JPH02203A - 薬物担体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は１．その中に含有する薬物の血液中又は通用部
位から病変組織への移行性を改善するために改良された
薬物担体に関する。

【従来の技術】

含有する薬物の血液中又は適用部位から病変組織への移
行性を改善するための薬物担体に関する研究は、これま
で種々行われてきていた。例えば、リン脂質で調製した
リポソームに薬物を包含させて利用する方法がある（　
ｒＤｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎＢｉｏｌｏｇｙ　
ａｎｄ　ＭｅｄｉｃｉｎｅＪ　　（１９７９）　＋　　
Ｅｄ、　ｂＶ　Ｇ。 Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ　）　。 しかしながら、この方法では、■水層を脂質二重層で包
含するリポソームには保存時の安定性に問題が多いこと
、■血液中に投与した場合に、はとんどが肝臓及び肺臓
等のＩＢ細網内皮系ＲＥＳ）の発達した組織に取り込ま
れてその他の細胞や組織に分配されにくいこと、等の欠
点を有していた。 これは、リポソームがリン脂質二分子膜によって内外の
水層を隔てる構造を有しているため種々の力に対して安
定ではないためであると考えられ、凝集による粒子径の
増大も又、保存時の欠点として知られていた。 近年の研究によれば、従来より高カロリー輸液として栄
養補給のために臨床的に用いられている大豆油と卵黄レ
シチンからなる粒子径０．２μｍの脂肪乳剤に種々の薬
物を溶解して用いる技術があり、上記目的のために良好
な結果をえている（最新医学。４０．１８０６〜１８１
３　（１９８０）　’）。このものをよ、内部に水層を
持たずリポソームに比べて極めて安定に保存することが
できる特徴を有している。 しかしながら、このものは、上述した肝臓等の細彫岡内
皮系に速やかに取り込まれる性質を有している。このよ
うに代謝が速やかであることは、高カロリー輸液として
は望ましいものであっても、上記目的に通う薬物担体と
しては、他の組織への薬物の分配が低くなることなどの
問題点を有し、必ずしも望ましいものではなかった。 また公表特許公報（特表昭６３−５００４５６号公報）
において、９０％が１００±３０ｎｍの脂肪乳剤を薬物
の担体とする技術が知られている。このものもその特徴
として肝臓や肺臓等の細網内皮系への集積性を有するも
のであり、前述のごとく他の組織への薬物分配に問題点
を有していた。 上記の問題点を解決する手段として、単純脂質（ステロ
ール類を含む。本明細書において同じ）、複合脂質、及
びアポリボ蛋白からなる血清リボ蛋白を薬物担体として
応用する技術が知られていた（特開昭６０−１６３８２
４号公報）。しかしながら、このものは、リポ蛋白の生
理的で特異的な認識能により薬物を細胞へ導くものであ
るからレセプターを介して速やかに組織へ移行するため
に、血中からの消失が比較的速やかであり、そのために
レセプター活性の低い組織への移行は必ずしも充分では
なく、またアポリポ蛋白がその構成成分として不可欠な
ため製造コストが高くなるという工業技術上の欠点を有
していた。 更に粒子径２００ｎｍの脂肪乳剤を更に微細化する試み
（特開昭６２−０２９５１１号公報）が知られるが、こ
のものは用いる卵黄レシチンが少ないため生成する微細
粒子が時間とともに再凝集するため、安定性に問題を有
していた。また、生体内での安定性にも欠点を有し、他
の組織への移行性に関して望ましいものではなかった。

【発明が解決しようとする課題】

通常、投与された薬物は、その薬物分子の持つ固有の性
質により生体内を移動分布する。そして作用部位に到達
し薬効を発現する。このとき薬効発現に必要な部位にの
み薬物が集中することが好ましいが、一般には身体全体
に薬物は分布し、不要な部位にも薬物が移動する。時に
これが副作用の原因となる。そこで、薬物の体内動態を
改善することの重要性及び必要性が生じる。 本発明者らは、上記の事情に鑑み、■薬物の薬理作用そ
のものに影響を与えることなく、■薬物の効率的な病巣
組織内への選択的移行を可能たらしめ、■しかも細網内
皮系による取り込みを低下させ、■薬物の血中濃度を持
続させ、■必要とされる薬物投与量を減じることができ
る、新しい薬物担体を検討し続けた結果、ようやく本発
明を完成させることに成功したものである。

【課題を解決するための手段】

本発明の要旨は、以下の諸点にある。 （１）薬物担体が、核となる脂溶性物質及びその表面を
覆う脂溶性物質の二つにより構成される脂肪乳剤であり
、リポソームのように内部に水層を持った形態でないこ
と。 （２）薬物担体中において、薬物が分散、溶解、混合ミ
セル形成、又は脂質と化学的に結合した状態で存在して
いること。 （３）粒子径が、５ｎｍ　　以上２（）Ｏｎａ＋　　未
満の範囲内にあること。 以下、これらについて詳述する。 本発明の薬物担体は、安定な脂肪乳剤としての形態を有
する。その粒子径は、５ｎｍ　　以上２００ｎｎ＋未満
の範囲内にあることが細網内皮系による取り込み回避の
ため望ましい、この超微細化により、０．２μ擺程度の
直径を有する脂肪乳剤に比べ血中濃度が高く維持できる
・。 また特に、１１００ｎ以下がより望ましい。これは、血
管透過性の冗進した部位から血管外に容易に漏出するか
らである。 血管には種々のボアシステム（ｐｏｒｅ　５ｙｓｔｅｎ
＋ｓ。 直径９ｎａ＋　　までの小さなボアシステムと直径２５
〜７０ｎｍの大きなボアシステムとが存在するといわれ
、新生血管を含め種々の病変部位では更に透過性が増す
ことが知られている。）と呼ばれる部位や、その他の細
胞間隙が存在し、炎症、腫瘍、アテローマをはじめとす
る種々の病変部位では、血管透過性が冗進していること
