JP7511557B2 - ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途 - Google Patents
ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7511557B2 JP7511557B2 JP2021527274A JP2021527274A JP7511557B2 JP 7511557 B2 JP7511557 B2 JP 7511557B2 JP 2021527274 A JP2021527274 A JP 2021527274A JP 2021527274 A JP2021527274 A JP 2021527274A JP 7511557 B2 JP7511557 B2 JP 7511557B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- groups
- amino
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 IMINOSULFONE COMPOUND Chemical class 0.000 title claims description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 title description 7
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 title description 7
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 62
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 50
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 45
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 39
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 14
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 9
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 108091052242 Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- FUDUISJGSRZIIQ-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-6-methyl-7-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)c1cc2c(cn(C)c(=O)c2[nH]1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FUDUISJGSRZIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIZDJSOKQIZEMV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1(C2=C(C(=O)N(C=1)C)NC=C2)B1OC(C(C)(O1)C)(C)C BIZDJSOKQIZEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- AWPQEODKHCWWJT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-iodophenoxy)-2,4-difluorobenzene Chemical compound Fc1ccc(Oc2ccc(I)cc2Br)c(F)c1 AWPQEODKHCWWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXEIHVPZWJGGDR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylsulfonylphenoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C NXEIHVPZWJGGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQIICOZPMYSIS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-N-(2,4-difluorophenyl)-4-nitroaniline Chemical compound BrC1=C(NC2=C(C=C(C=C2)F)F)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] UIQIICOZPMYSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPNZJHFXFVLXSE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1O YPNZJHFXFVLXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIZVDKWKIZJGHV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(2-chloro-6-methylphenoxy)-5-nitropyridine Chemical compound BrC=1C(=NC=C(C=1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC=C1C)Cl PIZVDKWKIZJGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLLPMLSUMJHTCJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluoro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(F)C(Br)=C1 NLLPMLSUMJHTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJRPPQNDWVETNB-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=CC=C(N)C=3)OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)=C2C=C1 LJRPPQNDWVETNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHJJQHHAZDUWMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(2,4-difluorophenoxy)-2-iodopyridine Chemical compound BrC1=CC(=NC=C1OC1=C(C=C(C=C1)F)F)I IHJJQHHAZDUWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKEWEDQYOYDDSY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(=NC=C1OC1=C(C=C(C=C1)F)F)N UKEWEDQYOYDDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZEBKVLFDUMYSY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2Br)=C2C=C1 PZEBKVLFDUMYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNRDTVFZITZMFR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C)=C1O GNRDTVFZITZMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101150093240 Brd2 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000003028 enzyme activity measurement method Methods 0.000 description 2
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 2
- OZFWEYGXMRSWDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2,4-difluorophenoxy)pyridine-2-carboxylate Chemical compound FC1=C(OC=2C=CC(=NC=2)C(=O)OCC)C=CC(=C1)F OZFWEYGXMRSWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCBHUQDNJKGSHH-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrabromo-2,2-dichloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Br)(Br)Br CCBHUQDNJKGSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMRKMKMMJVYEB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-iodophenyl)-3-methylpyridin-4-one Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)I)N1C=C(C(C=C1)=O)C WQMRKMKMMJVYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNCYSLGNRUUXDL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-nitrophenyl)-3-methylpyridin-4-one Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1C=C(C(C=C1)=O)C ZNCYSLGNRUUXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPZAACTEWLPFR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-2-bromophenyl)-3-methylpyridin-4-one Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)N)N1C=C(C(C=C1)=O)C GUPZAACTEWLPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLZLUBYXAWETKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]iminothiolane 1-oxide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1OC1=C(C=C(C=C1)F)F)N=S1(CCCC1)=O BLZLUBYXAWETKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- NMBDLXYCYHEBDJ-UHFFFAOYSA-N 1-iminothiolane 1-oxide Chemical compound N=S1(=O)CCCC1 NMBDLXYCYHEBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLQGYXERPFAPO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-4-nitrophenoxy)-5-fluoro-1,3-dimethylbenzene Chemical compound BrC1=C(OC2=C(C=C(C=C2C)F)C)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] KVLQGYXERPFAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide Chemical compound N([C@H](C1=NN=C(C)N1C1=CC=C(OC)C=C11)CC(=O)NCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VCYLLKYPXKHIAJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-difluorophenoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound BrC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F VCYLLKYPXKHIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTYFRYTGDHNLB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(2,4-difluorophenoxy)-6-iodopyridine Chemical compound BrC1=NC(=CC=C1OC1=C(C=C(C=C1)F)F)I LUTYFRYTGDHNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWYGPXNAIYHTRL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-iodo-1-(4-methylsulfonylphenoxy)benzene Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)I)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C AWYGPXNAIYHTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LCAVHIKAQRCBDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-bromo-4-iodophenoxy)methyl]oxolane Chemical compound BrC1=C(OCC2COCC2)C=CC(=C1)I LCAVHIKAQRCBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFBZJRBOXWQQL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(4-methylsulfonylphenoxy)aniline Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1Br HNFBZJRBOXWQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFLVWLZSHTZOH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(oxolan-3-ylmethoxy)aniline Chemical compound BrC1=CC(N)=CC=C1OCC1COCC1 HHFLVWLZSHTZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSSSDFTLVUJDH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1F DPSSSDFTLVUJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUBLMCZJPIOPF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CC1=CNC=CC1=O RZUBLMCZJPIOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDFIYKROJNJHDK-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LDFIYKROJNJHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOJIWUVBJOJMX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-[(1-oxothiolan-1-ylidene)amino]phenyl]-6-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound FC1=C(OC2=C(C=C(C=C2)N=S2(CCCC2)=O)C=2C3=C(C(N(C=2)C)=O)NC=C3)C=CC(=C1)F XLOJIWUVBJOJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOWUUBRFPHUIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(Br)C2=C1NC=C2 SGOWUUBRFPHUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRWMZSZWBHKDA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)C=C(Br)C2=C1NC(C(O)=O)=C2 LFRWMZSZWBHKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAAYLFOXMBFVIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methyl-7-oxo-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound BrC=1C2=C(C(N(C=1)C)=O)NC(=C2)C(=O)NCC(F)(F)F NAAYLFOXMBFVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQADTQUYBSRPB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)=C2C=C1 PUQADTQUYBSRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6s)- Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101150034980 BRDT gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLNXRJITUOBQHT-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(NC=C1[N+](=O)[O-])(Cl)Br)F Chemical compound C1=C(C(NC=C1[N+](=O)[O-])(Cl)Br)F CLNXRJITUOBQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QALCOBDKTKIBAH-UHFFFAOYSA-N CN1C(C2=C(C(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C=CN2S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C=CN2S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)=O QALCOBDKTKIBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150011071 CRZ1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100275810 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) CRZ2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101000709520 Chlamydia trachomatis serovar L2 (strain 434/Bu / ATCC VR-902B) Atypical response regulator protein ChxR Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical class N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229950000080 birabresib Drugs 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXRLEAEXNREMU-UHFFFAOYSA-N butyl 4-bromo-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-oxopyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C2=C(C(N(C=1)C)=O)N(C(=C2)C(=O)OCCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HGXRLEAEXNREMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- QECMENZMDBOLDR-AWEZNQCLSA-N cpi 203 Chemical compound N([C@@H](CC(N)=O)C1=NN=C(N1C=1SC(C)=C(C)C=11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QECMENZMDBOLDR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- RWLYBCVFELJNTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound FC1=C(OC=2C=CC(=[N+](C=2)[O-])C(=O)OCC)C=CC(=C1)F RWLYBCVFELJNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHMGOYHQXHQSQE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoropyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=N1 AHMGOYHQXHQSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KIXNBZKLZONGHG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-5-(2,4-difluorophenoxy)pyridine-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC(=NC=C1OC1=C(C=C(C=C1)F)F)C(=O)OC KIXNBZKLZONGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N pelabresib Chemical compound N([C@@H](CC(N)=O)C=1ON=C(C=1C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHAKPWZSLKJRPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-bromo-4-nitrophenyl)-N-(2,4-difluorophenyl)carbamate Chemical compound BrC1=C(N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=C(C=C2)F)F)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] PHAKPWZSLKJRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本願は、ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物及び薬学的に許容されるその塩に関し、さらに前記化合物の製造方法、医薬組成物及びその医薬用途に関する。
転写遺伝子のエピジェネティック制御は腫瘍、炎症及び代謝性疾患などの進行で重要な役割を果たす。核小体のヒストンリシンのＮ末端残基のアセチル化はエピジェネティクスの遺伝子制御にとって特に重要である。ヒストンのアセチル化は一般に遺伝子転写の活性化と最も関係が深く、ヒストンリシンのアセチル化の認識はヒストンのアセチル化がエピジェネティックな制御に関与するための重要なステップである。ブロモドメイン（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ、略称ＢＲＤｓ）はヒストンにおけるアセチル化リシン（ＫＡｃ）を特異的に認識できる保存されたタンパク質ドメインであり、アセチル化リシンとの結合によりクロマチンリモデリング因子や転写因子などの関連タンパク質が特定の遺伝子転写部位へ集中することを促し、ＲＮＡＩＩポリメラーゼの活性を変えることで、協働して遺伝子の発現制御を行う（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ Ｐ，Ｐｉｃａｕｄ Ｓ，Ｍａｎｇｏｓ Ｍ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９（１）：２１４－２３１）。
ＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ａｎｄ Ｅｘｔｒａ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質は互いに関連する２つのブロモドメイン中心及び１つの外側末端ドメインを含み、アミノ酸配列によってＢｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４及びＢｒｄＴの４種のタンパク質に分けられ、Ｂｒｄ２～Ｂｒｄ４は人体の各器官に幅広く分布する。ＢＥＴは１種の転写制御タンパク質であり、クロマチンとの相互作用により遺伝子の発現制御に非常に重要な役割を果たす。ＢＥＴタンパク質は細胞内の網状のシグナル伝達経路に共活性化又は共阻害の双方向の制御機能があり、その例はインスリンの転写、脂肪組織における脂肪形成、造血系の分化などである（Ｂｅｌｋｉｎａ Ａ Ｃ，Ｄｅｎｉｓ Ｇ Ｖ，Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２（７）：４６５－４７７）。近年の研究により、ＢＥＴタンパク質を標的とする薬物はがん（Ｚｕｂｅｒ Ｊ，Ｓｈｉ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｅ ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３７０）：５２４－５２８）、炎症（Ｈｕａｎｇ Ｂ，Ｙａｎｇ Ｘ Ｄ，Ｚｈｏｕ Ｍ Ｍ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，２００９，２９（５）：１３７５－１３８７）、腎臓病（Ｚｈａｎｇ Ｇ，Ｌｉｕ Ｒ，Ｚｈｏｎｇ Ｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２８７（３４）：２８８４０－２８８５１）、自己免疫疾患（Ｄｅｎｉｓ Ｇ Ｖ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，１０（５５）：４８９）の治療や、男性避妊（Ｍａｔｚｕｋ Ｍ Ｍ，ＭｃＫｅｏｗｎ Ｍ Ｒ，Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ Ｐ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０（４）：６７３－６８４）などに利用できることが判明した。したがって、ＢＥＴタンパク質はエピジェネティクス分野で重要な標的の１つとして、大手製薬会社や研究機関から大きな注目が集まるようになる。
これまでに、選択的にＢＥＴタンパク質のブロモドメインを標的とする小分子阻害薬が報告され（ＷＯ２００９０８４６９３、ＷＯ２００９１５８４０４、ＷＯ２０１１１４３６６９、ＷＯ２０１１１６１０３１、ＷＯ２０１２０７５３８３、ＷＯ２０１３０９７６０１、ＵＳ２０１５２４６９２３、ＷＯ２０１７１７７９５５など）、そのうちのいくつかは候補薬（ＡＢＢＶ－０７５、ＣＰＩ－０６１０、ＯＴＸ０１５、ＧＳＫ５２５７６２、ＴＥＮ－０１０など）として臨床試験研究が行われている。
本願はＢＥＴタンパク質を標的として、腫瘍、炎症及び代謝性疾患などを治療するための新規なイミノスルホン小分子化合物を開発する。
本願は、式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲＹから選ばれ、前記ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
Ｘ１はＮ、ＣＲＸ１から選ばれ、前記ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｘ２はＮ、ＣＲＸ２から選ばれ、Ｘ３はＮ、ＣＲＸ３から選ばれ、前記ＲＸ２、ＲＸ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｚ１はＮ、ＣＲＺ１から選ばれ、Ｚ２はＮ、ＣＲＺ２から選ばれ、Ｚ３はＮ、ＣＲＺ３から選ばれ、前記ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
又は、Ｒ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と３員～８員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ３アルキル－から選ばれ、
Ｒ４はＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基又は３員～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ４は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅもしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃによって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲＹから選ばれ、前記ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
Ｘ１はＮ、ＣＲＸ１から選ばれ、前記ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｘ２はＮ、ＣＲＸ２から選ばれ、Ｘ３はＮ、ＣＲＸ３から選ばれ、前記ＲＸ２、ＲＸ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｚ１はＮ、ＣＲＺ１から選ばれ、Ｚ２はＮ、ＣＲＺ２から選ばれ、Ｚ３はＮ、ＣＲＺ３から選ばれ、前記ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
又は、Ｒ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と３員～８員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ３アルキル－から選ばれ、
Ｒ４はＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基又は３員～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ４は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅもしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃによって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｒ１はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態で、前記ＹはＮＲＹから選ばれ、前記ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される。
本願のいくつかの実施形態で、前記ＹはＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｘ１はＣＲＸ１から選ばれ、前記ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦ、ＣｌもしくはＢｒによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｘ１はＣＨである。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｘ２はＣＲＸ２から選ばれ、前記ＲＸ２はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選ばれる。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｘ２はＣＲＸ２から選ばれ、前記ＲＸ２はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｘ３はＣＲＸ３から選ばれ、前記ＲＸ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換される。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｘ３はＣＨである。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｚ１はＮ、ＣＲＺ１から選ばれ、前記ＲＺ１はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基又はＣ２－Ｃ４アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換される。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｚ１はＮ、ＣＨから選ばれる。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｚ１はＮである。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｚ２はＣＲＺ２から選ばれ、前記ＲＺ２はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基又はＣ２－Ｃ４アルキニル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換される。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｚ２はＣＨである。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｚ３はＮ、ＣＲＺ３から選ばれ、前記ＲＺ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基又はＣ２－Ｃ４アルキニル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換される。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｚ３はＮ、ＣＨから選ばれる。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｚ３はＮである。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基もしくはシアノ基によって置換され、又はＲ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と４員～６員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれ、又はＲ２とＲ３が接続して隣接する＝Ｓ＝Ｏと
が形成される。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４はフェニル基、ナフチル基、ピペリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，４－ジヒドロピリジル基、テトラヒドロフリル基から選ばれ、前記Ｒ４は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、（メチル）２アミノ基、（エチル）２アミノ基、（プロピル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、アセチル基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４は
から選ばれ、前記Ｒ４は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、（メチル）２アミノ基、（エチル）２アミノ基、（プロピル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、アセチル基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４は
から選ばれる。
式Ｉに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩の好ましい形態は次から選ばれたものであり、式ＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、Ｒ１、ＲＹ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＺ１、ＲＺ２、Ｚ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｒ４は上記の定義が適用される。
式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
ＲＸ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
又は、Ｒ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と３員～８員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ３アルキル－から選ばれ、
Ｒ４はＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基又は３員～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ４は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅもしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃによって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
ＲＸ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
又は、Ｒ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と３員～８員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ３アルキル－から選ばれ、
Ｒ４はＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基又は３員～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ４は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅもしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃによって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ１はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＹはＨである。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦ、ＣｌもしくはＢｒによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基から選ばれる。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ１はＨである。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ２はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３から選ばれる。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ２はＨである。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基もしくはシアノ基によって置換され、又はＲ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と４員～６員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれ、又はＲ２とＲ３が接続して隣接する＝Ｓ＝Ｏと
が形成される。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－から選ばれる。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｌは－Ｏ－である。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４はフェニル基、ナフチル基、ピペリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，４－ジヒドロピリジル基、テトラヒドロフリル基から選ばれ、前記Ｒ４は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、（メチル）２アミノ基、（エチル）２アミノ基、（プロピル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、アセチル基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４は
から選ばれ、前記Ｒ４は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、（メチル）２アミノ基、（エチル）２アミノ基、（プロピル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、アセチル基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願の式ＩＩＩに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４は
から選ばれる。
式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
ＲＸ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
又は、Ｒ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と３員～８員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ３アルキル－から選ばれ、
Ｒ４はＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基又は３員～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ４は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅもしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃによって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
ＲＸ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
又は、Ｒ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と３員～８員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ３アルキル－から選ばれ、
Ｒ４はＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基又は３員～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ４は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅもしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃによって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ１はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＹはＨである。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦ、ＣｌもしくはＢｒによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基から選ばれる。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ１はＨである。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ２はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３から選ばれる。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ２はＨである。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基もしくはシアノ基によって置換され、又はＲ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と４員～６員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれ、又はＲ２とＲ３が接続して隣接する＝Ｓ＝Ｏと
が形成される。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－から選ばれる。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｌは－Ｏ－である。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４はフェニル基、ナフチル基、ピペリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，４－ジヒドロピリジル基、テトラヒドロフリル基から選ばれ、前記Ｒ４は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、（メチル）２アミノ基、（エチル）２アミノ基、（プロピル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、アセチル基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４は
から選ばれ、前記Ｒ４は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、（メチル）２アミノ基、（エチル）２アミノ基、（プロピル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、アセチル基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願の式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４は
から選ばれる。
式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
ＲＸ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
又は、Ｒ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と３員～８員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ３アルキル－から選ばれ、
Ｒ４はＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基又は３員～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ４は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅもしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃによって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は所望により１つ以上のハロゲンによって置換され、
ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
ＲＸ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
又は、Ｒ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と３員～８員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ３アルキル－から選ばれ、
Ｒ４はＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基又は３員～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ４は所望により１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅもしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃによって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ１はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＹはＨである。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ１はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦ、ＣｌもしくはＢｒによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基から選ばれる。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ１はＨである。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ２はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３から選ばれる。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記ＲＸ２はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２から選ばれる。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基もしくはシアノ基によって置換され、又はＲ２とＲ３が接続して隣接するＳ原子と４員～６員ヘテロシクロアルキル基が形成され、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１～３つのヘテロ原子を所望により有し、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれ、又はＲ２とＲ３が接続して隣接する＝Ｓ＝Ｏと
