CN105722507A - 组蛋白脱乙酰酶抑制剂与免疫调节药物的组合 - Google Patents

组蛋白脱乙酰酶抑制剂与免疫调节药物的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的组合，用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤。所述组合可以任选地进一步包含消炎剂，如***。本文还提供治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述受试者施用有效量的上述组合之一。

Description

组蛋白脱乙酰酶抑制剂与免疫调节药物的组合
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年10月11日提交的美国临时申请序列号61/889,640和2013年12月3日提交的美国临时申请序列号61/911,089的优先权，所述美国临时申请各自以引用的方式整体并入本文中。
背景技术
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)代表了多发性骨髓瘤中的有吸引力的治疗目标，但不幸的是，非选择性HDAC抑制剂已在患者中引起剂量限制性毒性。
免疫调节(IMiD)类药物(包括来那度胺和泊马度胺)在多种多发性骨髓瘤模型中显示惊人的抗骨髓瘤性质，并且已经在多发性骨髓瘤患者中证明了明显的临床活性。
先前的研究已经显示了非选择性HDAC抑制剂伏立诺他与来那度胺和***的组合在骨髓瘤患者中的临床活性(Richter等,ASH,2011)。然而，许多患者经历了这个方案所致的明显毒性，这明显限制了其临床效用。
由于上述疗法的剂量限制性毒性，因此在本领域中正需要更有效并且毒性更小的用于治疗多发性骨髓瘤的组合物和方法。为了满足这些需求，本文提供用于治疗多发性骨髓瘤的包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的药物组合和方法。本发明的组合和方法耐受性良好并且不显示先前疗法的剂量限制性毒性。
发明内容
本文提供用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的药物组合。本文还提供治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法。
在一些实施方案中提供包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和免疫调节药物(IMiD)的组合，用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤。在一些特定实施方案中，所述组合不包括***。在其它特定实施方案中，组合进一步包含消炎剂，如***。
例如，本发明一个实施方案提供用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述组合不包括***。
其它实施方案中提供了治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用有效量的包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和免疫调节药物(IMiD)的组合。在方法的一些特定实施方案中，组合不包括***。在方法的其它特定实施方案中，组合进一步包含消炎剂，如***。
例如，本发明一个实施方案提供用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述组合不包括***。
在特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
B环为芳基或杂芳基；
R1为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代：OH、卤基或C1-6烷基；
并且
R为H或C1-6烷基。
在优选的实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在还有其它的实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在其它特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0、1或2。
在优选的实施方案中，式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在其它优选实施方案中，式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合和/或方法的一些实施方案中，免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
在优选的实施方案中，式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在还有其它的优选实施方案中，式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，与药学上可接受的载体一起施用HDAC抑制剂和免疫调节药物。
在一些实施方案中，以独立剂型施用施用HDAC抑制剂和免疫调节药物。在其它实施方案中，以单一剂型施用施用HDAC抑制剂和免疫调节药物。
在一些实施方案中，在不同时刻施用HDAC抑制剂和免疫调节药物。在其它实施方案中，大致上同时施用HDAC抑制剂与免疫调节药物。
在一些实施方案中，HDAC抑制剂与IMiD的组合在治疗有需要的受试者时达到协同效应。
在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
B环为芳基或杂芳基；
R1为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代：OH、卤基或C1-6烷基；
并且
R为H或C1-6烷基；并且
免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0、1或2；并且
免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合和/或方法一些实施方案中，组合可任选地进一步包含消炎剂。在特定实施方案中，消炎剂为***。
在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
B环为芳基或杂芳基；
R1为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代：OH、卤基或C1-6烷基；
并且
R为H或C1-6烷基；
免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基；并且
消炎剂为任何消炎剂。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐，并且
消炎剂为***。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐，并且
消炎剂为***。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐，并且
消炎剂为***。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐，并且
消炎剂为***。
在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0、1或2；
免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基；并且
消炎剂为任何消炎剂。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐，并且
消炎剂为***。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐，并且
消炎剂为***。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐，并且
消炎剂为***。
在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐，并且
消炎剂为***。
在一些实施方案中，与药学上可接受的载体一起施用HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂。
在一些实施方案中，以独立剂型施用HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂。在其它实施方案中，以单一剂型施用HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂。
在一些实施方案中，在不同时刻施用HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂。在其它实施方案中，大致上同时施用HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂。
在一些实施方案中，HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂以的在治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤时产生协同作用的量存在。
在一些实施方案中，受试者之前可能已经用来那度胺或硼替佐米或其组合进行治疗。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来降低癌细胞的细胞活力的方法。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来协同增加癌细胞调亡的方法。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来降低癌细胞的细胞增殖的方法。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来降低癌细胞中MYC和IRF4表达的方法。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来增大癌细胞中P21表达的方法。
根据以下详细描述，其它目的、特征和优势将变得更明显。详细描述和特异性实施例仅供说明而给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改将根据本详细描述而变得对本领域技术人员显而易见。此外，实施例说明本发明的原理。
