JP7403950B2 - ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ - Google Patents
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ Download PDFInfo
- Publication number
- JP7403950B2 JP7403950B2 JP2018225287A JP2018225287A JP7403950B2 JP 7403950 B2 JP7403950 B2 JP 7403950B2 JP 2018225287 A JP2018225287 A JP 2018225287A JP 2018225287 A JP2018225287 A JP 2018225287A JP 7403950 B2 JP7403950 B2 JP 7403950B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- combination
- hdac6
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title description 48
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title description 40
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title description 26
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title description 26
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 107
- 108010023925 Histone Deacetylase 6 Proteins 0.000 claims description 97
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 95
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 69
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 69
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 68
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 57
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 57
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims description 46
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 18
- 101001011441 Homo sapiens Interferon regulatory factor 4 Proteins 0.000 claims description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 15
- 102100030126 Interferon regulatory factor 4 Human genes 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 claims description 12
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 102000011427 Histone Deacetylase 6 Human genes 0.000 claims 11
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 168
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 description 107
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 103
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 102
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 86
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 75
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 65
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 48
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 46
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229940127079 antineoplastic immunimodulatory agent Drugs 0.000 description 24
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 13
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 9
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 7
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- -1 unsaturated cyclic carbon compound Chemical class 0.000 description 7
- 102000015367 CRBN Human genes 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 6
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000941994 Homo sapiens Protein cereblon Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 5
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 102100039999 Histone deacetylase 2 Human genes 0.000 description 4
- 101001035011 Homo sapiens Histone deacetylase 2 Proteins 0.000 description 4
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- UOFSKBVHBCPJEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C2(CCCCC2)C#N)=C1 UOFSKBVHBCPJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMOOVJHCHFAGRA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C1(C(=O)N)CCCCC1 KMOOVJHCHFAGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 3
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 101000899282 Homo sapiens Histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 3
- QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 231100000337 synergistic cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 2-(n-(2-chlorophenyl)anilino)-n-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYBURCQQEUNLDL-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(3-fluorophenyl)cyclohexyl]amino]-n-hydroxypyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1NC1(C=2C=C(F)C=CC=2)CCCCC1 IYBURCQQEUNLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 2
