WO2017063959A1 - N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren - Google Patents

N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren Download PDF

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WO2017063959A1
WO2017063959A1 PCT/EP2016/074095 EP2016074095W WO2017063959A1 WO 2017063959 A1 WO2017063959 A1 WO 2017063959A1 EP 2016074095 W EP2016074095 W EP 2016074095W WO 2017063959 A1 WO2017063959 A1 WO 2017063959A1
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alkyl
alkoxy
unsubstituted
ring atoms
phenyl
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PCT/EP2016/074095
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Stephan Siegel
Bernard Haendler
Antonius Ter Laak
Amaury Ernesto FERNANDEZ-MONTALVAN
Detlef STÖCKIGT
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2

Definitions

  • the present invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory N-sulfoximinophenyl-substituted benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative
  • this invention relates to the use of BET protein inhibitors in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases, in fibroses, in inflammatory diseases, in atherosclerotic erotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies, such as in fazioskapulohumeral muscular dystrophy , and male fertility control.
  • the bromodomain protein belonging to the bromodomain protein family has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and HR DT), the two related bromodomains ([BRD4 (1)] and [BRD4 (2) ] and an extra-terminal domain (Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, 9: 438-464; Filippakopoulos and Knapp, Nature Reviews, 2014, 13: 337-356; Haendler et al, Epigenomics, 2015 , 7: 487-501).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues.
  • acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • histones eg, histone H3 or histone H4
  • the various acylation patterns recognized by BET proteins in histones have been well studied (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285: 7610-7618;
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF-B and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.Ml 12.359505).
  • the extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb CDK9 and cyclin Tl exists, resulting in the activation of RNA polymerase! I (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al., J. Biol.
  • RNA polymerase 11 Chromatin amplify and promote transcription by RNA polymerase 11 (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D 1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048).
  • c-Myc expression an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 201 1, 478: 529-533; Delmore et al., Cell, 201 1, 146: 1-14; Mertz et al., Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108: 16669-16674).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802).
  • BRDT has an essential function in spermatogenesis (Berkovits and Wolgemuth, Curr., Top. Dev. Biol., 2013, 102: 293-326).
  • BET proteins play an important role in various types of tumors.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT a protein normally only expressed in the testes, results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet., Cytogenet, 2010, 203: 16- 20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 201 1, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors.
  • a transgenic mouse BRD2 selective in B cells highly express B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET inhibitors used in various preclinical in vitro and in vivo tumor models suggest an essential role of BET proteins, especially BRD4, in hematological tumors such as AML, multiple myeloma, and lymphomas (Delmore et al., Cell, 201 1, 146: 904-91; Zuber et al., Nature, 2011, 478: 524-528; Merz et al., Proc, Natl.
  • prostate cancer Asangani et al., Nature, 2014, 510: 278-282
  • breast cancer Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8: 460-469, Shi et al. , Cancer Cell, 2014, 25: 210-225
  • ovarian cancer Baratta et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 2015, 1 12: 232-237
  • liver cancer Zhang et al., Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2015, 28: 36-44
  • lung cancer Shiamura et al., Clin.
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012 , 86: 348-357; McBride and Jang, Viruses, 2013, 30: 1374-1394).
  • the herpesvirus responsible for the Kapos i sarcoma interacts with various BET proteins, what for the
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in H IV replication (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13595). A role of BRD4 in the control of the latency of H IV proviruses has also been demonstrated (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 1 2: 452-462). Human T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1) is also controlled by BRD4 via the NF- ⁇ B pathway (Wu et al., J. Biol.
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2 hypomorphic mice show reduced infiltration in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in infiltration.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor expression of inflammatory genes, such as for example, IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1179-1123).
  • BET proteins are also involved in the pathogenesis of fibrosis.
  • the inhibition of BET leads to reduced migration and proliferation of pulmonary fibroblasts obtained from patients suffering from idiopathic pulmonary fibrosis.
  • Reduction in fibrosis has also been demonstrated in a bleomycin-induced lung fibrosis mouse model after treatment with a BET inhibitor (Tang et al., Mol. Pharmacol., 2013, 83: 283-293; Tang et al., Am Pathol., 2013, 183: 470-479).
  • Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density
  • HDL Lipoproteins
  • ApoAl Lipoproteins
  • Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J. 201 1, 32: 1 345-1361).
  • Increased expression of BRD4 was observed during cardiac hypertrophy and attributed to the regulation of atrial natriuretic factor expression (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Accordingly, BRD4 could also play an important role in heart failure.
  • BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It is therefore desirable to find potent and selective inhibitors which prevent the interaction between the BET proteins, for example BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT, and acetylated proteins, especially acetylated histone H4 peptides.
  • BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT acetylated proteins, especially acetylated histone H4 peptides.
  • 1-Aryl-4,5-dihydro-3-2,3-benzodiazepines have long been known, inter alia, as modulators or antagonists of excitatory amino acid receptors, for example the AMPA receptor, and are among others as potential therapeutics for diseases described central nervous origin.
  • WO 2001/098280 discloses 1-phenyl-4,5-dihydro-3: 2-2,3-benzodiazepines as antagonists of the non-NMDA ionotropic excitatory amino acid (EAA) receptor.
  • EAA excitatory amino acid
  • EP 0 492 485, US 5,519,019, US 5,536,832, US 5,639,751 and US 5,459,137 disclose N-acyl-2,3-benzodiazepines as excitatory amino acid receptor antagonists derived from the compounds of the present invention, inter alia, by U.S. Patent Nos. 4,640,731; distinguish obligate methylenedioxy group at C-7 and C-8 of the B enzodiazepine scaffold.
  • the compounds according to the invention furthermore differ, inter alia, by the substitution on the phenyl ring linked to Cl of the benzodiazepine skeleton by other known 2,3-benzodiazepines, such as the numerous published AMPA antagonists (see, for example, WO 1997/28135 (Schering AG), EP 0802195, US 5,807,851, HU 0097000688, WO 2002/050044 and WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar)), as well as antagonists of the MT2 receptors and inhibitors of the adenosine transporter (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals).
  • AMPA antagonists see, for example, WO 1997/28135 (Schering AG), EP 0802195, US 5,807,851, HU 0097000688, WO 2002/050044 and WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar)
  • WO 1997/034878 and US 5,891,871 disclose 3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones derived from the compounds of the present invention inter alia by the oxo substitution at C 4 of the benzodiazepine scaffold, as antagonists or positive modulators of the AMPA receptor.
  • Ligands of the gastrin and the cholecystokinin receptor are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4 // - 2,3-bcnzodiazcpin-4-ones, which of the novel compounds, inter alia, by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, containing a carbonyl group
  • WO 2008/121877 discloses cyclic and acyclic hydrazone derivatives as inhibitors of the functional transmembrane conductance regulatory polypeptide in cystic fibrosis (CFTR), inter alia, for the treatment of diarrhea and polycystic kidney disease (PKD).
  • CFTR cystic fibrosis
  • PPD polycystic kidney disease
  • B enzo diazep in derivatives are not disclosed by way of example.
  • WO 2014/026997 discloses 1-phenyl- and 1-heteroaryl-4,5-dihydro-3 / 7- 2,3-benzodiazepines as inhibitors of BET proteins, in particular of BRD4, inter alia for the treatment of hyperproliferative diseases.
  • the compounds of the present invention differ by substitution on the phenyl or heteroaryl ring attached to C-1 of the benzodiazepine skeleton.
  • the compounds according to the invention inhibit the interaction between BET proteins, in particular BRD4, and an acetylated histone H4 peptide.
  • BET proteins in particular BRD4
  • an acetylated histone H4 peptide In particular, they inhibit the growth of cancer or tumor cells and can also be used in viral infections, in HIV-associated neon diseases, in neurodegenerative diseases
  • R is G-C3-alkyl, trifluoromethyl or C3-Ct-cycloalkyl-, R is cyclopropyl, G-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 and W are independent of each other
  • C3-C10-o-cycloalkyl- or C4-C10-cycloalkenyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, G-C6- Alkyl, G-C6-alkoxy,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, G-Ce-alkyl, G-Ce-alkoxy-, C 1-Ce-alkoxy-C 1 -Ce-alkyl,
  • C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy,
  • Halogen-C i -Ce-alkyl, halo-C i -C, alkoxy, C i -C e -alkylsulfonyl, Cs-Cio-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms are independently
  • C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, or by monocyclic heterocyclyl- with 4 up to 8 ring atoms,
  • phenyl in which phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl-, C 1 -C 4 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl or halogeno-C 1 -C 4 -alkoxy-, and
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in addition to the mentioned sulfur atom may contain one or two further heteroatoms and which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, G-C3-alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 -C 6 -cycloalkyl-, cyclopropylmethyl-, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-, independently of one another for hydrogen or for unsubstituted or once or twice, identical or different with hydroxy, oxo or G -C3 Alkoxy-substituted C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl- stand, or
  • Inhibitors for a variety of prophylactic and therapeutic uses are suitable in hyperproliferative diseases, especially in cancer or
  • Tumor diseases as well as in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases, in fibroses, in inflammatory diseases, in atherosclerotic erotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies, such as in fazioskapulohumeral muscular dystrophy, and in male fertility control.
  • Preference is given to those compounds of the general formula (I) in which, for a group, e
  • R 2 is methyl
  • R 3 is cyclopropyl, Ci-C3-alkyl, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 are independently
  • C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, hydroxy-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C i -C 3 alkoxy-C i -C 3 alkyl, C i -C 3 alkylamino , Amino-C i -C 3 -alkyl-,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • Fluoro-C i -C 3 alkoxy or C i -C 3 alkylsulfonyl- stand independently of one another
  • phenyl in turn is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • Ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with Ci-C 3 alkyl or Ci-C4-alkoxycarbonyl, or
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, Ci-C 3 alkyl, GC 3 alkoxy, trifluoromethyl or
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which may contain one or two further heteroatoms in addition to said sulfur atom, and which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, independently of one another for hydrogen, G-C 3 Alkyl, acetyl, propionyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl- , Cs-Ce-cycloalkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl- or
  • C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl for hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and W are independent of each other
  • R 8 and R 9 are independently
  • R 8 and R 9 together with the sulfur atom to which they are attached, for
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms, which in addition to the sulfur atom mentioned may contain a further heteroatom and which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl,
  • R 10 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 12 is hydroxy, G-C3-alkyl or G-C4-alkoxy
  • R 13 is G-Cs-alkyl-, and their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts, and their Razemates, and their enantiomers and diastereomers, in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R 2 is ( ⁇ -configured, and their mixtures of stereoisomers in which predominate those stereoisomers in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R (S) - is configured.
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and W independently of one another are C 1 -C 3 -alkoxy
  • R ' is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 are independently
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl, methoxy or
  • R- stands for methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R ' is hydrogen
  • R 8 and R 9 are independently
  • R 8 and R 9 together with the sulfur atom to which they are attached, stand for monocyclic heterocyclyl having 5 to 6 ring atoms, which may contain, in addition to the sulfur atom mentioned, another oxygen atom,
  • R 10 is hydrogen
  • R 13 is methyl, as well as their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts, and their racemates, and their enantiomers and diastereomers, in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R is ( ⁇ -configured, and their stereoisomeric mixtures in which those stereoisomers predominate in which the asymmetry center (5) represented by the carbon atom bound to R is configured.
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • (4S) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-l- ⁇ 4 - [(4-oxido-l, 4- -oxathian 4-4-ylidene) amino] phenyl ⁇ -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
  • (4S) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4 - ⁇ [(S) - (S) -methyl (oxido) -phenyl-, 6 -sulfanylidene] -amino ⁇ -phenyl) -4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (4S) -1- (3 - ⁇ [(2-Fluo-phenyl) (methyl) -oxido- ⁇ 6 -sulfanylidene] -amino ⁇ -phenyl) -7,8-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
  • R 1 particularly preferably represents a group
  • R 1 particularly preferably represents a group
  • R 1 particularly preferably represents a group
  • R 1 particularly preferably represents a group
  • R 1 is more preferably a group
  • R is preferably methyl or ethyl.
  • R 3 is preferably cyclopropyl, C 1 -C 8 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R ' is very particularly preferably methylamino.
  • R 4 and R 5 are each independently preferably
  • G-Ce-alkyl, G-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkylamino, phenylamino, Ci-C6-alkylcarbonylamino, Ci-C6-alkylaminocarbonyl or Ci-Ce-alkylaminosulfonyl, which is unsubstituted are mono-, di- or trisubstituted by the same or different substituents are substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, GC 3 alkyl, hydroxy Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, -C (OO) -NR 10 R ", -C ( 0) -R 12 or monocyclic
  • R 4 and R 5 independently of one another are particularly preferably
  • R is particularly preferably hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 4 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkoxy and W is particularly preferably hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
  • Ci-Cs-alkoxy, C1-C3-alkylamino or -C ( O) -R 12 .
  • R 5 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 4 and R 5 furthermore, independently of one another, particularly preferably represent C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 4 and R 5 are independently further particularly preferably represents GC 3 alkoxy.
  • R 4 and R 5 very particularly preferably each represent methoxy.
  • R 6 preferably represents alkyl 3 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or represents C, Ci-C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro-C 1 -C 3 alkoxy or C 3 alkylsulfonyl.
  • R ' is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or methyl, methoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, difluoromethyl,
  • Trifluoromethyl, trifluoromethoxy or methylsulfonyl Trifluoromethyl, trifluoromethoxy or methylsulfonyl.
  • R is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or methylsulfonyl.
  • R ' is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl or methoxy.
  • R 6 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or methoxy.
  • R " is more preferably hydrogen or fluorine.
  • R ' is more preferably fluorine.
  • R 6 is very particularly preferably hydrogen.
