JP2016532667A - ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月11日に出願された米国仮出願第61/889,640号、及び2013年12月3日に出願された米国仮出願第61/911,089号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
本発明は、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための、HDAC阻害剤及び免疫調節薬を含む組み合わせに関する。
本発明は、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1〜6−アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1〜6−アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mは0、1、または2である。
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルである。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1〜6−アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1〜6−アルキルであり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルである。
免疫調節薬は、
免疫調節薬は、
免疫調節薬は、
免疫調節薬は、
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mは0、1、または2であり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルである。
免疫調節薬は、
免疫調節薬は、
免疫調節薬は、
免疫調節薬は、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1〜6−アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1〜6−アルキルであり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
免疫調節薬は、
抗炎症剤は、デキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤は、デキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立してC1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mは0、1、または2であり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)特異的阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)を投与することによって、癌細胞のアポトーシスを相乗的に増加させるための方法を含む。
本発明を記載するために使用される様々な用語の定義が以下に列挙される。特定の例において、個々に、またはより大きな群の一部のいずれかとして別段制限されない限り、これらの定義は、用語がこの明細書及び特許請求の範囲全体を通して使用される場合に、それらの用語に適用される。
本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせが提供される。本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法もまた提供される。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1〜6−アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1〜6−アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mは0、1、または2である。
本発明の組み合わせ及び方法は、免疫調節薬(IMiD)を含む。IMiDは、任意の免疫調節薬であり得る。好ましくは、IMiDは式IIIのサリドマイドである。
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルである。
本発明の組み合わせ及び方法は、任意で抗炎症剤を更に含み得る。抗炎症剤は、任意の抗炎症剤であり得る。好ましくは、抗炎症剤はデキサメタゾンである。
本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための組み合わせが提供される。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)を含む組み合わせが提供される。いくつかの特定の実施形態において、本組み合わせは、デキサメタゾンを含まない。他の特定の実施形態において、本組み合わせは、任意でデキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含み得る。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1〜6−アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1〜6−アルキルであり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルである。
免疫調節薬は、
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mは0、1、または2であり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルである。
免疫調節薬は、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはOH、ハロ、またはC1〜6−アルキルによって任意で置換され得、
RはHまたはC1〜6−アルキルであり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
式中、
Rx及びRyは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAは独立して、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mは0、1、または2であり、
免疫調節薬は、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちの他方はCH2またはC=Oであり、
R2はHまたはC1〜6−アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
免疫調節薬は、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
