UA126349C2 - Заміщені біциклічні гетероциклічні сполуки як інгібітори prmt5 - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується заміщених біциклічних гетероциклічних сполук формули (I), їхніх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, призначених для лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із надекспресією ферменту PRMT5. Даний винахід також стосується способів лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із надекспресією ферменту PRMT5. (I)

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

Даний винахід стосується заміщених біциклічних гетероциклічних сполук формули (І), їхніх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, призначених для лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із надекспресією ферменту РЕМТ5. Даний винахід також стосується способів лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із надекспресією ферменту РКЕМТ5.

Перехресне посилання на споріднені заявки

Дана заявка заявляє пріоритет попередніх заявок на патент Індії МоМо ІМ 201721044886, поданої 13 грудня 2017 р., ІМ 201821040029, поданої 23 жовтня 2018 р., і ІМ 201821024634, поданої 02 липня 2018 р., розкриття яких включені в даний документ шляхом посилання в усій своїй повноті для всіх цілей.

Передумови винаходу

Метилювання білків є типовою посттрансляційною модифікацією, що впливає на активність білка та його взаємодію з іншими біологічними молекулами. М-метилювання, як правило, відбувається за атомами азоту залишків аргініну, лізину і гістидину, та існують різні родини ферментів, що каталізують реакцію метилювання, кожен з яких є специфічним для амінокислотного залишку, який буде піддаватися метилюванню.

Родина з 9 ферментів, що називається білками аргінін-М-метил-трансферазами (РЕМТ), є відповідальною за метилювання гуанідинієвої групи аргініну. Гуанідинієва група аргініну містить 2 кінцевих атоми азоту, які піддаються монометилюванню або диметилюванню. Залежно від типу диметилювання ферменти додатково класифікуються як І типу або ІІ типу. РЕМТ І типу каталізують монометилювання або асиметричне диметилювання, при цьому ферменти І! типу каталізують симетричне диметилювання. Деякими із субстратів, які піддаються метилюванню, є гістони, 5т-рибонуклеопротеїни, МКЕТЇ11 і р53-зв'язувальний білок 1.

Метилювання аргінінових бічних ланцюгів відіграє важливу роль у різних клітинних функціях, які включають активацію транскрипції, а також пригнічення транскрипції, трансляцію мРНК, сплайсинг рге-тЕеМА, транспорт білка і передачу сигналу. Воно також відбувається в численних субстратах. Отже, ферментативна активність РКМТ впливає на клітинні процеси, такі як клітинна проліферація, репарація пошкодженої ДНК, а також клітинний цикл і загибель клітин.

Зо Було показано, що опосередковане ферментом РЕМТ гіперметилювання призводить до деяких хворобливих станів, таких як рак (Маїшге Кемієм5 Сапсег 2013, 13, р37; СеїЇшіаг апа Моїіесшіаг

Пе бсіепсез 2015, 72, р2г041; Тгепавз іп Віоспетіса! Зсієпсез 2011, 36, рб33).

На сьогодні найбільш вивченим ферментом ІІ типу є РКЕМТ»5, який є консервативним серед еукаріотичних організмів. Надекспресія РЕКМТ5 пов'язана з канцерогенезом і зниженою виживаністю пацієнтів за декількох видів злоякісних пухлин людини (СеїІ Мої Ге Зсі., 2015, 72, р2041). РЕМТ5 безпосередньо взаємодіє з білками, які є часто розрегульованими або мутують за видів раку, а отже, являє собою передбачуваний онкоген (Мої! СеїЇ Віої, 2008, 28, рб262).

Опосередковане РЕМТ»5 пригнічення транскрипції генів-супресорів пухлини, таких як р53, КВ-1, 517, або позитивна регуляція цикліну 01, СОК4, СОКб, е/ Р4Е, МІТЕ, РОЕКЗ асоційовані з онкогенезом як у солідних пухлинах, так і за гемобластозів. РЕМТ5 розташований в ядрі, а також у цитоплазмі, і його надекспресія була пов'язана з широким діапазоном видів раку, включаючи без обмеження мультиформну гліобластому (Опсодепе, 2017, 36, р263), рак передміхурової залози (Опсодепе, 2017, 36, р1223) і рак підшлункової залози (5сіепсе, 2016, 351, р1214), лімфому з клітин мантійної зони (Маїшге СПетіса! Віоіоду, 2015, 11, р4аз32), неходжкінські лімфоми і дифузну В-великоклітинну лімфому (доигпа! ої ВіоІодіса! Спетівігу, 2013, 288, рзІз5534), гострий мієлоїдний лейкоз (ІеиКетіа, 2018, 32, р499), гострий лімфобластний лейкоз (ААСК; Сапсег Кезеагсп 2017; 77 (13 Б,иррі):АбБзігасі пг 1128), множинну мієлому (ГеиКетіа, 2018, 32, ро96), недрібноклітинний рак легені (Те Віоспетісаї! дошигпаї, 2012, 446, р235), дрібноклітинний рак легені (ААСК; Сапсег Кезеагсп 2017; 77(13 биррі):АбБзігасі пг ротог-04), рак молочної залози (Сеї! Керогів, 2017, 21, р3498), тричі негативний рак молочної залози (ААСЕК; Сапсег Кез 2015; 75(15 Б,иррі): АБзігасії пг 4786), рак шлунка (Іпіегпайопаї доигпаї ої Опсооду, 2016, 49, р1195), колоректальний рак (Опсоїагдеї, 2015, 6, р22799), рак яєчника (У

Нібоспет Суїюоспет 2013, 61, р206), рак сечового міхура (Сіїпіса! Сапсег Кезеагсн, 2018, ССВ- 18-1270), гепатоцелюлярний рак (Опсоіоду Керогів, 2018, 40, р5з3б), меланому (Ріо5 Опе, 2013, 8, е74710; 9 Сііп Іпме5і. 2018, 128, р517), саркому (Опсоіоду ІГенНег5, 2018, 16, р2161), орофарингеальну плоскоклітинну карциному (Опсоїагдеї, 2017, 8, р14847), хронічний мієлогенний лейкоз (у Сіїп Іпме5і, 2016, 126, р3961), епідермальну плоскоклітинну карциному (Сагсіподепеві5, 2017, 38, р8в27), назофарингеальну карциному (Опсоіоду Керогі5, 2016, 35, р1703), нейробластому (МоїІесшаг Опсоіоду, 2015, 9, рб17), карциному ендометрію (СсупесоЇ бо Опсої., 2016, 140, р145), рак шийки матки (Ріпагталіє, 2018, 73, р269). Такі результати зумовлювали додаткові дослідження, які показували, що інгібування РЕМТ5 знижує клітинну проліферацію (Моїесшціаг апа СеїІшаг Віоіоду 2008, 28, рб262, Те дошгпаї ої Віоіодіса! Спетівігу 2013, 288, рз5534).

Інгібітори аргінін-метилтрансфераз вперше були розкриті в 2004 р. у СнНепа єї а! в дошигпаї ої

Віоіодіса! Спетівігу - Мої. 279 (23), р.23892. Відтоді були розкриті різні інші сполуки і речовини, які характеризуються більш високою селективністю щодо аргінін-метилтрансфераз або І типу, або ІІ типу. Іншими публікаціями, в яких розкрито малі молекули як інгібітори щодо РАМТЬ, є:

МО 2011077133, УМО 2011079236, УМО 2014100695, М/о 2014100716, МО 2014100719,

МО 2014100730, УМО 2014100734, МО 2014128465, М/О 2014145214, МО 2015200677,

МО2015200680, УМО 2015198229, МО 2016022605, М/о 2016034671, М/о 2016034673,

МО 2016034675, МО 2016038550, МО 2016135582, УМО 2016145150, М/о 2016178870,

МО 2017032840 і АС5 Меадісіпа! Спетівігу І енегв 2015, 6, р408.

Короткий опис винаходу

Відповідно до одного аспекту в даному винаході передбачена сполука загальної формули (І), її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль, 2 10 га во в' Кк 2 Уу (яз у | у- й 0 р2 а як ра ей он (), де

Її вибраний із -СВаВе-, -МА2-, 5 та 0; 7 - СН або М;

Ва та В? незалежно вибрані в кожному випадку з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; кільце А вибране з: / з зх я

М | М | ЕЕ ра та М .

В: та КУ вибрані із заміщеного або незаміщеного алкілу або разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють Сз-Сєциклоалкільне кільце;

Зо К вибраний із -МА"Р», водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

В" та В: разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють зв'язок з утворенням -60-0-; або В' та КК? разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропанове кільце;

В? та га, які можуть бути однаковими або різними, незалежно вибрані з водню та заміщеного або незаміщеного алкілу;

ВЗ незалежно вибраний у кожному випадку з галогену, ціано, нітро, заміщеного або незаміщеного алкілу, -ОНЄ, -МА"ВН8, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, -«СХО)ОН, -С(О0)0- алкілу, -С(О)В8Я, -С(О)МА"В8, -МА"С(О) РУ, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу;

В" та Е? незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

Ве вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

В' та ЕВ незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

В? вибраний із заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

В" вибраний із водню, галогену та заміщеного або незаміщеного алкілу; «п» являє собою ціле число, що знаходиться в діапазоні від 0 до 4 включно; якщо алкільна група є заміщеною, то вона заміщена 1-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо (50), галогену, ціано, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОВ2, -С(-О)ОН, -

С(-О)Одалкіл), -М8арвеь, -МНВас(-О)Вча і -0(-0О)МВадвь; якщо гетероарильна група є заміщеною, то вона заміщена 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, алкілу, галогеналкілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОН7а, -МН8адвь, -МАас(-О) вза, -0(-0)85а, -0(-0)МНВарвь, -

ЗОг-алкілу, -С(-О)ОН і -С(-0)О-алкілу; якщо гетероциклічна група є заміщеною, то вона заміщена або за атомом вуглецю в кільці, або за гетероатомом у кільці, і якщо вона заміщена за атомом вуглецю в кільці, то вона заміщена 1-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо (50), галогену, ціано, алкілу, циклоалкілу, пергалогеналкілу, -ОН7а, -06(-0О)МНавяь, -С(-0)ОН, -0(-0)О-алкілу, -

МНС) (алкіл), -М(Н) ВВ: ї -М(алкіл)»г; і якщо гетероциклічна група заміщена за атомом азоту в кільці, то вона заміщена замісниками, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -5О5(алкіл), -С(-0)НЗа та -С(5О)О(алкіл); якщо гетероциклічна група заміщена за атомом сірки в кільці, то вона заміщена 1 або 2 оксогрупами (0);

В": вибраний із водню, алкілу, пергалогеналкілу та циклоалкілу; кожний із КЗа та КЕ» незалежно вибраний із водню, алкілу та циклоалкілу; і

В»аг вибраний із алкілу та циклоалкілу.

Подробиці одного або більше варіантів здійснення даного винаходу, викладені нижче, представлені лише для ілюстрації і не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Інші ознаки, цілі та переваги даного винаходу будуть зрозумілі з опису і формули винаходу.

Відповідно до одного варіанта здійснення в даному винаході передбачені сполуки, що характеризуються структурою формули (ІІ), їхні стереоїзомери або їхні фармацевтично прийнятні солі, 10 ва 2 А ефе М й й га. га М но ше зо он (І), де кільце А, І, 7, Ва, Ре, В2, В, Вга, ВЗ, В'ста «п» визначені в даному документі вище.

Відповідно до іншого варіанта здійснення в даному винаході передбачені сполуки, що характеризуються структурою формули (ІІ), їхні стереоїзомери або їхні фармацевтично прийнятні солі, 10 ва 2 А ефе М й й га. га М но ше он (1), де кільце А, І, 7, Ве, ВР, В2, В, Ва, ВЗ, Д'ота «п» визначені в даному документі вище.

Відповідно до одного варіанта здійснення в даному винаході передбачені сполуки, що характеризуються структурою формули (ІМ), їхні стереоїзомери або їхні фармацевтично прийнятні солі,

Е

10 2 2 Кк х а В? в в дж АК тв с ТИ М Кк нм М й 22. га М но о що (М), де

Х2 являє собою Вг або СІ;

Їх, Ве, Ве, В', В2, В, В, Вага та В" визначені в даному документі вище.

Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу Б: та Б незалежно вибрані із заміщеного або незаміщеного алкілу, або Бе та ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильне кільце.

У певному варіанті здійснення В: та БЗ незалежно вибрані з метилу, або Б: та ГРЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильне кільце.

У будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення Кг та Б? незалежно вибрані з водню, метилу і циклопропілу.

У будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення КЗ вибраний із галогену, ціано, -ОНУ, -

МА", заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного арилу.

У певних варіантах здійснення КЗ незалежно вибраний із -Е, СІ, Вг, СМ, -МН»е, -МН(СНЗ), -

МНеН(СНЗ)», -СНз, циклопропілу, -СН(СНвз)г, -«СЕР»2СНз, -ОСН»,

Е ху цк 2- НМ НМ 7юе ЮР ї й ав

М у/ ле (в) шт і .

У будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення БК? та К22 незалежно вибрані з водню і метилу.

У будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення Р. вибраний із водню, галогену, -МА"Е і заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу і заміщеного або незаміщеного гетероарилу.

Зо У деяких варіантах здійснення К вибраний із водню, -МН»е, метилу, хлору, циклопропілу і

М

Щ

Й

У будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення В" та КЕ? незалежно вибрані з водню.

У будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення РБ5 вибраний із заміщеного і незаміщеного алкілу.

У деяких варіантах здійснення ЕК? вибраний із метилу.

У будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення К" та КЗ незалежно вибрані з водню, метилу, -СН(СНз)», -«СН2-циклопропілу, циклопропілу і циклобутилу.

У будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення Б? вибраний із водню, -Е і метилу.

У будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення п вибраний із 1-3.

Відповідно до іншого варіанта здійснення передбачені сполуки, що характеризуються структурою формули (І), де Ії вибраний із -СНе-, -СН(СНз)-, -МН-, -М(СНз)-, 5 та 0.

Відповідно до іншого варіанта здійснення передбачені сполуки, що характеризуються й щУ структурою формули (І), де кільце А являє собою М .

Відповідно до іншого варіанта здійснення передбачені сполуки, що характеризуються

Гей с структурою формули (І), де кільце А являє собою М .

Відповідно до іншого варіанта здійснення передбачені сполуки, що характеризуються

М

/ со -- або . Ве ра М ш структурою фор І), де кільце А являє собою або .

Відповідно до іншого варіанта здійснення передбачені сполуки, що характеризуються структурою формули (І), де кільце А вибране з:

М

/ чі щ "т ТТ " ши т та"

Ї1 вибраний із -СН2-, -СН(СНЗ)-, -МН-, -М(СНЗ)-, 5 та 0; ЕЗ вибраний із Е, СІ, Вг, СМ, -МН»Ь, -

МН(СнНз), -МНОН(СнНз)», -СНз, циклопропілу, -СН(СНз)г, -«СЕ2СНз, -ОСН», СЕз,

Е

НМ | Ве 2-НМ «07 -НМ

Тв У ї х Ша

М у ле (в); ра і ;

М щу;

Й

Е вибраний із водню, -МНе», СІ, -СН(СНвз)», метилу, етилу, циклопропілу і ; Ва та

А: незалежно вибрані з водню, метилу та циклопропілу; К? та 22 незалежно вибрані з водню і метилу; К'? вибраний із водню, -Е і метилу.

Приклади 1-84, наведені в даному документі, являють собою ілюстративні сполуки, які представлені лише для ілюстрації і не призначені для обмеження обсягу даного винаходу.

Слід розуміти, що формула (І) структурно охоплює всі таутомери, стереоізомери та ізотопи за наявності відповідної можливості, а також фармацевтично прийнятні солі, які можуть передбачатися на основі хімічних структур, загалом описаних у даному документі.

Згідно з одним варіантом здійснення передбачені сполуки формул (І) - (ІМ), де сполука представлена у формі вільної основи або являє собою її фармацевтично прийнятну сіль.

В іншому аспекті даного винаходу передбачені сполуки формул (І)-(ІМ) або їхні фармацевтично прийнятні солі, призначені для лікування захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих із ферментом РЕМТ5.

В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачені сполуки формул (І) - (ІМ) або їхні фармацевтично прийнятні солі, призначені для лікування захворювань, порушень, синдромів або станів шляхом інгібування ферменту РЕМТ5.

В іншому аспекті даного винаходу передбачені сполуки формул (І)-(ІМ) або їхні фармацевтично прийнятні солі, призначені для застосування як лікарський препарат.

В іншому аспекті даного винаходу передбачені сполуки формул (І)-(ІМ) або їхні фармацевтично прийнятні солі, призначені для застосування у лікуванні захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих із РКМТ5.

В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачені сполуки формул (І) - (ІМ) або їхні фармацевтично прийнятні солі, призначені для застосування у лікуванні захворювань, порушень, синдромів або станів шляхом інгібування РЕМТ5.

В іншому аспекті даного винаходу передбачений спосіб інгібування РЕМТ»5, що здійснюється шляхом застосування сполуки, вибраної з формул (І) - (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі.

В іншому аспекті даного винаходу передбачений спосіб лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із РКМТ5, що здійснюється шляхом застосування сполуки, вибраної з формул (І) - (ІМ).

В іншому аспекті даного винаходу передбачений спосіб лікування захворювань, порушень або станів, вибраних із мультиформної гліобластоми, раку передміхурової залози і раку підшлункової залози, лімфоми з клітин мантійної зони, неходжкінських лімфом і дифузної В- великоклітинної лімфоми, гострого мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу,

Зо множинної мієломи, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені, раку молочної залози, тричі негативного раку молочної залози, раку шлунка, колоректального раку, раку яєчника, раку сечового міхура, гепатоцелюлярного раку, меланоми, саркоми, орофарингеальної плоскоклітинної карциноми, хронічного мієлогенного лейкозу, епідермальної плоскоклітинної карциноми, назофарингеальної карциноми, нейробластоми, карциноми ендометрію і раку шийки матки, що здійснюється шляхом застосування сполуки, вибраної з формул (І) - (ІМ).

В іншому аспекті даного винаходу передбачене застосування сполуки, вибраної з формул ()-(ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату, призначеного для лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із РАМТ5.

В іншому аспекті в даному винаході передбачена фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку формул (І)-(ІМ) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

В іншому аспекті в даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формул (І) - (ІМ) або її фармацевтично прийнятної солі, призначена для застосування у лікуванні захворювань, порушень або станів, асоційованих із РАМТ5, шляхом введення суб'єкту, який потребує цього.

В іншому аспекті даного винаходу представлене застосування сполук формул (І) - (ІМ) або їхніх фармацевтично прийнятних солей за захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з інгібуванням РКМТ5, вибраних із групи, що складається з мультиформної гліобластоми, раку передміхурової залози і раку підшлункової залози, лімфоми з клітин мантійної зони, неходжкінських лімфом і дифузної В-великоклітинної лімфоми, гострого мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, множинної мієломи, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені, раку молочної залози, тричі негативного раку молочної залози, раку шлунка, колоректального раку, раку яєчника, раку сечового міхура, гепатоцелюлярного раку, меланоми, саркоми, орофарингеальної плоскоклітинної карциноми, хронічного мієлогенного лейкозу, епідермальної плоскоклітинної карциноми, назофарингеальної карциноми, нейробластоми, карциноми ендометрію і раку шийки матки.

В іншому аспекті в даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формул (І) - (ІМ) або її фармацевтично прийнятної солі, призначена для лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із РЕМТ?5, 60 шляхом введення суб'єкту, який потребує цього.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуки, їхні стереоіїзомери або їхні фармацевтично прийнятні солі являють собою: (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 1); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 2); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 3); (15,28,5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-49|піримідин-7-іл)-3-((2-амінохінолін-7- іл)тіо)метил)циклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 4); (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)утіо)уметил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 5); (15,28,5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-49|піримідин-7-іл)-3-((2-амінохінолін-7- іл)ууметил)аміно)метил)циклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 6); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполуки 7а і 75); (15528,5Н8)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-д|піримідин- 7-іл)-3-(1-(2-(метиламіно)хінолін-7- іл)уокси)етил)циклопент-3-ен-1,2-діол (сполуки ва і 85); (15528,5Н8)-3-((2-аміно-З3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)окси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 9); (155228,5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-3-(2-(2-(метиламіно)хінолін-7- іл)етил)циклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 10); (155228,5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-3-(2-(З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7- іл)етил)циклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 11); (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-4-метилциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 12); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 13); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-1 Н-піроло|3,2-с|піридин-

Зо 1-ілуциклопент-3-ен-1,2-діолу гідрохлорид (сполука 14); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-1- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 15); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 16); (15,28,5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-49|піримідин-7-іл)-3-((2-амінохінолін-7- іл)яаміно)метил)циклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 17); (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 18); (155228,5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-3-((2-(метиламіно)хінолін- 7- іл)уокси)метил)циклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 19); (15528,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)уокси)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполуки 20а і 205); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 21); (155228,5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-3-(2-(2-(циклобутиламіно)хінолін- 7- іл)етил)циклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 22); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 23); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 24); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 25); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-8-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 26); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3,3-диметил-ЗН-індол-б-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 27); (155228,5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-3-(2-(2'-аміноспіроЇциклобутан-1,3'- індол|-6'-іл)уетил)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 28); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3,5-дихлорхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- бо іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 29);

(155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил)-5-(2-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 30); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-ізопропіл-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 31); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 32); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполуки ЗЗа і 335); (15528,5Н8)-3-(1-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл/упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполуки З4а і 346); (15528,5Н8)-3-(1-(2-аміно-З3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполуки З5а і 355); (15528,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-2-метил-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполуки Зба і 365); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-З3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 37); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 38); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-2-метил-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 39); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2-етилциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 40); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-етил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 41); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-циклопропіл-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 42); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 43); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-

Зо д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 44); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполуки 45а і 456); (15528,5Н8)-3-(2-(2-аміно-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 46); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 47); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 48); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2-(метиламіно)хінолін- 7- іл)етил)біциклої|3.1.0)гексан-2,З-діол (сполука 49); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2-(ізопропіламіно)хінолін- 7 - іл)етил)біциклої|3.1.0)гексан-2,3-діол (сполука 50); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2- (циклобутиламіно)хінолін- 7-іл/уетил)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діол (сполука 51); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2- ((циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)етил)біциклої3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 52); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2-аміно-8-фторхінолін- 7- іл)етил)біциклої|3.1.0)гексан-2,З-діол (сполука 53); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-метилхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 54); (1828,35,4Н8,55)-1-(2-(2-аміно-3-ізопропілхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 55); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-(1,1-дифторетил)хінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діол (сполука 56); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-циклопропілхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 57); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-метоксихінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 58); 2-аміно-7-(2-(18,28,35,48,55)-4-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)-2,3- бо дигідроксибіцикло!3.1.О|гексан-1-іл)етил)хінолін-3-карбонітрил (сполука 59);

(1828,35,4Н8,55)-1-(2-(2-аміно-3-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 60); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)біциклої|3.1.ОІгексан-2,З-діол (сполука 61); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 62); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-хлор-8-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 63); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 64); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(З-метилімідазо|1,2- а|піридин-7-іл)етил)біцикло|3.1.О)гексан-2,З-діол (сполука 65); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3,3-диметил-ЗН-індол-б-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н-піролої|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 66); (1! 2НА,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-6-метил-7Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діол (сполука 67); (1! 2НА,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-6-метил-7Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діол (сполука 68); (1828,35,4Н8,55)-1-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-метил-7 Н-піролої|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 69); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(7Н-піроло|2,3-д|піримідин- 7-іл)біциклої|3.1.ОІгексан-2,З-діол (сполука 70); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2'-аміноспіроЇциклобутан- 1,3-індол|-6'-іл)етил)біциклоїЇ3.1.О|гексан-2,3-діол (сполука 71); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 72); (1828,35,4Н8,55)-1-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 73); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2-амінохінолін- 7 -

Зо іл)етил)біциклої|3.1.0)гексан-2,З-діол (сполука 74); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2-амінохіназолін- 7 - іл)етил)біциклої|3.1.0)гексан-2,З-діол (сполука 75); (15,28,35,48,55)-1-((5)-1-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполуки 7ба і 765); (15,28,35,48,55)-1-((5)-2-(2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)-1-циклопропілетил)-4-(4- аміно-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діол (сполуки 77а і 775); (155228,35,48,55)-1-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-4-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діол (сполуки 7ва і 786); (1828,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2-амінохінолін- 7 - ілупропіл)біцикло|/3.1.0)гексан-2,3-діол (сполуки 79а і 795); (1А28,35,48,55)-1-((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)окси)метил)-4-(4-аміно-7Н-піролої|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 80); (15528,35,48,55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-1-((2-амінохінолін- 7- ілутіо)метил)біциклоїЇ3.1 .Ф|гексан-2,3-діол (сполука 81); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-(4-фторфеніл)хінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 82); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-(піридин-З-іл)хінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3- д9Іпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,3-діол (сполука 83) і (1! 2НА,35,4Н8,55)-1-(2-(2-аміно-3-(З-метилізоксазол-4-іл)хінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діол (сполука 84).

В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуки, їхні стереоізомери або їхні фармацевтично прийнятні солі вибрані з: (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 1); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 2); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполуки 7а і 75); (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- бо д9|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 9);

(155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 13); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-1 Н-піроло|3,2-с|піридин- 1-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу гідрохлориду (сполука 14); (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 18); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)окси)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполуки 20а і 2065); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3З-хлорхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 21); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 23); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 24); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 25); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-8-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 26); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3,5-дихлорхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 29); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-ізопропіл-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 31); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 32); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполуки ЗЗа і 33Б); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин- 7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполуки З4а і 346); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-

Зо д9|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 37); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 38); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2-етилциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 40); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-етил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 41); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-циклопропіл-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 42); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 43); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 44); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполуки 45а і 456Б); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 46); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 47); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- дФпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 48); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-метилхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- дФпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 54); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)біциклої|3.1.ОІгексан-2,З-діолу (сполука 61); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- дФпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 62); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- дФпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 64); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- бо д9піримідин-7-іл)біциклої|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 72) та

(1828,35,4Н8,55)-1-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- дФпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 73).

В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуки, їхні стереоїзомери або їхні фармацевтично прийнятні солі вибрані з: (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 13); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 24); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполуки ЗЗа і 33Б); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 37); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- дФпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 48); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- дФпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 62); (1828,35,4Н8,55)-1-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- дФпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 73); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 1); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 25); (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 18); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин- 7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполуки З4а і 346); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 38); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-

Зо 7-іл)біциклої|3.1.ОІгексан-2,З-діолу (сполука 61); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 43); (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 45а); (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 44); (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9піримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 72) та (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- дФпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діолу (сполука 64).

Докладний опис винаходу

Визначення та скорочення

Якщо не вказано інше, наступні вирази, застосовувані в описі та формулі винаходу, мають наведені нижче значення.

Для пояснення опису будуть використані наступні визначення, та, якщо це доречно, терміни, застосовувані у формі однини, також будуть включати форму множини, і навпаки.

Терміни «галоген» або «галогено» означають фтор, хлор, бром або йод.

Термін «алкіл» означає вуглеводневий радикал, який одержаний з алкану, який містить лише атоми вуглецю та водню в головному ланцюзі, не передбачає будь-якої ненасиченості, містить від одного до шести атомів вуглецю та приєднаний до решти молекули за допомогою одинарного зв'язку, наприклад (Сі-Св)алкіл або (С:і-Са)алкіл, ілюстративні групи включають, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил тощо. Якщо не вказано або не перелічено інше, то всі алкільні групи, що описані або заявлені в даному документі, можуть мати прямий ланцюг або розгалужений ланцюг.

Термін «алкеніл» означає вуглеводневий радикал, який містить 2-10 атомів вуглецю та передбачає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Необмежувальні приклади алкенільних груп включають, наприклад, (Сг-Св)алкеніл, (Со-Слуалкеніл, етеніл, 1- пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл тощо. Якщо не вказано або не перелічено інше, то всі алкенільні групи, що описані або заявлені в даному бо документі, можуть мати прямий ланцюг або розгалужений ланцюг.

Термін «алкініл» означає вуглеводневий радикал, який містить 2-10 атомів вуглецю та передбачає щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Необмежувальні приклади алкінільних груп включають, наприклад, (С2-Св)алкініл, (Со-Слуалкініл, етиніл, пропініл, бутиніл тощо. Якщо не вказано або не перелічено інше, то всі алкінільні групи, що описані або заявлені в даному документі, можуть мати прямий ланцюг або розгалужений ланцюг.

Термін «галогеналкіл» означає алкільну групу, визначену вище, яка є заміщеною одним або декількома атомами галогену, як визначено вище. Наприклад, означає (С1-Св)галогеналкіл або (С1-С4)галогеналкіл. Відповідним чином, галогеналкіл може бути моногалогеналкілом, дигалогеналкілом або полігалогеналкілом, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може мати один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть бути заміщеними двома або більше атомами одного галогену або комбінацією атомів різних галогенів. Відповідним чином полігалогеналкіл заміщений не більше ніж 12 атомами галогену. Необмежувальні приклади галогеналкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил, дихлорпропіл тощо. Пергалогеналкіл означає алкіл, усі атоми водню якого заміщені атомами галогену. Якщо не вказано або не перелічено інше, то всі галогеналкільні групи, що описані або заявлені в даному документі, можуть мати прямий ланцюг або розгалужений ланцюг.

Термін «алкокси» означає алкільну групу, приєднану за допомогою кисневого зв'язку до решти молекули. Типовими прикладами таких груп є -ОСНз та -ОС2Н5. Якщо не вказано або не перелічено інше, то всі алкоксигрупи, що описані або заявлені в даному документі, можуть мати прямий ланцюг або розгалужений ланцюг.

Термін «алкоксиалкіл» означає алкоксигрупу, що визначена вище, яка безпосередньо зв'язана з алкільною групою, що визначена вище, наприклад -СН2-О-СНз, -СН»-О-СНеСН», - СнНеСнНо-О-СНз тощо.

Термін «циклоалкіл» означає неароматичну моно- або поліциклічну кільцеву систему, що містить 3-12 атомів вуглецю, таку як (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо. Приклади поліциклічних циклоалкільних груп включають без обмеження пергідронафтильну, адамантильну та норборнільну групи, з'єднані

Зо містковим зв'язком циклічні групи або спіробіциклічні групи, наприклад спіро(4,4)нон-2-іл тощо.

Термін «арил» означає ароматичний радикал, що містить 6-14 атомів вуглецю, в тому числі моноциклічні, біциклічні та трициклічні ароматичні системи, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл та біфеніл тощо.

Терміни «гетероциклічне кільце», або «гетероциклільне кільце», або «гетероцикліл», якщо не вказано інше, означають заміщене або незаміщене неароматичне 3-15-ч-ленне кільце, що містить атоми вуглецю та один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із М, О або 5.