が形成される。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－から選ばれる。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｌは－Ｏ－である。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４はフェニル基、ナフチル基、ピペリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，４－ジヒドロピリジル基、テトラヒドロフリル基から選ばれ、前記Ｒ４は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、（メチル）２アミノ基、（エチル）２アミノ基、（プロピル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、アセチル基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４は
から選ばれ、前記Ｒ４は所望により１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、（メチル）２アミノ基、（エチル）２アミノ基、（プロピル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、アセチル基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される。
本願の式Ｖに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態で、前記Ｒ４は
から選ばれる。
本願は、次の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本願のもう１つの態様は、本願の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本願の医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
本願のもう１つの態様は、治療を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト）に治療有効量の本願の化合物、薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を投与するステップを含む哺乳動物のＢＥＴタンパク質媒介性疾患の治療方法に関する。
本願のもう１つの態様は、ＢＥＴタンパク質媒介性疾患の治療薬物を製造するための本願の化合物、薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の用途に関する。
本願のいくつかの実施形態で、前記ＢＥＴタンパク質媒介性疾患はがんから選ばれる。好ましくは、前記がんは固形腫瘍、血液腫瘍から選ばれる。より好ましくは、前記固形腫瘍は乳がん、前立腺がんから選ばれる。より好ましくは、前記血液腫瘍は急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選ばれる。
［関連の用語及び定義］
特に説明がない限り、本願で使用される下記の用語は、以下記載の意味を有する。特定の用語は、特に定義される場合を除き、確定しない又は不明瞭なものではなく、本分野の通常の意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が記載される場合、対応する製品又はその有効成分を指す。
特に説明がない限り、本願で使用される下記の用語は、以下記載の意味を有する。特定の用語は、特に定義される場合を除き、確定しない又は不明瞭なものではなく、本分野の通常の意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が記載される場合、対応する製品又はその有効成分を指す。
用語「置換された」とは、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換後の化合物が安定的なものであれば、当該原子上の任意の１つ以上の水素原子が置換基によって置換されることである。置換基がオキソ（＝Ｏ）である場合には、２つの水素原子が置換される。オキソ置換はアリール基には行われない。
用語「所望により」又は類する表現は、続いて記載される事項又は状況は生じる可能性はあるが、必ずしも生じるとは限らないことであり、当該表現には前記事項又は状況が生じる場合及び前記事項又は状況が生じない場合が含まれる。例えば、エチル基が「所望により」ハロゲンによって置換されるとは、エチル基は置換されなくてもよいし（ＣＨ２ＣＨ３）、単置換されてもよいし（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換されてもよいし（例えば、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２など）又は完全に置換されてもよい（例えば、ＣＦ２ＣＦ３）。当業者が理解したように、１つ以上の置換基を含む基には、空間的に存在し得ない且つ／又は合成できないような置換又は置換方法が認められない。当業者が理解したように、複数の置換基によって置換された場合は、前記置換基の数量は２つ、３つ、４つ又は５つ以上であってもよく、最終的には置換が可能な位置が全て置換され、例えば、エチル基が複数のＦ原子によって置換される場合は、２つ、３つ、４つ又は５つのＦ原子によって置換される。
本明細書で「Ｃｍ－ｎ」というのは、当該部分は示される範囲の整数の炭素原子を備えることをいう。例えば「Ｃ１－６」である場合、対象基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子又は６つの炭素原子を備える。
化合物の組成又は構造で特定の変数（例えばＲ）が１回以上出現した場合には、出現するたびに独立して定義される。そのため、例えば、１つの官能基が２つのＲによって置換される場合には、それぞれのＲは独立して選択される。
変数が共有結合から選ばれた場合には、それによって接続された２つの官能基が直接的に接続されることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが共有結合である場合は、当該構造はＡ－Ｚである。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
用語「ヒドロキシ基」とは－ＯＨ基である。
用語「シアノ基」とは－ＣＮ基である。
用語「アミノ基」とは－ＮＨ２基である。
用語「ニトロ基」とは－ＮＯ２基である。
用語「アルキル基」とはＣｎＨ２ｎ＋１を一般式とする炭化水素基である。当該アルキル基は直鎖でもよいし分岐鎖でもよい。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは１つから６つの炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－メチルペンチル基など）である。同様に、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基及びアルキルチオ基のアルキル基部分（アルキル基）に前記定義が適用される。
用語「アルコキシ基」とは－Ｏ－アルキル基である。
用語「アルキルアミノ基」とは－ＮＨ－アルキル基である。
用語「ジアルキルアミノ基」とは－Ｎ（アルキル）２基である。
用語「アルケニル基」とは炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖で少なくとも１つの二重結合を備える不飽和の脂肪族炭化水素基をいう。アルケニル基の非限定的な例はエテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、イソブテニル基、１，３－ブタジエニル基を含み、これらに限定されない。
用語「アルキニル基」とは炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖で少なくとも１つの三重結合を備える不飽和の脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基の非限定的な例はエチニル基（－Ｃ≡ＣＨ）、１－プロピニル基（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）、２－プロピニル基（－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ）、１，３－ジアセチレニル基（－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡ＣＨ）などを含み、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」とは完全に飽和で単環、架橋環又はスピロ環として存在する炭素環をいう。特に指定がない限り、当該炭素環は一般に３～１０員環である。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンタニル基などを含み、これらに限定されない。
用語「シクロアルケニル基」とは一部飽和で単環、架橋環又はスピロ環として存在する非芳香族炭素環をいう。特に指定がない限り、当該炭素環は一般に５～８員環である。シクロアルケニル基の非限定的な例は、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエニル基などを含み、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルケニル基」とは独立して硫黄、酸素及び／又は窒素から選ばれた１～３つのヘテロ原子（好ましくは１つ又は２つのヘテロ原子）を有する前記シクロアルケニル基をいう。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、単環、架橋環又はスピロ環として存在する完全飽和の環状官能基をいう。特に指定がない限り、当該ヘテロ環は一般に、硫黄、酸素及び／又は窒素から独立して選ばれる１つから３つのヘテロ原子（好ましくは１つ又は２つのヘテロ原子）を有する３から７員環である。３員ヘテロシクロアルキル基の例は、オキシラニル基、チイラニル基、アジリジニル基を含み、これらに限定されず、４員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基を含み、これらに限定されず、５員ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラゾリル基を含み、これらに限定されず、６員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、１，４－チオキサニル基、１，４－ジオキソラン基、チオモルホリニル基、１，３－ジチエニル基、１，４－ジチエニル基を含み、これらに限定されず、７員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼパニル基、オキセパン基、チエパン基を含み、これらに限定されない。５つ又は６つの環原子を備える単環式ヘテロシクロアルキル基であることが好ましい。
用語「アリール基」とは共役のπ電子系の全炭素単環又は融合多環を備える芳香環官能基である。例えば、アリール基は６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子又は６～１２個の炭素原子を備えてもよい。アリール基の非限定的な例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンなどを含み、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、Ｓから選ばれ、残りの環原子はＣであり、且つ少なくとも１つの芳香環を有する単環式又は融合多環式環系である。ヘテロアリール基は４から８員環、特に５から８員環を１つ、６から１４個、特に６から１０個の環原子を含む複数の融合環を有することが好ましい。ヘテロアリール基の非限定的な例はピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基などである。
用語「治療」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ以上の症状を予防、改善又は解消するために、本願の化合物又は製剤を投与することであり、下記の事項を含む。
（ｉ）哺乳動物における疾患又は病的状態の出現を予防し、特に当該哺乳動物が当該病的状態になりやすいが、当該病的状態であると診断されない時である。
（ｉｉ）疾患又は病的状態を抑制し、即ちその進行を抑制することである。
（ｉｉｉ）疾患又は病的状態を緩和し、即ち当該疾患又は病的状態を軽減させることである。
（ｉ）哺乳動物における疾患又は病的状態の出現を予防し、特に当該哺乳動物が当該病的状態になりやすいが、当該病的状態であると診断されない時である。
（ｉｉ）疾患又は病的状態を抑制し、即ちその進行を抑制することである。
（ｉｉｉ）疾患又は病的状態を緩和し、即ち当該疾患又は病的状態を軽減させることである。
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、症状又は障害を治療又は予防し、（ｉｉ）特定の疾患、病的状態又は障害の１種以上の症状を軽減、改善又は解消し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病的状態又は障害の１種以上の症状の発生を予防又は遅延させるための、本願の化合物の用量である。本願の化合物の「治療有効量」は当該化合物自体、適用する病的状態とその重症度、投与形態及び治療対象哺乳動物の年齢によって変わるが、当業者が本分野の常識及び本開示の内容に基づいて決めてもよい。
用語「薬学的に許容される」とは、ヒト及び動物の組織に接触して使用されるのに適し、毒性又は刺激性を持たず、アレルギー反応やその他の問題、合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益とリスクが釣り合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
薬学的に許容される塩の例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と形成した塩、無機酸と形成した塩、有機酸と形成した塩、塩基性又は酸性のアミノ酸と形成した塩などが挙げられる。
用語「医薬組成物」とは１種以上の本願の化合物又はその塩と薬学的に許容される賦形剤からなる混合物である。医薬組成物は本願の化合物を生体に投与しやすいために製造されたものである。
用語「薬学的に許容される賦形剤」とは生体に明らかな刺激はなく、当該活性化合物の生物学的活性及び特性を損なわない賦形剤である。適切な賦形剤、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水溶性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などは当業者に知られた事項である。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び類する用語、例えば、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇは、「…を含み、これに限定されない」というふうに、オープンで、非排他的な表現と理解される。
本願の化合物及び中間体は異なる互変異性体の形態として存在してもよく、このような形態の全てが本願の範囲に含まれる。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは低エネルギー障壁によって相互変換でき、異なるエネルギーを持つ構造異性体である。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体ともいう）にはプロトン転移による相互変換、例えば、ケトン－エノール異性化、イミン－エナミン異性化が含まれる。プロトン互変異性体の一例はイミダゾールであり、プロトンが２つの環上窒素原子間に転移できる。原子価互変異性体にはいくつかの結合電子の組み替えによる相互変換を含む。
本願には、本明細書に記載の化合物と同じで、なおかつ１つ以上の原子は原子量又は質量数が自然的に存在する通常の原子量又は質量数とは異なる原子によって置換された、即ち同位体によって標識された本願の化合物をさらに含む。本願の化合物に結合できる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、３６Ｃｌなどである。
特定の同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃ）によって標識された本願の化合物は化合物及び／又は基質の組織分布分析に用いられる。同位体重水素（３Ｈ）、炭素－１４（１４Ｃ）は調製しやすく検出できるため特に好ましい。陽電子放出性同位体は、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で基質占有率を測定するために用いられる。一般には、同位体によって標識された本願の化合物は、次に開示される技術案及び／又は実施例に類似する手順によって、同位体で標識した試薬で同位体標識が行われていない試薬を置換して調製される。
本願の化合物は、例えば、１つ以上の立体異性体があるなど、非対称のものであってもよい。特に説明がない限り、エナンチオマー、ジアステレオマーをはじめ全ての立体異性体が含まれる。本願で非対称炭素原子を有する化合物は光学的に純粋な形態又はラセミ形として分離できる。光学的に純粋な形態はラセミ混合物から分離されてもよいし、又は不斉原材料もしくは不斉試薬を使用して合成されてもよい。
本願の医薬組成物は本願の化合物と薬学的に許容される適切な賦形剤を組み合わせて製造されてもよく、例えば、固体、半固体、液体剤又は気体の製剤として製造されてもよく、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、パウダー、顆粒、軟膏、エマルジョン、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、エアロゾルなどである。
本願の化合物、薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の典型的な投与経路には、経口、経直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内を含み、これらに限定されない。
本願の医薬組成物は、本技術分野で周知の手法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠法、粉砕、乳化、凍結乾燥などの通常の方法で製造されてもよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与用である。経口投与用の場合に、活性化合物と本技術分野で周知の薬学的に許容される賦形剤を混合して、医薬組成物を製造できる。このような賦形剤によって本願の化合物は、患者に経口投与する錠剤、丸薬、糖衣コーティング剤、カプセル、液体剤、ゲル剤、シロップ、懸濁剤などとして製剤化される。
経口用固体組成物は混合、充填、打錠など通常の手法で製造されてもよい。例えば、活性化合物と固体賦形剤を混合し、所望により混合物を粉砕するように製造する。必要ならば、他の適切な賦形剤を加え、前記混合物を顆粒に加工すれば、錠剤又は糖衣コーティング剤のコアを得る。適切な賦形剤は、バインダー、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料、矯味剤などを含み、これに限定されない。
医薬組成物は非経口投与、例えば、適切な単位用量の滅菌液剤、懸濁液剤又は凍結乾燥製品にも適する。
本願の化合物は当業者に知られる様々な合成方法であって、下記の各実施形態、他の化学合成方法と組み合わせてなされた実施形態及び当業者に知られる同等な実施形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含み、これに限定されない前記合成方法で製造されてもよい。
本願に記載の各実施形態の化学反応は適切な溶媒において行われ、前記溶媒は本願に係る化学的変化及び使用する試薬と原材料に適する。本願の化合物を得るために、場合によっては当業者が既存の実施形態を踏まえ合成手順又は反応プロセスを選択し又は変更する必要がある。
合成方法：
手順１：
手順２：
手順１又は手順２に記載の経路に従って本願の化合物を製造できる。手順１又は手順２の反応の各生成物は従来の分離技術によって得られ、このような従来の技術は濾過、蒸留、結晶、クロマトグラフィーを含み、これらに限定されない。出発物質は自ら合成したものでもよいし、又はメーカー（例えば、Ａｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ）から購入してもよい。これらの原材料は物理定数、スペクトルデータなど通常のパラメータで特定される。本願に記載の化合物は合成手順によって単一の異性体又は異性体の混合物として得られる。
手順１：
手順１で、適切な塩基、原材料１及び原材料２を使用してＳＮ２反応によって中間体３を得、亜鉛粉末又は鉄粉の存在下で中間体３の還元反応によりアミノ中間体４が得られる。ジアゾ化－ヨード置換により中間体４から対応するヨード置換中間体５を得、続いて対応するスルホニルイミンとカップリング反応を行って中間体６を得る。中間体６と中間体７が鈴木・宮浦カップリング反応を行って中間体８を得、最後に脱保護して目的生成物９を得る。
手順２で、中間体４が宮浦ホウ素化反応を行って中間体１０を得、続いて臭素置換中間体１１と鈴木・宮浦カップリング反応を行って中間体１２を得る。ジアゾ化－ヨード置換により中間体１２から対応するヨード置換中間体１３を得、続いて対応するスルホニルイミンとカップリング反応を行って中間体８を得る。最後に手順１の条件で脱保護して目的生成物９を得る。
下記の非限定的な実施例は説明するためのものに過ぎず、本願はこれらに限定されない。
特に説明がない限り、温度とは摂氏温度である。試薬は中国国薬集団化学試薬北京有限公司、アルファ・エイサー（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、北京百霊威科技有限公司などのメーカーから購入されたもので、特に説明がない限り、これらの試薬は精製が不要でそのまま使用できる。
特に説明がない限り、次の反応が無水溶媒で陽圧の窒素又はアルゴンにおいて行われ、又は乾燥管において行われる。反応フラスコには、注射器で基質又は試薬を加えるためにゴム製セパレータがつけられる。ガラス器具はオーブンで乾燥され且つ／又は加熱して乾燥される。
特に説明がない限り、クロマトグラフィー精製には青島海洋化工場の２００～３００メッシュシリカゲルが、分取薄層クロマトグラフィーには煙台市化学工業研究所が製造したシリカゲルを塗布した薄層クロマトグラフィー用プレート（ＨＳＧＦ２５４）が、ＭＳ測定にはＴｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ型（ＥＳＩ）液体クロマトグラフィー－質量分析計が使用される。
ＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ）はＶａｒｉａｎを用いて４００ＭＨｚにおいて測定される。ＮＭＲデータの測定に使用される溶媒はＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ－ｄ６などであり、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）又は残留溶媒を基準とする（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６：２．５０ｐｐｍ）。ピーク形状の多様性を示す時に使う次の略号は異なるピーク形状を表す。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の三重線）。結合定数が示される場合、単位がヘルツ（Ｈｚ）である。
実施例１：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
ステップＡ：２－ブロモ－１－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－４－ニトロベンゼン
０℃で、４－（メチルスルホニル）フェノール（１．００ｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に数回に分けて６０％ＮａＨ（０．２８ｇ）を加えた後、１５分間攪拌し、続いて混合溶液に２－ブロモ－１－フルオロ－４ニトロベンゼン（１．２８ｇ）を加えた。加えた後、混合液が自ずと室温に温まると１時間反応させた。反応混合物を氷水に注ぎ、１５分間攪拌し、濾過し、固体を集めて、生成物（２．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：３－ブロモ－４－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］アニリン
室温で、２－ブロモ－１－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－４－ニトロベンゼン（１．１０ｇ）がエタノール（２０ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）に溶解した溶液に数回に分けて亜鉛粉末（１．９５ｇ）を加え、約３０分間で加えた後、引き続き室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを加えて希釈し、濾過し、減圧下で濾液を蒸発乾固し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（０．８０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４－７．８７（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４－７．８７（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：２－ブロモ－４－ヨード－１－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゼン
氷浴下で、３－ブロモ－４－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］アニリン（０．５０ｇ）が３３％硫酸（１０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（０．１２ｇ）の水（１ｍＬ）溶液を滴加し、約２分間で加えた。次にゆっくりとヨウ化カリウム（２．５０ｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴加し、加えた後、自ずと室温に温まると１時間反応させた。反応混合物を氷を含む炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０～１／４）で残留物に対し分離して生成物（０．４０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：Ｎ－｛３－ブロモ－４－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン
Ｎ２保護下で、無水ジオキサン（４ｍＬ）に２－ブロモ－４－ヨード－１－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゼン（０．１０ｇ）、ジメチルスルホキシミン（２５ｍｇ）、炭酸セシウム（０．１４ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ）をこの順に加え、続いて１００℃に加熱して３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）で残留物に対し分離して生成物（５３ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋１］＋。
ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋１］＋。
ステップＥ：４－ブロモ－７－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－ギ酸ｎ－ブチル
Ｎ２保護下で、４－ブロモ－７－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１．２ｇ、文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，８３６９－８３８４の方法で得た）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した。攪拌しながらゆっくりと２ｍｏｌ／ＬのＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液（２．３５ｍＬ）を滴加し、－７８℃で４５分間攪拌し、次に反応液にクロロギ酸ｎ－ブチル（０．６４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴加した。滴加した後、当該温度で１．５時間攪拌した。反応終了を検出すると、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で抽出液を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒残留物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４）により精製して生成物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＦ：４－ブロモ－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－ギ酸ｎ－ブチル
室温で、４－ブロモ－７－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－ギ酸ｎ－ブチル（４．８１ｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、当該溶液に濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、４０℃に加熱して一晩攪拌し、室温に冷却した後、白色懸濁液を濾過しＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、白い固体を得て空気中で乾燥して生成物（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＧ：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－ギ酸ｎ－ブチル
室温で、４－ブロモ－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－ギ酸ｎ－ブチル（２．４ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、当該溶液に無水炭酸セシウム（２．５２ｇ）、ヨードメタン（０．８７ｇ、１．２ｅｑ）を加え、一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えてパルプ化させて濾過し、１ＮのＨＣｌそして飽和食塩水で濾液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に蒸発乾固して溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）で残留物に対し精製して生成物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＨ：４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
密閉試験管で、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－ギ酸ｎ－ブチル（１．５ｇ）を６０％エチルアミン水溶液（１０ｍＬ）に分散させ、窒素を流し込んで８０℃に加熱して一晩攪拌した。殆どの溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で残留物に対し精製して生成物（０．４６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＩ：Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ２保護下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（０．４６ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６６ｇ）、Ｘｐｈｏｓ（３１ｍｇ）、酢酸カリウム（０．２８ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）をこの順に加え、８０℃に加熱して一晩攪拌し、室温に冷却し、反応液を酢酸エチルに分散させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液そして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３～１／１）で残留物に対し精製して生成物（０．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＪ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ２保護下で、８０％ジオキサン水溶液（３ｍＬ）にＮ－｛３－ブロモ－４－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（２０ｍｇ）、Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ）、フッ化セシウム（２２ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３ｍｇ）をこの順に加え、続いて８５℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で残留物に対し分離して生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２：４－｛４－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェノキシ｝－３－フルオロベンゾニトリル
ステップＡ：４－｛２－ブロモ－４－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝フェノキシ｝－３－フルオロベンゾニトリル
原材料に２－ブロモ－１－フルオロ－４ニトロベンゼン、３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリルを使用して実施例１のステップＡ～Ｄを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：４－ブロモ－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
４－ブロモ－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（０．５ｇ、文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，８３６９－８３８４の方法で得た）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．５ｇ）を加え、７０℃に加熱して２時間攪拌し、反応液を酢酸エチルに分散させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、生成物（０．３５ｇ）を得た。
ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋１］＋。
ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋１］＋。
ステップＣ：６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Ｎ２保護下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に４－ブロモ－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（０．３５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６６ｇ）、Ｘｐｈｏｓ（３１ｍｇ）、酢酸カリウム（０．２８ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）をこの順に加え、８０℃に加熱して一晩攪拌し、室温に冷却し、反応液を酢酸エチルに分散させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液そして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）で残留物に対し精製して生成物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
ステップＤ：４－｛４－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェノキシ｝－３－フルオロベンゾニトリル
Ｎ２保護下で、ジオキサンの８０％水溶液（３ｍＬ）に４－｛２－ブロモ－４－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝フェノキシ｝－３－フルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（４３ｍｇ）、フッ化セシウム（４８ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ）をこの順に加え、続いて８５℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で残留物に対し分離して生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ）。
実施例３：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Ｎ２保護下で、８０％ジオキサン水溶液（３ｍＬ）にＮ－｛３－ブロモ－４－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（４０ｍｇ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－Ｃ］ピリジン－７－オン（６１ｍｇ、文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，８３６９－８３８４の方法で得た）、フッ化セシウム（４４ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ）をこの順に加え、続いて８５℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）で残留物に対し分離して生成物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（４５ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を加え、続いて８０℃に加熱して１時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で残留物を分離して生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－３－イル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：Ｎ－［５－ブロモ－６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン
原材料に３－ブロモ－２－フルオロ－５ニトロピリジン、２，４－ジフルオロフェノールを使用して実施例１のステップＡ～Ｄを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－３－イル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
実施例３のステップＡを参照して生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－３－イル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
実施例３のステップＢを参照して生成物（２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１１－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１１－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例５：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：２－ブロモ－１－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－ニトロベンゼン
２，４－ジフルオロフェノール（１．４３ｇ）、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（２．２ｇ）、炭酸セシウム（４．９ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に加え、１００℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、反応混合物を水に注ぎ、１５分間攪拌し、濾過し、固体を集めて、生成物（３．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：３－ブロモ－４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アニリン
室温で、２－ブロモ－１－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－ニトロベンゼン（３．４ｇ）がエタノール（３０ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）に溶解した溶液に数回に分けて亜鉛粉末（６．０ｇ）を加え、約１０分間で加えた後、引き続き室温で２時間攪拌した。ジクロロメタンを加えて希釈し、濾過し、減圧下で濾液を蒸発乾固し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（２．８１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９０－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９０－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）。
ステップＣ：４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
３－ブロモ－４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アニリン（２．０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４ｇ）、酢酸カリウム（１．６ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４１ｍｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で１００℃で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／４０）で混合物に対し分離して生成物（９００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６１－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｔｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６１－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｔｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）。
ステップＤ：４－［５－アミノ－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）フェニル］－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Ｎ２保護下で、３０ｍＬのジオキサン溶液と６ｍＬの水に４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（９００ｍｇ）、４－ブロモ－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１．２ｇ）、リン酸カリウム（１．６ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９０ｍｇ）をこの順に加え、続いて１００℃に加熱して１２時間攪拌した。室温に冷却し、水を加えてジクロロメタンで抽出した。水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）で残留物に対し分離して生成物（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．８１（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．８１（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：４－（２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－ヨードベンゼン）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
氷浴下で、４－［５－アミノ－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）フェニル］－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２００ｍｇ）が３３％硫酸（１０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（２９ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を滴加し、約５分間で加えた。１５分間後ゆっくりとヨウ化カリウム（２５２ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴加し、加えた後、自ずと室温に温まると１時間攪拌した。氷を含む炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）で残留物に対し分離して生成物（１２０ｍｇ）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＦ：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキシ）－λ６－チオ］アミノ｝フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Ｎ２保護下で、無水ジオキサン（１０ｍＬ）に４－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－ヨードベンゼン］－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３０ｍｇ）、ジメチルスルホキシミン（５ｍｇ）、炭酸セシウム（２３ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１ｍｇ）をこの順に加え、続いて１００℃に加熱して３時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２５）で残留物に対し分離して生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．６６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．６６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＧ：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
３ｍＬのエタノールと３ｍＬの１ＮのＮａＯＨの溶液に４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキシ）－λ６－チオ］アミノ｝フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１０ｍｇ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、リン酸水素二ナトリウムの飽和水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で残留物に対し分離して生成物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５８－９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６３－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５８－９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６３－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例６：４－｛２－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－５－［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノフェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：Ｎ－｛３－ブロモ－４－［４－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン
原材料２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン、２－クロロ－６－メチルフェノールを使用して実施例１のステップＡ～Ｄを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：４－｛２－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－５－［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノフェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Ｎ２保護下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒にＮ－｛３－ブロモ－４－［４－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（８０ｍｇ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（５８ｍｇ）、リン酸カリウム（９０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ）をこの順に加え、続いて８５℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却し、珪藻土で濾過し酢酸エチルでリンスし、濾液を蒸発乾固し、分取用薄層プレート（１００％ＥｔＯＡｃ）で残留物に対し分離して生成物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７：４－｛２－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝フェニル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ２保護下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒にＮ－｛３－ブロモ－４－［４－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（３４ｍｇ）、Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ）、リン酸カリウム（４２ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．７ｍｇ）をこの順に加え、続いて８５℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却し、珪藻土で濾過し酢酸エチルでリンスし、濾液を蒸発乾固し、分取用薄層プレート（１００％ＥｔＯＡｃ）で残留物に対し分離して生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェニル）アミノ－５－［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノフェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：２－ブロモ－４－ニトロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）アニリン
