を静脈内投与
した。実験はカラゲニン浮腫をラツトに発症せし
め供試薬剤の効果を比較した。カラゲニン浮腫は
生理食塩水に溶解した１％カラゲニンの0.1mlを
後肢足蹠下に投与することによつて発症させた。
薬剤はカラゲニン投与18時間前に尾静脈より３
mg／Kg又は30mg／Kg投与し、その効果を経時的に
後肢容積を測定したおこなつた。デキサメサゾン
フオスフエートは0.1mlの生理食塩水に溶解した
ものを用いた。

その結果は、図１に示す通りであり、図１にお
いて、A₂はデキサメサゾンパルミテート30mg／
Kg投与群、A₁は同薬剤３mg／Kg投与群、B₂はデ
キサメサゾンフオスフエート30mg／Kg投与群、
B₁は同薬剤３mg／Kg投与群、Ｃは生理食塩水0.1
ml投与群である。

図１から明らかなように、デキサメサゾンパル
ミテートの乳化製剤は、コントロールであるデキ
サメサゾンフオスフエート水溶液製剤に比して有
意の徐放効果及び炎症部への局部集中性を示し
た。

実験例４本発明製剤の炎症局所への分布に関する比較実
験をおこない、その結果を図２，３，４，５およ
び６に示した。

投与薬剤としては、実験例２に準じデキサメサ
ゾンパルミテート乳化製剤およびデキサメサゾン
フオスフエート水溶液製剤を利用した。動物は、
ウイスター系ラツト（〓、体重180ｇ）を１群４
匹として使用した。実験は、生理食塩水に溶解し
た１％カラゲニン0.1mlを後肢足蹠下に投与した
30分後に ³H標識製剤を尾静脈より投与し、経時
的に各種臓器・組織を摘出し、その放射活性を液
体シンチレーシヨンカウンターで測定することに
よつて行つた。投与薬剤は、６、７位に ³Hで標
識した。薬剤の投与は、0.3mg（放射活性：
30μCi）／Kgを１ml／min／100ｇ重量の速度でお
こなつた。

図２〜６においてＡはデキサメサゾンパルミテ
ート乳化製剤投与群であり、Ｂはデキサメサゾン
フオスフエート水溶液製剤投与群である。

図２（血中からの消失動態）から、投与直後か
ら約２時間までの間で、本発明の乳化製剤が水溶
液製剤に比し血中滞留性のよいことがわかる。筋
内への分布は図３に示した。

両製剤は、薬剤投与直後から約２時間までの間
で全く逆の動きを示した。肝臓への分布は図４に
示した。本発明の乳化製剤の肝臓への分布は時間
的に右へ移行した。脾臓への分布は図５に示し
た。本発明乳化製剤の初期取り込みはいちじるし
く、対象との大きな差異を示した。このことは、
本発明製剤が抗体産生系に早急な作用を示し、本
発明製剤の腎移植などにおける有用性を示唆して
いる。

炎症局所への分布は、図６に示した。右足は、
カラゲニン浮腫をおこしており、左足はコントロ
ールである。本発明乳化製剤は、投与後2.5時間
まで炎症局所への取り込みが非炎症局所への取り
込み量の約２〜３倍に達した。一方水溶液製剤
は、炎症局所への特異的な取り込みは認められな
かつた。

実施例１精製大豆油100.0ｇに精製卵黄リン脂質24.0ｇ、
デキサメサゾンパルミテート20ｇ、オレイン酸ナ
トリウム0.5ｇおよびホスフアチジン酸0.5ｇを加
え、40〜75℃に加温溶解せしめる。これに1000ml
の蒸留水を加え、マントン−ガウリン型ホモジナ
イザーを用いて、１段目100Kg／cm²、合計圧450
Kg／cm²の加圧下で10回通過させ乳化する。次い
で、この乳化液に5.0ｇのグリセリンを加え、20
〜40℃の注射用蒸留水400mlを加えホモミキサー
で粗乳化する。これを再びマントン−ガウリン型
ホモジナイザーを用い、１段目120Kg／cm²、合計
圧500Kgcm²の加圧下で10回通過させ乳化する。こ
れにより均質化された極めて微細な消炎性活性を
有するステロイドを含有する脂肪乳剤が得られ
た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであり、
1μ以上の粒子を含有しなかつた。

