JPH01163125A - 抗炎症剤 - Google Patents

抗炎症剤

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JPH01163125A
JPH01163125A JP62323567A JP32356787A JPH01163125A JP H01163125 A JPH01163125 A JP H01163125A JP 62323567 A JP62323567 A JP 62323567A JP 32356787 A JP32356787 A JP 32356787A JP H01163125 A JPH01163125 A JP H01163125A
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sialic acid
inflammatory
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acid
sialic
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森川 良広
Tetsuji Nakamura
中村 哲治
Emiko Takasu
恵美子 高須
Yukio Sogo
十河 幸夫
Kenkichi Ahiko
阿彦 健吉
Sakanori Shukke
栄記 出家
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な抗炎症剤、更に詳しくはシアル酸或いは
シアル酸誘導体をを効成分とする抗炎症剤に関する。
〔従来の技術〕
従来から抗炎症剤として法尻に使用されているステロイ
ド、非ステロイド系抗炎症剤は、経口適用するとその多
くが副作用として胃腸障害、腎臓障害等をおこすこと、
及び外用適用では連続使用による皮膚の非薄化、皮膚萎
縮、感作4、光感作、アレルギー等の副作用が知られて
いる。
その対策としてこれまで製剤方法や投与方法の変更及び
化合物の構造修飾等が試みられてきたが、満足する結果
は得られていない。
〔本発明が解決しようとする問題点〕
本発明者等は、上記事情に鑑み、安全性が高く、長期連
用に耐える抗炎症効果に優れた薬剤を得るべく鋭意研究
を重ねた結果、本発明に係るシアル酸並びにシアル酸誘
導体が、安全性が高く、且つ長期連用でも副作用の生じ
ない優れた抗炎症効果を有するという事実を見出し、こ
の知見に基づいて本発明を完成するに至った。
〔問題点を解決するための手段〕
即ち本発明は、シアル酸及びシアル酸誘導体より成る群
から選択された一種又は二種以上を含をしてなる抗炎症
剤である。
以下、本発明の構成について記述する。
本発明の用いられるシアル酸は公知の物質であり、ポリ
ヒドロキシモノアミノカルボン酸(ノイラミン酸)のN
−アシル及びN−アシル、0−アシル誘導体の総称で、
シアリン酸とも云われる。
シアル酸は、各種の生物に含まれ、通常細胞表層糖質を
構成して糖タン白質や糖脂質の末端にグリコシド結合し
て存在する。特に脳、神経、血液、顎下腺、ムチン質、
初乳に多くは存在するが遊離して血清や体液、尿中にも
存在する。生物界にいちばん多く見出される代表的なシ
アル酸はN−アセチルノイラミン酸(NANA:分子f
fi 309)で、融点185〜187°C1〔α〕菅
−32°±2°の白色粉末である。
シアル酸並びにシアル酸誘導体の生物学的薬理作用は細
胞表面の陰性荷電への寄与、細胞の特異弼′認識機構へ
の関与、ウィルスによる赤血球凝集反応や血液タン白質
のホーミング現象等に関することが知られている。最近
では、シアル酸について去痰活性(特開昭61−684
18 ) 、抗炎症効果(特開昭62−145015)
並びにシアル酸結合オリゴ糖の栄養効果(特開昭61−
152233)等の報告がなされている。
しかしながらシアル酸誘導体の抗炎症作用及び皮膚に対
する有用性について、又、具体的には、シアル酸及びシ
アル酸誘導体が皮膚に対して消炎効果にキビ、フケ、か