が知られ、このような部位では、血管より多（の本発明
薬物担体が選択的に漏出し、病変組織内に移行する。こ
れと同時に、この薬物担体に包含されている薬物も病巣
内に移行する。このことにより、薬物が容易にそして選
、択的に病変部に移行するから、病変部位での薬物濃度
が高まりその効果を増大させることができる。また、本
発明薬物担体を適応することで、脂質と同時に薬物が投
与されるため、薬、物の徐放性及び薬物のリンパ指向性
も改善される。本発明薬物担体は、質素細胞に対する被
寅食性をも有している。 本発明の特徴は、超微粒子化した脂質を薬物担体として
用いることにある。この超微粒子化により、上述の効果
だけでなく、細網内皮系組織による取り込みを抑制する
ことなど前記の問題を一挙に解決する。これにより、薬
物の血中濃度が持続する効果をも得られる。 本発明に係る薬物担体は、従来技術である大豆油と卵黄
レシチンからなる高カロリー輸液を応用したものに比べ
、核（例えば単純脂質）に対して表層（例えば複合脂質
）をその比率において多量に使用することにより超微粒
子化を実現したことが特徴的である。 本発明の薬物担体にお・ける超微粒子化のためには、表
層（例えば複合脂質）の含量比率が１５パ一セント以上
、７０パーセント以下であることが望ましい。これは、
超微粒子化により、薬物担体の核の表面積が増大するた
め、表層として核を覆い安定化するために複合脂質の量
を増加させることが必要となるからである。１５パ一セ
ント未満の複合脂質を用いた場合は、直径０．２μｍ以
上の粒子の混入が避けられず、７０パーセントを越える
複合脂質を用いた場合は、リポソーム粒子の混入が避け
られない、この成分構成により、安定な超微粒子化乳剤
が得られ、このものがきわめて優れた薬物担体として利
用できることが本発明により初めて明かとなった。 即ち、本発明薬物担体は、核となる物質と表層となる物
質からなる脂肪乳剤としての形態を有すると考えられ、
■脂肪乳剤の核を構成する物質が、単純脂質、誘導脂質
、若しくは薬物そのもの自体、又はこれらの混合物であ
り、薬物担体中のその含有比率が３０〜８５％であり、
■脂肪乳剤の表層を構成する物質が、複合脂質、誘導脂
質、若しくは薬物そのもの自体、又はこれらの混合物で
あり、薬物担体中のその含有比率が１５〜７０％であり
、上記■と■との性質を同時に有することで、平均粒子
径２００ｎ＋ｓ未満の薬物を含有する薬物担体が得られ
る。 本発明において、通用した薬物が容易に薬物担体から遊
離しないように、その含有形態は、薬物担体中に分散、
溶解、薬物担体構成成分との混合ミセル形成、または薬
物担体構成成分との化学的結合であることが要求される
。 本発明の薬物担体に使用される脂質としては、天然動植
鉱物由来の単純脂質、誘導脂質及び複合脂質又はこれら
の混合物があげられる。例えば、卵黄、大豆、綿花、菜
種、トウモロコシ、胡麻、落花生、紅花、生組織、豚組
織、平組織等由来の単純脂質、誘導脂質、若しくは複合
脂質、又は、純合成的に製造された単純脂質、誘導脂質
、若しくは複合脂質のいずれでもよい。 単純脂質としては、例えば、精製大豆油、綿実油、菜種
油、胡麻油、コーン油、落花生油、サフラワー油、トリ
オレイン、トリオレイン、トリパルミチン、トリステア
リン、トリミリスチン、ドリアラキドニン等の中性脂質
を挙げることができる。また、コレステリルオレート、
コレステリルオレ−ト、コレステリルミリステート、コ
レステリルパルミテート、コレステリルアラキデート等
のステロール誘導体をも挙げることができる。 これは、血管内皮等に存在する種々のリパーゼ類により
中性脂質は比較的容易に分解されるのに対し、コレステ
ロール誘導体はこれらの酵素による分解を受けにくいた
め、体内での安定性が更に増すからである。 誘導脂質としては、例えば、コレステロールおよびステ
アリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リ
ルン酸、エイコサペンクエン酸等の脂肪酸やその誘導体
、スクワレン等が挙げられる。これらは、乳化補助剤と
しての目的でも使用される。また、アゾン等の油状化合
物も挙げられる。 複合脂質としては、例えば、卵黄、大豆、生組織、豚組
織等由来のリン脂質または、純合成的に得られるリン脂
質及び糖脂質が挙げられる。リン脂質としてホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルセリン、ホスファチジルイノシトール等が挙げ
られる。例えば、卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホス
ファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリ
ン、シミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロ
イルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジ
ルコリン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール
等が挙げられる。それらの水素添加物も用いることがで
きる。なかでも好ましい代表例として、卵黄ホスファチ
ジルコリンを挙げることができる。糖脂質としては、セ
レプロシド等が挙げられる。ステリルグルコシド類例え
ばβ−シトステリル−β−Ｄ−グルコシド等も挙げられ
る。また、薬物担体に表面荷電を賦与するためにステア
リルアミン、ジセチルホスフェート、ホスファチジン酸
等の荷電を有する脂質をも用いることができる。 本発明を適応することができる薬物としては、医薬上許
容されるものであればよく、特に限定されることはない
。水に不溶又は難溶の薬物であっても使用することがで
きる。本発明においては、薬物は容易に担体と複合体を