実施例２オレイン酸ナトリウムを配合しないという点を
除き、実施例１と同様の処理をし、消炎性活性を
有するステロイドを含有する脂肪乳剤を得た。

実施例３実施例１でホスフアチジン酸のかわりにコレス
テロール0.5ｇを加え、同様な処理をし、消炎性
活性を有するステロイドを含有する脂肪乳剤を得
た。

実施例４精製大豆油50ｇに精製卵黄リン脂質６ｇ、オレ
イン酸ナトリウム0.25ｇ、ホスフアチジン酸0.25
ｇおよびハイドロコーチゾンパルミチン酸エステ
ル20ｇを混合し、以下実施例１と同様な操作によ
り、消炎性活性を有するステロイドを含有する脂
肪乳剤を得た。

実施例５製造例１においてデキサメサゾンパルミテート
の代りにプレドニゾロンパルミテートを添加する
以外実施例１をくりかえし、消炎性活性を有する
ステロイドを含有する脂肪乳剤を得た。

実施例６精製大豆油20ｇにデキサメサゾンステアリン酸
エステルを４ｇ加え、80℃で溶解する。ついで精
製卵黄リン脂質５ｇを加え、80℃で激しく撹拌し
ながら溶解後、蒸留水200mlを加えてホモミキサ
ーで撹拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマントン
−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化させ
極めて微細な消炎性活性を有するステロイドを含
有する脂肪乳剤を得た。

【図面の簡単な説明】

図−１，２，３，４，５及び６は、それれぞれ
本発明の脂肪乳剤の除放効果、血中からの消失動
態、筋肉に於ける消失動態、肝臓に於ける消失動
態、脾臓に於ける消失動態、及び炎症局所での蓄
積動態をそれぞれ示すものである。

Claims

【特許請求の範囲】１デキサメサゾンパルミテートまたはベタメサ
ゾンパルミテート、デキサメサゾンステアレート
またはベタメサゾンステアレート、デキサメサゾ
ンミリステートまたはベタメサゾンミリステー
ト、ハイドロコーチゾンパルミテート、ハイドロ
コーチゾンステアレート、ハイドロコーチゾンミ
リステート、プレドニゾロンパルミテート、プレ
ドニゾロンステアレート、及びプレドニゾロンミ
リステートから選ばれた消炎性活性を有するステ
ロイドを含有し、1μ以上の乳剤粒子を含まない
ことを特徴とする静脈投与用脂肪乳剤。２有効量の消炎性活性を有するステロイド、大
豆油５〜50％（Ｗ／Ｖ）、大豆油100に対する重量
比が１〜50の量のリン脂質及び適量の水を含有す
る特許請求の範囲第１項記載の脂肪乳剤。３等張化剤が含まれる特許請求の範囲第２項記
載の脂肪乳剤。４ 0.3％（Ｗ／Ｖ）までの量の炭素数６〜22の
脂肪酸またはその生理的に受入れられる塩を乳化
補助剤又は乳化安定剤として含む特許請求の範囲
第２項記載の脂肪乳剤。５安定化剤として0.5％（Ｗ／Ｖ）以下のコレ
ステロール又は５％（Ｗ／Ｖ）以下のホスフアチ
ジン酸を添加してなる特許請求の範囲第２項記載
の脂肪乳剤。６アルブミン、デキストラン、ビニル重合体、
非イオン性界面活性剤、ゼラチンおよびヒドロキ
シエチル澱粉より選ばれた少なくとも一種を添加
してなる特許請求の範囲第２項記載の脂肪乳剤。