みそり負け、口やけ後のほてり等の抑制、創傷治療等)
を有すること並びにシアル酸及びシアル酸誘導体の二種
以上を含有することによって相乗的抗炎症効果を得るこ
と、更には乳白来シアル酸誘導体は、プラセンタエキス
由来シアル酸より抗炎症効果に優れることは今だ知られ
ていない。
シアル酸並びにシアル酸誘導体の製造法は、合成法、天
然抽出法(原料:卵白、顎下腺ムチン、胎盤エキス、大
腸菌から得られるコロミン酸等)等が挙げられるが、安
価な点から乳原料抽出法(特許第1191212 、特
許第1253988 、特開昭59−184197等)
の応用が特に好ましい。
以下に本発明に係る化合物の乳抽出法による製造例を示
めす、乳抽出法で用いる乳は、牛乳、手孔、母乳(人)
その他、適宜選択できる。又、精製の度合いによりシア
ル酸含有濃度を自由にコントロールできるので用法、用
途、剤型、その他目的に応じて精製すれば良い。尚、3
I!造法はこれにより限定されるものではない。
(製造例1)シアル酸 チーズホエー10ムに塩酸28kgを添加してpHを2
に調製した後、92゛cで60分間加熱して加水分解を
行った。得られたホエーの加水分解液をスクリューデカ
ンタ−を用いて加熱により凝固したタンパク質を除去し
てシアル酸含有液を得た。次いで、シアル酸含有液を電
気透析装置の脱塩槽に入れて伝導度2mS/ cmまで
脱塩した後、−旦透析を中止して濃縮槽液を廃棄した。
次いで濃縮槽に蒸留水30βを入れて再び伝導度50μ
S/cmまで透析を行った。透析終了後、濃縮槽液を濃
縮・乾燥して白色粉末600gを得た。このようにして
得られた粉末のM離シアル酸純度は約97%であった。
(製造例2)シアル酸塩 前述の遊離シアル酸を苛性ソーダで調整し、シアル酸N
aを得る。この他、目的に応じてMg塩、K塩、リン酸
塩、アミノ酸塩、アミン塩等自由に製造することができ
る。
(製造例3)シアル酸結合オリゴ糖 牛乳或いはチーズホエーを限外濾過して調製した濾液を
、全固形20%まで減圧濃縮した。この液25kgを電
気伝導度が20μS/cmになる迄電気透析した後、ダ
ウエンクス1x2(2kg)を充虜したカラムを通じて
オリゴ糖を吸着させた。次いで、このカラムに20kg
の水を通じて中性糖を除去した後、0.5M塩酸を通じ
てカラムに吸着したオリゴ糖を溶出させた。得られた溶
出液のpHを30%苛性ソーダでpH7,0に調整後、
再び電気伝導度が150μS/cmになる迄電気透析し
た。得られた透析液を濃縮・乾燥して白色粉末100g
を得た。このようにして得た粉末のシアル酸結合オリゴ
糖純度は90%であった。
<’m造例4)シアル酸結合タン白質 レンネフトカゼインカード廃液300βをフォードラタ
ンクで75℃・30分間加熱殺菌した後に、40°Cま
で冷却し、濃塩酸でpHを4.6に調整した。約30分
間静置し沈殿を生成させた液をタラリファイヤーに通し
p Hを7.0に戻した後、清澄液をRO膜で濃縮・脱
塩した。10倍まで濃縮した後、濃縮液に水を加えて再
び10倍まで濃縮した。得られた濃縮液を乾燥して白色
粉末1.3Kgを得た。このようにして得た粉末のシア
ル酸結合タン白質の純度は約80%あった。
(製造例5)シアル酸結合脂質 パターミルク粉15kgにクロロホルム−メタノール混
液(1: 1)を1001加え室温で30分間攪拌し抽
出した。次にクロロホルム−メタノール混液を回収しイ
オン交換樹脂(DEAE−Toyopearlアセテー
ト型)1βに通してシアル酸結合脂質を吸着させ、次い
でクロロホルム−メタノール混液(1:1)21で樹脂
を洗浄した後、0.5M酢酸すl−リウムーメタノール
溶液41でシアル酸結合脂質を溶出した。溶出液を濃縮
しメタノールを除去した後、水5βを加えて限外濾過で
脱塩とシアル酸結合脂質の濃縮を行った。シアル酸結合
脂質を含む濃縮液をエバポレータで乾固した後、シリカ
ゲルカラム(4,OX 50cm)に通じシアル酸結合
脂質を吸着させ、次いでクロロホルム1β、クロロホル
ム−メタノール混1(4:1)16で順次洗浄した後、
クロロホルム−メタノール(2: 8)の混液2jl!