  • R 8 and R 9 independently of one another are preferably C 1 -C 4 -alkyl, which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, C 1 -C 3 -alkoxy- or phenyl-, in which phenyl itself is unsubstituted is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-ci C 3 alkoxy,
  • R 8 and R 9 together with the sulfur atom to which they are attached, are monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, which in addition to the abovementioned sulfur atom may contain one or two further heteroatoms and which is unsubstituted or mono- or di-twice, is identical or different substituted with hydroxy, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-.
  • R 8 and R ' are, independently of one another, preferably C 1 -C 6
  • Alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, Ci-C3-alkoxy- or phenyl-, wherein phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 C 3 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, fluoro C 1 -C 3 alkyl or fluoro C 1 -C 3 alkoxy,
  • R 8 and R ' are preferably taken together with the sulfur atom to which they are attached, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which may contain one or two further heteroatoms in addition to said sulfur atom and unsubstituted is monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-.
  • R 8 and R 9 together with the sulfur atom to which they are attached are monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms, which in addition to said sulfur atom may contain another heteroatom and which is unsubstituted or mono- or di-twice, same or is variously substituted with oxo or methyl.
  • R 8 and R 9 are particularly preferably together with the
  • Ring atoms which may contain a further heteroatom in addition to said sulfur atom and which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl.
  • R 8 and R ' are particularly preferably together with the
  • Ring atoms which in addition to the sulfur atom mentioned may contain another heteroatom and which is unsubstituted or monosubstituted by oxo or methyl.
  • R 8 and R 9 are gememsam with the sulfur atom to which they are attached, for monocyclic Heterocyclyl- with 5 to 6 ring atoms, which may contain in addition to said sulfur atom, another oxygen atom.
  • R 8 and R 9 very particularly preferably together with the sulfur atom to which they are bonded, are monocyclic heterocyclyl of 5 to 6
  • R 10 and R 11 are each independently preferably
  • R 10 and R 11 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C C 1 -C 3 alkyl,
  • R 10 and R 11 are each independently preferably
  • R 10 and R 11 are preferably together with the nitrogen atom to which they are bonded, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, the is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, cyano, G-C3-alkyl, G-Ce-cycloalkyl, C i -C3 -alkylcarbonyl or C 1 -IVA-alkoxycarbonyl-.
  • R 10 and R H independently of each other are preferably
  • R ! O is particularly preferably hydrogen, methyl or ethyl.
  • R 10 and R H independently of one another, are particularly preferably hydrogen or methyl.
  • R 10 is particularly preferably hydrogen or methyl.
  • R 10 and R 11 are more preferably hydrogen.
  • R 10 is particularly preferably hydrogen.
  • R 12 is preferably hydroxy, GC 3 alkyl, Ci-Ct-alkoxy, fluoro-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl, or for phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or a - or doubly, the same or different, are substituted with halogen, GC 3 -alkoxy or GC 3 -alkyl-.
  • R 12 is preferably hydroxy, GC 3 -alkyl, G-C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl or C 1 - C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 12 is preferably C 3 -C 7 -cycloalkyl-
  • R 12 is particularly preferably hydroxy, GC 3 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy.
  • R 13 is preferably GC 3 alkyl or benzyl.
  • R is particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 13 is very particularly preferably methyl.
  • R 2 is more preferably methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 5 is C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 2 is methyl
  • R 3 is
  • B enzo diazep in scaffold represented stereocenter preferably either racemic or predominantly or at least 95% in the ( ⁇ configuration, in general formula (I) this is due to the carbon atom of R ' attached to R "
  • B enzodiazepine framework represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the ( ⁇ configuration.
  • B enzodiazepine framework represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration.
  • B enzodiazepine scaffold more preferably represented at least 95% stereocenter in the ( ⁇ configuration.
  • Alkyl represents a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 4 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (G-Cs-alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or feri-butyl radical.
  • 3-en-1-yl or buta-1, 3-dienyl residue Preferred are ethenyl and allyl.
  • Cycloalkyl- stands for a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical with generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl), preferably 3 to 8 carbon atoms
  • Cs-Cs-cycloalkyl or 3 to 6 carbon atoms (Cs-Ce-cycloalkyl).
  • C4-C6-cycloalkenyl, C4-C8-cycloalkenyl, C4-C 1 o-cycloalkenyl, or Cs-Cg-cycloalkenyl- is a monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic, composed exclusively of carbon atoms Ring system with 4 to 6 atoms, 4 to 8 atoms, 4 to 10 atoms, or 5 to 8 atoms to understand. Examples are cyclobutene-1-yl, cyclopentene-1-yl, cyclohexene-2-yl, cyclohexene-1-yl and cycloocta-2,5-dienyl.
  • Phenylalkyl-phenyl-C 1 -C 3 -alkyl- is a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a C 1 -C 3 -alkyl group, and which via the C 1 -C 3 -alkyl group to the radical of the molecule is bound.
  • the alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
  • benzyl examples which may be mentioned are benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzyl being preferred.
  • Alkoxy- represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 alkoxy) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl- stands for an alkoxy-substituted alkyl radical, for example C 1 -C 6 -alkoxy-G-Ce-alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl.
  • C 1 -Cö-alkoxy-C 1 -Cö-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the remainder of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valency, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • Alkylamino stands for an amino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
  • (C 1 -C 3) -alkylamino stands for example for a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or for a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per
  • Examples include:
  • Phenylamino-phenylamino- stands for a radical Ph-NH- or for a radical Ph-N (C i -C 3 -alkyl) -.
  • Examples include:
  • N-phenylamino N-methyl-N-phenylamino and N-ethyl-N-phenylamino. Preference is given to ⁇ -phenylamino.
  • Preference is given to C 1 -C 3 -alkylsulfonyl, particularly preferably methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Monocyclic heteroaryl means a monovalent, monocyclic, aromatic
  • Ring system with at least one heteroatom As heteroatoms, it is possible for stoichi atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms to occur.
  • the bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • Monocyclic heterocyclyl means a saturated or mono- or polyunsaturated but not aromatic monocyclic ring system having at least one heteroatom.
  • Heteroatoms can occur as sto ffatoms, oxygen atoms or sulfur atoms.
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 4 to 8, preferably 4 to 7, more preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 5 ring atoms are: pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl, thiazolidinyl,
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl, oxathianyl and thiomorpholinyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms are: azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1, 4-diazepanyl-.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • monocyclic heterocyclyl radicals preference is given to 4 to 7-membered, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl represents an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one
  • Halogen substituents If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluoro-C 1 -C 6 -acyl and fluoro-C 1 -C 4 -alkyl radicals, particular preference to fluorine-C 1 -C 3 -alkyl radicals.
  • Haloalkoxy stands for an alkoxy radical with at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halo substituents are included, they may also be different. Preference is given to fluoro-C 1 -C 6 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 4 -alkoxy radicals, particular preference being given to fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radicals.
  • Hydroxyalkyl represents an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atom and at least one hydroxy substituent. Preference is given to hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl radicals, particular preference to hydroxymethyl- and 2-hydroxyethyl-.
  • Aminoalkyl- stands for an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • amino-Ci-Ce-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. Preference is given to amino-C i -C 3 -alkyl radicals, particular preference is given to aminomethyl- and 2-aminoethyl-.
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted by alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl part to the remainder of the molecule.
  • alkylaminoalkyl are N, N-dimethylaminoethyl, N, N-dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminoethyl, N, N-dimethylaminopropyl, N-methylaminoethyl, N-methylaminomethyl.
  • leaving group refers to an atom or group of atoms that is displaced in a chemical reaction as a stable species with entrainment of the bonding electrons.
  • leaving groups are halogen, in particular fluorine, chlorine, bromine or Iodine, (methylsulfonyl) oxy, [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy, [(nonafluorobutyl) sulfonyl] oxy, (phenylsulfonyl) oxy, [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of this invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
  • Hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as for example, methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, NM ethylpiperidine, NM ethylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1 , 6-hexadiamine, glucosamine, sarcosine, serinol,
  • alkali metals such as sodium
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions, which are obtained, for example, by quaternization of corresponding amines with agents such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide. Examples of such quaternary ammonium ions are examples of such quaternary ammonium ions.
  • Tetramethylammonium T etraethylammonium, tetra (.propropyl) ammonium, tetra (n-butyl) ammonium, and benzyltrimethylammonium.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for
  • Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They can therefore be present as pure enantiomers, racemates, but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) another
  • Asymmetrieelement contains, for example, a dural carbon or sulfur atom.
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated. The more active stereoisomer is preferred, which is often the one in which the center of asymmetry represented by the carbon atom attached to R is (-configured.
  • Another object of the present invention are stereoisomeric mixtures of (45) - configured compounds of the invention with their (4i?) - isomers, in particular the corresponding racemates, the other diastereomer and Enantiomerengemische in which outweighs the (45) form.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), ⁇ (tritium), "C , !
  • isotopes such as deuterium
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or Starting compounds are used.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable forms.
  • Administration forms are administered.
  • Forms of administration which deliver the compounds according to the invention rapidly and modified, and which may contain the compounds according to the invention in crystalline, amorphized or dissolved form, such as e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed dissolving or insoluble
  • Oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, pellets, powders,
  • Emulsions, suspensions, aerosols or solutions Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • fusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines i.a.
  • Eye preparations vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g., emulsifiers and dispersing or wetting agents
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g.
  • Antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents e.g., ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents e.g., ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • compositions containing the compounds of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients for example, vehicles, fillers, disintegrants,
  • Binders fillers, lubricants, adsorbents and diluents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents,
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hypersoluble diseases such as, for example
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable.
  • non-small cell lung carcinomas such as squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, large cell carcinoma and
  • tumors of the brain are treatable.
  • tumors of the male reproductive organs are treatable:
  • Treatable as tumors of the female reproductive organs for example: endometrial carcinomas
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • Intraocular melanomas For example, tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol., 2012, 7: 247-265)
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable: Non-Hodgkin's lymphoma
  • Treatable as leukemias for example:
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Cervical carcinomas breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, neuronal carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • the compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as fibrosis, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the prophylaxis and / or therapy of idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the male.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of
  • Pulmonary edema especially toxic pulmonary edema
  • Sarcoidoses and granulomatoses especially Boeck's disease
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic
  • Panarteritis nodosa Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g.
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes nephrotic syndrome; all nephritis
  • proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g.
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis - eye diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes brain edema, especially tumor-related brain edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS-seizures
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and prostate carcinoma
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, peripheral vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, pectoris, ischaemia, stroke, cardiac insufficiency, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity,
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • Muscular dystrophies such as fazioskapulohumeral muscular dystrophy.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias and acute T cell leukemias, B cell lymphomas, for example diffuse large B cell lymphomas, multiple myelomas, prostate carcinomas , especially androgen receptor-positive prostate carcinomas, renal cell carcinomas, melanomas and other skin tumors,
  • leukemias in particular acute myeloid leukemias and acute T cell leukemias
  • B cell lymphomas for example diffuse large B cell lymphomas, multiple myelomas, prostate carcinomas , especially androgen receptor-positive prostate carcinomas, renal cell carcinomas, melanomas and other skin tumors,
  • Lung carcinomas for example non-small cell lung carcinomas, colon carcinomas, for example colorectal carcinomas, carcinomas, uterine carcinomas, Squamous cell carcinoma, ovarian adenocarcinoma, rhabdomyosarcoma and choriocarcinoma.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of acute myeloid leukemias, T cell leukemias, diffuse large B cell lymphomas, multiple myelomas, androgen receptor-positive prostate carcinomas, melanomas, squamous cell carcinomas and rhabdomyosarcomas.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias and acute T-cell leukemias, B-cell lymphomas, such as diffuse large B-cell Lymphomas, multiple myelomas, prostate cancers, especially androgen receptor-positive prostate cancers,
  • Renal cell carcinoma, melanoma and other skin tumors lung carcinoma, for example non-small cell lung carcinoma, colon carcinoma, for example colorectal
  • Ovarian adenocarcinomas, rhabdomyosarcomas and choriocarcinomas Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of acute myeloid leukemias, T cell leukemias, diffuse large B cell lymphomas, multiple myelomas, androgen receptor positive prostate carcinomas, melanomas .
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias and acute T cell leukemias, B cell lymphomas, for example diffuse large B-cell lymphomas, multiple myelomas, prostate cancers, especially androgen receptor-positive prostate carcinomas, renal cell carcinomas, melanomas and other skin tumors, lung carcinomas such as non-small cells
  • leukemias in particular acute myeloid leukemias and acute T cell leukemias
  • B cell lymphomas for example diffuse large B-cell lymphomas, multiple myelomas, prostate cancers, especially androgen receptor-positive prostate carcinomas, renal cell carcinomas, melanomas and other skin tumors, lung carcinomas such as non-small cells
  • Bronchial carcinomas such as colorectal carcinomas
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of acute myeloid leukemias, T cell leukemias, diffuse large B cell lymphomas, multiple myelomas, androgen receptor positive prostate carcinomas, melanomas, squamous cell carcinomas and rhabdomyosarcomas ,
  • Another object of the present invention is a method for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases, comprising the administration of a compound according to the invention according to the general formula (I).
  • a further subject matter of the present invention is a method for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias and acute T cell leukemias, B cell lymphomas, for example diffuse large cell B cell lymphomas, multiple myelomas, prostate carcinomas, especially androgen receptor-positive
  • Prostate carcinoma, renal cell carcinoma, melanoma and other skin tumors Prostate carcinoma, renal cell carcinoma, melanoma and other skin tumors
  • Lung carcinomas for example non-small cell lung carcinomas, colon carcinomas, for example colorectal carcinomas, carcinomas, uterine carcinomas,
  • Squamous cell carcinoma, ovarian adenocarcinoma, rhabdomyosarcoma and choriocarcinoma comprising administering a compound of the invention according to the general formula (I).