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- BKGMACHQDXYAGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[1-(3-fluorophenyl)cyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1cnc(NC2(CCCCC2)c2cccc(F)c2)nc1 BKGMACHQDXYAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEMKQRSOAOPKRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 IEMKQRSOAOPKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- LIIWIMDSZVNYHY-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[(1-phenylcyclopropyl)amino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1NC1(C=2C=CC=CC=2)CC1 LIIWIMDSZVNYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNWGVEKXINNKAU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C1(N)CCCCC1 JNWGVEKXINNKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARCOTMUPUMNSC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)cyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(F)=CC=1C1(N)CCCCC1 BARCOTMUPUMNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEOPBCQHNWNFB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1I MPEOPBCQHNWNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEJPYROXSVVWIE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(CC#N)=C1 DEJPYROXSVVWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123577 Caenorhabditis elegans hda-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021453 Histone deacetylase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038715 Histone deacetylase 8 Human genes 0.000 description 1
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899255 Homo sapiens Histone deacetylase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001032113 Homo sapiens Histone deacetylase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001032118 Homo sapiens Histone deacetylase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001032092 Homo sapiens Histone deacetylase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001035694 Homo sapiens Polyamine deacetylase HDAC10 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000654471 Mus musculus NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100039388 Polyamine deacetylase HDAC10 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101150107360 RPD3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VHRZOOAZTLUOJP-UHFFFAOYSA-N amino heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)ON VHRZOOAZTLUOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical compound [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001446 anti-myeloma Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000011129 pharmaceutical packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229950006743 ricolinostat Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
本出願は、2013年10月11日に出願された米国仮出願第61/889,640号、及び2013年12月3日に出願された米国仮出願第61/911,089号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1~6-アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1~6-アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1~6-アルキル、C1~6-アルコキシ、ハロ、OH、-NO2、-CN、または-NH2であり、
mは0、1、または2である。
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルである。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1~6-アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1~6-アルキルであり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1~6-アルキル、C1~6-アルコキシ、ハロ、OH、-NO2、-CN、または-NH2であり、
mは0、1、または2であり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルである。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1~6-アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1~6-アルキルであり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
免疫調節薬は、
抗炎症剤は、デキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤は、デキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立してC1~6-アルキル、C1~6-アルコキシ、ハロ、OH、-NO2、-CN、または-NH2であり、
mは0、1、または2であり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)特異的阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)を投与することによって、癌細胞のアポトーシスを相乗的に増加させるための方法を含む。
定義
本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせが提供される。本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法もまた提供される。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1~6-アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1~6-アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1~6-アルキル、C1~6-アルコキシ、ハロ、OH、-NO2、-CN、または-NH2であり、