原材料に２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン、２，４－ジフルオロアニリンを使用して実施例１のステップＡを参照して生成物（２．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：２－ブロモ－４－ニトロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルアニリン
０℃で、２－ブロモ－４－ニトロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）アニリン（１．６０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１．５６ｇ）、ＤＭＡＰ（０．９２ｇ）をこの順に加え、室温に上げて一晩攪拌した。減圧下で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過した後、減圧下で濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４）で残留物に対し精製して生成物（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．９３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．９３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：２－ブロモ－４－アミノ－Ｎ’－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ’－ｔ－ブトキシカルボニルアニリン
室温で、２－ブロモ－４－ニトロ－Ｎ’－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ’－ｔ－ブトキシカルボニルアニリン（２．０ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に塩化アンモニウムの飽和水溶液（１ｍＬ）を加え、数回に分けて亜鉛粉末（１．５６ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濾液を蒸発乾固し、残留物を水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（０．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：２－ブロモ－４－ヨード－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルアニリン
室温で、２－ブロモ－４－アミノ－Ｎ’－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ’－ｔ－ブトキシカルボニルアニリン（０．５ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にヨウ化第一銅（０．４８ｇ）、亜硝酸イソアミル（０．２２ｇ）を加えて５０℃に上げ、１時間攪拌した。珪藻土で濾過し、減圧下で濾液を蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４）で残留物に対し精製して生成物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．９１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．９１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ：Ｎ－｛３－ブロモ－４－［Ｎ’－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ’－ｔ－ブトキシカルボニルアミノ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン
実施例１のステップＤの方法を参照して生成物（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．８９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．８９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップＦ：４－｛２－［Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルアミノ］－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
実施例２のステップＤの方法を参照して生成物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５４（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５４（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ステップＧ：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェニル）アミノ－５－［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノフェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
０℃で、４－｛２－［Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルアミノ］－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（５０ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にゆっくりと濃塩酸（１ｍＬ）を加えた、自ずと室温に温まると１時間攪拌し、回転蒸発して溶媒を除去し、シリカゲルを塗布した薄層プレート（１００％ＥｔＯＡｃ）で残留物に対し精製して生成物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ）。
実施例９：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［（２－メチル－ピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：Ｎ－｛３－ブロモ－４－［（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン
原材料に２－メチル－３－ヒドロキシピリジン、２－ブロモ－１－フルオロ－４ニトロベンゼンを使用して実施例１のステップＡ～Ｄの方法を参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［（２－メチル－ピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
実施例２のステップＤの方法を参照して生成物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．４０－６．４２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．４０－６．４２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
ステップＡ：４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノール
２－ブロモ－５－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン（１８．８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、－７８℃でｎ－ブチルリチウムの２．５Ｍのｎ－ヘキサン溶液（４５ｍＬ）を滴加し、１５分間で加えた後、引き続き－７８℃で２０分間攪拌し、－７８℃でホウ酸トリメチル（１１．５ｇ）を滴加し、次にゆっくりと室温に上げて、引き続き３０分間攪拌し、０℃に冷却し、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（１４８ｍＬ）を加え、続いて５０％過酸化水素溶液（７０ｍＬ）を加えた。室温に上げて、１時間攪拌し、１Ｎの塩酸溶液でｐＨを４～５に調整し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（１２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）－５－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン
０℃で、４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノール（１．００ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（６８６ｍｇ）、炭酸セシウム（２．２ｇ）を加え、続いて１００℃に加熱して２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、１５分間攪拌し、濾過し、固体を集めて、生成物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：３－ブロモ－４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）アニリン
室温で、２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）－５－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン（１．４ｇ）がエタノール（２０ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）に溶解した溶液に数回に分けて亜鉛粉末（１．３４ｇ）を加え、約３０分間で加えた後、室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを加えて希釈し、濾過し、減圧下で濾液を蒸発乾固し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（０．８２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
ステップＤ：２－（２－ブロモ－４－ヨードフェノキシ）－５－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン
氷浴下で、３－ブロモ－４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）アニリン（０．２０ｇ）が３３％硫酸（１０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（５８ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を滴加し、約５分間で加えた。１５分間後ゆっくりとヨウ化カリウム（４２５ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴加し、加えた後、自ずと室温に温まると１時間攪拌した。氷を含む炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（２６９ｍｇ）を得た。
ステップＥ：Ｎ－［３－ブロモ－４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル］－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン
Ｎ２保護下で、無水ジオキサン（１０ｍＬ）に２－（２－ブロモ－４－ヨードフェノキシ）－５－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン（５０ｍｇ）、ジメチルスルホキシミン（１３ｍｇ）、炭酸セシウム（５９ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｇ、０．０７５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ）をこの順に加え、続いて１００℃に加熱して３時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で残留物に対し分離して生成物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
ステップＦ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ２保護下で、ジオキサンの８０％水溶液（１０ｍＬ）にＮ－［３－ブロモ－４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル］－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（２５ｍｇ）、Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２５ｍｇ）、リン酸カリウム（２５ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ）をこの順に加え、続いて８０℃に加熱して６時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２５）で残留物に対し分離して生成物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８８－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８８－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Ｎ２保護下で、ジオキサンの８０％水溶液（１０ｍＬ）にＮ－［３－ブロモ－４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル］－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（２６ｍｇ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１７ｍｇ）、リン酸カリウム（２８ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ）をこの順に加え、続いて８０℃に加熱して６時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２５）で残留物に対し分離して生成物（２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
３ｍＬのエタノールと３ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶液に４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２４ｍｇ）を加え、７０℃に加熱して１時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、リン酸水素二ナトリウムの飽和水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で残留物に対し分離して生成物（１７ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４５－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４５－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）。
実施例１２：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：３－［（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）メチル］テトラヒドロフラン
（テトラヒドロフラン－３－イル）メタノール（４６０ｍｇ）、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．２ｇ）を加え、１１０℃で２時間攪拌し、続いて室温に冷却し、水を多めに加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で複数回抽出液を洗浄し、減圧下で溶媒を除去して油性の生成物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８５（ｍ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８５（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：３－ブロモ－４－［（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ］アニリン
３－［（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）メチル］テトラヒドロフラン（１００ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸（９６ｍｇ）、亜鉛粉末（１０８ｍｇ）をそれぞれ加え、室温で１時間攪拌し、珪藻土で濾過し、飽和炭酸ナトリウムの水溶液を加えてｐＨを９に調整し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮し、油性の粗生成物を得、酢酸エチルでリンスし、フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な生成物（９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．９５（ｍ，６Ｈ），３．４０－３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７９（ｍ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．９５（ｍ，６Ｈ），３．４０－３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７９（ｍ，１Ｈ）。
ステップＣ：３－［（２－ブロモ－４－ヨードフェノキシ）メチル］－テトラヒドロフラン
氷浴下で、３－ブロモ－４－［（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ］アニリン（１．９ｇ）が３３％硫酸（３０ｍＬ）とアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（６２６ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を滴加し、約５分間で加えた。１５分間後ゆっくりとヨウ化カリウム（６．８ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴加し、加えた後、自ずと室温に温まると１時間攪拌した。氷を含む炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で残留物を分離して生成物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５７－２．０４（ｍ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５７－２．０４（ｍ，１Ｈ）。
ステップＤ：Ｎ－｛３－ブロモ－４－［（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン
Ｎ２保護下で、無水ジオキサン（１０ｍＬ）に３－［（２－ブロモ－４－ヨードフェノキシ）メチル］－テトラヒドロフラン（１０８ｍｇ）、ジメチルスルホキシミン（３２ｍｇ、１．２ｅｑ）、炭酸セシウム（４５６ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ）をこの順に加え、続いて１００℃に加熱して３時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で残留物に対し分離して生成物（５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．８（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．８３（ｍ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．８（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．８３（ｍ，１Ｈ）。
ステップＥ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ］フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Ｎ２保護下で、ジオキサンの８０％水溶液（１０ｍＬ）にＮ－｛３－ブロモ－４－［（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（５０ｍｇ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３７ｍｇ）、リン酸カリウム（６０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ）をこの順に加え、続いて８０℃に加熱して６時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で残留物に対し分離して生成物（３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．４６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．６２（ｍ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．４６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．６２（ｍ，１Ｈ）。
ステップＦ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
３ｍＬのエタノールと３ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶液に４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ］フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３６ｍｇ）を加え、７０℃に加熱して１時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、リン酸水素二ナトリウムの飽和水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で残留物に対し分離して生成物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸
ステップＡ：６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ブチル
Ｎ２保護下で、無水ジオキサン（３０ｍＬ）にブチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７９２ｍｇ）、無水酢酸カリウム（３０４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ）、ｘ－ｐｈｏｓ（５９ｍｇ、０．２ｅｑ）をこの順に加え、続いて７５℃に加熱して１２時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で残留物に対し分離して生成物（２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ブチル
Ｎ２保護下で、ジオキサンの８０％水溶液（１０ｍＬ）にＮ－［３－ブロモ－４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル］－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（８３ｍｇ）、６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ブチル（１６０ｍｇ）、リン酸カリウム（９３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ）をこの順に加え、続いて８０℃に加熱して６時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で残留物に対し分離して生成物（４４ｍｇ）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．７０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＣ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸
３ｍＬのエタノールと３ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶液に４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ブチル（２０ｍｇ）を加え、７０℃に加熱して１時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、リン酸水素二ナトリウムの飽和水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１４：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル
４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（８ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．３ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して２時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を加えてｐＨを９に調整し、ジクロロメタンで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で残留物に対し分離して生成物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－［（１－オキソテトラヒドロ－１λ６－チオフェン－１－イリデン）アミノ］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：１－イミノテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－１－オキシド