でシアル酸結合脂質を溶出した。溶出液をエバポレータ
で蒸発乾固し白色粉末15gを得た。
このようにして得られた粉末のシアル酸結合脂質の純度
は薄層クロマトグラフィーで90%以上(レゾルシノー
ル法)であった。
次にシアル酸及びシアル酸誘導体の安全性試験を実施し
たので、その結果を示めす。
急性毒性試験 製造例1〜5で製造したシアル酸、シアル酸Na、シア
ル酸結合オリゴ糖、シアル酸結合タン白、シアル酸結合
脂質各々を被験物質としてICR系雌性マウス(6週齢
、1群5匹)を用い、腹腔的投与は0.5%カルボキシ
メチルセルロースナトリウム/生理食塩液に各被験物質
2重量%となるように懸濁させたものを221/2Gの
注射針を使用して、また経口投与はオリーブ油に各被験
物質5重量%となるように懸濁させたものを経口針を使
用して、腹腔的投与(60ml/ kg) 、経口投与
(30m l/kg)を与えた。その結果、全部の被験
物質について7日間の観察期間中に死亡例、体重の減少
および特記すべき中毒症状は認められず、また7日目に
行った剖検においても何等異常は認められなかった。
この結果から明らかなように、シアル酸及びシアル酸誘
導体の急性毒性値(LD5o)は、腹腔的投与で120
0mg/ kg以上、経口投与で1500mg/ kg
以上であり、安全性が高いことが判明した。
次に前述で使用した被験物質の薬理試験を実施したので
その結果を示めす。
(抗炎症作用試験) 薬物の抗炎症作用を測定するのに一般に用いられている
のはカラゲニン足踏浮腫法であり、ヒトにおける抗炎症
作用と高い相関関係が認められることから、標準試験法
とされている。ウィンター等の方法(Proceedi
ngs of the 5ociety for Ex
−−perimental Biology &Med
iains、111巻、554頁、1962)に従い、
ウィスター系雄性ラット(体重110〜130g、1群
8匹)に0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液に
懸濁させた被験物質並びにインドメタシンを経口投与(
100mg/ kg) シた。1時間後に起炎物質とし
て1%λ−カラゲニン/生理食塩液を当該ラット片側後
肢足蹴に0.1ml皮下投与して浮腫を惹起させた。起
炎物質投与前および投与後の一定時間にそれぞれの足朝
体積を測定し、足蹴容量の増加率(vl)を求めた。対
照群として、被験物質を含有しない0.5%カルボキシ
メチルセルロース水溶液を投与したラットに同様にλ−
カラゲニンを注入した際の定容量の増加率(vO)を測
定し、(VO−Vr) X 100 /VOの計算式に
よりカラゲニン浮腫抑制率(%)を算出し、被験物資の
抗炎症活性とした。この値が大きい程、抗炎症活性が高
いことを示す。λ−カラゲニン注入後5時間後の測定値
を表−1に示す。
表−1カラゲニン浮腫抑制試験結果 表−1から明らかなように、本発明に係る被験物質はイ
ンドメタシンと同様に、強い浮腫抑制率を示し、更には
、シアル酸及びシアル酸誘導体より成る群から二種以上
を組み合わせて使用することにより相乗的抗炎症作用を
有すること、及び胎盤エキス由来シアル酸に比較し乳由
来シアル酸は効果が高いことが判明した。
次にシアル酸並びにシアル酸誘導体を抗炎症剤として適
用するための製剤化について述べる。
本発明の抗炎症剤は、シアル酸、シアル酸誘導体の他に
製薬上、許容することのできる添加剤及び他の薬剤を加
えた混合物の形で使用できる。
但し、安定性の点から、シアル酸は酸、アルカリ、光に
対する安定性に問題があり、長期保存には適さないため
、安定化の点からシアル酸誘導体として使用することが
望ましい。
本発明の抗炎症剤には上記した必須成分の他に通常、化
粧品や医薬品等に用いられる他の成分、例えばアボガド
油、パーム曲、ビーナツツ油、牛脂、コメヌカ油、ホホ
バ油、カルナバロウ、ラノリン、流動パラフィン、オキ
システアリン酸、バルミチン酸イソステアリル、イソス
テアリルアルコール等の油分、グリセリン、ソルビトー
ル、ポリエチレングリコール、コラーゲン、ヒアルロン
酸、コンドロイチン硫酸等の保湿剤、バラジメチルアミ
ノ安息香酸アミル、ウロカニン酸、ジイソブロピルケイ