Гетероциклічне кільце може являти собою моно-, бі- або трициклічну кільцеву систему, що може включати конденсовані, з'єднані містковим зв'язком або спірокільцеві системи, та атоми азоту, вуглецю, кисню або сірки в гетероциклічному кільці необов'язково можуть бути окисненими до різних ступенів окиснення. Крім того, атом азоту може бути необов'язково кватернізованим, гетероциклічне кільце або гетероцикліл можуть необов'язково містити один або декілька олефінових зв'язків, та один або два атоми вуглецю в гетероциклічному кільці або гетероциклілі можуть бути розділені за допомогою -СР2-, -С(О)-, -5(0)-, 5(О)2 тощо. Крім того, гетероциклічне кільце також може бути конденсовано з ароматичним кільцем. Необмежувальні приклади гетероциклічних кілець включають азетидиніл, бензопіраніл, хроманіл, декагідроізохіноліл, індолініл, ізоіндолініл, ізохроманіл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксазолініл, оксазолідиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, пергідроазепініл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піперидиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, хінуклідиніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсоульфоксид, тіаморфолінілсульфоніндолін, бензодіоксол, тетрагідрохінолін, тетрагідробензопіран тощо.

Гетероциклічне кільце може бути приєднаним за будь-яким атомом гетероциклічного кільця, що зумовлює в результаті утворення стабільної структури.

Термін «гетероарил», якщо не вказано інше, означає заміщене або незаміщене 5-14-членне ароматичне гетероциклічне кільце з одним або більше гетероатомами, незалежно вибраними з

М, О або 5. Гетероарил може являти собою моно-, бі- або трициклічну кільцеву систему.

Гетероарильне кільце може бути приєднаним за будь-яким атомом гетероарильного кільця, що зумовлює в результаті утворення стабільної структури. Необмежувальні приклади гетероарильного кільця включають оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, фурил, індоліл, ізоіндоліл, 60 піроліл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл,

піразиніл, піридазиніл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, бензотієніл, карбазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, цинолініл, нафтиридиніл, птеридиніл, пуриніл, хіноксалініл, хіноліл, ізохіноліл, тіадіазоліл, індолізиніл, акридиніл, феназиніл, фталазиніл тощо.

Сполуки за даним винаходом можуть мати один або більше хіральних центрів. Абсолютна стереохімія в кожному хіральному центрі може являти собою «К» або «5». Сполуки за даним винаходом включають усі діастереомери та енантіомери та їх суміші. Якщо спеціально не вказано інше, то згадка одного стереоїзомера використовується щодо будь-якого з можливих стереоізомерів. Щоразу, коли стереоїзомерна композиція не визначена, слід розуміти, що включені всі можливі стереоізомери.

Термін «стереоіїзомер» означає сполуку, що складається з однакових атомів, що зв'язані за допомогою однакових зв'язків, але мають різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними.

Тривимірні структури називають конфігураціями. Під час використання в даному документі термін «енантіомер» означає два стереоізомери, молекули яких не збігаються під час накладення дзеркальними відображеннями один одного. Термін «хіральний центр» означає атом вуглецю, до якого приєднано чотири різних групи. Під час використання в даному документі термін «діастереомери» означає стереоізомери, які не є енантіомерами. Терміни «рацемат» або «рацемічна суміш» означають суміш рівних частин енантіомерів. «Таутомер» означає сполуку, яка зазнає швидких протонних зсувів від одного атома сполуки до іншого атома сполуки. Деякі сполуки, описані в даному документі, можуть існувати як таутомери з різними точками приєднання водню. Окремі таутомери, а також їх суміш охоплені сполуками формули (1).

Вираз «здійснення лікування» або «лікування» статусу, порушення або стану включає: (а) попередження або уповільнення виникнення клінічних симптомів статусу, порушення або стану, що розвиваються в суб'єкта, який може страждати від статусу, порушення або стану або бути схильним до них, але ще не зазнає або не проявляє клінічні або субклінічні симптоми статусу, порушення або стану; (Б) пригнічення статусу, порушення або стану, тобто зупинення або уповільнення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних або субклінічних симптомів; с) полегшення тяжкості захворювання, порушення або стану або щонайменше одного з їхніх клінічних або субклінічних симптомів або (4) полегшення захворювання, тобто

Зо забезпечення регресії статусу, порушення або стану або щонайменше одного з їхніх клінічних або субклінічних симптомів.

Термін «інгібітор» означає молекулу, яка зв'язується з ферментом для інгібування активності вказаного ферменту або частково, або повністю.

Термін «суб'єкт» включає ссавців (переважно людей) та інших тварин, таких як домашні тварини (наприклад, домашні хатні тварини, включаючи котів та собак) і тварини, що не є домашніми тваринами (такі як дикі). «Терапевтично ефективна кількість» означає кількість сполуки, яка під час введення суб'єкту для лікування захворювання, порушення або стану є достатньою для забезпечення у суб'єкта ефекту, який є ціллю введення. «Терапевтично ефективна кількість» буде варіювати залежно від сполуки, захворювання та його тяжкості та віку, ваги, фізичного стану та чутливості суб'єкта, який підлягає лікуванню.

Фармацевтично прийнятні солі

Сполуки за даним винаходом можуть утворювати солі з кислотою або основою. Сполуки за даним винаходом можуть бути достатньо основними або кислими, щоб утворювати стабільні нетоксичні кислі або основні солі, при цьому може бути доречним введення сполуки у вигляді фармацевтично прийнятної солі. Необмежувальними прикладами фармацевтично прийнятних солей є солі приєднання неорганічних, органічних кислот, що утворені шляхом додавання кислот, в тому числі гідрохлоридні солі. Необмежувальними прикладами фармацевтично прийнятних солей є солі приєднання неорганічних, органічних основ, що утворені шляхом додавання основ. Сполуки за даним винаходом також можуть утворювати солі з амінокислотами. Фармацевтично прийнятні солі можна одержати за допомогою стандартних процедур, добре відомих із рівня техніки, наприклад шляхом здійснення реакції, для якої достатньо основної сполуки, такої як амін, із відповідною кислотою.

Скринінг сполук за даним винаходом за інгібувальною активністю щодо РЕМТ5 можна здійснювати за допомогою різних протоколів іп міго та іп ммо, вказаних у даному документі нижче, або способів, відомих із рівня техніки.

Фармацевтичні композиції

Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І) або їхні фармацевтично прийнятні солі, розкриті в даному документі. Зокрема, фармацевтичних бо композицій, що містять терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки формули

(І), описаної в даному документі, і щонайменше однієї фармацевтично прийнятної допоміжної речовини (такої як носій або розріджувач). Переважно передбачувані фармацевтичні композиції включають сполуку(сполуки), описану(описані) в даному документі, у кількості, що достатня для інгібування РКЕМТ5 для лікування хвороб, описаних у даному документі, під час введення суб'єкту.

Передбачувані суб'єкти включають, наприклад, живу клітину і ссавця, в тому числі людину.

Сполуку за даним винаходом можна асоціювати з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною (такою як носій або розріджувач), або розводити носієм, або поміщати в носій, який може бути у формі капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина включає фармацевтичний засіб, який сам по собі не індукує вироблення антитіл, що завдають шкоди особі, яка отримує композицію, і який можна вводити без надмірної токсичності.

Приклади придатних носіїв або допоміжних речовин включають без обмеження воду, розчини солей, спирти, полієтиленгліколі, полігідроксиетоксиловану рицинову олію, арахісову олію, оливкову олію, желатин, лактозу, фарфорову глину, сахарозу, декстрин, карбонат магнію, цукор, циклодекстрин, амілозу, стеарат магнію, тальк, желатин, агар, пектин, аравійську камедь, стеаринову кислоту або нижчі алкілові етери целюлози, саліцилову кислоту, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, естери пентаеритриту та жирних кислот, поліоксиетилен, гідроксиметилцелюлозу та полівінілпіролідон.

Фармацевтична композиція може також включати один або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних засобів, змочувальних засобів, емульгаторів, суспендувальних засобів, консервантів, солей, які впливають на осмотичний тиск, буферів, підсолоджувачів, ароматизувальних засобів, барвників або будь-яку комбінацію вказаного вище. Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом можна скласти так, щоб забезпечити швидке, уповільнене або відтерміноване вивільнення активного інгредієнта після введення суб'єкту шляхом використання способів, відомих із рівня техніки.

Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можна одержати за допомогою загальноприйнятих методик, відомих із рівня техніки. Наприклад, активну сполуку можна змішати з носієм, або розвести носієм, або помістити в носій, який може бути у формі ампули,

Зо капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Якщо носій слугує як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який виступає в ролі середовища-носія, допоміжної речовини або середовища для активної сполуки. Активна сполука може бути адсорбованою на гранульованому твердому контейнері, наприклад на саше.

Фармацевтичні композиції можуть бути представлені в традиційних формах, наприклад капсулах, таблетках, каплетах, таблетках, що розпадаються в порожнині рота, аерозолях, розчинах, суспензіях або продуктах для місцевого застосування.

Шлях введення може являти собою будь-який шлях, за яким активна сполука за даним винаходом ефективно переноситься до відповідного або необхідного місця прикладання дії.

Придатні шляхи введення включають без обмеження пероральний, перорально-інгаляційний, назальний, легеневий, трансбукальний, субдермальний, інтрадермальний, трансдермальний, парентеральний, ректальний, ін'єкцію депо-препарату, підшкірний, внутрішньовенний, інтрауретральний, внутрішньом'язовий, інтраназальний, офтальмічний (як, наприклад, з офтальмічним розчином) або місцевий (як, наприклад, із маззю місцевої дії).

Тверді пероральні склади включають без обмеження таблетки, каплети, капсули (м'які або тверді желатинові), таблетки, що розпадаються в порожнині рота, драже (які містять активний інгредієнт у формі порошку або пелет), пастилки та таблетки для розсмоктування. Таблетки, драже або капсули, що мають тальк та/або носій або зв'язувальну речовину на основі вуглеводу тощо, є особливо придатними для перорального застосування. Рідкі сполуки включають без обмеження сиропи, емульсії, суспензії, розчини, м'які желатинові форми та стерильні ін'єкційні рідини, такі як водні або неводні рідкі суспензії або розчини. Для парентерального застосування особливо придатними є ін'єкційні розчини або суспензії, переважно водні розчини з активною сполукою, розчиненою у полігідроксильованій рициновій олії.

Фармацевтичний препарат переважно перебуває в стандартній лікарській формі. У такій формі препарат розділений на стандартні дози, які містять відповідні кількості активного компонента. Стандартна лікарська форма може бути упакованим препаратом, при цьому упаковка містить дискретні кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули й порошки у флаконах або ампулах. Також стандартна лікарська форма може являти собою капсулу, таблетку, каплету, саше або таблетку для розсмоктування саму по собі, або вона може являти собою відповідну кількість будь-яких із них в упакованій формі.

Стосовно введення пацієнтам-суб'єктам загальна добова доза сполук згідно з даним винаходом залежить, як відомо, від способу введення. Наприклад, під час перорального введення може знадобитися більш висока загальна добова доза, ніж під час внутрішньовенного (безпосередньо в кров). Кількість активного компонента в стандартній дозі препарату може варіювати або регулюватись від 0,1 мг до 1000 мг на пероральне введення і від 1 мкг до 5000 мкг на інгаляцію відповідно до ефективності активного компонента або способу введення.

Фахівець у відповідній галузі техніки зможе визначити відповідні дози сполук для застосування в лікуванні захворювань і порушень, описаних у даному документі. Терапевтичні дози зазвичай ідентифікують за допомогою дослідження для визначення оптимальної дози у суб'єктів на основі попередніх даних, одержаних у дослідженнях на тваринах. Дози повинні бути достатніми, щоб забезпечити в результаті необхідну терапевтичну користь, не спричиняючи небажані побічні ефекти в пацієнта. Наприклад, добове дозування інгібітора РКЕМТ5 може перебувати в діапазоні від близько 0,1 до близько 30,0 мг/кг на пероральне введення. Фахівці в даній галузі техніки також цілком можуть застосовувати та підбирати спосіб введення, лікарські форми, придатні фармацевтичні допоміжні речовини, розріджувачі або носії. Усі зміни та модифікації передбачаються в межах обсягу даного винаходу.

Способи лікування

У даному винаході передбачена сполука формули (І) і фармацевтичні композиції на її основі як інгібітори білка аргінін-метил-трансферази-5 (РКМТ5), призначені для лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із надекспресією РЕМТ5. У даному винаході додатково передбачено спосіб лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із надекспресією РЕМТ? у суб'єкта, який потребує цього, здійснюваний шляхом введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції за даним винаходом.

В іншому аспекті даний винахід стосується способу лікування захворювань, порушень або станів, асоційованих із надекспресією РЕМТ5. У даному способі суб'єкту, який потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, описаної в даному документі.

В одному варіанті здійснення даного винаходу захворювання, порушення або стани,

Зо асоційовані із надекспресією РКЕМТ»5, являють собою рак.

В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачено спосіб лікування видів раку, зокрема мультиформної гліобластоми, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, лімфоми з клітин мантійної зони, неходжкінських лімфом і дифузної В-великоклітинної лімфоми, гострого мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, множинної мієломи, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені, раку молочної залози, тричі негативного раку молочної залози, раку шлунка, колоректального раку, раку яєчника, раку сечового міхура, гепатоцелюлярного раку, меланоми, саркоми, орофарингеальної плоскоклітинної карциноми, хронічного мієлогенного лейкозу, епідермальної плоскоклітинної карциноми, назофарингеальної карциноми, нейробластоми, карциноми ендометрію і раку шийки матки.

Слід розуміти, що даний винахід охоплює сполуки формули (І) або їхні фармацевтично прийнятні солі, призначені для застосування в лікуванні захворювання або порушення, вказаного в даному документі.

Слід розуміти, що даний винахід охоплює сполуки формули (І) або їхні фармацевтично прийнятні солі, що використовують для виготовлення лікарського препарату, призначеного для лікування захворювання або порушення, вказаного в даному документі.

Загальні способи одержання

Сполуку формули, описаної в даному документі, можна одержати за допомогою методик, відомих із рівня техніки. Крім того, сполуку формули, описаної в даному документі, можна одержувати згідно з послідовністю реакцій, зображеною на схемі-1 - схемі-27. Крім того, слід розуміти, що на наступних схемах, де згадуються конкретні основи, кислоти, реагенти, розчинники, засоби для реакції сполучення тощо, також можна застосовувати інші основи, кислоти, реагенти, розчинники, засоби для реакції сполучення тощо, відомі в даній галузі техніки, і, відповідно, вони включені до обсягу даного винаходу. В обсяг даного винаходу також входять варіації в умовах реакцій, наприклад температури та/або тривалості реакції, які можна використовувати так, як відомо з рівня техніки. Обсягом даного винаходу, якщо не визначено інше, також охоплюються усі ізомери сполуки формули, описаної на цих схемах.

Схема-1 в" | о, у в" но 7 о Са он Ве т У Окислення ц С, р | Видалення х у д- х о Н -щ--- х

ФО ем кута Хо чо

РО-0 Н "о Здав Хо мл Х й кам й 1 а Реакція Міцунобу КІ д- в" д- в" ох 2 в реакція - Заміщення І; - ТЯ Сполучення ви, я в" їх вщ- й 6 мА Й й і» 8 ; ві хх ках й й ХХ Хм ке -щ- і в ва 7 ох 9 о "М |/ тв: ; Д (оз Х Хм й м У 8 8 т р ФУ (оз 7

Видалення й в в" тен Є ЮА групи но: / й он "Хм 5 На схемі-1 проілюстровано синтез сполуки формули 10 (де О' являє собою М, СН або СХ, де Х може являти собою СІ або Вг). Сполуку формули 1 (де РО - захисна група) одержують згідно з процедурою, описаною в Кеппеїй А. дасорзоп еї.аї; Ригіпегодіс зідпаїййпу (2015) 11:371- 387. У результаті реакції Міцунобу сполуки формули 1 і сполуки формули 2 (Х - -СІ, -ВІ) із використанням різних азодикарбоксилатних реагентів, таких як без обмеження ОЕАО або БІАО, 10 у присутності фосфіну, такого як без обмеження РРІз, одержують сполуку формули 3. Сполука формули 4 утворюється в результаті обробки сполуки формули З джерелом фторид-іонів, таким як без обмеження ТВАБР. У результаті окиснення сполуки формули 4 за допомогою окисників, таких як без обмеження періодинан Десса-Мартіна, можна одержувати сполуку формули 5. Із реагентів, таких як без обмеження бромід метилтрифенілфосфонію, у присутності основи, такої як без обмеження КОВи, МаС'Ви, ГІНМО5, Манмо5 або КНМО5, у результаті обробки сполукою формули 5 одержують сполуку формули 6. Зі сполуки формули ба (де КК? ї Ко визначені в даному документі вище) в результаті обробки сполукою формули 6 одержують сполуку формули 7. Сполуку формули 9 можна одержувати шляхом гідроборування сполуки формули 7 за допомогою відповідних боранів, таких як без обмеження 9-ВВМ, із подальшим додаванням неорганічної основи, такої як без обмеження КзРО4 або С520Оз, у присутності каталізатора на основі Ра, такого як без обмеження Ра(арросСіІг або РА(РРПз)2Сі2, і сполуки формули 8 (У - -Вг, -ІЇ. що можна одержати згідно з процедурою, описаною в 3. Мей. Спет., 2017, 60 (9), 3958-3978). У результаті видалення ацетонідної захисної групи зі сполуки формули 9 за допомогою кислот, таких як без обмеження НОСІ або ТЕА, одержують сполуку формули 10.

Схема-2

ЩІ в? боеч.

Ії З Х в х Шо Зм он ут те захисної, Й Її з

ОН ус «З поши дет - М Й Мі ро--с , . ІЕ- но х Я М Реакція Міцунобу

В у; Реакція Міцунобу о й о й х З | (вбоз тя й Мн їЇ х (Во вооз ін - ій у й у АТХ Заміщення 7 ту ВО- -, Ма / й Ох й нк-е? / о НІ й Видалення З - он он

З б. о Х о захисної М - 14 . Є у-х СК, трупи щ/7 16 ві-к бат 15 хз

Хе мк :

На схемі-2 проілюстровано синтез сполуки формули 16. Його можна здійснювати за

Зо допомогою реакції Міцунобу сполуки формули Та, що одержують згідно з процедурою,

описаною у Кеппеїй А. Удасорзоп еї.аї; Ригіпегдіс Зідпайпу (2015) 11:371-387, і сполуки формули 2 із застосуванням різних азодикарбоксилатних реагентів, таких як без обмеження ОІАО, у присутності фосфіну, такого як без обмеження РРІїз, з утворенням сполуки формули 11, яку можна додатково перетворювати на сполуку формули 12 у результаті обробки джерелом фторид-іонів, таким як без обмеження ТВАБЕ. У результаті реакції Міцунобу сполуки формули 12 і сполуки формули 13 (комерційно доступної або синтезованої згідно з відомою літературою, де

СО - С або М, КЗ, В" ії КЗ визначені в даному документі вище) із застосуванням різних азодикарбоксилатних реагентів, таких як без обмеження ОІАбО, у присутності фосфіну, такого як без обмеження РРІз, одержують сполуку формули 14. Зі сполуки формули ба в результаті обробки сполукою формули 14 одержують сполуку формули 15. У результаті видалення ацетонідної захисної групи зі сполуки формули 15 за допомогою кислот, таких як без обмеження

НС або ТЕА, одержують сполуку формули 16.

Схема-3 а я х в" феч 7 (в3 -К Хо й А Х пане о ке м. в видалення Й (яз

Я, В Є» в" ми Коль, в" ва ю о Н д і ді м но Ен кА ві в ХО

На схемі-3 проілюстровано синтез сполуки формули 21. Сполука формули 17 утворюється в результаті обробки сполуки формули 12 окисниками, такими як без обмеження періодинан

Десса-Мартіна. Із реагентів, таких як без обмежоу-: С" або М'метилтрифенілфосфонію, у присутності основи, такої як без обмеження КОїВи, Мас'Ви, ГІНМО5, Манмо5 або КНМО5, у результаті обробки сполукою формули 17 одержують сполуку формули 18. Сполуку формули 19 можна синтезувати шляхом гідроборування сполуки формули 18 за допомогою відповідних боранів, таких як без обмеження 9-ВВМ, із подальшим додаванням неорганічної основи, такої як без обмеження фосфат трикалію або С52СОз, у присутності каталізатора на основі Ра, такого як без обмеження Ра(аррдсСі» або РЯА(РРАз)2Сі», і сполуки формули 8 (У - -Вг, -І, яку синтезували згідно з процедурою, що описана у УМО 2012002577 А1, із подальшим утворенням М-оксиду, хлоруванням за допомогою оксихлориду фосфору і нуклеофільним заміщенням за допомогою

РМВ-МН»: або У. Мей. Спет, 2017, 60 (9), 3958-3978). Зі сполуки формули ба (де БК" і Кк» визначені в даному документі вище) в результаті обробки сполукою формули 19 одержують

Зо сполуку формули 20. У результаті видалення ацетонідної захисної групи зі сполуки формули 20 за допомогою кислот, таких як без обмеження НСІ або ТЕА, одержують сполуку формули 21.

Схема-4 в в в ож в но ви о в" й в" бу Ту ух 100

Хо тк хх т Хо Кч Х КУ 5 Х-гапоген 22 23 24

Сполучення (Кз Видалення -856 (Кз заміщення о и я захисної о гі т п Ф Ї Щ олив о з в! Ж є 7 вл ; ДЕ ша в в Ї» І; в в их Ї, ба в , 1, 7 8 " й І, 26 9 : щ М

Кк 5ооо і: Яуинх Х ках й в"

Ст-"с" або "М" Хо кх й р. (оз о ве «АХ е і. ОО їв ТЯ гоно: що М, он Км в

На схемі-4 проілюстровано синтез сполуки формули 27. Сполука формули 22 утворюється в результаті обробки сполуки формули 5 реактивом Гріньяра, таким як без обмеження бромід метилмагнію, бромід етилмагнію, бромід циклопропілмагнію тощо. Зі сполуки формули 22 в результаті окиснення за допомогою окисників, таких як без обмеження періодинан Десса-

Мартіна, одержують сполуку формули 23. Із реагентів, таких як без обмеження бромід метилтрифенілфосфонію, у присутності основи, такої як без обмеження КО'Ви, Маб/'Ви, їїнМО5, Манмоз або КНМО5, у результаті обробки сполукою формули 23 одержують сполуку формули 24. Сполуку формули 25 можна одержати шляхом гідроборування сполуки формули 24 за допомогою відповідних боранів, таких як без обмеження 9-ВВМ, із подальшим додаванням неорганічної основи, такої як без обмеження фосфат трикалію або С52СОз, у присутності каталізатора на основі Ра, такого як без обмеження Ра(арросСіІг або РА(РРПз)2Сі2, і сполуки формули 8 (У - -ВІг, -І, що синтезували згідно з процедурою, описаною у УМО 2012002577 А1, із подальшим утворенням М-оксиду, хлоруванням за допомогою оксихлориду фосфору і нуклеофільним заміщенням за допомогою РМВ-МН» або .). Мед.Спет, 2017, 60 (9), 3958-3978).

Зі сполуки формули ба (де КЕ». і К5 визначені в даному документі вище) в результаті обробки сполукою формули 25 одержують сполуку формули 26. У результаті видалення ацетонідної захисної групи зі сполуки формули 26 за допомогою кислот, таких як без обмеження НСІ або

ТЕА, одержують сполуку формули 27.

Схема-5 тр. з Реакці; ге. І Реакція а в Те ії іє, Те я Й не, Я. св, ол с р во лан,

З 5 М о) М й Ї, в в ких, де В.

Хлалоген і» й 2 Хо ку й р (Кз «АЖ к ул яра щи Щ 2 де лвновленя в! Де 4 ви чаюенн ві Ду ч в" оче п с - у |, е лак ЧЕ о 32 йо т МС

Ку Х кА вк х

На схемі-5 проілюстровано синтез сполуки формули 32. Сполука формули 28 утворюється в результаті обробки сполуки формули 5 реагентами Віттіга, такими як без обмеження бромід (1- йодетил)утрифенілфосфонію. Сполуку формули 29 можна одержувати шляхом сполучення

Сузукі сполуки формули 28 і відповідної неорганічної основи, такої як без обмеження фосфат трикалію або С520Оз, у присутності каталізатора на основі Ра, такого як без обмеження

РЯ(РРз)«, Ра(арр)Сіг або РЯІ(РРНз)2Сі2, і сполуки формули ва (У - -Вг, -І). Зі сполуки формули ба (де Р" і Е? визначені в даному документі вище) у результаті обробки сполукою формули 29 одержують сполуку формули 30. У результаті гідрогенізації сполуки формули 30 одержують сполуку формули 31. У результаті видалення ацетонідної захисної групи зі сполуки формули 31 за допомогою кислот, таких як без обмеження НСІ або ТЕА, одержують сполуку формули 32.

Схема-6 й ве - ке о піридин о о ваний хо звншення шо Ще їх мете З / го ух й Її б. б. фан пф

Х, Х хх АИ хх 33 за 35 н 2 зв ве в" то в в" Г їй що й в в й ту їй

Шен с Щ сині РО, Мн Ше с й - 2 ж то

ЙО -я- ки о яр -- л т у Ї, тозилювання ол

Ед й А- видалення НА Мах, . зи ОО иИв о М Х хе 40

КІЙ зв 39 (В доа ве 9 7 о з н , (85 доз Мн;

Й | Й М видалення і. Ії» Моди 01-ис" або"Мм" в їх Ми захисної но сн ра трупи ух м

Зі сполуки формули 33 (може бути синтезована згідно з протоколом, указаним у Мед. Спет. ботт.; мої. 4; пр. 5; (2013); р. 822-826) у результаті обробки йодом у присутності піридину одержують сполуку формули 34, яку можна відновлювати за допомогою хлориду церію і борогідриду натрію з одержанням сполуки формули 35. У результаті реакції Міцунобу із застосуванням сполуки формули 2 зі сполукою формули 35 одержують сполуку формули 36. У результаті заміщення галогену у сполуці формули 36 РМВ-аміном із подальшою реакцією Сузукі одержують сполуку формули 38. У результаті видалення захисної групи ТВОМ5 зі сполуки формули 38 із подальшим тозилюванням сполуки формули 39 одержують сполуку формули 40.

У результаті заміщення тозилу у сполуці формули 40 сполукою формули 13 одержують сполуку формули 41, з якої додатково видаляли захисну групу в кислотному середовищі з одержанням кінцевої сполуки формули 42.

Схема-7 ш-о в2г-МоВг швах ТВА швах М ву бриття клин -0-ьк Вавитт, вих о Ас па т о не ис ЩЕ: 43 м 5 5050 Х 48 х 1 Реакція ес | Міцунобу в" в" в" ! 7 р Р-галоген ще гу и Віт оно окиснення фу в тин » | ва видалення РО... й бе В ще МИТ зважено у г Ї

Тх в

Ха Х. . о , фе ч Сполучення Ш

Ву 5 у с-

Бо

ФИ-С" або"М" в" в" ві в" в: фе. В С те й 7 ДКЗ в» Ко ку вай я -оя ку у 2 ок т, с у 7 ї й що нь мошок "М

Х Х ! 51 52 льтаті кції сполуки мули мож и одержан допомог п ;

У рез аті реа спо Ге) 43 |може б одержана за допомогою способ (о) описано в У. Огд. Спет. 2014, 79, 8059-8066) із бромідом метилмагнію одержують сполуку формули 44, при цьому тільки один стереоїзомер характеризувався належним виходом. З одержаного в результаті піддавання реакції ацетонідної перестановки одержують сполуку формули 46. У результаті реакції Міцунобу із застосуванням сполуки формули 2 і сполуки формули 46 одержують сполуку формули 47, яку можна перетворювати на сполуку формули 48 шляхом обробки за допомогою ТВАЕ. Сполуку формули 48 можна окиснювати за допомогою

ОМР з одержанням сполуки формули 49, яку можна піддавати реакції Віттіга з одержанням сполуки формули 50. Сполуку формули 51 можна одержувати шляхом гідроборування сполуки формули 50 за допомогою відповідних боранів, таких як без обмеження 9-ВВМ, із подальшим додаванням неорганічної основи, такої як без обмеження КзРО« або С520Оз, у присутності каталізатора на основі Ра, такого як без обмеження Ра(аррОСіІ» або РА(РРПз)2Сі2, і сполуки формули 8. У результаті обробки сполуки формули 51 водн. розчином аміаку з подальшою обробкою трифтороцтовою кислотою одержують сполуку формули 53.

Схема-8 в «рт з є вк в А дю ве Водн. ОА Ми

Я се РУХ ож жжжжжижкжфйн ОВО вок х й чи щи наш опе КА пи ни Вин пиши ж дек с: Мая КЕ з ї гі ща В. 2 й В яке й ее Кай з: в Пе) х х 5

М А її Окиснення В прі 5 7 я видалення їй й я Я ее НІ захисної ї) Реакція К Тв

Гріньяра кава се я ож ст ВХ ще

А А ле па о ун в т Ки х й ні об й

Зі сполуки формули 48 (сполуку формули 48а можна синтезувати зі сполуки 48 шляхом окиснення і реакції Гріньяра) в результаті конденсації зі сполукою формули 13 із застосуванням реакції Міцунобу одержують сполуку формули 54, яку можна вводити в реакцію з аміаком із подальшою обробкою трифтороцтовою кислотою з одержанням сполуки формули 56.

Схема-9 з й і яе Я й ей замішення ве ій че ние х щи -Х фея що Я Меч х н- х н Н н х-гапоген 5 за Ба ва

Ес та КО разом утворюють карбоциклічне кільце

Із б-галогеноксоїндолу в результаті обробки основою і метилиодидом або дийодпропаном або відповідним чином заміщеним дигалогенідом одержують сполуку формули 57. Зі сполуки формули 57 у результаті обробки реагентом Лавессона у вуглеводневому розчиннику, такому як без обмеження толуол, за 100 "С протягом З год. одержують сполуку формули 58, яку потім обробляють гідридом натрію з подальшою обробкою метилиодидом у ТНЕ з одержанням сполуки формули 59. Зі сполуки формули 59 у результаті обробки за допомогою 7 н. розчину аміаку в метанолі за 100 "С протягом 16 год. одержують сполуку формули 60.

Схема-10 ве є то що то то

Уа х 59 МеВІЙ ХЕ в' у ї | Ес та Ка разом утворюють Й З М ї Н й З й, й

Ох Мои карбоциклічне кільце ЕН -л 1 НА Ки (в) (Ї о. (в) ГУй в, о. о

Х Ж ба х 18 81 62 ва С І-ий ве - ДОД ет " Не Мей но бН 53

Зо У результаті гідроборування сполуки формули 18 за допомогою 9-ВВМ із подальшим сполученням Сузукі зі сполукою формули 59 у присутності Ра-118 або Расігаррі у ТНЕ/Н2О за

50-70 "С протягом 5-16 год. одержують сполуку формули 61, яку потім обробляють сполукою формули ба з подальшою обробкою за допомогою ТЕА з одержанням сполуки формули 63.