形成することとなる。 水溶性の薬物においては、担体の構成成分（例えば、脂
質等）に化学的に結合させて使用することにより、本発
明薬物担体を形成させることができる。 薬物が、生体内では不安定なため、これまで投与ができ
なかった薬物であっても、本発明薬物担体を使用するこ
とにより、容易に投与することができる。本発明薬物担
体により包含された薬物は、脂質の油滴中にあり、周囲
の環境から遮断された状態で存在するので、酵素的又は
非酵素的な分解を抑制することができる。 本発明薬物担体を適応することができる薬物としては、
上述のように、特に限定を受けない。 例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗生物質
、化学療法剤、抗癌剤、抗ウィルス剤、抗動脈硬化剤、
抗脂血症剤、抗潰瘍剤、免疫調節剤、ワクチン類、ラジ
カル除去剤、気管支拡張剤、催眠剤、トランキライザー
、局所麻酔剤、診断薬等が挙げられる。これらの例とし
て、例えば、アンシタビン、フルオロウラシル、マイト
マイシンＣ１マイトマイシンＣフアルネシル酸アミド、
マイトマイシンＣファルネシル酢酸アミド、カルモフー
ル、フトラフールバルミチン酸エステル、５−フルオロ
ウラシルミリスチン酸エステル、アドリアマイシン、ダ
ウノマイシン、アクラルビシン、マフラルビシン、ビン
ブラスチン、ビンクリスチン、シタラビン脂肪酸エステ
ル、ミドクン、エストラムスチンなどの抗癌剤や、ジク
ロロフラバン等の抗ウィルス剤、ステロイド剤（例えば
デキサメタシンパルミチン酸エステル、ハイドロコーチ
シンパルミチン酸エステル、プレドニゾロンパルミチン
酸エステル、デキサメタシンステアリン酸エステル、メ
チルプレドニゾロン、バラメタシン、フルオシノロンア
セトニド、ベクタメタシンプロピオン酸エステル、ハイ
ドロコーチシン脂肪酸エステル、アルドステロン、スピ
ロノラクトンなど）、及び非ステロイド剤（例えばイブ
プロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン、ツェナ
セチン、アンチピリン、アミノピリン、フェニルブタシ
ンインドール酢酸エステル、ビフェニリルプロピオン酸
誘導体、インドメタシン、インドメサシンエトキシカル
ボニルメチルエステル、インドメタシンステアリルエス
テル、金チオリンゴ酸セチルエステル、ジクロフェナク
、アセチルサリチル酸及びその誘導体など）が挙げられ
る。トラニラスト、テトラフェン、アゼラスチン等の抗
アレルギー剤も用いることができる。抗生物質及び化学
療法剤としては、例えば、テトラサイクリン類、エリス
ロマイシン、ミデカマイシン、アムホテリシン、ナリジ
クス酸、グリセオフルビン、ミノサイク、リンなどが挙
げられる。プロスタグランデイン剤の例として、ＰＧＥ
Ｉ　、ＰＧＡＩ　、ＰＣＡＩアルキルエステル、ＰＧＥ
Ｉアルキルエステル、ＰＧＥ１誘導体、ＰＧ１２誘導体
、ＰＧＤ２誘導体などを用いることができる。ジフェン
ヒドラミン、オルフェナジリン、クロルフェノキサミン
、クロルフェニラミン、プロメタシン、メタリジン、シ
プロヘブタジン、ロキサチジンアセテートなどの抗ヒス
タミン剤も挙げられる。また、リドカイン、ベンツ゛カ
イン、ダントロレン、コカイン、テトラカイン、ピロカ
ルン、メピラカイン等およびこれらの誘導体等の局所麻
酔剤も挙げられる。肝障害改善剤（例えば、マロチラー
ト、グリチルレチン酸、アセチルグリチルレチン酸エチ
ルエステル、グリチルレチン酸メチルエステルなど）や
抗潰瘍剤（例えば、ファルネソール、ゲラニオール、ゲ
ファルネート、テプレノン、プラウノトール、ソファル
コン等）が挙げられる。中枢神経作用薬（例えば、フェ
ノバルビクール、メタクアロン、ヘロイン、ジアゼパム
、メダゼパム、フラゼパム、クロチアゼパム、二チプラ
ム、メタリジン、ブタリジン、アジフェニン、メタンフ
ェタミン、イミプラミン、クロルイミプラミン、アミト
リブチリン、ミアンセリン、トリメタジオン、フェンス
キシミド、テトラベンザミド、ベンズキナミド、カンフ
ル、ジモルホラミン、ストリキニーネ、クロルプロマジ
ン、プロメタシン、プロクロルペラジン、メキタジン、
トリフルプロマシン、レポメブロマジン、ジフェニドー
ル等およびこれらの誘導体）が挙げられる。脳血管拡張
剤（例えば、シンナリジン等）も挙げることができる。 気管支拡張剤として、ベストフィリンやその他のテオフ
ィリン誘導体、メチルエフェドリン等を挙げることがで
きる。抗コリン剤（例えば、ベンズトロピン、フィゾス
チグミン、アトロピン、スコポラ文ン等）、副交感神経
遮断剤（例えば、オキシフェンシクリミン、ピレンゼピ
ン、エトミドリン等）、カルシウムブロッカ−（例えば
、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル等）、α−
プロフカ−（例えば、ジベンザミン、フェノキシベンザ
ミン等）、鎮咳剤（例えば、ノスカピン、デキストロメ
トルファン、ベストフィリン、ペンプロペリンなど）、
前立腺肥大治療剤（例えば、ガストロン、オキセンゾロ
ン等）、緑内障治療薬（例えば、ピロカルビン等）、平
滑筋作用薬（例えば、スパルテイン、ババベリン等）、
抗脂血症治療薬（例えば、クロフィブレート、シムフィ
プレート、プロブコール等）なども挙げられる。その他
、例えば、アミノ酸、ビタミン類、ジラゼップ、ユビデ
カレノン、フラボキセート、サイクロスポリン、インフ
ルエンザ等のワクチン、ジベンズチオン、ジフェニルビ
ラリン、フェノバリニューム、メタジオン、トフィソパ
ム、リモネンなど）も挙げられる。 抗酸化剤、（例えば、トコフェロール、フラボン誘導体
、没食子酸誘導体、コーヒー酸誘導体、ゴシポール、セ
ザモール、オキシ脂肪酸類、カンフエン、シネオール、
ロスマノール、オイゲノール、フィロズルシン類、カテ
キン類、リグナン類縁体、ｐ−クマリン酸、ステロール