ヒ酸エチル等の紫外線吸収剤、エリソルビン酸ナトリウ
ム、セージエキス、ビタミンE、パラヒドロキシアニソ
ール等の酸化防止剤、ステアリル硫酸ナトリウム、セチ
ル硫酸ジェタノールアミン、セチルトリメチルアンモニ
ウムサッカリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコ
ール、アルギン酸グリセリン等の界面活性剤、エチルパ
ラベン、ブチルパラベン等の防腐剤、オウバク、オウレ
ン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、ビワ等の
抽出物、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘
導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、
アラントイン等の抗炎症剤、胎盤抽出物、グルタチオン
、ユキノシタ抽出物、アスコルビン酸誘導体等の美白剤
、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、
ヨクイニン、ヘチマ、ユリ等の抽出物、ローヤルゼリー
、感光素、コレステロール誘導体、各種アミノ酸類、ビ
オチン、パントテン酸誘導体等の賦M ?J 、サフラ
ン、センキニウ、ショウキョウ、オトギリソウ、オノニ
ス、ローズマリー、ニンニク等の抽出物、T−オリザノ
ール、デキストラン硫酸ナトリウム、ビタミンE誘導体
、ニコチン酸誘導体等の血行促進剤、硫黄、チアントー
ル等の抗脂漏剤、香料、水、アルコール、カルボキシビ
ニルポリマー等の増粘剤、チタンイエロー、カーサミン
、ベニバナ赤等の色剤等を必要に応じて適宜配合するこ
とができる。
本発明の剤型は、薬効を得るに適したものであれば、任
意の形で使用でき、例えば外用剤、粉末、顆粒、散剤、
カプセル剤、シロップ剤、層剤、注射剤等が挙げられる
。この中では外用剤が用法上簡便で、予防治療処置の面
で好ましく、外用できるものであれば任意の形態でよい
。例えば、ローション、リニメント、乳液等の外用液剤
、クリーム、軟膏、バスタ−、パップ、ゼリー、スプレ
ー等の外用半固型剤等を挙げることができ、皮膚に直接
塗布又は散布する経皮投与による投与方法をとる。
又、シアル酸並びにシアル酸誘導体の配合濃度及び目的
とする効果の度合いにより、医薬品、医薬部外品、化粧
品類に利用できる。
本発明の抗炎症剤には、有効成分であるシアル酸及びシ
アル酸誘導体の一種又は二種以上の配合量は、組成物全
重量に対して0.0001〜50重量%、好ましくは0
.001〜5重量%である。0.0001重量%未満で
は、効果が乏しくなる1頃向にあり、逆に50重量%を
超えて配合しても効果の大きな増大を望むことは難しい
本発明の抗炎症剤の投与量は、年齢、個人差、病状等に
よって下記範囲外の量を投与することもあり得るので、
明確には規定できないが、一般にシアル酸及びシアル酸
誘導体の一種又は二種以上の内服及び経皮投与量は体重
1kg及び1日あたり0.001〜2,000mg、好
ましくは0.01〜1,000mgであり、この量を1
日に1回又は数回に分けて投与することができる。
適応は医薬品用途では消炎鎮痛剤として、急性a疹、慢
性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、帯状庖疹、及
び種々の原因による湿疹皮膚炎や各種創傷、火傷、急性
慢性関節炎、関節周囲炎、腰痛、筋肉痛等に有効と判断
される。
化粧品、医薬部外品用途では、消炎剤としてニキビ、フ
ケ、カユミ、あせも、ただれ、肌あれ、かみそり負け、
日やけ後等のほてり等に有効と判断される。
以下に本発明の実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。尚、本発明はこれにより限定されるものではない。
(実使用試験) 試験方法 顔面にニキビ(尋富性ざ庶)をもつ10代〜20代の男
女計30名を被験者とし、1群5名の6群に分け、本発
明にかかる被験物質含有ローション実施例1〜5、及び
比較例1としてグリチルリチン酸含有ローションを1群
ずつ使用させた。使用法は、化粧石鹸を用いて顔面をよ
く洗浄後、皮袋の上にのみ、各試験ローションを1日に