テトラメチレンスルホキシド（１．０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、続いてヨードベンゼンジアセタート（９．３ｇ）、カルバミン酸アンモニウム（３ｇ）をこの順に加え、２５℃で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で残留物に対し分離して油性の生成物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．１２－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．７８（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．１２－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．７８（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：２－ブロモ－１－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－ヨードベンゼン
氷浴下で、３－ブロモ－４－（２，４－ジメチルフルオロベンゼン）アニリン（５．０ｇ）が３３％硫酸（７０ｍＬ）とアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解した溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（１．４ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を滴加し、約３０分間で加えた。３０分間後ゆっくりとヨウ化カリウム（８．３ｇ）の水（４０ｍＬ）溶液を滴加し、約３０分間で加えた後、自ずと室温に温まると１時間攪拌した。氷を含む炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で残留物に対し分離して生成物（５．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：１－｛［３－ブロモ－４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）フェニル］イミノ｝テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－１－オキシド
Ｎ２保護下で、無水ジオキサン（１０ｍＬ）に２－ブロモ－１－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－ヨードベンゼン（１００ｍｇ）、１－イミノテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－１－オキシド（３５ｍｇ）、炭酸セシウム（３１３ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ）をこの順に加え、続いて１００℃に加熱して３時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で残留物に対し分離して生成物（７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８１（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３６（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８１（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３６（ｍ，４Ｈ）。
ステップＤ：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－［（１－オキソテトラヒドロ－１λ６－チオフェン－１－イリデン）アミノ］フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Ｎ２保護下で、ジオキサンの８０％水溶液（１０ｍＬ）に１－｛［３－ブロモ－４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）フェニル］イミノ｝テトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－１－オキシド（７６ｍｇ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（５３ｍｇ）、リン酸カリウム（８１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．１ｅｑ）をこの順に加え、続いて８０℃に加熱して６時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で残留物に対し分離して生成物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６５－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３７（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６５－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３７（ｍ，４Ｈ）。
ステップＥ：４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－［（１－オキソテトラヒドロ－１λ６－チオフェン－１－イリデン）アミノ］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
３ｍＬのエタノールと３ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶液に４－｛２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－［（１－オキソテトラヒドロ－１λ６－チオフェン－１－イリデン）アミノ］フェニル｝－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２９ｍｇ）を加え、７０℃に加熱して１時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、リン酸水素二ナトリウムの飽和水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で残留物に対し分離して生成物（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６２－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３７（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６２－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１６：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－３－イル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
ステップＡ：Ｎ－［５－ブロモ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン
原材料に３－ブロモ－２－フルオロ－５－ニトロピリジン、４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノールを使用して実施例１のステップＡ～Ｄを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－３－イル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ２保護下で、ジオキサンの８０％水溶液（１０ｍＬ）にＮ－［５－ブロモ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（５０ｍｇ）、Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５４ｍｇ）、リン酸カリウム（５５ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ）をこの順に加え、続いて８０℃に加熱して６時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で残留物に対し分離して生成物（４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［３－メチル－４－オキソピリジン－１（４Ｈ）－イル］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：１－（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－３－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン
原材料に２－ブロモ－１－フルオロ－４ニトロベンゼン、３－メチル－４－ヒドロキシピリジンを使用して実施例１のステップＡの方法を参照して生成物（３．１ｇ）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：１－（２－ブロモ－４－アミノフェニル）－３－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン
実施例１のステップＢの方法を参照して生成物（０．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：１－（２－ブロモ－４－ヨードフェニル）－３－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン
実施例１のステップＣの方法を参照して生成物（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：Ｎ－｛３－ブロモ－４－［３－メチル－４－オキソピリジン－１（４Ｈ）－イル］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン
実施例１のステップＤに記載の方法を参照して生成物（５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－［３－メチル－４－オキソピリジン－１（４Ｈ）－イル］フェニル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
原材料にＮ－｛３－ブロモ－４－［３－メチル－４－オキソピリジン－１（４Ｈ）－イル］フェニル｝－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンを使用して、実施例２のステップＤの方法を参照して生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８：４－｛３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－２－イル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：５－フルオロピリジンギ酸エチル
０℃で、５－フルオロピリジンギ酸（５．００ｇ）のエタノール（４２ｍＬ）溶液にゆっくりとＤＭＦ（０．１ｍＬ）、塩化チオニル（５．６ｍＬ）をこの順に滴加し、加えた後引き続き１５分間攪拌し、続いてゆっくりと加熱して還流させ４時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（５．５０ｇ）を得た。
ステップＢ：５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸エチル
室温で、５－フルオロピリジンギ酸エチル（５．４０ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に２，４－ジフルオロフェノール（４．１５ｇ）、炭酸カリウム（８．８２ｇ）をこの順に加え、加えた後１００℃に加熱して一晩反応させた。冷却し、水（４００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（８．４０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＣ：５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（エトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド
室温で、５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸エチル（１．００ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に８５％メタクロロ過安息香酸（１．４５ｇ）を加え、加えた後室温で一晩反応させた。反応が終了すると、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（１．００ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＤ：６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸エチル
０℃で、５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（エトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（１．００ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に臭化テトラメチルアンモニウム（１．３７ｇ）、メタンスルホン酸無水物（１．２４ｇ）をこの順に加えた。加えた後ゆっくりと室温に上げて３時間反応させた。反応が終了すると、氷水を含む炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５～１／１）で残留物に対し精製して生成物（０．８０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．０５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．０５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＥ：６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸
０℃で、６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸エチル（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に３０％水酸化カリウム溶液（１．５０ｍＬ）を加えた。加えた後、室温に上げて２時間反応させた。反応が終了すると、減圧下で濃縮し、水を加え、希塩酸でｐＨを４～５に調整し、５分間攪拌し、濾過し、固体を集めて生成物（０．５０ｇ）を得た。
ステップＦ：［６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル］ｔ－ブチルカルバメート
室温で、６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸（０．４５ｇ）のｔ－ブタノール無水物（１０ｍＬ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（０．７５ｇ）、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１．１９ｇ）をこの順に加えた。加えた後９０℃に上げて４時間反応させた。反応が終了すると、減圧下で濃縮し、氷水を含む飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０～１／３）で残留物に対し精製して生成物（０．３１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
ステップＧ：６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－アミン
０℃で、［６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル］ｔ－ブチルカルバメート（０．３１ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に濃塩酸（５ｍＬ）を滴加し、加えた後、室温に上げて２４時間反応させた。反応が終了すると、減圧下で濃縮し、氷水を含む飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して生成物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップＨ：２－ブロモ－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－ヨードピリジン
室温で、６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－アミン（０．３２ｇ）のジヨードメタン（４ｍＬ）溶液にヨウ素（０．２７ｇ）、ヨウ化第一銅（０．２０ｇ）をこの順に加え、８０℃に加熱し、亜硝酸イソアミル（０．３４ｇ）を滴加し、加えた後引き続き２時間反応させた。反応が終了すると、冷却し、氷水を含む炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＰＥ＝１／１０～１／３）で残留物に対し精製して生成物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＩ：（（６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン
原材料に２－ブロモ－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－ヨードピリジンを使用して実施例１のステップＤを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）。
ステップＪ：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル
４－ブロモ－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１．７３ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．４７ｇ）、ＤＭＡＰ（１．４４ｇ）をこの順に加え室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２０）で残留物に対し精製して生成物（２．１０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＫ：６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル
原材料に４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔ－ブチルを使用して実施例１のステップＩの方法を参照して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．３４１．６５（ｓ，１２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．３４１．６５（ｓ，１２Ｈ）。
ステップＬ：４－｛３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－２－イル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル
窒素保護下で、８０％ジオキサン水溶液（３ｍＬ）に（（６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン（５９ｍｇ）、６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（６５ｍｇ）、フッ化セシウム（８３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＡｔａＰｈｏｓ）（９ｍｇ）をこの順に加え、続いて８５℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で残留物に対し分離して生成物（５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
ステップＭ：４－｛３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－２－イル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
室温で、４－｛３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－２－イル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（５０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素のジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、加えた後、室温に上げて２時間反応させた。反応が終了すると、減圧下で濃縮し、氷水を含む炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して生成物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ）。
実施例１９：４－｛５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－４－イル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：４－ブロモ－５－フルオロピリジンギ酸
－７８℃の窒素下で、５－フルオロピリジンギ酸（０．５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと２ｍｏｌ／ＬのＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液（３．５ｍＬ）を滴加し、加えた後引き続き１５分間反応させ、続いてゆっくりと－２０℃に上げて３０分間反応させた。－７８℃に冷却して、ジクロロテトラブロモエタン（１．１５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴加し、加えた後引き続き３０分間反応させ、続いてゆっくりと－１０℃に上げて２時間反応させた。クエン酸の飽和水溶液（１５ｍＬ）で反応をクエンチし、固体の塩化ナトリウムを加えて飽和すると、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して粗生成物（０．５０ｇ）を得、そのまま次の反応に使用してもよい。
ステップＢ：４－ブロモ－５－フルオロピリジンギ酸メチル
室温で、４－ブロモ－５－フルオロピリジンギ酸（０．５０ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．１ｍＬ）を加え、加えた後７０℃に加熱して１時間反応させた。冷却そして濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２０～１／１０）で残留物に対し精製して生成物（０．３２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸メチル
室温で、４－ブロモ－５－フルオロピリジンギ酸メチル（０．３２ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に２，４－ジフルオロフェノール（０．２０ｇ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ）をこの順に加え、加えた後８０℃に加熱して２時間反応させた。冷却し、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、固体を集めて生成物（０．４５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２－９．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２－９．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸
０℃で、４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸メチル（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。加えた後、室温に上げて２時間反応させた。反応が終了すると、減圧下で濃縮し、水を加え、希塩酸でｐＨを４～５に調整し、５分間攪拌し、濾過し、固体を集めて生成物（０．４２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９５－７．０１（ｍ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９５－７．０１（ｍ，１Ｈ）。
ステップＥ：［４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル］ｔ－ブチルカルバメート
原材料に４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸を使用して実施例１８のステップＦを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．８４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．８４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＦ：４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－アミン
原材料に［４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル］ｔ－ブチルカルバメートを使用して実施例１８のステップＧを参照して得た。
ステップＧ：４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ヨードピリジン
原材料に４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－アミンを使用して実施例１８のステップＨを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９３（ｍ，１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９３（ｍ，１Ｈ）。
ステップＨ：（（４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン
原材料に４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ヨードピリジンを使用して実施例１のステップＤを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ）。
ステップＩ：４－｛５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－４－イル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル
原材料に（（４－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミンを使用して実施例１８のステップＬを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
ステップＪ：４－｛５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－４－イル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
原材料に４－｛５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－４－イル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔ－ブチルを使用して実施例１８のステップＭを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０：４－｛２－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－３－イル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
ステップＡ：３－ブロモ－２－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－５－ニトロピリジン
室温で、２－クロロ－６－メチルフェノール（１．０ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に２－クロロ－３－フルオロ－ブロモ－５－ニトロピリジン（１．６６ｇ）及び炭酸セシウム（４．５６ｇ）を加え、反応液を１２０℃に加熱して一晩攪拌した。反応が終了すると水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、溶媒を蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）で精製して生成物（２．４０ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：（（５－ブロモ－６－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン
原材料に３－ブロモ－２－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－５－ニトロピリジンを使用して実施例１のステップＢ～Ｄを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．１５（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．１５（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：４－｛２－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－３－イル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
原材料に（（５－ブロモ－６－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンを使用して実施例２のステップＤを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１：４－｛２－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－３－イル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
原材料に（（５－ブロモ－６－（２－クロロ－６－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン、Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドを使用して実施例１のステップＪを参照して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
ステップＡ：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－ギ酸
４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－ギ酸ｎ－ブチル（３００ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒で、８０℃で１時間反応させ、室温に冷却した後、減圧下で濃縮し、１Ｎの塩酸でｐＨを５に調整し、析出が固体したら吸引濾過して固体を得、水で固体を複数回洗浄しオーブンで乾燥して白い固体生成物（１６０ｍｇ）を得た。
ステップＢ：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
窒素保護下で、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－ギ酸（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、２滴のＤＭＦを加え、０℃で１滴ずつ塩化オキサリル（６０ｍｇ）を加え、室温で１時間反応させ、トリフルオロエチルアミン（２２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１１１ｍｇ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が終了すると、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で有機相を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で残留物を分離して生成物（１９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １２．７９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １２．７９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（（４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン
窒素保護下で、ジオキサン（２０ｍＬ）にＮ－［３－ブロモ－４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル］－Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホニルイミン（１００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６ｍｇ）、無水炭酸カリウム（７２ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９ｍｇ）を加え、続いて１００℃に加熱して１２時間反応させた。反応が終了すると、室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で有機相溶液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＥＡ＝３／１）で残留物に対し分離して生成物（３０ｍｇ）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
ステップＤ：４－｛５－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）フェニル｝－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
窒素雰囲気下で、（（４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン（３０ｍｇ）、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４ｍｇ）、無水リン酸カリウム（３０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ）を１０ｍＬのジオキサンと２ｍＬの水で、８０℃で４時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、水を加えてジクロロメタンで抽出し、水そして飽和食塩水で有機相溶液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取用薄層プレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で残留物に対し分離して生成物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）。
生物学的活性試験：
１．化合物のインビトロ酵素活性測定ＢＲＤ４（ＢＤ２）
本願で、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）でＢＲＤ４（ＢＤ２）酵素結合反応に対する化合物の阻害ＩＣ５０値を測定した。１ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物を５倍勾配希釈し（合計で７つの濃度）、各濃度は２μＬの化合物を１８μＬの反応バッファー（ｐＨ７．５で２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．００５％ポリソルベート２０、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ）に加えて希釈し、均一に混合した後、各濃度は２μＬの化合物を４８μＬの前記反応バッファーに加えて再度希釈して均一に混合した（化合物中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）。２．５μＬを取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、パーキンエルマー社から購入）に加え、次に５μＬのＧＳＴ－ＢＲＤ４（ＢＤ２、３４９－４６０ａａ）（最終濃度は２ｎＭ）を加え、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのビオチン－ＡＨＡ－ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶペプチド（最終濃度は２００ｎＭ）を加えて反応を開始させた（総反応体積は１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃で１時間反応させ、次に５μＬのＥｕ３＋クリプテート標識抗ＧＳＴ抗体（シスバイオ社から購入）、５μＬのストレプトアビジン－ＸＬ－６６５（シスバイオ社から購入）を加えて反応を停止した。インキュベーターで再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社から購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光を検出し、二者の比は酵素結合信号である）。各化合物は７つの濃度でそれぞれＢＲＤ４（ＢＤ２）タンパク質との結合強度を測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物のＩＣ５０値を算出した。
１．化合物のインビトロ酵素活性測定ＢＲＤ４（ＢＤ２）
本願で、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）でＢＲＤ４（ＢＤ２）酵素結合反応に対する化合物の阻害ＩＣ５０値を測定した。１ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物を５倍勾配希釈し（合計で７つの濃度）、各濃度は２μＬの化合物を１８μＬの反応バッファー（ｐＨ７．５で２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．００５％ポリソルベート２０、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ）に加えて希釈し、均一に混合した後、各濃度は２μＬの化合物を４８μＬの前記反応バッファーに加えて再度希釈して均一に混合した（化合物中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）。２．５μＬを取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、パーキンエルマー社から購入）に加え、次に５μＬのＧＳＴ－ＢＲＤ４（ＢＤ２、３４９－４６０ａａ）（最終濃度は２ｎＭ）を加え、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのビオチン－ＡＨＡ－ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶペプチド（最終濃度は２００ｎＭ）を加えて反応を開始させた（総反応体積は１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃で１時間反応させ、次に５μＬのＥｕ３＋クリプテート標識抗ＧＳＴ抗体（シスバイオ社から購入）、５μＬのストレプトアビジン－ＸＬ－６６５（シスバイオ社から購入）を加えて反応を停止した。インキュベーターで再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社から購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光を検出し、二者の比は酵素結合信号である）。各化合物は７つの濃度でそれぞれＢＲＤ４（ＢＤ２）タンパク質との結合強度を測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物のＩＣ５０値を算出した。
２．化合物のインビトロ酵素活性測定ＢＲＤ４（ＢＤ１）
本願で、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）でＢＲＤ４（ＢＤ１）酵素結合反応に対する化合物の阻害ＩＣ５０値を測定した。０．２ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物を５倍勾配希釈し（合計で７つの濃度）、各濃度は２μＬの化合物を４８μＬの反応バッファー（ｐＨ７．５で２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．００５％ポリソルベート２０、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ）に加えて希釈し、均一に混合した。２．５μＬを取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、パーキンエルマー社から購入）に加え、次に５μＬのＧＳＴ－ＢＲＤ４（ＢＤ１、４４－１６８ａａ）（最終濃度は１ｎＭ）を加え、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのビオチン－ＡＨＡ－ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶ）短ペプチド（最終濃度は１００ｎＭ）を加えて反応を開始させた（総反応体積は１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃で１時間反応させ、次に５μＬのＥｕ３＋クリプテート標識抗ＧＳＴ抗体（シスバイオ社から購入）、５μＬのストレプトアビジン－ＸＬ－６６５（シスバイオ社から購入）を加えて反応を停止した。インキュベーターで再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社から購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光を検出し、二者の比は酵素結合信号である）。各化合物は７つの濃度でそれぞれＢＲＤ４（ＢＤ１）タンパク質との結合強度を測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物のＩＣ５０値を算出した。
本願で、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）でＢＲＤ４（ＢＤ１）酵素結合反応に対する化合物の阻害ＩＣ５０値を測定した。０．２ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物を５倍勾配希釈し（合計で７つの濃度）、各濃度は２μＬの化合物を４８μＬの反応バッファー（ｐＨ７．５で２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．００５％ポリソルベート２０、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ）に加えて希釈し、均一に混合した。２．５μＬを取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、パーキンエルマー社から購入）に加え、次に５μＬのＧＳＴ－ＢＲＤ４（ＢＤ１、４４－１６８ａａ）（最終濃度は１ｎＭ）を加え、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのビオチン－ＡＨＡ－ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶ）短ペプチド（最終濃度は１００ｎＭ）を加えて反応を開始させた（総反応体積は１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃で１時間反応させ、次に５μＬのＥｕ３＋クリプテート標識抗ＧＳＴ抗体（シスバイオ社から購入）、５μＬのストレプトアビジン－ＸＬ－６６５（シスバイオ社から購入）を加えて反応を停止した。インキュベーターで再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社から購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光を検出し、二者の比は酵素結合信号である）。各化合物は７つの濃度でそれぞれＢＲＤ４（ＢＤ１）タンパク質との結合強度を測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物のＩＣ５０値を算出した。
前記化合物の一部の測定結果は表１に示すとおりである。
３．化合物のＭＶ４－１１細胞増殖活性の測定
ＰＲＩＭ１６４０培地、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）社から購入）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、ライフテクノロジーズ社から購入）でヒト急性リンパ性白血病細胞株ＭＶ４－１１を培養し、培養条件は３７℃で５％ＣＯ２であった。化合物に検出を行う前日、８０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度でＭＶ４－１１細胞を９６ウェルプレート（コーニング社から購入）にプレーティングした。２４時間後に１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物を４倍勾配希釈し（合計で９つの濃度）、次に各濃度は２μＬの化合物を４８μＬのＰＲＩＭ１６４０培地に加えて希釈した。希釈後の化合物の各濃度はプレーティングした細胞懸濁液に５μＬを加え、化合物と細胞を共に細胞インキュベーターで７２時間（３日）インキュベートした後３５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（プロメガ社から購入）試薬を加えてさらに４時間インキュベートした。次にＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩにおいて蛍光値を読み取り（励起５６０ｎｍ、検出５９０ｎｍ）、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物の細胞増殖阻害を示すＩＣ５０値を算出した。
ＰＲＩＭ１６４０培地、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）社から購入）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、ライフテクノロジーズ社から購入）でヒト急性リンパ性白血病細胞株ＭＶ４－１１を培養し、培養条件は３７℃で５％ＣＯ２であった。化合物に検出を行う前日、８０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度でＭＶ４－１１細胞を９６ウェルプレート（コーニング社から購入）にプレーティングした。２４時間後に１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物を４倍勾配希釈し（合計で９つの濃度）、次に各濃度は２μＬの化合物を４８μＬのＰＲＩＭ１６４０培地に加えて希釈した。希釈後の化合物の各濃度はプレーティングした細胞懸濁液に５μＬを加え、化合物と細胞を共に細胞インキュベーターで７２時間（３日）インキュベートした後３５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（プロメガ社から購入）試薬を加えてさらに４時間インキュベートした。次にＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩにおいて蛍光値を読み取り（励起５６０ｎｍ、検出５９０ｎｍ）、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物の細胞増殖阻害を示すＩＣ５０値を算出した。
４．化合物のＫａｓｕｍｉ－１細胞増殖活性の測定
ＰＲＩＭ１６４０培地、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）社から購入）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、ライフテクノロジーズ社から購入）でヒト急性骨髄芽球性白血病細胞株Ｋａｓｕｍｉ－１細胞を培養し、培養条件は３７℃で５％ＣＯ２であった。化合物に検出を行う前日、５０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度でＫａｓｕｍｉ－１細胞を９６ウェルプレート（コーニング社から購入）にプレーティングした。２４時間後に１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物を４倍勾配希釈し（合計で９つの濃度）、次に各濃度は２μＬの化合物を４８μＬのＰＲＩＭ１６４０培地に加えて希釈した。希釈後の化合物の各濃度はプレーティングした細胞懸濁液に５μＬを加え、化合物と細胞を共に細胞インキュベーターで７２時間（３日）インキュベートした後３５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（プロメガ社から購入）試薬を加えてさらに４時間インキュベートした。次にＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩにおいて蛍光値を読み取り（励起５６０ｎｍ、検出５９０ｎｍ）、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物の細胞増殖阻害を示すＩＣ５０値を算出した。
ＰＲＩＭ１６４０培地、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）社から購入）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、ライフテクノロジーズ社から購入）でヒト急性骨髄芽球性白血病細胞株Ｋａｓｕｍｉ－１細胞を培養し、培養条件は３７℃で５％ＣＯ２であった。化合物に検出を行う前日、５０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度でＫａｓｕｍｉ－１細胞を９６ウェルプレート（コーニング社から購入）にプレーティングした。２４時間後に１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物を４倍勾配希釈し（合計で９つの濃度）、次に各濃度は２μＬの化合物を４８μＬのＰＲＩＭ１６４０培地に加えて希釈した。希釈後の化合物の各濃度はプレーティングした細胞懸濁液に５μＬを加え、化合物と細胞を共に細胞インキュベーターで７２時間（３日）インキュベートした後３５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（プロメガ社から購入）試薬を加えてさらに４時間インキュベートした。次にＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩにおいて蛍光値を読み取り（励起５６０ｎｍ、検出５９０ｎｍ）、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物の細胞増殖阻害を示すＩＣ５０値を算出した。
前記化合物の一部の測定結果は表２に示すとおりである。
５．化合物の動物薬物動態研究
動物薬物動態実験で健常な成体雄ラットを３匹用い、提供は北京維通利華実験動物技術有限公司がラットであった。化合物を２％無水エタノール、５％ポリソルベート８０、２０％ポリエチレングリコール４００、７３％（水中５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ）に懸濁させ、濃度は１ｍｇ／ｍＬで、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであり、単回胃内投与で、用量は５ｍｇ／ｋｇであった。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までとした。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に採血した。イソフルランで動物を浅麻酔し、ガラス製採血管で眼窩静脈叢から約０．４ｍＬの全血を採取し、ヘパリン抗凝固管に入れ、４℃と４２００ｒｐｍでサンプルを５分間遠心分離し、血漿を遠心管に移し、分析用に－８０℃で保存しておいた。血漿サンプルの分析はアセトニトリルタンパク質沈殿法でラットの血漿から被験化合物及び内部標準物質（ワルファリン又はプロプラノロール）を抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで抽出液を分析した。測定した動物個体の血漿濃度－時間データをソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン５．２．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）の非コンパートメントモデルで分析し、次の表３に示す薬物動態パラメータとして最大（ピーク）血漿薬物濃度Ｃｍａｘ、最高血中濃度到達時間Ｔｍａｘ、半減期Ｔ１／２、無限時間までの血中濃度－時間曲線下面積ＡＵＣ０－ｉｎｆを得た。