附图说明
图1为示出化合物A增强来那度胺(化合物E)的活性的图。
图2为示出化合物A增强泊马度胺(化合物F)的活性的图。
图3为示出在存在或不存在***下化合物A增强来那度胺(化合物E)的活性的图。
图4A-C示出了在用HDAC6抑制剂和IMiD处理MM.1s细胞后的FA/CI协同作用图。图4A示出了在用化合物A和来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)处理MM.1s细胞后的FA/CI协同作用图。图4B示出了在用化合物B和来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)处理MM.1s细胞后的FA/CI协同作用图。图4C示出了在用化合物C和来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)处理MM.1s细胞后的FA/CI协同作用图。CI值<1的数据点表示治疗组合使得细胞活力协同降低。
图5A-C示出了在用HDAC6抑制剂和IMiD处理H929细胞后的FA/CI协同作用图。图5A示出了在用化合物A和来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)处理H929细胞后的FA/CI协同作用图。图5B示出了在用化合物B和和来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)处理H929细胞后的FA/CI协同作用图。图5C示出了在用化合物C和和来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)处理H929细胞后的FA/CI协同作用图。CI值<1的数据点表示治疗组合使得细胞活力协同降低。
图6为示出用化合物A和IMiD处理的H929细胞中的调亡增加的一对图。图6A为示出用化合物A和来那度胺处理的H929细胞中的调亡的图。图6B为示出用化合物A和泊马度胺处理的H929细胞中的调亡的图。
图7A为示出化合物A、来那度胺和/或***的各种组合抑制MM.1s异种移植肿瘤生长的图。图7B为示出相对于任一单一试剂，在用化合物B与泊马度胺的组合来处理带有H929肿瘤异种移植物的小鼠后总体存活率提高的图。
图8A-C为凝胶的一组照片，其示出了化合物A、来那度胺(化合物E)和***的组合使癌症的关键转录调节子Myc表达受到抑制。调亡标记(裂解的PARP和半胱天冬酶)增加，并且调亡抑制因子如XIAP减少。图8D为来自MM1s细胞的免疫印迹的图像，其示出化合物B与泊马度胺(化合物F)的组合也使Myc表达得到抑制。通过组合处理，调亡标记(裂解的PARP和半胱天冬酶)增加，并且调亡抑制因子如XIAP减少。
图9A-D为FA/CI协同作用图组，其示出HDAC6抑制剂与IMiD的组合使得骨髓瘤细胞生长和活力有协同降低。图9A为一组图，其示出使H929骨髓瘤细胞暴露于递增剂量的化合物A与来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)呈恒定比率的组合的实验的结果。图9B为一组图，其示出使H929骨髓瘤细胞暴露于递增剂量的化合物C与来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)呈恒定比率的组合的实验的结果。图9C为一组图，其示出使MM.1s骨髓瘤细胞暴露于递增剂量的化合物A与来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)呈恒定比率的组合的实验的结果。图9D为一组图，其示出使MM.1s骨髓瘤细胞暴露于递增剂量的化合物C与来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)呈恒定比率的组合的实验的结果。图9E-F为图组，其示出HDAC6抑制剂与IMiD的组合使得骨髓瘤细胞生长和活力有协同降低。图9E示出使H929骨髓瘤细胞暴露于递增剂量的化合物B与来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)呈恒定比率的组合的实验的结果。图9F示出使MM.1s骨髓瘤细胞暴露于递增剂量的化合物B与来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)呈恒定比率的组合的实验的结果。示出了每一剂量组合的组合指数(CI)值(实际)，以及在整个给药范围内的CI值的模拟。CI值<1的数据点表示治疗组合使得细胞活力协同降低。
图10A-D为一系列图，其示出用化合物A和/或IMiD对多发性骨髓瘤细胞的组合处理使得细胞周期进程相对于任一单一试剂都有减小。图10A为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞3天对细胞周期抑制的影响的图。图10B为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞5天对细胞周期抑制的影响的图。图10C为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理MM.1s骨髓瘤细胞3天对细胞周期抑制的影响的图。图10D为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理MM.1s骨髓瘤细胞5天对细胞周期抑制的影响的图。图10E-F为示出用化合物B和/或IMiD对多发性骨髓瘤细胞的组合处理使得细胞周期进程相对于任一单一试剂都有减小的图。图10E示出了用DMSO、化合物B(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物B与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞4天对细胞周期抑制的影响。图10F示出了用DMSO、化合物B(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物B与任一IMiD的组合来处理MM.1s骨髓瘤细胞5天对细胞周期抑制的影响。
图11A-D为一系列图，其示出化合物A与IMiD对多发性骨髓瘤细胞的组合处理使得细胞调亡协同增加。图11A为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞5天对调亡诱导的影响的图。图11B为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞7天对调亡诱导的影响的图。图11C为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理MM.1s骨髓瘤细胞5天对调亡诱导的影响的图。图11D为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理MM.1s骨髓瘤细胞7天对调亡诱导的影响的图。图11E-F为示出化合物B与IMiD对多发性骨髓瘤细胞的处理使得细胞调亡协同增加的图。图11E示出了用DMSO、化合物B(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物B与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞4天对调亡诱导的影响。图11F示出了用DMSO、化合物B(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物B与任一IMiD的组合来处理MM.1s骨髓瘤细胞5天对调亡诱导的影响。
图12A-E为一系列图，其示出通过用化合物A与IMiD进行组合处理降低了MYC、IRF4和CRBN的mRNA表达水平。图12A为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(1μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞对MYC表达的影响的图。图12B为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(1μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞对IRF4表达的影响的图。图12C为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(1μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞对CRBN表达的影响的图。图12D为示出用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(1μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞对P21表达的影响的图。图12E为免疫印迹，其证实了在组合处理48小时之后H929细胞中的蛋白质水平下，相对于任一单一试剂，MYC与IRF4减少并且P21表达增大。图12F为免疫印迹的图像，其证实了在H929细胞中的蛋白质水平下，在用化合物B与来那度胺或泊马度胺组合处理48小时之后，相对于任一单一试剂，IRF4减少。
图13A为示出用媒介物、仅化合物A、来那度胺加上***，或来那度胺、***和化合物A的三重组合处理SCID-beige小鼠的效果的图。图13B为示出用媒介物、仅化合物B、仅泊马度胺，或泊马度胺与化合物B的组合进行处理对CB17-SCID小鼠的体重的影响的图。所有组合处理都具有良好的耐受性而没有明显的中毒迹象。
具体实施方式
本申请大体涉及包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂与免疫调节药物(IMiD)的组合，以及治疗多发性骨髓瘤的方法。所述组合和/或方法可以任选地进一步包含消炎剂，如***。
定义
以下列出用于描述本发明的各种术语的定义。除非特定情况另有限制(个别地或者作为较大组的部分)，否则这些定义适用于遍及本说明书和权利要求书使用的术语。
术语“约”通常表示不超过值的10％、5％或1％的可能变化。例如，“约25mg/kg”的广义通常表示22.5-27.5mg/kg，即25±2.5mg/kg的值。
术语“烷基”是指饱和直链或支链烃部分，其在某些实施方案中含有分别在1与6个或1与8个之间的碳原子。C1-6烷基部分的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基部分；并且C1-8烷基部分的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基部分。