類、テルペン類、ブロモフェノールなど）も本薬物担体
の構成要素の一つとして本発明薬物担体を形成させるこ
とができる。 また、グアイアズレンや精油性生薬（例えば、キョウニ
ン油、ウィキョウ油、タイム油、テレピン油、ユーカリ
油、パーム油、ケシ油、ツバキ油ハツカ油、チョウジ油
、ミント油、セージ油、その他の香辛用生薬成分など）
等も、本薬物担体の構成要素の一つとして本発明薬物担
体を形成させることができる。 診断薬としては、例えば、放射性同位元素で標識された
化合物、放射性医薬品やヨウ素系Ｘ線造影剤であるヨー
ド化ケシ油脂肪酸エステルなどが挙げられる。 本発明薬物担体を適応することができる薬物としては、
上述のごとく、特に限定を受けないが、薬物担体として
持つ性質の特徴から判断するとき、炎症、ｌ１ｆｆｉ瘍
、血管、或いは免疫・リンパ系に関与する薬物が一般に
望ましい。 本発明薬物担体における薬物濃度は、この薬物の生物学
的活性に従って、薬物担体中台量比率が８５％を越えな
い範囲で適宜増減することができる。 また、本発明薬物担体を用いた製剤中の本発明薬物担体
の濃度は所望に応じ適宜増減することができ任意である
。 本発明薬物担体及びこれを使用した製剤の製造にあたっ
ては、従来から行われてきた種々の乳剤製造法を応用す
ることができる。例えば、薬物を含めた全構成成分をマ
ントン−ガラリン型ホモジナイザー、ミクロフルイダイ
ザー、超音波ホモジナイザー等により充分に微細化して
形成せしめる方法や、界面活性剤（例えば胆汁酸）、水
溶性溶媒（例えばエタノール、ポリエチレングリコール
）等で可溶化した後に透析やゲル濾過により界面活性剤
や水溶性溶媒等を除去して形成せしめる方法等で製造す
ることができる。この時、乳化補助剤として脂肪酸ある
いはその誘導体等を加えることもできる。また、予め上
述の方法で作製した直径２００ｎｍ以上の粒子を含まな
い脂肪乳剤に薬物を添加して得ることもできる。 本発明薬物担体の形状や粒子径は、電子顕微鏡、光散乱
方式の粒子径分析装置、メンブレンフィルターによる濾
過等により容易に確認することができる。　本発明薬物
担体の製剤の任意の成分゛として、一般注射剤に用いら
れる添加剤及び補助物質などを挙げることができる。例
えば、酸化防止剤、防腐剤、安定化剤、等張化剤、緩衝
剤等を挙げることができる。これらの添加剤、補助物質
等の要求量及び最適量は、その目的に応じて変化させる
ことができる。 上記のようにして得られる本発明薬物担体は、必要に応
じて滅菌（例えば濾過滅菌や高圧蒸気滅菌）し、窒素ガ
スとともにアンプル中に封入することができる。又、必
要に応じて凍結乾燥することができる。凍結乾燥させた
本発明薬物担体は、適当な溶液の添加によって復元する
ことができる。 本発明薬物担体は、人又は動物の静脈内に投与するのが
一般的であるが、必要に応じて動脈内、筋肉内、及び皮
下等に投与することもできる。 また、本発明薬物担体は、点眼剤、点鼻剤、経口投与剤
、または坐剤等としても使用することができる。この場
合においては、医薬上許容される基剤、賦形剤等の添加
剤を任意の成分として挙げることができる。

【効果】

本発明によれば、薬物の利用価値を著しく高めることが
できる。本発明薬物担体の効果は、従来の問題点′を克
服し、■病巣への薬物移行性を改善したこと、■細網内
皮系による取り込みを抑制したこと、■包含する薬物の
血中濃度の持続を可能としたこと、■保存時の安定性を
確保したこと、■製造コストを低減させたこと、等に集
約することができる。これらの効果は、本発明により初
めて成されたものである。 本発明薬物担体の構成成分は、従来から医療現場におい
て医療用として用いられてきた医ｉ−ｈ許容される脂質
を主とするため、極めて安全に使用することができるこ
とも特徴である。

【実施例】

以下に本発明薬物担体の製造に関する実施例を揚げて本
発明を更に詳しく説明するが、本発明がこれらのみに限
定されるものではないことは明白である。 実施例１ トリオレイン２７ｍｇに卵黄レシチン３８ｍｇ及びグア
イアズレン（抗炎症剤）　　１０ｏ＋ｇを加え、これに
生理食塩水１０ｍ１を加えてプローブ型超音波ホモジナ
イザー（プランソン　ソニファイアー　モデル　１８５
）を用いて、水冷下、６０分間超音波処理を施す、生成
するグアイアズレンを含有した薬物担体は、青色で澄明
である。このものの光散乱粒子径測定装置による平均粒
子径は、２６．４ｎ−であった。また、電子顕微鏡によ
る形態観察では、均一な球形の超微粒子として認められ
た。リポソームのような脂質二分子膜は認められなかっ
た。 また、０．２μ−の濾過メンブレンを１００％通過し、
０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 実施例２ 卵黄レシチン２．５ｍｇ、及びグアイアズレン１０ｍｇ
を加え、これに生理食塩水１０ｍ１を加えてプローブ型
超音波ホモジナイザー（プランソン　ソ偽ファイア−モ
デル　１８５）を用いて、水冷下に６０分間超音波処理
を施す、生成するグアイアズレンを含有した薬物担体の
光散乱粒子径測定装置による平均粒子径は、４８．４ｎ
ｍ　　であった、また、０．２μ園の濾過メンブレンを
１００％通過し、０．２μ−以上の粒子を含まないこと
が判った。 実施例３ トリオレイン１０ｈｇ　　に卵黄レシチン１００＋ｓｇ
及びデキサメタシン（抗炎症剤）に脂肪酸を化学的に結
合させた化合物（デキサメタシンパルミチン酸エステル
）　４ｍｇを加え、これに０．２４ｙＩ　　のグリセリ
ン水溶液１０＋ｍｌを加えてプローブ型超音波ホモジナ
イザー（プランソン　ソニファイアーモデル　１８５）
を用いて、水冷下、６０分間超音波処理を施す、生成す
るデキサメタシンパルミチン酸エステルを含有した薬物
担体は、僅かに青白色で澄明である。このものの光散乱