いくつかの実施形態において、HDAC阻害剤(式IまたはIIの化合物)は、免疫調節薬(式IIIの化合物)と同時に投与される。同時投与は、典型的に、両方の化合物が患者に正確に同時に進入することを意味する。しかしながら、同時投与はまた、HDAC阻害剤及びIMiDが患者に異なる時間に進入する可能性も含むが、その時間の差は、第1の投与される化合物が、第2の投与される化合物が進入する前に患者に対して効果を発揮する時間を提供されないように、十分に極小である。そのような遅延した時間は、典型的には1分未満、及びより典型的には30秒未満に対応する。化合物が溶液中にある一例において、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する溶液の投与によって達成され得る。別の例において、別々の溶液の同時投与(そのうちの1つがHDAC阻害剤を含有し、他方がIMiDを含有する)が用いられてもよい。化合物が固体形態である一例において、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する組成物の投与によって達成され得る。あるいは、同時投与は、2つの別々の組成物(1つがHDAC阻害剤を含み、他方がIMiDを含む)を投与することによって達成され得る。
本発明は、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、本発明の薬学的組み合わせを対象に投与することを含む方法に関する。したがって、本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、HDAC阻害剤及び免疫調節薬を含む治療的に有効な量の組み合わせを対象に投与することを含む方法が提供される。本方法の他の特定の実施形態において、組み合わせは、任意でデキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含み得る。
他の実施形態において、キットが提供される。本発明に従うキットは、本発明の化合物または組成物を含むパッケージ(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、キットは、HDAC阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、IMiDまたはその薬学的に許容される塩とを含む。
実施例1:2−(ジフェニルアミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)の合成
ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物A)
乾燥DMF(1000ml)中、2−(3−フルオロフェニル)アセトニトリル(100g、0.74mol)の溶液に、1,5−ジブロモペンタン(170g、0.74mol)を添加し、NaH(65g、2.2当量)を氷浴で滴加した。添加後、得られた混合物を50℃で一晩勢いよく撹拌した。懸濁液に氷水よって慎重に急冷し、酢酸エチル(3*500ml)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮して、粗物を得、これをフラッシュカラム上で精製して、1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリルを淡色固体(100g、67%)として得た。
PPA(500ml)中、1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(100g、0.49mol)の溶液に、110℃で約5〜6時間加熱した。完了後、得られた混合物を、PH=8〜9まで飽和NaHCO3溶液で慎重に塩基性にした。沈殿物を採取し、水(1000ml)で洗浄して、1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体(95g、87%)として得た。
n−BuOH(800ml)中、1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(95g、0.43mol)の溶液に、NaClO(260ml、1.4当量)を添加し、その後3N NaOH(400ml、2.8当量)を0℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEA(2*500ml)で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて、粗物を得、これを、HCl塩での処理することにより、更に白色粉末(72g、73%)に精製した。
ジオキサン(50ml)中、1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキサンアミンハイドロクロライド(2.29g、10mmol)の溶液に、エチル2−クロロピリミジン−5−カルボキシレート(1.87g、1.0当量)及びDIPEA(2.58g、2.0当量)を添加した。混合物を110〜120℃で一晩加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラム上で直接精製し、結合した生成物を白色固体(1.37g、40%)として得た。
MeOH/DCM(10ml、1:1)中、エチル2−(1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート(100mg、0.29mmol)の溶液に、水中、50%のNH2OH(2ml、過剰)を添加し、その後MeOH中、飽和NaOH(2ml、過剰)を0℃で添加し、反応物を3〜4時間撹拌した。完了後、得られた混合物を濃縮し、PH=4〜5まで2N HClで酸性にした。沈殿物を採取し、水(10ml)で洗浄して、NH2OHを除去し、乾燥させて、2−((1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミドを白色粉末(70mg、73%)として得た。
試験のための化合物を、最終濃度の50倍までDMSO中に希釈し、10.3倍希釈系列を作製した。化合物を、それらの最終濃度の6倍までアッセイ緩衝剤(50mMのHEPES、pH7.4、100mMのKCl、0.001%のTween−20、0.05%のBSA、20μMのTCEP)中に希釈した。HDAC酵素(BPS Biosciencesから購入)を、それらの最終濃度の1.5倍までアッセイ緩衝剤中に希釈した。最終濃度の0.05μMのトリペプチド基質及びトリプシンを、それらの最終濃度の6倍でアッセイ緩衝剤中に希釈した。これらのアッセイにおいて使用される最終酵素濃度は、3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)、及び2ng/ml(HDAC6)であった。使用される最終基質濃度は、16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)、及び14μM(HDAC6)であった。5μlの化合物及び20μlの酵素を、黒色、不透明の384ウェルプレートの二連のウェルに添加した。酵素及び化合物をともに室温で10分間インキュベートした。5μlの基質を各ウェルに添加し、プレートを60秒間振盪させ、Victor2マイクロタイタープレートリーダーに定置した。蛍光の発生を60分間監視し、反応の直線速度を計算した。Graph Pad Prismを使用して、4つのパラメータ曲線適合によってIC50を決定した。
実験1:
0、0.6、1.25、もしくは2.5μMのレナリドマイド(化合物E)、または0、0.6、1.25、もしくは2.5μMのポマリドミド(化合物F)とともに、0、1、2、または4μMの化合物Aとともに、MM.1s細胞を48時間培養した。細胞増殖をMTTアッセイによって評価した。CompuSynソフトウェアを使用して組み合わせ指標(CI)を計算した。
同一の実験において、高度選択的HDAC6阻害剤、化合物Cを使用することによって、実験1からの上記のこれらの結果を更に確認した。データは図示しない。