烷基取代基中的碳原子数可由前缀“Cx-y”表示，其中x为取代基中最小碳原子数并且y为取代基中最大碳原子数。同样地，Cx链意指含有x个碳原子的烷基链。
术语“烷氧基”是指-O-烷基部分。
术语“环烷基”或“亚环烷基”表示衍生自单环或多环饱和或部分不饱和碳环化合物的单价基团。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；并且C3-C12环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。还涵盖衍生自通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物的单价基团。这些基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
术语“芳基”是指具有一个或多个稠合或非稠合芳族环的单环或多环碳环***，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、茚基等。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6至16个碳原子。
术语“组合”是指两种或更多种用于治疗本公开中所述的治疗病状或病症的治疗剂。这些治疗剂组合可以呈单个丸剂、胶囊或静脉内溶液的形式。然而，术语“组合”还涵盖两种或更多种治疗剂呈独立丸剂、胶囊或静脉内溶液的情况。同样地，术语“组合组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所述的治疗病状或病症。这种施用涵盖以大致上同时的方式，如在具有固定比率活性成分的单个胶囊中或者在多个胶囊中，或者在每一活性成分的独立容器(例如胶囊)中共同施用这些治疗剂。另外，这种施用还涵盖大约同时或者在不同时刻依次使用每一类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案都将提供药物组合在治疗本文所述的病状或病症方面的有利作用。
术语“杂芳基”是指种具有至少一个芳族环的单环或多环(例如二环或三环或更多环)稠合或非稠合部分或环系，其中成环原子中的一个或多个为杂原子，如氧、硫或氮。在一些实施方案中，杂芳基具有约1至6个碳原子，并且在其它实施方案中，具有1至15个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有5至16个环原子，其中1个环原子选自氧、硫和氮；0、1、2或3个环原子为独立地选自氧、硫和氮的额外杂原子；并且其余环原子为碳。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、喹喔啉基、吖啶基等。
术语“卤基”是指卤素，如氟、氯、溴和碘。
术语“HDAC”是指组蛋白脱乙酰酶，其为从核心组蛋白中的赖氨酸残基去除乙酰基因此形成稠合和转录沉默的染色质的的酶。目前存在18种已知的组蛋白脱乙酰酶，分为四组。包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8的I类HDAC涉及酵母RPD3基因。包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10的II类HDAC涉及酵母Hda1基因。也称作长寿蛋白(sirtuin)的III类HDAC涉及Sir2基因并且包括SIRT1-7。仅含有HDAC11的IV类HDAC具有I类与I类HDAC的特征。除非另有规定，否则术语“HDAC”是指所述18种已知组蛋白脱乙酰酶中的任何一种或多种。
术语“HDAC6特异性”意指化合物以比任何其它类型的HDAC酶如HDAC1或HDAC2大致上更大的，如大5倍、10倍、15倍、20倍或更多倍的程度结合于HDAC6。也就是说，相对于任何其它类型的HDAC酶，化合物对HDAC6具有选择性。例如，以10nM的IC50结合于HDAC6并且以50nM的IC50结合于HDAC1的化合物具有HDAC6特异性。另一方面，以50nM的IC50结合于HDAC6并且以60nM的IC50结合于HDAC1的化合物不具有HDAC6特异性。
术语“抑制剂”与术语拮抗剂为同义词。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂
本文提供用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的药物组合。本文还提供治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法。
本发明的组合和方法包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。HDAC抑制剂可为任何HDAC抑制剂。因此，HDAC抑制剂可以对具体类型的组蛋白脱乙酰酶具有选择性或非选择性。优选地，HDAC抑制剂为选择性HDAC抑制剂。更优选地，HDAC抑制剂为HDAC6抑制剂。
在一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
B环为芳基或杂芳基；
R1为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代：OH、卤基或C1-6烷基；
并且
R为H或C1-6烷基。
代表性式I化合物包括但不限于：
或其药学上可接受的盐。
国际专利申请PCT/US2011/021982中提供了根据式I的选择性HDAC6抑制剂的制备和性质，所述国际专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
在其它实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0、1或2。
代表性式II化合物包括但不限于：
或其药学上可接受的盐。
国际专利申请PCT/US2011/060791中提供了根据式II的选择性HDAC6抑制剂的制备和性质，所述国际专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，本文所述的化合物为非溶剂化的。在其它实施方案中，化合物中的一种或几种呈溶溶剂化形式。如本领域中已知，溶剂合物可为任一药学上可接受的溶剂如水、乙醇等。
免疫调节药物(IMiD)
本发明的组合和方法包含免疫调节药物(IMiD)。IMiD可为任何免疫调节药物。优选地，IMiD为式III的沙利度胺。
在一些实施方案中，免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
代表性式III化合物包括但不限于：
或其药学上可接受的盐。
美国专利5,635,517；6,281,230；6,335,349；和6,476,052；以及国际专利申请PCT/US97/013375中提供了根据式III的免疫调节药物的制备和性质，所述专利各自以引用的方式整体并入本文中。
在一些实施方案中，本文所述的化合物为非溶剂化的。在其它实施方案中，化合物中的一种或几种呈溶溶剂化形式。如本领域中已知，溶剂合物可为任一药学上可接受的溶剂如水、乙醇等。
消炎剂
本发明的组合和方法可以任选地进一步包含消炎剂。消炎剂可为任何消炎剂。优选地，消炎剂为***。
在一些实施方案中，本文所述的化合物为非溶剂化的。在其它实施方案中，化合物中的一种或几种呈溶溶剂化形式。如本领域中已知，溶剂合物可为任一药学上可接受的溶剂如水、乙醇等。
组合/药物组合
本文提供用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的组合。在一些实施方案中提供包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和免疫调节药物(IMiD)的组合，用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤。在一些特定实施方案中，组合不包括***。在其它特定实施方案中，所述组合可以任选地进一步包含消炎剂，如***。
在组合的一些实施方案中，HDAC抑制剂为HDAC6抑制剂。在特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在还有其它的实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在其它特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在其它优选实施方案中，式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合的一些实施方案中，免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在还有其它的优选实施方案中，式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供一种组合疗法，其包含HDAC6特异性抑制剂和免疫调节药物，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
B环为芳基或杂芳基；
R1为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代：OH、卤基或C1-6烷基；
并且
R为H或C1-6烷基；并且
免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
如下文进一步详述，这个组合的一些实施方案包括消炎剂，而这个组合的其它实施方案不包括***。
在组合的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
其药学上可接受的盐；并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，当组合包括化合物A和化合物E时，所述组合不包括***。类似地，当组合包括化合物A和化合物F时，所述组合的一些实施方案排除***。然而，当组合包括化合物A和化合物F时，所述组合的一些实施方案包括消炎剂，如***。
在另一实施方案中，本文提供一种组合疗法，其包含HDAC6特异性抑制剂和免疫调节药物，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0、1或2；并且
免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
在组合的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
免疫调节药物为：