粒子径測定装置による平均粒子径は、２９．９ｎ＋ｓ　
　であった。 また、０．２μｍの濾過メンブレンを１００％通過し、
０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 実施例４ トリオレイン８０ｍｇに、コレステリルリル−ト２０ｍ
ｇ　、卵黄レシチン１００＋ａｇ　　及びデキサメタシ
ンパルミチン酸エステル４ｎ＋ｇ　　を加えた後、これ
に０．２１　　のグリセリン水溶液１０−１を加えてプ
ローブ型超音波ホモジナイザー（プランソンソニファイ
アー　モデル　１８５）を用いて、水冷下、６０分間超
音波処理を施す、生成するデキサメタシンパルミチン酸
エステルを含有した薬物担体は、僅かに青白色で澄明で
ある。このものの光散乱粒子径測定装置による平均粒子
径は、３０．６ｎｍ　　であった。また、０．２μｍの
濾過メンブレンを１００％通過し、０．２μｍ以上の粒
子を含まないことが判った。 実施例５ コレステリルリル−ト１０１００ｌ１卵黄レシチン１０
０＋ａｇ　　及びデキサメタシンパルミチン酸エステル
４ｍｇ　　を加え、これに０．２４ｆｌ　　のグリセリ
ン水溶液１０ｍ１を加えてプローブ型超音波ホモジナイ
ザー（プランソン　ソニファイア−モデル　１８５）を
用いて、６０℃に加温しながら６０分間超音波処理を施
す、生成するデキサメタシンパルミチン酸エステルを含
有した薬物担体は、僅かに青白色で澄明である。このも
のの光散乱粒子径測定装置による平均粒子径は、２２．
７ｎｍ　　であった。 マタ、０．２μｍの濾過メンブレンを１００％ｉｌｌ遇
シ、０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 実施例６ トリオレイン１００ｍｇ　　に卵黄レシチン１００ａ＋
ｇ。 及びジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン剤）　１０ａ＋
ｇを加え、これに０．２４Ｍ　　のグリセリン水溶液１
０ａ＋１を加えてプローブ型超音波ホモジナイザー（プ
ランソン　ソニファイアー　モデル　１８５）を用いて
、水冷下、６０分間超音波処理を施す、生成するジフェ
ンヒドラミンを含有した薬物担体は、僅かに青白色で澄
明である。このものの光散乱粒子径測定装置による平均
粒子径は、３１　、６ｎ■　であった。また、０．２μ
ｍの濾過メンブレンを１００％通過し、０．２μｍ以上
の粒子を含まないことが判った。 実施例７ トリオレイン１００ｍｇ　　に卵黄レシチン１００ｍｇ
を加え、これに０．２４？ｔ　　のグリセリン水溶液１
０＋ｎｌを加えてプローブ型超音波ホモジナイザー（プ
ランソン　ソニファイアー　モデル　１８５）を用いて
、水冷下、６０分間超音波処理を施す。生成する薬物担
体は、僅かに青白色で澄明である。このものの光散乱粒
子径測定装置による平均粒子径は、４７．２ｎｍ　　で
あった。また、０．２μ課の濾過メンブレンを１００％
通過し、０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った
。 ビンブラスチン（抗癌剤）に脂肪酸を化学的に結合させ
た化合物（ビンブラスチンバルミチン酸エステル）５０
０μｇを、上で得られた薬物担体に加え、穏やかに６時
間混合、攪拌して薬物担体内に薬物を取り込ませた。こ
のようにして、薬物を含有した薬物担体を得た。 ５−フルオロウラシル（抗癌剤）に脂肪酸を化学的に結
合させた化合物（５−フルオロウラシルパルミチン酸エ
ステル）５００μｇを、上で得られた薬物担体に加え、
穏やかに６時間混合、攪拌して薬物担体内に薬物を取り
込ませた。このようにして、薬物を含有した薬物担体を
得た。 シタラビン（抗癌剤）に脂肪酸を化学的に結合させた化
合物（シタラビンレブリン酸エステル）５００μｇを、
上で得られた薬物担体に加え、穏やかに６時間混合、攪
拌して薬物担体内に薬物を取り込ませた。このようにし
て、薬物を含有した薬物担体を得た。 実施例８ トリオレイン８０ｍｇに、コレステリルリル−）　２０
＋＋＋ｇ　、及び卵黄レシチン１００ｍｇ　　に０．２
４Ｍのグリセリン水溶液１０ｍ１を加えてプローブ型超
音波ホモジナイザー（プランソン　ソニファイアー　モ
デル　１８５）を用いて、水冷下、６０分間超音波処理
を施す。生成する薬物担体は、僅かに青白色で澄明であ
る。このものの光散乱粒子径測定装置による平均粒子径
は、１９．１ｎｍであった。第１図にはその分析結果を
示した。また０、２μｍの濾過メンブレンを１００％通
過し、０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 実施例９ 精製大豆油２０ｔｔｒｇに卵黄レシチン２０ｍｇを゛加
え、これに０．２４Ｍ　　のグリセリン水溶液１０ｍ１
を加えてプローブ型超音波ホモジナイザー（プランソン
ソニファイアー　モデル　１８５）を用いて、水冷下、
６０分間超音波処理を施す。生成する薬物担体は、僅か
に青白色で澄明である。このものの光散乱粒子径測定装
置による平均粒子径は、１６．１ｎｍであった。また、
０．２μｍの濾過メンブレンを１００％通過し、０．２
　　μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 また、上記と同様に精製大豆油４０ｍｇを使用して薬物
担体を製造した。生成する薬物担体は、僅かに青白色で
澄明である。このものの光散乱粒子径測定装置による平
均粒子径は、３７．７ｎ＋ａであった。 また、０．２μｍの濾過メンブレンを１００％通過し、
０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判つた。 実施例１Ｏ 大豆油１０ｇに卵黄レシチン１０ｇを加え、これに０．
２４Ｍのグリセリン水溶液１℃を加えてミクロフルイダ
イザーを用いて乳化する。生成する薬物担体は、０．２
μｌの濾過メンブレンを１００％通過し、０．２μｍ以
上の粒子を含まないことが判った。 ［本発明薬物担体の安定性試験］ 試験例１−１ 実施例１で得た試料を窒素ガスとともに容量１、ｍｌの
褐色のアンプルに封入し、常法に従い６０℃で４週間の
***試験を行った。グアイアズレンの残存率は９８．３
％　以上であり、本発明薬物担体は薬物安定性に効果を
有することが確認された。 試験例１−２ 上記実施例１、実施例３及び実施例４で得た試料を窒素
ガスとともに容量１ｍｌの褐色のアンプルに封入した。 これをオートクレーブにより高圧蒸気滅菌処理した後、
試料の粒子径を光散乱粒子径測定装置で測定したところ
、それぞれ処理前と有意な差はなく、凝集や粒子径の増
大は認められなかった。また、このものを４℃で６力月
保存しておいたところ、凝集等の変化を認めなかった。 試験例１−３ 上記実施例３で得た試料を常法に従い凍結乾燥した。そ
の後、注射用蒸留水を加えて攪拌、復元したのち、試料
の粒子径を光散乱粒子径測定装置で測定したところ、平
均粒子径２８．３ｎｍであり、有意な凝集や粒子径の増
大は認められず均一に分散していた。 ［本発明の有用性試験］ 試験例２−１ 実施例３と同様に作製した　３Ｈ標識デキサメタシンパ
ルミチン酸エステルを含有する本発明薬物坦体を検体試
料とした。対照試料として、従来技術である直径０．２
μｍの脂肪乳剤を用いた。この対照試料は　’ＨＩＫｆ
ｉデキサメタシンパルミチン酸エステル４　ｔａｇ　ｓ
精製大豆油１００ｎ＋ｇ、卵黄レシチン１２ｍｇに０．
２４Ｍグリセリン水溶液１０ｎ＋１を加えて乳化したも
のである。 検体試料及び対照試料をラットに静脈内投与した後の血
中濃度推移を検討した。 第２図に検体試料及び対照試料をデキサメタシン換算で
０．０５＋ａｇ／ｋｇの投与量でＳＤ系雄性ラット（体
重的２１０ｇ　）の尾静脈に静脈内投与したときの血漿
中捻放射能の推移をデキサメタシン換算で示した。対照
試料は速やかに血漿中より消失したが、検体試料の血漿
からの消失は緩やかであり、分布相における消失半減期
は、それぞれ１０．５分、及び５．５分である。 試験例２−２ 実施例４と同様に作製した　３Ｈ標識デキサメタシンパ
ルミチン酸エステルを含有する本発明゛薬物担体を検体
試料と、試験例２−１で用いたと同じ対照試料を用いて
、カラゲニン浮腫による炎症部位への薬物移行を検体試
料と対照試料とを比較した。 ＳＤ系雄性ラット（体重的１９５ｇ　）の片側足随に０
．５％λ−カラゲニン０．１ｍｌ　　を皮下投与し、カ
ラゲニン浮腫を作成した。カラゲニン投与２時間後、尾
静脈内にデキサメタシン換算で　０．５ｍｇ／ｋｇの用
量で検体試料と対照試料を静脈内投与した。静脈内投与
後、６０分で腹部大動脈から採血し血漿を得るとともに
、炎症足及び反対足（対照足）を足首関節より切断した
。各々の放射能は、試料燃焼装置で処理した後に測定し
た。 第１表において、検体試料は対照試料に比べて、多量の
薬物が炎症部位（浮腫部分）に移行し、炎症部位への強
い集積性が認められた。炎症により生じた浮腫部分には
、対照試料の５．７倍の薬物濃度が認められた。 試験例２−３ 第２表は、上記の試験例２−２で用いたと同じ検体試料
と対照試料を用い、ラフト胸膜炎モデルにおける胸膜中
への薬物移行と主要組織への移行を比較検討したもので
ある。 ＳＤ系雄性ラット（体重的３００ｇ　）の胸腔内に２％
　λ−カラゲニンＯ，１ｍｌ　　を注入した。カラゲニ
ン投与２．５時間後、尾静脈内にデキサメタシン換算で
　１．２５＋ｍｇ／ｋｇの投与量で検体試料及び対照試
料を静脈内投与した。静脈内投与後３０分で腹部大動脈
より脱血した後、胸膜を生理食塩液で洗いだして１０ｍ
１とし放射能を測定した。同時に主要臓器も摘出し、各
々の放射能は、試料燃焼装置で処理した後に測定した。 第２表　炎症部位及び主要組織への移行表示はデキサメ
タシン換算での平均値 第２表において、検体試料は対照試料に比べて多量の薬
物が炎症部位（胸膜）に移行し炎症部位への強い集積性
が認められた。膨水中には対照試料の３．９倍の薬物が
認められた。主要臓器への分布において、肝臓及び膵臓
というｍ精内皮系の発達した組織への移行は、検体試料
がきわめて低い値を示した。 試験例２−４ 上記の試験例２−２で用いたと同じ検体試料と対照試料
を、ＢＡＬＢ／Ｃ系雄性マウス（体重約２５ｇ）に静脈
内投与し、３０分後の血漿中及び肝臓中の米麦化体濃度
と代謝物であるデキサメタシン濃度を測定した。投与量
は、デキサメタシン換算で５ｍｇ／ｋｇとした。 第３表には薄層クロマトグラフィーにより未変化体（デ
キサメタシンバルミチン酸エステル、濃度はデキサメタ
シン換算で表示）と代謝物（デキサメタシン）を分離定
量した後の各々の濃度を示した。 検体試料の場合、血漿中濃度は高く、肝臓への分布は低
かった。また、血簗中では大半が未変化体として存在し
た。本発明薬物担体を用いた場合、薬物の血中濃度維持
と細網内皮系への取り込みの抑制効果が明白である。 表示は（平均士標準偏差） （以下次頁） 試験例２−５ 試験例２−２で用いたと同じ検体試料と対照試料、及び
リン酸デキサメタシン生理食塩水溶液について、カラゲ
ニン浮腫抑制を指標として薬理効果を検討した。 ＳＤ系雄性ラット（体重約１６０ｇ　＞の片側定限に、
λ−カラゲニン（０，５χ、　０．１＋ｍｌ　）を皮下
投与し、３０分後に検体試料、対照試料及びリン酸デキ
サメタシンを尾静脈より静脈内投与した。コントロール
群には生理食塩水を投与した。カラゲニン投与前及び投
与５時間後に定容積を常法にて測定し、浮腫抑制率を求
めた。 第３図にその用量作用曲線（デキサメタシン換算で表示
）を示した。５０％浮腫抑制用量（ＥＤｓ。 ）を第４表に示した。 検体試料は、従来技術である対照試料では改善されなか
ったこの種の炎症においても、他の二つの試料に比べて
約二倍の抗炎症活性を有することが明白である。すなわ