Схема-11 дено

ЕІ | ; "а дя р в де дя в ІТ н ві

З м ее кси й ЛИШ Її тан не 89 я Ще. й. т що й

Сей ті ДООлерійн СПО еру» де й Те та Ка разом Е 4 г; Му й м Ю з М сш й УТтЕОрююТть. й шк карбоциклічне Кк во як кільце Б ба я5 до я е с я «В і Є ї шині в ев а ні внз

БЕ

У результаті гідроборування сполуки формули 7 за допомогою 9-ВВМ із подальшим сполученням Сузукі зі сполукою формули 59 у присутності Ра-118 або Расігаррі у ТНЕ/Н2О за 50-70 "С протягом 5-16 год. одержують сполуку формули 64, яку потім обробляють сполукою формули ба з подальшою обробкою за допомогою ТЕА з одержанням сполуки формули 66.

Схема-12

Кк нене Би о 1в ще х що В. х й їй в в к ї ві й я"

І й у ся те в?

М Мод 67 ув НО чер ме я

Ж , х на й бн

У результаті гідроборування сполуки формули 18 за допомогою 9-ВВМ із подальшим сполученням Сузукі зі сполукою формули 67 у присутності Ра-118 у ТНЕ/НгО за 50 "С протягом 5-16 год. одержують сполуку формули 68, з якої в результаті обробки сполукою формули ба з подальшою обробкою за допомогою ТЕА одержують сполуку формули 70. У результаті гідроборування сполуки формули 7 за допомогою 9-ВВМ з подальшим сполученням Сузукі зі сполукою формули 67 у присутності Ра-118 або Расігаррі у ТНЕ/Н2О за 50-70 "С протягом 5- 16 год. одержують сполуку формули 71, з якої в результаті обробки за допомогою ТЕА одержують сполуку формули 72.

Схема-13

Її. з " ; Фі и в гої бу хх п-"с" або "М" о М у - - 47л- тв М у |, -0--Ок ери МЕ, їй к іш це і» кашу х Мей Кк фе Хх (з в" сЙ «М ву в. в РУ 000 75

У результаті гідроборування сполуки формули б за допомогою 9-ВВМ із подальшим сполученням Сузукі сполуки формули 8 у присутності Ра-118 або Расігаррї у ТНЕ/Н2О за 50- 70 7С протягом 5-16 год. одержують сполуку формули 73, з якої в результаті обробки сполукою формули ба з подальшою обробкою за допомогою ТЕА одержують сполуку формули 75.

Схема-14

Мт м б 0 чи: Уа Бо НД ще йо Х х х и х а фе (вв в в" ц в" ву Б он (У х , " в З і (Взоз т й і. 8 / н-в / и Мода

ФИ-"С" або "М" З п У Ф в ба Ка Ф, Ф КИ (7 є

І у. о нх р:4 ве р:

Зі сполуки формули 17 у результаті обробки бромідом метилмагнію в ТНЕ одержують сполуку формули 76, яку можна окиснювати за допомогою ЮМР в метиленхлориді за 0 "с з одержанням сполуки формули 77. У результаті додавання броміду метилмагнію до сполуки формули 77 одержують сполуку формули 78. У результаті дегідратації сполуки формули 78 за допомогою сульфурану Мартіна одержують сполуку формули 79, яку потім обробляють за допомогою 9-ВВМ із наступним сполученням Сузукі зі сполукою формули 8 в присутності Ра-118 або Расігаррі у ТНЕ/НгО за 50-70 "С протягом 5-16 год. з одержанням сполуки формули 80. У результаті обробки сполуки формули 80 за допомогою сполуки формули ба з подальшою обробкою за допомогою ТЕА одержують сполуку формули 82.

Схема-15 в" в" в"

Ро В во М зи фути уми оту 0.

МЩ-Ш8В- гої Бої М

Б Ми Ж Мей Ж Ми

М 83 (ве--Ме) " в" в" в" в"

Ре К ве М ве м ве М ве обу та обу ло й Ми х Мей -ЬаоЬек й Ме им -Ь-- х Мем 83 во вв 87 ох 10 (В2)оз т к фо і

ОМ, у а (ве ве , Ж (ввр і ве

А дес або "М" Ко 4 | з» Ше м 7 тк Бе е и в) (Ф) но он

Х в вв

У результаті обробки сполуки формули 11 триметилбороксином у присутності фосфату трикалію та Ра-118 або Расігаррї одержують суміш сполуки формули 83 і сполуки формули 84.

РО у сполуці формули 83 можна видаляти з одержанням сполуки формули 85, з якої в результаті окиснення за допомогою ОМР одержують сполуку формули 86. У результаті реакції

Віттіга зі сполукою формули 86 одержують сполуку формули 87. У результаті гідроборування сполуки формули 87 за допомогою 9-ВВМ із подальшим сполученням Сузукі зі сполукою формули 8 у присутності Ра-118 або Расігаррі у ТНЕ/Н2О за 50-70 С протягом 5-16 год. одержують сполуку формули 88, з якої в результаті обробки за допомогою ТЕА одержують сполуку формули 89.

Схема-16 в" в" в" в

М М

Ре оно цо око од в а ОО йЙбТт-8ИЬ. -- ох Мо--е Бе М Мо--- Не М с ке би ще 5 Бе би

Х ва 90 91 92 о (ведоз т в" с фа ї

М М у о (83 а (Кз

І, 8 в! ра щ М т ХДд й

А дес" або" м М 4 | ж М М 0202020 і Не Мей із Не ме" б, но он

Х 94 93

Захисну групу в сполуці формули 84 можна видаляти з одержанням сполуки формули 90, з якої в результаті окиснення за допомогою ОМР одержують сполуку формули 91. У результаті реакції Віттіга зі сполукою формули 91 одержують сполуку формули 92. У результаті гідроборування сполуки формули 92 за допомогою 9-ВВМ із подальшим сполученням Сузукі зі сполукою формули 8 у присутності Ра-118 або Расігаррі у ТНЕ/НгО за 50-70 "С протягом 5- 16 год. одержують сполуку формули 93, яку потім обробляють за допомогою ТЕА з одержанням сполуки формули 94.

Схема-17

ІЇ (ВЗоз я в" (оз в о що ч Ж во о її

Де УМА ис х ві АКь ЕХ ьо

НН, Кк бл ве би? о о

Х х ва Х в 96 (Ва в во во ві к 2 в

Ї, " ой що;

Ім ІЗ г но он 98

У результаті відновлюваного амінування сполуки формули 17 за допомогою сполуки формули 95 одержують сполуку формули 96, яку потім обробляють сполукою формули ба з подальшою обробкою за допомогою ТЕА з одержанням сполуки формули 98.

Схема-18 ю о Шк ю я? те в ку їх й (во в" о т гу бо шо бе Ж й пу те су до ТИ ех ни г Мах Й АШе п т Е іх й й й ЕЩУ

М х х » А (оз Яд о 1 -- в ее бу» рон

Сполуку формули 12 обробляють за допомогою Т5СІИМ5СІ у присутності основи з одержанням сполуки формули 99, яку потім вводять у реакцію зі сполукою формули 100 з одержанням сполуки формули 101. У результаті реакції сполуки формули 101 зі сполукою формули ба з подальшою обробкою за допомогою ТРА одержують сполуку формули 103.

Схема-19 ох (Кз т е в! ве Ой я" (яд В в! і щи зн СС Оу 7 Кі бу лес хо 104 в Б я с - Мая 8 4 |; --ж

Бе би ще є хх (оз Я дв

КК ку пі Акх ї ій

Сполуку формули 99 вводять у реакцію зі сполукою формули 104 в присутності основи, такої як без обмеження карбонат цезію, з одержанням сполуки формули 105. У результаті реакції заміщення сполуки формули 105 та сполуки формули ба з подальшою обробкою за допомогою

ТЕА одержують сполуку формули 107.

Схема-20 сі в" в" в" пе ОН ее Видалення

Рсо М сі захисної сі сі у | ТВО. й групи у й окислення 7 2 -- 4 - -ь о б о, о о

Реакція Міцуноб 1а ПО Х 109 Х мо Х 1 й о в? р ВИ у СІК сн, сі о о сн, ій 7 й ши АК Оу у "ант нет си я З зитят лот б. ь и" Р і о. ь а Сполучення в 6 6 туп еакція Й групи

Х ЦЯ п Х з Що Х то 114

ЇхЯ ; 4 ки у Ї - в? но бн 115

Сполуку формули 109 можна синтезувати за допомогою реакції Міцунобу сполуки формули

Та і сполуки формули 108 із використанням різних азодикарбоксилатних реагентів, таких як без обмеження ОІАб, у присутності фосфіну, такого як без обмеження РРІз. Сполуку формули 109 можна додатково перетворювати на сполуку формули 110 шляхом обробки джерелом фторид- іонів, таким як без обмеження ТВАБК. У результаті окиснення з подальшою реакцією Віттіга зі сполукою формули 110 одержують сполуку формули 112. Ароматичний галоген у сполуці формули 112 можна перетворювати на алкільні групи, такі як метильна група, із використанням

Ра-118 або Расігаррі і триметилбороксину з одержанням сполуки формули 113. У результаті гідроборування сполуки формули 113 за допомогою 9-ВВМ із подальшим сполученням Сузукі зі сполукою формули 8 в присутності Ра-118 або Расігаррї у ТНЕ/Н2гО за 50-70 "С протягом 5- 16 год. одержують сполуку формули 114, з якої в результаті обробки за допомогою ТЕА або

НСИМеон одержують сполуку формули 115.

Коо)

Схема-21 но в" Де» а ї п в" в. ві Акь фо х фо я 5

Хо нх й ато" або" і. У Мащий ня" і» НА Мои

Реакція о. о в о. о

А міцунобу Х ба Х в" в' в 7

Видалення Де» бу в тин ві Ах тегу дя

Ї, " Й ши

Кк Ї - но он 118

У результаті реакції Міцунобу сполуки формули 4 (можна одержувати із сполуки формули 1, як описано на схемі 1) і сполуки формули 13 з використанням різних азодикарбоксилатних реагентів, таких як без обмеження ОІАб, у присутності фосфіну, такого як без обмеження РР», одержують сполуку формули 116. Зі сполуки формули 116 у результаті обробки сполукою формули ба з подальшою обробкою трифтороцтовою кислотою одержують сполуку формули 118.

Схема-22 «он яву й 2 та Шо Е Видалення я щ о но, Реаія во--о «А дес во "о Я. зяшнї о, Я. шо в, Н Я

Хх Сміта шк Реакція Міцунобу Х ШУ групи Хо ча й Х Хм

Реакція щі заміщення ій Я Сполучення о сь (ва --- т о те ще ан пт ож ки, І в" Видалення о Н і ут о Н і й І, в» Во дстолнох рани и ан фо і і; й хо 123 124 ву, у 9 В К |; и трупи 8 Х де або х 125 поса

АЙ г

Ї, ве в дн на тд:

На схемі-22 проілюстровано синтез сполуки формули 126. Сполуку формули 119 (де РО - захисна група) одержують шляхом реакції Сіммонса-Сміта. У результаті реакції Міцунобу сполуки формули 119 і сполуки формули 2 (Х - -С1, -Вг) з використанням різних азодикарбоксилатних реагентів, таких як без обмеження ЮЕАЮ або ОІАО, у присутності фосфіну, такого як без обмеження РРІз, одержують сполуку формули 120. Сполука формули 121 утворюється в результаті обробки сполуки формули 120 джерелом фторид-іонів, таким як без обмеження ТВАР. У результаті окиснення сполуки формули 121 за допомогою окисників, таких як без обмеження періодинан Десса-Мартіна, можна одержувати сполуку формули 122. Із реагентів, таких як без обмеження бромід метилтрифенілфосфонію, у присутності основи, такої як без обмеження КОЇВи, МабіВи, ГІНМО5, Манмо5 або КНМО5, у результаті обробки сполукою формули 122 одержують сполуку формули 123. З аміну формули ба (де Ка і К5 визначені в даному документі вище) в результаті обробки сполукою формули 123 одержують сполуку формули 124. Сполуку формули 125 можна одержувати шляхом гідроборування сполуки формули 124 за допомогою відповідних боранів, таких як без обмеження 9-ВВМ, із подальшим додаванням неорганічної основи, такої як без обмеження КзРОг або С52СО»з, у

Зо присутності каталізатора на основі Ра, такого як без обмеження Ра(аррОСіІг або РА(РРАНз)2Сі», і сполуки формули 8 (У - -ВІг, -І. що можна одержати згідно з процедурою, описаною в... мМеа.

Спет., 2017, 60 (9), 3958-3978). У результаті видалення ацетонідної захисної групи зі сполуки формули 125 за допомогою кислот, таких як без обмеження НСІ або ТЕА, одержують сполуку формули 126.

Схема-23 в? /Є в? пай (в3оз що | Сполучення ах (оз Що і, 7 Зв за Сузукі 7 -ві кА ЩІ у, 4 -- й, в их Ще у, 2

М М | М М ів Бк і Бий

Но он нбоооон 10 127

Агарил або гетероарил

У результаті сполучення Сузукі сполуки формули 10 та арил- або гетероарилборонової кислоти або естеру на її основі в присутності РА(РРНз)4 або Ра-118 або Расігаррі в діоксані за 80-100 "С протягом 5-16 год. одержують сполуку формули 127.

Схема-24 . яви в фоечи ой ть ву, от в

Три оте м Коошек ААЖХ С х чй сем х ч А сполучення в Н що Ак ної 1 87 Ак 18 128 Х й он ч

Зі сполуки формули 18 в результаті обробки сполукою формули 128 з використанням сполучення Сузукі одержують сполуку формули 129. Сполуку формули 130 можна одержувати шляхом гідроборування сполуки формули 129 за допомогою відповідних боранів, таких як без обмеження 9-ВВМ, із подальшим додаванням неорганічної основи, такої як без обмеження

КзРО»х або С52СОз, у присутності каталізатора на основі Ра, такого як без обмеження Ра(арросі» або РА(РРз)2Сі2, і сполуки формули 8 (У - -Вг, -І. що можна одержати згідно з процедурою, описаною в .). Мей. Спет., 2017, 60 (9), 3958-3978). У результаті видалення ацетонідної захисної групи зі сполуки формули 130 за допомогою кислот, таких як без обмеження НСІ або

ТЕА, одержують сполуку формули 131.

Схема-25 о (Кз в щ в во (во в" й о в " іч ї М в он о Ве х ; ев Мде ри и КОЮ КК но і / й Ї ФС" або "М" і. А мар д-е і. : Н Мои

Ж Ми Ж гу хх " ) захисної групи (з в" в! о іч ія

МО суті» й во 134

Зі сполуки формули 76 у результаті конденсації зі сполукою формули 13 із використанням реакції Міцунобу одержують сполуку формули 132, яку можна вводити в реакцію зі сполукою формули ба з подальшою обробкою трифтороцтовою кислотою з одержанням сполуки формули

Коо) 134.

Схема-26 ши: у ме т й ве --й й я ше. лк 7 че с та; ТА сн «А їх ку А вався зва о Же 15 136 43Х в'я ЗБ зе ще: дей ми-ве еВ з дв -оо нщ - я

ДР оди. Я ВВЕ митний, днина р о НИ В мундир ат аванси аа ше бе й ше бу | шк ов ї «ке і че в -е -8 а3Е

Зі сполуки формули 48а в результаті обробки за допомогою ЮОМР у метиленхлориді за 0 "С одержували сполуку формули 135, з якої в результаті реакції з бромідом метилмагнію в ТНЕ одержують сполуку формули 136. У результаті дегідратації сполуки формули 136 за допомогою сульфурану Мартіна одержують сполуку формули 137, яку потім обробляють за допомогою 9-

ВВМ із наступним сполученням Сузукі зі сполукою формули 8 в присутності Ра-118 або

Расігаррі у ТНЕ/НгО за 50-70 "С протягом 5-16 год. з одержанням сполуки формули 138. У результаті обробки сполуки формули 138 за допомогою сполуки формули ба з подальшою обробкою за допомогою ТЕА одержують сполуку формули 140.

Схема-27 в" в" о Зх без я" я" . но! їсо в | 5 о (оз а (Кз ї

Вод 7о-а А, «Ди «ДЖ но ни ни а ше пи х е х шення те ї пло «ДК ви тт й и і

Сполуку формули 4 обробляють за допомогою Т5СІ/М5СІ у присутності основи з одержанням сполуки формули 141. Сполуку формули 141 вводять у реакцію зі сполукою формули 104 в присутності основи, такої як без обмеження карбонат цезію, з одержанням сполуки формули -142. У результаті реакції заміщення сполуки формули 142 та сполуки формули ба з подальшою обробкою за допомогою ТЕА одержують сполуку формули 144.

Абревіатури

У даному описі можуть застосовуватися наступні абревіатури:

АсСОН - оцтова кислота

Водн.- водний са - близько або приблизно

МНАСІ - хлорид амонію 9-ВВМ - 9-борабіциклононан

ВІМАР - 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил

Зо Вос - трет-бутоксикарбоніл

І-Ви або ІВи - трет-бутил

С52бОз - карбонат цезію

СНеЇз - хлороформ

СОсіз - дейтерований хлороформ рАБ5Т - трифторид дієтиламіносірки дра - дибензиліденацетон

СНосСі» або ОСМ - дихлорметан

ОМР - періодинан Десса-Мартіна рЕАО «- діетилазодикарбоксилат рІАО - діізопропілазодикарбоксилат

ПІРЕА - діїзопропілетиламін

ОМАР - 4-диметиламінопіридин

ОМЕ - М,М-диметилформамід

ОМ5О - диметилсульфоксид

РМ50-йв - дейтерований диметилсульфоксид

ЕгГ- етил

ЕКОН :- етанол

КОАс - етилацетат г грам

НгО» - пероксид водню

Не5О» - сірчана кислота

К»бОз - карбонат калію

КОН - гідроксид калію

КОВи - трет-бутоксид калію

КзРО» - фосфат калію

КНМОЗ5 - біс(триметилсиліл)амід калію

ІОА :- діізопропіламід літію

ІНМОЗ5 - біс(триметилсиліл)амід літію

ІСМ5 - рідинна хроматографія-мас-спектрометрія м-СРВА - мета-хлорпероксибензойна кислота мг - міліграм

Ме - метил

Меон : метанол ме - дейтерований метанол

М5 - молекулярні сита

М5СІ - метансульфонілхлорид

Ма5о» - сульфат магнію ман - гідрид натрію

МабС'Ви - трет-бутоксид натрію

Мансоз - бікарбонат натрію

Ма?5О» - сульфат натрію

Маг52Оз - тіосульфат натрію

Маг5Оз - сульфіт натрію манмоз - біс(триметилсиліл)амід натрію

ММР - М-метил-2-піролідон

Мв5 - М-бромсукцинімід

МО5 - М-хлорсукцинімід

МІ5 - М-йодсукцинімід

ММО - М-метилморфолін-М-оксид

ММК - ядерний магнітний резонанс

РА - феніл

РОС - дихлорхромат піридинію

РаА(ОАсС)» - ацетат паладію ра/сС - паладій на вугіллі ра-118 - П1,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(ІЇ)

РДФІ(РРз)4 - тетракіс(трифенілфосфін)паладій(о)

РОСІ»з - оксихлорид фосфору

Расіхаррі) - П1,1--бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(ІЇ)

РЯА(РРНз)2Сі» - біс(трифенілфосфін)паладію(ії) дихлорид

РОСС « хлорхромат піридинію

РМВ - п-метоксибензил

РТЗА - п-толуолсульфонова кислота

КІ - час утримання

Кк. т. 5 кімнатна температура

Нас.- насичений

ЗЕС - надкритична рідинна хроматографія

ТС - тонкошарова хроматографія

ТВАЕ - фторид тетрабутиламонію

Т5СІ - п-толуолсульфонілхлорид бо ТВОМЗ5 - трет-бутилдиметилсиліл

ТВОРБ - трет-бутилдифенілсиліл

ЕВМ або МЕ або ТЕА - триетиламін

ТЕА - трифтороцтова кислота

ТНЕ «- тетрагідрофуран

Т5 « п-толуолсульфоніл р-Т5ОН « п-толуолсульфонова кислота

ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ

7-Бромхінолін-2-амін нм Вг

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в Сіпеїїї, Магіз А єї аї, доштпаї ої Меадісіпа! Снетівігу, 2017, мої. 60, я 9, р. 3958-3978. 7-Бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-амін в

РМ що

М М Ве

Н

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в Агпоцід, ЧУеап-Сіацає єї аі, УМО 2007/141473 А1. 7-Бром-М-метилхінолін-2-амін ве що ви М Вг

Н

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з таким самим протоколом реакції, як описано в Агпоцід, Чеап-Сіацавє єї аі, МО 2007/141473 АТ. 7-Бром-М-ізопропілхінолін-2-амін й

ХХ

М М Вг

Н

Зо Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в Агтоціа, Увап-Сіацає єї аі, УМО 2007/141473 А1. 7-Бром-М-циклобутилхінолін-2-амін й с д

М М Вг

Н

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в Агпоцід, ЧУеап-Сіацає єї аі, УМО 2007/141473 А1. 7-Бром-М-(циклопропілметил)ухінолін-2-амін й щУ ра М Ве

Н

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в Агпоцід, ЧУеап-Сіацає єї аі, УМО 2007/141473 А1. 7-Бром-2-хлор-8-фторхінолін рай чі

СІ М Вг

Е

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з таким самим протоколом реакції, як описано в Асіго, Сагоїїпе еї аї, М/О 2013/185103 АТ. 7-Бром-2-хлор-3-ізопропілхінолін й ще

СІ М Вг

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з таким самим протоколом реакції, як описано у Міаіага, догде Едиагао еї а! УУО 2008/107478 А1; | СМ5 маса/заряд - 284,1, 286,1 (Мк,

М--2; 10095). 2-Аміно-4-бром-6-фторбензальдегід

Е тр нм Вг

До перемішуваного розчину 4-бром-2-фтор-б6-нітробензальдегіду (одержаного згідно з таким самим протоколом реакції, як описано в Її, І іап5йепу еї аї, У/О 2015/054572 А1; 415 г, 16,73 ммоль) в етанолі (20 мл) й оцтовій кислоті (20 мл) додавали порошкоподібне залізо (2,80 г, 50,2 ммоль) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (70 мл) і нейтралізували за допомогою водн. насич. розчину МанСОз (100 мл). Одержану емульсію фільтрували через целіт. Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл) і висушували над безводним Маг25О4. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням (3,36 г, 9290) у вигляді світло-зеленої

Зо твердої речовини, яку застосовували на наступній стадії без очищення. "Н ЯМР (400 МГц,

ОМ50-дв) б 10,10 (5, 1Н), 7,78-7,54 (т, 2Н), 6,84 (1, У - 1,5 Гц, 1Н), 6,64 (да, У - 11,1, 1,8 Гу, 1Н). 1-Хлор-5-йод-2-метил-З-нітробензол

Е

. : М

Зо

Розчин йоду (10,43 г, 41,1 ммоль), йодату калію (1,247 г, 5,83 ммоль) у конц. Н25Ох (51,4 г, 525 ммоль) додавали до розчину 1-хлор-2-метил-З-нітробензолу (5 г, 29,1 ммоль) у конц. Не5О4 (51,4 г, 525 ммоль) за 25 "С. Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 6 год. Реакційну суміш повільно додавали в подрібнений лід і продукт екстрагували етилацетатом (75 мл).

Органічний шар послідовно промивали за допомогою нас. водн. розчину МаНсо:з (75 мл), водн. насич. розчину Маг52Оз (75 мл) і сольового розчину (75 мл). Органічний шар висушували над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 9 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (200, ТеІеєдупе/Ізсо) на колонці Кедізер К; з елююванням петролейним етером з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8,5 г, 9895) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 8,02 (й, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,96 (9, У - 1,7 Гц, 1Н), 2,50 (5, ЗН). 2-(Бромметил)-1-хлор-5-йод-3-нітробензол

СІ о ом І

До перемішуваного розчину 1-хлор-5-йод-2-метил-З3-нітробензолу (27,5 г, 92 ммоль) у ССі/ (280 мл) додавали МВ5 (19,74 г, 111 ммоль) і бензоїлпероксид (2,99 г, 9,24 ммоль) за 25 76.

Одержану суміш перемішували за 80 "С протягом 15 год. Розчинник випарювали іп масио і даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзп (К200, ТеІедупе/І5со) на колонці

Кедізере Ек із градієнтним елююванням (від О до 195) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12 г, 34,595) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,37-8,33 (т, 2Н), 4,72 (5, 2Н). 2-Хлор-4-йод-6б-нітробензальдегід

СІ в

О.М

До перемішуваного розчину 2-(бромметил)-1-хлор-5-йод-3-нітробензолу (12 г, 31,9 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) додавали 4-метилморфолін-М-оксид (9,19 г, 78 ммоль) і молекулярні сита

Зо розміром 4А" (30г) за 25"С. Одержану суміш перемішували за 25"С протягом 1,5 год.

Додавали воду (75 мл), РН доводили до б шляхом додавання 1 н. НСІ. Продукт екстрагували етилацетатом (75 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Маг5О0.5. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням 16,5 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу

СотріПавзи (Ві200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці Кедіхерф Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 4965) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7 г, 70,5905) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 10,22 (5, 1Н), 8,46 (5, 2Н). 2-Аміно-6б-хлор-4-йодбензальдегід

СІ в нм

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в одержанні 2-аміно-4-бром-6-фторбензальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-дв) б 10,26 (5, 1Н), 7,80-7,55 (т, 2Н), 7,23 (9,94 - 1,4 Гц, 1Н), 6,99 (а, ) - 1,5 Гц, 1Н). 1-Фтор-2-йод-5-метил-4-нітробензол

СІ ре

ОМ

До перемішуваного розчину 2-фтор-4-метил-5-нітроаніліну (2,0 г, 11,75 ммоль) у конц. НОСІ (6,15 мл, 73,8 ммоль) по краплях додавали розчин нітриту натрію (0,884 г, 12,81 ммоль) у воді (4 мл) за 0 "С. Після перемішування протягом 15 хвилин суміш фільтрували через шар вати і повільно виливали у перемішуваний розчин йодиду калію (6,83 г, 41,1 ммоль) у воді (25 мл) за 0 "С. Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 16 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20 мл) і послідовно промивали за допомогою 1095 водн. розчину Маон (50 мл), водн. насич. розчину МансСоО»з (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним Маг5О4. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 3,1 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (К200, ТеІеєдупе/І5со) на колонці Кедізербт ЕК; із петролейним етером як елюентом з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,7 г, 51,595) у вигляді брудно- білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,45 (а, У - 5,7 Гц, 1Н), 7,06 (а, 1Н), 202,62 (0, У - 0,7 Гц, ЗН); ОСМ5 маса/заряд- 281,03 (Мк, 50960). 1-(Бромметил)-5-фтор-4-йод-2-нітробензол

Е щи ом

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в одержанні 2-(бромметил)-1-хлор-5-йод-З-нітробензолу. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 8,53 (й, 9У - 5,6 Гц, 1Н), 7,31 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 4,80 (5, 2Н).

Б-Фтор-4-йод-2-нітробензальдегід бе

ОМ

Зо 2

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в одержанні 2-хлор-4-йод-б-нітробензальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,42 (9,9 -2,3 Гц, 1Н), 8,62 (а, У - 5,1 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н). 2-Аміно-5-фтор-4-йодбензальдегід б нм

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в одержанні 2-аміно-4-бром-6-фторбензальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 9,78 (0,9 - 0,6 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (т, 2Н), 5,98 (5, 2Н). 7-Бром-3з-циклопропілхінолін

0 ще

М Вг

До перемішуваної суміші 2-аміно-4-бромбензальдегіду (2г, 10,00 ммоль) і яг- циклопропілацетальдегіду (0,841 г, 10,00 ммоль) в абсолютному етанолі (12 мл) додавали по краплях розчин КОН (0,191 г, 3,40 ммоль) в етанолі (12 мл) в атмосфері М2. Одержану суміш перемішували за 95"С протягом 5 год. Леткі речовини випарювали іп масо і залишок розчиняли в дихлорметані (60 мл) і промивали водою (40 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним Ма»5О». Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 2,5 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзи (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КеадізерФф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 695) етилацетатом у петролейному етері з одержанням 7- бром-3-циклопропілхіноліну (1 г, 40,395) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 8,80 (а, 9 - 2,3 Гц, 1), 8,17 (й,9У - 2,1 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,89-7,80 (т, 1Н), 7,70 (да,9У -8,8, 2,1 Гц, 1Н),2,15(859-81, 5,1 Гц, 1Н), 1,14-1,03 (т, 2Н), 0,95- 0,81 (т, 2Н); /СМ5 маса/заряд - 247,83, 249,83 (М, М2, 100965). 7-Бром-3-(1,1-дифторетил)хінолін

Е

Е і ще

М Вг

Суміш 1-(7-бромхінолін-3-іл)етан-1-ону (СМ105859684, 2016, А синтезованого згідно з таким самим протоколом реакції, як описано в Аїат, Мигайаг єї аі, 00520120230951 АТ; 2,4г, 9,60 ммоль) у трифториді дієтиламіносірки (2,5 мл, 18,92 ммоль) перемішували за 70" протягом 16 год. Одержану суміш повільно виливали у водн. насич. розчин бікарбонату натрію (50 мл) та екстрагували дихлорметаном (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Маг5Ох. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 3,2 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (К200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці КедізерфФ КЕ: із градієнтним елююванням (від 0 до 3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,7 г, 65,195) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

Зо ОМ50-дв) 5 9,13 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,34 (а, 9-21 Гц, 1Н), 8,11 (а, - 8,7 Гц, 1Н), 7,88 (ад, 9 - 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 2,14 (І, у) - 19,2 Гу, ЗН), ГСМ5 маса/заряд - 271,90, 273,90 (М.н1; 10096). 7-Бром-3-хлор-8-фторхінолін

СІ й ще

М Вг й

До перемішуваного розчину 7-бром-8-фторхіноліну (синтезованого згідно з таким самим протоколом реакції, як описано в СпПегоаигомісн, допаїнап Міснавєї! єї ані, МО 2013028447 АТ, З.4 г, 15,04 ммоль) у ОМЕ (10 мл) додавали М-хлорсукцинімід (4,02 г, 30,1 ммоль) за 25 "С. Реакційну суміш перемішували за 100 С протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до 257С і виливали в льодяну воду (100 мл) і перемішували протягом 30 хвилин. Осад збирали за допомогою фільтрації та промивали водою. Осад висушували іп масио з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2г, 5195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформч-о) 6 8,90 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 8,181, -1,9 Гу, 1Н), 7,72 (04,9 - 8,9, 6,1 Гу, 1Н), 7,48 (ад, У - 8,6, 1,5 Гц, 1Н); (СМ5 маса/заряд - 261,71 (М; 100960).