或其药学上可接受的盐。
在组合的一些实施方案中，所述组合可以任选地进一步包含消炎剂。在特定实施方案中，消炎剂为***。
在一个实施方案中，本文提供一种组合疗法，其包含HDAC6特异性抑制剂、免疫调节药物和消炎剂，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
B环为芳基或杂芳基；
R1为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代：OH、卤基或C1-6烷基；
并且
R为H或C1-6烷基；
免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基；并且
消炎剂为任何消炎剂。
在组合的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
其药学上可接受的盐；
免疫调节药物为：
其药学上可接受的盐；并且
消炎剂为***。
在另一实施方案中，本文提供一种组合疗法，其包含HDAC6特异性抑制剂、免疫调节药物和消炎剂，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6-烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0、1或2；
免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基；并且
消炎剂为任何消炎剂。
在组合的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
其药学上可接受的盐；
免疫调节药物为：
其药学上可接受的盐；并且
消炎剂为***。
虽然式I、II和III化合物以其中性形式描绘，但是在一些实施方案中，这些化合物以药学上可接受的盐形式使用。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式来对亲本化合物改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基的无机酸或有机酸盐如胺；酸性残基的碱金属盐或有机盐如羧酸；等。本发明的药学上可接受的盐包括母体化合物的例如自无毒无机酸或有机酸形成的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备；通常优选非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表见于《雷明顿药学大全(Remington'sPharmaceuticalSciences)》，第17版增刊，Mack出版公司，Easton,Pa.,1985年,第1418页以及《药物科学杂志(JournalofPharmaceuticalScience)》,66,2(1977)，所述文献各自以引用的方式整体并入本文。
施用/剂量
在一些实施方案中，HDAC抑制剂(式I或II化合物)与免疫调节药物(式III化合物)同时施用。同时施用典型地意指两种化合物精确地同时进入患者。然而，同时施用还包括以下可能：HDAC抑制剂和IMiD在不同时刻进入患者，但是时差足够小以在后施用的化合物进入之前，先施用的化合物还没时间对患者起效。这些延迟时间典型地对应于小于1分钟并且更典型地小于30秒。在化合物在溶液中的一个实例中，同时施用可通过施用含有化合物组合的溶液来实现。在另一实例中，可采用同时施用独立溶液，其中一个含有HDAC抑制剂并且其中另一个含有IMiD。在化合物呈固体形式的一个实例中，同时施用可通过施用含有化合物组合的组合物来实现。或者，同时施用可通过施用两种独立组合物来实现，一个包含HDAC抑制剂并且另一个包含IMiD。
在其它实施方案中，HDAC抑制剂与IMiD并不同时施用。在一些实施方案中，在IMiD之前施用HDAC抑制剂。在其它实施方案中，在HDAC抑制剂之前施用IMiD。非同时施用的时差可大于1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、6小时、9小时、12小时、24小时、36小时或48小时。在其它实施方案中，在施用后施用的化合物之前，先施用的化合物有时间对患者起效。通常，时差不会超出先施用化合物在患者体内完成其作用的时间，或不会超出先施用化合物在患者体内完全或大致上消除或失活的时间。
在一些实施方案中，以治疗有效量或剂量施用HDAC抑制剂和免疫调节药物中的一个或两个。“治疗有效量”为HDAC6抑制剂(式I或II化合物)或免疫调节药物(式III化合物)当向患者单独施用时有效治疗多发性骨髓瘤的量。对于具体的受试者，在给定情况下证明为“治疗有效量”的量可能不会对100％的因所考虑的疾病或病状而接受类似治疗的受试者有效，但是熟练从业者还是认为这种剂量是“治疗有效量”。对应于治疗有效量的化合物的量强依赖于癌症类型、癌症阶段、所治疗的患者的年龄和其它情况。一般来说，这些化合物的治疗有效量在本领域中是熟知的，如上述支持性参考文献中所提供。
在其它实施方案中，以亚治疗有效量或剂量施用HDAC抑制剂和免疫调节药物中的一个或两个。“亚治疗有效量”为HDAC抑制剂(式I或II化合物)或免疫调节药物(式III化合物)当向患者单独施用时随时间并不完全抑制预定目标的生物活性的量。
不论在中治疗量或亚治疗量施用，HDAC抑制剂与免疫调节药物的组合都应有效治疗多发性骨髓瘤。例如，如果当与化合物式I或II化合物(HDAC抑制剂)组合时，所述组合有效治疗多发性骨髓瘤，那么式III化合物(免疫调节药物)的亚治疗量可为有效量。
在一些实施方案中，在多发性骨髓瘤的治疗中，化合物组合显示协同效应(即大于累加效果)。术语“协同效应”是指两种产生效果的试剂如HDAC抑制剂与IMiD的作用，例如减缓癌症或其症状的症状性进展，所述协同效应大于每一单独施用的药物的效果的简单加和。协同效应可例如使用合适的方法如Sigmoid-Emax等式(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))、Loewe相加等式(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.PatholPharmacol.114:313-326(1926))和中值实现等式(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.EnzymeRegul.22:27-55(1984))来计算。每一上文提及的等式都可应用于实验数据以产生相应的图以帮助评估药物组合的效果。与上文提及的等式相关的相应图分别为浓度-效果曲线、等效应图曲线和组合指数曲线。
在不同的实施方案中，取决于组合和所用有效量，化合物组合可抑制癌症生长、实现癌症停滞或甚至实现大致或完全的癌症消退。
虽然HDAC抑制剂和IMiD的量应使多发性骨髓瘤得到有效治疗，但是当组合时，所述量优选地对患者不具有过度毒性(即所述量优选地在如由医用方针所确立的中毒限度内)。在一些实施方案中，为了预防过量毒性和/或提供更有效的多发性骨髓瘤治疗，对总施用剂量有限制。典型地，本文考虑的量为每天的；然而，本文还考虑半天和两天或三天的周期。
不同的给药方案可用于治疗多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，日剂量，如上述示例性剂量中的任一个为一天施用一次、两次、三次或四次，持续三、四、五、六、七、八、九或十天。根据癌症的阶段和严重度，可以采用较短治疗时间(例如最多五天)以及高剂量，或者可以采用较长治疗时间(例如十天或更多天，或数周，或一个月，或更长)以及低剂量。在一些实施方案中，每隔一天施用一天一次或一天两次的剂量。在一些实施方案中，每一剂量含有作为单一剂量递送的HDAC抑制剂与IMiD，而在其它实施方案中，每一剂量含有作为独立剂量递送的HDAC抑制剂和IMiD。
式I、II或者III化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化形式(呈纯形式或呈适当的药物组合物)可通过任一在本领域中已知的公认施用模式或试剂来施用。化合物可例如经口、经鼻、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、表面、透皮、***内、膀胱内、脑池内或经直肠施用。剂型可为例如固体、半固体、冻干粉或液体剂型，如片剂、丸剂、弹性软明胶胶囊或硬明胶胶囊、散剂、溶液、混悬液、栓剂、气雾剂等，优选地呈适于简单施用精确剂量的单位剂型。具体施用途径为口服，尤其是方便日剂量方案可根据待治疗疾病的严重程度来调整的口服途径。
如上所讨论，药物组合的HDAC抑制剂和IMiD可呈单次单位剂量或独立剂型来施用。因此，词语“药物组合”包括两种药物呈单一剂型或独立剂型的组合，即在整个本申请中所述的药学上可接受的载体和赋形剂可与HDAC抑制剂和IMiD组合成单次单位剂量，以及当单独施用这些化合物时个别地与HDAC抑制剂和IMiD组合。
辅助剂和佐剂可以包括例如防腐剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、香料、乳化剂和分散剂。可由各种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来预防微生物作用。也可以包括等张剂如糖、氯化钠等。可注射药物形式的长久吸收可通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。辅助剂还可包括润湿剂、乳化剂、pH值缓冲剂和抗氧化剂，如柠檬酸、去水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁羟甲苯等。
固体剂型可制备成有涂层和壳，如肠溶衣和在本领域中熟知的其它物质。其可含有遮光剂与可为以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物的组合物。可用的嵌埋组合物的实例为聚合物质和蜡。活性化合物还可呈微囊封形式，适当时，含上述赋形剂中的一种或几种。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。如下制备这些剂型：例如将本文所述的HDAC抑制剂或免疫调节药物或其药学上可接受的盐和任选的药物佐剂溶解、分散等，于载体如水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，具体是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和去水山梨醇脂肪酸酯；或这些物质的混合物等中，从而形成溶液或混悬液。