mは0、1、または2である。
本発明の組み合わせ及び方法は、免疫調節薬(IMiD)を含む。IMiDは、任意の免疫調節薬であり得る。好ましくは、IMiDは式IIIのサリドマイドである。
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルである。
本発明の組み合わせ及び方法は、任意で抗炎症剤を更に含み得る。抗炎症剤は、任意の抗炎症剤であり得る。好ましくは、抗炎症剤はデキサメタゾンである。
本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための組み合わせが提供される。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)を含む組み合わせが提供される。いくつかの特定の実施形態において、本組み合わせは、デキサメタゾンを含まない。他の特定の実施形態において、本組み合わせは、任意でデキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含み得る。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1~6-アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1~6-アルキルであり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルである。
免疫調節薬は、
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1~6-アルキル、C1~6-アルコキシ、ハロ、OH、-NO2、-CN、または-NH2であり、
mは0、1、または2であり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルである。
免疫調節薬は、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1~6-アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1~6-アルキルであり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1~6-アルキル、C1~6-アルコキシ、ハロ、OH、-NO2、-CN、または-NH2であり、
mは0、1、または2であり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1~6-アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
いくつかの実施形態において、HDAC阻害剤(式IまたはIIの化合物)は、免疫調節薬(式IIIの化合物)と同時に投与される。同時投与は、典型的に、両方の化合物が患者に正確に同時に進入することを意味する。しかしながら、同時投与はまた、HDAC阻害剤及びIMiDが患者に異なる時間に進入する可能性も含むが、その時間の差は、第1の投与される化合物が、第2の投与される化合物が進入する前に患者に対して効果を発揮する時間を提供されないように、十分に極小である。そのような遅延した時間は、典型的には1分未満、及びより典型的には30秒未満に対応する。化合物が溶液中にある一例において、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する溶液の投与によって達成され得る。別の例において、別々の溶液の同時投与(そのうちの1つがHDAC阻害剤を含有し、他方がIMiDを含有する)が用いられてもよい。化合物が固体形態である一例において、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する組成物の投与によって達成され得る。あるいは、同時投与は、2つの別々の組成物(1つがHDAC阻害剤を含み、他方がIMiDを含む)を投与することによって達成され得る。
本発明は、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、本発明の薬学的組み合わせを対象に投与することを含む方法に関する。したがって、本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、HDAC阻害剤及び免疫調節薬を含む治療的に有効な量の組み合わせを対象に投与することを含む方法が提供される。本方法の他の特定の実施形態において、組み合わせは、任意でデキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含み得る。
他の実施形態において、キットが提供される。本発明に従うキットは、本発明の化合物または組成物を含むパッケージ(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、キットは、HDAC阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、IMiDまたはその薬学的に許容される塩とを含む。
実施例
実施例1:2-(ジフェニルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)の合成
ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物A)
乾燥DMF(1000ml)中、2-(3-フルオロフェニル)アセトニトリル(100g、0.74mol)の溶液に、1,5-ジブロモペンタン(170g、0.74mol)を添加し、NaH(65g、2.2当量)を氷浴で滴加した。添加後、得られた混合物を50℃で一晩勢いよく撹拌した。懸濁液に氷水よって慎重に急冷し、酢酸エチル(3*500ml)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮して、粗物を得、これをフラッシュカラム上で精製して、1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリルを淡色固体(100g、67%)として得た。
PPA(500ml)中、1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(100g、0.49mol)の溶液に、110℃で約5~6時間加熱した。完了後、得られた混合物を、PH=8~9まで飽和NaHCO3溶液で慎重に塩基性にした。沈殿物を採取し、水(1000ml)で洗浄して、1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体(95g、87%)として得た。
n-BuOH(800ml)中、1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(95g、0.43mol)の溶液に、NaClO(260ml、1.4当量)を添加し、その後3N NaOH(400ml、2.8当量)を0℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEA(2*500ml)で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて、粗物を得、これを、HCl塩での処理することにより、更に白色粉末(72g、73%)に精製した。
ジオキサン(50ml)中、1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンアミンハイドロクロライド(2.29g、10mmol)の溶液に、エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(1.87g、1.0当量)及びDIPEA(2.58g、2.0当量)を添加した。混合物を110~120℃で一晩加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラム上で直接精製し、結合した生成物を白色固体(1.37g、40%)として得た。
MeOH/DCM(10ml、1:1)中、エチル2-(1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(100mg、0.29mmol)の溶液に、水中、50%のNH2OH(2ml、過剰)を添加し、その後MeOH中、飽和NaOH(2ml、過剰)を0℃で添加し、反応物を3~4時間撹拌した。完了後、得られた混合物を濃縮し、PH=4~5まで2N HClで酸性にした。沈殿物を採取し、水(10ml)で洗浄して、NH2OHを除去し、乾燥させて、2-((1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミドを白色粉末(70mg、73%)として得た。