0、1.25、または2.5μMのレナリドマイド(化合物E)、及び0、1、2、または4μMの化合物Aとともに、デキサメタゾンあり(50nM)またはなし(0nM)で、MM.1s細胞を48時間培養した。細胞増殖をMTTアッセイによって評価した。CompuSynソフトウェアを使用して組み合わせ指標(CI)を計算した。
この実験において、HDAC6阻害剤(化合物Aまたは化合物B)を、レナリドマイドまたはポマリドミドのいずれかと組み合わせることが、インビトロで2つの異なる多発性骨髄腫細胞系統(MM.1s及びH929)の生存率の相乗的減少につながることが示される。この相乗的効果に対するHDAC6の阻害の関連性を、いずれかのIMiD分子と化合物Cとの相乗的相互作用を実証することによって検証し、これは、HDAC6に対して、クラスI HDACに対してよりも300倍超選択的である。更に、アポトーシスのマーカーとしてのH929細胞の染色は、化合物A+IMiDの組み合わせによる治療が、いずれかの薬剤単独で治療された細胞と比較して、アポトーシスに入る細胞の約1.6〜2倍の増加につながることを実証した。更に、化合物A、レナリドマイド、及びデキサメタゾンの組み合わせは、毒性の明白な証拠がなく(図13A)インビボで十分に許容され、多発性骨髄腫の異種移植片モデルにおけるこの組み合わせでのインビボ効力研究は、レナリドマイド+デキサメタゾン単独によるよりも、三重組み合わせによる改良された腫瘍増殖阻害を示した(図7A)。
化合物E(1μM)及び化合物A(図8Aでは0.5、1、または2μM、図8Bでは3μM)とともに、デキサメタゾンあり(50nM)またはなしで、MM.1s細胞を48時間培養した。全細胞ライセートを、示される抗体を使用して免疫ブロットに供した。
化合物Aは、臨床試験における第1の選択的HDAC6阻害剤であり、検査された最大の用量である最大360mg/日までの単独療法として十分に許容される。薬理学的に適切なCmax≧1μMを、用量レベル>80mgで達成した。重度の疲労、嘔吐、下痢、及び骨髄抑制と関連付けられる非選択的HDAC阻害剤とは異なり、化合物Aで用量制限毒性(DLT)は観察されなかった。化合物Aは、インビトロで多発性骨髄腫細胞系統中のレナリドマイド(化合物E)と協働するため、少なくとも1つの先行する治療レジメンへと進行しており、>50mg/mL/分のクレアチニンクリアランス、ならびに適切な骨髄及び肝臓機能を有する患者において、レナリドマイドとの組み合わせでの化合物Aの第1b相試験を実行するための理論的根拠を提供する。試験のパートAにおいて、28日周期の1〜5日目及び8〜12日目に、標準用量及び予定のレナリドマイド及びデキサメタゾンとの組み合わせでの増大する用量の経口化合物Aで、患者を治療する。例えば、コホート1の患者は、1日当たり40mgの化合物A、15mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート2の患者は、1日当たり40mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート3の患者は、1日当たり80mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート4の患者は、1日当たり160mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート5の患者は、1日当たり240mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受けた。試験のパートBにおいて、予定は15〜19日目に化合物Aを含み、その後のコホートは、新興の臨床的、薬物動態的(PK)及び薬力学的(PD)データに基づいて許容される1日2回投薬を調査する。例えば、コホート6の患者は、1日当たり160mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート7の患者は、1日2回160mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受け、コホート8の患者は、1日2回240mgの化合物A、25mgの化合物E、及び40mgのデキサメタゾンを受けた。PK及びPD分析のために、特定の時点で末梢血液試料を取得した。PD評価は、末梢血液単核細胞(PBMC)におけるアセチル化チューブリン(HDAC6阻害のマーカー)及びアセチル化ヒストン(クラス1HDAC阻害のマーカー)の倍増を測定した。
本実施例は、HDAC6阻害剤及びIMiDの組み合わせが、骨髄腫細胞の増殖及び生存率における相乗的減少をもたらすことを示す。
本実施例は、化合物A及び/またはIMiDによる多発性骨髄腫細胞の治療が、減少した細胞周期進行をもたらすことを示す。
本実施例は、化合物A+IMiDによる多発性骨髄腫細胞の治療が、細胞アポトーシスにおける相乗的増加をもたらすことを示す。
本実施例は、MYC、IRF4、及びCRBNの発現レベルが化合物A及びIMiDでの治療によって減少する一方で、P21の発現がこの組み合わせでの治療によって増加することを示す。
本実施例は、HDAC6阻害剤、IMiD、及びデキサメタゾンの組み合わせが、マウスにおいて十分に許容されることを示す。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はMMにおいて魅力的な治療的標的となるが、非選択的HDAC阻害剤は、特に他の治療剤との組み合わせで、患者における用量制限毒性つながっている。HDAC6に対して11倍選択的な、ファーストインクラスの経口的に利用可能なHDAC阻害剤であるリコリノスタット(Ricolinostat)(化合物A)は、MMの事前臨床モデルにおいてインビトロ及びインビボでボルテゾミブと協働し(Blood,20[210]:4061)、これまでのところ第I相試験において改善された安全性及び許容性プロファイルを実証している(Raje,et al,EHA,2014)。これらの発見に基づいて、化合物Bは、MMにおける臨床評価のために、HDAC6の第2世代の経口的に利用可能なアイソフォーム選択的阻害剤として開発されている。
本出願全体を通して引用される、すべての参考文献の内容(文献の参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む)は、それらの全体が、これにより明白に本明細書に組み込まれる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。
当業者は、単に通例の実験方法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって網羅されることが意図される。
Claims (46)
- 治療的に有効な量のヒストンデアセチラーゼ6(HDAC6)特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬(IMiD)またはその薬学的に許容される塩とを含む、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせであって、
前記HDAC6阻害剤が、式IIの化合物、
式中、
Rx及びRyが、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAが独立して、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mが0または1である、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせ。 - 前記式IIの化合物が、
- 前記式IIの化合物が、
- 前記免疫調節薬が、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方がC=Oであり、X及びYのうちの他方がCH2またはC=Oであり、