通常，根据预期的施用模式，药学上可接受的组合物将含有约1重量％至约99重量％本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及99重量％至1重量％药学上可接受的赋形剂。在一个实例中，组合物将有在约5重量％与约75重量％之间的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其余为合适的药物赋形剂。
制备这些剂型的实际方法是已知的，或者将对本领域技术人员显而易见。例如参考《雷明顿药学大全》第18版(Mack出版公司,Easton,Pa.,1990)。
治疗方法
本发明涉及治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用本发明的药物组合。因此，本文提供治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的组合。在方法特定实施方案中，组合可以任选地进一步包含消炎剂，如***。
在本文中典型地认为受试者为人。然而，受试者可为需要治疗的任何哺乳动物。因此，本文所述的方法可应用于人与兽医应用。
术语“治疗”表示所述方法已经至少减轻了异常细胞增殖。例如，所述方法可降低患者的骨髓瘤生长速率，或者预防骨髓瘤的继续生长或蔓延，或甚至减少骨髓瘤的整个累及处。
因此，在一个实施方案中，本文提供一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物A和化合物E。这种方法中的组合不包括***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物A和化合物F。当这种方法中的组合包括化合物A和化合物F时，所述组合的一些实施方案排除***。然而，当组合包括化合物A和化合物F时，所述组合的一些实施方案包括消炎剂，如***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物B和化合物E。在一些实施方案中，这种方法中的这个组合不包括***。然而，在一些实施方案中，这个组合包括消炎剂，如***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物B和化合物F。在一些实施方案中，这种方法中的这个组合不包括***。然而，在一些实施方案中，这个组合包括消炎剂，如***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物C和化合物E。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物C和化合物F。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物D和化合物E。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物D和化合物F。
如先前所述，所述方法可以进一步包括消炎剂。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物A、化合物F和***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物B、化合物E和***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物B、化合物F和***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物C、化合物E和***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物C、化合物F和***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物D、化合物E和***。
另一实施方案为一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物D、化合物F和***。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来降低癌细胞的细胞活力的方法。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来协同增加癌细胞调亡的方法。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来降低癌细胞的细胞增殖的方法。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来降低癌细胞中MYC和IRF4表达的方法。
本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来增大癌细胞中P21表达的方法。
试剂盒
在其它实施方案中，提供试剂盒。根据本发明的试剂盒包括包装，所述包装包含本发明的化合物或组合物。在一些实施方案中，试剂盒包括HDAC抑制剂、或其药学上可接受的盐，以及IMiD或其药学上可接受的盐。
词语“包装”意指含有本文所提出的化合物或组合物的任何容器。在一些实施方案中，包装可为盒子或包装材料。本领域技术人员熟知用于包装药物产品的包装材料。药物包装材料的实例包括但不限于瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子，以及适于所选制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。
试纸盒还可含有不含在包装内但是附于包装外的物品，例如移液管。
试剂盒可进一步含有关于向患者施用本发明的化合物或组合物的说明书。试剂盒还可包括关于由管理机构如美国食品与药物管理局批准的本文化合物的用途。试剂盒还可含有化合物的标签或产品插页。包装和/或任何产品插页本身都可以由管理机构批准。试剂盒可包括处于包装中的固相或液相(如所提供的缓冲液)化合物。试剂盒还可包括用于制备溶液的缓冲剂，所述溶液用于执行所述方法，以及用于将液体从一个容器转移到另一个中的移液管。
实施例
下文阐述实施例以旨在说明和描述本发明的某些特定实施方案。然而，本文所述的实施例不以任何方式限制权利要求书的范围。所公开的实施方案的各种变化和修改将对本领域技术人员显而易见，并且这些变化和修改(包括不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的变化和修改)可在不脱离本发明的精神和随附权利要求书的范围的情况下产生。在本文方案中的结构中的变量的定义与本文所提出的式子中相应位置的那些相称。
以引用的方式整体并入本文中的PCT/US2011/021982中提供式I化合物的合成。以引用的方式整体并入本文中的PCT/US2011/060791中提供式II化合物的合成。美国专利5,635,517；6,281,230；6,335,349；和6,476,052；以及国际专利申请PCT/US97/013375中提供了式III化合物的合成，所述专利各自以引用的方式整体并入本文中。
实施例1：合成2-(二苯氨基)-N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物A)
反应流程
合成中间体2
将苯胺(3.7g，40mmol)、2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯1(7.5g，40mmol)、K2CO3(11g，80mmol)于DMF(100mL)中的混合物脱气并且在120℃下在N2下搅拌隔夜。将反应混合物冷却到室温并且用EtOAc(200ml)稀释，然后用饱和盐水(200ml×3)洗涤。将有机层分离并且经Na2SO4干燥，蒸干并且通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化以得到呈白色固体状的所需产物(6.2g，64％)。
合成中间体3
将化合物2(6.2g，25mmol)、碘苯(6.12g，30mmol)、CuI(955mg，5.0mmol)、Cs2CO3(16.3g，50mmol)于TEOS(200ml)中的混合物脱气并且用氮气净化。在140℃下搅拌所得混合物14小时。在冷却到室温之后，残留物用EtOAc(200ml)和95％EtOH(200ml)稀释，添加在硅凝胶[50g，通过将含NH4F(100g)的水(1500ml)添加到硅凝胶(500g，100-200目)中来预制备]上的NH4F-H2O，并且将所得混合物保持在室温下2小时，过滤固化的物质并且以EtOAc洗涤。将滤液蒸干并且通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化残留物以得到黄色固体(3g，38％)。
合成中间体4
将2NNaOH(200ml)添加到化合物3(3.0g，9.4mmol)于EtOH(200ml)中的溶液中。在60℃下搅拌混合物30分钟。在溶剂蒸发之后，用2NHCl中和溶液以得到白色沉淀。混悬液用EtOAc(2×200ml)萃取，并且分离有机层，用水(2×100ml)、盐水(2×100ml)洗涤，并且经Na2SO4干燥。去除溶剂得到棕色固体(2.5g，92％)。
合成中间体6
在室温下搅拌化合物4(2.5g，8.58mmol)、氨基庚酸酯5(2.52g，12.87mmol)、HATU(3.91g，10.30mmol)、DIPEA(4.43g，34.32mmol)隔夜。在过滤反应混合物之后，将滤液蒸干并且通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化残留物以得到棕色固体(2g，54％)。
合成2-(二苯氨基)-N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)嘧啶-5-甲酰胺
在0℃下搅拌化合物6(2.0g，4.6mmol)、氢氧化钠(2N，20ml)于MeOH(50ml)和DCM(25ml)中的混合物持续10分钟。将羟胺(50％)(10ml)冷却至0℃并且添加到混合物中。在室温下搅拌所得混合物20分钟。在去除溶剂之后，用1MHCl中和混合物以得到白色沉淀。过滤粗产物并且通过制备型HPLC纯化以得到白色固体(950mg，48％)。
实施例2：合成2-((2-氯苯基)(苯基)氨基)-N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物B)
反应流程：
合成中间体2：参见实施例1中的合成中间体2。
合成中间体3：将化合物2(69.2g，1当量)、1-氯-2-碘苯(135.7g，2当量)、Li2CO3(42.04g，2当量)、K2CO3(39.32g，1当量)、Cu(1当量，45μm)于DMSO(690ml)中的混合物脱气并且用氮气净化。在140℃下搅拌所得混合物。反应的工作以93％收率得到化合物3。