7-Бром-3-хлор-5-фторхінолін

Е

СІ ех р

М Вг

До перемішуваного розчину 2-аміно-4-бром-6-фторбензальдегіду (3,36 г, 15,41 ммоль) у толуолі (35 мл) додавали 2-хлор-1,1-диметоксиетан (2,304г, 18,49 ммоль) із наступним додаванням моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (2,93 г, 15,41 ммоль) за 25 "С. Одержану суміш перемішували за 110"С із застосуванням апарата Діна-Старка протягом 4 год. в атмосфері М». Реакційну суміш розводили етилацетатом (100 мл) та підвищували її основність за допомогою водн. насич. розчину МанНСОз (75 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Ма»5О». Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 1,1 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзи (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КеадізерФф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 295) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,64 г, 40,995) у вигляді світло-зеленої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-9) б 8,88 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 8,38 (а, У - 2,4 Гу, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,45 (ааа, у - 9,0, 3,5, 1,68 Гц, 1Н); ГСМ5 маса/заряд - 261,76 (М--1, 100965).

Проміжні сполуки в таблиці 1 синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним застосовуваному для одержання 7-бром-3З-хлор-5-фторхіноліну, із застосуванням придатних вихідних матеріалів.

Таблиця 1 й . Застосовувані вихідні 1 й

Структура проміжної сполуки Дані "Н ЯМР Ії ГСсМ5

СІ Е 1 - де 2-аміно-4-бром-5- Н'ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б фторбензальдегід, який 8,81 (5, 1Н), 8,43-8,38 (т, 1Н), 8,12- - дк 8,08 (т, 1Н), 7,47 (а, 9-8,4 Гу, 1Н); синтезували згідно з й ,

М Вг Це2014/200216 ДІ І СМ5 маса/заряд - 261,83 (Ман1; 7-бром-3-хлор-6-фторхінолін 100 бо)

СІ

СІ ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б й 2-аміно-б-хлор-4- 8,85 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,50 (аа, йодбензальдегід 92,3, 0,9 Гц, 1Н), 8,48-8,45 (т, 1Н),

Є | 7,96 (й, 9-1,6 Гц, 1Н) 3,5-дихлор-7-йодхінолін

Е

Вг й 2-аміно-4-бром-6- Неочищену сполуку застосовували к фторбензальдегід як таку на наступній стадії

М Вг 3,7-дибром-5-фторхінолін ще Е "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 2-аміно-5-фтор-4- 8,88 (а, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,61 (а, 9У-6,0 - йодбензаль и Гц, 1Н), 8,27 (9, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,39

М Вг д депід (9, 9-7,8 Гц, 1Н); ІСМ5 маса/заряд

З-бром-б-фтор-7-йодхінолін - 351,03, 353,03 (М-1, М-Нт, 60 95) 7-Бром-3-хлор-5-фторхінолін-1-оксид

Е

СІ

Ух і,

І Вг о-

Суміш 7-бром-3З-хлор-5-фторхіноліну (1,64 г, 6,30 ммоль) і м-СРВА (2,90 г, 12,59 ммоль) у

СНФЇі» (30 мл) нагрівали за 50 "С протягом 16 год. Реакційну суміш розводили хлороформом (50 мл) і промивали за допомогою водн. насич. розчину Маг5Оз (50 мл) із наступним додаванням водн. насич. розчину МанНСоОз (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним Маг5Ох. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням 1,35 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотбрійавзи (Ні200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці КедізерфФ КЕ: із градієнтним елююванням (від 0 до 2095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (542 мг, 31,195) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,97 (й, У - 1,8 Гц, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,17-8,10 (т, 1Н), 8,03 (да, 9 - 9,5, 1,9 Гц, 1Н); Ї/СМ5 маса/заряд - 275,83, 277,83 (М, М2; 10095).

Проміжні сполуки в таблиці 2 синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним застосовуваному для одержання 7-бром-3-хлор-5-фторхінолін-1-оксиду, із застосуванням придатних вихідних матеріалів.

Таблиця 2

Структура проміжної сполуки Дані "Н ЯМР і ССМ5 де І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б 8,60 (ад, 9У-12,2, 1,7 Гц, 2Н), «ще 7,97 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,85 (аа,

М Вг 7-бром-3З-метилхінолін у-8,7,2,0 Гц, 1Н), 7,77 (4,

У-1,1 Гц, 1Н), 2,40 (а, 9-1,0 Гц, ог ЗН); СМ маса/заряд - 237,9, 7-бром-3З-метилхінолін-1-оксид 239,9 (М, Маг, 100 95)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 8,58 (ай, 9У-13,9, 1,7 Гц, 2Н), й 7,93 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,84 (аа, -е 9У-8,7, 2,1 Гу, 1Н), 7,66 (5, 1Н),

М Вг 7-бром-3-циклопропілхінолін 2,08 (Ц, 9-84, 5,0 Гц, 1Н), 1,12-1,04 (т, 2Н), 0,95-0,87 (т, бо 2Н); ГСМ5 маса/заряд - о. 263,83, 265,83 (М. М--2, 7-бром-3-циклопропілхінолін- 1- 100 95) оксид Й

Е

Е й - | 7-бром-341,1- (Мет: 100 заряд т 789,96

Й Вг дифторетил)хінолін " бе 7-бром-3-(1,1- дифторетил)хінолін-1-оксид

Таблиця 2

Структура проміжної сполуки Дані "Н ЯМР і ССМ5 (в) т й 7-бром-3-метоксихінолін, який Неочишену речовин о синтезували згідно з Адатв, щену р У

М Вг Міспоїаз Оаміа єї аі, МО застосовували як таку на

І 2014/008223 А1. наступній стаді! о 7-бром-3-метоксихінолін-1-оксид

СІ Е й

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б - 8,87 (9, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,75 (а,

Ії Вг 7-бром-3-хлор-6-фторхінолін 9-66 Гц, 1Н), 8,14-8,03 (т, оо 2Н); ГСМ5 маса/заряд -

ШИ 275,77 (Ма-1; 60 95) 7-бром-3-хлор-6-фторхінолін-1- оксид

СІ

Ух 1

Н' ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б о 8,78 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,17 (5,

М Вг Й а. в с. 1Н), 7,99 (аа, У-8,8, 5,7 Гц, 7-бром-3-хлор-8-фторхінолін 1Н), 7,80 (49, 4-88, 1,6 ГЦ, ба жег 1Н); ГСМ5 маса/заряд - 7-бром-3-хлор-8-фторхінолін-1- 211,83 (Ми1; 100 бе) оксид

СІ

СІ й | І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б о. 8,95 (й, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,80 (ї, що) З,5-дихлор-7-йодхінолін да Зп 1н) 8 33 а А Є

Ії 1Н), 8,08 (1, 9У-1,3 Гц, 1Н) бе

З,5-дихлор-7-йодхінолін-1-оксид

Е

Вг й

Ф | І СМ5 маса/заряд - 322,0 ем | 3,7-дибром-5-фторхінолін (Ма-1; 100 95) о (в) 3,7-дибром-5-фторхінолін-1- оксид

Вг Е й

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б що 8,91 (а, У-6,0 Гц, 1Н), 8,87 (й, ї | З-бром-6б-фтор-7-йодхінолін У-1,5 Гу, 1Н), 8,22 (Ї, 9-11 Гц, се 1Н), 7,92 (а, У-8,3 Гц, 1Н)

З-бром-6-фтор-7-йодхінолін-1- оксид 7-Бром-2,3-дихлор-5-фторхінолін

Зб

Е

СІ

І

-

СІ М Вг

До перемішуваного розчину 7-бром-3-хлор-5-фторхінолін-1-оксиду (542 мг, 1,960 ммоль) у

СНФЇз (10 мл) додавали РОС» (1,867 мл, 20,03 ммоль) за 25 "С. Одержану суміш перемішували за 65 "С протягом 2 год. в атмосфері М». Реакційну суміш виливали в льодяну воду (50 мл), обережно підвищували основність за допомогою твердого МансСоО»з й екстрагували продукт за допомогою дихлорметану (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним Маг5О4. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 1,2 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШазп (200, ТеІєдупе/5со) на колонці КейдізерфФ КЕ; із градієнтним елююванням (від 0 до 1095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (410 мг, 70,995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,49-8,43 (т, 1Н), 8,04 (ак у - 1,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,45 (да, 9 - 8,9, 1,7 Гц, 1Н);

І СМ5 маса/заряд - 296,19 (М--1; 100965).

Проміжні сполуки в таблиці З синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним застосовуваному для одержання 7-бром-2,3-дихлор-5-фторхіноліну із застосуванням придатних вихідних матеріалів.

Таблиця З й . Застосовувані вихідні г й

Структура проміжної сполуки Дані "Н ЯМР Ії ГСсМ5 ду І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б 8,40 (1, 9-1,0 Гц, 1Н), 8,17 (а, 9-2,0 г. Гц, 1ТН), 7,94 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,78 сі М Ве 7-бром-3-метилхінолін-1-оксид (94, 9-8,7, 2,0 Гц, 1Н), 2,48 (а, 7-бром-2-хлор-3- У-1,0 Гу, ЗН); ГСМ5 маса/заряд- метилхінолін 256, 258 (М.ю, М-н2, 100 95)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б де 8,16 (а, 9У-3,0 Гц, 2Н), 7,92 (й, 7-бром-3-циклопропілхінолін- 8,7 гу, 1Н), 77 (аа, 978,7, 2,0 х 1-оКси Гц, 1Н), 2,21 (Н, 9-84, 5,3 Гц, 1Н), сі М Вг д 1,10 (ак, 9-8,5, 3,2 Гц, 2Н), 0,92- 0,81 (т, 2Н); ГСМ5 маса/заряд- 7-бром-2-хлор-3-. 281,90, 283,90 (Ме, Ма2, 100 95) циклопропілхінолін

Е

Е

0 7-бром-3-(1,1- ІЇСМ5 маса/заряд - 306, 308 (Мк, а дифторетил)хінолін-1-оксид | М--2; 100 Ов)

СІ М Вг 7-бром-2-хлор-3-(1,1- дифторетил)хінолін (в) т й - | 7-бром-3З-метоксихінолін- 1- І СМ5 маса/заряд - 271,69, 273,69

СІ М Вг | оксид 7-бром-2-хлор-3- метоксихінолін

Таблиця З й . Застосовувані вихідні 1 й

Структура проміжної сполуки Дані "Н ЯМР і СсМ5

СІ Е і

Й а. дк підп | НЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б хх т Ором'З'хлор'в-фторхінолін" | 8,31 (д, 26,3 Гц, 1Н), 8,23-8,18 (т,

СІ М Вг д 1Н), 7,48 (9, 9-82 Гц, 1Н) 7-бром-2,3-дихлор-6- фторхінолін

СІ й

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б о г. 8,94 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,97 (да,

СІ М Вг 7-бром-3-хлор-8-фторхінолін- 4-8,9, 6,3 ГЦ, 1Н), 7,83 (да, 9-89,

І 1оксид 1,3 Гц, 1Н), ГСМ5 маса/заряд- 295,65 (М--1; 100 Ов) 7-бром-2,3-дихлор-8- фторхінолін

СІ

СІ І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7 З,5-дихлор-7-йодхінолін- 1- 8,59 (а, 9У-0,8 Гц, 1Н), 8,38 (аа,

І оксид У-1,6, 0,68 Гц, 1Н), 7,96 (й, 9-1,5 сі М | Гц, тн) 2,3,5-трихлор-7-йодхінолін

Е

Вг й 3,7-дибром-5-фторхінолін-1- Неочищену речовину

І оксид застосовували як таку на сі М ВГ наступній стадії 3,7-дибром-2-хлор-5- фторхінолін

Вг Е і

Й дк селу 4 | Н'ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б хх зором б-фтор-7-йодхінолін-1- 8 54 (дс, -5,9, 0,7 ГЦ, 1Н), 8,38 (5,

СІ М ! д 1Н), 7,40 (а, 9-76 Гц, 1Н)

З-бром-2-хлор-6-фтор-7- йодхінолін 7-Бром-3-хлор-5-фторхінолін-2-амін

Е

СІ ех -

НМ М Вг

Суміш 7-бром-2,3-дихлор-5-фторхіноліну (410 мг, 1,390 ммоль), водного розчину аміаку (9,74 мл, 250 ммоль) у діоксані (10 мл) нагрівали за 120 "С у сталевому автоклаві протягом 24 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали водою (20 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним

Маг5О». Органічний шар фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням 1,15 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (200, ТеІеєдупе/Ізсо) на колонці Кедізербе Ее із градієнтним елююванням (від 0 до 3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (297 мг, 78905) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,23 (5, 1Н), 7,51 (й, 9) - 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (аа, У - 9,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,25 (5,2Н); І СМ5 маса/заряд- 276,83 (М'-1; 10095).

Проміжні сполуки в таблиці 4 синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним застосовуваному для одержання 7-бром-3-хлор-5-фторхінолін-2-аміну із застосуванням придатних вихідних матеріалів.

Таблиця 4

Структура проміжної сполуки Дані "Н ЯМР і СсМ5

З І"Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-46) б 7,95

Й в. я (ай, 9У-8,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (аа, на м ве |фторхно 8,7, 14 ГЦ, 1Н), 7,35-7,27 (т, 1Н), 6,93 (5, 2Н), 6,88-6,79 (т, 1); І. СМ5

Щі маса/заряд - 240,8 (Мк; 100 9) 7-бром-8-фторхінолін-2-амін

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) 6 7,75 й (ї, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9У-2,0 Гу, 7-бром-2-хлор-3- 1Н), 7,54 (й, 2-8,4 Гц, 1Н), 7,25 (аа, нм Є ВГ метилхінолін 98,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,51 (5, 2Н), 2,19 2 (а, 9-11 Гц, ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 7-бром-3-метилхінолін-2-амін 237, 239 (М, М--2, 100 95 й -бром-2-хлор-3- маса/заряд - 1, , я, 7-бром-2 р-3 ІсМ5 /зар. 265,1, 2671 (М

ХУ ізопропілхінолін М--2; 100 Фо) нл М Вг 7-бром-3-ізопропілхінолін-2- амін

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 7,63 дп (5, 1Н), 7,59 (0, У-2,0 Гц, 1Н), 7,55 (й, 7-вром-2-хлор-3- 3-8,5 Гц, 1Н), 7,24 (ай, У-8,5, 2,0 Гу, ща де пін 1Н), 6,65 (5, 2Н), 1,80 (да, 9-82, 4,6, нм М Вг 2,9 Гц, 1Н), 1,01-0,92 (т, 2Н), 0,69- «я А 0,62 (т, 23); СМ5 маса/заряд - 7-бром-3- - замін З-циклопропілхінолін 262,83, 264,83 (М-, Ма, 100 95)

Е

Е й 7-бром-2-хлор-3-(1,1- І СМ5 маса/заряд - 287,96 (М-А1, т дифторетил)хінолін 100 Фо) нм М Вг 7-бром-3-(1,1- дифторетил)ухінолін-2-амін рань. - | 7-бром-2-хлор-3- ГСМ5 маса/заряд - 253, 255 (Му, нм М Вг |метоксихінолін М--2; 100 9) 7-бром-3-метоксихінолін-2- амін

СІ Е ефе ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,23

Й ва. д (5, 1Н), 7,79 (а, У-6,7 Гц, 1Н), 7,67 по ві Фторхінот дихлор 6 (ча, У-9,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н); 2 І І І СМ5 маса/заряд - 276,83 (М--1; 7-бром-3-хлор-6б-фторхінолін- 100 об) 2-амін

Таблиця 4 й . Застосовувані вихідні 1 й

Структура проміжної сполуки Дані "Н ЯМР ії СсМ5

СІ й

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,32 що Й ва. я (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,30 (5, 2Н), 7,35- ж М Вг понині 8 7,16 (т, 2Н), /СМ5 маса/заряд - і р 276,86 (Ма-1; 100 95) 7-бром-3-хлор-8-фторхінолін- 2-амін

СІ

СІ

Ох ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,22

Кк 2,3,5-трихлор-7-йодхінолін |(5,1Н), 7,94-7,81 (т, 1Н), 7,67 (й, нж М І 9У-1,6 Гу, 1Н), 7,24 (5, 2Н)

З,5-дихлор-7-йодхінолін-2- амін

Е

Вг ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,39 7 з 7-дибром-2-хлор-5- (а, 9У-0,7 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-1,7 Гц, ойлій Р 1Н), 7,31 (а9, 9-9,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,14

Н.М ве Ве р (5, 2Н); ЇСМ5 маса/заряд - 318,96, ? шо 320,34, 322,34 (М-1, Мі, М--2; 100 95) 3,7-дибром-5-фторхінолін-2- амін

Вг Е 0

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,39 -- З-бром-2-хлор-6-фтор-7- (5, 1Н), 7,97 (0, У-5,9 Гц, 1Н), 7,55 (й, нм М І йодхінолін 3-8,5 Гц, 1Н), 6,82 (5, 2Н)

З-бром-6-фтор-7-йодхінолін- 2-амін 7-Бром-3-хлор-5-фтор-М-(4-метоксибензил)ухінолін-2-амін

Е

СІ

Со

РМ р

М М Вг

Н

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в ВапКа, Аппа Ііпідзеу еї аї, УМО 2012/037108 АТ, із застосуванням придатних вихідних матеріалів. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 8,22 (9,94. - 0,8 Гц, 1Н), 7,96, 9. - 6,1 Гу, 1Н), 7,58 (ад, У - 1,8, 1,0 Гу, 1Н), 7,39-7,28 (т, ЗН), 6,91-6,82 (т, 2Н), 4,62 (а, У - 6,1 Гу, 2Н), 3,71 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 397 (М--1; 10095).

Е

Вг й що (Вос), М М Вг

Суміш 3,7-дибром-5-фторхінолін-2-аміну (2,05 г, 6,41 ммоль), ЕвМ (2,68 мл, 19,22 ммоль),

ОМАР (0,078 г, 0,641 ммоль) і Вос-ангідриду (3,12 мл, 13,45 ммоль) у ТНЕ (25 мл) перемішували за 257С протягом 16 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали водою (20 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Маг5О». Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 3,9 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотріавзи (Вег00,

ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кеаїізерфб Ек із градієнтним елююванням (від 0 до 595) етилацетатом у петролейному етері з одержанням ди-Бос-сполуки (2,5 г, 7595) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-ос) б 8,65 (й, У - 0,8 Гц, 1Н), 8,08 (д4, 94 - 1,2 Гц, 1Н), 7,46 (99, У - 8,9, 1,7 Гц, 1Н), 1,42 (5, 18Н). 2-Аміно-7-бромхінолін-3-карбонітрил

МО еф с ня М Вг

Суміш 2-аміно-4-бромбензальдегіду (0,448 г, 2,240 ммоль), малононітрилу (0,222 г, 3,36 ммоль) і піперидину (0,111 мл, 1,120 ммоль) в етанолі (10 мл) перемішували за 1007 протягом 16 год. Леткі речовини випарювали іп масио й залишок очищали за допомогою приладу Сотрійахйп (Кі200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КедіхерфФ Ек: із градієнтним елююванням (від О до 1095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,343 г, 61,79) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 8,71 (5, 1Н), 7,74-7,65 (т, 2Н), 7,42 (да, У - 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,20 (5, 2Н); ЇСМ5 маса/заряд - 248, 250 (М, М-н2, 10095). 7-Бром-М-(4-метоксибензил)хіназолін-2-амін

Фе єРМВ ЖД

М М Ве

Н

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в Гі, І іап5пепа еї аі, МО 2017/087528 А1; | СМ5 маса/заряд - 344,1 (Мк, 10095).

Зо 7-Бром-3-фторхінолін-2-амін

Е вд що щи М Вг

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в ВапкКа, Аппа І іпазеу еїаі, УМО 2012/037108 АТ. 7-Бром-3-хлорхінолін-2-амін

СІ

8 ще нм М Вг

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в ВапкКа, Аппа І іпазеу еїаі, УМО 2012/037108 АТ. 7-Бром-3-хлор-М-(4-метоксибензил)ухінолін-2-амін

СІ ее єРМВ що ви М Вг

Н

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в ВапкКа, Аппа І іпазеу еїаі, УМО 2012/037108 АТ. 7-Бром-3-хлор-М,М-біс(4-метоксибензил)хінолін-2-амін

СІ ее єм що ет М Вг ме

До перемішуваної суспензії 7-бром-3-хлорхінолін-2-аміну (2,0 г, 7,77 ммоль) у ОМЕ (20 мл) додавали Ман (0,932 г, 23,30 ммоль) за 0 "С. Одержану суміш перемішували за 0 "С протягом хв. Потім по краплях додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (3,65 г, 23,30 ммоль) в атмосфері М». Потім реакційну суміш перемішували протягом 16 год. за 25 "С. Реакційну суміш виливали в льодяну воду (150 мл) й екстрагували етилацетатом (150 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл) і висушували над безводним Ма»5бОх. 15 Органічний шар фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням 3,87 г неочищеної сполуки.

Даний залишок очищали за допомогою приладу СотріПйази (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці

Кедізере Ре із градієнтним елююванням (від 0 до 3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,2г, 56,995) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 8,45 (5, 1Н), 7,89 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,77 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,56 (ад, У - 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,31-7,22 (т, 4Н), 6,93-6,82 (т, 4Н), 4,54 (5, 4Н), 3,70 (5, 6Н);

І СМ5 маса/заряд - 498,97 (М--1; 100965).

З3-Бром-7-йод-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-амін

ВГ.

Фе

РМ

У ве М

Н

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в ВапкКа, Аппа І іпазеу єї аі, МО 2012/037108 АТ. 6-Бром-3,3-диметиліндолін-2-тіон

М

Вг зо Н

Суспензію б-бром-3,3-диметиліндолін-2-ону (3,5 г, 14,58 ммоль), який синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному у УМО 2015/177110 АТ, і реагенту Лавессона (7,66 г, 18,95 ммоль) у толуолі (15 мл) нагрівали за 100 "С протягом З год. в атмосфері М». Розчинник випарювали іп масио і даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавбйп (Кео0,

ТеІвєдупе/І5со) на колонці КедізерФ К; із градієнтним елююванням (0-2095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,3 г, 8895) у вигляді брудно- білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 12,67 (5, 1Н), 7,40 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,31 (99, 9 - 7,9, 1,68 Гц, 1Н), 7,15 (9, у) - 1,7 Гц, 1Н), 1,30 (5, 6Н); ЇСМ5 маса/заряд - 256,89 (М-н1; 3095). 6-Бром-3,3-диметил-2-(метилтіо)-ЗН-індол ев

М Вг

До перемішуваної суспензії б-бром-3,3-диметиліндолін-2-тіону (З г, 11,71 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додавали Ман (0,703 г, 17,57 ммоль) за 0 "С. Одержану суміш перемішували протягом 15 хв. за 0 "С. Додавали метилйиодид (1,098 мл, 17,57 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. за 0"С в атмосфері М2. Реакційну суміш розводили етилацетатом (50 мл) і промивали водою (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 3,5 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотбрійази (НВі200, ТеІедупе/5со) на колонці Кедізерб ЕЕ: із градієнтним елююванням (0-595) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,1 г, 9895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 7,60 (й, 9 - 1,7 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9 - 7,9 Гу, 1Н), 7,32 (аа, У - 7,9, 1,8 Гц, 1Н), 2,60 (5, ЗН), 1,29 (5,6); І СМ5 маса/заряд - 269,90 (Мк; 4090). 6-Бромспіро|циклобутан-1,3'-індолін|-2"-тіон й їх | Вг

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в одержанні б-бром-3,3-диметиліндолін-2-тіону. Ї/СМ5 маса/заряд - 267,65 (Мк; 2095). 6-Бром-2'-(метилтіо)спіроЇциклобутан-1,3'-індол) / з Х

М

Вг

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в одержанні б-бром-3,3-диметил-2-(метилтіо)-ЗН-індолу. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 7,63 (й, У - 1,7 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,32 (аа, У - 7,9, 1,7 Гц, 1Н), 2,73

Зо (5, ЗН), 2,61-2,46 (т, 4Н), 2,37-2,30 (т, 2Н); І СМ5 маса/заряд - 281,78, 283,78 (М.-, М--2; 10090). 6-Бромспіро|циклобутан-1,3'-індол|-2'-амін о

М Вг

Перемішуваний розчин 6'-бром-2'-(метилтіо)спіро(циклобутан-1,3-індолу) (1,2 г, 4,25 ммоль) у 7 н. аміаку в метанолі (15 мл, 371 ммоль) нагрівали за 100 "С протягом 16 год. Розчинник випарювали іп масио і даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавбйп (Кео0,

ТеІеєдупе/5со) на колонці Кейізере Кі; із градієнтним елююванням (0-1095) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (650 мг, 60,995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 7,69 (5, 2Н), 7,46 (ад, 9 - 8,2 Гц, 1Н), 7,01 (п, у - 1,8 Гц, 2Н), 2,63-2,53 (т, 2Н), 2,43-2,30 (т, 1Н), 2,23-2,09 (т, ЗН); ЇСМ5 маса/заряд - 250,87 (Мк; 10096). 7-Бром-3-метилімідазо|1,2-а|піридин в - уд

М Вг

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в Юибої5., І ашгепі еї ані, МО 2009/112679 А1. 2-(Метиламіно)хінолін-7-ол

Фе ще т М он

Н

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в Юопепу, Еїїгареїй М. еї.аї, доштпаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2007, мої. 50, 2 15, р. 3515- 3527.

З3-Бром-М-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін-2-амін

Вг ех й ре;

РМВНМ М Гй (в)

Суміш З-бром-7-йод-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-аміну (1,5 г, 3,20 ммоль), біспінаколодибору (0,974 г, 3,84 ммоль), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюці!), комплексу з дихлорметаном (0,261 г, 0,320 ммоль) й ацетату калію (0,533 г, 5,44 ммоль) у

ОМ5О (50 мл) нагрівали за 80 "С протягом 15 хв. на попередньо нагрітій масляній бані.

Забезпечували охолодження реакційної суміші до 25 "С, розводили етилацетатом (50 мл) і виливали в льодяну воду (100 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 2,5 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШазп (Кег00, ТеІєдупе/5со) на колонці КедізерфФ ЕК: із градієнтним елююванням (0-795) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,35 г, 9095) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,42 (а,ю94 - 0,7 Гц, 1Н), 7,86 (а, 9-11 Гц, 1Нн), 7,65 (а, у - 7,9 Гу, 1Н), 7,43 (аа, у - 7,951,1 Гу, 1Н), 7,40-7,32 (т, ЗН), 6,99-6,74 (т, 2Н), 4,62 (а, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,71 (5, ЗН), 1,32 (5,123); 1 СМ5 маса/заряд - 468,89 (Мк; 100965).

З3-Бром-2-((4-метоксибензил)аміно)хінолін- 7-ол

ВГ.

І

-

РМВНМ М он

До перемішуваного розчину /3-бром-М-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)хінолін-2-аміну (0,35 г, 0,746 ммоль) у ТНЕ (20 мл) по краплях додавали

АСОН (0,064 мл, 1,119 ммоль) за 0 "С і перемішували протягом 1 год. Повільно додавали водн. розчин НгО»5 (0,5 мл, 1,492 ммоль) за 0 "С. Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 5 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали за допомогою водн. насич. розчину Ма»5Оз (20 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 0,41 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (К200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці КедізерфФ Ех: із градієнтним елююванням (0-2595) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,13 г, 48,595) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Ї СМ5 маса/заряд - 359,22 (Мк; 10096).

З-Хлор-5-фтор-М-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін- 2-амін

Е

СІ хх ря ро)

РМВНМ М Гй (в)

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 3-бром-М-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін- 2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,17 (а, 9 - 0,9 Гу, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,41-7,36 (т, 2Н), 7,29 (ад, У - 10,0, 0,68 Гц, 1Н), 6,94-6,89 (т, 2Н), 5,69 (5, 1Н), 4,77 (9, У - 5,4 Гц, 2Н), 3,83 (5, ЗН), 1,29 (5, 12Н); СМ5 маса/заряд - 443,05 (Мк; 100965).

З-Хлор-5-фтор-2-((4-метоксибензил)аміно)хінолін- 7-ол

Е

СІ ех -

РМВНМ М он

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в одержанні З3-бром-2-((4-метоксибензил)аміно)хінолін-7-олу. "Н ЯМР (400 МГЦ, рм50-а6) 5 10,19 (а, 9У - 1,0 Гу, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,551, - 6,2 Гц, 1Н), 7,43-7,28 (т, 2Н), 6,91-

Зо 6,82 (т, 2Н), 6,67 (а,94 -21 Гц, 1Н), 6,57 (да, У - 11,7, 2,2 Гц, 1Н), 4,60 (9,9 - 6,0 Гц, 2Н), 3,71 (в,

ЗН); І СМ5 маса/заряд - 333,15, 335,15 (Ме, М--2; 3095).

М2-(4-метоксибензил)хінолін-2, 7-діамін ува

РМВ с м М мн,

Н

Суміш 7-бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-аміну (0,6г, 1,748 ммоль), йодиду міді(І) (0,033 г, 0,175 ммоль) і М1,М1-диметилетан-1,2-діаміну (0,171 мл, 1,748 ммоль) в аміаку (0,757 мл, 35,0 ммоль) і ОМ5О (1 мл) за 130"С протягом 15год. Одержану суспензію охолоджували до 25 "С і додавали насичений водний розчин сульфату натрію (5 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічний шар відокремлювали, висушували над М95О»5, фільтрували і концентрували. Даний залишок очищали за допомогою приладу

СотрШавзи (200, ТеІедупе/5со) на колонці Кедізерб Ех із градієнтним елююванням (0-595)

метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,18 г, 36,995) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б 7,55 (а, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (т, 2Н), 7,25(а9,9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,07 (1,9 - 5,68 Гц, 1Н), 6,91-6,83 (т, 2Н), 6,56 (й, 9 - 2,2 Гц, 1Н), 6,52 (да4,9У - 8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,40 (а, 7 - 8,7 Гц, 1Н), 5,32 (5, 2Н), 4,49 (а, 9 - 5,6 Гу, 2Н), 3,72 (5,

ЗНУ СМ5 маса/заряд - 280,2 (М--1, 100965).

М2-(4-Метоксибензил)-М7-метилхінолін-2, 7-діамін од

РМ с

М М м

Н Н

Суміш 7-бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-аміну (0,5 г, 1,457 ммоль), метанаміну (7,54 мл, 7,28 ммоль) і міді (0,046 г, 0,728 ммоль) перемішували за 110 "С у закритій пробірці протягом 12 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали водою (20 мл).

Органічний шар відокремлювали, висушували над М9505, фільтрували і концентрували. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотбіПавзіи (Н200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кедізерт

А їз градієнтним елююванням (0-595) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,4 г, 9495) у вигляді коричневої рідини. ГСМ5 маса/заряд - 294,09 (М'н1; 10096).