R2がHまたはC1〜6−アルキルである、請求項1に記載の薬学的組み合わせ。 - 前記式IIIの化合物が、
- 前記式IIIの化合物が、
- 前記薬学的組み合わせが抗炎症剤を更に含む、請求項1に記載の薬学的組み合わせ。
- 前記抗炎症剤がデキサメタゾンである、請求項7に記載の薬学的組み合わせ。
- 治療的に有効な量のヒストンデアセチラーゼ6(HDAC6)特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬(IMiD)またはその薬学的に許容される塩とを含む、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせであって、デキサメタゾンを含まない、薬学的組み合わせ。
- 前記HDAC6特異的阻害剤が、式Iの化合物、
式中、
環Bがアリールまたはヘテロアリールであり、
R1がアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれがOH、ハロ、またはC1〜6−アルキルによって任意で置換され得、
RがHまたはC1〜6−アルキルである、請求項9に記載の薬学的組み合わせ。 - 前記式Iの化合物が、
- 前記式Iの化合物が、
- 前記HDAC6特異的阻害剤が、式IIの化合物、
式中、
Rx及びRyが、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを形成し、
各RAが独立して、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mが0または1である、請求項9に記載の薬学的組み合わせ。 - 前記式IIの化合物が、
- 前記式IIの化合物が、
- 前記免疫調節薬が、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方がC=Oであり、X及びYのうちの他方がCH2またはC=Oであり、
R2がHまたはC1〜6−アルキルである、請求項9に記載の薬学的組み合わせ。 - 前記式IIIの化合物が、
- 前記式IIIの化合物が、
- 多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、ヒストンデアセチラーゼ6(HDAC6)特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬(IMiD)またはその薬学的に許容される塩とを含む治療的に有効な量の薬学的組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記HDAC6阻害剤が、式IIの化合物、
式中、
Rx及びRyが、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各RAが独立して、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mが0または1である、方法。 - 前記式IIの化合物が、
- 前記式IIの化合物が、
- 前記免疫調節薬が、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方がC=Oであり、X及びYのうちの他方がCH2またはC=Oであり、
R2がHまたはC1〜6−アルキルである、請求項19に記載の方法。 - 前記式IIIの化合物が、
- 前記式IIIの化合物が、
- 前記薬学的組み合わせが抗炎症剤を更に含む、請求項19に記載の方法。
- 前記抗炎症剤がデキサメタゾンである、請求項25に記載の方法。
- 多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、ヒストンデアセチラーゼ6(HDAC6)特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬(IMiD)またはその薬学的に許容される塩とを含む治療的に有効な量の薬学的組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記薬学的組み合わせが、デキサメタゾンを含まない、方法。
- 前記HDAC6特異的阻害剤が、式Iの化合物、
式中、
環Bがアリールまたはヘテロアリールであり、
R1がアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれがOH、ハロ、またはC1〜6−アルキルによって任意で置換され得、
RがHまたはC1〜6−アルキルである、請求項27に記載の方法。 - 前記式Iの化合物が、
- 前記式Iの化合物が、
- 前記HDAC6特異的阻害剤が、式IIの化合物、
式中、
Rx及びRyが、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを形成し、
各RAが独立して、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、
mが0または1である、請求項27に記載の方法。 - 前記式IIの化合物が、
- 前記式IIの化合物が、
- 前記免疫調節薬が、式IIIの化合物、
式中、
X及びYのうちの一方がC=Oであり、X及びYのうちの他方がCH2またはC=Oであり、
R2がHまたはC1〜6−アルキルである、請求項27に記載の方法。 - 前記式IIIの化合物が、
- 前記式IIIの化合物が、
- 前記対象が免疫調節薬に対して以前に抵抗性であった、請求項19または27に記載の方法。
- 前記HDAC阻害剤及び前記免疫調節薬が、別々の剤形で投与される、請求項19または27に記載の方法。
- 前記HDAC阻害剤及び前記免疫調節薬が、単一剤形で投与される、請求項19または27に記載の方法。
- 前記HDAC阻害剤及び前記免疫調節薬が、異なる時間に投与される、請求項19または27に記載の方法。
- 前記HDAC阻害剤及び前記免疫調節薬が、実質的に同時に投与される、請求項19または27に記載の方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)特異的阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)を投与することによって、癌細胞の細胞生存率を相乗的に減少させるための方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)特異的阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)を投与することによって、癌細胞のアポトーシスを相乗的に増加させるための方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)特異的阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)を投与することによって、癌細胞の細胞増殖を減少させるための方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)特異的阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)を投与することによって、癌細胞におけるMYC及びIRF4発現を減少させるための方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)特異的阻害剤及び免疫調節薬(IMiD)を投与することによって、癌細胞におけるP21発現を増加させるための方法。
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