  • Another object of the present invention is a method for the prophylaxis and / or therapy of acute myeloid leukemias, T cell leukemias, diffuse large B-cell lymphomas, multiple myelomas, androgen receptor-positive prostate carcinomas, melanomas, squamous cell carcinomas and rhabdomyosarcomas comprising Administration of a compound of the invention corresponding to the general formula (I).
  • Another object of the present invention are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias and acute T- Cell leukemias, B cell lymphomas, such as diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, prostate cancer, especially androgen receptor-positive
  • Prostate carcinoma, renal cell carcinoma, melanoma and other skin tumors Prostate carcinoma, renal cell carcinoma, melanoma and other skin tumors
  • Lung carcinomas for example non-small cell lung carcinomas, colon carcinomas, for example colorectal carcinomas, bladder carcinomas, uterine carcinomas,
  • Another object of the present invention are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of acute myeloid leukemias, T-cell leukemias, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, androgen receptor-positive prostate cancer , Melanoma, squamous cell carcinoma and Rhabdomyo sarcoma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative conditions
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • a further subject of the present invention are therefore medicaments comprising a compound according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the prophylaxis and therapy of the abovementioned disorders.
  • the compounds according to the invention can be used with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances which are used for the treatment of
  • pharmacologically active substances which are suitable for a combination are mentioned by way of example, without this enumeration being conclusive: 1311-chTNT, abarelix, abiraterone, aclarubicin, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamine, aminoglutethimide, amrubicin, amsacrine, anastrozole, arglabin, arsenic trioxide, asparaginase, axitinib, azacitidine, basiliximab, belotecan, bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bicalutamide , bisantrene, bleomycin, bortezomib, bosutinib, brentuximab, buserelin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib-s-malate, calcium foliate
  • the compounds according to the invention can also be combined with recombinant proteins.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors, which are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • Synthesis route are produced. It describes the preparation of compounds of the formulas (Ia) and (Ib) which are part of the general formula (I).
  • Diastereomer mixtures can be separated into the pure stereoisomers by the separation methods familiar to the person skilled in the art, for example preparative HPLC on a chiral stationary phase.
  • the synthesis of compounds of general formula (I) can proceed from B enzodiazepinderivaten of formula (IIa) or (IIb), in which R ⁇ R ", R 4 , R ⁇ R 'and R are defined as for the general formula (I), and in which LG is a leaving group, for example chlorine, bromine, iodine or trifluoromethylsulfonyloxy, preferably bromine.
  • Trifluoromethylsulfonyloxy preferably bromine
  • the said reaction of compounds of the formula (IIa) or (IIb) with sulfoximines of the formula (III) is carried out, for example, in the presence of a
  • Palladium species preferably tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and a ligand, preferably 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl (RuPhos) or (R) - (+) - (l, l' - binaphthalene-2, 2'-diyl) bis (diphenylphosphine) ((R) - (+) - BINAP), as well as in the presence of a base, preferably sodium tert-butylate, in an organic solvent such as, for example
  • T etrahydrofuran or dioxane at a temperature in the range of 40 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C, optionally using a microwave reactor.
  • Sulfoximines of the formula (III) are known to the person skilled in the art, commercially available in many cases and described in the literature (for a review see, for example, U. Lücking et al., Angewandte Chemie, International Edition 2013, 52 (36), 9399-9408).
  • Scheme 1 Preparation of sulfones of the formulas (Ia) or (Ib) from B enzodiazepine derivatives of the formulas (IIa) or (IIb).
  • Percentage yield data (in% of Th) may be purity-adjusted.
  • Method 1 Instrument: Agilent UHPLCMS 1290 Tof; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ⁇ , 50x2.1mm; Eluent A: water + 0.05% by volume of formic acid (99%), eluent B: acetonitrile + 0.05% by volume of formic acid (99%); Gradient: 0-1.7 min 2-90% B, 1.7-2.0 min 90% B; Flow 1.2 ml / min; Temperature: 60 ° C; DAD scan: 190-390 nm.
  • preparative RP-HPLC refers to a purification on commercial preparative H [. ( ' Plants using commercially available "reversed phase” materials as the stationary phase.) As mobile phase are gradients of water and acetonitrile,
  • Method A Instrument: Agilent HPLC 1260; Column: Chiralpak IC 3 ⁇ 100x4.6mm; Eluent A: hexane + 0.1% by volume diethylamine (99%); Eluent B: ethanol; isocratic: 80% A + 20% B; Flow 1.0 ml / min; Temperature: 25 ° C; DAD @ 254 nm
  • ⁇ -NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • qi quintet
  • sp septet
  • m multiplet
  • br broad signal.
  • the chemical shifts of the signals ( ⁇ ) are given in ppm (parts per million).
  • Substance names of intermediates and example substances were generated with the program 'ACD / Name' of the company ACD LABS, and adjusted if necessary. in some cases, common names of commercially available reagents were used instead of those generated by the 'ACD / Name' program.
  • Example 1A 3.38 g of Example 1A were prepared starting from 8.1 g (18.17 mmol) of racemic ( ⁇ ) -l- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide, whose synthesis is described in WO 2014026997, by enantiomer separation by HPLC on a dural phase under the following conditions.
  • Example 2A are isolated.
  • Example 2A (4R) - (3-Bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS [51364-51 -3]) and finally 31 mg (324 ⁇ ) of sodium tert-butoxide added.
  • the mixture was degassed again, saturated with argon and then stirred at 60 ° C for 2 hours. After cooling, the mixture was added with 2M aqueous hydrochloric acid and adjusted to pH4. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative RP-HPLC. 24 mg (21% of theory) of the desired product were obtained as a solid.
  • Protein-Protein W echsehvirkungsassay binding assay BRD4 / acetylated peptide H4
  • Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl), 0.25 mM (II APS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the assay plate followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (1) and the substances followed by 3 ⁇ of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FR ET detection reagents [ 16.7 nM anti-6His XL665 and 3.34 nM streptavidin cryptate (both from Cisbio Bioassays, Codolet, France) and 668 mM potassium fluoride (KF)] were added. The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and at most overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 (1) / Ac-H4
  • the data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 ⁇ l DM SO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (1).
  • the assay typically involved 11 different concentra tions of each substance (0.1 nM, 0.33 ⁇ , 1.1 iiM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 ⁇ , 0.51 ⁇ , 1.7 ⁇ , 5.9 ⁇ and 20 ⁇ ) as duplicates on the same microtiter Plate measured.
  • 100-fold concentrated solutions in DM SO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The test was started by the addition of 2 ⁇ of a 2.5-fold concentrated BRD4 (2) solution (usually 100 nM final concentration in the 5 ⁇ of the reaction volume) in aqueous
  • the maturity of the substances was determined to inhibit cell proliferation.
  • Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (In vi trogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM.
  • MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were exposed to a concentration of 4000 cells / well in ⁇ growth medium (RPMI1640 and stable glutamine, 10% FCS) at 96well
  • MOLP-8 cells (DSMZ, ACC 569) were added to 96well at a concentration of 4000 cells / well in ⁇ ⁇ growth medium (RPMI1640 and stable glutamine, 20% FCS)
  • HBL-1 cells (Ref Y. Nozawa et al., Tohoku J. Exp. Med. (1988) 156: 319-330) were added to a concentration of 1000 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (RPMI1640 and stable glutamine, 10% FCS) seeded on 384well microtiter plates.
  • the CH L-1 cells (ATCC, CRL-9446) were seeded to a concentration of 1000 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (D EM, 10% FCS) on 384 well microtiter plates.
  • the LNCaP cells (DSMZ, ACC-268) were seeded to a concentration of 1000 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (RPMI1640 without phenol red, stable glutamine, 10% FCS) on 384 well microtiter plates.
  • the DU-145 cells (DSMZ, ACC 261) were seeded to a concentration of 1000 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (DMEM / Ham 's F12, stable glutamine, 10% FCS) on 384 well microtiter plates.
  • DMEM / Ham 's F12 stable glutamine, 10% FCS
  • the J82 cells (ATCC, HTB-1) were seeded to a concentration of 500 cells / well in Ear ⁇ growth medium (MEM Earle 's medium, 10% FCS) on 384 well microtiter plates.
  • Ear ⁇ growth medium MEM Earle 's medium, 10% FCS
  • the CCRF-CEM cells (ATCC, CRM-CCL-1 19) were seeded to a concentration of 16,000 cells / well in ⁇ growth medium (DM E and stable glutamine, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
  • NCI-H292 cells ATCC, CRL-1848 were seeded to a concentration of 500 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 384 well microtiter plates.
  • the NCI-H520 cells (ATCC, HTB-i 82) were seeded to a concentration of 2000 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 384 well microtiter plates.
  • OVCAR-3 cells ATCC, HTB-I 6! Were seeded to 384well microtiter plates to a concentration of 3000 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (RPMI1640, 20% FCS, 10 ⁇ g / ml insulin).
  • the RD cells (ATCC, CCL-136) were seeded to a concentration of 2000 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (DM EM, 10% FCS) on 384 well microtiter plates.
  • the SK-MEL-3 cells (DSMZ, ACC-321 were added to 384well at a concentration of 1000 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (McCoy's 5A and stable glutamine, 10% FCS)
  • JEG-3 cells (ATCC, HTB-36) were added to 384well at a concentration of 1000 cells / well in 30 ⁇ l growth medium (DMEM / Ham 's 12 and stable glutamine, 10% FCS)
  • the CI values were subtracted from the CO values and the results compared between cells treated with different dilutions of the substance or with buffer solution only.
  • the IC 50 values (substance concentration necessary for 50% inhibition of cell proliferation) were calculated therefrom.
  • the preceding protocol uses the cell lines of Table 1, which exemplify the indicated indications.
  • Table 3 shows the results from MOLM-13, MOLP-8, HBL-1 and CHL-1 proliferation assay.
  • Table 4 shows the results from the LA PC -4. LNCaP and DU-1 45 proliferation assay.
  • Table 5 shows the results from the 5637, J82, CCRF-CEM and MES-SA proliferation assay.
  • Table 6 shows the results from the NCI-H292, NCI-H520, OVCAR3 and RD proliferation assay.
  • Table 7 shows the results from the SK-MEL-3, SW403, Caki-2 and JEG-3 proliferation assay.

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Abstract

Es werden Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET-proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische N-Sulfoximinophenyl-substituierte Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I), in der R1, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen beschrieben. Des weiteren wird die Verwendung von BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und bei der männlichen Fertilitätskontrolle beschrieben.

Description

N-SULFOXIMINOPHENYL-SUBSTITUIERTE BENZODIAZEPIN-DERIVATE
ALS BET-PROTEININHIBITOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET- proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische N-Sulfoximinophenyl-substituierte Benzodiazepin -Derivate, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen
Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumor erkrankungen . Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET -Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei HIV -assoziierten Nieren erkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atheroskl erotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und bei der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die zu den Bromodomänenproteinen gehörige humane BET-Familie (bromodomain and extra C- terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und HR DT), die zwei verwandte Bromodomänen ([BRD4(1)] und [BRD4(2)]) und eine extraterminale Domäne enthalten (Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, 9:438-464; Filippakopoulos and Knapp, Nature Reviews, 2014, 13:337-356; Haendler et al, Epigenomics, 2015, 7:487-501). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen Ac etyli erungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618;
Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- B und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.Ml 12.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).
Mechanistisch spielen BET -Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase ! I führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1 090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011 , 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten
Chromatinb erei chen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase 11 (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283 :9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 201 1 ,
108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin D 1 und D2, bindet (Mochizuki et al., .1. Biol. Chem., 2008, 283 :9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 201 1 , 478:529-533; Delmore et al., Cell, 201 1, 146: 1-14; Mertz et al., Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 2011 , 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421 ; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BRDT hat eine essentielle Funktion in der Spermatogenese (Berkovits und Wolgemuth, Curr. Top. Dev. Biol., 2013, 102:293-326).
BET -Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET -Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet, 2010, 203 : 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 201 1 , 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011 , doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML- Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484). Die anti-proliferativen Effekten von BET Inhibitoren, die in verschiedenen präklinischen in vitro und in vivo Tumor Modellen eingesetzt wurden, deuten auf eine essentielle Rolle von BET -Proteinen, besonders BRD4, in hematologischen Tumoren wie zum Beispiel AML, multiples Myelom und Lymphomen (Delmore et al., Cell, 201 1, 146:904-91 7; Zuber et al., Nature, 2011 , 478:524-528; Merz et al., Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 201 1 , 108: 16669-16674; Dawson et al., Nature, 201 1, 478:529-533; Chaidos et al., Blood, 2014, 123 :697-705; Ceribelli et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2014, 1 1 1 : 1 1365-1 1370; Emadali et al., EMBO Mol. Med., 2013, 5: 1 180- 1195; Trabucco et al., Clin. Cancer Res., 2014, pii: clincanres.3346.2013) und auch in soliden Tumoren wie zum Beispiel Prostatakrebs (Asangani et al., Nature, 2014, 510:278-282), Brustkrebs (Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8:460-469; Shi et al., Cancer Cell, 2014, 25:210-225), Ovarkrebs (Baratta et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 2015, 1 12:232-237), Leberkrebs (Zhang et al., Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2015, 28:36-44), Lungenkrebs (Shimamura et al., Clin. Cancer Res., 2013, 19:6183-6192; Lockwood et al., Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109: 19408-19413), Melanom (Gallagher et al., J. Invest. Dermatol., 2014, doi: 10.1038/jid.2014.243), Pankreaskrebs (Sahai et al., Mol. Cancer Ther., 2014, 13 : 1 907-1917), Glioblastom (Pastori et al., Epigenetics, 9:61 1-620), Neuroblastom (Wyce et al., PLOS One, 2013, 8:e72967) und Medulloblastom (Henssen et al., Oncotarget, 2013, 4:2080-2095).
