JPH0513926B2

JPH0513926B2 -

Info

Publication number: JPH0513926B2
Application number: JP58159736A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Mizushima; Kazumasa Yokoyama; Hiroyuki Okamoto; Tadakazu Suyama
Original assignee: GREEN CROSS CORP
Current assignee: GREEN CROSS CORP
Priority date: 1983-08-30
Filing date: 1983-08-30
Publication date: 1993-02-23
Also published as: JPS6051105A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、プロスタグランジン脂肪乳剤に関す
る。

プロスタグランジンは一般に薬理的な性質をも
つことが知られている。例えば、それらは平滑筋
を刺激し、血圧を下げる作用と抗脂肪分解作用を
もち、また血小板の凝集を阻害する。そしてそれ
故に、高血圧症、血栓症、喘息、胃と腸の潰瘍の
治療や妊婦哺乳類の陣痛誘発と中絶および動脈硬
化の予防に有効である。それらは脂溶性物質で、
生体内にプロスタグランジンを分泌する動物の各
器官からごく少量得られる。

プロスタグランジン類中、プロスタグランジン
F₂α（以下、PGF₂αと略す）プロスタグランジン
E₂（以下、PGE₂と略す）プロスタグランジンF₁α
（以下、PGF₁αと略す）（以下、これらプロスタ
グランジン類を総称してPGと略す）は、各々次
の構造式で表わされ、それぞれ子宮筋及び摘出小腸等の平滑筋収縮作
用、降圧作用、昇圧作用をはじめとして抗脂肪分
解作用、胃液分泌の阻止作用、中枢神経系への作
用、血小板粘着性の減少及び血小板凝集と血栓形
成の阻止作用及び表皮増殖作用と角質化の刺激作
用等の生物学的作用を有する。

しかしながら、この有用なPGを医薬へ適用す
る際、その化学的不安定性が障害となる。

本発明者らは、PGの不安定性を解消すべく
種々研究した結果、PGを脂肪乳剤に包含させた
もの（以下、PG・lipoと略称する。）は、前記
PGを安定化するとともに静脈内投与を可能とす
ることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、安定なPG製剤を提供することを目
的とし、その要旨は、PGF₂α、PGE₂、PGF₁αか
ら選ばれた少なくとも１種のプロスタグランジン
を含有する脂肪乳剤である。

本発明で使用されるPGはPGF₂α、FGE₂、
PGF₁αである。

本発明において脂肪乳剤としては、たとえば、
主として、油成分（たとえば、大豆油）、リン脂
質、水などよりなるものが例示され、この例にお
ける各成分の配合量は油成分（大豆油）５〜
500w／ｖ％、油成分100部に対してリン脂質１〜
50部、好ましくは５〜30部、水は適量でよい。更
に、必要に応じて乳化補助剤〔たとえば、0.3％
（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜22、好ましくは
12〜20の脂肪酸またはその生理的に受入れられる
塩など〕、安定化剤〔たとえば、0.5％（ｗ／ｖ）、
好ましくは0.1％（Ｗ／Ｖ）以下の量のコレステ
ロール類または５％（ｗ／ｖ）、好ましくは１％
（ｗ／ｖ）以下の量のホスフアチジン酸など〕、高
分子物質〔たとえば、PG1重量部に対して0.1〜
５重量部、好ましくは0.5〜１重量部のアルブミ
ン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界
性活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉な
ど〕、等張化剤（たとえば、グリセリン、ブドウ
糖など）を添加することもできる。PGの脂肪乳
剤中の含有量は、乳剤の形態および用途によつて
適宜増減できるが、一般には当該乳剤中に極微
量、たとえば100〜0.2μｇ／ml含有させることで
十分である。

ここにおいて、油成分、たとえば大豆油として
は高純度の精製大豆油が使用され、好ましくは、
精製大豆油をたとえば水蒸気蒸留法により更に精
製して得た高純度の精製大豆油（純度：トリグリ
セリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとし
て99.9％以上含有）が使用される。

リン脂質としては、ホスフアチジルセリン、ホ
スフアチジルグリセリン、ホスフアチジルコリ
ン、ホスフアチジルエタノールアミン、ホスフア
チジルイノシトール、スフインゴミエリンなど、
これらの混合物（卵黄リン脂質、大豆リン脂質な
ど）などが用いられる。卵黄リン脂質、大豆リン
脂質などは精製されたものが好適であり、これは
常法の有機溶媒による分画法によつて調製するこ
とができる。すなわち、たとえば粗卵黄リン脂質
130ｇを冷ｎ−ヘキサン200mlおよび冷アセトン
100mlに溶解後、撹拌下、徐々に冷アセトン1170
mlを添加し、不溶物をろ別回収し、再び冷ｎ−ヘ
キサン260mlおよび冷アセトン130mlに溶解する。
撹拌下、再び冷アセトン1170mlを加え、不溶物を
ろ別回収したのち、溶媒を留去し、乾燥物60ｇを
得る。このものは、ホスフアチジルコリンを70〜
80％、ホスフアチジルエタノールアミンを12〜25
％含有し、これ以外のリン脂質として、ホスフア
チジルイノシトール，ホスフアチジルセリン、ス
フインゴミエリンを含有する。〔D.J.Hanahan、
et al.J.Biol.Chem.，192，623〜628（1951）〕。