1〜3回、3週間連続塗布使用させた。
判定 面飽、丘疹、1lILl@の3症状について試験ローシ
ョンの使用前に比較して、使用後の症状の改善度を5段
階(著しく軽快、かなり軽快、やや軽快、不変、悪化)
にて評価し、有用性を判断した。
イ吉果 表−3の結果から本発明に係る被験物質がニキビに有効
でかつ副作用のない安全性の高い抗炎症剤であること、
及び同じ被験物質でも、乳由来品の方が、プラセンタ由
来品より効果が高いこと並びに、被験物質を二種以上組
合せると相乗効果が得られることを認めた。
表−2実施例1〜5及び比較例1の処方(重量%) 表−3実使用試験結果 次に各種実施態様について例を示す。以下、配合量は重
量%とする。
実、施例6 錠剤 シアル酸結合オリゴ糖100mgと微結晶セルロース 
100mgとを含有する錠剤を常法に従って調製し、シ
ロップゼラチン沈降性炭酸カルシウムで糖衣をほどこし
た。この錠剤は1回の投与量1〜10錠で使用される。
実施例7 顆粒剤 シアル酸Na20gと乳糖80g、水Log及び微結晶
セルロース90gを均一混合し、破砕造粒し、乾燥、篩
別して顆粒剤を得た。この顆粒剤は1回の投与量0.5
〜10gで使用される。
実施例8 カプセル剤 シアル酸結合タン白100mg、微結晶セルロース10
0mgおよび乳111200mgを均一混合。このカプ
セル剤は1回の投与量1〜10カプセルで使用される。
実施例9 軟膏 流動パラフィン(95%)とポリエチレン(5%)より
成るプスチベース50W、47.5gにシアル酸結合脂
質2.5gを練合し、減圧脱気して50.0gの軟膏を
得た。この軟膏は1日4〜5回患部に塗布する。
実施例10  クリーム 体の処方に従い、常法によりクリームを製造した。
(重量%) シアル酸結合オリゴ糖           1.0セ
トステアリルアルコール        4.0流動パ
ラフイン            40.0ラノリン 
                7.0ステアリン酸
モノグリセリド       2.2ポリオキシエチレ
ン(2o)ソルビタン   2.8モノステアレート 1.3−ブチレングリコール        6.8エ
チルバラヘン              0.2精製
水                 36.0実施例
11  ローション 次の処方に従い、常法によりローションを製造した。 
                (重量%)シアル酸
結合タン白           0.1グリセリン 
            4.01.3−ブチレングリ
コール        4.0エタノール      
         7.0ポリオキシエチレンオレイル
アルコール 0.5メチルパラベン         
    0.05クエン酸             
   o、oiクエン酸ソーダ           
  0.1$i′M水               
 84.24本ローションを日やけ後、はてりを生じて
いる女子5名の被験者に2日間、1日数回使用させた結
果、はてりが抑制され、はてり抑制に対する有用性が認
められた。
実施例12  パスタ剤 次の処方に従い、常法によりパスタ剤を製造した。  
               (重量%)シアル酸結
合タン白          20.0酸化亜鉛   
            24.0デンプン     
           24.0白色ワセリン    
          32.0実施例13  乳液 次の処方に従い、常法により乳液を製造した。
(重量%) ステアリン酸              2.0セタ
ノール               1.0ワセリン
                3.0ラノリンアル
コール           2.0流動パラフイン 
            8.0スクワラン     
          3.0エス力ロール507   
         2.0シアル酸Ca塩      
       5.0POE  (10)モノオレート
         2.5トリエタノールアミン   
        1.0プロピレングリコール    
      5.0防腐剤             
   適量香料                 ′