BET -Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012, 86:348-357; McBride und Jang, Viruses, 2013, 30: 1374-1394). Auch das Herpesvirus, das für das Kapos i- Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET -Proteinen, was für die
Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von H IV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690- 13695). Eine Rolle von BRD4 in der Kontrolle der Latenzzeit von H IV Proviren wurde auch gezeigt (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 1 2:452-462 ). Auch der humane T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1) wird auch durch BRD4 über den NF-KB Pathway kontrolliert (Wu et al., J. Biol.
Chem., 2013, 288:36094-36105).
BET -Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Infiammation im Fettgewebe ( Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71 -83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Infiammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1 1 19-1 123).
BET -Proteine sind auch in der Pathogenese von Fibrosen involviert. Die Hemmung von BET führt zu einer reduzierten Migration und Proliferation von Lungenfibroblasten die von Patienten gewonnen wurden, die unter idiopathischer Lungenfibrose leiden. Eine Verringerung der Fibrose wurde auch in einem Bleomycin-induzierten Lungenfibrose Mausmodel, nach Behandlung mit einem BET -Inhibitor nachgewiesen (Tang et al., Mol. Pharmacol., 2013, 83:283-293; Tang et al., Am. .1. Pathol., 2013, 183:470-479).
BET -Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl -Gens, das eine wichtige Rolle in Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., .1. Med. Chem, 2011 , 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density
Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 201 1, 8:266-277). Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J ., 201 1 , 32: 1 345-1361). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde während Herzhypertrophie beobachtet und auf die Regulierung der Expression vom atrial natriuretic Faktor zurückgeführt (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Dementsprechend könnte BRD4 auch eine wichtige Rolle in Herzinsuffizienz spielen.
Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es ist deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET -Proteinen, beispielsweise BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT, und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
Figure imgf000006_0001
.3 -benzodiazepin-4-one l-P eny -4,5- y ro-3i?-2,3- enzo azep ne Als Ergebnis der voranstehend diskutierten intensiven Untersuchungen der Funktionen von Bromodomänen-Proteinen, insbesondere von BET -Proteinen wie zum Beispiel BRD4, in verschiedenen Pathologien, wurden zahlreiche Inhibitoren dieser Proteine aus unterschiedlichen Chemo typen identifiziert. Aktuelle Übersichten dazu finden sich beispielsweise bei B. Haendler et al., Epigenomics 2015, 7(3), 487-501, S. G. Smith et al., Chemistry & Biology 2014, 21, 573-582; D. Gallenkamp et al., ChemMedChem 2014, 9 (3): 438-464; J.-M. Garnier et al., Expert Opin. Ther. Patents 2014, 24 (2):185-198; S. Müller et al., Selective Inhibition of Acetyl-Lysine Effector Domains of the Bromodomain Family in Oncology, ex Nuclear Signaling Pathways and Targeting Transcription in Cancer, Springer 2014, ISBN 978-1-4614-8038-6, pp. 279-298. l-Aryl-4,5-dihydro-3//-2,3-benzodiazepine sind schon seit längerer Zeit unter anderem als Modulatoren beziehungsweise Antagonisten exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren, beispielsweise des AMPA-Rezeptors bekannt und sind unter anderem als potentielle Therapeutika für Erkrankungen zentralnervösen Ursprunges beschrieben.
So offenbart WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) l-Phenyl-4,5-dihydro-3//-2,3-benzodiazepine als Antagonisten des Nicht-NMDA-ionotropischen exzitatorischen Aminosäuren (EAA)-Rezeptors. Von den in dieser Anmeldung offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich die
Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution am mit C-l des B enzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring.
EP 0 492 485, US 5,519,019, US 5,536,832, US 5,639,751 und US 5,459,137 (Gyogyszerkutato Intezet) offenbaren N-Acyl-2,3-Benzodiazepine als Antagonisten exzitatorischer Aminosäure- Rezeptoren, die sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die obligate Methylendioxy-Gruppe an C-7 und C-8-des B enzodiazepin-Gerüstes unterscheiden. Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich weiterhin unter anderem durch die Substitution am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring von anderen bekannten 2,3-Benzodiazepinen wie den zahlreichen publizierten AMPA-Antagonisten (siehe beispielsweise WO 1997/28135 (Schering AG), EP 0802195, US 5,807,851, HU 0097000688, WO 2002/050044 und WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar)), sowie von Antagonisten des MT2- Rezeptoren und Hemmern des Adenosin-Transporters (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals).
WO 1997/034878 sowie US 5,891,871 (CoCensys Inc./ ACEA Pharmaceuticals) offenbaren 3.5- Dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Oxo-Substitution an C-4 des Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden, als Antagonisten oder positive Modulatoren des AMPA-Rezeptors.
Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3.5-Dihydro-4//-2.3-bcnzodiazcpin-4- one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen unter anderem durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende
Alkylkette in Position 5 unterscheiden.
US 2004/0152693 / WO 2004/069197, US 2007/0027143 und HU 2004000338 (Sändor Solyom et al.), offenbaren substituierte 1 -Phenyl-2,3-benzodiazepine, die am Stickstoff in 3 -Position obligat durch eine heterocyclische Gruppe substituiert sind, als AMPA- Antagonisten. Die offenbarten B eispielverbindungen sowie die Zwischenprodukte, welche die genannte heterocyclische Gruppe an N-3 nicht aufweisen, unterscheiden sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution am mit C-l des Benzodiazepin -Gerüsts verbundenen Phenylring.
WO 2008/121877 offenbart cyclische und acyclische Hydrazonderivate als Hemmer des funktionellen Transmembran-Konduktanzregulator-Polypeptides bei zystischer Fibrose (CFTR) unter anderem zur Behandlung von Diarrhoe und der polycystischen Nierenerkrankung (PKD). B enzo diazep in -Derivate werden beispielhaft nicht offenbart.
WO 2014/026997, WO 2014/128067, WO 2014/202578, WO2015/121226, WO2015/121230, WO2015/121227 und WO2015/121268 offenbaren 1-Phenyl- sowie 1 -Heteroaryl-4,5-dihydro-3/7- 2,3-benzodiazepine als Hemmer von BET -Proteinen, insbesondere von BRD4, unter anderem für die Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Von den in diesen Anmeldungen offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Substitution am mit C-l des B enzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenyl- beziehungsweise Heteroaryl-Ring.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind keine Inhibitoren von Bromodomänen-Proteinen als
Arzneimittel zugelassen, noch kann eine derartige Zulassung auf absehbare Zeit verläßlich erwartet werden. Es ist daher wünschenswert, weitere neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen, die sie für die Behandlung von Erkrankungen, in welche Bromodomänen-Proteine involviert sind, qualifizieren.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die als BET -Proteininhibitoren für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen, bei viralen Infektionen, bei HIV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atheroskl erotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die
Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen und insbesondere Krebsbeziehungsweise Tumorerkrankungen geeignet sind, sowie bei viralen Infektionen, bei H IV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atheroskl erotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und bei der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen können.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET-Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon H4 Peptid. Sie inhibieren insbesondere das Wachstum von Krebs- beziehungsweise Tumorzellen und können auch bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Ni er enerkrankungen, bei neurodegenerativen
Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atheroskl erotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der
fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur
Anwendung kommen.
Sie stellen somit neue Verbindungen für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen, insbesondere von Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen dar.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000010_0001
in welcher
R für eine Gruppe
Figure imgf000010_0002
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für G-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3 -Ct-Cycloalkyl- steht, R für Cyclopropyl-, G-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und W unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, C 1 -Cö-Alkylamino-, Phenylamino-,
C 1 -Ce-Alkylcarbonylamino-, C 1 -C6-Alkylaminocarbonyl- oder C 1 -Ce-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy,
Carboxy, G-Ce-Alkyl-, Hydro xy-C 1 -C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -C6-Alkyl-, C 1 -C6-Alkylamino-, Amino -C 1 -Ce-Alkyl-,
Figure imgf000011_0001
-S(=0)-R12, -S(=0)2-R12, -NH-S(=0)2-R12 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit G-C3-Alkyl-,
oder
für C3 -C i o-Cycloalkyl- oder C4-C 1 o-Cycloalkenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-,
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-C 1 -Ce-Alkyl-,
C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -C6-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkoxy-,
Figure imgf000011_0002
-S(=0)-R12, -S(=0)2-R12, -NH-S(=0)„-RL oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, G-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -C6-Alkyl-, Hydroxy-C 1 -C6-Alkyl-, C 1 -C6-Alkylamino-, Amino-C 1 -Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Cö-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkoxy-, -C(=O)-NR10R", -C(=0)-R12, -S(=O)2-NR10Rn, -S(=0)-R12, -S(=0)2-R12, -NH-S(=0)2-R12, G-Go-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, G-Ce-Alkyl-, G -Ce-Alkoxy-,
C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-, Amino-C 1 -Ce-Alkyl-,
C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl-, Hydroxy-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkoxy-, -C(=O)-NR10R! 1, -C(=0)-R12, -S(=O)2-NR10R", -S(=0)-R12, -S(=0)2-R12, -NH-S(=0)2-R12, C3-Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, G-Ce-Alkyl-, G -Ce-Alkoxy-, C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -Ce-Alkyl-,
G -Ce-Alkylamino-, Amino-C 1 -Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylaminocarbonyl-,
C 1 -Ce-Alkylaminosulfonyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl-, Hydroxy-C i -Cö-Alkyl-, Halogen-C i -Cß-Alkyl-, Halogen-C i -C6-Alkoxy-,
Figure imgf000012_0001
-NH-S(=0)2-Ri2, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, C i -Cö-Alkoxy-C i -Cö-Alkyl-,
Halogen-C i -Ce-Alkyl-, Halogen-C i -C, -Alkoxy-, C i -Ce-Alkylsulfonyl-, Cs-Cio-Cycloalkyl- oder monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander stehen
für Ci -Ce-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3 -Alkylamino-, Phenyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-C i-C4-Alkyl- oder Halogen-C i-C4-Alkoxy-, und
worin C3-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-Cs-Alkyl-,
oder
für Halogen-C 1 -C4-Alkyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-Cs-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR10RH, -C(=0)-R12 oder -N(R10)C(=O)-R13, oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, G-C3-Aikyl-, Fluor-C i -C3 -Alkyl-, C3-C6- Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C 1 -C3 -Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4- Alkoxycarbonyl-, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder G -C3-Alkoxy- substituiertes C 1 -C3 -Alkyl-, oder für Fluor-C 1 -C3 -Alkyl- stehen, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, C 1 -C3 -Alkyl-, Fluor-C 1 -C3 -Alkyl-, C3-Ce-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C 1 -C3 -Alkylcarbonyl- oder G-CrAlkoxycarbonyl-, für Hydroxy, G -CÖ -Alkyl-, G-G-Aikoxy-, Halogen-G-C3 -Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3 -Alkyl- oder G-Go-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-G-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-, und für G-Ce-Alkyl- oder Phenyl-G- -Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, als Bromodomänen- proteininhibitoren, insbesondere als BET-Proteininhibitoren sowie bevorzugt als BRD4-
Inhibitoren, für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise
Tumorerkrankungen, sowie bei viralen Infektionen, bei HIV -assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atheroskl erotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und in der männlichen Fertilitätskontrolle. Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für eine Gru e
Figure imgf000014_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydro xy, Cyano, Amino, Ammocarbonyl-, Fluor, Chlor oder
Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Phenylamino-,
Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, C i -Ce-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Ce-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino-, Amino-C i -C3 -Alkyl-,
-C(=O)-NR10R", -C(=0)-R12 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3 -Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Ci-C3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, Hydro xy-C i -C3 -Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=O)-NR10Rn, -C(=0)-R12 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino-, Amino-C i -C3 -Alkyl-,
C i -C3 -Alkylamino-C i -C3 -Alkyl-, Hydroxy-C i -C3 -Alkyl-, Fluor-C i -C3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=O)-NR10RH, -C(=0)-R12 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für G-C3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3 - Alkoxy-C i -C 3 -Alkyl -, Fluor-C i-C3 -Alkyl-,
Fluor-C i -C3 -Alkoxy- oder C i -C3 -Alkylsulfonyl- steht, unabhängig voneinander stehen
für Ci-Ce-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,
Ci-C3-Alkoxy- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C3 -Alkyl-, Ci-C3 -Alkoxy-, Fluor-C i -C3 -Alkyl- oder Fluor-C i -C3 -Alkoxy-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für C3-Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3 -Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3 -Alkyl-, G-C3 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder
Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR10R", -C(=0)-R12 oder -N(R10)C(=O)-R13, oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, G-C3-Alkyl-, C i -C3 -Alkylcarbonyl- oder C1-C4- Alkoxycarbonyl-, unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder für Fluor-C 1 -C3 -Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyano, C1 -C3 -Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, C 1 -C3 -Alkylcarbonyl- oder
C 1 -C4-Alkoxy carbonyl-, für Hydroxy, C1-C3 -Alkyl-, G-C4-Alkoxy-, Fluor-C 1 -C3 -Alkyl-,
Hydroxy-C 1 -C3 -Alkyl-, C 1 -C3 -Alkoxy-C 1 -C3 -Alkyl- oder C3 -C7-Cycloalkyl- steht, oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, und für C1-C3 -Alkyl- oder Benzyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der V für eine Gruppe
Figure imgf000017_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht, R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und W unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für C1-C3 -Alkyl-, C1-C3 -Alkoxy- oder C1-C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, C1-C3 -Alkyl- oder C1-C3 -Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, C1-C3 -Alkyl-, C1-C3 -Alkoxy-, C1-C3 -Alkylamino- oder -C(=0)-R12, R" für Wasserstoff, Fluor oder C1-C3 -Alkoxy- steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander stehen
für Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl-,
oder für Phenyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy- oder -N(R10)C(=O)-R!3, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo oder Methyl-,
R10 für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,
R12 für Hydroxy, G-C3-Alkyl- oder G-C4-Alkoxy- steht, und R13 für G-Cs-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in V für eine Gruppe
Figure imgf000019_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht, R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und W unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkoxy stehen,
R' für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander stehen
für Ci-Cs-Alkyl-,
oder
für Phenyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder
-N(R10)C(=O)-R13,
oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo oder Methyl-, für Wasserstoff oder Methyl- steht, für Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)- konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000020_0001
oder
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R- für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht, R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht,
R' für Wasserstoff steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander stehen
für Methyl- oder Ethyl-,
oder
für Phenyl- das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor oder ~N(R10)C(=O)-R13,
oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann,
R10 für Wasserstoff steht,
R13 für Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)- konfiguriert ist.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für eine Gruppe
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
IV für Methoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist. Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen: (4S)-l-(4-{[Diethyl(oxido)-λ6-sulfanyliden]amino} henyl)-7,8-dimethoxy- ,4-dir ethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-1 -(4- {[(3-Acetamidophenyl)(methyl)oxido-λ6-sulfanyliden]arnino}phenyl)-7, 8-dimethoxy-