本願の化合物は良好な活性と薬物動態特性を備えることを示した。
動物薬物動態実験で健常な成体雄ラットを３匹用い、提供は北京維通利華実験動物技術有限公司がラットであった。化合物を２％無水エタノール、５％ポリソルベート８０、２０％ポリエチレングリコール４００、７３％（水中５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ）に懸濁させ、濃度は１ｍｇ／ｍＬで、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであり、単回胃内投与で、用量は５ｍｇ／ｋｇであった。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までとした。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に採血した。イソフルランで動物を浅麻酔し、ガラス製採血管で眼窩静脈叢から約０．４ｍＬの全血を採取し、ヘパリン抗凝固管に入れ、４℃と４２００ｒｐｍでサンプルを５分間遠心分離し、血漿を遠心管に移し、分析用に－８０℃で保存しておいた。血漿サンプルの分析はアセトニトリルタンパク質沈殿法でラットの血漿から被験化合物及び内部標準物質（ワルファリン又はプロプラノロール）を抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで抽出液を分析した。測定した動物個体の血漿濃度－時間データをソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン５．２．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）の非コンパートメントモデルで分析し、次の表３に示す薬物動態パラメータとして最大（ピーク）血漿薬物濃度Ｃｍａｘ、最高血中濃度到達時間Ｔｍａｘ、半減期Ｔ１／２、無限時間までの血中濃度－時間曲線下面積ＡＵＣ０－ｉｎｆを得た。
Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ Ｐ，Ｐｉｃａｕｄ Ｓ，Ｍａｎｇｏｓ Ｍ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９（１）：２１４－２３１．
Ｂｅｌｋｉｎａ Ａ Ｃ，Ｄｅｎｉｓ Ｇ Ｖ，Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２（７）：４６５－４７７．
Ｚｕｂｅｒ Ｊ，Ｓｈｉ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｅ ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３７０）：５２４－５２８．
Ｈｕａｎｇ Ｂ，Ｙａｎｇ Ｘ Ｄ，Ｚｈｏｕ Ｍ Ｍ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，２００９，２９（５）：１３７５－１３８７．
Ｚｈａｎｇ Ｇ，Ｌｉｕ Ｒ，Ｚｈｏｎｇ Ｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２８７（３４）：２８８４０－２８８５１．
Ｄｅｎｉｓ Ｇ Ｖ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，１０（５５）：４８９．
Ｍａｔｚｕｋ Ｍ Ｍ，ＭｃＫｅｏｗｎ Ｍ Ｒ，Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ Ｐ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０（４）：６７３－６８４．
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，８３６９－８３８４．
Claims (10)
- 式ＩＩＩ又は式ＩＶ
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、またはＣ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は任意選択的に１つ以上のハロゲンによって置換され、
Ｒ ＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、またはＣ１－Ｃ３アシル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アシル基は任意選択的に１つ以上のハロゲンによって置換され、
Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基は任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基によって置換され、
又は、Ｒ２とＲ３は接続されて隣接するＳ原子とともに３員～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選ばれた１～３つのヘテロ原子を任意選択的に有し、前記３員～８員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＮＨ－、または－Ｃ１－Ｃ３アルキル－から選ばれ、
Ｒ４はＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基、または３員～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記３員～１０員ヘテロアリール基、３員～１０員ヘテロシクロアルケニル基又は３員～１０員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選ばれた１～３つのヘテロ原子を有し、前記Ｒ４は任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅもしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃによって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換され、
前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ Ｘ１ はＨ、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ、ＣｌもしくはＢｒによって置換されたＣ １ －Ｃ ４ アルキル基から選ばれ、
Ｒ Ｘ２ はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ から選ばれる、前記化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 前記Ｒ１はＨ、またはＣ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は任意選択的に１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される、請求項１に記載の式ＩＩＩ又は式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記ＲＹはＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は任意選択的に１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒによって置換される、請求項１に記載の式ＩＩＩ又は式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、または（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基又は（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基は任意選択的に１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基もしくはシアノ基によって置換され、又はＲ２とＲ３は接続されて隣接するＳ原子とともに４員～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基はＲ２とＲ３の両方に接続されたＳ原子の他に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選ばれた１～３つのヘテロ原子を任意選択的に有し、前記４員～６員ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子は任意選択的に１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基もしくは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２アミノ基によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される、請求項１に記載の式ＩＩＩ又は式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｏ－から選ばれる、請求項１に記載の式ＩＩＩ又は式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記Ｒ４はフェニル基、ナフチル基、ピペリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，４－ジヒドロピリジル基、またはテトラヒドロフリル基から選ばれ、前記Ｒ４は任意選択的に１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、（メチル）２アミノ基、（エチル）２アミノ基、（プロピル）２アミノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、アセチル基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ２Ｈ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２によって置換され、又は１つ以上のオキソによって置換される、請求項１に記載の式ＩＩＩ又は式ＩＶに示す化合物又は薬学的に許容されるその塩。
-
- 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、又は請求項８に記載の医薬組成物を含む、哺乳動物のＢＥＴタンパク質媒介性疾患の治療に使用するための医薬。
- 前記ＢＥＴタンパク質媒介性疾患はがんから選ばれる、請求項９に記載の哺乳動物のＢＥＴタンパク質媒介性疾患の治療に使用するための医薬。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810825047 | 2018-07-25 | ||
| CN201810825047.X | 2018-07-25 | ||
| CN201910410273 | 2019-05-17 | ||
| CN201910410273.6 | 2019-05-17 | ||
| PCT/CN2019/097692 WO2020020288A1 (zh) | 2018-07-25 | 2019-07-25 | 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021533186A JP2021533186A (ja) | 2021-12-02 |
| JP7511557B2 true JP7511557B2 (ja) | 2024-07-05 |
Family
ID=69180818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021527274A Active JP7511557B2 (ja) | 2018-07-25 | 2019-07-25 | ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12030880B2 (ja) |
| EP (1) | EP3828183A4 (ja) |
| JP (1) | JP7511557B2 (ja) |
| KR (1) | KR20210038921A (ja) |
| CN (2) | CN115716827A (ja) |
| AU (1) | AU2019312393B2 (ja) |
| CA (1) | CA3106733A1 (ja) |
| WO (1) | WO2020020288A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112021007982A2 (pt) | 2018-10-30 | 2021-08-03 | Nuvation Bio Inc. | compostos heterocíclicos como inibidores de bet |
| KR20210139378A (ko) * | 2019-03-17 | 2021-11-22 | 상하이 린진 바이오파마 씨오., 엘티디. | 피롤아미드피리돈계 화합물, 제조방법 및 용도 |
| CA3145827A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as bet inhibitors |
| JP2023510610A (ja) * | 2020-01-19 | 2023-03-14 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | ブロモドメインタンパク質阻害剤の結晶形、塩形態及びその製造方法 |
| GB202016977D0 (en) * | 2020-10-26 | 2020-12-09 | In4Derm Ltd | Compounds |
| JP2024517906A (ja) * | 2021-05-12 | 2024-04-23 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | スルホンイミドイル含有ａｔｒ阻害剤化合物 |
| WO2022242697A1 (zh) * | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 南京药石科技股份有限公司 | Tyk2选择性抑制剂及其用途 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015503529A (ja) | 2011-12-30 | 2015-02-02 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ブロモドメイン阻害薬 |
| JP2016523271A (ja) | 2013-06-28 | 2016-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ブロモドメイン阻害剤 |
| WO2017063959A1 (de) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren |
| WO2017177955A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Abbvie Inc. | Bromodomain inhibitors |
| CN108069958A (zh) | 2016-11-10 | 2018-05-25 | 凯惠科技发展(上海)有限公司 | 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
| WO2018130174A1 (zh) | 2017-01-11 | 2018-07-19 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2239264A4 (en) | 2007-12-28 | 2012-01-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | ANTITUMOR AGENT |
| KR101629356B1 (ko) | 2008-06-26 | 2016-06-13 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 |
| ES2534521T3 (es) | 2010-05-14 | 2015-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composiciones y su uso en el tratamiento de neoplasia, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades |
| WO2011161031A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Glaxosmithkline Llc | Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| CA2940554A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | The Regents Of The University Of Michigan | 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors |
| CA3145827A1 (en) * | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as bet inhibitors |
-
2019
- 2019-07-25 WO PCT/CN2019/097692 patent/WO2020020288A1/zh active Application Filing
- 2019-07-25 KR KR1020217005605A patent/KR20210038921A/ko unknown
- 2019-07-25 CN CN202211301551.2A patent/CN115716827A/zh active Pending
- 2019-07-25 EP EP19842279.2A patent/EP3828183A4/en active Pending
- 2019-07-25 US US17/262,053 patent/US12030880B2/en active Active
- 2019-07-25 AU AU2019312393A patent/AU2019312393B2/en active Active
- 2019-07-25 JP JP2021527274A patent/JP7511557B2/ja active Active
- 2019-07-25 CA CA3106733A patent/CA3106733A1/en active Pending
- 2019-07-25 CN CN201980047285.5A patent/CN112424200B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015503529A (ja) | 2011-12-30 | 2015-02-02 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ブロモドメイン阻害薬 |
| JP2016523271A (ja) | 2013-06-28 | 2016-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ブロモドメイン阻害剤 |
| WO2017063959A1 (de) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren |
| WO2017177955A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Abbvie Inc. | Bromodomain inhibitors |
| CN108069958A (zh) | 2016-11-10 | 2018-05-25 | 凯惠科技发展(上海)有限公司 | 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
| WO2018130174A1 (zh) | 2017-01-11 | 2018-07-19 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210300923A1 (en) | 2021-09-30 |
| WO2020020288A1 (zh) | 2020-01-30 |
| EP3828183A4 (en) | 2022-03-09 |
| CN112424200B (zh) | 2022-09-20 |
| CN115716827A (zh) | 2023-02-28 |
| KR20210038921A (ko) | 2021-04-08 |
| EP3828183A1 (en) | 2021-06-02 |
| AU2019312393B2 (en) | 2022-12-22 |
| US12030880B2 (en) | 2024-07-09 |
| JP2021533186A (ja) | 2021-12-02 |
| CA3106733A1 (en) | 2020-01-30 |
| CN112424200A (zh) | 2021-02-26 |
| AU2019312393A1 (en) | 2021-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7511557B2 (ja) | ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途 | |
| CA3124898C (en) | Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
| JP7462985B2 (ja) | 芳香族化合物および抗腫瘍薬物の調製におけるその使用 | |
| EP2555768B1 (en) | Ire-1 inhibitors | |
| KR20210089195A (ko) | 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도 | |
| ES2948793T3 (es) | Acidos cicloheptílicos como antagonistas de LPA | |
| KR20180073689A (ko) | Ret의 저해제 | |
| JP2021507896A (ja) | Ｌｐａアンタゴニストとしてのイソキサゾールｎ結合カルバモイルシクロヘキシル酸 | |
| JP7050093B2 (ja) | 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 | |
| JP2021507897A (ja) | Ｌｐａアンタゴニストとしてのピラゾールｏ−架橋カルバモイルシクロヘキシル酸 | |
| KR20160101899A (ko) | 브로모도메인 억제제 | |
| WO2019101086A1 (zh) | 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用 | |
| KR20160132470A (ko) | 피페리딘-다이온 유도체 | |
| TW201927778A (zh) | 作為lpa拮抗劑之環己基酸***唑類 | |
| JP2021507895A (ja) | Ｌｐａアンタゴニストとしてのピラゾールｎ−連結のカルバモイルシクロヘキシル酸 | |
| WO2009019656A1 (en) | Pyridyl derivatives, their preparation and use | |
| KR102383739B1 (ko) | Wnt 경로 조절제 | |
| JP2021506859A (ja) | Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアジン | |
| JP2021507898A (ja) | Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアゾール | |
| KR20140086002A (ko) | Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 피리다진 접합고리 유도체 | |
| CA3127701C (en) | Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof | |
| CA3021185C (en) | Fused heterocyclic compound | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| JP6858252B2 (ja) | ラパマイシンシグナル伝達経路阻害剤のメカニズム標的、及びその治療応用 | |
| JP2021525810A (ja) | トリプトファン異化のモジュレーター |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20210420 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210420 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220706 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230720 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230808 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231025 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240109 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240423 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240501 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240604 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240625 |