З-(2-(4-Метоксибензил)аміно)хінолін-7-іл)етантіоат

СО А

РМ що Ж

М М в

Н

До перемішуваного розчину 7-бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-аміну (2 г, 5,83 ммоль), тіоацетату калію (1,331 г, 11,65 ммоль), СІЕА (2,035 мл, 11,65 ммоль) і Хапірпо5 (0,337 г, 0,583 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали Рагз(ара)з (0,534 г, 0,583 ммоль) за 25"7С в атмосфері М». Одержану суміш перемішували за 110"С протягом 1,5год. в умовах мікрохвильового випромінювання. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали водою (20 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над Мозох, фільтрували і концентрували. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавп (Нео0, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кедізерое ЕК; із градієнтним елююванням (0-2095) етилацетатом

Зо у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,67 г, 3495) у вигляді брудно- білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,87-7,80 (т, 2Н), 7,63 (й, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,39-7,32 (т, 2Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 6,95-6,687 (т, 2Н), 6,67 (а, 9 - 9,0 Гу, 1Н), 5,21 (5, 1Н), 4,67 (й, У - 5,4 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН); СМ5 маса/заряд - 339,22 (М--1; 100965). 2-(4-Метоксибензил)аміно)хінолін- 7-тіол в єРМВ й

М м вн

Н

До перемішуваного розчину 5-(2-((4-метоксибензил)аміно)хінолін-7-іл)етантіоату (0,67 г, 1,98 ммоль) у 20 мл етанолу додавали КОН (0,33 г, 5,94 ммоль) за 25"С. Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили за допомогою насич. водного розчину МНАСІ (20 мл) й екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над Мо95О»х, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,56 г, 9595) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,77 (а, У - 8,9 Гц, 1Н), 7,64 (а, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,10 (аа, У - 8,3, 1,9 Гу, 1Н), 6,93-6,87 (т, 2Н), 6,58 (й, У - 8,9 Гц, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,64 (9,9 - 5,3 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 297,09 (Мк; 10090).

З-(2-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-З-хлорхінолін-7-іл)етантіоат

СІ

Фе Ї

РМВ що ра тя М 8

РМВ

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в одержанні 5-(2-((4-метоксибензил)аміно)хінолін-7-іл)етантіоату. | СМ5 маса/заряд - 493,30 (М.к; 10095). 2-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-З-хлорхінолін-7-тіол

СІ ад

РМ хх тя М вн

РМВ

До розчину З-(2-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-хлорхінолін-7-іл)етантіоату (З00 мг, 0,608 ммоль) в етанолі (9 мл) додавали КОН (51,2 мг, 0,913 ммоль) за 25 "С. Суміш нагрівали за 50"С протягом 2 год. Забезпечували охолодження реакційного розчину до 25" із доведенням рН до 4 за допомогою НСЇІ (1 н.) і концентрували іп масио з одержанням 0,4 г неочищеної сполуки, яку розтирали в порошок із діетиловим етером (20 мл) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (200 мг, 72,995) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Ї СМ5 маса/заряд - 450,42 (Мк; 100965). ((Зан,6ВА,баб5)-6-(4-Хлор-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-Зан- циклопента|ЦЧ|/1,З|діоксол-4-іл)уметанол

М сі но 4

Де З

Кк

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з таким самим протоколом реакції, як описано в Кеппеїй А. дасорзоп еї.а!; Ригіпегдіс Зідпаййпу (2015) 11:371-387. ((За5 АВ, бан)-4-(4-Хлор-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(а|/1,З|діоксол-б-іл)уметил-4-метилбензолсульфонат

М сі

Шо) й

ЕН й р:й

До перемішуваного розчину ((За5,4В,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|4Ц|(1,3|діоксол-б-іл)уметанолу (0,5Гг, 1,554 ммоль) у дихлорметані (10 мл) додавали ТЕА (0,651 мл, 4,66 ммоль), ОМАР (0,038 г, 0,911 ммоль) із наступним повільним додаванням р-Т5сСІ (0,355 г, 1,865 ммоль) за 0 "С і перемішували протягом 10 хвилин. Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали водою (20 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над Мо950О5, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 0,71 г неочищеної сполуки.

Даний залишок очищали за допомогою приладу СотріПйази (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці

КедізерФф Кі; із градієнтним елююванням (0-10956) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,282 г, 38,195) у вигляді блідо-жовтої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,69 (І, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,89-7,81 (т, 2Н), 7,42-7,34 (т, 2Н), 7,12 (5, 1Н), 6,64 (9, У - 3,8 Гу, 1Н), 5,86 (й, 9У - 12,4 Гц, 2Н), 5,36 (й, 9У - 5,6 Гц, 1Н), 4,90-4,77 (т, 2Н), 4,63 (1, 9 - 4,5 Гц, 1Н), 2,52-2,45 (т, ЗН), 1,45 (5, ЗН), 1,34 (5, ЗН); СМ5 маса/заряд - 476,17 (М-к; 10096). (За5,48бан)-4-(4-Хлор-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|ч|/И1,3З|діоксол-б-карбальдегід

М сі о 2-х и : й Мащи ве

До перемішуваного розчину ((За5,4К,бак)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|ч|/1,З|діоксол-б-іл)метанолу (2,50 г, 7,77 ммоль) у СНоСі» (40 мл) за 09Сб порціями додавали періодинан Десса-Мартіна (3,95г, 9,32 ммоль) і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (50 мл) і промивали водою (50 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над МоазоО»х, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 2,71 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (К200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці КедізерфФ КЕ: із градієнтним елююванням (0-3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,32 г, 9395) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,00 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 7,12 (а, - 3,6 Гц, 1Н), 6,78 (ай, У - 2,6, 0,9 Гу, 1Н), 6,69 (а, у - 3,7 Гц, 1Н), 5,97 (Фу - 2,68, 1,4 Гу, 1Н), 5,76 (аа, У - 5,9, 1,5 Гц, 1Н), 4,88 (а, ) - 5,9, 1,1 Гц, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,40 (5, ЗН); (СМ5 маса/заряд - 320,2 (М--1, 10095). 4-Хлор-7-((За5, АВ, бав)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|а|(1,З|)діоксол-4-іл)- 7Н-піроло|2,3-д|піримідин

М сі й Я їх Мащи ве

Коо)

До охолодженої суспензії броміду метил(трифеніл/уфосфонію (5,03 г, 14,07 ммоль) у ТНЕ (30 мл) за 0 "С повільно додавали 1 М КНМО5 у ТНЕ (14,07 мл, 14,07 ммоль) і перемішували протягом 5 хв. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до 25 "С і перемішували протягом 10 хв. Охолоджували реакційну суміш до 0 "С ї повільно додавали розчин (Заб5,4кК,бак)-4-(4- хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ц9|/1,3)діоксол-6- карбальдегіду (1,8 г, 5,63 ммоль) у ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш гасили за допомогою насич. водного розчину МНАС! (50 мл) й екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над Маг250О»4, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 2,1 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзи (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КеадізерФ К; із градієнтним елююванням (0-795) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,81 г, 45,395) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,72 (5, 1Н), 7,11 (а, У - 3,6 Гу, 1Н), 6,66-6,57 (т, 2Н), 5,94 (а, 9 - 2,6 Гц, 1Н),

5,81-5,75 (т, 2Н), 5,57 (ад, - 6,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,49 (й, 9 - 10,9 Гц, 1Н), 4,66 (41,9 - 6,0, 1,0 Гу, 1Н), 1,52 (5, ЗН), 1,40 (5, ЗН); СМ5 маса/заряд - 318,09 (М--1, 10095). 7-(За5,4В,бан)-2,2-Диметил-б-вініл-4,ба-дигідро-ЗаН-циклопента|Ц9а|І1,З|)діоксол-4-іл)-4-етил- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин

М й и 50000

ОК

До перемішуваного розчину 4-хлор-7-(За5,4В,баВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4|Н- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідину (500 мг, 1,573 ммоль) у ТНЕ (1 мл) і

ММР (0,2 мл) додавали ацетилацетонат заліза (55,6 мг, 0,157 ммоль) за 2570. По краплях додавали 2 М хлорид етилмагнію в ТНЕ (1,573 мл, 3,15 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш гасили за допомогою нас. водного розчину МНАСІ (10 мл) й екстрагували етилацетатом (10 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над Маг250О»4, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 0,6 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзп (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КеадізерФф ЕК; із градієнтним елююванням (0-9095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,28 г, 57,195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, рм50-аб) б 8,71 (5, 1Н), 7,35 (90,9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,73 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,60 (ад, 9 - 17,7, 10,68 Гц, 1Н), 5,88 (а, У - 2,7 Гу, 1Н), 5,83-5,74 (т, 1Н), 5,66-5,56 (т, 2Н), 5,45-5,37 (т, 1Н), 4,67 (аа, У - 6,0, 1,1 Гц, 1Н), 2,99 (д, У - 7,6 Гц, 2Н), 1,40 (5, ЗН), 1,30 (5, 6Н); Ї СМ5 маса/заряд - 312,21 (М-НТ, 10095). 7-(За5,4В,бан)-2,2-Диметил-б-вініл-4,ба-дигідро-ЗаН-циклопента|Ц9|І1,З|діоксол-4-іл)-4- ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|піримідин

М й у» : - Мои ве

Розчин 4-хлор-7-(За5,4В,баНВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|(а|(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|(2,3-д|Іпіримідину (1г, 3,15 ммоль), 2 М броміду ізопропілмагнію в ТНЕ (5,51 мл, 11,01 ммоль) і Расіг(аррі) (0,230 г, 0,315 ммоль) у толуолі

Зо (10 мл) нагрівали за 100 "С протягом З0 хв. Після завершення реакції реакційну суміш гасили метанолом і концентрували. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотбійавзйи (Не00,

Теїієдупе/5со) на колонці КейдізерФ Кі із градієнтним елююванням (0-295) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (150 мг, 14,6595) у вигляді брудно- білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,98 (в, 1Н), 7,48 (0,94 -4,0 Гц, 1Н), 711(59-1,6 Гу, 1Н), 6,86 (4,9) -4,0 Гу, 1Н), 3,98 (аї, У - 2,5, 1,2 Гц, 2Н), 3,50-3,43 (т, 1Н), 2,66 (5,1), 2,20(а4,9 - 2,4 Гц, 1Н), 2,00 (ад, у - 7,2, 1,0 Гц, 2Н), 1,44 (да, у - 6,9, 3,1 Гу, 6Н), 1,28 (5, бН). 4-Циклопропіл-7-(За5,4В,банв)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин

М

ХХ 7 Ї

Бо

Кк

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному в одержанні 7-(За5,4В,бав)-2,2-диметил-б6-вініл-4,ба-дигідро-Зан- циклопента|Ца|(1,3|діоксол-4-іл)-4-етил-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідину. ЇСМ5 маса/заряд - 323,90 (М-к; 10096). 1-(За5.4В,бан)-4-(4-Хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б-іл)етан-1-ол

М сі но й г МащиМ ве

До перемішуваного розчину (Заб5, АК бак)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопентаї|9ч|И1,3|діоксол-б6-карбальдегіду (2,30 г, 7,19 ммоль) у ТНЕ (120 мл) за -78 "С додавали бромід метилмагнію (4,80 мл, 14,39 ммоль) і реакційну суміш перемішували за такої самої температури протягом З год. Реакційну суміш гасили за допомогою насич. водн. розчину МНАСІ (50 мл) й екстрагували етилацетатом (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 2,2 г неочищеної сполуки і даний неочищений залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзи (КІ200,

ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кедізерф КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 2095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,82 г, 7595) у вигляді брудно- білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,70 (5, 1Н), 7,11 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9 - 3,7 Гу, 1Н), 5,88-5,81 (т, 1Н), 5,80-5,71 (т, 1Н), 5,59-5,45 (т, 1Н), 4,76-4,64 (т, 2Н), 1,59-1,49 (т, 6Н), 1,38 (9, 9) - 1,0 Гц, ЗН), 1,32-1,23 (т, 1Н); ГСМ5 маса/заряд - 336,2 (Мк; 10096). 1-(За5.4В,бан)-4-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента!|4ч1(/1,3|діоксол-б-іл)етан-1-он

М сі о З г Мои ве

Коо)

До перемішуваного розчину 1-(За5,4Н,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|а|(1,З|діоксол-б-іл)етан-і-олу (4,75г, 14,15 ммоль) у дихлорметані (45 мл) за 0"С додавали порціями періодинан Десса-Мартіна (7,20 г, 16,97 ммоль) і перемішували протягом З0 хв. Додавали воду (50 мл) і реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промивали дихлорметаном (25 млх2). Розділені шари й органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним сульфатом 5О0 натрію та концентрували іп масцо з одержанням 4,8 г неочищеної сполуки. Даний неочищений залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (КІ200, ТеІеєдупе/Ізсо) на колонці Кедізерте

Кіз градієнтним елююванням (від 0 до 5095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,8 г, 8095) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (4600 МГц, хлороформ-а) 5 8,68 (5, 1Н), 7,10 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,68 (а, У - 3,6 Гу, 1Н), 6,63 (4, 9 - 2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,96 (4, У - 2,8, 1,5 Гц, 1Н), 5,75 (аа, У - 5,9, 1,6 Гу, 1Н), 4,82 (0139 -5,9,11 Гц, 1Н), 2,47 (5, ЗН), 1,52 (5, ЗН), 1,39 (5, ЗН); СМ5 маса/заряд - 334,09 (Мк; 10095). 2-(За5 АВ бан)-4-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента!|4ч1(/1,3|діоксол-б-іл/упропан-2-ол

М сі но й 50000 щи р;а

До перемішуваного розчину 1-(За5,4Н,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|а|(1,З|діоксол-б-іл)етан-1-ону (1,0г, 3,00 ммоль) у ТНЕ (10 мл) за -20 "С по краплях додавали бромід метилмагнію (1,498 мл, 4,49 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. за тієї самої температури. Реакційну суміш гасили за допомогою насич. водн. розчину МНАСІ (50 мл) й екстрагували етилацетатом (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 1,5 г неочищеної сполуки і даний неочищений залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзп (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці Кедізертж КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (850 мг, 81965) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 8,69 (5, 1Н), 7,09 (а, - 3,6 Гу, 1Н), 6,71-6,60 (т, 1Н), 5,82 (5, 1Н), 5,78-5,69 (т, 1Н), 5,65-5,58 (т, 1Н), 4,69 (аї, У - 5,8, 1,0 Гц, 1Н), 1,59-1,53 (т, 9Н), 1,38 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 350,2 (Мк; 10090). 4-Хлор-7-(За5,4В,бав)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-іл)-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|ЦЧ|/1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(|(2,3-9|піримідин

М сі як 50000 Мжий ве

Коо)

До перемішуваного розчину 2-(За5,4Н,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|а|(1,З|діоксол-б-іл)упропан-2-олу (8,2 г, 23,44 ммоль) у дихлорметані (80 мл) за 0 "С додавали сульфуран Мартіна (17,34 г, 25,8 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 45 хв. за 25"С. Реакційну суміш гасили нас. водн. розчином бікарбонату натрію (100 мл), екстрагували дихлорметаном (100 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 8,5 г неочищеної сполуки. Даний неочищений залишок очищали за допомогою приладу СотрШавбп (КІ200,

ТеІєдупе/І5со) на колонці Кедізерф КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,2 г, 54,0965) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,71 (5, 1Н), 7,11 (9,9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9 - 3,6 Гу, 1Н), 6,00-5,94 (т, 1Н), 5,76 (й, 9 - 2,7 Гу, 1Н), 5,62-5,52 (т, 2Н), 5,33 (4,9 -1,7 Гц, 1Н), 4,67 (9.9 - 6,0, 1,0 Гу, 1Н), 2,03 (Її, У - 1,0 Гу, ЗН), 1,52 (5, ЗН), 1,40 (5,

ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 332,28 (М-; 10095).

7-((За5,4В,банв)-2,2-Диметил-6-(проп-1-ен-2-іл)-4,ба-дигідро-ЗаН-циклопента|ч|П1,З|діоксол- 4-іл)-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин

М пошани

Не Май р;й

До дегазованого розчину /4-хлор-7-(За5,4ВА,баВ)-2,2-диметил-б-(проп-1-ен-2-іл)-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|а|(1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-Я|Іпіримідину (1,000 г, 3,01 ммоль) у діоксані (10 мл) ї воді (1 мл) додавали трьохосновний фосфат калію (1,575 г, 9,04 ммоль), дихлорі1,1-біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероцені|паладій(!) (0,196г, 0,301 ммоль) і 2,4,6- триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (4,21 мл, 30,1 ммоль) за 25"С. Одержану суміш перемішували за 100 "С протягом 50 хв. в умовах мікрохвильового випромінювання. Розчинник видаляли і неочищений залишок очищали за допомогою приладу СотріШавзи (ВІ200,

ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кедізерф КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 5095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,84 г, 9095) у вигляді брудно- білої твердої речовини. І СМ5 маса/заряд - 312,28 (Ма-1; 10095). 7-(За5,4А,бан)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-4-метил-7Н-піроло|(2,3-49|піримідин (А), 7-(За5,4А,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин (В) шу ке ше Ї йб7х М ох Мох їх Ми б з -л ре Х

А в

До дегазованого розчину 7-(За5,4А,бан)-6-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ц9|/1,3|діоксол-4-іл)-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (5 г, 8,93 ммоль) у діоксані (80 мл) і воді (10 мл) додавали трьохосновний фосфат калію (4,66 г, 26,8 ммоль), дихлор(|1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен|паладій(І!) (0,582 г, 0,893 ммоль) і 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (12,48 мл, 89 ммоль) за 25 С. Реакційну суміш нагрівали за 80 С протягом 8 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (50 мл) і промивали водою (50 мл). Шари розділяли й органічний шар промивали сольовим розчином

Зо (50 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 4,3 г неочищеної сполуки. Даний неочищений залишок очищали за допомогою приладу СотрШавбп (КІ200, ТеІеєдупе/І5со) на колонці Кедізертб Ку із градієнтним елююванням (від 0 до 20965) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки А (3,2 г, 6695) і В (0,75 г, 15,9895) у вигляді брудно-білих твердих речовин. "Н ЯМР сполуки А (400 МГц, хлороформ-а) б 8,83 (5, 1Н), 7,71 (Ну. - 6,6, 1,5 Гц, 4Н), 7,48-7,37 (т, 6Н), 6,91 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,57 (0, у - 3,6 Гц, 1Н), 5,88 (5, 2Н), 5,254, 5,7 Гц, 1Н), 4,60 (9, 9 - 5,7 Гу, 1Н), 4,55-4,45 (т, 2Н), 2,77 (в, ЗН), 1,45 (5, ЗН), 1,32 (5, ЗН), 1,11 (5, 9Н);

ІСМ5 маса/заряд - 540,4 (М-1; 10095); "Н ЯМР сполуки В (400 МГц, хлороформ-а) б 7,71 (й, у - 6,6, 1,5 Гц, 4Н), 7,53-7,35 (т, 6Н), 6,98 (9, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,57 (а, 9 - 3,6 Гу, 1Нн), 5,90 (а, 9 - 14,5 Гц, 2Н), 5,26 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,61 (а, 7 - 5,7 Гц, 1Н), 4,51 (а, У - 9,3 Гц, 2Н), 1,46 (5, ЗН), 1,33 (5, ЗН), 1,28 (5, 2Н), 1,11 (5, 9Н); ГСМ5 маса/заряд - 526,44 (М--1; 100905). ((За5, АВ, бан)-2,2-Диметил-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4д|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|Ч|(1,3|діоксол-6-іл)уметанол

М но й г МащииЙ ве

До перемішуваного розчину 7-((За5,4А,бан)-6-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ц9|(/1,3|діоксол-4-іл)-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (3,20 г, 5,93 ммоль) у ТНЕ (20 мл) повільно додавали ТВАЕ (8,89 мл, 8,89 ммоль) за 257 і реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 15 год. Леткі речовини видаляли іп масио і неочищений залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (Ке200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці Кедізерф Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 10095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,5 г, 8495) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 8,81 (5, 1Н), 7,06 (й, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,55 (й, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 5,90-5,78 (т, 2Н), 5,41 (дай, 9 - 5,6, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 4,65 (а, У - 5,8, 0,9 Гу, 1Н), 4,56- 4,42 (т, 2Н), 3,35 (а, У - 68,2 Гц, 1Н), 2,74 (5, ЗН), 1,53 (5, ЗН), 1,37 (5, ЗН); СМ5 маса/заряд - 302,21 (М--1; 10095). (За5,48,банв)-2,2-Диметил-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|ч|/И1,3З|діоксол-б-карбальдегід

М

07 жк

Ще Ма ве

До перемішуваного розчину 7-((За5,4А,бан)-6-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ц9|/1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (1,50 г, 4,98 ммоль) у дихлорметані (100 мл) за 0"С порціями додавали періодинан Десса-Мартіна (2,53г, 5,97 ммоль) і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш розводили метиленхлоридом (50 мл) і промивали водою (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію.

Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням неочищеної сполуки і даний неочищений залишок очищали за допомогою приладу СотрШавп (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КедізерФ Кі із градієнтним елююванням (від 0 до 3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,95 г, 63,895) у вигляді брудно-

Зо білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,00 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 7,02 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,82-6,76 (т, 1Н), 6,63 (а, у - 3,6 Гц, 1Н), 6,00 (аї, 9 - 2,7, 1,4 Гц, 1Н), 5,76 (аа, 9 - 5,9, 1,5 ГЦ, 1Н), 4,87 (й, 9 - 5,9, 1,1 Гц, 1Н), 2,77 (5, ЗН), 1,53 (5, ЗН), 1,38 (5, ЗН); /СМ5 маса/заряд - 300,15 (М--1; 100965). 7-(За5,4В,бан)-2,2-Диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Цч|І1,З|діоксол-4-іл)-4- метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин

М жд ваи г МащииЙ ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(За5,4В,баНВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|41(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,83 (5, 1Н), 7,01 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,68-6,53 (т, 2Н), 5,95 (а, У - 2,5 Гц, 1Н), 5,80-5,71 (т, 2Н), 5,56 (аа, У -6,0, 1,4 Гц, 1Н), 5,47 (0, У - 10,8 Гц, 1Н), 4,65 (9, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 2,75 (5, ЗН), 1,52 (в,

ЗН), 1,40 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 298,5 (М--1; 10095). ((За5,4В,бан)-2,2-Диметил-4-(7Н-піроло|2,3-4д|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,9|діоксол-б-іл)метанол

М но й

Не Ми р;й

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 7-(За5,4А,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|4І|(1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-д|Іпіримідину. ІЇСМ5 маса/заряд - 287,90 (М.к; 10095). (За5,48,бан)-2,2-Диметил-4-(7Н-піроло(2,3-д|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(а|1,З|діоксол-б-карбальдегід

М

07 ж г Мощі ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,бав)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро-

АН-циклопента|4аІ/1,З|діоксол-б-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,01 (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 7,11 (а, 9) - 3,6 Гу, 1Н), 6,83-6,77 (т, 1Н), 6,67 (а, у) - 3,7 Гц, 1Н), 6,03 (Ф4ї,9У -2,68,1,4 Гу, 1Н), 5,77 (09, 9 - 5,9, 1,5 Гц, 1Н), 4,89 (аї,9 -6,0,1,2 Гц, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,41 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 286,09 (М.к; 10095). 7-(За5,4А,банв)-2,2-Диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,3)|діоксол-4-іл)-7Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин

Коо)

М

ХХ й

Се Мощі ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(За5,4В,баНВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопентаї|а)(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,97 (9,94 - 15,6 Гц, 2Н), 7,09 (а, У - 3,7 Гц, 1Н), 6,68-6,56 (т, 2Н), 5,98 (й, 9У - 2,7 Гц, 1Н), 5,82-

5,72 (т, 2Н), 5,60-5,54 (т, 1Н), 5,52-5,44 (т, 1Н), 4,66 (аї, У - 5,8, 1,0 Гц, 1Н), 1,52 (5, ЗН), 1,40 (5,

ЗН); І СМ5 маса/заряд - 284,04 (М--1; 10095). 7-(За5,4А,бан)-6-««Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-4,ба-дигідро-Зан- циклопента!|4ч1(/1,3|діоксол-4-іл)-4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин

Е

М й сі

ТВОРБО г Мощі ве

До перемішуваного розчину (За5,45,6аН)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|9|(1,З|діоксол-4-олу (3,5г, 8,24 ммоль) у ТНЕ (50 мл) додавали 4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин (3,54 г, 20,61 ммоль, який синтезували згідно з таким ж протоколом реакції, як описано у У/О 2005/16878 Аг), трифенілфосфін (5,40 г, 20,61 ммоль), ОІАО (4,01 мл, 20,61 ммоль) за 0 "С і перемішували протягом 30 хв. Одержану реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 16 год. Леткі речовини видаляли іп масио і неочищений залишок очищали за допомогою приладу Сотрійази (ВІ200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кедізербе КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 1095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,7 г, 56,795) у вигляді брудно-білої твердої речовини. | СМ5 маса/заряд - 577,94 (Мн; 100965). (Завн,6ВА,баб5)-6-(4-Хлор-5-фтор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро- занН-циклопента|4чІ(1,9|діоксол-4-іл)уметанол

Е

М сі пада 50000 Ми

Кк

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 7-(За5,4А,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|4І|(1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-д|Іпіримідину. ІЇСМ5 маса/заряд - 340,03 (Мк; 10096). (ЗаВ,бЕ,баб5)-6-(4-Хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4д|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-

ЗанН-циклопента|аІ(1,З|діоксол-4-карбальдегід

Е

М сі ад а : т Ма ве

Зо

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,бав)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро-

А4Н-циклопента|4аІ/1,З|діоксол-б-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6) б 9,90 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 7,80 (9, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,10-7,03 (т, 1Н), 6,01 (дд, У - 2,7, 1,4 Гц, 1Н), 5,57 (да, У - 6,0, 1,5 Гц, 1Н), 4,80 (ад. -6,0,1,2 Гц, 1Н), 1,39 (в, ЗН), 1,28 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 338,03 (М.к; 10096). 4-Хлор-7-(За5,4В,банв)-2,2-диметил-б-вініл-4,ба-дигідро-ЗаН-циклопента|ца|(/1,З|діоксол-4-іл)-

Б-фтор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин

Е

М сі ждадьа : т Ма ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(За5,4В,баНВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|41(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,71 (5, 1Н), 7,66 (а, 9 - 2,0 Гц, 1Н), 6,66-6,52 (т, 1Н), 5,90-5,78 (т, 2Н), 5,67-5,55 (т, 2Н), 5,47-5,36 (т, 1Н), 4,71 (а,924 - 6,0 Гц, 1Н), 1,38 (5, ЗН), 1,931 (5, ЗН); І! СМ5 маса/заряд - 336,03 (М--; 10095). 7-(За5,4А,бан)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-4, ба-дигідро-Зан- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-2-хлор-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин

М

ТВОРБО 7 : й Мат и

Є з щ ре с

До перемішуваного розчину (За5,45,баН)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|9|(1,З|діоксол-4-олу (1,2 г, 2,83 ммоль) у ТНЕ (15 мл) додавали 2-хлор-7Н-піроло(2,3-д|Іпіримідин (0,738 г, 4,80 ммоль), трифенілфосфін (2,59 г, 9,89 ммоль) і СІАО (1,923 мл, 9,89 ммоль) повільно за 0"С і перемішували протягом 5 хв.

Реакційну суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 1 год. Леткі речовини видаляли іп масцо і неочищений залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазіи (ВІ200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кейізер?Фб Кі! із градієнтним елююванням (від 0 до 1595) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,1 г, 69,59) у вигляді брудно- білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,84 (5, 1Н), 7,70 (даї, у - 6,6, 5,0, 1,5 Гц, 4Н), 7,50-7,34 (т, 6Н), 6,94 (а, 0) - 3,6 Гц, 1Н), 6,59 (а, у - 3,6 Гц, 1Н), 5,84 (1, У - 19,8, 2,2 Гц, 2Н), 5,30 (9, 9) - 5,7 Гц, 1Н), 4,63 (9, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,57-4,42 (т, 2Н), 1,43 (5, ЗН), 1,33 (5,

ЗН), 1,10 (5, 9Н); І СМ5 маса/заряд - 560,3 (М.к; 100). ((Зан,6ВА,баб5)-6-(2-Хлор-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-Зан- циклопента(Ца|/1,9|діоксол-4-іл)метанол

М но й г Ма и

Є з 5

Ж с

До перемішуваного розчину 7-((За5,4А,бан)-6-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|94|/1,3|діоксол-4-іл)-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (500 мг, 0,893 ммоль) у ТНЕ (5 мл) за 0 "С повільно додавали ТВАЕК (1,250 мл, 1,250 ммоль) і реакційну суміш перемішували за тієї ж температури протягом 10 хв. Реакційну суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 30 хв. Леткі речовини видаляли іп масо і неочищений залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (КІ200, ТеІеєдупе/Ізсо) на колонці Кедізерте

Кіз градієнтним елююванням (від 0 до 4095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,27 г, 9495) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б 8,81 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,08 (а, 9 - 3,7 Гу, 1Н), 6,57 (а, У - 3,7 Гц, 1Н), 5,92-5,62 (т, 2Н), 5,47 (Ф4, 9 - 5,7 Гу, 1Н), 4,69 (Її, У - 5,6, 0,9 Гу, 1Н), 4,59-4,37 (т, 2Н), 1,52 (5, ЗН), 1,38 (5, ЗН); Ї/СМ5 маса/заряд - 321,09 (Мк; 100). (ЗаВ,бА,базб)-6-(2-Хлор-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-Зан- циклопента|ца|И1,3|діоксол-4-карбальдегід

М ад и г Ма М 6 з 5

КО

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,бав)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро- 4Н-циклопента|Ца|1,З|діоксол-б-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 9,99 (в, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 7,04 (4,9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,75 (аа, У - 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,65 (9, У - 3,7 Гц, 1Н), 6,00 (аї, У -2,7,1,4 Гц, 1Н), 5,77 (да, 9 - 5,9, 1,5 Гц, 1Н), 4,88 (да, 9 - 5,9, 1,2 Гц, 1Н), 1,53 (5, ЗН), 1,40 (5,

ЗН) І СМ5 маса/заряд - 319,90 (М.к; 100). 2-Хлор-7-(За5,4В,банв)-2,2-диметил-б-вініл-4,ба-дигідро-ЗаН-циклопента|ца|(/1,З|діоксол-4-іл)- 7Н-піроло|(2,3-д|піримідин

М

ХХ й Ї

Уе Ма и 6 з 5 ре з

Зо Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(За5,4В,баНВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|Ца|(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,82 (5, 1Н), 7,03 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,64-6,53 (т, 2Н), 5,93 (а, у - 2,6 Гц, 1Н), 5,81-5,69 (т, 2Н), 5,60 (аа, 9) - 5,8, 1,4 Гц, 1Н), 5,53-5,44 (т, 1Н), 4,68 (аа, 9 - 5,8, 1,1 Гц, 1Н), 1,45 (5, БН І. СМ5 маса/заряд - 318,15 (М.к; 100).