合成中间体4：参见实施例1中的合成中间体4。
合成中间体6：参见实施例1中的合成中间体6。
合成2-((2-氯苯基)(苯基)氨基)-N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)嘧啶-5-甲酰胺 (化合物B)：参见实施例1中的合成化合物A。
实施例3：合成2-((1-(3-氟苯基)环己基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物C)
合成1-(3-氟苯基)环己烷甲腈：
向2-(3-氟苯基)乙腈(100g，0.74mol)于无水DMF(1000ml)中的溶液中添加1,5-二溴戊烷(170g，0.74mol)，在冰浴下逐滴添加NaH(65g，2.2当量)。在添加之后，在50℃下剧烈搅拌所得混合物隔夜。混悬液通过冰水小心地淬灭，用萃取乙酸乙酯(3*500ml)。浓缩合并的有机溶液以得到粗物质，在快速柱上纯化所述粗物质以得到呈浅色固体的1-(3-氟苯基)环己烷甲腈(100g，67％)。
合成1-(3-氟苯基)环己烷甲酰胺：
在110℃下加热1-(3-氟苯基)环己烷甲腈(100g，0.49mol)于PPA(500ml)中的溶液约5-6小时。在完成之后，用饱和NaHCO3溶液小心地碱化所得混合物直到pH＝8-9为止。收集沉淀物并且用水(1000ml)洗涤以得到呈白色固体状的1-(3-氟苯基)环己烷甲酰胺(95g，87％)。
合成1-(3-氟苯基)环己烷：
向1-(3-氟苯基)环己烷甲酰胺(95g，0.43mol)于n-BuOH(800ml)中的溶液中添加NaClO(260ml，1.4当量)，然后在0℃下添加3NNaOH(400ml，2.8当量)，并且在室温下搅拌反应液隔夜。所得混合物用EA(2×500ml)萃取，合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥得到粗物质，对所述粗物质进一步纯化并且以盐酸盐处理成白色粉末(72g，73％)。
合成2-(1-(3-氟苯基)环己氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯：
向1-(3-氟苯基)环己烷盐酸盐(2.29g，10mmol)于二恶烷(50ml)中的溶液中添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.87g，1.0当量)和DIPEA(2.58g，2.0当量)。在110-120℃下加热混合物隔夜。在硅凝胶管柱上直接纯化所得混合物以得到呈白色固体状的偶联产物(1.37g，40％)。
合成2-((1-(3-氟苯基)环己基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺：
向2-(1-(3-氟苯基)环己氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)于MeOH/DCM(10ml，1:1)的溶液中添加含50％NH2OH的水(2ml，过量)，然后在0℃下添加含饱和NaOH的MeOH(2ml，过量)，并且搅拌反应液3-4小时。在完成之后，所得混合物浓缩并且用2NHCl酸化到pH＝4-5。收集沉淀物并且由水(10ml)洗涤以去除NH2OH并且干燥以得到呈白色粉末状的2-((1-(3-氟苯基)环己基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(70mg，73％)。
实施例4:合成N-羟基-2-((1-苯基环丙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物D)
反应流程
合成中间体2：在氮气气氛下将化合物1、苯甲腈(250g，1.0当量)和Ti(OiPr)4(1330ml，1.5当量)于MBTE(3750ml)中的溶液冷却至约-10至-5℃。于60分钟的期间逐滴添加EtMgBr(1610ml，3.0m，2.3当量)，在此期间将反应液的内部温度保持在5℃以下。将反应混合物温至15-20℃，持续1小时。于60分钟的期间逐滴添加BF3-***(1300ml，2.0当量)，同时将内部温度维持在15℃以下。在15-20℃下搅拌反应混合物1-2小时，并且当保持低苯甲腈水平时停止。逐滴添加1NHCl(2500ml)，同时将内部温度维持在30℃以下。逐滴添加NaOH(20％，3000ml)以将pH值调节至约9.0，同时仍将温度维持在30℃以下。反应混合物用MTBE(3L×2)和EtOAc(3L×2)萃取，并且合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在减压下(低于45℃)浓缩以得到红色油状物。将MTBE(2500ml)添加到所述油状物中以得到透明溶液，并且在用干燥HCl气体鼓泡时，有固体沉淀。过滤这个固体并且真空干燥，得到143g化合物2。
合成中间体4：将化合物2(620g，1.0当量)和DIPEA(1080g，2.2当量)溶解于NMP(3100ml)中并且搅拌20分钟。添加化合物3(680g，1.02当量)，并且将反应混合物加热至85-95℃持续4小时。使溶液缓慢冷却到室温。将这个溶液倾入H2O(20L)中，并且在强烈搅拌下大量固体从溶液沉淀出。过滤混合物并且在50℃下在减压下干燥滤饼24小时，得到896g化合物4(固体，86.8％)。
合成N-羟基-2-((1-苯基环丙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物D)：将MeOH溶液(1000ml)在搅拌下冷却至约0-5℃。添加NH2OHHCl(1107g，10当量)，接着小心地添加NaOCH3(1000g，12.0当量)。在0-5℃下搅拌所得混合物1小时，并且过滤去除固体。将化合物4(450g，1.0当量)整份添加到反应混合物中，并且在10℃下搅拌2小时直到化合物4耗尽为止。通过添加HCl(6N)将反应混合物调节到约pH8.5-9，从而引起沉淀。在减压下浓缩混合物。在强烈搅拌下将水(3000ml)添加到残留物中并且通过过滤收集沉淀物。在炉子中在45℃下干燥产物隔夜(340g，79％产率)。
实施例5：HDAC酶测定
将测试用化合物稀释在DMSO中，至最终浓度的50倍，并且进行十点三倍稀释系列。将化合物稀释在测定缓冲液(50mMHEPES，pH7.4，100mMKCl、0.001％Tween-20、0.05％BSA、20μMTCEP)中，至其最终浓度的6倍。将HDAC酶(购自BPSBiosciences)稀释到其在测定缓冲液中的最终浓度的1.5倍。将在0.05μM最终浓度下的三肽底物和胰蛋白酶稀释在测定缓冲液中，到其最终浓度的6倍。这些测定中所用的最终酶浓度为3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)和2ng/ml(HDAC6)。所用的最终底物浓度为16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)和14μM(HDAC6)。将5μl化合物和20μl酶一式两份添加到黑色不透明384孔板的孔中。将酶与化合物一起孵育在室温下10分钟。将5μl底物添加到每一孔中，将板震荡60秒并且放到Victor2微量滴定板读取器中。监测荧光的发展60分钟，并且计算反应的线性速率。使用GraphPadPrism通过四参数曲线拟合来测定IC50。
实施例6：HDAC6抑制剂与IMiD在多发性骨髓瘤细胞杀死方面协同
实验1：
将MM.1s细胞与0μM、0.6μM、1.25μM或2.5μM来那度胺(化合物E)或0μM、0.6μM、1.25μM或2.5μM泊马度胺(化合物F)、与0μM、1μM、2μM或4μM化合物A一起培养48小时。通过MTT测定来评估细胞生长。使用CompuSyn软件来计算组合指数(CI)。
数据显示当化合物A与化合物E(来那度胺)(参见图1)或化合物F(泊马度胺)(参见图2)组合时，其在体外多发性骨髓瘤细胞中产生协同细胞毒性。在两种IMiD的有效临床浓度内都观测到这种协同作用。
实验2：
这些来自实验1的上述结果在同一实验中通过使用高度选择性HDAC6抑制剂化合物C来进一步证实。数据未示出。
实验3：
将MM.1s细胞与0μM、1.25μM或2.5μM来那度胺(化合物E)和0μM、1μM、2μM或4μM化合物A、在有(50nM)或无(0nM)***的情况下一起培养48小时。通过MTT测定来评估细胞生长。使用CompuSyn软件来计算组合指数(CI)。
数据显示当化合物A与化合物E(来那度胺)(参见图3)组合时，其在体外多发性骨髓瘤细胞中产生协同细胞毒性。图3还示出了用化合物A和化合物E下观测到的活性通过添加***而进一步增强。
实验4：
在这个实验中，显示组合HDAC6抑制剂(化合物A或化合物B)与来那度胺或泊马度胺会对引起两种不同体外多发性骨髓瘤细胞系(MM.1s和H929)的活力有协同降低。通过证明任一IMiD分子与化合物C的协同相互作用(相较于I类HDAC，对HDAC6的选择性要大300倍)来验证HDAC6抑制与这种协同效应的关联性。另外，用于调亡标记的H929细胞的染色证明用化合物A加上IMiD的组合进行处理使得进入调亡的细胞相对于用任一单独试剂处理的细胞增大约1.6-2倍。此外，化合物A、来那度胺和***的组合在体内耐受良好而无明显的中毒迹象(图13A)，并且在多发性骨髓瘤的异种移植模型中用这个组合的体内功效研究显示，所述三重组合比仅来那度胺加上***的肿瘤生长抑制性要增强(图7A)。
简言之，在活力测定中，将细胞接种于384孔板中，并且以剂量-基质形式用HDAC6抑制剂(化合物A、化合物B或化合物C)与来那度胺或泊马度胺的组合一式四份地进行处理。在孵育这些细胞48小时之后，通过MTS测定(AqueousOne,Promega)评估总细胞活力。随后确定每一剂量组合的受影响分数(Fa)，并且使用Chou-Talalay法来评估组合指数(CI)。小于1的CI值表示协同效应，等于1的值表明累加效应，并且大于2的值表示拮抗效应。如在图4A-C和5A-C的Fa-CI图中可见，在两种骨髓瘤细胞系中，所有HDAC6抑制剂都示出强有力的证据证明在宽Fa范围内与所测试IMiD有协同作用。这由Fa-CI图中低于0.7的高严格截断值的大量数据点(代表个别的剂量组合)所证明。
为了测试调亡诱导，用DMSO、0.7μM化合物A、0.4μM来那度胺或这两种药物的组合处理H929细胞72小时。或者，用DMSO、0.7μM化合物A、0.02μM泊马度胺或这两种药物的组合处理H929细胞72小时。然后收集细胞，并且用AnnexinV(其会识别调亡最初阶段在细胞上的抗原表位)和碘化丙锭(其会从膜完整的细胞中排除，因此仅标记死亡细胞)染色。然后使用流式细胞分析来测量在每一处理条件下健康细胞和凋亡细胞的数目。虽然用低剂量的每一化合物进行处理个别地不会引起调亡的诱导，但是用化合物A加上IMiD进行组合处理使经历调亡的细胞的百分比近似地加倍。参见图6A-B。