試験のための化合物を、最終濃度の50倍までDMSO中に希釈し、10.3倍希釈系列を作製した。化合物を、それらの最終濃度の6倍までアッセイ緩衝剤(50mMのHEPES、pH7.4、100mMのKCl、0.001%のTween-20、0.05%のBSA、20μMのTCEP)中に希釈した。HDAC酵素(BPS Biosciencesから購入)を、それらの最終濃度の1.5倍までアッセイ緩衝剤中に希釈した。最終濃度の0.05μMのトリペプチド基質及びトリプシンを、それらの最終濃度の6倍でアッセイ緩衝剤中に希釈した。これらのアッセイにおいて使用される最終酵素濃度は、3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)、及び2ng/ml(HDAC6)であった。使用される最終基質濃度は、16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)、及び14μM(HDAC6)であった。5μlの化合物及び20μlの酵素を、黒色、不透明の384ウェルプレートの二連のウェルに添加した。酵素及び化合物をともに室温で10分間インキュベートした。5μlの基質を各ウェルに添加し、プレートを60秒間振盪させ、Victor2マイクロタイタープレートリーダーに定置した。蛍光の発生を60分間監視し、反応の直線速度を計算した。Graph Pad Prismを使用して、4つのパラメータ曲線適合によってIC50を決定した。
実験1:
0、0.6、1.25、もしくは2.5μMのレナリドマイド(化合物E)、または0、0.6、1.25、もしくは2.5μMのポマリドミド(化合物F)とともに、0、1、2、または4μMの化合物Aとともに、MM.1s細胞を48時間培養した。細胞増殖をMTTアッセイによって評価した。CompuSynソフトウェアを使用して組み合わせ指標(CI)を計算した。
同一の実験において、高度選択的HDAC6阻害剤、化合物Cを使用することによって、実験1からの上記のこれらの結果を更に確認した。データは図示しない。
0、1.25、または2.5μMのレナリドマイド(化合物E)、及び0、1、2、または4μMの化合物Aとともに、デキサメタゾンあり(50nM)またはなし(0nM)で、MM.1s細胞を48時間培養した。細胞増殖をMTTアッセイによって評価した。CompuSynソフトウェアを使用して組み合わせ指標(CI)を計算した。
この実験において、HDAC6阻害剤(化合物Aまたは化合物B)を、レナリドマイドまたはポマリドミドのいずれかと組み合わせることが、インビトロで2つの異なる多発性骨髄腫細胞系統(MM.1s及びH929)の生存率の相乗的減少につながることが示される。この相乗的効果に対するHDAC6の阻害の関連性を、いずれかのIMiD分子と化合物Cとの相乗的相互作用を実証することによって検証し、これは、HDAC6に対して、クラスI HDACに対してよりも300倍超選択的である。更に、アポトーシスのマーカーとしてのH929細胞の染色は、化合物A+IMiDの組み合わせによる治療が、いずれかの薬剤単独で治療された細胞と比較して、アポトーシスに入る細胞の約1.6~2倍の増加につながることを実証した。更に、化合物A、レナリドマイド、及びデキサメタゾンの組み合わせは、毒性の明白な証拠がなく(図13A)インビボで十分に許容され、多発性骨髄腫の異種移植片モデルにおけるこの組み合わせでのインビボ効力研究は、レナリドマイド+デキサメタゾン単独によるよりも、三重組み合わせによる改良された腫瘍増殖阻害を示した(図7A)。
化合物E(1μM)及び化合物A(図8Aでは0.5、1、または2μM、図8Bでは3μM)とともに、デキサメタゾンあり(50nM)またはなしで、MM.1s細胞を48時間培養した。全細胞ライセートを、示される抗体を使用して免疫ブロットに供した。
化合物Aは、臨床試験における第1の選択的HDAC6阻害剤であり、検査された最大の用量である最大360mg/日までの単独療法として十分に許容される。薬理学的に適切なCmax≧1μMを、用量レベル>80mgで達成した。重度の疲労、嘔吐、下痢、及び骨髄抑制と関連付けられる非選択的HDAC阻害剤とは異なり、化合物Aで用量制限毒性(DLT)は観察されなかった。化合物Aは、インビトロで多発性骨髄腫細胞系統中のレナリドマイド(化合物E)と協働するため、少なくとも1つの先行する治療レジメンへと進行しており、>50mg/mL/分のクレアチニンクリアランス、ならびに適切な骨髄及び肝臓機能を有する患者において、レナリドマイドとの組み合わせでの化合物Aの第1b相試験を実行するための理論的根拠を提供する。試験のパートAにおいて、28日周期の1~5日目及び8~12日目に、標準用量及び予定のレナリドマイド及びデキサメタゾンとの組み合わせでの増大する用量の経口化合物Aで、患者を治療する。例えば、コホート1の患者は、1日当たり40mgの化合物A、15mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート2の患者は、1日当たり40mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート3の患者は、1日当たり80mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート4の患者は、1日当たり160mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート5の患者は、1日当たり240mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受けた。試験のパートBにおいて、予定は15~19日目に化合物Aを含み、その後のコホートは、新興の臨床的、薬物動態的(PK)及び薬力学的(PD)データに基づいて許容される1日2回投薬を調査する。例えば、コホート6の患者は、1日当たり160mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート7の患者は、1日2回160mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート8の患者は、1日2回240mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受けた。PK及びPD分析のために、特定の時点で末梢血液試料を取得した。PD評価は、末梢血液単核細胞(PBMC)におけるアセチル化チューブリン(HDAC6阻害のマーカー)及びアセチル化ヒストン(クラス1HDAC阻害のマーカー)の倍増を測定した。
本実施例は、HDAC6阻害剤及びIMiDの組み合わせが、骨髄腫細胞の増殖及び生存率における相乗的減少をもたらすことを示す。
本実施例は、化合物A及び/またはIMiDによる多発性骨髄腫細胞の治療が、減少した細胞周期進行をもたらすことを示す。
本実施例は、化合物A+IMiDによる多発性骨髄腫細胞の治療が、細胞アポトーシスにおける相乗的増加をもたらすことを示す。
本実施例は、MYC、IRF4、及びCRBNの発現レベルが化合物A及びIMiDでの治療によって減少する一方で、P21の発現がこの組み合わせでの治療によって増加することを示す。
本実施例は、HDAC6阻害剤、IMiD、及びデキサメタゾンの組み合わせが、マウスにおいて十分に許容されることを示す。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はMMにおいて魅力的な治療的標的となるが、非選択的HDAC阻害剤は、特に他の治療剤との組み合わせで、患者における用量制限毒性つながっている。HDAC6に対して11倍選択的な、ファーストインクラスの経口的に利用可能なHDAC阻害剤であるリコリノスタット(Ricolinostat)(化合物A)は、MMの事前臨床モデルにおいてインビトロ及びインビボでボルテゾミブと協働し(Blood,20[210]:4061)、これまでのところ第I相試験において改善された安全性及び許容性プロファイルを実証している(Raje,et al,EHA,2014)。これらの発見に基づいて、化合物Bは、MMにおける臨床評価のために、HDAC6の第2世代の経口的に利用可能なアイソフォーム選択的阻害剤として開発されている。
本出願全体を通して引用される、すべての参考文献の内容(文献の参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む)は、それらの全体が、これにより明白に本明細書に組み込まれる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。
当業者は、単に通例の実験方法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって網羅されることが意図される。
Claims (6)
- 治療的に有効な量のヒストンデアセチラーゼ6(HDAC6)特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬(IMiD)またはその薬学的に許容される塩とを含む、経口投与により多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせ物であって、デキサメタゾンを含まず、前記HDAC6特異的阻害剤が、
前記免疫調節薬が、
薬学的組み合わせ物。 - 前記HDAC6特異的阻害剤及び前記免疫調節薬が、別々の剤形で投与される、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
- 前記HDAC6特異的阻害剤及び前記免疫調節薬が、単一剤形で投与される、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