ち、本発明薬物担体の効果が薬物効果の増強作用として
確認された。これは本発明薬物担体を用いることで薬物
が効率的に病巣へ移行した結果によることが明確である
。 後肉芽腫、胸腺及び副腎を摘出し重量を測定した。 第５表より、検体試料は対照試料及びリン酸デキサメタ
シンに比べて、明らかに肉芽腫形成抑制作用が強（、ま
た胸腺や副腎の萎縮作用が少ないことがわかる。すなわ
ち、検体試料は薬理効果が強く副作用が少ないことが示
された。 試験例２−６ 試験例２−２で用いたと同じ検体試料と対照試料、及び
リン酸デキサメタシン生理食塩水溶液について、カラゲ
ニン肉芽腫抑制を指標として薬理効果を、また、ｔｆｉ
ｌｉｌと副腎重量を検討した。 ＳＤ系雄性ラット（体重約１６０ｇ　）の背部皮下に、
λ−カラゲニン（２，０χ、　４．０ａ＋１）を皮下投
与し、５日後より３日間、各々の試料を１日１回、計３
回尾静脈より静脈内投与した。薬物投与量は、デキサメ
タシン換算で１回当り０．０５ｍｇ／ｋｇとした。 コントロール群には生理食塩水を投与した。８日表示は
（平均値上標準偏差） 試験例２−７ 腫瘍部位への移行性を確認する試験を行った。 Ｐ３８８白血病細胞をＣＤＦｌ系雄性マウス（体重約２
５ｇ）の右前足踵部皮下に、１０８個移植した。６日後
、右前足を切除し、この５８後実験に用いた。この処理
により、右上腕及び右腋窩リンパ節への転移層モデルが
得られる。検体試料として　３Ｈ標識したコレステリル
リル−トを用いて作製した実施例８における本発明薬物
担体を用いた。対照試料としては、試験例２−１でも用
いた従来から知られる直径０．２μｍの精製大豆油と卵
黄レシチンからなる脂肪乳剤に　３Ｈ標識したコレステ
リルリル−トを取り込ませたものを用いた。検体試料及
び対照試料を尾静脈内に投与し、６０分後肢瘍転移の認
められる右上腕及び右腋窩リンパ節を摘出した。また、
非転移リンパ節として、左上腕及び左腋窩リンパ節も同
時に摘出し、各々の放射能濃度を測定した。 第６表に示すように、本発明薬物担体は、２倍以上の高
濃度で腫瘍部に移行した。対照試料には、このような高
濃度の選択的移行は認められなかった。 試験例２−８ 腫瘍部位への移行性を確認する試験を行った。 ５−１８０１！瘍細胞をｄｄＹ系雄性マウス（体重約２
５８）の腹部皮下に１０６個移植した。６日後、腫瘍の
直径が約ｌｅｇとなり実験に供した。 検体試料として　３Ｈｆｉ識したコレステリルリル−ト
を用いて作製した実施例８における本発明薬物担体を用
いた。対照試料として従来から知られる直径０．２μの
大豆油と卵黄レシチンからなる脂肪乳剤に３Ｈ標識した
コレステリルリル−トを取り込ませたものを用いた。 検体試料及び対照試料を尾静脈内に投与し、１５分、１
時間及び２４時間後にｌｌｆｆ１瘍を摘出し、放射能濃
度を測定した。 第７表に示すように、本発明薬物担体は、各時間におい
て対照試料の３倍程度の高濃度で腫瘍部に移行した。 表示は（投与量の％／ｇ、平均上標準偏差）試験例２−
９ コレステリルリル−トを核とした本発明薬物担体の体内
安定性を確認する目的で実施例５で得た本発明薬物担体
を検体試料とし、実施例４で得た本発明薬物担体を比較
用試料としてそれぞれラットに静脈内投与した後の血中
濃度推移を検討した。各々の試料は、３Ｈ標識デキサメ
タシンパルミチン酸エステルを用いて作製したものを用
いた。 第４図に検体試料及び対照試料をデキサメタシン換算で
０．０５ｍｇ／ｋｇ　　の投与量でＳＤ系雄性ラット（
体重約２５０ｇ　）の尾静脈に静脈内投与したときの血
漿中捻放射能の推移をデキサメタシン換算で示した。検
体試料は比較用試料に比べ更に緩やかに血漿中より消失
した０分布相における消失半減期は、それぞれ２１．６
分、及び１１．５分である。 試験例２−１０ 実施例３、実施例４、及び実施例５で得た検体試料およ
び試験例２−１で用いた対照試料をそれぞれラットの血
漿と混合しその安定性について検討した。血漿中での試
料の濃度は、デキサメタシン換算で２３μｇ／ｍｌ　　
とした。第８表に示すように、９０分間３７℃でインキ
ュベートした後の未変化体　（デキサメタシンパルミチ
ン酸エステル）の残存量、すなわち血漿中での安定性は
対照試料に比べ本発明薬物担体が優れることが明確であ
る。 加えて、本発明薬物担体の核にコレステリルリル−トを
用いるとその含量に依存して安定性が増すことも確かめ
られた。 試験例２−１１ ｄｄＹ系マウス（体重約３０ｇ）を用いてベンドパルビ
タール麻酔下、被検製剤を点眼後に眼球中の薬物濃度を
測定し、眼球への移行性を検討した。 被検製剤は、以下の４つである。 検体試料−（１）　抗炎症薬であるグアイアズレンを含
有する実施例１で得た本発明薬物担体。 検体試料−（２）　抗炎症薬であるグアイアズレンを含
有する実施例２で得た本発明薬物担体。 対照試料−（１）　従来技術である直径０．２μｍの大
豆油と卵黄レシチンからなる脂肪乳剤にグアイアズレン
を取り込ませたもの。 対照試料−（２）　従来技術である直径０．２μｍの大
豆油と卵黄レシチンからなる脂肪乳剤にグアイアズレン
の水溶性誘導体であるアズレンスルホン酸ナトリウムを
混合熔解させたもの。 用量はグアイアズレン換算で５μｇ／眼とした。 点眼後、一定時間で眼球を摘出し、生理食塩水で素早く
洗浄後、ホモジナイズし、高速液体クロマトグラフィー
により薬物を定量した。 眼球中薬物濃度推移を、第５図に示す。検体試料はいず
れも対照試料より良好な眼球移行を示し、本発明薬物担
体を用いた場合には、眼球への薬物移行が改善されるこ
とが明白である。 試験例２−１２ 実施例１で得たグアイアズレンを含有する薬物担体を検
体試料とし、グアイアズレンの水溶性誘導体アズレンス
ルホン酸ナトリウムを対照試料として、日本白色家兎（
体重約３ｋｇ　＞に点眼し、前房水中への薬物移行を検
討した。点眼後３０分で、前房水を採取し、薬物濃度を
測定した。結果を第９表に示す。本発明薬物担体を用い