1-(За5,4А,бан)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-4,ба-дигідро-Зан- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-4-хлор-1Н-піроло|З,2-с|піридин

М сі

ТВОРЗО 4 : В Ма и ве

До перемішуваного розчину (За5,45,6аН)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|а|(1,З|діоксол-4-олу (0,5 г, 1,178 ммоль) у ТНЕ (7 мл) за 0 С повільно додавали 4-хлор-1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин (0,305 г, 2,002 ммоль), трифенілфосфін (1,081 г, 4,12 ммоль) і БІАДО (0,801 мл, 4,12 ммоль) і перемішували протягом 5 хв. Реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 16 год. Леткі речовини видаляли іп масио і неочищений залишок очищали за допомогою приладу СотріПави (ВІ200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кедізерт

ВІ із градієнтним елююванням (від 0 до 1095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,3 г, 45,695) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І! СМ5 маса/заряд - 559,23 (М--; 100). (Зав, 6ВА,баб5)-6-(4-Хлор-1 Н-піролої|З3,2-с|Іпіридин-1-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-Зан- циклопента(Ца|/1,9|діоксол-4-іл)метанол

М сі но й : т Мои ве

До перемішуваного розчину 1-(За5,4А,бан)-6-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ц9|/1,3|діоксол-4-іл)-4-хлор-1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин (1,3 г, 2,325 ммоль) у ТНЕ (13 мл) додавали ТВАЕ (3,25 мл, 3,25 ммоль) за 0"С і перемішували протягом 5 хв. Реакційну суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 1 год. Леткі речовини видаляли іп масио і неочищений залишок очищали за допомогою приладу СотріПавзп (КІ200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КедізерФ КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 45905) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,5 г, 6795) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І СМ5 маса/заряд - 319,71 (М-1; 100). (Зав,бА,баз)-6-(4-Хлор-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-Зан- циклопентаї|ч1/1,3|діоксол-4-карбальдегід

Зо

М сі 07 же е МиЙ р;й

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,бав)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро- 4Н-циклопента|Ца|1,З|діоксол-б-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,05 (5, 1Н), 8,19 (а, 90 - 5,68 Гу, 1Н), 7,34 (да, У - 5,9, 0,9 Гц, 1Н), 6,99 (а, У - 3,3 Гц, 1Н), 6,94-6,89 (т, 1Н),

6,74 (ад, 9) - 3,3, 0,9 Гц, 1Н), 5,73-5,58 (т, 2Н), 4,67 (й, 9) - 5,9, 1,2 Гц, 1Н), 1,55 (5, ЗН), 1,39 (5,

ЗН) І СМ5 маса/заряд - 319,05 (М.к; 100). 4-Хлор-1-(За5,4В,банв)-2,2-диметил-б-вініл-4,ба-дигідро-ЗаН-циклопента|ца|(/1,З|діоксол-4-іл)- 1Н-піролої|З3,2-с|піридин

М СІ

Ху

Ї м Ма и

ОК

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(За5,4В,баНВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|41(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,14 (9,9 - 5,68 Гц, 1), 7,37 (ад, у - 5,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,06 (а, У - 3,3 Гц, 1Н), 6,70-6,59 (т, 2Н), 5,91-5,72 (т, 2Н), 5,55-5,48 (т, ЗН), 4,59-4,47 (т, 1Н), 1,53 (5, ЗН), 1,40 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 317,15 (Мк; 100). 1-(За5,4В,бан)-2,2-Диметил-6-вініл-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|4чІ(1,3|діоксол-4-іл)-4- метил-1Н-піроло|З,2-с|піридин

М сі

Ху : В Мащи ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 7-(За5,4В,баВ)-2,2-диметил-б-(проп-1-ен-2-іл)-4,ба-дигідро-ЗаН-циклопентаї|а|(1,3) діоксол-4-іл)-4-метил-7/Н-піроло(2,3-4|піримідину.

ЇСМ5 маса/заряд - 297,21 (М; 100). Також було утворено сполуку дес-хлору, тобто 1- ((За5,4В8,бан)-2,2-диметил-6б-вініл-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|4а1(1,З|діоксол-4-іл)-1 Н- піроло|З3,2-с|Іпіридин, яку відокремлювали після стадії сполучення Сузукі (таблиця б) за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою. (ЗаВ,бан)-6-«((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-он (в)

ТвОоРЗО

Кк

Коо)

До оперемішуваного розчину (ЗаК,бак)-6-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ц9|/1,3|діоксол-4-ону (20г, 47,3 ммоль) і йоду (14,41 г, 56,8 ммоль) у дихлорметані (250 мл) додавали піридин (3,45 мл, 42,6 ммоль) в атмосфері азоту за 0 "С і перемішували за 25 "С протягом 4 год. Реакційну суміш розводили метиленхлоридом (100 мл) і промивали насиченим водним розчином тіосульфату натрію (100 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 18 г неочищеної сполуки. Даний неочищений залишок очищали за допомогою приладу СотріПавзйп (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КеайіхзерФ КІ із градієнтним елююванням (від О до 20965) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (15 г, 57,895) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,74 (ай у - 17,2, 6,5, 1,6 Гц, 4Н), 7,58-7,36 (т, 6Н), 5,19 (й, у - 5,8 Гц, 1Н), 4,79 (І, У - 5,6 Гц, 1Н), 4,53-4,33 (т, 2Н), 1,45 (5,

ЗН), 1,95 (5, ЗН), 1,08 (5, 9Н). (За5,4В,бан)-6-«(Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-За,ба-дигідро- 4Н-циклопента|д9|П,З|діоксол-4-ол

ОН

ТвОоРЗО ве

До перемішуваного розчину (ЗакК,бак)-6-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-5-йод-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ц9|(1,3|діоксол-4-ону (13,7г, 24,98 ммоль) у метанолі (130 мл) додавали гептагідрат хлориду церію() (10,24 г, 27,5 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Додавали порціями борогідрид натрію (0,992 г, 26,2 ммоль) та одержану суміш перемішували за 0 "С протягом 2 год. в атмосфері Мега. Реакційну масу гасили водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (150 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували з одержанням 8,5г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу

СотрШавзп (200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці КедізерфФ КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 2095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6 г, 43,6965) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,84-7,62 (т, 4Н), 7,48- 7,39 (т, 6Н), 5,19 (й, У - 5,68 Гу, 1Н), 4,86-4,71 (т, 1Н), 4,46-4,31 (т, ЗН), 2,84 (а, У - 10,3 Гц, 1Н), 1,45 (5, ЗН), 1,38-1,33 (5, ЗН), 1,08 (5, 9Н). 7-(За5,45,6аН)-6-««(«Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-За,ба-дигідро- 4Н-циклопента|д9|П1,З|діоксол-4-іл)-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин

СІ твОоРБО 4

Бе Ма

ОК

Коо)

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 1-(За5,4А,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-4 ба-дигідро- занН-циклопента|4чІ(1,9|діоксол-4-іл)-4-хлор-1 Н-піроло|З,2-с|піридину. Ін ЯМР (4600 МГц, хлороформ-а) б 8,64 (5, 1Н), 7,75 (даї, У - 20,3, 6,8, 1,5 Гц, 4Н), 7,53-7,31 (т, 6Н), 6,96 (й, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,67 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 5,74-5,62 (т, 2Н), 4,86-4,80 (т, 1Н), 4,54-4 42 (т, 2Н), 1,48 (5,

ЗН), 1,42 (5, ЗН), 1,13 (5, 9Н). СМ5 маса/заряд - 686,33 (М.к; 100). 7-(За5,45,6аН8)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-За,ба-дигідро-

А4Н-циклопентаї|41(1,З|діоксол-4-іл)-М-(4-метоксибензил)-7Н-піроло(2,3-9|Іпіримідин-4-амін бо

М д тУРМВ твОоРБО 5000 р;

Суміш //7-(За5,45,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|а|(/1,З|діоксол-4-іл)-4-хлор-7 Н-піроло|(2,3-4|піримідину (1,7 г, 2,478 ммоль) і (4-метоксифеніл)метанаміну (3,40 г, 24,78 ммоль) в етанолі (1,7 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год. Реакційну суміш гасили водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (150 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували з одержанням 8,5 г неочищеної сполуки.

Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотбрійази (ВІ200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці

Кедізере КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 4095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,8 г, 9295) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,37 (а, У - 6,4 Гц, 1Н), 7,76 (ад, 9 - 19,4, 6,8, 1,4 Гц, 4Н), 7,52-7,32 (т, 8Н), 7,00-6,88 (т, 2Н), 6,67 (а, 9) - 3,7 Гц, 1Н), 6,42 (а, 2 - 3,6 Гц, 1Н), 5,71 (5, 1Н), 5,61 (а, - 6,2 Гц, 1Н), 4,80 (аа, У - 12,7, 5,8 Гц, ЗН), 4,60-4,37 (т, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,77 (5, 1Н), 1,46 (5, ЗН), 1,41 (5, ЗН), 1,13 (5, 9Н); І СМ5 маса/заряд - 786,41 (М.к; 100). 7-(За5,4А,бан)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2,5-триметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|(а1(1,3|діоксол-4-іл)-М-(4-метоксибензил)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-4-амін

М

Я тРМВ твВОоРБО

Де У

Кк

Суміш //7-(За5,45,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,9|діоксол-4-іл)-М-(4-метоксибензил)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-4- аміну (3,2 г, 4,07 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинану (1,021 г, 8,13 ммоль) і карбонату калію (2,53 г, 18,30 ммоль) у ОМЕ (10 мл) продували азотом протягом 10 хв. у закритій пробірці. Додавали РА(РРІз)4 (0,470 г, 0,407 ммоль) у реакційну суміш і перемішували за 80"С протягом 8 год. Реакційну суміш розводили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (50 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, концентрували іп масо з одержанням 3,1 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (КІ200, ТеІєдупе/І5со) на

Зо колонці Кеадізербе) КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 4095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,7 г, 9895) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І! СМ5 маса/заряд - 675,60 (Мк; 100). ((За5 АВ, бан)-4-(4-(4-Метоксибензил)аміно)-7Н-піроло|2,3-4Я|Іпіримідин-7-іл)-2,2,5-триметил-

За,ба-дигідро-4Н-циклопента|9|/1,З|діоксол-б6-іл)уметанол

М

-

Рв но й

Ми

ОК

До перемішуваного розчину 7-(За5,4Н,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2,5- триметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,3|діоксол-4-іл)-М-(4-метоксибензил)-7Н-піроло|2,3- 5 Фпіримідин-4-аміну (2,7 г, 4,00 ммоль) у ТНЕ (40 мл) за 0 "С повільно додавали ТВАБЕ (4,80 мл, 4,80 ммоль) і перемішували протягом 2 год. за 25 "С. Реакційну суміш розводили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (50 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 2,2г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу

СотріПави (ВІ200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кеадізерф РІ із градієнтним елююванням (від 0 до 10095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,7 г, 9795) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,69 (аада, у - 12,0, 8,3, 1,4 Гц, 1), 7,62-7,41 (т, 1Н), 7,41-7,30 (т, 2Н), 6,99-6,80 (т, 2Н), 6,70 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,35 (й,

У - 3,5 Гц, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 5,51 (а, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 4,79 (а, у - 5,5 Гц, 2Н), 4,60 (аа, У - 5,9, 0,9 Гц, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,83 (5, ЗН), 1,61 (9) - 1,1 Гц, ЗН), 1,51 (5, ЗН), 1,37 (5, ЗН). І СМ5 маса/заряд - 437,17 (М--, 1009). ((За5 АВ, бан)-4-(4-(4-Метоксибензил)аміно)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,5-триметил-

За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,З|діоксол-б6-іл)метил-4-метилбензолсульфонат

М

-

Рв

Ше) а 5 Ми ве

У суміш ((За5,4А,бан)-4-(4-((4-метоксибензил)аміно)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2,5- триметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|4Ц(1,3|діоксол-б6-іл)уметанолу (100 мг, 0,229 ммоль),

ОМАР (5,60 мг, 0,046 ммоль) і ТЕА (0,096 мл, 0,687 ммоль) у СНеСі» (10 мл) за 0 "С додавали розчин п-толуолсульфонілхлориду (65,5 мг, 0,344 ммоль) у СНеСі» (1 мл) і перемішували протягом ігод. за 25"С. Реакційну суміш розводили водою (5 мл) та екстрагували етилацетатом (10 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 0,2 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотріШавзи (ВІ200,

Зо ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кедізерф КІ із градієнтним елююванням (від 0 до 4095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,08 г, 59,195) у вигляді безбарвного масла. Одержаний продукт застосовували як такий на наступній стадії без визначення характеристик. (За5,4Абаб)-5-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2,4-триметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|4ч1(1,3 |діоксол-4-ол ши Ф) т р ото он

До перемішуваного розчину (Заб5,бав5)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|да|(1,З|діоксол-4-ону (10,0 г, 23,66 ммоль) (синтезували згідно з таким же протоколом реакції, як описано в У. Ога. Спет. 2014, 79, 8059-8066) у ТНЕ (100 мл) додавали З М бромід метилмагнію в ТНЕ (11,85 мл, 35,5 ммоль) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (100 мл) та екстрагували етилацетатом (200 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 9,8 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзи (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КеадізерФф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 2095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8,50 г, 8295) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,72-7,67 (т, 4Н), 7,47-7,37 (т, 6Н), 5,84 (9, У - 2,0 Гц, 1Н), 5,11-5,00 (т, 1Н), 4,46-4,28 (т, ЗН), 3,51 (5, 1Н), 1,47 (5, ЗН), 1,42 (5, ЗН), 1,26 (5, ЗН), 1,09 (5, 9Н). (За5,45,6аН)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2,ба-триметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,9З|діоксол-4-ол мон

ТвВОРБО ве

До перемішуваного розчину (Заб5,4Н,баб)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2,4- триметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|а|(1,З|діоксол-4-олу (8,0г, 18,24 ммоль) у безводному ацетоні (80 мл) додавали р-Т5ОН:-НгО (0,69 г, 3,65 ммоль) за 25 "С і перемішували протягом 18 год. ТС продемонструвала 5095 перетворення. Потім реакційну суміш концентрували іп масцо, розводили метиленхлоридом (100 мл) і промивали насиченим розчином МанНсоО»з (50 мл).

Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 4,5г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу

СотріПавзи (Ві200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці Кедіхерф Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,5 г, 4395) у вигляді масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,74-7,65 (т, 4Н), 7,48-7,35 (т, 6Н),

Зо 5,81 (р, у - 1,6 Гу, 1Н), 4,62-4,55 (т, 1Н), 4,44-4 24 (т, ЗН), 1,39 (5, ЗН), 1,34 (5, ЗН), 1,29 (5, ЗН), 1,10 (5, 9Н). 7-(За5,4А,бан)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2,ба-триметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-4-хлор-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин

М СІ того 77 й ! 5 Ма ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 1-(За5,4А,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-4 ба-дигідро- занН-циклопента|4чІ(1,9|діоксол-4-іл)-4-хлор-1 Н-піроло|З,2-с|піридину. Ін ЯМР (4600 МГц, хлороформ-а) б 8,74 (5, 1Н), 7,78-7,67 (т, 4Н), 7,52-7,39 (т, 6Н), 6,94 (а, у - 3,6 Гц, 1Н), 6,61 (а,

У - 3,6 Гц, 1Н), 5,94-5,86 (т, 1Н), 5,80 (9, У - 2,4 Гц, 1Н), 4,62-4,48 (т, 2Н), 413 (0,9. -1,2 Гц, 1Н), 1,39 (в, ЗН), 1,38 (5, ЗН), 1,36 (5, ЗН), 1,13 (5, 9Н), І СМ5 маса/заряд - 574,44 (М; 10095). ((За5 АВ бан)-4-(4-Хлор-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,ба-триметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,9|діоксол-б-іл)метанол

М сі 77 її

Бо

Кк

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні ((Зан,беА баб5)-6-(2-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-

ЗанН-циклопента|4чІ|(1,9|діоксол-4-іл)метанолу. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-о) 6 8,73 (5, 1Н), 7,16 (й, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,62 (й, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,87-5,78 (т, 2Н), 4,62-4,44 (т, 2Н), 4,25-4,20 (т, 1Н), 1,56 (5, ЗН), 1,49 (5, ЗН), 1,42 (5, ЗН);

І СМ5 маса/заряд - 336,15 (М--; 10095). (За5,4А,бан)-4-(4-Хлор-7Н-піроло((2,3-4д|піримідин-7-іл)-2,2,ба-триметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(а|1,З|діоксол-б-карбальдегід

М сі де

ЕД Мощі и ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,бав)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро- 4Н-циклопента|Ца|1,З|діоксол-б-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,01 (в, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 7,09 (9,9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,78 (да, У - 2,68,1,2 Гу, 1Н), 6,69 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,99 (аа, / -268, 08 ГЦ, 1Н), 4,34 (її 9У - 0,8 Гц, 1), 1,78 (5, ЗН), 1,47 (в, ЗН), 1,44 (в, ЗН), І СМ5 маса/заряд - 334,22 (М--1; 10095). 4-Хлор-7-(За5,4В,бав)-2,2,ба-триметил-6б-вініл-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|9|(1,З|діоксол- 4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин

М сі

Ху 050000 р;й

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(За5,4В,баНВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|41(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,74 (5, 1Н), 7,16 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,62 (а, у - 3,6 Гц, 1Н), 6,49 (аа, У - 17,6, 11,2 Гц, 1Н), 5,94- 5,687 (т, 1Н), 5,85-5,76 (т, 2Н), 5,47 (да, У -11,2,1,2 Гц, 1), 4,15(4,9-1,1 Гу, 1Н), 1,60 (5, ЗН),

Зо 1,44 (5, 6Н), СМ5 маса/заряд - 332,22 (М--1; 100965). 7-(За5,4А,бан)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2,ба-триметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|Ца|/1,9|діоксол-4-іл)-4-метил-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин

-

ТВОРБО

ЕН З

ОК

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 7-(За5,4А,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|ц4|/1,З|діоксол-4-іл)-4-метил- 7 Н-піроло|(2,3-4|піримідину. Ін ЯМРІ1 (4600 МГц, хлороформ-а) 5 8,86 (5, 1Н), 7,73 (ад, у - 15,2, 6,7, 1,5 Гц, 4Н), 7,52-7,39 (т, 6Н), 6,90 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,55 (аа, 9 - 3,7, 2,3 Гц, 1Н), 5,90 (аї, 9 - 2,9, 1,5 Гц, 1Н), 5,82 (4, У - 2,4 Гц, 1Н), 4,54 (дя, - 6,2, 1,68 Гц, 2Н), 4,14 (да, у - 6,7, 2,1 Гц, 1Н), 1,64 (5, 6Н), 1,39 (5, ЗН), 1,36 (а, У -21 Гц, ЗН), 1,12 (5, 9Н); І СМ5 маса/заряд - 554,32 (Мн, 10095). ((За5. АВ, бан)-2,2,ба-Триметил-4-(4-метил-7Н-піроло(2,3-д|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,9|діоксол-б-іл)метанол

М но 4

Ї т Мащии в:

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні ((Зан,беА баб5)-6-(2-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро- занН-циклопента|4чІ(1,9|діоксол-4-іл)метанолу.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,86 (в, 1Н), 7,08 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,57 (ад, У - 3,6, 11 Гц, 1Н), 5,86-5,78 (т, 2Н), 4,59-4,47 (т, 2Н), 4,23 (1.9 - 6,9, 0,68 Гу, 1Н), 2,77 (5, ЗН), 1,56 (5,

ЗН), 1,50 (5, ЗН), 1,42 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд-316,21 (М., 10096). (За5,4А,банв)-2,2,ба-Триметил-4-(4-метил- 7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(а|1,З|діоксол-б-карбальдегід

М

Ї й Мощі ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,бав)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро- 4Н-циклопента|Ца|1,З|діоксол-б-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,01 (в, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 7,03 (4,9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,79 (4, 9 - 2,8,1,1 Гу, 1Н), 6,67 (а, У - 3,7 Гц, 1Н), 6,02 (ад, У

Коо) -2,9,0,7 Гц, 1Н), 4,33 (9, У - 0,9 Гц, 1Н), 2,82 (в, ЗН), 1,78 (в, ЗН), 1,47 (5, ЗН), 1,44 (в, ЗН І. СМ5 маса/заряд-314,28 (М--, 1009). (4-Метил-7-(За5,4А,бав)-2,2,ба-триметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин

М

7 4

М т Мащиии ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(За5,4В,баНВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|Ца|(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,87 (5, 1Н), 7,09 (0, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,60-6,44 (т, 2Н), 5,94-5,75 (т, ЗН), 5,45 (да, У -11,3,1,5 Гу, 1Н), 4,21-4,07 (т, 1Н), 2,78 (5, ЗН), 2,64 (5, ЗН), 1,44 (5, 6Н); Ї/СМ5 маса/заряд-312,28 (Мк, 10096). 1-(Зан,6ВА,баб5)-6-(4-Хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За-триметил-б,ба-дигідро-Зан- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)етанол но --

М сі я

Ї т Мащии й ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 1-(За5,48,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,3|діоксол-б-іл)етан-1-олу. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 5 8,73 (а, у - 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (а9, У - 31,8, 3,6 Гц, 1Н), 6,62 (І, У - 3,3 Гц, 1Н), 5,87-5,76 (т, 2Н), 4,78-4,68 (т, 2Н), 4,26-4,20 (т, 1Н), 1,61 (а, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,54 (5, 6Н), 1,43 (0, У - 3,5 Гц, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 350,22 (М--, 1009). 1-(Зан,6ВА,баб5)-6-(4-Хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За-триметил-б,ба-дигідро-Зан- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)етанон (о; -

М сі ак

Ї т Мощі ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 1-(За5,48,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|ч1(1,З|діоксол-б-іл)етан-1-ону. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,74 (5, 1Н), 7,10 (9, У - 3,7 Гц, 1Н), 6,74-6,56 (т, 2Н), 5,95(а49,9-2,9 Гу, 1Н),4,27 (1,9 - 0,9 Гц, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 1,76 (5, ЗН), 1,48 (5, 6Н); ЇСМ5 маса/заряд-348,16 (Мк, 10095). 2-(Зан,6ВА,баб5)-6-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За-триметил-б,ба-дигідро-Зан- циклопента|(Ч|/И1,З|діоксол-4-іл)упропан-2-ол но -

М сі і 7 й М М 25 хи р;:й

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 2-(За5,4В,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|аІ|(1,З|діоксол-б-іл)упропан-2-олу. | СМ5 маса/заряд - 364,22 (М., 100965). 4-Хлор-7-(За5,4Н,бав)-2,2,ба-триметил-6б-(проп-1-ен-2-іл)-4,ба-дигідро-Зан- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин

М сі я 7 й М М 25 хи р;й

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(За5,4В,банВ)-2,2-диметил-6б-(проп-1-ен-2-іл)-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|41(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,74 (5,1Н), 7,159, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,62 (а, у - 3,7 Гу, 1Н), 5,84 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 5,76 (ааа, у - 12,2, 2,4,1,0 Гц, 2Н), 5,91 (1, У) - 1,6 Гц, 1Н), 4,15-4,13 (т, 1Н), 2,05 (1, У - 1,0 Гц, ЗН), 1,61 (5, ЗН), 1,43 (5, 6Н); СМ5 маса/заряд - 346,02 (М, 10095). 4-Метил-7-(За5,4В,бан)-2,2,ба-триметил-6-(проп-1-ен-2-іл)-4,ба-дигідро-Зан- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин

М

І

Не Ме

Кк

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 7-(За5,4В,баВ)-2,2-диметил-б-(проп-1-ен-2-іл)-4,ба-дигідро-ЗаН-циклопентаї|а|(1,3) діоксол-4-іл)-4-метил-7Н-піроло(2,3-д|піримідину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 5 8,87 (5, 1Н), 7,06 (9, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,56 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,89-5,67 (т, ЗН), 5,29 (ї, У - 1,6 Гц, 1Н), 4,14 (а, - 13 Гц, 1), 2,76 (в, ЗН), 2,05 (5 У - 1,0 Гц, ЗН), 1,61 (5, ЗН), 1,43 (в, 6Н); /СМ5 маса/заряд-326,28 (М.--, 1009). 7-(За5,4 А, бан)-2,2-Диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н-циклопента/Ца|(1,3|діоксол-4-іл)-4-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин

Коо)

М

- ме

К М

ХХ ж

ЕД Мощі ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 7-(За5,4В,баВ)-2,2-диметил-б-(проп-1-ен-2-іл)-4,ба-дигідро-ЗаН-циклопентаї|а|(1,3) діоксол-4-іл)-4-метил-7Н-піроло(2,3-д|піримідину. СМ5 маса/заряд - 364,22 (М-., 10095). (За5,4Абавб)-5-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-4-етил-2,2-диметил-4 ба-дигідро- занН-циклопента|4чЦ(1,9|діоксол-4-ол ше)

ТВОРБО ДФ ото он

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,баб)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2,4-триметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|4|(1,З|діоксол-4-олу. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,76-7,74 (т, 2Н), 7,73-7,68 (т, 4Н), 7,44-7,39 (т, 8Н), 5,95 (9,9 - 1,9 Гц, 1Н), 5,01 (аа о - 5,5, 2,9, 1,5 Гц, 1Н), 15. 4,43-4,36 (т, 2Н), 1,49 (5, ЗН), 1,43 (5, ЗН), 1,10 (5, 9Н), 0,74 (І, У - 7,5 Гц, ЗН). (За5,45,6аН8)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-ба-етил-2,2-диметил-4 ба-дигідро- занН-циклопента|4чЦ(1,9|діоксол-4-ол

ОН

ТвВОРБО

Кк

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (Заб5,45,6аН)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2,ба-триметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,З|діоксол-4-олу. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б 7,72-7,67 (т, 4Н), 7,41 (адаї у - 15,6, 7,9, 6,7, 2,1 Гц, 6Н), 5,92 (р, У - 1,7 Гц, 1Н), 4,52 (5, 1Н), 4,43-4,35 (т, 2Н), 4,22 (аа, - 15,6, 3,0, 2,0 Гц, 1Н), 2,71 (5, 1Н), 1,79-1,64 (т, 2Н), 1,39 (5, ЗН), 1,92 (5, ЗН), 1,10 (5, 9Н), 0,74 (1, У - 7,6 Гц, ЗН). 7-(За5,4А,бан)-6-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-ба-етил-2,2-диметил-4 ба-дигідро- занН-циклопента|4чІ(1,9|діоксол-4-іл)-4-хлор-7Н-піроло|(2,3-д|піримідин

СІ

ТВОРБО 4 - Ми" р;а

Коо)

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 1-(За5,4А,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-4 ба-дигідро- занН-циклопента|4чІ(1,9|діоксол-4-іл)-4-хлор-1 Н-піроло|З,2-с|піридину. Ін ЯМР (4600 МГц, хлороформ-а) б 8,76 (5, 1Н), 7,79-7,67 (т, 4Н), 7,55-7,37 (т, 6Н), 6,99 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,60 (а,

У - 3,6 Гц, 1Н), 6,03-5,96 (т, 1Н), 5,78 (9, У - 2,5 Гц, 1Н), 4,61-4,43 (т, 2Н), 4,25:4,9.-0,9 Гц, 1Н), 1,75 (9, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 1,55 (д9, У - 14,8, 7,4 Гц, 1Н), 1,41 (5, 6Н), 1,13 (5, 9Н), 0,681, У - 7.4 Гц, ЗН); ЇСМ5 маса/заряд- 588,21 (М.н, 10095). (Зав, 6ВА,баб5)-6-(4-Хлор-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-За-етил-2,2-диметил-б,ба-дигідро- занН-циклопента|4чІ(1,9|діоксол-4-іл)уметанол

М сі но й т Ма и ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні ((Зан,беА баб5)-6-(2-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-

ЗанН-циклопента|Ц91(11,З|діоксол-4-іл)уметанолу. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,74 (в, 1Н), 7т,17(а,ю9- 3,7 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 5,93 (д4, У - 2,7,1,5 Гц, 1), 5,79(4,9- 2,2 Гц, 1Н), 4,60-4,43 (т, 2Н), 4,32 (Ї, У - 0,8 Гц, 1Н), 1,94 (дд, у - 14,8, 7,4 Гц, 1Н), 1,74 (да, У - 14,7, 7,5 Гц, ТТН), 1,51 (з, ЗН), 1,41 (5, ЗН), 0,83 (ї, 9 - 7,5 Гц, ЗН); ЇСМ5 маса/заряд - 350,22 (М, 10096). (ЗаВ,бЕ,баб5)-6-(4-Хлор-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-За-етил-2,2-диметил-б,ба-дигідро-

ЗанН-циклопента|аІ(1,З|діоксол-4-карбальдегід

М СІ ща и р Май ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,бав)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро- 4Н-циклопента|Ца|1,З|діоксол-б-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,02 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 7,09 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,68 (да, 9 -2,68,1,1 Гу, 1Н), 6,68 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,98 (аа,

Зо у -2,8,1,0 Гц, 1Н), 4,43(4,9 -1,0 Гц, 1Н), 2,24 (д9, У - 14,9, 7,5 Гц, 1Н), 1,97 (да, У - 14,8, 7,4 Гц, 1Н), 1,47 (5, 6Н), 0,89 (ї, У - 7,5 Гц, ЗН); І! СМ5 маса/заряд - 348,22 (М.н, 10096). 4-Хлор-7-(За5,4В,бав)-ба-етил-2,2-диметил-б-вініл-4 ба-дигідро-Зан- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин

М СІ й ХХ Ї т Ма и ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(За5,4В,баНВ)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н- циклопентаї|а)(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,75 (5, 1Н), 7,16 (4,7 - 3,7 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,56-6,36 (т, 1Н), 5,99-5,69 (т, ЗН), 5,44 (а9, 9) - 11,3, 1,5 Гц, 1Н), 4,25 (а, У - 0,9 Гц, 1Н), 2,15-1,99 (т, 1Н), 1,76 (а9, У - 14,8, 7,5 Гц, 1Н), 1,46 (5, 6Н), 0,81 (ї, У - 7,5 Гц, ЗН). Г/СМ5 маса/заряд - 346,22 (Мк, 10090). (Зан,ЗзБА,4а5,5А,5ав5)-5-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-2,2- диметилгексагідроциклопропа|З,4|циклопента!|1,2-4|11,З|діоксол-Зр-іл)уметанол сова

ЕД Мощі и ве

Указану в заголовку сполуку одержували згідно з протоколом реакції, аналогічним описаному у УМО 2006/091905 А1. (Зав,зЗЬА,4ав5,5А,5ав)-5-(4-Хлор-7Н-піролої|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-Зр-іл)уметил-4- метилбензолсульфонат

СІ сов 50000 Мк ра

До перемішуваного розчину ((Зав,ЗБА,4а5,5А,5ав5)-5-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7- іл)-2,2-диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)метанолу (2 г, 5,96 ммоль) у СНоСі» (40 мл) за 0 С додавали ТЕА (2,494 мл, 17,87 ммоль), ОМАР (0,146 г, 1,191 ммоль) і з наступним повільним додаванням р-Т5сСїі (1,363 г, 7,15 ммоль) і перемішували протягом 10 хв. Реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 16 год. Реакційну суміш розводили метиленхлоридом (100 мл) і промивали водою (100 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл) і висушували над безводним Маг»5Ох. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 12 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотріПазп (200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці КедізерФф

Віз градієнтним елююванням (від 0 до 7905) етилацетатом у петролейному етері з одержанням

Зо вказаної в заголовку сполуки (0,267 г, 9,1595) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Ї СМ5 маса/заряд - 490,17 (М, 100965). (Зав,3р05,4ав5,5А,5авб)-5-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилгексагідроциклопропа|З,4|циклопента(|1,2-4|11,3)діоксол-Зр-карбальдегід

М сі да

ЕЕ Мощі ве

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (Заб5,4кК,бак)-2,2-диметил-4-(4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро-

А4Н-циклопента|4ч1(/1,3|діоксол-б-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-са) б 9,34 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,18 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,66 (а, у - 3,6 Гц, 1Н), 5,91 (ай, ) - 7,1,1,2 Гу, 1Н), 5,11 (5, 1Н), 4,682 (ай, У - 7,1, 1,6 Гц, 1Н), 2,34 (ада, у - 9,4, 6,1, 1,6 Гц, 1Н), 1,89-1,77 (т, 2Н), 1,58 (5, ЗН), 1,30 (5, ЗН); ГОМ5 маса/заряд -333,9 (М.н, 10095). 4-Хлор-7-(Зав,3Ь5,4ав5,5НА,5авб)-2,2-диметил-Зр- вінілгексагідроциклопропа|З,4|циклопента!|1,2-4|11,3|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин моди 50000 Ми ра

До перемішуваної суспензії броміду метилтрифенілфосфонію (24,62 г, 68,9 ммоль) у ТНЕ (200 мл) додавали 1 М КНМО5 у ТНЕ (68,9 мл, 68,9 ммоль) за 25 "С і перемішували протягом 10 хв. Одержану жовту суспензію охолоджували до 0"С і повільно додавали розчин (Зав,3р05,4ав5,5А,5авб)-5-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилгексагідроциклопропа|З,4циклопента|1,2-4111,З|діоксол-Зр-карбальдегіду (92 г, 27,6 ммоль) у ТНЕ (80 мл). Реакційну суміш перемішували за тієї ж температури протягом 1 год.