- 前記HDAC6特異的阻害剤及び前記免疫調節薬が、異なる時間に投与される、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
- 前記HDAC6特異的阻害剤及び前記免疫調節薬が、実質的に同時に投与される、請求1に記載の薬学的組み合わせ物。
- 経口投与により、多発性骨髄腫癌細胞の細胞生存率を相乗的に減少させるため;多発性骨髄腫癌細胞のアポトーシスを相乗的に増加させるため;多発性骨髄腫癌細胞の細胞増殖を減少させるため;多発性骨髄腫癌細胞におけるMYC及びIRF4発現を減少させるため;または、多発性骨髄腫癌細胞におけるP21発現を増加させるために使用するための、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC6)特異的阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)の組み合わせ物であって、デキサメタゾンを含まず、
前記HDAC6特異的阻害剤が、
前記免疫調節薬が、
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC6)特異的阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)の組み合わせ物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361889640P | 2013-10-11 | 2013-10-11 | |
US61/889,640 | 2013-10-11 | ||
US201361911089P | 2013-12-03 | 2013-12-03 | |
US61/911,089 | 2013-12-03 | ||
JP2016521758A JP2016532667A (ja) | 2013-10-11 | 2014-10-07 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016521758A Division JP2016532667A (ja) | 2013-10-11 | 2014-10-07 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021020680A Division JP2021073314A (ja) | 2013-10-11 | 2021-02-12 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019052171A JP2019052171A (ja) | 2019-04-04 |
JP7403950B2 true JP7403950B2 (ja) | 2023-12-25 |
Family
ID=52810182
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016521758A Pending JP2016532667A (ja) | 2013-10-11 | 2014-10-07 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
JP2018225287A Active JP7403950B2 (ja) | 2013-10-11 | 2018-11-30 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
JP2021020680A Pending JP2021073314A (ja) | 2013-10-11 | 2021-02-12 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
JP2023184173A Pending JP2024010118A (ja) | 2013-10-11 | 2023-10-26 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016521758A Pending JP2016532667A (ja) | 2013-10-11 | 2014-10-07 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021020680A Pending JP2021073314A (ja) | 2013-10-11 | 2021-02-12 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
JP2023184173A Pending JP2024010118A (ja) | 2013-10-11 | 2023-10-26 | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150105358A1 (ja) |
EP (1) | EP3054939A4 (ja) |
JP (4) | JP2016532667A (ja) |
KR (1) | KR20160060143A (ja) |
CN (1) | CN105722507A (ja) |
AU (1) | AU2014332147A1 (ja) |
CA (1) | CA2926808A1 (ja) |
CL (1) | CL2016000838A1 (ja) |
CR (1) | CR20160200A (ja) |
EA (1) | EA201690753A1 (ja) |
IL (1) | IL244923A0 (ja) |
MX (1) | MX2016004604A (ja) |
NI (1) | NI201600051A (ja) |
PE (1) | PE20161342A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500649A1 (ja) |
SG (1) | SG11201602791RA (ja) |
WO (1) | WO2015054175A1 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2526093B1 (en) | 2010-01-22 | 2016-08-17 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
PT2640709T (pt) | 2010-11-16 | 2016-07-13 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Compostos de pirimidina hidroxiamida como inibidores de proteína desacetilase e métodos de utilização dos mesmos |
JP2015515279A (ja) | 2012-04-19 | 2015-05-28 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 治療に反応する患者を同定するバイオマーカーおよびそのような患者の治療 |
US9145412B2 (en) | 2012-11-02 | 2015-09-29 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors |
US9403779B2 (en) * | 2013-10-08 | 2016-08-02 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and either Her2 inhibitors or PI3K inhibitors |
WO2015054474A1 (en) * | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors |
PE20161342A1 (es) * | 2013-10-11 | 2016-12-31 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y farmacos inmunomoduladores |
US10660890B2 (en) | 2013-10-24 | 2020-05-26 | National Institutes Of Health (Nih), U.S. Dept. Of Health And Human Services (Dhhs), U.S. Government Nih Division Of Extramural Inventions And Technology Resources (Deitr) | Treatment of polycystic diseases with an HDAC6 inhibitor |
CA2932411A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
US9464073B2 (en) | 2014-02-26 | 2016-10-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors |
CN107205988A (zh) | 2014-07-07 | 2017-09-26 | 埃斯泰隆制药公司 | 利用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗白血病 |