た場合にのみ前房水中への薬物移行が認められた。 試験例２−１３ 実施例６で得た抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミ
ンを含有する本発明薬物担体を検体試料とし、塩酸ジフ
ェンヒドラミン生理食塩液溶液を対照試料として、ヒス
タミン皮肉投与により誘発される血管透過性の元通に対
する抑制作用について検討した。 ＳＤ系雄性ラット（体重的３００ｇ　）に検体試料また
は対照試料を静脈内投与し、一定時間後エバンスブルー
１０ｍｇを静脈内投与すると共に腹部皮肉に塩酸ヒスタ
ミン（１μｇ１５０μｌ）を注入した。 さらに３０分後、皮肉に漏出したエバンスブルーを定量
するため皮膚を剥離した。濃塩酸３ｍ＋１で皮膚を可溶
化した後、１θ％塩化ベンザルコニウム３ｍｌヲ加え、
クロロホルム５＋ｓｌでエバンスブルーヲ抽出した。ク
ロロホルム層の６２０ｎｍ　　の吸光度より皮肉に漏出
したエバンスブルー量を求めた。 第６図は、両試料の投与量を、ジフェンヒドラミン換算
で２ａ＋ｇ／ｋｇとし、投与後１５分、３０分、１２０
分後にヒスタミンを皮肉に注入して得た血管透過性抑制
効果の時間的変化を示している。検体試料は、投与後１
５分で既に最大効果を示し、２時間までその効果は持続
した。一方、対照試料は検体試料に比べて抑制率は低く
、投与後３０分で最大効果を示しその後低下した。投与
後２時間では、検体試料が対照試料の３倍以上の血管透
過性抑制効果を示した。これより、検体試料は、薬物効
果の増強のみならず、薬物作用の持続化にも効果を有す
ることが示された。 第７図は、試料投与３０分で得た血管透過性の抑制効果
の用量作用曲線を示している。検体試料は、対照試料に
比べ血管透過性抑制効果に優れることが明確である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例８で製造した本発明薬物担体の粒子径
を、光散乱粒子径測定装置で測定した結果を示す。縦軸
は粒子数、横軸は粒子径を対数目盛りで表している。 第２図は、試験例２−１で検討した検体試料と対照試料
をラットに静脈内投与したときの血漿中総放射能の推移
を表す、Ｉｌ軸は、放射能より換算したデキサメタシン
濃度（ｎｇ／ｍｌ　）を、　横軸は投与後の経過時間（
時間）を表す。 ・印線は検体試料を、Ｑ印線は対照試料をそれぞれ表す
。 第３図は、試験例２−２で検討した検体試料と対照試料
をラットに静脈内投与したときの抗炎症活性をカラゲニ
ン浮腫の抑制率を指標にして得た用量作用曲線である。 縦軸はカラゲニン浮腫の抑制率を％表示で、横軸は薬物
投与量をデキサメタシン換算で対数目盛りで表す。 ・印線は検体試料を、Δ印線はリン酸デキサメタシンを
、Ｏ印線は対照試料をそれぞれ表す。 第４図は、試験例２−９で検討した検体試料と比較用試
料をラットに静脈内投与したときの血漿中総放射能の推
移を表す。縦軸は、放射能より換算したデキサメタシン
濃度（ｎｇ／ｍｌ　）を、　横軸は投与後の経過時間（
時間）を表す、ム印線は検体試料を、・印線は比較用試
料をそれぞれ表す。 第５図は、試験例２−１１で検討した２種の検体試料と
２１！の対照試料をマウスに点眼した後の眼球中への薬
物移行量を表す、縦軸は、眼球中の薬物濃度（ｎｇ／ｇ
、グアイアズレン換算）を、横軸は点眼後の時間経過（
時間）を表す、ム印線は、検体試料−（１）を、Δ印線
は検体試料−（２）を、■印線は対照試料−（１）を、
○印線は対照試料−（２）をそれぞれ表す。 第６図は、試験例２−１３で検討した検体試料と対照試
料をラットに投与したときの血管透過性抑制効果の時間
推移を示したものである。縦軸は、血管、透過性の抑制
率をパーセント表示で、横軸は、試料投与後の時間経過
（時間）を表す。 ・印線は検体試料を、○印線は対照試料をそれぞれ表す
。 第７図は、試験例２−１３で検討した検体試料と対照試
料をラットに投与したときの血管透過性抑制効果の用量
作用曲線を示したものである。縦軸は、血管透過性の抑
制率をパーセント表示で、横軸は薬物投与量を塩酸ジフ
ェンヒドラミン換算で対数目盛りで表す。 ・印線は検体試料を、○印線は対照試料をそれぞれ表す
。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）脂肪乳剤としての形態を有する薬物担体において
   、薬物を含有し平均粒子径が２００ｎｍ未満である薬物
   担体。
2. （２）核となる物質と表層となる物質からなる脂肪乳剤
   において、 ［１］脂肪乳剤の核を構成する物質が、単純脂質、誘導
   脂質、若しくは薬物そのもの自体、又はこれらの混合物
   であり、薬物担体中のその含有比率が３０〜８５％であ
   り、 ［２］脂肪乳剤の表層を構成する物質が、複合脂質、誘
   導脂質、若しくは薬物そのもの自体、又はこれらの混合
   物であり、薬物担体中のその含有比率が１５〜７０％で
   あり、 上記［１］と［２］の性質を同時に有することを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の薬物担体。
3. （３）単純脂質が中性脂質、スチロールエステル、又は
   これらの混合物である特許請求の範囲第２項の薬物担体
   。
4. （４）複合脂質がリン脂質、糖脂質、又はこれらの混合
   物である特許請求の範囲第２項の薬物担体。
5. （５）誘導脂質が脂肪酸、高級アルコール、炭化水素、
   又はこれら２つ以上の混合物である特許請求の範囲第２
   項の薬物担体。
6. （６）薬物の含有形態が、薬物担体中に分散、溶解、薬
   物担体構成成分との混合ミセル形成、又は薬物担体構成
   成分との化学的結合である特許請求の範囲第２項の薬物
   担体。
7. （７）直径２００ｎｍ以上の粒子を含まないことを特徴
   とする脂肪乳剤。