乳化補助剤としての炭素数６〜22の脂肪酸は、
医薬品に添加可能なものであれば使用できる。こ
の脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、
直鎖状のステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、バルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸な
どを用いるのが好ましい。これらの塩としては、
生理的に受け入れられる塩、たとえばアルカリ金
属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカ
リ土類金属（カルシウム塩など）などを用いるこ
とができる。

安定化剤としてのコレステロールやホスフアチ
ジン酸は医薬用として使用が可能なものであれば
使用できる。

高分子物質として用いられるアルブミン、ビニ
ル重合体、非イオン性界面活性剤としては次のも
のが好ましい。すなわちアルブミンとしては、抗
原性の問題からヒト由来のものを用いる。

ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドン
などを挙げることができる。

また、非イオン性界面活性剤としては、ポリア
ルキレングリコール（たとえば、平均分子量1000
〜10000、好ましくは4000〜6000のポリエチレン
グリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体
（たとえば、平均分子量1000〜20000、好ましくは
6000〜10000のポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシ
アルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリ
オキシエチレン−（40）−エーテル、同−（20）−エ
ーテル、同−（100）−エーテルなど）、ヒマシ油ポ
リオキシアルキレン誘導体（たとえば、ヒマシ油
ポリオキシエチレン−（20）−エーテル、同−（40）
−エーテル、同−（100）−エーテルなどを用いる
ことができる。

本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によつ
て製造される。

すなわち、所定量の油成分（大豆油）、リン脂
質、PG、およびその他前記の添加剤などを混合、
加熱して溶液となし、常用のホモジナイザー（た
とえば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモ
ジナイザーなど）を用いて均質化処理することに
より油中水型分散液を作り、次いでこれに必要量
の水を加え、再び、前記ホモジナイザーで均質化
を行なつて水中油型乳剤に変換することにより本
発明の脂肪乳剤を製造することができる。製造上
の都合によつては、脂肪乳剤の生成後に安定化
剤、等張剤などの添加剤を加えてもよい。

かくして得られる脂肪乳剤製剤は、極めて微細
で、その平均粒子径は1μ以下であり、その保存
安定性はきわめて良好である。

本発明の脂肪乳剤は注射など非経口で投与し、
特に静脈投与が好ましい。たとえば、その投与は
PGとして１〜100μｇ、0.02〜0.2nｇ／Kg／分の
割合で１日１回静脈内に持続注入することにより
行なう。

本発明の脂肪乳剤は、そこに含有されるPGが
安定化されPGの薬理作用が強力に発揮され、ま
た病巣選択性があり、効果的な治療が可能であ
る。

更にまた、静脈投与が可能であり、薬理作用・
薬効が安定し、投与量も少なくてよく、従つて副
作用の発生も少ない。

しかも、注入局所におこりがちな腫脹、鈍痛、
発赤、発熱などの副作用の発生もない。

以下に本発明の脂肪乳化剤の実験例と製造例を
示す実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例後記実施例１に準じて製造した本発明製剤のラ
ツトにおける静脈内投与におけるLD₅₀値は10％
脂肪乳剤として200ml／Kg体重以上、20％脂肪乳
剤として150ml／Kg体重以上であり、通常の速度
で点滴注入すれば溶血現象は全く認められなかつ
た。

実施例１精製大豆油30ｇに卵黄レシチン3.6ｇ、
PGF₂α900μｇ、パルミチン酸ナトリウム0.15ｇお
よびホスフアチジン酸0.15ｇを加え、45〜65℃で
加熱溶解させた。これに蒸留水200mlを加え、次
いで、日本薬局方グリセリン7.5ｇを加え、20〜
40℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、ホモミ
キサーで粗乳化した。

これをマントン−カウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細なPGF₂αを含有する脂肪乳剤を
得た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであり、
1μ以上の粒子を含有しなかつた。

実施例２精製大豆油35ｇに大豆レシチン3.0ｇ、
PGF₁α850μｇ、リノール酸ナトリウム0.10ｇおよ
びホスフアチジン酸0.15ｇを加え、40〜60℃で加
熱溶解させた。これに蒸留水200mlを加え、次い
で、日本薬局方グリセリン7.5ｇを加え、20〜40
℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、ホモミキ
サーで粗乳化した。

これをマントン−カウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細なPGF₁αを含有する脂肪乳剤を
得た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであり、
1μ以上の粒子を含有しなかつた。

実施例３精製大豆油25ｇに卵黄レシチン4.0ｇ、
PGE₂800μｇ、ステアリン酸ナトリウム0.20ｇお
よびコレステロール0.20ｇを加え、50〜65℃で加
熱溶解させた。これに蒸留水200mlを加え、次い
で、日本薬局方グリセリン7.5ｇを加え、20〜40
℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、ホモミキ
サーで粗乳化した。

これをマントン−ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細なPGE₂を含有する脂肪乳剤を得
た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであり、
1μ以上の粒子を含有しなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】

１プロスタグランジンF₂α、プロスタグランジ
ンE₂およびプロスタグランジンF₁αから選ばれた
少なくとも１種のプロスタグランジンを含有する
脂肪乳剤。