N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-(4-{[(2-Fluorphenyl)(methyl)oxido-λ6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy- ,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-(4-{[(4-Chlorphenyi)(methyl)oxido- 6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(4-oxido-l,4- 4-oxathian-4-yliden)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{[(S)-(S)-methyl(oxido)phenyi-/,6- sulfanyliden]amino}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4 S)-7, 8 -Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4- [( 1 -oxidotetrahydro-1 H- 1 ,4-thiophen- 1 - yliden)amino]phenyi}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-i-(4-{[Dimethyl(oxido)- 6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-i-{3-[(4-oxido-l,4- v4-oxathian-4-yliden)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-l-(3-{[Dimethyl(oxido)- 6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-(3-{[(3-Acetamidophenyl)(methyl)oxido- 6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-earboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(3-{[(S)-(S)-methyl(oxido)phenyl^6-sulfanyliden]amino}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -{3-[(l -oxidotetrahydro-lH-1 -λ4-ί ορ1ΐ6η-1- yliden)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-caxboxamid;
(4S)-l-(3-{[(2-Fluoφhenyl)(methyl)oxido-λ6-sulfanyIiden]amino}phenyl)-7,8-dim dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l-(3-{[(4-Chlo henyl)(methyl)oxido-λ6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dim dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-(3-{[Diethyl(oxido)^6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dim dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(3-{[(R)-methyl(oxido)phenyl->.6- sulfanyliden]amino}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
In der allgemeinen Formel (I) steht 1 bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000025_0001
worin "*" jeweils den Anknüp fungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R! besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000025_0002
oder
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000025_0003
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000025_0004
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht 1 besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000026_0001
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R1 besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000026_0002
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000026_0003
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000027_0001
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R" bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-Cs-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder C i -C3 -Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für C 1 -C3 -Alkylamino-. Iii der allgemeinen Formel (I) steht R ' ganz besonders bevorzugt für Methylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, Hydro xy, Cyano, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für G-Ce-Alkyl-, G-Ce -Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Phenylamino-, C i -C6 -Alkylcarbonylamino-, C i -C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Ce-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3 -Alkyl-, -C(=O)-NR10R", -C(=0)-R12 oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3 -Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, G-C3 -Alkoxy-C i-C3 -Alkyl-, Hydroxy-G-C3 -Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino-, Amino-C i -C3 -Alkyl-, Fluor-C i -C3 -Alkyl-, Fluor-C i -C3 -Alkoxy-,
-C(=O)-NR10RH, -C(=0)-R12 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, G-C3 -Alkyl-, G-C3 -Alkoxy-, G-C3 -Alkoxy-C i-C3 -Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino-, Amino - G-C3-Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino-C i -C3 -Alkyl-, Hydroxy-G-C3 -Alkyl-, Fluor-C i-C3 -Alkyl-, Fluor-
G-C3-Alkoxy-, -C(=O)-NR10RH, -C(=0)-R12 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für
Wasserstoff, Hvdroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für G-C3 -Alkyl-, G-C3 -Alkoxy- oder C i -C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, G-C3 -Alkyl- oder
C1-C3 -Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, G-Cs-Alkyl-,
G-Cs-Aikoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-R12. in der allgemeinen Formel (I) steht R" besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder C i -C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, G-Cs-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
G-Cs-Alkoxy-, C1-C3 -Alkylamino- oder -C(=0)-R12. in der allgemeinen Formel (I) steht R4 besonders bevorzugt für Ci-C3-Aikoxy- und W steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder C1-C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, G-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, G-Cs-Alkyl-,
Ci-Cs-Alkoxy-, C1-C3 -Alkylamino- oder -C(=0)-R12. in der allgemeinen Formel (I) steht R" besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy- oder C 1 -C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, G-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, G-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-R12,
und R5 steht besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy-. in der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ferner unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy- oder C i -C3 -Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ferner unabhängig voneinander besonders bevorzugt für G-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt j eweils für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C 1 -C3 -Alkoxy-C 1 -C3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-C 1 -C3 -Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylsulfonyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R' bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für Methyl-, Methoxy-, Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Difluormethyl-,
Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Methylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R" bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Methylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R' bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl- oder Methoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R" besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder G-C3- Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R" besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Fluor. In der allgemeinen Formel (I) steht R' besonders bevorzugt für Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 unabhängig voneinander bevorzugt für Ci-C«- Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy- oder Phenyl-, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, C1-C3 -Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Fluor-Ci- C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder für Trifluormethyl-,
oder für C3-Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit C1-C3- Alkyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-,
oder für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, C1-C3- Alkyl-, G-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR10Rn, -C(=0)-Ri2 oder -N(R10)C(=O)-R13,
oder R8 und R9 stehen gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, C1-C3 -Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R ' unabhängig voneinander bevorzugt für Ci-Ce-
Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy- oder Phenyl-, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, C1-C3 -Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Fluor-O- C3 -Alkyl- oder Fluor-C 1 -C3 -Alkoxy-,
oder für Trifluormethyl-,
oder für C3-Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit C1-C3- Alkyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-,
oder für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, C1-C3-
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR10R", -C(=0)-R!2 oder -~N(Ri0)C(=O)-R13.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R ' bevorzugt gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, C 1 -C3 -Alkylcarbonyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder für C3 -CÖ -Cy cloalkyl-, oder für Phenyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy- oder -N(R10)C(=O)-R13,
oder R8 und R9 stehen gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-Cs-Alkyl- oder für d-Ce -Cy cloalkyl-, oder für Phenyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy- oder -N(R10)C(=O)-Ri3.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem
Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7
Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, oder für Phenyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder ~-N(R10)C(=O)-R13, oder R8 und R9 stehen gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo oder Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, oder für Phenyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder -N(Ri0)C(=O)-R13. In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R ' besonders bevorzugt gemeinsam mit dem
Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6
Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo oder Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-, oder für Phenyl- das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor oder -N(R10)C(=O)-R!3,
oder R8 und R9 stehen gememsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-, oder für Phenyl- das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor oder -N(R10)C(=O)-R13.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6
Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann. In der allgemeinen Formel (I) stehen R10 und R11 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder für Fluor-C i -C3 -Alkyl-,
oder R10 und R11 stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyano, C1-C3 -Alkyl-,
C3-C6-Cycloalkyl-, C 1 -C3 -Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R10 und R11 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, C1-C3 -Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Fluor-C 1 -C3 -Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R10 und R11 bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, G-C3-Alkyl-, G-Ce-Cycloalkyl-, C i -C3 -Alkylcarbonyl- oder C 1 -iVAlkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R10 und RH unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R!0 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R10 und RH unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R10 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R10 und R11 besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) steht R10 besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt für Hydroxy, G-C3-Alkyl-, Ci-C-t-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyi- oder C3-C7-Cycloalkyl-, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt für Hydroxy, G-C3-Alkyl-, G-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl- oder C 1 -C3 -Alkoxy-C 1 -C3 -Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt für C3-C7-Cycloalkyl-,
oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Hydroxy, G-C3 -Alkyl- oder G- C4-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 bevorzugt für G-C3 -Alkyl- oder Benzyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 ganz besonders bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen besonders bevorzugt R2 für Methyl-, R3 für Methylamino-, R4 für Ci-C3-Alkoxy- und R5 für Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen ganz besonders bevorzugt R2 für Methyl-, R3 für
Methylamino-, R4 für Methoxy- und R5 für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
B enzo diazep in -Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder zu mindestens 95 % in der (^-Konfiguration vor. in der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R" gebundene Kohlenstoffatom des
B enzo diazep in -Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom des
B enzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
B enzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der (S)- Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom des
B enzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt zu mindestens 95 % in der (^-Konfiguration vor.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Re stede finitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:
Alkvl-
Alkyl- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C«-Alkyl-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkyl-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (G-Cs-Alkyl-).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, ivo-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl, «eo-Pentyl-, 1 , 1 -Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3 -Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-,
2- Ethylbutyl-, 1 -Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 ,1 -Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1 ,3-Dimethylbutyl- und 1 ,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder feri-Butylrest.
Alkenyl-
Unter C2-C4-Alkenyl-, bzw. einer C2-C4-Alkenyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-l-en-l -yl-, (Z)-Prop-l -en-l -yl-, Allyl- (Prop-2-en-l -yl-), Allenyl- But-
3- en-l -yl-, oder Buta-1 ,3-dienyl-Rest. Bevorzugt sind Ethenyl- und Allyl-.
Alkinyl- Unter C2-C4-Alkinyl-, bzw. einer C2-C4-Alkinyl-Gmppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C -Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-2-in-l -yl-), oder But-3-in-l-yl-Rest. Bevorzugt sind Ethinyl- und
Propargyl-. Cvcloalkvl-
Cycloalkyl- steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-C 10-Cycloalkyl-), bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
(Cs-Cs-Cycloalkyl-) oder 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Cs-Ce-Cycloalkyl-).
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest. Cvcloalkenyl-
Unter C4-C6-Cycloalkenyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, C4-C 1 o-Cycloalkenyl-, bzw. Cs-Cg-Cycloalkenyl- ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht -aromatisches Ringsystem mit 4 bis 6 Atomen, 4 bis 8 Atomen, 4 bis 10 Atomen, beziehungsweise 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cy clobuten- 1 -yl-, Cyclopenten-1 -yl-, Cyclohexen-2-yl-, Cyclohexen-l-yl- und Cycloocta-2,5-dienyl-.
Phenylalkyl- Unter Phenyl-C 1 -C3 -Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C3-Alkyl-Gruppe, und die über die C1-C3- Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl- angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, wobei Benzyl- bevorzugt ist.
Alkoxv-
Alkoxy- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Ce-Alkoxy-), bevorzugt 1 bis 4 (G-C4-Alkoxy-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (C 1-C3 -Alkoxy-) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy-, Ethoxy-, «-Propoxy-, zso-Propoxy-, feri-Butoxy-, n-Pentyloxy- und n-Hexyloxy-.
Alkoxyalkyl-
Alkoxyalkyl- steht für einen mit Alkoxy- substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkoxy-G- Ce-Alkyl- oder C 1 -C3 -Alkoxy-C 1 -C3 -Alkyl-.
C 1 -Cö-Alkoxy-C 1 -Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff-Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl -Gruppe, sowie die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl- Gruppe -S(=0)2-. Alkylamino-
Alkylamino- steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Ce-Alkylamino-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylamino-).
(C i -C3)-Alkylamino- steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro
Alkylsubstituent.
Beispielhaft seien genannt:
Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, zso-Propylamino-, te;f-Butylamino-, n-Pentylamino-, n-Hexylamino-, NN-Dimethylamino-, NN-Diethylamino-, N-Ethyl-N-methylamino-, N-Methyl-N-w- propylamino-, N-zso-Propyl-N-n-propylamino-, N-fer^Butyl-N-methylamino-, N-Ethyl-N-n- pentylamino- und N-n-Hexyl-N-methylamino-.
Phenylamino- Phenylamino- steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N(C i -C3 -Alkyl)-.
Beispielhaft seien genannt:
N-Phenylamino-, N-Methyl-N-phenylamino- und N-Ethyl-N-Phenylamino-. Bevorzugt ist Λ- Phenylamino-.
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Unter einem C 1 -C3 -Alkylcarbonyl-Rest ist eine C1-C3 -Alkyl -C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt sind Acetyl- oder Propanoyl-.
Alkoxvcarbonyl- Unter einem G-C -Alkoxycarbonyl-Rest ist eine C 1 -C4-Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen.
Bevorzugt sind Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, und tert. -Butoxycarbonyl-.
Alkylaminocarbonyl-
Alkylaminocarbonyl- steht für die Gruppe Aikylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlens to ffatomen (C 1 -C3 -Alkylaminocarbonyl-).
Alkylcarbonylamino-
Alkylcarbonylamino- steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-Ce-Alkylcarbonylamino-), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Alkvlsulfonvl-
Unter einem Ci-€6-Alkylsulfonyl-Rest ist eine C C6-Alkyl-S(=0)2-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist C i -C3 -Alkylsulfonyl-, besonders bevorzugt sind Methylsulfonyl- und Ethylsulfonyl-.
Alkylaminosulfonyl-
Alkylamino sulfonyl- steht für die Gruppe A!kylamino-S(=0)2™ mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (C 1 -C6-Alkylaminosulfonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlensto ffatomen,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-.
Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Monocyclisches Heteroarvl-
Monocyclisches Heteroaryl- bedeutet ein monovalentes, monocyclisches, aromatisches
Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Sti cksto ffatome, Sauersto ffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-,
Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl-.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Triazinyl-.
Monocyclisches Hetgrocvclyl-
Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, aber nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als
Heteroatome können Sti cksto ffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 7, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl-, Thiazolidinyl-,
Tetrahydrothienyl- und Tetrahydrofuryl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl-, Oxathianyl- und Thiomorpholinyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1 ,4-Diazepanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 7-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Oxathienyl-,
Tetrahydrothienyl- und Pyrrolidinyl-.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod. Halo enalkyl-
Halogenalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Ce-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem
Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-C i-Ce-Aikyl- und Fluor-C i -C4-Alkyl-, besonders bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkyl-Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- und Pentafluorethylgruppe. Halogenalkoxy-
Halogenalkoxy- steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen -C i -Ce-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensub stituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-C i-Ce-Alkoxy-, Fluor-C i-C4-Alkoxy-, besonders bevorzugt sind Fiuor-Ci-C3-Alkoxy-Reste.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxy-. Hvdroxyalkyl-
Hydroxyalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-Ce-Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohl ensto ffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. Bevorzugt sind Hydro xy-C i -C3-Alkyl -Reste, besonders bevorzugt sind Hy droxymethyl - und 2-Hydroxyethyl-.
Ami noalkyl-
Aminoalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-Ce-Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Bevorzugt sind Amino-C i -C3-Alkyl -Reste, besonders bevorzugt sind Aminomethyl- und 2-Aminoethyl-.
Alkylaminoalkyl-
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl- oder C i -C3 -Alkylamino -C 1 -C3 -Alkyl-. Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl -Grupp e über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Beispiele für Alkylaminoalkyl- sind N, N-Dimethylamino ethyl -, NN-Dimethylaminomethyl-, NN- Diethylaminoethyl-, NN-Dimethylaminopropyl-, N-Methylamino ethyl -, N-Methylaminomethyl-.
Der Begriff„Abgangsgruppe" bezeichnet ein Atom oder eine Gruppe von Atomen, das/die in einer chemischen Reaktion als stabile Spezies unter Mitnahme der Bindungselektronen verdrängt wird/werden. Beispiele für Abgangsgruppen gemäß der vorliegenden Erfindungen sind Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, (Methylsulfonyl)oxy, [(Trifluormethyl)sulfonyl]oxy, [(Nonafluorbutyl)sulfonyl] oxy, (Phenylsulfonyl)oxy, [(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy,
[(4-Bromphenyl)sulfonyl]oxy, [ (4 -Nitropheny l)sulfonyl ] oxy , [(2-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy, [(4-Isopropylphenyl)sulfonyl]oxy, [(2,4,6-Triisopropylphenyl)sulfonyl]oxy,
[(2,4,6-|Trimethylphenyl)sulfonyl]oxy, [(4-tert. -Butylphenyl)sulfonyl]oxy und
[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]oxy.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß en Verbindungen umfassen Säure - Additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß en Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff-Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Ar ginin, Lysin, Ethylenediamin, N-M ethylpip eridin, N-M ethylgluc amin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1 ,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen- Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agentien wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind
T etramethylammonium, T etraethy lammonium, Tetra(«-propyl)ammonium, Tetra(n- butyl)ammonium, sowie B enzyltrimethylammonium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit
Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäß en Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in
unterschiedlichen st er eo isomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate, aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres
Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein durales Kohlenstoff- oder Schwefelatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC -Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomere ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (45)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (4i?)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, des weiteren Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (45)-Form überwiegt.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), "C, !3C, 14C, 15N, nO, lsO, 32P, 33P, 33 S, 34S, 35S, 36S, !8F, 36C1, 82Br, !23I, !24I, 129I und 13 !I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit Ή- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäß en Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende
Applikationsformen, die schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeben,können, und die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner, amorphisierter oder gelöster Form enthalten können, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen
Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der
Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart - oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver,
Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
In fusions Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, S chüttelmixturen) , lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, F euchthaltemittel , Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien,
Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Die pharmazeuti sehen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halb fester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen . Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellpro liferation und die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyp er-proli ferati ven Erkrankungen wie beispielsweise
- Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
Lymphome oder
Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
RCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome .
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und
Medulloblastome .
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Pro statakarzinome ,
Maligne Nebenhodentumore,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: - Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
- Pankreaskarzinome
Ösophagukarzinome
Gall enblas enkarz inome Dünndarmkarzinome
S ei cheldrüs enkarzinome
Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
Intraokulare Melanome Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
- Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar: Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
- AIDS-assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
- Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Ni er enz ellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Fibrose, Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von idiopathischer Lungenfibrose. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur F ertilitätskontroll e des Mannes. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von systemischen inflammatori s chen Krankheiten, insbesondere LPS-induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen j eglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des
Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
Rheumatische Erki'anlmngen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches
Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteil erkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gel enkerkankungen
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen j eglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sj ögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphy lakti s eher Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
- Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B.
Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Nieren erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einh ergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B.
einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis - Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-b edingte s Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
- Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen
einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Pro statakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen
Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
Organ - und Gewebstransplantationen, Graft-ver sus -Ho st disease
- Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response
Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc Emesis, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zyto statika-b edingten Erbrechen Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C -Viren, und humane Immunschwäche-Viren, einschließlich HIV-assoziierter Nierenerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, peripheren Ge fäß erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, angioplastischer Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas,
Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
Muskeldystrophien wie zum Beispiel der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer's Krankheit und Parkinson 's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen . Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien sowie akuten T -Zell -Leukämien, B-Zell -Lymphomen, beispielsweise diffusen großzelligen B-Zell- Lymphomen, Multiplen Myelomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren,
Lungenkarzinomen, beispielsweise nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Colonkarzinomen, beispielsweise kolorektalen Karzinomen, B las enkarzinomen, Uteruskarzinomen, Plattenepithelkarzinomen, Ovaradenokarzinomen, Rhabdomyosarkomen und Choriokarzinomen .
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, T -Zell-Leukämien, diffusen großzelligen B -Zell-Lymphomen, Multiplen Myelomen, Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Melanomen, Plattenepithelkarzinomen und Rhabdomyosarkomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien sowie akuten T -Zell-Leukämien, B-Zell- Lymphomen, beispielsweise diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Multiplen Myelomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Nierenzellkarzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Lungenkarzinomen, beispielsweise nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Colonkarzinomen, beispielsweise kolorektalen
Karzinomen, Blasenkarzinomen, Uteruskarzinomen, Plattenepithelkarzinomen,
Ovaradenokarzinomen, Rhabdomyosarkomen und Choriokarzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, T -Zell-Leukämien, diffusen großzelligen B -Zell -Lymphomen, Multiplen Myelomen, Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Melanomen,
Plattenepithelkarzinomen und Rhabdomyo sarkomen .
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien sowie akuten T -Zell-Leukämien, B -Zell-Lymphomen, beispielsweise diffusen großzelligen B -Zell-Lymphomen, Multiplen Myelomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Pro statakarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Lungenkarzinomen, beispielsweise nicht-kleinzelligen
Bron chialkarzinomen, Colonkarzinomen, beispielsweise kolorektalen Karzinomen,
Blasenkarzinomen, Uteruskarzinomen, Plattenepithelkarzinomen, Ovaradenokarzinomen, Rhabdomyosarkomen und Choriokarzinomen .
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, T-Zell- Leukämien, diffusen großzelligen B-Zell -Lymphomen, Multiplen Myelomen, Androgenrezeptor- positiven Prostatakarzinomen, Melanomen, Plattenepithelkarzinomen und Rhabdomyosarkomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Methode zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, umfassend die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Methode zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien sowie akuten T-Zell- Leukämien, B -Zell-Lymphomen, beispielsweise diffusen großzelligen B -Zell-Lymphomen, Multiplen Myelomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven
Prostatakarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren,
Lungenkarzinomen, beispielsweise nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Colonkarzinomen, beispielsweise kolorektalen Karzinomen, B las enkarzinomen, Uteruskarzinomen,
Plattenepithelkarzinomen, Ovaradenokarzinomen, Rhabdomyosarkomen und Choriokarzinomen, umfassend die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Methode zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, T-Zell -Leukämien, diffusen großzelligen B-Zell- Lymphomen, Multiplen Myelomen, Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Melanomen, Plattenepithelkarzinomen und Rhabdomyosarkomen, umfassend die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien sowie akuten T- Zell-Leukämien, B -Zell-Lymphomen, beispielsweise diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Multiplen Myelomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven
Prostatakarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren,
Lungenkarzinomen, beispielsweise nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Colonkarzinomen, beispielsweise kolorektalen Karzinomen, Blasenkarzinomen, Uteruskarzinomen,
Plattenepithelkarzinomen, Ovaradenokarzinomen, Rhabdomyosarkomen und Chor iokarzinomen .
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, T-Zell -Leukämien, diffusen großzelligen B -Zell-Lymphomen, Multiplen Myelomen, Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Melanomen, Plattenepithelkarzinomen und Rhabdomyo sarkomen .
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefaßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyper- proliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen, die zur Behandlung von
Krebserkrankungen zum Einsatz kommen, kombiniert werden, aber sie können gleichsam auch mit solchen Substanzen kombiniert werden, die eine unterstützende oder aufbauende Eigenschaft aufweisen, oder sie könne auch mit solchen Verbindungen kombiniert werden, die in der Angiogenese positive Effekte zeigen.
Als geeignete pharmakologisch wirksamen Substanzen die für eine Kombinationin Frage kommen, seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre: 1311-chTNT, abarelix, abiraterone, aclarubicin, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamine, aminoglutethimide, amrubicin, amsacrine, anastrozole, arglabin, arsenic trioxide, asparaginase, axitinib, azacitidine, basiliximab, belotecan, bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bicalutamide, bisantrene, bleomycin, bortezomib, bosutinib, brentuximab, buserelin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib-s-malat, calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carboplatin, carfilzornib, carmofur, carmustine, catumaxomab, celecoxib, celmoleukin, cediranib, cetuximab, chlorambucil, Chlormadinone, chlormethine, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, copanlisib, crisantaspase, crizotinib, cyclophosphamide, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, darbepoetin alfa, dasatinib, daunorubicin, debrafenib, decitabine, degarelix, denileukin diftitox, denosumab, deslorelin, dexrazoxane hydrochlorit, dibrospidium chloride, docetaxel, doxifluridine, doxorubicin, doxorubicin + estrone, duvelisib, eculizumab, edrecolomab, elliptinium acetate, eltrombopag, endostatin, enocitabine, enzalutamide, epirubicin, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, eptaplatin, eribulin, erlotinib, estradiol, estramustine, etoposide, everolimus, exemestane, fadrozole, filgrastim, fludarabine, fluorouracil, flutamide, formestane, fotemustine, fulvestrant, gallium nitrate, ganirelix, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, glucarpidase, glutoxim, goserelin, histamine dihydrochloride, histrelin, hydroxycarbamide, 1- 125 seeds, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicin, idelalisib, ifosfamide, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilone, lanreotide, lapatinib, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelin, leucovorin, levamisole, lisuride, lobaplatin, lomustine, lonidamine, masoprocol, mechlorethamine, medroxyprogesterone, megestrol, melphalan, mepitiostane, mercaptopurine, mesna, methotrexate, methoxsalen, Methyl aminolevulinate, methyltestosterone, mifamurtide, miltefosine, miriplatin, mitobronitol, mitoguazone, mitolactol, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, nedaplatin, nelarabine, nilotinib, nilutamide, nimotuzumab, nimustine, nitracrine, nivolumab, obatoclax, obinutuzumab, ofatumumab, omacetaxine mepesuccinate, omeprazole, oprelvekin, oxaliplatin, ozogamicin, p53 gene therapy, paclitaxel, palifermin, palladium-103 seed, palonosetron hydrochlorid, pamidronic acid, Pamidronat disodium, panitumumab, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetin beta (methoxy PEG-epoetin beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pembrolizumab, pemetrexed, pentazocine, pento statin, peplomycin, perfosfamide, pertuzumab, picibanil, pidilizumab, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, poliglusam, polyestradiol phosphate, polysaccharide-K, pomalidomide, pomatinib, porfimer sodium, pralatrexate, prednimustine, Prednisone, procarbazine, quinagolide, radium-223 chloride, raloxifene, raltitrexed, ramucirumab, rasburicase, ranimustine, razoxane, refametinib, regorafenib, risedronic acid, rituximab, romidepsin, romiplostim, roniciclib, ruxolitinib, sargramostim, selinexor, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxane, sodium glycididazole, sorafenib, streptozocin, sunitinib, talaporfin, talk, tamibarotene, tamoxifen, tasonermin, teceleukin, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, tazemetostat, temoporfin, temozolomide, temsirolimus, teniposide, testosterone, tetrofosmin, thalidomide, thiotepa, thymalfasin, tioguanine, tocilizumab, topotecan, toremifene, tositumomab, 1 131 tositumomab, trametinib, trabectedin, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, triptorelin, trofosfamide, Tryptophan, ubenimex, ublituximab, valrubicin, valatinib, vandetanib, vapreotide, vemurafenib, venetoclax, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine, vinorelbine, vismodegib, vorinostat, vorozole, yttrium-90 glass microspheres, zinostatin, zino statin stimalamer, zoledronic acid, zorubicin.
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfmdungsgemäßen Verbindungen auch mit rekombi- nanten Proteinen kombinieren.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren die wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet sind, zur Anwendung kommen.
Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Be- handlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
· die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. Svnthcscroute zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I ) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch die in Schema 1 dargestellte
Syntheseroute hergestellt werden. Darin wird die Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), beschrieben, die Teilmengen der allgemeinen Formel (I) darstellen.
Zusätzlich zur im oben genannten Schema beschriebenen Synthesesequenz können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere
Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Zusätzlich können Umwandlungen von Substituenten wie zum Beispiel R\ R4, R \ R6, R , R8 und R9 vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, reduktive Aminierungen, Halogenierung, Metallierung, metallkatalysierte Kupplungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete
Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Croups in Organ ic Synth esis, 4. Auflage, Wiley 2006). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktions s chritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen).