对于动物研究，将MM.1s细胞皮下植入免疫缺失的小鼠中。在确立肿瘤后，将动物分组并且用仅媒介物、仅化合物A(30mpkIP)、来那度胺(15mpkIP)加上***(1mpkIP)，或者口服(100mpkBIDPO)或腹膜内(30mpkIP)递送的来那度胺和***加上化合物A进行处理。虽然用来那度胺加上***进行处理会在这个模型中延迟肿瘤生长，但是向这个组合添加化合物A引起甚至更大的肿瘤生长抑制。总之，这些结果(参见图7A)提供强有力的证据证明HDAC6与IMiD的组合对HDAC6的抑制引起协同细胞杀死，并且进一步表明与IMiD的靶向HDAC6的药物组合可以向多发性骨髓瘤患者提供明显的临床益处。
实施例7：HDAC6抑制剂与IMiD增加调亡并且减少c-Myc
将MM.1s细胞与化合物E(1μM)和化合物A(图8A-0.5μM、1μM或2μM；图8B-3μM)一起在有或无***(50nM)的情况下培养48小时。使用指定抗体对全细胞溶解产物进行免疫印迹。
来自初始机械学研究的数据显示，通过化合物A与化合物E的组合处理来诱导协同细胞毒性归因于调亡增加，如由调亡标记半胱天冬酶-3/PARP的裂解来证明(参见图8A和8B)。先前的研究已经显示，c-Myc在多发性骨髓瘤发病机制中起到重要作用，并且免疫调节药物会明显下调c-Myc的表达。重要地，在化合物A存在下，免疫调节药物对c-Myc的下调以剂量依赖方式明显增强，并且与抗凋亡蛋白XIAP的表达减少相关(参见图8A、8B和8C)。因此，化合物A和化合物E与***一起抑制癌症的关键转录调节子Myc的表达。
实施例8：选择性HDAC6抑制剂化合物A与化合物E的组合在多发性骨髓瘤患者中在显示生物活性的剂量下耐受性良好而无剂量限制性毒性：1B期临床试验的期中结果
化合物A为临床试验中的第一选择性HDAC6抑制剂并且作为单一疗法在最多360毫克/天即最大考查剂量下耐受性良好。在>80mg的剂量水平下实现了药理学相关的Cmax≥1μM。不同于与重度疲劳、呕吐、腹泻和骨髓抑制相关的非选择性HDAC抑制剂，对化合物A没有观测到剂量限制性毒性(DLT)。在多发性骨髓瘤细胞系中，化合物A与来那度胺(化合物E)在体外协同作用，因此提供在已经在至少一种先前治疗方案中进展、肌酐清除率>50mg/mL/min并且具有适当骨髓和肝功能的患者中进行化合物A与来那度胺的组合的1b期试验的理论基础。在试验的部分A中，在28天周期的1-5天和8-12天用渐增剂量的口服化合物A与标准剂量和时程的来那度胺和***的组合来治疗患者。例如，群组1中的患者每天接收40mg化合物A、15mg化合物E和40mg***；群组2中的患者每天接收40mg化合物A、25mg化合物E和40mg***；群组3中的患者每天接收80mg化合物A、25mg化合物E和40mg***；群组4中的患者每天接收160mg化合物A、25mg化合物E和40mg***；并且群组5中的患者每天接收240mg化合物A、25mg化合物E和40mg***。在试验的部分B中，时程包括在15-19天用化合物A，并且后续群组将探索每天给药两次，其如根据所出现的临床、药代(PK)和药效学(PD)数据具有耐受性。例如，群组6中的患者每天接收160mg化合物A、25mg化合物E和40mg***；群组7中的患者每天两次接收160mg化合物A、25mg化合物E和40mg***；并且群组8中的患者每天两次接收240mg化合物A、25mg化合物E和40mg***。获得外周血样以在指定时点进行PK和PD分析。PD评估测量外周血单核细胞(PBMC)中乙酰化微管蛋白(HDAC6抑制的标记)和乙酰化组蛋白(1类HDAC抑制的标记)的增大倍数。
招募15名进展到1至>3种先前疗法之后的患者；8名复发并且7名复发并难治。每天以最多240mg化合物A治疗患者。14名患者先前已经接收了来那度胺，其中6名先前是难治的，所述难治如由对疗法(1)具有小于最小反应(MR)或者在全剂量或维持疗法(5)下有进行性疾病所定义。患者已经完成0至11+个疗法周期，10名患者继续疗法。由于进行性疾病(PD)(3)、进行困难(1)或来那度胺的剂量遗漏(1)，因此5名患者已经停止疗法。将后一患者替换掉。
最常见的治疗紧急事件是疲劳(43％)、上呼吸道感染(36％)、贫血和外周水肿(各自21％)、嗜中性球減少症(29％)和肌肉痉挛(21％)。大多数为1级和2级，并且与化合物A没有剂量关系。6名患者中有9起3级和4级事件，主要是血液学的并且还包括疲劳和无症状实验室研究。研究者认为仅1起嗜中性球減少症可能与化合物A有关。
PK和PD数据可获自12名处于最多160mg剂量水平的患者。化合物A的PK类似于1a期单一疗法中的类似剂量水平，表明共同施用来那度胺不会明显影响化合物A的PK。在≥80mg下，最大水平≥1μM，与以下相关：乙酰化微管蛋白可测量到增加>2倍，乙酰化组蛋白增加最少。
可评价12名在最多160mg化合物A剂量下的患者的反应(在至少两个周期之后)。另外，1名在一个周期之后停止疗法患者具有可得的反应数据。9名患者(69％)具有≥PR，包括1名CR、4名VGPR、3名PR和1名PRu。2名患者各自具有MR和SD作为最好反应。反应可持续最多11+个疗法周期。在来那度胺难治的患者中，存在1名PR、1名VGPR、2名MR和2名SD。
因此，在如由PBMC中的PD数据确定的具有生物活性的剂量下，化合物A可与来那度胺组合。观测到反应，包括在先前用来那度胺难治的患者中。
实施例9：HDAC6抑制剂与IMiD的组合使得骨髓瘤细胞生长和活力协同降低
本实施例示出HDAC6抑制剂与IMiD的组合使得骨髓瘤细胞生长和活力有协同降低。
使H929(图9A和9B)或MM.1s(图9C和9D)骨髓瘤细胞暴露于递增剂量的单独的HDAC6抑制剂化合物A(图9A和9C)或化合物C(图9B和9D)或者其与来那度胺(图9A和9C)或泊马度胺(图9B和9D)的组合。在HDAC6i与IMiD的剂量之间维持恒定比率，并且在72小时通过MTS测定来评估细胞活力。然后使用Calcusyn软件以测定每一剂量组合下的组合指数(CI)值并且测定相对受影响的分数(FA)(实际)，并且进行模拟来估算在整个FA范围内的CI值(模拟)。在所有组合中都测量到CI值小于1强烈支持了在所测试HDAC6i与IMiD之间的协同相互作用。
实施例10：HDAC6抑制剂与IMiD的组合影响细胞增殖和细胞周期进程
本实施例示出用化合物A和/或IMiD处理多发性骨髓瘤细胞使得细胞周期进程减小。
使H929(图10A和10B)或MM.1s(图10C和10D)骨髓瘤细胞暴露于药物3天(图10A和10C)和5天(图10B和10D)，并且通过流式细胞术经由引入碘化丙锭来评估细胞周期分布。然后估算细胞周期每一期(G0/G1、S和G2/M)的相对细胞分数以及死亡细胞(SubG1)的分数。用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合处理细胞。用化合物A处理使在S期经历***的细胞有轻微减少，而用任一IMiD(单独或者与化合物A组合)处理使得S和G2/M期细胞的百分比减小并且伴随G0/G1的细胞增加。这些结果与反应于化合物A和/或IMiD处理的增殖减少一致，所述增殖减少随着长久暴露于药物组合而积累。
实施例11：HDAC6抑制剂与IMiD的组合诱导多发性骨髓瘤细胞调亡
本实施例示出化合物A与IMiD对多发性骨髓瘤细胞的处理使得细胞调亡协同增加。
使H929(图11A和11B)或MM.1s(图11C和11D)骨髓瘤细胞暴露于药物5天(图11A和11C)和7天(图11B和11D)天，并且通过流式细胞术通过测量膜联蛋白V对碘化丙啶的结合和细胞对碘化丙啶的渗透性来评估调亡。然后测定活细胞、处于调亡早期的细胞、处于调亡晚期的细胞或死亡细胞的相对分数。用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合处理细胞。用化合物A(2μM)进行处理使调亡相对于对照细胞有少量增加，而用任一IMiD进行处理在两个时点都产生明显更具凋亡性的细胞。然而，化合物A与任一IMiD的组合使凋亡细胞的百分比协同增加。积极地经历调亡的细胞的百分比还随着对药物组合的暴露时间更长而增加。
实施例12：HDAC6抑制剂与IMiD的组合降低MYC、IRF4和CRBN的mRNA和蛋白质表达水平，并且增加P21表达
本实施例示出用化合物A和IMiD进行处理降低了MYC、IRF4和CRBN的表达水平，而用本组合进行处理提高了P21的表达。
用DMSO、化合物A(2μM)、来那度胺(1μM)、泊马度胺(1μM)或化合物A与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞，并且在24小时、48小时和72小时后收集总RNA。然后进行定量反转录PCR以评估MYC(图12A)、IRF4(图12B)、CRBN(图12C)和P21(图12D)在每一时点的相对转录物水平。MYC和IRF4为在多发性骨髓瘤细胞中过表达的重要转录因子，并且之前示出骨髓瘤细胞显示依赖于两种转录物(Nature,454:226；Blood,120:2450)，而之前示出CRBN的表达通过用IMiD处理细胞而得到抑制。虽然所有三种基因都通过所有单一试剂处理而减少，但是用化合物A和任一IMiD进行组合处理使得这些重要转录物的表达有进一步降低。P21是细胞周期抑制剂，因此将预期提高的P21表达会抑制增殖。通过在组合处理48小时之后H929细胞中的免疫印迹在蛋白质层面证实了MYC和IRF4的降低以及P21表达的增加(图12E)。还通过由组合处理诱导PARP裂解来证实了调亡的诱导。通过检测α-微管蛋白的高度乙酰化来证实了化合物A对HDAC6的抑制。
实施例13：HDAC6抑制剂、来那度胺和***的组合的耐受性良好
本实施例示出HDAC6抑制剂、IMiD和***的组合在小鼠中耐受性良好。
用媒介物、仅化合物A、来那度胺加上***，或来那度胺、***和化合物A的三重组合处理SCID-beige小鼠。相对于给药开始时测定体重变化百分比，并且对平均变化±标准偏差进行绘图。所有处理都每周给药5天持续3个周期：100mpkPOBID的化合物A、15mpkIPQD的来那度胺，以及5mpkIPQD的***。所有处理都具有良好耐受性而无明显的证据证明在最小的体重损失之后有毒性和完全回收。参见图13A。
实施例14：选择性HDAC6抑制剂化合物B与免疫调节药物(IMiD)在多发性骨髓瘤(MM)细胞中协同作用