CA2969790A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | University of Modena and Reggio Emilia | Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine |
CN107835810A (zh) | 2014-12-12 | 2018-03-23 | 瑞格纳西制药有限公司 | 作为hdac1/2抑制剂的哌啶衍生物 |
AR105812A1 (es) | 2015-06-08 | 2017-11-15 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Métodos para la preparación de inhibidores de proteína deacetilasa |
WO2016200919A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor |
US11311540B2 (en) * | 2016-02-17 | 2022-04-26 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Increasing expression of interferon regulated genes with combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
JP2019515909A (ja) | 2016-04-19 | 2019-06-13 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするhdac阻害剤単独またはbtk阻害剤との配合物 |
WO2017214565A1 (en) * | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc., | Methods of use and pharmaceutical combinations of hdac inhibitors with bet inhibitors |
JP7100018B2 (ja) | 2016-08-08 | 2022-07-12 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ6阻害剤及びcd20阻害抗体の薬学的組み合わせならびにその使用 |
KR102002581B1 (ko) * | 2016-10-04 | 2019-07-22 | 주식회사 종근당 | 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물 |
US11497746B2 (en) * | 2016-11-23 | 2022-11-15 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a programmed death-ligand 1 (PD-L1) inhibitor and methods of use thereof |
WO2018098348A1 (en) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a cd38 inhibitor and methods of use thereof |
IL307883A (en) | 2021-04-23 | 2023-12-01 | Tenaya Therapeutics Inc | HDAC6 inhibitors for use in the treatment of dilated myocardial disease |
EP4333841A1 (en) | 2021-05-04 | 2024-03-13 | Tenaya Therapeutics, Inc. | 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011091213A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Acetylon Pharmaceuticals | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
WO2013013113A2 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease |
JP2016532667A (ja) | 2013-10-11 | 2016-10-20 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
EP1957056A2 (en) | 2005-11-10 | 2008-08-20 | TopoTarget UK Limited | Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent |
PT2640709T (pt) * | 2010-11-16 | 2016-07-13 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Compostos de pirimidina hidroxiamida como inibidores de proteína desacetilase e métodos de utilização dos mesmos |
-
2014
- 2014-10-07 PE PE2016000490A patent/PE20161342A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-10-07 SG SG11201602791RA patent/SG11201602791RA/en unknown
- 2014-10-07 EA EA201690753A patent/EA201690753A1/ru unknown
- 2014-10-07 CR CR20160200A patent/CR20160200A/es unknown
- 2014-10-07 WO PCT/US2014/059387 patent/WO2015054175A1/en active Application Filing
- 2014-10-07 EP EP14851888.9A patent/EP3054939A4/en active Pending
- 2014-10-07 MX MX2016004604A patent/MX2016004604A/es unknown
- 2014-10-07 AU AU2014332147A patent/AU2014332147A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-07 US US14/508,072 patent/US20150105358A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-07 KR KR1020167011860A patent/KR20160060143A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-07 JP JP2016521758A patent/JP2016532667A/ja active Pending
- 2014-10-07 CA CA2926808A patent/CA2926808A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-07 CN CN201480062094.3A patent/CN105722507A/zh active Pending
-
2016
- 2016-04-05 IL IL244923A patent/IL244923A0/en unknown
- 2016-04-08 PH PH12016500649A patent/PH12016500649A1/en unknown
- 2016-04-11 NI NI201600051A patent/NI201600051A/es unknown
- 2016-04-11 CL CL2016000838A patent/CL2016000838A1/es unknown
-
2018
- 2018-11-30 JP JP2018225287A patent/JP7403950B2/ja active Active
-
2019
- 2019-11-15 US US16/684,809 patent/US20200323849A1/en active Pending
-
2021
- 2021-02-12 JP JP2021020680A patent/JP2021073314A/ja active Pending
-
2023
- 2023-10-26 JP JP2023184173A patent/JP2024010118A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011091213A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Acetylon Pharmaceuticals | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