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R" gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere oder als Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate vorliegen. Ferner können sie aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom; insbesondere wird das an R8 und R9 gebundene Schwefelatom immer dann zu einem weiteren Asymmetriezentrum, wenn R8 und R9 voneinander verschieden sind. Die genannten Enantiomerengemische und
Diastereomerengemische lassen sich durch die dem Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die reinen Stereoisomere separieren. Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann von B enzodiazepinderivaten der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) ausgehen, in denen R\ R ", R4, R\ R' und R definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethylsulfonyloxy-, bevorzugt für Brom steht. Diese können
beispielsweise mit den in WO 2014/026997 beschriebenen Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib), wie in Schema 1 gezeigt, ausgehend von B enzodiazepinderivaten der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb), in denen R2, R \ R4, R5, R' und R definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Iod oder
Trifluormethylsulfonyloxy-, bevorzugt für Brom steht, durch Umsetzung mit Sulfoximinen der Formel (III) hergestellt werden, in welchen R8 und R ' definiert sind wie für die allgemeine Formel (I). Die genannte Umsetzung von Verbindungen der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) mit Sulfoximinen der Formel (III) wird beispielsweise durchgeführt in Gegenwart einer
Palladiumspezies, bevorzugt Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0), sowie eines Liganden, bevorzugt 2-Dicyclohexylphosphino-2 ' ,6 ' -diisopropoxybiphenyl (RuPhos) oder (R)-(+)-(l ,l '- Binaphthalen-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin) ((R)-(+)-BINAP), sowie in Gegenwart einer Base, bevorzugt Natrium-tert-butylat, in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel
T etrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur im Bereich von 40°C bis 150 °C, bevorzugt 50 °C bis 100 °C, gegebenenfalls unter Verwendung eines Mikrowellenreaktors.
Sulfoximine der Formel (III) sind dem Fachmann bekannt, in etlichen Fällen kommerziell erhältlich und in der Literatur beschrieben (für eine Übersicht siehe z.B. U. Lücking et al., Angewandte Chemie, International Edition 2013, 52(36), 9399-9408)
Figure imgf000061_0001
Schema 1: Herstellung von Sulfonen der Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) aus B enzodiazepinderivaten der Formeln (IIa) beziehungsweise (IIb).
Abkürzungen:
ΒίΝΑΡ 1 , 1 '-Binaphthalen-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)
BPR Backpressureregulator (SFC)
CDCI3 Deuterochloroform
DAD Diodenarray-Detektor
DC Dünnschichtchromatographie
DM F Dimethylformamid
DM SO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
eq. Äquivalent
ESI El ektrospray -Ionisation (bei MS)
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
I.CMS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minuten
MS Massensp ektrometri e
MW Molekulargewicht [g/mol]
MWD Multi wavel ength Detector
NM R Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC )
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemp eratur
RuPfaos 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl SFC supercritical fluid chromatography
Xanthphos (9,9-Dimethyi-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphan)
Prozentuale Ausbeuteangaben (in % d. Th) sind gegebenenfalls reinheits-adjustiert. C MS Methoden:
Methode 1 : Instrument: Agilent UHPLCMS 1290 Tof; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μπι, 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05 Vol-% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril + 0.05 Vol-% Ameisensäure (99%); Gradient: 0-1.7 min 2-90% B, 1.7-2.0 min 90% B; Fluss 1.2 ml/min; Temperatur: 60 °C; DAD scan: 190-390 nm.
Der Begriff "präparative RP-HPLC" bezeichnet eine Reinigung auf handelsüblichen präparativen H [.('-Anlagen unter Verwendung kommerziell erhältlicher„reversed phase" - Materialien als stationärer Phase. Als mobile Phase werden Gradienten aus Wasser und Acetonitril,
gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen von Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Ammoniak als Additive, verwendet.
Analvtische H P Methoden:
Methode A: Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm; Eluent A: Hexan + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; isokratisch: 80%A+20%B; Fluss 1.0 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD @ 254 nm
' H-NMR-Daten
Ή-NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, br = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Die chemischen Verschiebungen der Signale (δ) sind in ppm (parts per million) angegeben.
Zuordnung absoluter Konfigurationen
In den Beispielverbindungen wurden absolute Konfigurationen an C-4 anhand der Drehwerte und der biologischen Aktivität unter Referenzierung auf das per Röntgenstrukturanalyse charakterisierte Beispiel 2.2 aus WO 2014/026997 zugeordnet.
Chemische Nomenklatur
Substanznamen von Zwischenverbindngen und Beispielsubstanzen wurden mit dem Programm 'ACD/Name' der Firma ACD LABS erzeugt, und bei Bedarf angepasst. in einigen Fällen wurden gängige Namen kommerziell erhältlicher Reagentien anstelle der mit dem Programm 'ACD/Name' erzeugten verwendet.
Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel 1A
(4S)-l-(3-Bromphenyl)-7,8<limetho
carboxamid
Figure imgf000065_0001
3.38 g von Beispiel 1A wurden ausgehend von 8.1 g (18.17 mmol) racemischem (±)-l-(3- Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, dessen Synthese in WO 2014026997 beschrieben ist, durch Enantiomerentrennung durch HPLC an einer duralen Phase unter den folgenden Bedingungen hergestellt.
Instrument: Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600; Säule: Chiralpak IC 5μ 250x50mm Nr.019; Eluent A: Hexan + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 80%A+20%B; Fluss 110.0 ml/min; UV @ 254 im.
HPLC (Methode A): R, = 5.69 min
Drehwert: [a]D 20 = +129.9° +/- 0.24° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R, = 1.25 min; m/z = 434 (M+H)+
Unter diesen Trennbedingungen konnten auch 3.58 g des Enantiomers (4R)-l-(3-Bromphenyi)-7,8- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
(Beispiel 2A) isoliert werden.
Beispiel 2A: (4R) -(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid
Figure imgf000066_0001
HPLC (Methode A): R, = 6.69 min
Drehwert: [a]D 20 = -125.4° +/- 0.42° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R, = 1.25 min; m/z = 434 (M+H)+
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele einzuschränken.
Herstellung der erfindungsgemäfien Verbindungen der allgemeinen Formel I
Ausführun sheispiele
Beispiel 1 (4S)-l-(4-{[Diethyl(oxido)- ^-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000067_0001
100 mg (231 μιηοΐ) (¥5 -l -(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, welches analog der in WO 2014202578 (Beispiel 29-2A) beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, wurden in 4 ml T etr ahy dro für an vorgelegt und die Lösung mit Argon entgast. Es wurden 1 12 mg (925 μπιοΐ) (S-Ethylsulfonimidoyl)ethan (CAS [92523-32-5), 10.8 mg (23 μιηοΐ) RuPhos (CAS [787618-22-8]), 10.6 mg (12 μιηοΐ)
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS [51364-51 -3]) und zuletzt 31 mg (324 μιηοΐ) Natrium-tert-butylat zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 2M wässriger Salzsäure versetzt und pH4 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 24 mg (21% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.92 min; m/z = 473 (M+H) Ή-NMR (400MHz, CDCh ): δ = 1.10 (d, 3 H ). 1 .45 (td, 6H), 2.77 (dd, 1H), 2.89 (d, 3 H ). 3.00 (dd, 1H), 3.20-3.34 (m, 4H ). 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.29-5.39 (m, 1H), 6.23 (q, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.14 (d, 2 H ). 7.43 (d, 2H ).
Drehwert: [a]D 20 = +301.2° +/- 0.44° (c = 1.00; Methanol) Analog Beispiel 1 wurden aus (¥5)-i -(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid bzw. (4R)' -l -(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Sulfoximinen
Figure imgf000068_0002
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000068_0001
=
(s, (m, 1H),
= (d, (m, 7.88-
= (m, (d,
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Bcispicl 8
(4R)-l-(4-{[Dimethyl(oxido)- 6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000071_0001
100 mg (231 μmol) (Ä)-l -(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, welches analog der in WO 2014202578 (Beispiel 29-1A) beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, wurden in 1.3 ml Dioxan vorgelegt und 39 mg (416 μηιοΐ) (S-Methylsulfonimidoyl)methan (CAS [1520-31-6]) zugegeben und dann die Lösung mit Argon entgast. Es wurden dann 15.9 mg (17 μιηοΐ) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS [51364-51 -3]), 21.6 mg (35 μηιοΐ) (R)-(+)-BINAP (CAS [76189-55-4]), und zuletzt 66.7 mg (694 μπιοΐ) Natrium-tert-butylat zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 4 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 2M wässriger Salzsäure versetzt und pH4 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde am
Rotations verdamp fer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 14 mg (9% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.76 min; m/z = 445 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.09 (d, 3H), 2.78 (dd, IH), 2.90 (d, 3H), 3.02 (dd, 1H), 3.23 (d, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.3 1 -5.41 (m, 1H), 6.27 (q, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (s, IH), 7.12 (d, 2H), 7.46 (d, 2H). Drehwert: [a]D 20 = -47.7° +/- 0.42° (c = 1.00; Chloroform)
Analog Beispiel 8 wurden aus (¥5)-l -{4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und den entsprechenden kommerziell erhältlichen
Sulfoximinen CAS Nummer Name
50578-18-2 Tetrahydro- 1H-1 ->v4-thiophen- 1 -imin- 1 -oxid
1520-31-6 (S-Methylsulfonimidoyl)methan folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000072_0001
Analog Beispiel 1 wurden aus (±)-l-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid, dessen Synthese in WO 2014026997 beschrieben ist, bzw. (4S)- l -(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1A) und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Sulfoximinen folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000073_0001
Struktur Name Analytische Daten
7.97 (m, IH), 8.04-8.1 1 (m, IH).
LCMS (Methode 1): R» = 0.90 min; m/z = 564 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.00 (dd, 3H), 2.79 (dd, IH), 2.87,
7,8-Dimethoxy-N,4- 2.91 (jeweils d, 3H), 3.02-3.11 (m, dimethyl-l -(3-{[(S)- IH), 3.29, 3.30 (jeweils s, 3H), (S)- 3.60, 3.62 (jeweils s, 3H), 3.95 (s,
H 3C' W u N methyl(oxido)phenyl- 3H), 5.35-5.45 (m, IH), 6.40, 6.44
λ6-
C H 3 (jeweils q, I H), 6.50, 6.51 (jeweils sulfanyliden]amino}ph s, IH), 6.70, 6.71 (jeweils s, IH),
0=S-C H ,
enyl)-4,5-dihydro-3H- 6.98-7.10 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, ό 2,3-benzodiazepin-3- 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.61 -7.67 carboxamid (m, IH), 7.97-8.04 (m, 2H). (Isomerengemisch)
LCMS (Methode 1): Rt = 1.03 min; m/z = 507 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.02 (d, 3H), 2.23-2.43 (m, 4H ).
(±)-7,8-Dimethoxy- 2.83 (dd, IH), 2.90 (d, 3H), 3.10 N,4-dimethyl-l -{3-[(l- (dd, I H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.41 - oxidotetrahydro- 1 H- 1 - 3.53 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 4-thiophen-I - 3H), 5.38-5.47 (m, IH), 6.52 (q, yliden)amino]phenyl} - IH), 6.66 (s, IH), 6.73 (s, IH),
Figure imgf000074_0001
4,5-dihydro-3H-2,3- 7.08-7.17 (m, 211 ). 7.23-7.30 (m, benzodiazepin-3 - 2H).
carboxamid
LCMS (Methode 1): R, = 0.92 min; m/z = 471 (M+H)+
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
Protein-Protein W echsehvirkungsassay: Bindungsassay BRD4 / acetyiiertes Peptid H4
1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]
Zur Beurteilung der B RD4 ( 1 ) -B indungs stärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(i) und acetyliertem Histon 114 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR- FR ET ) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon 114 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1 ,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DM SO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM ( I I APS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darau folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FR ET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4
Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti -6H is-X 1.665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR- FR ET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac- H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DM SO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
(X/IC5o)Hili).
2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomänc 2 | BRD4(2)|
Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR- FR ET ) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445 ) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konz entrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 ιιΜ, 1,1 iiM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DM SO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubations s chritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen
Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR- FR ET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu) , (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4
Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FR ET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac- H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DM SO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
(X/IC5o)Hill)). 3. Ze!l-Assay Zcllprolifcrationsassay
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fälligkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (In vi trogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM- 13 -Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640 und stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 96well
Microtiterplatten ausgesät.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in Ι ΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640 und stabiles Glutamin, 20% FCS) auf 96well
Microtiterplatten ausgesät.
Die HBL-1 -Zellen (Ref. Y. Nozawa et al., Tohoku J. Exp. Med. (1988) 156:319-330) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640 und stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die CH L- 1 -Zellen (ATCC, CRL-9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium ( D EM, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die LAPC-4-Zellen (ATCC, CRL-13009) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium ( RPM 1 1 640 ohne Phenolrot, stabiles Glutamin, 10% cFCS, 1 nM R1881) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die LNCaP-Zellen (DSMZ, ACC-268) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640 ohne Phenolrot, stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die DU-145-Zelien (DSMZ, ACC 261) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (DMEM/Ham's F12, stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die 5637-Zellen (ATCC, HTB-9) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die J82-Zellen (ATCC, HTB-1) wurden zu einer Konzentration von 500 Zellen/Well in Ι ΟΟμΙ Wachstumsmedium (MEM Earle's Medium, 10% FCS) auf 384 well Microtiterplatten ausgesät.
Die CCRF-CEM-Zellen (ATCC, CRM-CCL-1 19) wurden zu einer Konzentration von 16000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium ( DM E und stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die MES-SA-Zellen (ATCC, CRL-1976) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (McCoys 5A und stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 384well
Microtiterplatten ausgesät.
Die NCI-H292-Zellen (ATCC, CRL-1848) wurden zu einer Konzentration von 500 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die NCI-H520-Zellen (ATCC, HTB-i 82) wurden zu einer Konzentration von 2000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die OVCAR-3 -Zellen (ATCC, HTB- I 6 ! ) wurden zu einer Konzentration von 3000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS, 10 μg/ml Insulin) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die RD-Zellen (ATCC, CCL-136) wurden zu einer Konzentration von 2000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium ( DM EM, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die SK-MEL-3 -Zellen (DSMZ, ACC-321 wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (McCoys 5A und stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 384well
Microtiterplatten ausgesät.
Die SW403-Zellen (DSMZ, ACC-294) wurden zu einer Konzentration von 5000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium ( DM EM und stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die Caki-2-Zellen (ATCC, HTB-47 ) wurden zu einer Konzentration von 1 000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium ( DM EM Harn 's F12 und stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 384well
Microtiteiplatten ausgesät.
Die JEG-3 -Zellen (ATCC, HTB-36) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (DMEM/Ham's 12 und stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 384well
Microtiterplatten ausgesät. Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Sub Stanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 72 ( H BL- 1 -. CH L- 1 -. DU- I 45-. SM- MEL-3-, 5637, J82-, CCRF-CEM-, MES-SA-, NCI-H292-, NCI-H520-, OVCAR-3-, RD-, Caki-2-, JEG-3-Zellen)96 ( MOLM- 1 -, SW403 -Zellen), 120 (MOLP-8-Zellen) oder 168 (LAPC-4) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte).
Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. Das voranstellende Protokoll verwendet die Zelllinien der Tabelle 1, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten.
Tabelle 1 :
Figure imgf000082_0001
*) Ref. Y. Nozawa et al., Tohoku J. Exp. Med. (1988) 156:319-330.
4. Ergebnisse: 4.1 Bmdungsassay Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) und BRD4 (2) Bindungsassay. Tabelle 2:
Beispiel ICso | BRD4(1 )| (nmoi/i) ICso | BRD4(2)| (nmol/l)
1 20 140
2 10 70
3 20 140
4 30 100
5 40 280
6 10 130
7 3130 15300
8 6760 >20000
9 40 380
10 60 400
11 120 430
12 90 590
13 50 610
14 10 170
15 1 10 650
16 30 130
17 40 170
18 70 350
19 40 220 4.2 Proliferationsassay
Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus den MOLM-13, MOLP-8, HBL-1 und CHL-1 Proliferationsassay.
Jabeiie 3:
Beispie! ICso [MOLM- ICso [MOLP-8] ICso [HBL-1] ICso [CHL-1]
13] (nmol/l) (nmol/l) (nmol/l) (nmol/l)
1 160 150 440 180
2 210 130 620 190
3 130 130 260 1 50
4 70 90 190 100
5 310 190 920 300
6 80 90 210 100
7 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000
8 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000
9 220 430 430 240
10 250 470 470 320
11 480 1020 1020 480
12 610 1450 1450 620
13 840 2980 2980 1010
14 90 220 220 1 10
15 680 1410 1410 770
16 140 430 430 1 50
17 190 5 1 0 5 10 230
18 330 840 840 300
19 360 940 940 350 Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus den LA PC -4. LNCaP und DU- 1 45 Proliferationsassay.
Tabelle 4:
Beispiel ICso [LAPC-4] ICso [LNCaP] ICso 1 DU- 145|
(nmol/1) (nmol/1) (nmol/1)
1 310 360 > 1 0000
2 200 620 > 10000
3 230 240 > 10000
4 130 140 3960
5 500 620 > 10000
6 160 160 > 10000
7 > 10000 > 10000 > 10000
8 > 10000 > 10000 > 10000
9 310 430 > 10000
10 360 560 4350
11 800 970 9480
12 810 1500 > 10000
13 1 2 10 5070 > 10000
14 180 200 ••6250
15 1070 1420 > 10000
16 280 300 > 10000
17 420 450 4830
18 610 840 > 10000
19 740 860 > 10000
Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse aus den 5637, J82, CCRF-CEM und MES-SA Proliferationsassay.
Tabelle 5:
Figure imgf000086_0001
Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse aus den NCI-H292, NCI-H520, OVCAR3 und RD Proliferationsassay.
Tabelle 6:
Figure imgf000086_0002
Die Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse aus den SK-MEL-3, SW403, Caki-2 und JEG-3 Proliferationsassay.
Tabelle 7:
Beispiel ICso [SK-MEL- ICso [SW403] ICso [Caki-2] ICso I.I EG-
3] (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) 3] (nmol/1)
2 2180 >10000 > 10000 > 10000
5 4550 > 10000 > 10000 > 10000
6 1 160 >10000 >6700 > 10000
14 910 >10000 >6600 5290

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000087_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000087_0002
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3 -C4-Cycloalkyl- steht, für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder C 1 -C3 -Alkylamino- steht,
R4 und R3 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für C i-C6-Alkyl-, O -Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Phenylamino-, C 1 -CÖ -Alkylcarbonylamino-, C 1 -C6-Alkylaminocarbonyl- oder
Ci-Ce-Alkylaminosuifonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci -Ce-Alkyl-, Hydroxy-C i -Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, C i -Ce -Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, -C(=O)-NR!0R", -C (=0)-Ri :, -S( )b-NRutRn , -S(=0)-R12, -S(=0)2-R12, -NH-S(=0)2-R12 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
5 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- oder C4-C 1 o-Cycloalkenyl-, die unsubstituiert sind 10 oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydro xy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -Cö-Alkyl-, C 1 -Ce -Alkylamino-, Amino -C 1 -Cö-Alkyl-, Ci- e -Alkylamino-C 1 - Y-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce - Alkoxy-, -C(=O)-NR10R", -C(=OyRn, -S(=O)2-NRl0Rn, -S(=0)-R12, 15 -S(=0)2-Ri2, -NH-S(=0)2-R12 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden,
20 substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy,
Ci -Ce-Alkyl-, Ci -Ce-Alkoxy-, C 1 -C6-Alkoxy-C 1 -Ce-Alkyl-, Hydroxy-C 1 -Ce- Alkyl-, C 1 -Ce -Alkylamino-, Amino-C 1 -Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 - Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkoxy-,
-C(=O)-NR10RH, -Cl Ol-i^'. -SlKlfc- l ' ", -S(=0)-R12, -S(=0)2-R12,
25 -NH-S(=0)2-R12, C3-C 10-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden,
30 substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci -Ce-Alkoxy-, C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkyl- amino-, Amino-C 1 -C6-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl-, Hydroxy- Ci -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkoxy-,
-C(=O)-NR10RH, -C(=O)-R12, -S(=O)2-NR10R", -S(=0)-R12, -S(=0)2-R12,
35 -NH-S(=0)2-R12, C3-C 10-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, G-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, C i -Ce -Alkylamino-, Amino -C i -Ce-Alkyl-, C i -C6-Alkylaminocarbonyl-, C i -Ce-Alkylaminosuifonyl-, C i -Cö-Allcylamino-C i -Cö-Alkyl-,
Hydroxy-C i -Ce-Alkyl-, Halogen-C i -Cö-Alkyl-, Halogen-C i -Ce-Alkoxy-, -C(=O)-NR10Rn, -C(=0)-R12, -S(=O)2-NR!0R", -S(=0)-R12, -S(=0)2-R12,
Figure imgf000089_0001
Cs-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder für Ci -Ce-Alkyl-, Ci -Ce-Alkoxy-, C ; -(''„-Alkoxy- -CVAlkyl-,
Halogen-C i -Ce-Alkyl-, Halogen-C i -Ce-Alkoxy-, C i -Ce-Alkylsulfonyl-, C3 -C 1 o-Cy cloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander stehen
für Ci -Ce-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, C 1 -C3 -Alkylamino-, Phenyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, oder
mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, G-C4-Alkoxy-, Halogen-C i-C4-Alkyl- oder Halogen-C 1 -C4-Alkoxy-, und worin C3-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-C i-C4-Alkyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyi- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxy- carbonyl-, oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR10Rn, -C(=0)-R12 oder -N(R10)C(=O)-R13,
oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-C 1-C3 -Alkyl-, Cs-Ce-Cycioalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C i -C3 -Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder
Ci-Cj-Alkoxy- substituiertes G-C3-Alkyl-, oder für Fluor-C 1 -C3 -Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-C 1 -C3 -Alkyl-, Cs-Cö-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-,
C 1 -C3 -Alkylcarbonyl- oder Ci-CrAlkoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C«-Alkoxy-, Halogen-C 1 -C3 -Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Aikoxy-Ci-Cs-Alkyl- oder
C3-Cio-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder C1-C3 -Alkyl-, und R für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische,
Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in der
R für eine Gruppe
Figure imgf000091_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Methyl- steht,
Rj für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
C i -C3 -Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydro xy, Cyano, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, C 1 -C6-Alkylamino-, Phenylamino-, C 1 -Ce -Alkylcarbonylamino-, Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl- oder
C 1 -Ce -Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-C 1 -C3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C 1 -C3 -Alkoxy-C 1 -C3-Alkyl-, C 1 -C3 -Alkylamino-, Amino-C 1 -C3-Alkyl-, -C(=O)-NR10R", -C(=0)-R!2 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-Cs-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy,
Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=O)-NR10RH, -C(=0)-R12 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, Ci-C3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, G-C3 -Alkoxy-C i-C3 -Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-C i -C3 -Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino-C i -C3 -Alkyl-, Hydroxy-C i -C3 -Alkyl-, Fluor-C i -C3 -Alkyl-, Fluor-C i -C3 -Alkoxy-, -C(=O)-NR!0R", -C(=0)-R!2 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für G-C3- Alkyl-, Ci-C3 -Alkoxy-, C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, Fluor-C i-C3 -Alkyl-, Fluor-C i -C3 -Alkoxy- oder C i -C3 -Alkylsulfonyl- steht, unabhängig voneinander stehen
für Ci-Ce-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3 -Alkoxy- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, G-C3 -Alkyl-, Ci-C3 -Alkoxy-, Fluor-C i -C3 -Alkyl- oder Fluor-C i -C3 -Alkoxy-, oder
für Trifluormethyl-,
oder
für C3-Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3 -Alkyl- oder C i -C4-Alkoxycarbo- nyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR10Rn, -C(=0)-R12 oder -N(R10)C(=O)-R13,
oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C i -C3 -Alkylcarbonyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-,
Propionyl- oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cö-Cycloalkyl-, C 1 -C3 -Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-,
R für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyi-,
Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyi- oder C3-C7- Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, und
R13 für Ci-C3-Alkyl- oder Benzyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in
R für eine Gruppe
Figure imgf000094_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Methyl- steht,
R für C i -C3 -Alkylamino- steht,
R4 und IV unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-CVAikoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-Cs-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3 -Alkylamino- oder -C(=0)-R12,
R für Wasserstoff, Fluor oder Ci-C3-Alkoxy- steht, unabhängig voneinander stehen
für Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl-,
oder
für Phenyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy- oder
-N(R10)C(=O)-R13,
oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo oder Methyl-, für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,
R12 für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl- oder G-C4-Aikoxy- steht, und R13 für Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte
Asymmetriezentrum
Figure imgf000095_0001
ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in R1 für eine Gruppe
Figure imgf000096_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüp fungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht,
R' für Ci-Cs-Alkyiamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkoxy stehen, R' für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R ' unabhängig voneinander stehen
für Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder™N(R10)C(=O)-R13,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo oder Methyl-, für Wasserstoff oder Methyl- steht, fur Ci-Cs-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlen stoffatom repräsentierte
Asymmetriezentrum (5)-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetri ezentrum (^-konfiguriert ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in R1 für eine Gruppe
Figure imgf000097_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R - für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R" für Methoxy- steht, R5 für Methoxy- steht,
R" für Wasserstoff steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander stehen
für Methyl- oder Ethyl-,
oder für Phenyl- das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Fluor, Chlor oder -N(R10)C(=O)-Ri3,
oder
R8 und R ' gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann, für Wasserstoff steht, für Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R" gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte
Asymmetriezentrum
Figure imgf000098_0001
ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^^konfiguriert ist.
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des
Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht, R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte
Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 6:
(4S)-i-(4-{[Diethyl(oxido)- 6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-i-(4-{[(3-Acetamidophenyl)(methyl)oxido- 6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-(4-{[(2-Fluo henyl)(methyl)oxido-λ6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy- N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-(4-{[(4-Chlo henyl)(methyl)oxido-λ6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy- N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l - {4-[(4-oxido-l ,4- v4-oxathian-4- yliden)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{[(S)-(S)-methyl(oxido)phenyl- .6- sulfanyliden]amino}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l - {4-[( 1 -oxidotetrahydro-1 H-l -}.4-thiophen-l - yliden)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-(4-{[Dimethyl(oxido)-λ6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy- ,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7,8 -Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 3 - [(4-oxido-l ,4-λ4-oxathian-4-yliden)amino]phenyl } -
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-i-(3-{[Dimethyl(oxido)- 6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimetliyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-i-(3-{[(3-Acetamidophenyl)(methyl)oxido- v,6-sulfanyliden]amino}phenyl)-7,8- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(3-{[(S)-(S)-methyl(oxido)phenyl- 6- sulfanyliden]amino}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7, 8 -Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 3 - [( 1 -oxidotetrahydro- 1H-1 - 4-thiophen- 1 - yiiden)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (48) -(3-{[(2-Ρ1υο η6ηγ1)^6ΐην1)^
N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-(3-{[(4-Chlorphenyl)(methyl)oxido- 6-sulfanyliden]am
N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-(3-{[Diethyl(oxido)^6-sulfanylide
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl -(3-{[(R)-methyl(oxido)phenyl
sulfanyliden]amino}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, viralen Infektionen, HIV -assoziierten
Nieren erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Fibrosen, inflammatorischen Erkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Muskeldystrophien, sowie in der Anwendung zur männlichen F ertilitätskontroll e .
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und Therapie
Tumorerkrankungen.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in der männlichen F ertilitätskontroll e .
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und Therapie von akuten myeloischen Leukämien, T -Zell-Leukämien, diffusen großzelligen B -Zell-Lymphomen, Multiplen Myelomen, Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Melanomen, Plattenepithelkarzinomen und Rhabdomyosarkomen.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung eines
Medikamentes.
13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.
15. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
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