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)代表了MM中的有吸引力的治疗目标，但是非选择性HDAC抑制剂(尤其与其它治疗试剂组合)已在患者中引起剂量限制性毒性。日立诺他(Ricolinostat)(化合物A)，即第一类可口服使用的对HDAC6具有11倍选择性的HDAC抑制剂与硼替佐米在临床前MM模型中体外和体内协同作用(Blood,20[210]:4061)，并且迄今为止已经在I期试验中证明了提高的安全性和耐受性概况(Raje等,EHA,2014)。根据这些发现，正在开发化合物B作为第二代产品，其可口服使用，是在MM中进行临床评价的HDAC6的选择性抑制剂。
为了支持化合物B在MM中正在进行的临床开发方案，在本文中示出组合化合物B与任一IMiD使得体外MM细胞的活力协同降低。图9E-F为图组，其示出HDAC6抑制剂与IMiD的组合使得骨髓瘤细胞生长和活力协同降低。图9E示出使H929骨髓瘤细胞暴露于递增剂量的化合物B与来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)呈恒定比率的组合的实验的结果。图9F示出使MM.1s骨髓瘤细胞暴露于递增剂量的化合物B与来那度胺(上图)或泊马度胺(下图)呈恒定比率的组合的实验的结果。
时程研究证明在长久暴露于任一IMiD之后细胞的细胞周期停滞的积累，以及这些细胞中调亡的渐进性诱导。值得注意地，尽管向任一IMiD添加化合物B使得正经历调亡的MM细胞的百分比协同增加。图10E-F为示出用化合物B和/或IMiD对多发性骨髓瘤细胞进行处理使得细胞周期进程减小的图。图10E示出了用DMSO、化合物B(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物B与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞4天对细胞周期抑制的影响。图10F示出了用DMSO、化合物B(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物B与任一IMiD的组合来处理MM1s骨髓瘤细胞5天对细胞周期抑制的影响。图11E-F为示出化合物B与IMiD对多发性骨髓瘤细胞的处理使得细胞调亡协同增加的图。图11E示出了用DMSO、化合物B(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物B与任一IMiD的组合来处理H929骨髓瘤细胞4天对调亡诱导的影响。图11F示出了用DMSO、化合物B(2μM)、来那度胺(2μM)、泊马度胺(1μM)或化合物B与任一IMiD的组合来处理MM1s骨髓瘤细胞5天对调亡诱导的影响。
在分子层面，已知MM细胞依赖于MYC和IRF4转录因子的表达。图8D示出了来自MM1s细胞的免疫印迹的图像，其示出化合物B与泊马度胺(化合物F)的组合使癌症的关键转录调节子Myc的表达得到抑制。通过组合处理，调亡标记(裂解的PARP和半胱天冬酶)增加，并且调亡抑制因子如XIAP减少。图12F为免疫印迹的图像，其证实了在H929细胞中的蛋白质水平下，在用化合物B与来那度胺或泊马度胺组合处理48小时之后，相对于任一单一试剂，IRF4减少。因此，用IMiD处理降低了重要基因MYC和IRF4的表达，所述表达通过用化合物B加上任一IMiD进行处理来更进一步降低。目前在探索下伏于这种作用的分子机制，但保持化合物B对HDAC1、2和3的低水平抑制与IMiD组合可有助于对本文所报道的基因表达的效果增强。
用DMSO、化合物B(50mg/kgIPQD)、泊马度胺(1mg/kgIPQD)，或化合物B(50mg/kgIPQD)与泊马度胺(1mg/kgIPQD)的组合每天处理带有H929肿瘤异种移植物的小鼠，最多持续42天。相对于任一单一试剂，所述组合示出提高的总体存活率。参见图7B。图13B为示出用媒介物、仅化合物B、仅泊马度胺，或泊马度胺与化合物B的组合进行处理对CB17-SCID小鼠的体重的影响的图。这些处理的耐受性非常好，没有体重减轻并且没有明显中毒的证据。
通过证明与日立诺他(化合物A)类似的耐受性和功效概况，这些发现为对化合物B与IMiD的组合在MM患者中的临床评价提供支持。
以引用的方式并入
所有在整个本申请中引用的参考文献(包括文献参考资料、授权的专利、已公布的专利申请和共同待决的专利申请)的内容都在此明确地整体并入本文中。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都与本领域普通技术人员通常所知的含义一致。
等效体
本领域技术人员将仅仅使用常规实验来认识到或能够确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等效体。这些等效体旨在由以下权利要求书涵盖。

Claims (46)

1.一种治疗多发性骨髓瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述HDAC6抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0或1。
2.如权利要求1所述的组合，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的组合，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的组合，其中所述免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的组合，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求4所述的组合，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的组合，其中所述组合进一步包含消炎剂。
8.如权利要求7所述的组合，其中所述消炎剂为***。
9.一种治疗多发性骨髓瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述组合不包括***。
10.如权利要求9所述的组合，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
B环为芳基或杂芳基；
R1为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代：OH、卤基或C1-6烷基；
并且
R为H或C1-6烷基。
11.如权利要求10所述的组合，其中所述式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求10所述的组合，其中所述式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求9所述的组合，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0或1。
14.如权利要求13所述的组合，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求13所述的组合，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求9所述的组合，其中所述免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
17.如权利要求16所述的组合，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求16所述的组合，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
19.一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述HDAC6抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0或1。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求19所述的方法，其中所述组合进一步包含消炎剂。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述消炎剂为***。
27.一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述组合不包括***。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
B环为芳基或杂芳基；
R1为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代：OH、卤基或C1-6烷基；
并且
R为H或C1-6烷基。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求27所述的方法，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；并且
m为0或1。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求27所述的方法，其中所述免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
37.如权利要求19或27所述的方法，其中所述受试者先前用免疫调节药物难治。
38.如权利要求19或27所述的方法，其中以独立剂型施用所述HDAC抑制剂和所述免疫调节药物。
39.如权利要求19或27所述的方法，其中以单一剂型施用所述HDAC抑制剂和所述免疫调节药物。
40.如权利要求19或27所述的方法，其中在不同时刻施用所述HDAC抑制剂和所述免疫调节药物。
41.如权利要求19或27所述的方法，其中大致上同时施用所述HDAC抑制剂和所述免疫调节药物。
42.一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来协同降低癌细胞的细胞活力的方法。
43.一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来协同增加癌细胞调亡的方法。
44.一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来降低癌细胞的细胞增殖的方法。
45.一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来降低癌细胞中MYC和IRF4表达的方法。
46.一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂和免疫调节药物(IMiD)来增加癌细胞中P21表达的方法。
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