WO2013013113A2 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease |
JP2016532667A (ja) | 2013-10-11 | 2016-10-20 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ |
Non-Patent Citations (10)
Title |
---|
「レナデックス錠4mg」の審査報告書及び審査結果,平成22年5月12日,独立行政法人医薬品医療機器総合機構 |
Blood,2012,Vol.119,No.11,p.2579-2589 |
British Journal of Harmatology,2011,Vol.154,p.325-336 |
Cancer Res. 2009,Vol.69,No.18,p.7347-7356 |
EHA 2013 Congress Abstract P765(Poster Presentation),20 June 2013(2013-06-20), インターネット<URL:http://www.myelomabeacon.com/docs/eha2013/posters/Raje-ACY-1215-Bortezomib-Lenalidomide.pdf> |
Haematologica,2013年 6月,Vol.98, S1,Page320, P765E |
JAPIC医療用医薬品集 2011,財団法人 日本医薬情報センター,平成22年8月1日発行,p.1585-1589,「デキサメタゾン」の項 |
医学のあゆみ,2012,Vol.242,No.13,p.1111-1115 |
日本医療薬学会年会講演要旨集,2010,supp.1,p.335の「P1-289」 |
臨床血液,2013,Vol.54,No.8,p.692-695 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2016004604A (es) | 2016-08-01 |
PE20161342A1 (es) | 2016-12-31 |
SG11201602791RA (en) | 2016-05-30 |
AU2014332147A1 (en) | 2016-05-05 |
US20200323849A1 (en) | 2020-10-15 |
IL244923A0 (en) | 2016-05-31 |
JP2016532667A (ja) | 2016-10-20 |
US20150105358A1 (en) | 2015-04-16 |
CN105722507A (zh) | 2016-06-29 |
JP2021073314A (ja) | 2021-05-13 |
EP3054939A4 (en) | 2017-12-13 |
CL2016000838A1 (es) | 2016-11-25 |
CR20160200A (es) | 2016-08-29 |
WO2015054175A1 (en) | 2015-04-16 |
JP2019052171A (ja) | 2019-04-04 |
PH12016500649A1 (en) | 2016-05-30 |
EA201690753A1 (ru) | 2016-07-29 |
EP3054939A1 (en) | 2016-08-17 |
JP2024010118A (ja) | 2024-01-23 |
CA2926808A1 (en) | 2015-04-16 |
NI201600051A (es) | 2017-07-11 |
KR20160060143A (ko) | 2016-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7403950B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ | |
EP3054953B1 (en) | Hdac inhibitors in combination with pi3k inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma | |
JP6535670B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と免疫調節薬の組合せ | |
JP6626437B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とHer2阻害剤またはPI3K阻害剤のいずれかの組み合わせ | |
JP6952602B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による白血病の治療 | |
JP2016536354A (ja) | 非ホジキンリンパ腫を治療するための、hdac阻害剤単独またはbtk阻害剤との組み合わせ | |
JP2017537164A (ja) | リンパ腫の治療に使用されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とベンダムスチンとの組み合わせ | |
WO2017143237A1 (en) | Increasing expression of interferon regulated genes with combinatons of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs | |
JP2022095809A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とプログラム細胞死リガンド1(pd-l1)阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181211 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181211 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191105 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200507 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201012 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210212 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210215 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210406 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210412 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20210423 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20210510 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220221 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220411 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220719 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20220801 |
|
C28A | Non-patent document cited |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C2838 Effective date: 20220801 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221227 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20230213 |
|
C28A | Non-patent document cited |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C2838 Effective date: 20230213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230814 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231213 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7403950 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |