CN113993867B - 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的并环类化合物 - Google Patents

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Abstract

一种作为FGFR和VEGFR双重抑制剂的并环类化合物，具体公开了式(III)所示化合物或药学上可接受的盐。

Description

作为FGFR和VEGFR双重抑制剂的并环类化合物
本申请主张如下优先权：
CN201910516134.1，申请日：2019-06-14；
CN201911044514.6，申请日：2019-10-30；
CN202010033842.2，申请日：2020-01-13。
技术领域
本发明涉及一种作为FGFR和VEGFR双重抑制剂的并环类化合物，具体涉及式(III)所示化合物或药学上可接受的盐。
背景技术
FGFR是一类具有传导生物信号、调节细胞生长、参与组织修复等功能的生物活性物质，近年来，已有多个FGFR家族成员被发现在肿瘤发生、发展过程中起重要作用。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一类可与成纤维细胞生长因子(FGF)特异性结合的受体蛋白，FGFRs家族包括以下类型：FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4。不同亚型的FGFR与之结合的FGF不一样，FGFs与FGFRs结合后导致胞内多个酪氨酸残基的自身磷酸化，磷酸化的FGFRs激活下游的信号通路包括MEK/MAPK、PLCy/PKC、PI3K/AKT、STATS等。在肿瘤中，如在肝癌，膀胱癌，肺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，脑胶质瘤，***癌等，FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续组成型激活，不仅与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的浸袭与转移等过程中也发挥重要作用。因此，FGFR被认为是抗肿瘤重要靶点。
血管生成和***生产是肿瘤形成和转移中的重要环节，血管内皮细胞生长因子(VEGF)和VEGF受体(VEGFR)家族在上述两个环节中起着主要作用。VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2(KDR)和VEGFR-3三种特异的酪氨酸激酶受体。VEGFR-2是VEGF信号传导引起内皮细胞增殖，增加血管通透性效应和促进血管生成的重要调节因子，而且VEGFR-2和VEGF的亲和力要大于VEGFR-1。研究表明，内皮细胞中只表达VEGFR-2，激活VEGFR-2后能高效的刺激血管生成。因此VEGFR-2是抗新生血管生成药物研发的主要靶点。
在特定的实验条件下，VEGF需要FGF的存在才能发挥其促血管生成作用，VEGFR和FGFR通路共同完成血管生成中内皮细胞的激活和生成。FGFR和VEGFR能够直接抑制肿瘤细胞的生长，存活、增殖和迁移；还具有肿瘤生血管的抑制作用，改善微环境。FGFR和VEGFR通路协同作用还可以抑制肿瘤免疫逃逸作用提高肿瘤抑制效果。
发明内容
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自N和CH；
R1选自H和任选被1、2或3个Ra取代的C1-3烷基；
R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R4选自H、环丙烷基和任选被1、2或3个Rb取代的C1-3烷基；
L选自-N(R5)C(＝O)-、-N(R5)S(＝O)2-和-N(R5)-；
R5分别独立地选自H和C1-3烷基；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3。
环B选自5～6元杂芳基和5～6元杂环烷基；
所述5～6元杂芳基和5～6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T、T2和T3分别独立地选自N和CH；
R1选自H、C1-3烷基、3～6元杂环烷基和-C1-3烷基-3～6元杂环烷基，所述C1-3烷基、3～6元杂环烷基和-C1-3烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R4选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基和3～6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；
L选自-N(R5)C(＝O)-、-N(R5)S(＝O)2-、-N(R5)C(＝O)N(R6)-和-NR5-；
R5和R6分别独立地选自H和C1-3烷基；
环A选自苯基和5～6元杂芳基；
环B选自5～6元杂芳基和5～6元杂环烷基；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和N(CH3)2；
所述3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基和5～6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T、T2和T3分别独立地选自N和CH；
R1选自H、C1-3烷基、四氢吡喃基、哌啶基、所述C1-3烷基、四氢吡喃基、哌啶基、/>任选被1、2或3个Ra取代；
R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R4选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基和吡咯烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基和吡咯烷基任选被1、2或3个Rb取代；
L选自-N(R5)C(＝O)-、-N(R5)S(＝O)2-、-N(R5)C(＝O)N(R6)-和-NR5-；
R5和R6分别独立地选自H和C1-3烷基；
环A选自苯基和吡啶基；
环B选自环丙基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基和三氮唑基；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、N(CH3)2和-S(＝O)2CH3。
本发明提供了式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T、T2和T3分别独立地选自N和CH；
R1选自H、C1-3烷基、四氢吡喃基、哌啶基、所述C1-3烷基、四氢吡喃基、哌啶基、/>任选被1、2或3个Ra取代；
R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R4选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、-CH2-1，3-二氧戊环基和吡咯烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、-CH2-1，3-二氧戊环基和吡咯烷基任选被1、2或3个Rb取代；
L选自-N(R5)C(＝O)-、-N(R5)S(＝O)2-、-N(R5)C(＝O)N(R6)-和-NR5-；
R5和R6分别独立地选自H和C1-3烷基；
环A选自苯基和吡啶基；
环B选自环丙基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基和三氮唑基；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、N(CH3)2、-S(＝O)2CH3和苄基。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、CH3、CH2CH3和CH2CH2CH3，所述CH3、CH2CH3和CH2CH2CH3任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、四氢吡喃基、哌啶基和所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、四氢吡喃基、哌啶基和/>任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、CH3、CH2CH3和其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、CH3、CH2CH3、 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、CH3、CH2CH3、 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、CH3、CH2CH3、 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H、环丙烷基、CH3和CH2CH3，所述环丙烷基、CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H、环丙烷基、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、OCH3和吡咯烷基，所述环丙烷基、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、OCH3和吡咯烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H、环丙烷基、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、CH2CH2CH3、OCH3、-CH2-1，3-二氧戊环基和吡咯烷基，所述环丙烷基、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、CH2CH2CH3、OCH3、-CH2-1，3-二氧戊环基和吡咯烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H、CH3和CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、OCH3和/>其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、OCH3、 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5分别独立地选自H、CH3和CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5和R6分别独立地选自H、CH3和CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-和-NH-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)NH-和-NH-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述-L-R4选自其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述-L-R4选自 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述-L-R4选自 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述-L-R4选自 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基和吡啶基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基或吡唑基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基和三氮唑基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
X1和X2分别独立地选自CH和N，且X1和X2不同时选自N；
R1、R2、R3、R4、T、T1和T2如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
/>
本发明还提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据上述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐或者上述组合物在制备FGFR和VEGFR双重抑制剂相关药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其中所述FGFR和VEGFR双重抑制剂相关药物是用于实体瘤的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括/>这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C3-5环烷基包括C3-4和C4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H-1，2，3-***基、2H-1，2，3-***基、1H-1，2，4-***基和4H-1，2，4-***基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；Xantphos代表4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；LiAlH4代表四氢铝锂；Pd(dba)2代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(dppf)Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
与专利WO2013053983中Example 5(本专利中对照例1)相比，本发明并环母核结构的多个化合物在FGFR1或者FGFR2，VEGFR2激酶活性上得到明显提高。在SNU-16细胞活性，本发明化合物相比对照化合物1活性提高了2-10倍，极有可能在临床上能够更低的剂量下展示更优异的治疗效果。另外本发明化合物具有优异的hERG安全性。本发明化合物具有优异可成药性，体内的代谢稳定，高的药物口服吸收生物利用度。在临床前动物模型中在较低的剂量下展示了优异的肿瘤治疗效果。
说明书附图
图1：肿瘤生长抑制曲线。
图2：给药期间小鼠体重曲线。
具体实施方式
对照例1
合成路线：
步骤一
将3，5-二硝基溴苯(10g，40.49mmol)和(2，4-二氟)苯硼酸(6.39g，40.49mmol)溶于水(2mL)和乙腈(120mL)中，加入醋酸钯(454.46mg，2.02mmol)和三乙胺(12.29g，121.46mmol，16.91mL)，85℃下搅拌反应16小时，将反应液直接旋干，得固体粗品，将粗品以PE∶EtOAc＝5∶1进行柱纯化得到化合物a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(t，.J＝2.00Hz，1H)，8.72(dd，J＝1.92，1.10Hz，2H)，7.54(td，J＝8.74，6.32Hz，1H)，7.00-7.15(m，2H).
步骤二
将化合物a(6.5g，23.20mmol)溶于EtOAc(65mL)的氢化瓶中，加入Pd/C(1g，23.20mmol，10％纯度)，于50Psi压力的氢气瓶(46.77mg，23.20mmol，1eq)中，45℃下搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液旋干，得化合物b。
LCMS(ESI)m/z：220.9[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)：δ7.36-7.45(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.10(td，.J＝8.52，2.44Hz，1H)，5.92(d，J＝1.52Hz，2H)，5.86(d，J＝1.82Hz，1H)，4.84(s，4H).
步骤三
向化合物b(2.37g，10.76mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入DIEA(417.28mg，3.23mmol，562.37μL)，乙氧基三甲基硅烷(2.29g，19.37mmol)，加入4-溴-1-氟-2-硝基-苯(2.37g，10.76mmol，1.32mL)，100℃搅拌16小时。反应液加入100mL水中搅拌，有大量固体析出，减压抽滤后收集滤饼，滤饼用20mL无水甲苯带水旋干得化合物c。
LCMS(ESI)m/z：419.9[M+3]+，421.9[M+3]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.33(d，J＝2.26Hz，1H)，7.33-7.46(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.11-7.19(m，1H)，6.86-6.97(m，2H)，6.76(d，J＝1.52Hz，1H)，6.68(d，J＝1.76Hz，1H)，6.56(t，J＝2.02Hz，1H)，
步骤四
氮气保护下，向化合物c(4.5g，10.71mmol)的吡啶(30mL)混悬液中加入环丙基磺酰氯(1.66g，11.78mmol)。20℃搅拌2小时。向反应液中加入醋酸(34.6mL)，再加入水(250mL)，加入乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物d。
LCMS(ESI)m/z：523.8[M+1]+，525.8[M+3]+
步骤五
向化合物d(5.6g，10.68mmol)，1-甲基-4-吡唑硼酸酯(2.78g，13.35mmol)的二甲基亚砜(110mL)/水(30mL)溶液中加入三苯基膦(1.40g，5.34mmol)，醋酸钯(359.67mg，1.60mmol)，碳酸钾(3.84g，27.77mmol)。氮气保护下100℃搅拌16小时。将反应液加入含搅拌的水(200mL)，有固体析出，减压抽滤收集滤饼，滤饼经二氯甲烷转移到单口瓶中，再减压浓缩得粗品。将粗品以PE/EtOAc＝0/1进行过柱(快速硅胶柱层析)纯化得到化合物e。
LCMS(ESI)m/z：526.4[M+3]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.29(d，J＝2.02Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.37-7.48(n，2H)，7.16-7.24(m，3H)，6.90-7.01(m，2H)，6.71(s，1H)，3.96(s，3H)，2.52-2.65(m，1H)，1.22-1.26(m，2H)，0.98-1.11(m，2H).
步骤六
向化合物e(2.8g，5.33mmol，1eq)的甲酸(30mL)溶液中加入Pd/C(1g，5.33mmol，10％纯度)，30℃置于氢气球(15psi)氛围下搅拌16小时。反应完通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经高效液相色谱(色谱柱：YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7μm；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％：35％-50％，10min)得对照例1的三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z：506.0[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.55-7.63(m，3H)，7.40-7.51(m，2H)，7.27(br t，J＝7.53Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.81-2.93(m，1H)，0.98-1.08(m，4H).
对照例1的三氟乙酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩得到对照例1。
实施例1
合成路线：
步骤一
将3，5-二硝基溴苯(20g，80.97mmol)溶于冰醋酸(120mL)中，升温至90℃，将还原Fe粉(11.30g，202.43mmol)在30分钟内分批缓慢加到反应液中，加完即反应结束。向反应液中加入碎冰，有固体析出，过滤，水洗3次。收集滤饼，用甲苯带水得化合物1a。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09-7.32(m，3H)，6.13(br s，2H).
步骤二
0℃将下将乙酸酐(16.02g，156.95mmol，14.7mL)加入到1a(14.7g，67.74mmol)中，在15℃继续搅拌30分钟。向反应液中加入碎冰140mL，有固体析出，过滤，用冰水洗两次，收集滤饼，旋干得化合物1b。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.19(s，1H)，8.02(s，1H)，2.10(s，3H).
步骤三
将化合物1b(16g，61.76mmol)和2，4-二氟苯硼酸(11.70g，74.12mmol)溶于乙二醇二甲醚(160mL)和H2O(60mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(4.52g，6.18mmol)和碳酸钠(19.64g，185.29mmol)，90℃下搅拌2小时。将反应液过滤，加入水(200mL)，二氯甲烷(300mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品。将粗品经快速硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1～0∶1)过柱纯化得到化合物1c。
步骤四
将化合物1c(4g，13.69mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)和甲醇(50mL)中，加入干Pd/C(0.5g，13.69mmol)，氮气置换2次后，氢气置换2次，最后在30℃下，50psi搅拌反应8小时。反应液过滤，滤液旋干得产物1d。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，7.14-7.48(m，3H)，6.98(s，1H)，6.85(s，1H)，6.38(s，1H)，5.31(s，2H)，2.01(s，3H).
步骤五
0℃向化合物1d(1g，3.81mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(786.41mg，7.63mmol)，0℃搅拌30分钟，再加入溴化亚铜(1.09g，7.63mmol)，25℃搅拌30分钟，再于60℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL)，再加入乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得产物得化合物1e。
步骤六
向化合物1e(100mg，306.62μmol)，双联硼酸嚬哪醇酯(116.79mg，459.93μmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(22.44mg，30.66μmol)，KOAc(60.18mg，613.24μmol)。氮气保护下100℃搅拌3小时。过滤旋干得粗品化合物1f。
LCMS(ESI)m/z：374.2[M+1]+
步骤七
6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶(1g，5.08mmol)，1-甲基-4-吡唑硼酸嚬哪醇酯(1.27g，6.09mmol)的二氧六环(30mL)/H2O(10mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(371.36mg，507.53μmol)，K3PO4(2.15g，10.15mmol)，氮气保护下，85℃搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得化合物1g。
LCMS(ESI)m/z：198.9[M+1]+
步骤八
向化合物1g(920mg，4.64mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入溴代丁二酰亚胺(826.06mg，4.64mmol)，20℃搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)，再加入二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得化合物1h。
LCMS(ESI)m/z：276.8[M+1]+
步骤九
向化合物1h(0.4g，1.44mmol)，化合物1f(538.69mg，1.44mmol)的二氧六环(10mL)/H2O(3mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(105.62mg，144.34μmol)，K3PO4(612.78mg，2.89mmol)，氮气保护下于90℃搅拌16小时。反应液加水(50mL)，加入乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析分离(DCM∶MeOH＝10∶1)得产物。取50mg产物送制备高效液相色谱(色谱柱：Boston Green ODS 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％：43％-73％，8min)纯化得化合物3。
LCMS(ESI)m/z：444.0[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，9.06(s，1H)，8.37(s，1H)，8.29(s，1H)，8.04(s，1H)，7.97(d，J＝8.78Hz，2H)，7.58-7.73(m，3H)，7.34-7.51(m，2H)，7.18-7.27(m，1H)，3.89(s，3H)，2.10(s，3H).
步骤十
向化合物3(220mg，496.11μmol)的单口瓶中加入HCl(20.40g，207.02mmol，20mL，37％纯度)，85℃搅拌16小时。反应液中加入4M的NaOH溶液，调pH至8，加入乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品1j，无须进一步纯化。
LCMS(ESI)m/z：401.9[M+1]+
步骤十一
向化合物1j(0.11g，274.03μmol)的吡啶(2.94g，37.17mmol，3mL)溶液中加入环丙基磺酰氯(92.46mg，657.68μmol)，15℃搅拌4小时。向反应液中加入乙酸6mL调pH至5，再加入水10mL，加入乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经制备高效液相色谱分离(色谱柱：Boston Green ODS 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％：45％-75％，9min)得化合物1。
LCMS(ESI)m/z：506.0[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.07(s，1H)，8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(d，J＝9.04Hz，1H)，7.63-7.75(m，2H)，7.60(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.45(m，1H)，7.30(s，1H)，7.24(br t，J＝8.42Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.72-2.81(m，1H)，0.93-1.03(m，4H).
实施例2
合成路线：
步骤一
向化合物1j(0.11g，274.03μmol)的吡啶(2mL)溶液中加入乙基磺酰氯(42.28mg，328.84μmol)，15℃搅拌16小时。反应液用醋酸(6mL)调pH至5，加入水(10mL)，加入乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相减压浓缩得粗品。粗品经制备高效液相色谱(色谱柱：BostonGreen ODS 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％：47％-77％，8min)分离得化合物2。
LCMS(ESI)m/z：493.8[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.07(s，1H)，8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(d，J＝9.30Hz，1H)，7.64-7.74(m，2H)，7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.34-7.45(m，1H)，7.19-7.30(m，2H)，3.89(s，3H)，3.21(q，J＝7.28Hz，2H)，1.25(t，J＝7.28Hz，3H).
实施例4
合成路线：
步骤一
向化合物1j(0.23g，572.98μmol)的吡啶(2mL)溶液中加入甲基磺酰氯(78.76mg，687.58μmol)，20℃搅拌2小时。反应液用醋酸(10mL)调pH至5，加入水(10mL)，加入乙酸乙酯(15mL*2)萃取，合并有机相减压浓缩得粗品。粗品经制备高效液相色谱(色谱柱：BostonGreen ODS 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％：43％-63％，12min)分离得化合物4。
LCMS(ESI)m/z：480.0[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.03-9.17(m，1H)，9.07(s，1H)，8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(br d，J＝9.30Hz，1H)，7.62-7.77(m，2H)，7.56(br d，J＝15.32Hz，2H)，7.41(br t，J＝10.04Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，3.89(s，3H)，3.10(s，3H)
实施例5
合成路线：
步骤一
向3-溴-5-硝基-苯酚(10g，45.87mmol)，2，4-二氟苯硼酸(8.69g，55.04mmol)的四氢呋喃(100mL)和水(50mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(3.36g，4.59mmol)，磷酸钾(24.34g，114.68mmol)，氮气保护下90℃搅拌16小时。向反应液中加水(250mL)，再加入乙酸乙酯(250mL*3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品。将粗品经快速硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)过柱纯化得化合物5a。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(br s，1H)，7.76(d，J＝1.76Hz，1H)，7.62-7.71(m，1H)，7.59(t，J＝2.14Hz，1H)，7.36-7.47(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.18-7.27(m，1H)
步骤二
向化合物5a(10g，39.81mmol)的DMF(100mL)溶液中加入DIEA(15.44g，119.43mmol，20.80mL)，N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(21.33g，59.72mmol)，20℃搅拌16小时。向反应液中加水500mL，用乙酸乙酯(350mL*2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品。将粗品经快速硅胶柱(PE∶EtOAc＝3∶1)过柱纯化得到化合物5b。
步骤三
向化合物5b(7.5g，19.57mmol)的乙醇(50mL)和水(10mL)液中加入锌粉(12.80g，195.70mmol)，氯化铵(10.47g，195.70mmol)，80℃搅拌16小时。反应液直接经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物5c。
LCMS(ESI)m/z：353.8[M+1]+
步骤四
向化合物5c(6.9g，19.53mmol)的吡啶(67.62g，854.87mmol，69.00mL)溶液中加入环丙基磺酰氯(3.30g，23.44mmol)，20℃搅拌16小时。反应液加入醋酸(80mL)，再加入水(250mL)，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品化合物5d。
步骤五
向化合物5d(8g，17.49mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(4.44g，17.49mmol)的二氧六环(80mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.28g，1.75mmol)，醋酸钾(3.43g，34.98mmol)，氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱(PE∶EtOAc＝3∶1)过柱纯化得到化合物5e。
步骤六
0℃向2-溴丙二醛(15.1g，100.03mmol)的乙醇(120mL)溶液中加入5-氨基-吡唑(8.31g，100.03mmol)，0℃下加入HCl(10.13g，100.03mmol，9.93mL，36％纯度)，20℃搅拌2小时。反应液直接过滤，滤饼用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤，再加水洗涤(300mL)，滤饼再用无水甲苯带水得到化合物5f。LCMS(ESI)m/z：197.7[M+1]+，199.7[M+3]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(dd，J＝0.88，2.14Hz，1H)，8.62(d，J＝2.26Hz，1H)，8.24(d，J＝2.52Hz，1H)，6.80(dd，J＝0.75，2.26Hz，1H)
步骤七
向化合物5f(2g，10.10mmol)，1-甲基-4-吡唑硼酸嚬哪醇酯(2.52g，12.12mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(10mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(739.02mg，1.01mmol)，磷酸钾(4.29g，20.20mmol)，氮气保护下90℃搅拌16小时。向反应液加水(50mL)，加乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到化合物5g。
LCMS(ESI)m/z：200.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.02-9.16(m，1H)，8.78(d，J＝2.02Hz，1H)，8.08-8.16(m，2H)，7.96(s，1H)，6.69(d，J＝1.76Hz，1H)，3.97(s，3H).
步骤八
向化合物5g(200mg，1.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入溴代丁二酰亚胺(196.56mg，1.10mmol)，25℃搅拌3小时。向反应液中加水30mL，用二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物5h。
LCMS(ESI)m/z：277.7[M+1]+，279.7[M+3]+
步骤九
向化合物5h(100mg，359.57μmol)，化合物5e(187.82mg，431.49μmol)的四氢呋喃(10mL)和水(3.5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(26.31mg，35.96μmol)，磷酸钾(152.65mg，719.15μmol)，氮气保护下90℃搅拌16小时。向反应液加水(20mL)，加入乙酸乙酯(25mL*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备薄层色谱硅胶板分离(PE∶EA＝0∶1)分离得到化合物5。
LCMS(ESI)m/z：529.0[M+23]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.47(d，J＝2.26Hz，1H)，9.02(d，J＝2.26Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08-8.15(m，2H)，7.98(s，1H)，7.59-7.71(m，1H)，7.37-7.47(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，3.91(s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，0.93-1.06(m，4H).
实施例6
合成路线：
步骤一
将化合物5c(2g，5.66mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(1.18g，11.32mmol，1.39mL)加入到1，2-二氯乙烷(30mL)中，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.60g，16.98mmol)和冰乙酸(1.02g，16.98mmol，971.35μL)，反应液在25℃搅拌2小时。反应液旋干后过柱纯化得到化合物6a。
LCMS(ESI)m/z：396.1[M+1]+
步骤二
将化合物6a(0.5g，1.26mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(481.74mg，1.90mmol)，乙酸钾(248.24mg，2.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(92.54mg，126.47μmol)加入到二氧六环(10mL)中，氮气置换三次后，反应液在100℃搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取分液，有机相干燥，过滤旋干得粗品，再过柱纯化得到化合物6b。
LCMS(ESI)m/z：374.3[M+1]+
步骤三
将化合物6b(0.3g，803.77μmol)，化合物1h(289.56mg，1.04mmol)，磷酸钾(341.23mg，1.61mmol)和Pd(dppf)Cl2(58.81mg，80.38μmol)加入到二氧六环(10mL)和水(3mL)中，氮气鼓泡后，在100℃微波(7bar)条件下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取分液，有机相干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱及制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B(乙腈)％：50％-80％，10.5min)得到化合物6。
LCMS(ESI)m/z：444.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00-9.08(m，1H)，8.24-8.35(m，2H)，8.01-8.09(m，1H)，7.88-7.97(m，1H)，7.53-7.74(m，2H)，7.30-7.38(m，1H)，7.14-7.26(m，1H)，6.87-6.97(m，2H)，6.57-6.65(m，1H)，5.62-5.72(m，1H)，3.82-3.99(m，3H)，3.60-3.76(m，1H)，1.12-1.31(m，6H)
实施例7
合成路线：
步骤一
向化合物5c(16.5g，46.71mmol)的吡啶(75mL)溶液中加入甲基磺酰氯(8.03g，70.06mmol)，30℃搅拌3小时。反应完成后，反应液加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，油泵减压浓缩得到化合物5i。
步骤二
将化合物5i(11.52g，26.7mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(8.12g，31.99mmol)溶于二氧六环(200mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(1.95g，2.67mmol)，醋酸钾(5.23g，53.32mmol)100℃搅拌反应16小时。反应液经过硅藻土过滤收集滤液，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EtOAc＝5∶1)得到化合物5j。
LCMS(ESI)m/z：409.13[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.54-7.55(m，1H)，7.50(s，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.33-7.42(m，1H)，7.20(br d，J＝2.24Hz，1H)，3.01(s，3H)，1.26-1.35(m，12H).
步骤三
三乙胺(770.36mg，7.61mmol，1.06mL)滴加到6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶(0.5g，2.54mmol)，醋酸钯(113.94mg，507.53μmol)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(281.36mg，507.53μmol)的甲醇(5mL)/二氧六环(5mL)溶液中。然后加热到70℃在50psi一氧化碳环境下反应12小时。反应液冷却到室温过滤。滤液浓缩并且过柱纯化得到化合物7a。
LCMS(ESI)m/z：177.1[M+1]+
步骤四
N-碘代丁二酰亚胺(646.20mg，2.87mmol)加入到化合物7a(0.44g，2.50mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，反应液在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应液用硫代硫酸钠/饱和碳酸氢钠溶液(1∶1，30mL)淬灭。25℃搅拌15分钟，然后乙酯/水(30mL/20mL)萃取分液。有机相用水(30mL)，饱和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品经过柱纯化得到化合物7b。
LCMS(ESI)m/z：303.0[M+1]+
步骤五
一水合氢氧化锂(138.92mg，3.31mmol)加入到化合物7b(500mg，1.66mmol)的甲醇(2mL)/四氢呋喃(2mL)/水(2mL)溶液中，反应液在25℃搅拌12小时。反应液浓缩并且用0.2M的HCl调节pH＝4，然后用乙酸乙酯/水(30mL/20mL)萃取分液。有机相用盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物7c。
LCMS(ESI)m/z：288.9[M+1]+
步骤六
向四氢呋喃(5mL)中加入化合物7c(0.42g，1.46mmol)，反应降温到0℃，滴加草酰氯(370.15mg，2.92mmol，255.27μL)和N，N-二甲基甲酰胺(21.32mg，291.62μmol，22.44μL)搅拌0.5小时，反应完成后旋干。在-78℃，将氨气(880.90mg，51.73mmol)通入THF(5mL)中，在0℃下将通气反应液滴加到上面浓缩干的粗品中，反应液25℃反应0.5小时。将反应液浓缩干，无需纯化直接用于下一步得到化合物7d。
LCMS(ESI)m/z：288.0[M+1]+
步骤七
化合物7d(0.4g，1.39mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.32g，27.87mmol，3.70mL)的混合物加热到95℃搅拌28分钟得到澄清的溶液，反应液冷却到25℃，加入1，2-二氯乙烷(5mL)继续浓缩带走多余的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。得到的粗品溶于制备的冰乙醇溶液中。瓶中加入乙醇(5mL)和冰乙酸(1.5mL)并且降温到0℃。逐滴加入水合肼(697.56mg，13.93mmol，677.25μL)，2分钟后加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的粗品冰乙醇溶液。升温到25℃搅拌2小时。浓缩未纯化得到化合物7e。
LCMS(ESI)m/z：312.0[M+1]+
步骤八
向N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中加入化合物7e(0.09g，289.31μmol)和碳酸钾(119.95mg，867.94μmol)，反应降温到0℃，于5分钟后滴加碘甲烷(55.44mg，390.57μmol，24.31μL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，滴加完毕后缓慢升温至25℃反应2小时20分钟。向反应液加入20mL的5％氨水，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并的有机相用20mL饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机相得到粗品，经制备薄层色谱硅胶板纯化得到化合物7f。
LCMS(ESI)m/z：325.9，326.8[M+1]+
步骤九
将化合物7f(25mg，76.90μmol)，5j(56.65mg，138.42μmol)，磷酸钾(32.65mg，153.80μmol)和Pd(dppf)Cl2(5.63mg，7.69μmol)加入到水(1mL)和二氧六环(3mL)中，氮气鼓泡后，在100℃微波(2bar)条件下搅拌30分钟。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取分液，有机相干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经制备薄层色谱硅胶板(以乙酸乙酯作为展开剂)纯化得到化合物7。
LCMS(ESI)m/z：481.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06-9.10(m，1H)，8.54-8.59(m，1H)，8.39-8.54(m，1H)，7.96-8.03(m，1H)，7.70-7.90(m，2H)，7.59-7.66(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.13-7.24(m，2H)，3.88-3.95(m，3H)2.90-2.98(m，3H).
实施例8
合成路线：
步骤一
将3-溴-5-硝基-苯酚(20g，91.74mmol)和双联硼酸嚬哪醇酯(25.63g，100.92mmol)溶于二氧六环(200mL)中，加入KOAc(18.01g，183.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.36g，4.59mmol)，氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液直接垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次，收集滤液旋干得粗品，将粗品以PE/EtOAc＝5/1进行过柱纯化得到化合物8a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝1.52Hz，1H)，7.76(t，J＝2.26Hz，1H)，7.57(d，J＝2.02Hz，1H)，7.00(br s，1H)，1.35(s，12H).
步骤二
向化合物8a(3g，11.32mmol)和二甲基叔丁基氯硅烷(2.05g，13.58mmol，1.66mL)溶于DMF(30mL)中，加入咪唑(1.93g，28.29mmol)和4-N，N-二甲胺基吡啶(138.27mg，1.13mmol)，室温下30℃搅拌反应16小时。反应液加水3mL萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物8b。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，J＝1.24Hz，1H)，7.69(t，J＝2.12Hz，1H)，7.45(d，J＝1.52Hz，1H)，1.32(s，12H)，0.98(s，9H)，0.24(s，6H).
步骤三
将化合物8b(2.8g，7.38mmol)溶于乙醇(120mL)和水(20mL)中，加入氯化铵(3.95g，73.81mmol)和锌粉(4.83g，73.81mmol)，室温30℃下搅拌反应16小时。反应液直接过滤，滤饼用无水乙醇洗两次，滤液旋干得粗品。将粗品以PE/EtOAc＝5/1进行过柱纯化得到化合物8c。
LCMS(ESI)m/z：350.0[M+1]+
步骤四
将化合物8c(1.9g，5.44mmol)溶于吡啶(5mL)中，加入环丙基磺酰氯(917.55mg，6.53mmol)，30℃下搅拌反应16小时。反应液中加水10mL，用乙酸乙酯15mL萃取，有机相再用水10mL洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。将粗品以PE/EtOAc＝5/1～1/1进行过柱纯化得到化合物8d。
LCMS(ESI)m/z：454.1[M+1]+
步骤五
将化合物8d(500mg，1.10mmol)和化合物1h(203.70mg，735.07μmol)溶于水(5mL)和四氢呋喃(2.5mL)中，加入磷酸钾(312.06mg，1.47mmol)和Pd(dppf)Cl2(53.79mg，73.51μmol)，氮气保护下微波90℃搅拌0.5小时。反应液加水8mL和乙酸乙酯8mL萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。将粗品以PE/EtOAc＝1/1～0/1进行过柱纯化得到化合物8e。
LCMS(ESI)m/z：524.1[M+1]+
步骤六
将化合物8e(10mg，19.09μmol)溶于EtOAc(0.5mL)中，加入HCl/EtOAc(4M，250.00μL)，室温30℃搅拌反应16小时。反应液直接旋干得粗品，不做纯化直接得到化合物8f。
LCMS(ESI)m/z：409.9[M+1]+
步骤七
将化合物8f(20mg，48.84μmol)溶于DMF(2mL)中，加入DIEA(25.25mg，195.38μmol，34.03μL)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(26.17mg，73.27μmol)，室温30℃搅拌反应1小时。反应液加水2mL和乙酸乙酯2mL萃取，有机相再用水2mL洗3次，旋干得粗品，不做纯化直接得到化合物8g。
LCMS(ESI)m/z：542.0[M+1]+
步骤八
将化合物8g(20mg，36.93μmol)和化合物8h(13.35mg，55.40μmol)溶于二氧六环(1mL)和水(0.5mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(2.70mg，3.69μmol)和磷酸钾(15.68mg，73.87μmol)，氮气保护下90℃搅拌反应16小时。反应液加水2mL和乙酸乙酯2mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。将粗品溶于甲醇送制备高效液相色谱(色谱柱：PhenomenexGemini-NX 80*40mm*3μm；流动相：[水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：42％-58％，8min)纯化得到化合物8。
LCMS(ESI)m/z：507.0[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83-8.85(m，1H)，8.28-8.32(m，2H)，8.10-8.13(m，1H)，7.97-8.02(m，1H)，7.96(s，1H)，7.69(s，1H)，7.64(br d，J＝7.78Hz，3H)，7.42(s，1H)，7.14(s，1H)，3.99(s，3H)，2.69(s，1H)，1.13(br s，2H)，1.03(br d，J＝8.04Hz，2H).
表1中化合物的制备可以参照前述实施例8的路线类似的步骤方法进行，特别的在合成化合物33过程中，参考实施例8合成路线在合成8c到8d步骤中用中间体33a替换环丙基磺酰氯，而在最后一步使用中间体33b替换中间体8h合成化合物33。所得化合物的三氟乙酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到该化合物。
表1
实施例11
合成路线：
步骤一
将化合物8g(90mg，166.20μmol)和双联硼酸嚬哪醇酯(50.64mg，199.44μmol)溶于二氧六环((1.5mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(12.16mg，16.62μmol)和KOAc(48.93mg，498.59μmol)，氮气保护下90℃搅拌反应16小时。反应液直接过滤，滤液旋干得粗品。将粗品经制备薄层色谱硅胶板纯化得到化合物11a。
LCMS(ESI)m/z：520.1[M+1]+
步骤二
将化合物11a(70mg，134.77μmol)和2-溴-3，5-二氟-吡啶(17.43mg，89.84μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(1mL)中，加入Pd(dppt)Cl2(6.57mg，8.98μmol)和硫酸钾(38.14mg，179.69μmol)，氮气保护下90℃搅拌反应16小时。反应液加水4mL，用乙酸乙酯4mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经制备高效液相色谱(色谱柱：Boston Green ODS150*30mm*5μm；流动相：[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％：40％-70％，8min)纯化得到化合物11的三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z：507.0[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.55(d，J＝2.26Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，J＝9.54Hz，1H)，7.96(s，2H)，7.75-7.80(m，2H)，7.71(s，1H)，7.63(br d，J＝8.28Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.66-2.72(m，1H)，1.13(br s，2H)，0.98-1.06(m，2H).
化合物11的三氟乙酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到化合物11。
实施例12
合成路线：
步骤一
将化合物1h(2g，7.22mmol)和(2，6-二氯-4-吡啶)硼酸(1.66g，8.66mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(10mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(528.08mg，721.71μmol)和磷酸钾(3.06g，14.43mmol)，氮气保护下90℃搅拌反应16小时。反应液加水30mL，用乙酸乙酯30mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。将粗品以PE/EtOAc＝0/1过柱纯化得到化合物12a。
LCMS(ESI)m/z：343.8[M+1]+
步骤二
将化合物12a(250mg，726.33μmol)和甲基磺酰胺(69.09mg，726.33μmol)溶于二氧六环(1.5mL)中，加入醋酸钾(16.31mg，72.63μmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(84.05mg，145.27μmol，0.2eq)，碳酸铯(709.95mg，2.18mmol)，氮气保护下微波120℃搅拌反应1小时。反应液直接过滤，滤液旋干得粗品。将粗品以PE/EtOAc＝0/1进行过柱纯化得到化合物12b。
LCMS(ESI)m/z：402.9[M+1]+
步骤三
将实施例12b(60mg，148.94μmol)和(2，4-二氟)苯硼酸(28.22mg，178.72μmol)溶于二氧六环(1.5mL)和水(0.7mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(10.90mg，14.89μmol)和磷酸钾(63.23mg，297.87μmol)，氮气保护下90℃搅拌反应16小时。反应液加水2mL，用乙酸乙酯2mL萃取，有机相旋干得粗品，将粗品经制备高效液相色谱(色谱柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％氨水)-乙腈]；B(乙腈)％：15％-45％，8.5min)纯化得到化合物12。
LCMS(ESI)m/z：481.0[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.62-8.66(m，1H)，8.13-8.18(m，1H)，8.01(br s，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.81-7.87(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.14(brd，J＝5.3Hz，1H)，6.89(brd，J＝9.0Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.08(br s，3H).
表2中化合物的制备可以参照前述实施例12的路线类似的步骤方法进行。
表2
实施例15
合成路线：
步骤一
将化合物7e(30mg，96.44μmol)，4-碘四氢吡喃(24.54mg，115.73μmol)和碳酸钾(39.99mg，289.31μmol)加热到N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取分液，有机相干燥，过滤浓缩得到化合物15a。
LCMS(ESI)m/z：396.1，397.1[M+1]+
步骤二
将化合物15a(30mg，75.91μmol)，化合物5j(37.28mg，91.09μmol)，磷酸钾(48.34mg，227.73μmol)和Pd(dppf)Cl2(5.55mg，7.59μmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，氮气置换三次后，在100℃搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取分液，有机相干燥，过滤浓缩得到粗品，经制备薄层色谱硅胶板纯化得到化合物15。
LCMS(ESI)m/z：551.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.13(s，1H)，8.74(s，1H)，8.45(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.67(s，1H)，7.31-7.46(m，3H)，7.16-7.25(m，2H)，4.62(s，1H)，3.92-4.06(m，2H)，3.50(m，2H)，2.95(s，3H)，1.97-2.14(m，4H).
实施例16
合成路线：
步骤一
将3-甲基-1H-1，2，4-***(632.58mg，7.61mmol)，6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶(1g，5.08mmol)，(1S，2S)-N，N-二甲基环己基-1，2-二胺(1.44g，10.15mmol)，碳酸铯(3.31g，10.15mmol)和碘化亚铜(241.65mg，1.27mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气置换三次后，在120℃条件下搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵(20mL)和乙酸乙酯(30mL*3)萃取分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，经过柱纯化得到化合物16a。
LCMS(ESI)m/z：200.2[M+1]+
步骤二
将化合物16a(0.3g，1.51mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，在加入N-碘代丁二酰亚胺(440.45mg，1.96mmol)，反应液在25℃搅拌2小时。反应液加入碳酸氢钠溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL*2)萃取分液，有机相干燥过滤浓缩得到粗品。薄层制备层析板纯化得到化合物16b。
LCMS(ESI)m/z：326.0[M+1]+
步骤三
将化合物5e(107.11mg，246.07μmol)，化合物16b(0.08g，246.07μmol)，磷酸钾(156.70mg，738.22μmol)和Pd(dppf)Cl2(18.01mg，24.61μmol)加入到二氧六环(5mL)和水(2mL)中，在100℃搅拌1小时。向反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(200mL)萃取分液，有机相干燥，过滤浓缩得到粗品送制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：35％-65％，10.5min)得到化合物16。
LCMS(ESI)m/z：507.1[M+1]+
1H NMR(399MHz，DMSO-d6)δ9.91-9.95(m，1H)9.29-9.33(m，1H)9.15-9.19(m，1H)8.49-8.53(m，1H)8.04-8.09(m，1H)7.83-7.89(m，1H)7.64-7.70(m，1H)7.57-7.60(m，1H)7.51-7.55(m，1H 7.36-7.42(m，1H)7.30-7.34(m，1H)7.18-7.24(m，1H)2.71-2.76(m，1H)2.33-2.41(m，3H)0.90-1.01(m，4H).
实施例17
合成路线：
步骤一
将化合物5c(2g，5.66mmol)溶于吡啶(10mL)中，滴加乙基磺酰氯(873.53mg，6.79mmol，642.30μL)，室温30℃下搅拌反应4小时。反应液加水30mL，乙酸乙酯30mL萃取，有机相再用水30mL洗两次，旋干得粗品得到化合物5k。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(tt，J＝7.74，1.82Hz，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.25(t，J＝2.12Hz，1H)，7.17(d，J＝0.84Hz，1H)，6.90-7.02(m，2H)，3.21(q，J＝7.56Hz，2H)，1.37-1.43(m，3H).
步骤二
将化合物5k(2.5g，5.61mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(1.71g，6.74mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(410.72mg，561.32μmol)和KOAc(1.10g，11.23mmol)，氮气保护下90℃搅拌反应16小时。反应液直接过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液旋干得粗品。将粗品以PE/EtOAc＝5/1进行过柱纯化得到化合物5m。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68-7.72(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.41(td，J＝8.78，6.52Hz，1H)，6.86-6.97(m，2H)，3.16(q，J＝7.56Hz，2H)，1.33-1.35(m，12H)，1.25ppm(s，3H).
步骤三
向二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中加入化合物5m(208.32mg，492.14μmol)，16b(80mg，246.07μmol)，无水磷酸钾(156.70mg，738.22μmol)，Pd(dppf)Cl2(18.01mg，24.61μmol)，反应置于100℃反应2小时。反应液用水50mL和二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品送制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEHC18 100*30mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：30％-60％，8min)，得到化合物17。
LCMS(ESI)m/z：495.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.34(s，1H)，9.20(s，1H)，8.54(s，1H)，8.08-8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88-7.90(m，1H)，7.67-7.73，(m，1H)，7.60(s，1H)，7.55(s，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.32(s，1H)，7.22-7.27(m，1H)，3.25-3.29(m，2H)，2.40(s，3H)，1.23-1.27(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例18
合成路线：
步骤一
将化合物7e(25mg，80.36μmol)，溴乙醇(12.05mg，96.44μmol)和碳酸钾(33.32mg，241.09μmol)加热到N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在25℃搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)萃取分液，有机相干燥过滤浓缩得到化合物18a。
LCMS(ESI)m/z：356.1[M+1]+
步骤二
将5j(51.86mg，126.71μmol)，化合物18a(30mg，84.48μmol)，磷酸钾(44.83mg，211.19μmol)和Pd(dppf)Cl2(6.18mg，8.45μmol)加入到水(1mL)和二氧六环(3mL)中，氮气置换三次后，在100℃搅拌2小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取分液，有机相干燥，过滤浓缩得到粗品。经制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B(乙腈)％：15％-50％，10.5min)得到化合物18。
LCMS(ESI)m/z：511.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.58-8.60(m，1H)，8.59(s，1H)，8.31(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.59(s，1H)，7.31m，1H)，6.82-6.92(m，2H)，4.31-4.28(m，2H)，3.82-3.80(m，2H)，2.60(s，3H).
实施例19
合成路线：
步骤一
将5j(251.77mg，615.18μmol)，化合物16b(0.2g，615.18μmol)，磷酸钾(391.75mg，1.85mmol)和Pd(dppf)Cl2(45.01mg，61.52μmol)加入到二氧六环(10mL)和水(4mL)中，在100℃搅拌2小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取分液，有机相干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品经制备薄层色谱硅胶板(PE∶EtOAc＝1∶8)纯化得到化合物19。
LCMS(ESI)m/z：481.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30-9.37(m，1H)，9.17-9.22(m，1H)，8.51-8.55(m，1H)，8.06-8.13(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.36-7.，(m，1H)，7.18-7.31(m，2H)，6.69-6.80(m，1H)，3.01-3.14(m，3H)，2.36(m，3H).
实施例20
合成路线：
步骤一
向二氧六环(45mL)和水(15mL)中加入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯(8.47g，30.45mmol)，6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶(4g，20.30mmol)，Pd(dppf)Cl2(148.55mg，203.00μmol)，磷酸钾(6.46g，30.45mmol)，反应置于100℃反应2小时。反应液用100mL水和二氯甲烷(100mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，旋干。将粗品以PE/EtOAc＝5/1进行过柱纯化得到化合物20a。
LCMS(ESI)m/z：269.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.48(s，1H)，8.08(s，1H)，7.96-7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70-7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)，6.58-6.59(d，J＝2.0Hz，1H)，5.40-5.43(m，1H)，3.93-3.96(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，1.94-1.98(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.53-1.59(m，2H).
步骤二
向乙酸乙酯(30mL)中加入化合物20a(3g，11.18mmol)，氯化氢/乙酸乙酯(4M，2.80mL)，反应置于25℃反应3小时。反应液旋干得到化合物20b。
LCMS(ESI)m/z：185.2[M+1]+
1H NMR(399MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，9.05(s，1H)，8.29(s，2H)，7.96-7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.7，1-7.73(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，6.58-6.62(m，1H).
步骤三
向无水二氯甲烷(10mL)中加入化合物20b(1g，5.43mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(1.34g，5.97mmol)，冰乙酸(32.60mg，542.90μmol，31.05μL)，反应置于25℃反应12小时。反应液用20mL水和二氯甲烷(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤后滤液减压浓缩得粗品。将粗品以PE/EtOAc＝1/1进行过柱纯化得到化合物20c。
LCMS(ESI)m/z：311.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.09(s，1H)，8.21(s，2H)，8.07(s，1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.50-7.52(d，J＝9.2Hz，1H).
步骤四
向N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中加入化合物20c(50mg，161.24μmol)，2-氯-N，N-二甲基乙胺(26.02mg，241.86μmol)和碳酸铯(105.07mg，322.48μmol)，反应置于25℃反应2小时。反应液用饱和氯化钠水溶液30mL和二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，旋干得到化合物20d。
LCMS(ESI)m/z：382.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.31(s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(s，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7，49-7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，4.20-4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69-2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.19(s，6H).
步骤五
向二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中加入化合物20d(30mg，78.70μmol)，5j(48.31mg，118.04μmol)和无水磷酸钾(33.41mg，157.39μmol)，Pd(dppf)Cl2(5.76mg，7.87μmol)，反应置于65℃下反应2小时。反应液用水溶液30mL和二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，旋干得粗品，粗品经制备薄层色谱硅胶板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)得到化合物20。
LCMS(ESI)m/z：537.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.08(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95-7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.65-7.73(m，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.38-7.44(m，1H)，722.-7.27(m，2H)，4.21-4.24(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.68-2.71(t，J＝6.，6Hz，2H)，2.19(s，6H).
实施例21
合成路线：
步骤一
向N N-二甲基甲酰胺(1mL)中加入化合物20c(0.18g，580.47μmol)，化合物4a(324.31mg，1.16mmol)和碳酸铯(945.64mg，2.90mmol)，反应置于60℃反应12小时。反应液用饱和食盐水50mL和二氯甲烷(50mL*4)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物21a。
LCMS(ESI)m/z：438.1[M-56]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.43(s，1H)，8.07(s，1H)，8.05(s，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.51-7.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.79-4.85(m，1H)，3.57-3.63(m，2H)，3.1，5-3.17(m，2H)，2.04-2.06(m，2H)，1.88-1.93(m，2H)，1.40(s，9H).
步骤二
向二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中加入化合物21a(90mg，182.43μmol)，5j(74.66mg，182.43μmol)，无水磷酸钾(116.17mg，547.29μmol)，Pd(dppf)Cl2(13.35mg，18.24μmol)，反应置于65℃反应2小时。反应液用水50mL和二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。粗品经制备薄层色谱硅胶板纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到化合物21b。
LCMS(ESI)m/z：649.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.09(s，1H)，8.46(s，1H)，8.41(s，1H)，8.09(s，1H)，7.95-7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68-7.71(m，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.27(s，1H)，4.40(s，1H)，4.04-4.09(m，2H)，3.10(s，3H)，2.89-2.95(m，2H)，2.06-2.09(m，2H)，1.79-1.83(m，2H)，1.43(s，9H).
步骤三
向无水甲醇(2mL)中加入化合物21b(25mg，38.54μmol)，氯化氢/甲醇(4M，5mL)，反应置于25℃反应1小时。反应液旋干，经制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Phenomenex LunaC18 100*30mm*5μm；流动相：[水(0.04％盐酸)-乙腈]；B(乙腈)％：20％-50％，10min)，得到化合物21的盐酸盐。
LCMS(ESI)m/z：549.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.14(s，1H)，8.89-8.92(m，1H)，8.65-8.66(m，1H)，8.42-8.43(d，J＝6.0Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.86-7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.59(s，1H)，7.55(s，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.27(s，1H)，4.50-4.56(m，1H)，3.45-3.53(m，4H)，3.13-3.19(m，1H)，3.11(s，3H)，2.26-2.28(m，2H)，2.15-2.18(m，2H).
化合物21的盐酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到化合物21。
表3中化合物22的制备可以参照前述实施例21的路线类似的步骤方法进行。
表3
实施例23
合成路线：
步骤一
将化合物5c(0.1g，283.07μmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入双联硼酸嚬哪醇酯(86.26mg，339.69μmol)，KOAc(55.56mg，566.15μmol)，Pd(dppf)Cl2(20.71mg，28.31μmol)，氮气置换三次，氮气氛围下100℃搅拌反应16小时，将反应液经硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得粗品。将粗品以PE/EtOAc＝3/1进行制备薄层色谱硅胶板纯化得到化合物23a。
LCMS(ESI)m/z：332.0[M+1]+
步骤二
将化合物1h(320.78mg，1.16mmol)，化合物23a(0.46g，1.39mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(3mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(84.70mg，115.75μmol)和磷酸钾(491.42mg，2.32mmol)，氮气置换三次，氮气氛围下100℃搅拌反应16小时。反应液硅藻土过滤，滤液旋干得粗品。将粗品PE/EA＝1/1进行过柱纯化得到化合物1j。
LCMS(ESI)m/z：402.0[M+1]+
步骤三
将化合物1j(0.05g，124.56μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入DIEA(48.29mg，373.68μmol，65.09μL)，三光气(55.44mg，186.84μmol)，0℃搅拌10分钟；同时将环丙胺(14.22mg，249.12μmol，17.26μL)溶于二氯甲烷(1mL)中并加入DIEA(48.30mg，373.68μmol，65.09μL)，0℃搅拌10分钟，然后将其加入上述反应液中，继续搅拌7-10分钟。反应液加入水(2mL*2)萃取，有机相减压浓缩得粗品。粗品经制备高效液相色谱(色谱柱：Boston GreenODS 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％：45％-75％，7min)纯化得到化合物23。
LCMS(ESI)m/z：485.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，8.23(s，1H)，8.08(s，1H)，7.99(d，J＝9.04Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.41(s，2H)，7.04-7.12(m，2H)，3.96(s，3H)，2.63(s，1H)，0.66-0.86(m，2H)，0.55(br s，2H).
表4中化合物的制备可以参照前述实施例23的路线类似的步骤方法进行。
表4
实施例26
合成路线：
/>
步骤一
向6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶(0.2g，1.02mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入NIS(274.05mg，1.22mmol)，30℃搅拌5小时。反应液加水(10mL)，加入二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得化合物26a。
LCMS(ESI)m/z：324.7[M+3]+
步骤二
向化合物26a(0.4g，1.24mmol)，5j(608.31mg，1.49mmol)的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)溶液中加入碳酸钠(328.21mg，3.10mmol)，Pd(dppf)Cl2(90.63mg，123.87μmol)。氮气保护下于微波条件下110℃搅拌20分钟。向反应液加水(10mL)，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。将粗品以PE/EA＝3/1进行过柱纯化得到化合物26b。
LCMS(ESI)m/z：479.9[M+3]+
步骤三
向化合物26b(0.3g，627.21μmol)，双联硼酸嚬哪醇酯(175.20mg，689.93μmol)的二氧六环(3mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(45.89mg，62.72μmol)，醋酸钾(123.11mg，1.25mmol)。氮气保护下100℃搅拌16小时。反应液直接经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩得粗品化合物26c。
LCMS(ESI)m/z：526.1[M+1]+
步骤四
向4-溴-1-甲基-三氮唑(30mg，185.20μmol)，化合物26c(145.95mg，277.80μmol)的二氧六环(3mL)和水(1mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(13.55mg，18.52μmol)，磷酸钾(78.62mg，370.40μmol)。氮气保护下于微波条件下100℃搅拌0.5小时。向反应液加水(10mL)，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取分液，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经制备高效液相色谱(色谱柱：Boston Green ODS 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.075％三氟乙酸)-乙睛]；B(乙睛)％：40％-70％，7min)纯化得化合物26的三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z：481.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.48(s，1H)，8.05(d，J＝9.54Hz，1H)，7.87(d，J＝9.30Hz，1H)，7.64-7.77(m，1H)，7.57(br d，J＝11.04Hz，2H)，7.35-7.47(m，1H)，7.18-7.33(m，2H)，4.13(s，3H)，3.10(s，3H).
化合物26的三氟乙酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩得到化合物26。
表5中化合物的制备可以参照前述实施例26的路线类似的步骤方法进行。所得化合物的三氟乙酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到该化合物。
表5
实施例29
合成路线：
步骤一
将4-(2-氯乙基)***啉(1g，6.68mmol，HCl)溶于乙腈(10mL)中，加入4-硼酯吡唑(925.47mg，4.77mmol)，碳酸铯(6.53g，20.04mmol)，90℃微波反应1小时。将反应液抽滤，滤液减压浓缩得粗品。未进一步纯化直接用于下一步，得到粗品化合物29a。
步骤二
将6-溴吡唑[1，5-a]吡啶(0.95g，4.82mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(5mL)中，加入化合物29a(1.78g，5.79mmol)，Pd(dppf)Cl2(352.80mg，482.16μmol)和磷酸钾(1.02g，4.82mmol)，氮气保护下100℃反应16小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得粗品，将粗品以PE/EA＝1/1进行过柱纯化得到化合物29b。
LCMS(ESI)m/z：298.2[M+1]+
步骤三
将化合物29b(0.4g，1.35mmol)溶于DCM(10mL)中，加入NIS(363.18mg，1.61mmol)，25℃搅拌反应16小时。反应液加入10mL水萃取，合并有机相，减压旋蒸得粗品，粗品以DCM/MeOH＝10/1进行过柱纯化得到化合物29c。
LCMS(ESI)m/z：423.9[M+1]+
步骤四
将化合物29c(0.59g，1.39mmol)溶于二氧六环(10mL)与水(2mL)中，加入(2，6-二氯-4-吡啶)硼酸(320.85mg，1.67mmol)，Pd(dppf)Cl2(102.00mg，139.40μmol)，磷酸钾(591.79mg，2.79mmol)，氮气置换三次，100℃反应16小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得粗品。粗品以DCM/MeOH＝20/1进行过柱纯化得到化合物29d。
LCMS(ESI)m/z：443.1[M+1]+
步骤五
将化合物29d(0.05g，112.78μmol)溶于二氧六环(3mL)中，加入甲基磺酰胺(21.46mg，225.57μmol)，醋酸钯(2.53mg，11.28μmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(6.53mg，11.28μmol)，碳酸铯(110.24mg，338.35μmol)，氮气保护下120℃微波反应1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得粗品，粗品用制备薄层色谱硅胶板纯化(DCM/MEOH＝20∶1)得到化合物29e。
LCMS(ESI)m/z：502.1[M+1]+
步骤六
将化合物29e(0.03g，59.76μmol)溶于二氧六环(2mL)与水(0.5mL)中，加入2，4-二氟苯硼酸(18.87mg，119.52μmol)，Pd(dppf)Cl2(4.37mg，5.98μmol)，磷酸钾(25.37mg，119.52μmol)氮气置换三次，100℃搅拌反应16小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得粗品。粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Boston Green ODS 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％：25％-55％，8min)得到化合物29的三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z：580.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(br d，J＝6.78Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，J＝9.04Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.64-7.71(br d，J＝8.78Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.03-7.18(m，2H)，4.69(br t，J＝5.64Hz，2H)，3.95(br s，2H)，3.75(br t，J＝5.64Hz，2H)，3.43(br s，2H)，3.35-3.38(m，3H)，1.29(br s，4H).
化合物29的三氟乙酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到化合物29。
实施例30
合成路线：
步骤一
向THF(3mL)中加入化合物21(150mg，273.42μmol)，冰乙酸(32.84mg，546.84μmol，31.28μL)，甲醛(110.94mg，1.37mmol，101.78μL，37％纯度)，反应置于25℃搅拌0.5小时，再加入氰基硼氢化钠(85.91mg，1.37mmol)，反应置于25℃反应2小时。反应液用水30mL和乙酸乙酯30mL*2萃取，有机相用饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：37％-57％，10.5min)得到化合物30。
LCMS(ESI)m/z：565.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，9.09(s，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(s，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68-7.70(m，3H)，7.39-7.54(m，1H)，7.22-7.22(m，3H)，4.11-4.22(m，1H)，3.34(s，3H)，2.87-3.10(m，2H)，2.23(s，3H)，1.96-2.15(m，6H).
实施例31
合成路线：
步骤一
将双联嚬哪醇硼酸酯(9.1g，35.84mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.19g，2.99mmol)，乙酸钾(17.58g，179.20mmol)，3，5-二溴苯眩(14.99g，59.73mmol)加到盛有二氧六环(300mL)的瓶中，氮气置换三次，该反应在80℃搅拌3小时。反应液倒入水中100mL，用乙酸乙酯萃取50mL*3，有机相干燥过滤并减压浓缩。粗产物经过柱分离(石油醚到石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到31a。
LCMS(ESI)m/z：298.0[M+1]+
步骤二
将31a(6g，20.14mmol)，2-溴-3，5-二氟吡啶(4.69g，24.16mmol)，碳酸钠(5.34g，50.34mmol)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(164g，2.01mmol)加到盛有二氧六环(150mL)和水(40mL)的瓶中，氮气置换三次，该反应在90℃搅拌12小时。将反应液倒入水中50mL，用乙酸乙酯萃取50mL*3，有机相干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经过柱分离(石油醚到石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到31b。
LCMS(ESI)m/z：285.1[M+1]+
步骤三
将31b(3.5g，12.28mmol)，联硼酸新戊二醇酯(5.55g，24.55mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(861.72mg，1.23mmol)，乙酸钾(3.61g，36.83mmol)加到盛有二氧六环(70mL)的瓶中，氮气置换三次，该反应在80℃搅拌2小时。将反应液倒入水中50mL，用乙酸乙酯萃取50mL*2，有机相干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱分离(石油醚到石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到31c。
LCMS(ESI)m/z硼酸：MS＝251.2[M+1]+
步骤四
将31c(2.5g，7.86mmol)溶于吡啶(20mL)中，滴入甲基磺酰氯(2.39g，20.86mmol，1.61mL)，反应液在25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(300mL)，有大量固体析出，过滤，滤饼在旋转蒸发仪上用甲苯带水10mL*2得到31d。
LCMS(ESI)m/z硼酸：MS＝329.1[M+1]+
步骤五
将20c(0.3g，967.45μmol)和1-氯-2-甲基-2-丙醇(157.55mg，1.45mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入到碳酸钾(401.12mg，2.90mmol)，反应液在80℃搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯100mL和水200mL分液，有机相用半饱和食盐水300mL洗涤，有机相干燥，过滤并减压浓缩，粗品经过柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝1∶0到10∶1)得到31e。
LCMS(ESI)m/z：383.1[M+1]+
步骤六
将化合物31e(0.09g，235.48μmol)，化合物31d(111.96mg，282.58μmol)，碳酸钾(97.63mg，706.44μmol)和Pd(dppf)Cl2(19.23mg，23.55μmol)加入到水(1mL)和乙腈(1mL)中，氮气置换三次后，反应液在60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩除去乙腈，再加入乙酸乙酯200mL和水300mL萃取分液，有机相干燥，过滤并减压浓缩，粗品经过柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1到10∶1)得到化合物31。
LCMS(ESI)m/z：539.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09-9.87(m，1H)，9.11(s，1H)，8.70(m，1H)，8.37(m，1H)，8.27(m，1H)，8.19-8.04(m，2H)，8.02-7.83(m，2H)，7.79-7.59(m，3H)，4.84-4.69(m，1H)，4.13-3.95(m，2H)，3.13-3.02(m，3H)，1.21-1.00(m，6H).
表6中化合物的制备可以参照前述实施例31的路线类似的步骤方法进行，特别的合成化合物36以化合物37为起始原料参考实施例30的路线类似的步骤方法进行。所得化合物的三氟乙酸盐或盐酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到该化合物。
表6
/>
/>
/>
实施例41
合成路线：
步骤一
将双联频哪醇硼酸酯(1g，3.94mmo)，碳酸钾(742.18mg，5.37mmol)，三环己基膦(200.79mg，716.00μmol)，化合物1h(992.08mg，3.58mmol)和醋酸钯(160.75mg，716.00μmol)加到盛有乙二醇二甲醚(10mL)和水(0.1mL)的瓶中，氮气置换三次，该反应在100℃搅拌12小时。将反应液倒入10mL水中，用乙酸乙酯萃取10mL*3，有机相干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经过柱纯化(石油醚到石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得到41a。
LCMS(ESI)m/z：325.1[M+H]+
步骤二
将2，6-二氯-4-碘吡啶(5g，18.26mmol)，2，4-二氟苯硼酸(2.88g，18.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.34g，1.83mmol)，碳酸钠(4.84g，45.64mmol)加到盛有乙二醇二甲醚(30mL)和水(5mL)的瓶中，氮气置换三次，该反应在90℃搅拌1小时。反应液和倒入20mL水中用乙酸乙酯萃取20mL*2，有机相干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱分离(石油醚)纯化得到化合物41c。
步骤三
将41a(150mg，462.70μmol)，化合物41c(240.67mg，925.40μmol)，三环己基膦(45.41mg，161.94μmol)，磷酸钾(294.65mg，1.39mmol)，Pd2(dba)3(84.74mg，92.54μmol)加到盛有N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的瓶中，该反应在100℃微波仪上反应1小时。反应液倒入半饱和食盐水中50mL，用乙酸乙酯萃取20mL*2，有机相合并，用半饱和食盐水洗20mL*2，有机相干燥，过滤并减压浓缩。粗品用甲基叔丁基醚打浆15mL，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗15mL，滤饼浓缩掉残留的甲基叔丁基醚，得到化合物41b。
LCMS(ESI)m/z：422.0[M+H]+
步骤四
将41b(25mg，59.27μmol)，甲基磺酰胺(22.55mg，237.06μmol)，碳酸铯(57.93mg，177.80μmol，)，醋酸钯(6.65mg，29.63μmol)，Xantphos(17.15mg，29.63μmol)加到盛有1，4二氧六环(5mL)的封管，氮气置换三次，该反应在120℃搅拌2小时。反应液减压浓缩干。粗品经分离色谱柱：(Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：25％-60％，8min)后得到化合物41。
LCMS(ESI)m/z：481.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(brs，1H)，9.07(s，1H)，8.84-8.86(m，1H)，8.74(s，1H)，8.32(s，1H)，8.07(s，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.66-7.69(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，7.30-7.45(m，1H)，6.84(s，1H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H).
表7中化合物的制备可以参照前述实施例41的路线类似的步骤方法进行。
表7
/>
实施例47
合成路线：
步骤一
将化合物31c(0.2g，628.68μmol)溶于吡啶(5mL)中，再加入环丙基磺酰氯(176.77mg，1.26mmol)，反应液在25℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和盐酸(1N，100mL)萃取分液，有机相干燥过滤浓缩得到粗品。粗品过柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到化合物47a。
LCMS(ESI)m/z：355.0[M-68+1]+
步骤二
将化合物47a(123.25mg，291.89μmol)，化合物21a(0.12g，243.24μmol)，碳酸钾(100.85mg，729.72μmol)和1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯二氯甲烷(19.86mg，24.32μmol)加入到乙腈(5mL)和水(5mL)中，氮气置换三次后，反应液在60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩除去乙腈，再加入乙酸乙酯(200mL)和水(300mL)萃取分液，有机相干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经TLC板分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到化合物47b。
LCMS(ESI)m/z：676.3[M+1]+
步骤三
将化合物47b(0.04g，59.19μmol)加入到乙酸乙酯(2mL)中，在加入盐酸/乙酸乙酯(4M，5mL，337.87eq)，反应液在25℃搅拌0.5小时。反应液旋干，用甲醇(2mL)溶解经制备高效液相色谱(色谱柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％HCl)-乙腈]；B(乙腈)％：20％-50％，8min)纯化，得到化合物47的盐酸盐。
LCMS(ESI)m/z：576.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97-10.01(m，1H)，9.11-9.15(m，1H)，8.88-8.93(m，1H)，8.67-8.70(m，1H)，8.40-8.44(m，1H)，8.34-8.37(m，1H)，8.12-8.15(m，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.64-7.70(m，2H)，4.47-4.58(m，2H)，3.37-3.45(m，2H)，3.06-3.16(m，2H)，2.71-2.77(m，1H)，2.12-2.26(m，4H)，1.49-1.54(m，1H)，0.93-1.03(m，4H).
实施例48
合成路线：
步骤一
将化合物1g(1.0g，5.04mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，将碘代丁二酰亚胺(1.36g，6.05mmol)加到反应体系中，反应液在25℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠(100mL)和二氯甲烷(100mL)萃取分液，有机相干燥，过滤并减压浓缩得到化合物48a。
LCMS(ESI)m/z：325.1[M+1]+
步骤二
将化合物31c(1.35g，4.26mmol)，化合物48a(1.15g，3.55mmol)，碳酸钾(1.47g，10.64mmol)和1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯二氯甲烷(289.75mg，354.81μmol)加入到乙腈(10mL)和水(10mL)中，氮气置换三次后，反应液在60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取分液，有机相干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到化合物48b。
LCMS(ESI)m/z：403.3[M+1]+
步骤三
将化合物48b(0.8g，1.99mmol)加入到氢溴酸的乙酸溶液中(10mL，33％纯度)，在25℃下搅拌0.5小时。将反应降温到0℃，将亚硝酸钠(685.89mg，5.96mmol)的水(10mL)溶液缓慢加入，控制温度在0-5℃，反应液在0-5℃搅拌0.5小时。将溴化亚铜(855.57mg，5.96mmol，181.65μL)的氢溴酸的乙酸溶液(10mL，33％含量)加到反应体系中，该反应在70℃搅拌1小时。将反应液降温到15℃，将反应液加入到冰水(300mL)和二氯甲烷(300mL*3)萃取分液，然后用饱和碳酸氢钠(250mL)洗涤有机相，有机相干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到化合物48c。
LCMS(ESI)m/z：466.2/468.2[M+1]+
步骤四
将化合物48c(0.1g，214.46μmol)加入到甲苯(2mL)中，随后将叔丁醇钠(61.83mg，643.39μmol)，(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲胺盐酸盐(26.71mg，42.89μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(19.64mg，21.45μmol)，氮气置换三次，该反应在100℃搅拌2小时。反应液减压浓缩干。粗品经制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：35％-60％，8min)得到化合物48。
LCMS(ESI)m/z：517.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00-9.08(m，1H)，8.61-8.67(m，1H)，8.25-8.34(m，2H)，8.00-8.10(m，2H)，7.90-7.98(m，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.00-7.09(m，2H)，5.99-6.07(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，4.04-4.13(m，1H)，3.85-3.93(m，3H)，3.68-3.78(m，1H)，3.23-3.29(m，2H)，1.35-1.41(m，3H)，1.27-1.33(m，3H).
表8中化合物的制备可以参照前述实施例48的路线类似的步骤方法进行。
表8
实施例51
合成路线：
步骤一
将化合物21a(0.06g，121.62μmol)，化合物5e(79.41mg，182.43μmol)，磷酸钾(77.45mg，36486μmol)和1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(8.90mg，12.16μmol)加入到二氧六环(2mL)和水(2mL)中，氮气置换三次后，反应液在90℃搅拌2小时。反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取分液，有机相干燥，过滤并浓缩得到化合物51a。
LCMS(ESI)m/z：675.4[M+1]+
步骤二
将化合物51a(0.045g，66.69μmol)加入到甲醇(2mL)中，将盐酸甲醇(4M，2mL)加到反应体系中，反应液在25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩干得到化合物51的盐酸盐。
LCMS(ESI)m/z：575.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92-10.02(m，1H)，9.11-9.18(m，1H)，8.84-8.97(m，1H)，8.59-8.73(m，1H)，8.39-8.46(m，2H)，8.13-8.17(m，1H)，7.93-8.00(m，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.38-7.47(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，4.47-4.58(m，1H)，3.38-3.41(m，2H)，3.04-3.19(m，2H)，2.73-2.81(m，1H)，2.08-2.30(m，4H)，0.95-1.03(m，4H).
化合物51的盐酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到化合物51。
实施例52，
合成路线：
步骤一
将化合物1j(2.2g，5.48mmol)加入到溴化氢(30mL，33％纯度)水溶液中，在25℃下搅拌0.5小时。然后降温到0℃，缓慢加入亚硝酸钠(1.89g，16.44mmol)的水(20mL)溶液，控制温度在0-5℃，反应液在0-5℃搅拌0.5小时再加入溴化亚铜(2.36g，16.44mmol，500.77μL)的溴化氢(20mL，33％纯度)溶液，反应液在70℃搅拌1小时。反应液降温到20℃，将反应液加入到冰水(300mL)中，用二氯甲烷(300mL*3)萃取，然后用饱和碳酸氢钠(250mL)洗涤有机相，有机相干燥，过滤，并减压浓缩，粗品经柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0到1∶1)得到化合物52a。
LCMS(ESI)m/z：465.0[M+1]+
步骤二
将(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲胺盐酸盐(216.17mg，1.29mmol，214.03μL，HCl)和化合物52a(0.5g，1.07mmol)加入到甲苯(10mL)中，再加入叔丁醇钠(309.81mg，3.22mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(133.82mg，214.92μmol)和4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(98.40mg，107.46μmol)，氮气置换三次，反应液在100℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)萃取分液，有机相干燥，过滤并减压浓缩。粗品经过柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1到10∶1)得到粗品。粗品经制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：45％-70％，8min)得到化合物52。
LCMS(ESI)m/z：516.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99-9.06(m，1H)，8.25-8.34(m，2H)，8.01-8.05(m，1H)，7.92-7.99(m，1H)，7.53-7.69(m，2H)，7.31-7.40(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，6.91-7.04(m，2H)，6.62-6.70(m，1H)，5.90-6.01(m，1H)，4.24-4.34(m，1H)，4.03-4.13(m，1H)，3.81-3.97(m，3H)，3.66-3.75(m，1H)，3.21-3.28(m，2H)，1.15-1.51(m，6H).
步骤三
将化合物52(0.09g，174.57μmol)溶于硫酸(33.18g，169.17mmol，18.03mL，50％纯度)中，反应液在70℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液调节pH到8，加入乙酸乙酯(200mL)萃取分液，有机相干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经TLC板纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)后再经制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：25％-55％，8min)，得到化合物53。
LCMS(ESI)m/z：476.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98-9.09(m，1H)，8.22-8.36(m，2H)，7.89-8.09(m，2H)，7.48-7.72(m，2H)，7.28-7.42(m，1H)，7.13-7.25(m，1H)，6.87-7.07(m，2H)，6.56-6.72(m，1H)，5.65-5.87(m，1H)，4.72-4.87(m，1H)，4.51-4.67(m，1H)，3.80-4.02(m，3H)，3.63-3.76(m，1H)，3.36-3.49(m，3H)，2.93-3.11(m，1H).
表9中化合物的制备可以参照前述实施例52的路线类似的步骤方法进行。
表9
生物测试数据：
实验例1：本发明化合物的体外酶活性测试
采用33P同位素标记激酶活性测试(Reaction Biology Corp)测定IC50值来评价受试化合物对人FGFR1、FGFR2、VEGFR2的抑制能力。
缓冲液条件：20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/mL BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO。
试验步骤：室温下，将受试化合物溶解在DMSO中配制成10mM溶液待用。将底物溶解在新配制的缓冲液中，向其中加入受测激酶并混合均匀。利用声学技术(Echo 550)将溶有受试化合物的DMSO溶液加入上述混匀的反应液中。反应液中化合物浓度为3μM，1μM，0.333μM，0.111μM，37.0nM，12.3nM，4.12nM，1.37nM，0.457nM，0.152nM。孵化15分钟后，加入33P-ATP(活度0.01μCi/μL，相应浓度列在表10中)开始反应。FGFR1、KDR和在反应液中的浓度信息列在表10中。反应在室温下进行120分钟后，将反应液点在P81离子交换滤纸(Whatman#3698-915)上。用0.75％磷酸溶液反复清洗滤纸后，测定滤纸上残留的磷酸化底物的放射性。激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism4软件(GraphPad)进行曲线拟合得到IC50值，实验结果如表11所示。
表10：体外测试中激酶、底物和ATP的相关信息。
表11：本发明化合物激酶活性IC50测试结果
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注：“N/A”代表未检测
结论：本发明的化合物具有优异的FGFR1，FGFR2，VEGFR2激酶活性。
实验例2：本发明化合物的胃癌细胞系SNU-16细胞活性测试
实验目的：
测试化合物对FGFR2表达的人胃癌SNU-16细胞的增殖抑制作用。
实验方法：
测试所用化合物进行3倍浓度稀释，浓度为从10μM，3倍系列稀释液开始，9个浓度，10μM，2.50μM，0.62μM，0.156μM，391nM，9.8nM，2.4nM，0.61nM，0.15nM。
仪器：
(1)Promega CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒(Promega-G7573)。
(2)2104 EnVision多标签阅读器，PerkinElmer。
结果分析：
被测化合物的抑制率(IR)由下式确定：IR(％)＝(1-(RLU化合物-RLU空白)/(RLU对照-RLU空白))*100％。将在Excel文件中计算不同剂量化合物的抑制率，参数曲线拟合(GraphPad Software)得到化合物IC50数据，实验结果如表12所示。
表12本发明化合物激酶活性IC50测试结果
供试品 SNU-16 IC50(nM)
对照例1 62
化合物2 16.3
化合物4 14.5
化合物11的三氟乙酸盐 10.5
化合物20 7.5
化合物21的盐酸盐 9.6
化合物22 28.5
化合物26 7.8
化合物27的三氟乙酸盐 11.5
化合物33的三氟乙酸盐 6.2
结论：本发明化合物在SNU-16细胞活性中，对细胞的增值均有显著抑制作用。
实验例3：hERG钾离子通道的抑制试验
实验目的：
用全自动膜片钳的方法检测待测本发明化合物对hERG钾离子通道的影响。
实验方法：
1.细胞准备
1.1 CHO-hERG细胞培养于175cm2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％，移走培养液，用7mL PBS(Phosphate Buffered Saline磷酸盐缓冲液)洗一遍，然后加入3mLDetachin消化。
1.2待消化完全后加入7mL培养液中和，然后离心，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，以确保细胞密度为2～5×106/mL。
2.溶液配制
表13细胞内液和外液的组成成分
试剂 细胞外液(mM) 细胞内液(mM)
CaCl2 1 1
MgCl2 1.25 1
KCl 5 140
NaCl 140 0
Glucose 10 0
HEPES 10 10
EGTA 0 10
pH 氢氧化钠调节pH为7.4， 氢氧化钾调节pH为7.4，
渗透压 305mOsm 290sm
3.电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5分钟，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物3μMCisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
4.化合物准备
4.1将化合物母液用DMSO进行稀释，取10μL化合物母液加入至20μL DMSO溶液中，3倍连续稀释至6个DMSO浓度。
4.2分别取4μL 6个DMSO浓度的化合物，加入至396μL的细胞外液中，100倍稀释至6个中间浓度，再分别取80μL的6个中间浓度化合物，加入至320μL的细胞外液中，5倍稀释至需要测试的最终浓度。
4.3最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.33，4.44，1.48，0.49，0.16μM共6个浓度。
4.4最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
4.5化合物准备由Bravo仪器完成整个稀释过程。
5.数据分析
实验数据由GraphPad Prism 5.0软件进行分析。
6.质量控制
环境：湿度20～50％，温度22～25℃
试剂：所用实验试剂购买于Sigma公司，纯度＞98％
报告中的实验数据必须满足以下标准：全细胞封接阻抗＞100MΩ；尾电流幅度＞300pA
药理学参数：多浓度Cisapride对hERG通道的抑制效应设为阳性对照。
7.测试结果
实施例化合物hERG IC50值结果见表14。
表14.实施例化合物hERG IC50值结果
供试样品 hERG IC50(μM)
化合物2 ＞40
化合物5 ＞40
结论：本发明化合物对hERG钾离子通道无抑制作用，体外显示无致心脏毒性安全风险。
实验例4：药代动力学研究
实验目的：
评价本发明化合物通过Cassette静脉注射和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：
选取7至10周龄的Balb/c雌性小鼠，静脉和口服给药的剂量分别为0.2mg/kg和1mg/kg。小鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个试验期间自由饮水。本实验采用Cassette给药，静脉注射组：称取各化合物适量使用5％DMSO/10％Solutol/85％Water，涡旋制备得0.1mg/mL澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用；灌胃给药组：称取各化合物适量使用90％(25％HP-β-CD/10％CremophorEL并调节pH＝4～5，制备得均一的混悬液备用。实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为2mL/kg；口服组通过单次灌胃给予相应化合物，给药体积为10mL/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间为：0.083(注射组)，0.25，0.5，1，2，4，8，24h。每个时间点通过隐静脉采集大约30uL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO2麻醉安乐死。采用WinNonlinTMVersion 6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。
实验结果：
PK性质评价结果见表15：
表15.受试化合物的药代动力学结果
结论：本发明化合物显示出低的药物清除率，本发明化合物口服给药后，能够快速达峰，且呈现较高口服吸收生物利用度。
实验例5：在体内动物肿瘤模型上的抗肿瘤活性测试
实验目的：
在小鼠人胃癌SNU-16皮下异种移植肿瘤模型该发明化合物的抑瘤效果
实验方法：
1)肿瘤组织准备
肿瘤组织准备：在5％CO2、37℃、饱和湿度条件下，SNU-16细胞在含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中进行常规细胞培养。根据细胞生长情况，每周传代或补液1到2次，传代比例1∶3到1∶4。
2)组织接种及分组
收取对数生长期SNU-16细胞，细胞计数后重悬于于50％不含血清的RPMI-1640培养基及50％Matrigel中，调整细胞浓度至4×107细胞/mL；将细胞置于冰盒中，用1mL注射器吸取细胞悬液，注射到裸鼠前右侧腋窝皮下，每只动物接种200μL(8×106细胞/只)，建立SNU-16移植瘤模型。定期观察动物状态，使用电子游标卡尺测量瘤径，数据输入Excel电子表格，计算肿瘤体积，监测肿瘤生长情况。待瘤体积达到100～300mm3，挑选健康状况良好、肿瘤体积相近的荷瘤鼠(肿瘤体积104～179mm3)，采用随机区组法分组，每组6只，每组平均肿瘤体积约143mm3，开始给药。
3)每周测量2次瘤径，计算肿瘤体积，同时称量动物体重并记录。
肿瘤体积(TV)计算公式如下：TV(mm3)＝1×w2/2其中，1表示肿瘤长径(mm)；w表示肿瘤短径(mm)。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。相对肿瘤增殖率T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV：CRTV：阴性对照组平均RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即D0)测量所得肿瘤体积，Vt为对应小鼠某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：
在人胃癌异体抑制瘤SNU-16模型上，连续给药25天，与溶媒组相比，本发明化合物表现出了显著的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率(％TGI)分别为：74％，70％，相对肿瘤增值率(％T/C)为：36％，40％。具体结果见表16，图1和图2。
表16 SNU-16肿瘤生长抑制率和相对肿瘤增殖率汇总表
*给药组，第9天给药剂量变更为30mg/kg/天，第12天给药剂量均变更为20mg/kg/天。
实验结论：本发明化合物在人胃癌小鼠模型上表现出了显著的抗肿瘤活性。

Claims (16)

1.式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T、T2和T3分别独立地选自N和CH；
R1选自H、C1-3烷基、四氢吡喃基、哌啶基、所述C1-3烷基、四氢吡喃基、哌啶基、/>任选被1、2或3个Ra取代；
R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R4选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、-CH2-1,3-二氧戊环基和吡咯烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、-CH2-1,3-二氧戊环基和吡咯烷基任选被1、2或3个Rb取代；
L选自-N(R5)C(＝O)-、-N(R5)S(＝O)2-、-N(R5)C(＝O)N(R6)-和-NR5-；
R5和R6分别独立地选自H和C1-3烷基；
环A选自苯基和吡啶基；
环B选自环丙基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基和三氮唑基；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、N(CH3)2、-S(＝O)2CH3和苄基。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、/>任选被1、2或3个Ra取代。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CH3、CH2CH3、
4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H、环丙烷基、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、CH2CH2CH3、OCH3、-CH2-1,3-二氧戊环基和吡咯烷基，所述环丙烷基、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、CH2CH2CH3、OCH3、-CH2-1,3-二氧戊环基和吡咯烷基任选被1、2或3个Rb取代。
5.根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、OCH3、/>
6.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6分别独立地选自H、CH3和CH2CH3。
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-NHC(＝O)NH-和-NH-。
8.根据权利要求5或7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，-L-R4选自
9.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
10.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自
11.根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
12.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
X1和X2分别独立地选自CH和N，且X1和X2不同时选自N；R1、T、T2、T3、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
13.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
14.一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1～13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求1～13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求14的组合物在制备FGFR和VEGFR双重抑制剂相关药物上的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述FGFR和VEGFR双重抑制剂相关药物是用于实体瘤的药物。
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