i!i量蒸留水                残余
かみそり負けに悩む男性5名の被験者に、1力月間かみ
そり後に本乳液を使用させた所、5名中4名はかみそり
負けが起こらなくなり、残り1名にも、改善効果が認め
られ、本乳液のかみそり負けに対する有用性が認められ
た。
実施例14  栄養クリーム 次の処方に従い、常法により栄養クリームを製造した。
              (重量%)ステアリン酸
              2.0ステアリルアルコ
ール          7.0還元ラノリン    
          2.0スクワラン       
        5.0オクチルドテカノール    
      6.0POE  (25)セチルエーテル
       3.0グリセリルモノステアレート  
     2.0プロピレングリコール       
   5.0シアル酸結合オリゴ糖         
 1.0シアル酸結合タン白           1
.0香料・防腐剤             適量蒸留
水                残余実施例I5 
 パック 次の処方に従い、常法によりバックを製造した。
(重量%) カオリン               65.Oタル
ク                19.0プロピレ
ングリコール         15.0酢酸カルシウ
ム            0.01尿素      
            0.5シアル酸結合脂質  
          0.01香料         
         0.48実施例16  リップトリ
ートメント 常法に従って以下の処方のりノブトリートメントを製造
した。           (重量%)キャンデリラ
ロウ            9.0固形パラフイン 
            8.0ミツロウ      
          5.0カルナバロウ      
        5.0ラノリン          
      11.0シアル酸結合オリゴ糖     
     0.2シアル酸結合タン白        
   0.2イソプロピルミリステート       
10.0香料・酸化防止剤           通量
ヒマシ油               残余実施例1
7  ヘアトニック 次の処方に従って、常法によりヘアトニックを製造した
。             (重量%)エタノール 
              55.0ヒノキ千オール
             0.1メフエナム酸   
          0.1メントール       
      0.1ニソコールHC○−1391,0 シヤクヤクエキス            0.7グリ
セリン             1.0シアル酸リン
酸Mg2.0 色素・香料              適量精製水 
               残余フケ症の男性5名
の被験者に、本ヘアトニ・ツクを1日2回、1力月間使
用させたところ、全員に優れたフケ、カユミを抑制する
効果が認められた。
〔発明の効果〕
本発明の抗炎症剤は、抗炎症効果に優れ、安全性、使用
性に優れたものである。更に外用適応の場合、皮膚によ
く浸透し、刺激やホルモン様副作用を全く与えず、皮膚
疾患の予防、治療、処置に有効に働くものである。
特許出願人 株式会社 資 生 堂 雪印乳業株式会社

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)シアル酸及びシアル酸誘導体より成る群から選択
    された一種又は二種以上を含有してなる抗炎症剤
  2. (2)シアル酸誘導体がシアル酸結合オリゴ糖、シアル
    酸結合タン白、シアル酸結合脂質並びにシアル酸塩であ
    る特許請求の範囲第(1)項記載の抗炎症剤
  3. (3)乳より抽出して得られるシアル酸又はシアル酸誘
    導体を用いる特許請求の範囲第(1)項又は第(2)項
    記載の抗炎症剤
  4. (4)シアル酸がN−アセチルノイラミン酸である特許
    請求の範囲第(1)項、第(2)項、又は第(3)項記
    載の抗炎症剤
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