Реакційну суміш гасили насиченим водн. розчином МНАС! (200 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (250 мл) і висушували над безводним Маг50х. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням 11 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу

СотріПавзи (Ві200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці Кедіхерф Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 20965) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7 г, 7790) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,68 (5, 1Н), 7,23 (9,9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,67 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,86 (аа, ) - 17,3, 10,6 Гу, 1Н), 5,39-5,32 (т, 2Н), 5,29 (5, 1Н), 5,18 (аа, У - 10,6, 0,9 Гц, 1Н), 4,59 (да, У - 7,1,1,6 Гу, 1Н), 1,77 (ада, У - 9,3, 4,9, 1,6 Гц, 1Н), 1,63 (5, ЗН), 1,491, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 1,27 (5, ЗН), 1,18 (аа, У - 9,3, 5,6, 1,6 Гц, 1Н); Г(СМ5 маса/заряд -332,28 (М., 5096). 7-(За8,305,4а5,58,5ав)-2,2-Диметил-Зр-вінілгексагідроциклопропа|З,4|циклопента(|1,2-

Зо 9ІИ1,З)діоксол-5-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-амін : Мн, дадьи ох Мои ве

Суміш 4-хлор-7-(ЗавВ,305,4ав5,5Н,5ав)-2,2-диметил-Зр- вінілтгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|(2,3-д|піримідину (З г, 9,04 ммоль) і водн. розчину аміаку (19,57 мл, 904 ммоль) у діоксані (б мл) перемішували за 130С у сталевому автоклаві протягом 16 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали водою (20 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Ма»5О4. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 4,1 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійази (В200, ТеІедупе/І5со) на колонці КеаізерФ Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 395) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,45 г, 8795) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,07 (в, 1Н), 7,02 (5, 2Н), 6,96 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,62 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,86 (ай, у) - 17,4, 10,7 Гц, 1Н),

5,33 (ад, у - 7,2, 1,3 Гц, 1Н), 5,23 (аа, У - 17,4, 1,3 Гц, 1Н), 5,10-5,01 (т, 2Н), 4,50 (да, 9. - 71, 1,6 Гц, 1Н), 1,70 (ааа, у - 9,3, 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 1,46 (5, ЗН), 1,29-1,22 (т, 1Н), 1,19 (5, ЗН), 1,10 (ааа, У - 9,1, 5,1, 1,5 Гц, 1Н); Ї СМ5 маса/заряд -313 (М--1, 10095). 7-(За8,305,4а5,58,5ав)-2,2-Диметил-Зр-вінілгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-

ФІ, З|діоксол-5-іл)-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин учи

Бе Ма и ве

У дегазовану суміш діоксану (8 мл) і води (1 мл) у посудині для мікрохвильової обробки додавали 4-хлор-7-(ЗавВ,305,4а5,58,5ав)-2,2-диметил-Зр- вінілтгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|(2,3-д|піримідин (1,00 г, 3,01 ммоль), трьохосновний фосфат калію (1,575 г, 9,04 ммоль), дихлор(1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцені|паладій(І) (0,196 г, 0,301 ммоль) і 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6- триоксатриборинан (2,107 мл, 15,07 ммоль) за 25 "С. Реакційну суміш перемішували за 100 С протягом 1 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали водою (20 мл).

Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Ма»5О»4. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням 1,1 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотбрійазп (200,

ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кеаїізерф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 20905) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,66 г, 70,395) у вигляді брудно- білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с4) б 8,81 (5, 1Н), 7,16 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,63 (ай, У - 3,6 Гу, 1Н), 5,87 (а9, У - 17,3, 10,6 Гц, 1Н), 5,37-5,31 (т, ЗН), 5,17 (аа, У - 10,6,0,9 Гц, 1Н), 4,58 (ай, У - 7,1, 1,6 Гц, 1Н), 2,78 (5, ЗН), 1,78 (аа, у - 9,3, 4,9, 1,8 Гу, 1Н), 1,59 (й, У - 1,68 Гц,

ЗН), 1,50 (4, у) - 5,2, 2,7 Гц, 1), 1,27 (0, 9. - 2,2 Гу, ЗН), 1,19-1,14 (т, 1Н); ГСМ5 маса/заряд -312,21 (М-НТ, 10095).

Також було утворено сполуку дес-хлору, тобто 7-(Зан,305,4а5,58В,5ав)-2,2-диметил-Зр- вінілгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4)11,3|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин, яку відокремлювали на кінцевій стадії за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою. -(5)-1-(Зав,ЗБА,4а5,5А,5авб)-5-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-

Зо диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4111,3|діоксол-З3Б(Зан)-іл)етан-1-ол но -

М СІ и

Бе Мощі ве

У розчин (Зав,305,4а5,58,5ав)-5-(4-хлор-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|(1,2-41(1,З|діоксол-ЗБ(ЗанН)-карбальдегіду (2.0 г, 5,99 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали 1 М бромід метилмагнію у ТНЕ (3,00 мл, 8,99 ммоль) за 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили за допомогою насич. водн. розчину хлориду амонію (50 мл) та екстрагували етилацетатом (50 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням 2,2 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотбрійазп (200,

ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кеаїізерф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,85 г, 8895) у вигляді брудно- білої твердої речовини. І СМ5 маса/заряд - 350,03 (М--1; 100965).

1-(Зан,3Ь5,4ав5,5В,5ав5)-5-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4111,3|діоксол-З3Б(Зан)-іл)етан-1-он

М СІ жде

Не Мей

Кк

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,бав)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро- 4Н-циклопента|Ца|/1,З|діоксол-б-карбальдегіду. | СМ5 маса/заряд - 348,03 (М--; 10095). 4-Хлор-7-(ЗаВ,305,4ав5,58,5ав)-2,2-диметил-Зр- вінілтгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|(2,3-д|піримідин

М СІ и : - М М : 7 --

Кк

До перемішуваної суспензії броміду метилтрифенілфосфонію (3,85 г, 10,78 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додавали 1 М КНМО5 у ТНЕ (10,78 мл, 10,78 ммоль) за 0 "С і перемішували протягом 10 хв. У дану жовту суспензію повільно додавали розчин 1-(Зан,305,4ав5, 5, Бав)-5-(4-хлор-7Н- піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента!|(1,2-4|(1,3|діоксол- зр(зан)-іл)етан-1-ону (1,5 г, 4,91 ммоль) у ТНЕ (20 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (50 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 2,2 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзи (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КеадізерФф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 20965) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,7 г, 46,995) у вигляді білої твердої речовини. | СМ5 маса/заряд - 346,03 (М--1; 10096). (8)-(Зан,ЗБА,4ав5,5В,бав)-5-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4111,3|діоксол-3Б(Зан)- ілууциклопропіл)уметанол

Зо : СІ сода

Бе Ма" р;а

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (5)-1-(Зав,ЗзрА,4ав5,5А,5ав)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-

диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-41(1,9|діоксол-ЗБ(ЗанН)-іл)етан-1-олу. ЇсМ5 маса/заряд - 375,91 (М--; 1009). ((Зан,3Ь5,4ав5,5В,5ав)-5-(4-Хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-41(1,9|діоксол-ЗБ(Зан)- ілуУуциклопропіл)метанон й СІ ад

ДЕН У

Кк

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 1-(Зан,3р05 4а5,5А,5ав5)-5-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента/|1,2-41(11,3|діоксол-ЗБ(ЗанН)-іл)етан-1-ону. "НН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) 5 8,58 (5, 1Н), 7,71 (94,9 - 3,7 Гц, 1Н), 6,72 (9, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,84 (аа, у - 7,3, 1,2 Гц, 1Н), 5,21 (5, 1Н), 4,79 (аа, 9) - 7,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,09 (5, 1Н), 2,07-2,01 (т, 1Н), 1,79 (ааа, о - 9,5, 5,3, 1,4 Гц, 1Н), 1,51 (1, У - 5,5 Гц, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,21 (5, ЗН), 0,96-0,74 (т, 4Н);

І СМ5 маса/заряд - 373,97 (М--; 10095). 4-Хлор-7-(Зан,ЗЬА,4ав5,5А,5ав)-3р-(1-циклопропілвініл)-2,2- диметилгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-94|(11,З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин

СІ де

З й Ма ий

Ї 7 --

Кк

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(Зан,305,4а5,58,5ав)-2,2-диметил-Зр- вінілгексагідроциклопропа|З,4|циклопента(1,2-41(1,3|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину. "Н

ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,67 (5, 1Н), 7,29 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,68 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 5,37- 5,35 (т, 2Н), 4,98 (а, 9 - 0,8 Гц, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,59 (аа, У - 7,5, 1,6 Гц, 1Н), 2,04 (ааа, у - 9,3, 4,7, 1,6 Гц, 1Н), 1,67 (5, 2Н), 1421, - 51 Гу, 1Н), 1,27 (5, 6Н), 0,75-0,69 (т, 2Н), 0,56-0,52 (т, 2Н) І СМ5 маса/заряд - 372,2 (М; 10095). 4-Хлор-7-(Зав,ЗвА,4ав5,5В,5ав)-ЗБ-(Е)-2-йодпроп-1-ен-1-іл)-2,2- диметилгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-94|(11,З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин

Коо) : СІ ут : - Ма. М : - ей

Кк

У суспензію броміду (1-йодетил)утрифенілфосфонію (4,08 г, 7,49 ммоль, синтезували згідно з таким же протоколом реакції, як описано у УМО 2004/9574 АТ) у ТНЕ (20 мл) додавали МанНМО5 (7,49 мл, 7,49 ммоль) за -25 "С. Одержаний розчин червоного кольору перемішували за -257С протягом 10 хв. Додавали розчин (Зак,3р5,4ав5,5К,5авз)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-2,2-диметилтетрагідроциклопропа|З3,4|циклопента|1,2-4111,З)діоксол-ЗБ(Зан)-карбальдегіду (1,00 г, 3,00 ммоль) у ТНЕ (20 мл) за -30 "С і перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили за допомогою насич. водн. розчину МНАСІ (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл).

Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Ма»5О»5. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 1,04 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотбрійазп (200,

ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кеаїізерф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 1095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,79 г, 55,995) у вигляді брудно- білої твердої речовини. І! СМ5 маса/заряд - 471,80 (Мк; 100965). 7-(Зав,ЗБА 4ав5,5А,5ав)-30-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2- диметилгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|(1,3|діоксол-5-іл)-4-хлор-6-метил- 7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин

СІ

ТвВОРБО 4 іх Ми р;а

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 1-(За5,4А,бан)-6-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2,2-диметил-4 ба-дигідро-

ЗанН-циклопента|Ц91(1,З|діоксол-4-іл)-4-хлор-1Н-піроло|З,2-с|Іпіридину. ЇСМ5 маса/заряд - 587,82 (М-к; 10096). (Зав,ЗЬА,4ав5,5В,5ав)-5-(4-Хлор-6-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|(11,З|діоксол-З3Б(Ззан)-іл)метанол : СІ вади

Не Ми р;а

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні ((Зан,беА баб5)-6-(2-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-

ЗанН-циклопента|Ц91(11,З|діоксол-4-іл)метанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а46) б 8,57 (5, 1Н), 6,48 (й,

У -1,1 Гц, 1Н), 5,34-5,25 (т, 1Н), 4,98 (5, 1Н), 4,90 (аї, У - 7,4,1,3 Гц, 1Н), 4,66 (ї, ) - 5,7 Гц, 1Н), 3,65 (д, у - 5,8, 5,3 Гц, 2Н), 2,57 (5, ЗН), 1,54-1,48 (т, 1Н), 1,46 (5, ЗН), 1,19 (5, ЗН), 0,92 (аа, У - 9,0, 5,0, 1,3 Гц, 1Н), 0,85 (а, У - 4,7, 4,3 Гц, 1Н); СМ5 маса/заряд - 350,03 (М--; 10095). (Зав,3р05,4ав5,5А,5авб)-5-(4-Хлор-6-метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|(1,2-41(1,З|діоксол-ЗБ(ЗанН)-карбальдегід й СІ жадьа 50000 Ми р;а

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні (За5,4А,бав)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-За,ба-дигідро- 4Н-циклопента(д|1,З|діоксол-б-карбальдегіду. | СМ5 маса/заряд - 348,03 (М--; 10095). 4-Хлор-7-(ЗаВ,305,4ав5,58,5ав)-2,2-диметил-Зр- вінілтгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|(1,2-4|11,З|діоксол-5-іл)-б-метил-7Н-піроло|2,3- 9|піримідин й СІ й : й М М : 2 - р;а

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 4-хлор-7-(Зан,305,4а5,58,5ав)-2,2-диметил-Зр- вінілгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|(1,2-41(11,3|діоксол-5-іл)-7Н-піроло(2,3-4д|піримідину. "НН

ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 8,57 (5, 1Н), 6,38 (д4, У -1,1 Гу, 1Н), 5,88 (ад, 9 - 17,3, 10,6 Гц, 1Н), 5,64 (аа, 9 - 7,2, 1,4 Гу, 1Н), 5,34-5,23 (т, 1Н), 5,10 (да, 9 - 10,6, 1,1 Гц, 1Н), 5,02-4,96 (т, 1Н), 4,87 (5, 1Н), 2,55 (5, ЗН), 1,59 (5, ЗН), 1,56-1,51 (т, 1Н), 1,30 (5, ЗН), 1,29-1,26 (т, 1Н), 1,19- 1,12 (т, 1Н); /(СМ5 маса/заряд -346,03 (М.-к; 10095). 7-(За8,305,4а5,58,5ав)-2,2-Диметил-Зр-вінілгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2- 9, З|діоксол-5-іл)-б6-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-амін : М Мн, 7 7 т М М : - --ж р;й

Указану в заголовку сполуку синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, описаним в одержанні 7-(Зан,3Ь55,4а5,58,5ав5)-2,2-диметил-Зр- вінілтгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|(2,3-д|піримідин-4- аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 7,99 (в, 1Н), 6,83 (5, 2Н), 6,29 (а, у -1,2 Гц, 1Н), 5,87-5,74 (т, 2Н), 5,44 (9, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 5,19 (ад, У - 17,4, 1,4 Гц, 1Н), 5,02 (аа, о) - 10,7, 1,3 Гц, 1Н), 4,80 (а, 4 - 7,3 Гц, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 1,61 (аа, У - 9,0, 5,3 Гц, 1Н), 1,46 (5, ЗН), 1,21 (5, ЗН), 1,15-1,08 (т, 2Н);!СМ5 маса/заряд -327,1 (М--1; 10095).

З-Бром-7-(2-(За5,4Н,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,9|діоксол-б-іл)етил)-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-амін

Вг й і М СІ

Су - пли Би р 4-Хлор-7-(За5,4В,банв)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|ца|1,З|діоксол-4-іл)- 7Н-піроло|(2,3-д|піримідин (0,25 г, 0,787 ммоль) у 9-ВВМ (0,5 М, 6,29 мл, 3,15 ммоль) нагрівали за 70"С протягом 2 год. в атмосфері М». Реакційну суміш охолоджували до 25 "С, потім додавали трьохосновний фосфат калію (0,685 г, 3,93 ммоль) у воді (0,5 мл) і перемішували протягом 20 хв. Додавали розчин 3-бром-7-йод-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-аміну (0,369 г, 0,787 ммоль) у ТНЕ (1 мл) із подальшим додаванням РаСіг(аррі) (0,058 г, 0,079 ммоль).

Одержану суміш перемішували за 70"С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10 мл) і промивали водою (10 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл) і висушували над безводним Маг5Ох. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 0,35 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (К200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці КедізерфФ КЕ: із градієнтним елююванням (від 0 до 1595) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,25 г, 48,195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, рм50-а6) 5 8,65 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,60 (а, -8,2 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,33 (а, У - 8,5 Гц, 2Н), 7,28-7,14 (т, 2Н), 6,98 (9, 9 - 3,7 Гу, 1Н), 6,87-6,75 (т, 2Н), 6,36 (а, 9 - 3,6 Гу, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 5,52 (5, 1Н), 5,35(а9,9 -5,7 Гц, 13), 4,63 (4,9 -6,0 Гц, 2Н), 4,49 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 20. 3,07-2,97 (т, 2Н), 2,65-2,59 (т, 2Н), 1,39 (5, ЗН), 1,28 (5, ЗН); Ї СМ5 маса/заряд- 658,89, 661,64 (М-2, М--Т, 10095).

Проміжні сполуки у таблиці 5 синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, який застосовували для одержання 3-бром-7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин- 7- іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|9ч|(1,З|діоксол-б-іл)етил)-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-аміну, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.

Таблиця 5 а с М с!

Ш 500000 |7-бром-М-метилхінолін-2-амін і 4- ре хлор-7-(Зав5, 4В, бан)-2,2- ІЇСМ5 маса/заряд - диметил-б6-вініл-За, ба-дигідро-4Н- | 476,05 (М.н, 100 95) 1т(2-(Зав, 48, бав)-4-(4-хлор-7Н- | уклопента(а|и,3Ідіоксол-4-іл)-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- піроло(2,3-аІпіримідин диметил-За, ба-дигідро-4Н- ' циклопента|4ч|(/1,3|діоксол-6- іл)етил)-М-метилхінолін-2-амін

Е

РМВ- М ем - " р; 4-хлор-7-((Заб5, 4В, бав)-2,2- диметил-б-вініл-4,ба-дигідро-Зан- циклопента|ч|(/1,3|діоксол-4-іл)-5- ГСМ5 маса/заряд -

З-бром-7-(2-(Зав5, АВ, бан)-4-(4- | фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин і 3- | 679,85 (М--1, 100 95) хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3- бром-7-йод-М-(4- а|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, | метоксибензил)хінолін-2-амін ба-дигідро-4Н- циклопента|4ч|(/1,3|діоксол-6- іл)етил)-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-амін

Таблиця 5

Структура і назва за ІОРАС Дані "Н ЯМР і ССМ5

ІН ЯМР (400 МГц,

РМ50О-ав) б 8,65 (5, 1Н), 7,81 (90, 9-11,9 Гц, 1Н), що 7 60 (а, 9-82 Гц, 1Н), вана 7.А1 (9, 9-1,6 ГЦ, 1Н), в" 5 Ме" | 7-бром-3-фторхінолін-2-амін і 4- 7.19 (да, 78,2, 1,6 Гц, 9, со 1Н), 6,95 (а, 9У-3,7 Гц,

Х хпор-7-((Завз, 4Н, бан)-2,2- 1н), 6,84-6,67 (т, 2Н) диметил-б6-вініл-За, ба-дигідро-4Н- ДИН ' '

Хімічна формула: С.5НозСІЕМьО» ; Ав. й 6,41 (а, У-3,7 Гц, 1н), циклопента|(ЧІП,З|діоксол-4-іл)-7Н 5665 1Н) 552 (5 1Н 7-(2-(Заб, АВ, вав)-4-(4-хлор-7Н- | 7; 2 з-«Ппіримі 66 (5, 1Н), 5,52 (5, 1Н),

І , | ! піроло|2,3-4|піримідин 5 34 (4 4-57 ги 1 Н піроло(|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2- 34 (й, 9-5,7 Гц, 1Н), диметил-За, ба-дигідро-4Н- 4,51 (аа, У-15,1, 5,6 Гу, циклопента|а)|/1,3З|діоксол-б- 1Н), 3,18-2,98 (т, 2Н), іл)етил)-З-фторхінолін-2-амін 2,80-2,56 (т, 2Н), 1,39 (5, ЗН), 1,28 (5, ЗН).

ІЇСМ5 маса/заряд - 480,2 (М... 100 95

В. й с М ЩІ с

Що йо 000 и-и14-хлор-7-((Заб, АВ, баВ)-2,2- ре диметил-6б-(проп-1-ен-2-іл)-За, ба- дигідро-4Н- - й й ІЇСМ5 маса/заряд - циклопента|Чч|ІИ1,З|діоксол-4-іл)-7Н- о

З бром 72 (Зав, ой, вану, піроло/2,3-аПпіримідин і З-бром-7- 676,47 (М-НТ, 100 95) хпор- -піроло(2,3- Іпіримідин- 1 йод-М-(4-метоксибензил)хінолін-2- іл)-2,2-диметил-За, ба-дигідро-4Н- : . амін циклопента|4ч|(/1,3|діоксол-6- іл)упропіл)-М-(4- метоксибензил)ухінолін-2-амін

ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б 8,65 (5, 1Н), 7,89 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,60-7,51 (т, 2Н), - 7,16 (ай, 9-81, 1,7 Гц,

Сет 1Н), 8,65 (а, 9-8,9 ГЦ, ем МКМИ- Ма и 1Н ; 6,46 а, 93,7 Г ; о 0-7 |д-хлор-7-(Заб, 48, вав)-2,2- ІН сов ; 3 гу хе диметил-б-вініл-За, ба-дигідро-4Н- 1н), 577 (в, 1н), 5 дА (а 7-(2-((Зав, 4В, ван)-4-(4-хлор-7Н- | циклопента|4І ЗІдіоксол-ЯілІ ИН 477 Гу, 1), 5,32-5,28 піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- піролов,в піт римідин і 7-бром-м- (т, 2Н), 4,А8-4 41 (т, диметил-За, ба-дигідро-4Н- циклобутилхінолін-2-амін 2Н), 3,22-3,02 (т, 2Н), циклопента|Ца|/1,3|діоксол-6- 2,83-2,77 (т, 2Н), 2,58- іл)етил)-М-циклобутилхінолін-2- 2,46 (т, 2Н), 2,07-1,96 амін (т, 2Н), 1,85 (ад, у-10,6, 9,0, 6,4 Гц, 2Н), 1,51 (в, ЗН), 1,38 (5, ЗН);

І СМ5 маса/заряд -515,19 (М-1, 100 95 ня ем У Машу» 17-(Заб5, 4НВ, ван)-2,2-диметил-6- о, со вініл-За, ба-дигідро-4Н- ІЇСМ5 маса/заряд - х циклопента|чЧ|1,3|діоксол-4-іл)-4- | 476,36 (М-., 60 95)

З-хлор-7-(2-((За5, 48, бав)-2,2- | метил-/Н-піроло|2,3-а|піримідин і диметил-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-| 7-бром-З-хлорхінолін-2-амін а|піримідин-7-іл)-За, ба-дигідро- 4Н-циклопента|да|П1,3|діоксол-б-

Таблиця 5 ілуетилухінолін?амін.ї СТ са М сі рана 4-хлор-7-((Заб, 48, вав)-2,2- нам чи диметил-б-(проп-1-ен-2-іл)-За, ба- ух дигідро-4Н- ЇСМ5 маса/заряд - циклопента|ч|(1,3|діоксол-4-іл)-7Н- | 510,2 (М. 100 95)

З-хлор-7(2-((Зав, 48, баг) 4 І піроло(2,3-аІпіримідин і 7-бром-3- хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- хлорхінолін-2-амін іл)-2,2-диметил-За, ба-дигідро-4Н- циклопента|Цч|/1,3|діоксол-6- іл)упропіл)хінолін-2-амін "Н'ЯМР (400 МГЦ, й хлороформч-а) б 8,76-

Вг 8,62 (т, 2Н), 7,76 (в, й: 1Н), 7,25 (ді, У-10,4, 1,5 є во | гц, 1Н), 6,84 (а, 9-3,7 я т ца М щ Гу, 1Н), 6,54 (4, 9-36 щ с В, г | ГЦ, 1Н), 5,81 (5, 1Н),

Воси М ни; Вос 5,55 (5, 1Н), 5,37-5,29 1. Кк , (т, 1Н), 4,58 (9, У-5,7 ! Гц, 1Н), 3,25-3,12 (т, 4-хлор-7-(Зав5, АВ, бав)-2,2- 2Н), 2,89-2,72 (т, 2Н), диметил-б-вініл-За, ба-дигідро-4Н- 1,51 (з, ЗН), 1,45 (з, 9Н), циклопента(|ЧФ|И "З|діоксол-4-іл)-7Н- 1,43 (в, он), 1,38 (в, зн); піроло|2,3-4|піримідин І СМ маса/заряд - 760,41 (М--1, 40 об). "Н' ЯМР (400 МГЦ, оМ5О-дв) 5 8,88 (5, 1Н),

Е 8,64 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), реф 7,63 (ад, 9-11,0, 1,5 Гу, ск 1Н), 6,80 (а, 9-3,6 Гу,

Й | 1Н), 6,48 (й, 9-3,7 Гц,

Й - Во ро 1Н), 5,65 (5, 1Н), 5,56 (5,

НО ери тд М Вг 1Н), 5,37 (й, 9-5,6 Гц, вості ни ши; | 1Н), 4,44 (9, 3-57 Гц,

Ме р: Вос 1Н), 3,22-3,13 (т, 2Н), і 2,78-2,66 (т, 2Н), 2,61 7-((За5, 48, бав)-2,2-диметил-б- |(5, ЗН), 1,38 (5, 9Н), 1,35 вініл-За, ба-дигідро-АН- (5, ЗН), 1,93 (5, 9Н), 1,27 циклопента|Ца|(1,3)діоксол-4-іл)-4- | (5, ЗН); І СМ5 метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин | маса/заряд - 738,61 (Мн, 90 9), 740,61 (М.н2, 100 95). 4-хлор-7-(Заб5, 4В, бав)-2,2- диметил-6-(проп-1-ен-2-іл)-За, ба- дигідро-4Н- й циклопента|Чч|ІИ1,З|діоксол-4-іл)-7Н- в- й - дпіроло|2,3-9|піримідин і о с В, хи Е ЇСМ5 маса/заряд -

Вос що м -ий Ве 796,20 (М--23, 60 95).

Вос ре | У

Во р т М Вг

Вос

Таблиця 5

Структура і назва за ІОРАС Дані "Н ЯМР і ССМ5

М й Що СІ

ПО ие м В т М б 750 | д-хлор-1-((За5, 48, бав)-2,2- диметил-б-вініл-4,ба-дигідро-Зан- Шо й Тит ярі | СМ маса/заряд - 4-хлор-7-((За5, 4В, бав)-2,2- циклопента|а|1,3Ідіоксол-а-іл)-ТН- 450,04 (Ма, 100 95) нд піроло!Ї3,2-с|піридин і 7-бром-3- диметил-6-(2-(З-метилімідазо|1,2- метилімідазо|1,2-а|піридин а|піридин-7-іл)етил)-За, ба- д ' рид дигідро-4Н- циклопента|Ч|И1,З|діоксол-4-іл)-7Н- піроло|2,3-4|піримідин

З-Хлор-7-(2-(За5, АН, бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|Ца|/1,З|діоксол-б-іл)етил)-5-фторхінолін-2-амін

Е сі М сі дека с що

Нм В 5 Май

Кк 4-Хлор-7-(За5,4В,банв)-2,2-диметил-б-вініл-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|ч|(1,З|діоксол-4-іл)- 7Н-піроло|2,3-д|піримідин (0,242 г, 0,762 ммоль) у 9-ВВМ (0,5 М, 4,36 мл, 2,178 ммоль) нагрівали за 50"С протягом 1 год. в атмосфері М». Реакційну суміш охолоджували до 25 "С, потім додавали трьохосновний фосфат калію (0,578 г, 2,72 ммоль) у воді (0,5 мл) і перемішували протягом 20 хв. Додавали розчин 7-бром-3-хлор-5-фторхінолін-2-аміну (0,150 г, 0,544 ммоль) у

ТНЕ (0,5 мл) із наступним додаванням дихлорі1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцені|паладію(І!) (0,035 г, 0,054 ммоль). Одержану суміш перемішували за 50 "С протягом 6 год. Реакційну суміш розводили водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл) і висушували над безводним Маг50». Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 0,345 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотоШавп (200,

ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кеаїізерф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 3595) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,16 г, 57,595) у вигляді брудно- білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц6, ЮОМ50-аб) б 8,64 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,09-6,96 (т, 4Н), 6,44 (0,9 - 3,6 Гу, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 5,56-5,51 (т, 1Н), 5,35 (0, у - 5,7 Гц, 1Н), 4,52 (0, У - 5,7 Гц, 1Н), 3,05-2,98 (т, 2Н), 2,74-2,56 (т, 2Н), 1,38 (в, ЗН), 1,28 (5, ЗН) І СМ5 маса/заряд - 514,2 (Мк, 1009).

Проміжні сполуки у таблиці 6 синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, який застосовували для одержання З-хлор-7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин- 7- іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|9Ч|(1,3|діоксол-б-іл)етил)-5-фторхінолін-2-аміну, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.

Таблиця 6 сполуки що. і ж щи 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б щ с В, хи 4-хлор-7-((3а5, 48, ваВ)- 8,65 (5, 1Н), 8,18 (в, 1Н), 7,56- б" Уе Мои 2,2-диметил-б-вініл-За, ба- 7,44 (т, 2Н), 7.14 (й, 9-5,7 Гу, і АФ игідро-4Н- ' 1Н), 6,73 (5, 2Н), 6,50 (й, 9У-3,7

Х дигідр гц, 1Н), 5,69 (з, 18), 5,60-5,52 циклопента|ца|/1,3|діоксол-

З-хлор-7-(2-(Заз, 48, бав)-4-(44 д-іл)-7Н-піроло|2,3- (т, 1Н), 5,42-5,31 (т, 1Н), 4,53 хпор-7Н-піроло(2,3-а|піримідин-7- |с|піримідин 00 7-бром-3- 99, 55,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,08-5,01 іл)-2,2-диметил-За, ба-дигідро-4Н- хлор-6-фторхінолін-2-амін | 2Н), 2,6672,62 (т, 2Н), 1,39 циклопента|а|(1,З|діоксол-б- (5, ЗН), 128 (5, ЗН); І СМ5 іл)етил)-6-фторхінолін-2-амін маса/заряд - 515 (М-н1, 100 о)

І"Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-аб6) б що 8,65 (5, 1Н), 8,19 (в, 1Н), 7,61 с с М сі

ЯК АС 4-хлор-7-(За5, 48, бав)-/9; 95282 Гу, ТН), 740 (5, 1Н), нм и Ме" |2,2-диметил-б-вініл-За, ба- 7.19 (да, У-8,1, 1,7 Гу, ТН), 6,96 б, и? мгідоо- АН. ; (3, ж-3,6 Гц, 1Н), 6,72 (5, 2Н), х дипдр . 6,41 (а, 9-3,6 Гц, 1Н), 5,66 (5, циклопента|ца|/1,3|діоксол- 3-3-хлор-7-(2-((За8, 4В, бан)-4-(4- д-іл)-7Н-піроло|2,3- вач ині хлор-7Н-піроло(2,3-а|піримідин-7- |д|піримідин ії 7-бром-3- гц, Нр, аз (а, 975,65 Гц, ТН), іл)-2,2-диметил-За, ба-дигідро-4Н- хлорхінолін-2-амін 3,10-2,96 (т, 2Н), 2,79-2,60 (т, циклопента(а|/1,3|діоксол-б- 2Н), 1,38 (5, ЗН), 1,28 (5, ЗН); іл)етил)хінолін-2-амін п маса/заряд - 496,05 (МУ, й "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ай - а 8,64 (90, 9-61 Гц, 1Н), 8,22-8,16 й с В, ве 4-хлор-7-((Заб, 48, бав)- | (т, 1Н), 7,29-7,14 (т, 2Н), 7,00- п; Еш Мадрий 2,2-диметил-6б-(проп-1-ен-2-| 6,95 (т, ЗН), 6,56 (9, У-3,6 Гц, р; іл)-За, ба-дигідро-4Н- 1Н), 5,67 (д, 9-14,7 Гц, 1Н), 5,57 циклопента|цФЧ|(1,З|діоксол- | (в, 1Н), 5,40-5,34 (т, 1Н), 4,54

З-хлор-7-(2-(Завб, АВ, бан)-4-(4- 4-іл)-7Н-піроло|2,3- (ад, 9У-15,1, 5,7 Гц, 1Н), 3,04 (9, хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7- |а|піримідин і 7-бром-3- 9-9,6, 7,68 Гц, 1Н), 2,87 (5, 2Н), іл)-г,2-диметил-За, ба-дигідро-4Н- | хлор-5-фторхінолін-2-амін | 1,30 (а, У-9,7 Гц, ЗН), 1,19 (4, циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- 6Н); ГСОМ5 маса/заряд - 528,32 іл)упропіл)-5-фторхінолін-2-амін М.н, 100 95

А "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- с- / т а) б 8,83 (5, 1Н), 8,22 (а, 9-0,8 о с В, З 7-((Зав5, АВ, бав)-2,2- Гц, ТН), 7,34 (з, 1Н), 6,92 (49, в ще Мар диметил-б-вініл-За, ба- 9-10,6,1,5 Гц, 1Н), 6,68 (а, р; дигідро-4Н- У-3,6 Гц, 1Н), 6,38 (й, У-3,6 Гц, циклопента|цФЧІ(1,З|діоксол- |1Н), 5,80 (5, 1Н), 5,52-5,47 (т,

З-хлор-7-(2-(Зав5, АВ, бан)-2,2- 4-іл)-4-метил-7Н-піролої(2,3- 2Н), 4,55 (а, 9У-5,7 Гц, 1Н), 3,12- диметил-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3- | ФІпіримідин і 7-бром-3- 3,06 (т, 2Н), 2,77-2,74 (т, 2Н), д|Іпіримідин-7-іл)-За, ба-дигідро-4Н-| хлор-5-фторхінолін-2-амін | 2,74 (5, ЗН), 1,51 (5, ЗН), 1,98 (5, циклопента|Ца|1,З|діоксол-6- ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 4943 іл)етил)-5-фторхінолін-2-амін (Мн, 80 95) -- І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а с 2» и 4) 5 8,76 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), шу і / ЇМ 2-хлор-7-(За5, 48, баВ)- /7,55 (а, 3-82 Гц, 2Н), 7,22 (49,

Нм й 5 то 2,2-диметил-б-вініл-4,ба- |9-8,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,52 (а, 9-3,6 ре 5 Ідигідро-Зан- Гц, тн), 6,28 (а, 4-3,7 Гц, 1Н), циклопента|ЧІ(1,З|діоксол- |5,75 (5, 1Н), 5,42 (й, 9-24 Гу,

З-хпор-7-(2-(Заз, 4Н, бан)-4-(2- 4 л)-7Н-піроло|2,3- 1Н), 5,34 (й, У-10,9 Гц, ЗН), 4,52 хлор-7Н-піроло(г2,3-4|піримідин-7- | З|піримідин і 7-бром-3- (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 3,18-3,07 (т, іл)-2,2-диметил-За, вба-дигідро-4Н- | Хлорхінолін-2-амін 2Н), 2,81-2,76 (т, 2Н), 1,49 (в, циклопента|Ца|1,З|діоксол-6- ЗН), 1,38 (5, ЗН); І. СМ5 іл)етил)хінолін-2-амін маса/заряд - 496,24 (М, 60 95

Таблиця 6

Е повно 7-(Зав, 48, вав)-2,2- в" У Май вади

Х циклопентаї|а1(1,3|діоксол- пен 7 508,31 (Му,

З-хлор-7-(2-(Зав5, АВ, бан)-2,2- 4-іл)-4-метил-7Н-піроло|2,3- й диметил-4-(4-метил-7Н-піроло|(2,3- | |Іпіримідин і 7-бром-3- 9|піримідин-7-іл)-За, ба-дигідро-4Н-| хлор-5-фторхінолін-2-амін циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- іл)упропіл)-5-фторхінолін-2-амін

К "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- ай - а) 6 8,93 (й, 9-10,4 Гц, 2Н), 8,24 щ с В, и 7-(За5, 48, бав)-2,2- (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,94 (аа, нд т Моди диметил-б-вініл-За, ба- 9-10,8,1,4 Гц, 1Н), 6,71 (а, ре дигідро-4Н- У-3,6 Гц, 1Н), 6,37 (9, 9-3,6 Гц, циклопента|Ч|(1,З|діоксол- |Н), 5,83 (5, 1Н), 5,72 (5, 2Н),

З-хлор-7-(2-((Зав5, 4Н, бан)-2,2- 4-іл)-7Н-піроло(2,3- 5,50 (5, 1Н), 5,31 (й, 9-5,7 ГЦ, диметил-4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин і 7-бром-3- 1Н), 4,56 (9, 5-5,7 Гц, 1Н), 3,16- а|піримідин-7-іл)-За, ба-дигідро-4Н-) хлор-5-фторхінолін-2-амін | 3,04 (т, 2Н), 2,78-2,76 (т, 2Н), циклопента|(а|П,3|діоксол-б- 1,52 (5, ЗН), 1,38 (5, ЗН; І. СМ5 іл)етил)-Б-фторхінолін-2-амін маса/заряд - 480,2 (М. 70 95 повонанони 7-((Зав5, АВ, бав)-2,2- нд" 7000омаций диметил-б6-вініл-За, ба- р; дигідро-4Н- циклопента|ЧІ|(1,З|діоксол- || СМ5 маса/заряд - 522,32 (М,

З-хлор-5-фтор-7-(2-(Зав, 48, ван)-| д-іл)-4-ізопропіл-7Н- 100 95) 4-(4-ізопропіл-7Н-піроло|2,3- піроло(2,3-4|піримідин і 7- 9|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, бром-3-хлор-5-фторхінолін- ба-дигідро-4Н- 2-амін циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- іл)етил)хінолін-2-амін є "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б - 8,68 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,25 (в, ей і 4, в 7-(Заб, 48, бав)-2,2- 1Н), 7,05 (да, 9-11,0, 1,4 Гу, ак п че диметил-б-вініл-За, ба- 1Н), 6,96 (5, 2Н), 6,85 (й, У-3,6 ре дигідро-4Н- Гц, 1Н), 6,49 (а, У-3,6 Гц, 1Н), циклопента|Ч|(1,З|діоксол- |5,66 (5, 1Н), 5,52 (5, 1Н), 5,34 етилен ог оіпіримідиня. д-іл)-4-етил-7Н-піроло|2,3- | (й, 4-5,7 ГЦ, 1Н), 4,46 (й, 9-5,6 іл)-2 2-диметил-За ва-дигідро-4Н- д9|піримідин і 7-бром-3- Гу, 1Н), 3,05-2,93 (т, 4Н), 2,66- ! з. хлор-5-фторхінолін-2-амін |2,59 (т, 2Н), 1,38 (в, ЗН), 1,31- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- 1,24 (т, 6Н); І СМ5 маса/заряд іл)етил)-5-фторхінолін-2-амін -5ОВ8 зі Ма 100 25 к Є "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б с - Ї Ж 8,70 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,23 (в,

Я -ерО 7-(Зав, м варене 1Н), 819 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), нт пф лип 17710-6,95 (т, 4Н), 6,79 (й, 9-37

Х циклопентагаІи Зідіоксол- | 1), 5,70 (5, 1Н), 5,55 (5,

З-хлор-7-(2-(Заз, 4, бав)-2,2- С | дл)а(1-метил-ї Н-піразол- 17)» 2:96 (9, 925,6 Гц, 1Н), 250 диметил-4-(4-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл)-7Н-піроло(2,3- (а, 9-5,7 Гц, 1Н), 3,97 (5, ЗН), 4-іл)-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7- аІпіримідин і 7-бром-3- 3,10-2,94 (т, 2Н), 2,71-2,60 (т, іл)-За, ба-дигідро-4Н- хлор-5-фторхінолін-2-амін 2Н), 1539 (в, ЗН), 1,29 (5, ЗН); циклопента|(а1(1,3|діоксол-б- ІСМ5 маса/заряд - 560,33 (Мк, іл)етил)-5-фторхінолін-2-амін 100 95)

Таблиця 6

Структура і назва за ІОРАС Дані "Н ЯМР і СМ5 й "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б спо и - а 8,65 (5, 1Н), 8,26 (а, 9-1,6 Гц, ще я 4-хлор-7-(За5, 4Щ8, бан)- /|1нН), 7,62 (в, 1Н), 7,45 (й, 9-83 п 50000 малий 2,2-диметил-б-вініл-За, ба- | Гц, 1Н), 7,27-7,15 (т, 1Н), 7,03 6) (в) . дигідро-4Н- (5, 2Н), 6,51 (а, 9-3,7 Гц, 1Н),

Х циклопента|Ч|(1,З|діоксол- |5,69 (5, 1Н), 5,55 (5, 1Н), 5,36

З-хлор-7-(2-((Зав5, АН, бан)-4-(4- 4-іл)-7Н-піроло(|2,3- (а, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,54 (й, 9-5,7 хлор-7Н-піроло(2,3-9|піримідин-7- |а|піримідин і 7-бром-3- Гц, 1Н), 3,12-3,0 (т, 2Н), 2,66- іл)-г,2-диметил-За, ба-дигідро-4Н- | хлор-8-фторхінолін-2-амін |2,58 (т, 2Н), 1,29 (5, ЗН), 1,24 циклопента|Ца|/1,3|діоксол-6- (5, ЗН); І! СМ5 маса/заряд - іл)етил)-8-фторхінолін-2-амін 515,57 (М-Н1, 40 95

КА /" с "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б -к дека 4-хлор-7-(Заб5, 48, бав)- 8,67 (5, 1Н), 7,42-7,28 (т, 2Н), / у -и 2,2-диметил-б-вініл-За, ба- | 7,17-6,99 (т, 2Н), 6,51 (а, 9У-3,6

Х дигідро-4Н- Гц, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 5,53 (5, циклопента|ч|(/1,З|діоксол- |1Н), 5,36 (й, У-5,7 Гц, 1Н), 4,52 4-хлор-7-((За5, 4В, бан)-6-(2-(3,3- : . дети (м етилноу зн ндое- 4-іл)-7Н-піроло(2,3- (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 3,07-2,85 (т, іл)етил)-2,2-диметил-За, ва- д9|Іпіримідин і б6-бром-3,3- 2Н), 2,71-2,56 (т, 5Н), 1,38 (5, і яд ' диметил-2-(метилтіо)-ЗН- |ЗН), 1,29 (а, 9-3,4 Гц, 9Н); дигідро-4Н- індол І СМ5 маса/заряд - 510,31 циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-7Н- о І - он (МАНІ, 60 об) піроло(2,3-д|Іпіримідин 7 - "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б шо 8,66 (5, 1Н), 7,61 (9, 3-7,5 Гу,

Їх А | 4-хлор-1-(За5, 48, баН)- /|1нН), 7,91 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,09 5:е 5 2,2-диметил-б-вініл-4,ба- (ад, У-7,6,1,5 Гц, 1Н), 7,01 (а, дигідро-Зан- У-3,7 Гц, 1Н), 6,46 (а, У-3,6 Гц, 6'-(2-(Зав, 48, вав)-4-(4-хлор-7Н- | циклопента|а|/1,ЗІдіоксол- |1Н), 5,67 (5, 1Н), 5,53 (5, 1Н), піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- | 4-іл)-1Н-піроло|З,2- 5,35 (й, 4-5,6 Гц, 1Н), 4,52 (й, диметил-За, ба-дигідро-4Н- с|піридин І 6'бром-2- У-5,6 Гц, 1Н), 3,02-2,86 (т, 2Н), циклопента|а|/1,3|діоксол-б- (метилтіо)спіро|циклобутан | 2,69-2,56 (т, 5Н), 2,48-2,39 (т, іл)етил)-2-- -1,8-індол| АН), 2,39-2,18 (т, 2Н), 1,39 (в, (метилтіо)спіро(циклобутан-1,3'- ЗН), 1,29 (в, ЗН); ГОМ5 індол маса/заряд - 521,19 (Мк, 30 Уо)

Е

БИ бу

С ої 4-метил-7-((Заб5, АВ, бав)- п о 2,2,ва-триметил-б-(проп-1-

А енселл) За, багдипдро А" || ОМ маса/заряд - 522,32 (Ме,

З-хлор-5-фтор-7-(2-((3ав, 4В, бав)-| Диклочент ТОЇ дл 100 ес) 2,2,ва-триметил-4-(4-метил-7Н- ок. пролог й З піроло(2,3-а|піримідин-7-іл)-За, ба- І рими оо омі дигідро-4Н- хлор-5-фторхінолін-2-амін циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- іл)пропіл)хінолін-2-амін а-иХ щ 4-циклопропіл-7-(Заб, 48, с и б бан)-2,2-диметил-б-вініл-

НА 25 Ми - : Ан. би За, ба-дигідро ЯН. І сМ5 маса/заряд - 520,14 (М'.,

Ж циклопента|ца|/1,3|діоксол- 100 ес)

З-хлор-7-(2-((За5, 48, вав)-4-(4- | 4-іл)-7Н-піроло(2,9- циклопропіл-7Н-піроло|2,3- а|піримідин і 7-бром-3- а|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, |хлор-5-фторхінолін-2-амін ба-дигідро-4Н-

Таблиця 6 сполуки іл)етил)-5-фторхінолін-2-амін

А ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ- се с /т сі а) 6 8,72 (5, 1Н), 8,22 (а, 5-08 о У, й |А-хлор-7-(Заб5, 48, бав)- | Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,99 (й, нд Е Май 2,2,ба-триметил-б-вініл-За, | 9-3,6 Гц, 1Н), 6,96-6,89 (т, 1Н), о? ба-дигідро-4Н- 6,55 (а, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,76 (5,

Х циклопента|ца|/1,З|діоксол- |1Н), 5,58-5,46 (т, ЗН), 4,18-413

З-хлор-7-(2-((Заб5, 48, бан)-4-(4- 4-іл)-7Н-піроло|(2,3- (т, 1Н), 3,20-3,05 (т, 2Н), 2,77- хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7- | |піримідин і 7-бром-3- 2,62 (т, 2Н), 1,50 (5, ЗН), 1,44 іл)-2,2,ба-триметил-За, ба-дигідро- | хлор-5-фторхінолін-2-амін | (5, ЗН), 1,42 (5, ЗН); І. СМ5 4Н-циклопента|Ца|(/1,З|діоксол-б- маса/заряд - 528,19 (М., іл)етил)-5-фторхінолін-2-амін 100 о)

Е а-/ с 2» сич "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ов) б с У / |і 4-метил-7-(Завб, 48, баВ)- |8,68 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,27 (5,

Нам б ь жи 2,2,ба-триметил-б-вініл-За, | 1Н), 7,12-7,03 (т, 2Н), 6,96 (в, ре ба-дигідро-4Н- 2Н), 6,66-6,51 (т, 1Н), 5,64 (в, циклопента|ч|1,З|діоксол- |1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,04 (5, 1Н),

З-хпор-5-фтор-7-(2-((Заз, 48, бав)-| у. л)-7Н-піроло|2,3- 3,14-3,02 (т, 2Н), 2,74-2,59 (т, 2,2,ва-триметил-4-(4-метил-7Н- Іфпіримідині 7-бром-3- | БН), 1,39 (5, ЗН), 1,30 (4, 4-3,5 піроло(2,3-9|піримідин-7-іл)-За, ба- хлор-5-фторхінолін-2-амін | Гц, 6Н); ГСМ5 маса/заряд дигідро-4Н- -508,81 (М-., 100 95) циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- іл)етил)хінолін-2-амін сі са с М Що сі (Се А-хлор-7-((Заб, 4В, бав)- вд 8 Мащрий 2,2-диметил-б-вініл-За, ба- ре дигідро-4Н- І СМ5 маса/заряд - 532,19 циклопента|ца|/1,З|діоксол- | (М-Н1, 90 95)

З,5-дихлор-7-(2-(Зав, АН, бан)-4- |4-іл)-7Н-піроло|2,3- (4-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- |а|піримідин і З3,5-дихлор-7- 7-іл)-2,2-диметил-За, ба-дигідро- |йодхінолін-2-амін

АН-циклопента|а|/1,З|діоксол-б- іл)етил)хінолін-2-амін

Е ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б , - 8,66 (в, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,25 (в,

СІ ог - 7 с 2» сич д-хлор-т-(зав, яв, бат). 11) 707 (09, УСТ 1,18 Гі, в / ), 7,01 (5, 2Н), 6,69 (й, 9-3,7 нд" т Май 2,2,ба-триметил-б-(проп-1- гц, тн), 6,35 (а, У-3,7 Гц, 1Н) оо ен-2-іл)-За, ба-дигідро-4Н- ; б т й " : 5,77 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 5,60 (й,

ХХ циклопента|Цч|(1,З|діоксол- 9-27 Гц, 1Н), 4,01 (в, 1Н), 3,10-

З-хлор-7-(2-((Зав5, АВ, бан)-4-(4- 4-іл)-7Н-піроло(2,3- 2 93 (т 2н) 2 922 80 (т, 1н) хлор-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-7- | |піримідин і 7-бром-3- 187 (5 зн) 127 (в, ЗН) 125. іл)-2,2,ба-триметил-За, ба-дигідро- | хлор-5-фторхінолін-2-амін (а -60 гц зн) 4 14 (5 зн) 4Н-циклопента|4ч111,З|діоксол-б- ІсМм5 маса/заряд - Ба? 20 (Ма іл)пропіл)-5-фторхінолін-2-амін 100 95 ' '

Е 1-((За5, 48, бан)-2,2- - диметил-б-вініл-За, ба- ьо і 2, М дигідро-4ІН- с і / Я циклопента|ЧІ|(1,З|діоксол- || СМ5 маса/заряд - 493,36 (Мк, нм б ь й: 4-іл)-4-метил-1Н-піроло|3,2-| 100 95) ре с|піридин, 1-(Заб5, 48, бав)-2,2-диметил-б-вініл-

За, ба-дигідро-4Н-

Таблиця 6

З-хлор-7-(2-((Зав5, 48, бан)-2,2- циклопента|ца|/1,3|діоксол- диметил-4-(4-метил-1 Н-піроло|З,2- | 4-іл)-1 Н-піролої|З,2- с|піридин-1-іл)-За, ба-дигідро-4Н- |с|піридин і 7-бром-3-хлор-5- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- фторхінолін-2-амін іл)етил)-5-фторхінолін-2-амін 1-(За5, АВ, бан)-2,2- диметил-б-вініл-За, ба- є дигідро-4Н- циклопента|ца|/1,3|діоксол- с М с /т7 4-іл)-4-метил-1Н-піроло|3,2- й «, 2 |сіпіридин, 1-(Зав, 48, І СМ5 маса/заряд - 479,30 (М.., нм й -. їх |бан)-2,2-диметил-6-вініл- |100 Фо) й 9, ло За, ба-дигідро-4Н-

Ж циклопента|ца|/1,3|діоксол- 4-іл)-1 Н-піроло|З3,2- с|піридин і 7-бром-3-хлор-5- фторхінолін-2-амін

Е с "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б с с 7 Ми 8,70 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,34 с У / М 4-хлор-7-(За5, 4А, банВ)- | (а,9-3,7 Гц, 1Н), 7,28 (5, 1Н), пл б 5 а ба-етил-2,2-диметил-6- 7,07 (да, 9-11,1,1,4 Гц, 1Н), ре вініл-4,ба-дигідро-Зан- 6,96 (5, 2Н), 6,60 (а, 9-3,7 Гу,

З-хлор-7-(2-((За5, 48, вав)-4-(4- циклопента(9|/1 «З|діоксол- |Н), 5,79 (в, 1Н), 5,58 (а, 9-2,3 хлор-7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7- 4-іл)-7Н-піроло|2,3- Гу, 1Н), 4,23 (5, 1Н), 3,18-2,98 іл)-ва-етил-2,2-диметил-За, ба- 9|піримідин і 7-бром-3- | (т, 2Н), 2,67-2,53 (т, 2Н), 1,68- дигідро-АН- хлор-5-фторхінолін-2-амін |1,52 (т, 2Н), 1,91 (5, зн), 1,28 циклопента|Ца|/1,3|діоксол-6- (5, ЗН), 0,70-0,61 (т, ЗН); СМ іл)етил)-5-фторхінолін-2-амін маса/заряд - 542,3 (Му, 100 75)

Е пед -- що 4-метил-7-((Зав5, АВ, бав)-

І Кк 2,2,ва-триметил-6-(проп-1- щ ен-г-іл)-За, ба-дигідро-4Н- |) 5 маса/заряд - 522,32 (М.», імічна формула: СовНозСІЕМ-О» циклопента|чЧ|(1,3|діоксол- 100 ес)

З-хлор-5-фтор-7-(2-(Зав5, 48, бав)-| 4-іл)-7Н-піроло|2,3- що 2,2,ба-триметил-4-(4-метил-7Н- дІпіримідин і 7-бром-3- піроло(2,3-а|піримідин-7-іл)-За, ва- | хлор-5-фторхінолін-2-амін дигідро-4Н- циклопента|4ч|(/1,3|діоксол-6- іл)упропіл)хінолін-2-амін 7-(2-(Зан,зЬА,4ав5,5НА,Бавз)-5-(4-Аміно-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-41(1,9|діоксол-ЗБ(ЗанН)-іл)етил)-3-хлор-5- фторхінолін-2-амін

Е

СІ й і МН. а ех ит їі

Ї ї Мах нм Кк ---я

7-(Зав8,305,4а5,58,5ав)-2,2-диметил-Зр-вінілгексагідроциклопропа|З,Яциклопента|1,2- 9111, З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-амін (1 г, 3,20 ммоль) у 9-ВВМ (0,5 М, 25,6 мл, 12,81 ммоль) нагрівали за 60 "С протягом 1 год. в атмосфері М2. Реакційну суміш охолоджували до 25"С, потім додавали трьохосновний фосфат калію (3,40 г, 16,01 ммоль) у воді (2 мл) і перемішували протягом 30 хв. Додавали розчин 7-бром-3-хлор-5-фторхінолін-2-аміну (0,882 г, 320 ммоль) у ТНЕ (12 мл) із подальшим додаванням РасСізхаррі) (0,234 г, 0,320 ммоль).

Одержану суміш перемішували за 50 "С протягом 6 год. Реакційну суміш розводили водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл) і висушували над безводним Маг5О54. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 1,5 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (К200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці КедізерфФ КЕ: із градієнтним елююванням (від 0 до 595) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної у заголовку сполуки (1,3 г, 8095) у вигляді блідо-жовтої напівтвердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,16 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,12 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), 7,05 (ад, У - 1,4 Гц, 1Н), 7,02 (5, 15. 2Н), 6,94 (в, 2Н), 6,61 (й, 9) - 3,5 Гц, 1Н), 5,20 (а, 9) - 7,2 Гу, 1Н), 5,01 (5, 1Н), 4,52 (аа, у - 7,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,85-2,80 (т, 2Н), 2,32-2,26 (т, 1Н), 1,72-1,56 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,46-1,41 (т, 1Н), 1,19 (5, ЗН), 0,94-0,92 (т, 1Н), 0,77-0,68 (т, 1Н); ГСМ5 маса/заряд -509,06 (Мк, 2090).

Проміжні сполуки у таблиці 7 синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, який застосовували для одержання 7-(2-(Зав,ЗзЬА,4ав5,5А,Б5ав5)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2-диметилтетрагідроциклопропа|3,4|циклопента|1,2-4|11,3|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)-3- хлор-5-фторхінолін-2-аміну, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів і за придатної температури.

Таблиця 7

Й - 7-(Зан,3р05,4а5,5Н,5ав)- | 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) ше с М мн, | 2,2-диметил-Зр- б 8,16 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), - у, й | вінілгексагідроциклопропаї | 7,50-7,40 (т, 2Н), 7,14 (0,9 - в" й и Мои 3З,4|циклопента!|1,2- 3,5 Гц, 1Н), 7,09-7,01 (т, ре 9І(11,З|діоксол-5-іл)- 7 Н- ЗН), 6,67 (5, 1Н), 6,62 (ай, у - піроло(2,3-4|Іпіримідин-4- 16,0, 3,6 Гу, 1Н), 5,20 (й, 9 - 7-(2-(Ззан,зЬА,4ав5,5Н,Бав)-5-(4-аміно-| амін і 7-бром-3-хлор-6- 7,2 Гц, 1Н), 5,01 (5, 1Н), 4,54 7Н-піроло(|(2,3-д|піримідин-7-іл)-2,2- фторхінолін-2-амін (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 2,97-2,76 диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик (т, 2Н), 2,30-2,20 (т, 1Н), лопента|1,2-4111,з|діоксол-3ЗБ(зЗан)- 1,68-1,60 (т, 1Н), 1,48 (5, іл)етил)-З-хлор-6-фторхінолін-2-амін ЗН), 1,24 (5, ЗН), 1,20-1,14 (т, 1Н), 0,97-0,94 (т, 1Н), 0,76-0,70 (т, 13); СМ5 маса/заряд - 509,06 (М., 309 с й - щ 7-(Зан,3р05,4а5,5Н,5ав)- | 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) ж чер 2 |2,2-диметил-Зр- б 8,15 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), ві І-ї йо І, вінілгексагідроциклопропаї | 7,58 (9, У - 8,2 Гу, 1Н), 7,37 ще в.65007 ЗАциклопента|(1,2- (9, 9 - 1,6 Гц, 1Н), 7,20-7,10 ух 9І(11,З|діоксол-5-іл)- 7 Н- (т, 2Н), 7,01 (5, 2Н), 6,73- 7-(2-(Зав,зЬВ,4а5,58,5а5)-5-(4-аміно- пірологе в сілвимідиниє 2 ти ін 5 се тн) 7Н-піроло(|(2,3-д|піримідин-7-іл)-2,2- гор Я ко, ще чо І ' р й хлорхінолін-2-амін 4,52 (а9, У - 7,3, 1,5 Гц, 1Н), диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик 2,86-2,81 (т, 2Н), 2,32-2,21 лопента(1,2-41(1,3|діоксол-ЗБ(Зан)- (т 1н) 4 69-1 65 (т 1н) іл)етил)-З-хлорхінолін-2-амін 148 (в, ЗН), 147-1 42 (т, 1Н), 1,20 (5, ЗН), 0,97-0,91 (т, 1Н), 0,80-0,72 (т, 1Н);

І СМ5 маса/заряд - 491,06

М., 10090

Таблиця 7 о- є - щ 7-(Зан,3р05,4а5,5Н,5ав)- | 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) / М че "12,2-диметил-Зр- б 8,08 (5, 1Н), 7,50 (а, у - ке ем МН- іш вінілгексагідроциклопропаї| | 8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,24 (т, й 9,0 З,4А|циклопента|1,2- 2Н), 7,18-7,05 (т, 2Н), 7,01 хе 9, З)діоксол-5-іл)-7 Н- (5, 2Н), 6,61 (а, У - 3,5 Гц, "(о ван зь дао вн вав) 5 оміно ТОК имння ТВ 7Н-піроло(2,3-д|Іпіримідин- 7-іл)-2,2- ' . й ру ' щи ' ' диметилтетрагідрочиклопропагя Яцик метоксихінолін-2-амін 4,52 (а9, У - 7,3, 1,5 Гц, 1Н), лопента|1,2-а|/1,8|діоксол-ЗБ(Зан)- 3,89 (5, ЗН), 2,88-2,74 (т, іл)етил)-З-метоксихінолін-2-амін ті сн) З ту вні 1,46-1,41 (т, 1Н), 1,20 (в,

ЗН), 0,98-0,91 (т, 1Н), 0,79- 0,73 (т, ІН СМ5 маса/заряд - 487,2 (М--1, - 7-(Зан,3р05,4а5,5Н,5ав)- | 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)

Ї с у, у 2,2-диметил-Зр- б 8,08 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), с у / Її, вінілгексагідроциклопропаї | 7,60 (й, У - 8,1 Гу, 1Н), 7,34 ном 5007 З,4|циклопента|1,2- (а, 9 -1,5 Гц, 1Н), 7,14 (ай, ух 9, З)діоксол-5-іл)-7 Н- - 7,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,02 (5, т о(ван зо да БА аву 5-а-аміно- Боло р сі піднмідиня. ІН) БВ вот. З) 527

ТН-піроло(2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- 0 зопропілхінолін-2-амін | 4,53 (0, 3 - 7,3, 1,5 Гц, 1Н), диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик 3,10-3,0 (т, 1Н), 2,91-2,76 лопента(1,2-41(1,3|діоксол-ЗБ(Зан)- (т 2н) 2 32.0 19 (т 1н) іл)етил)-3-ізопропілхінолін-2-амін 1,72-1 60 (т, 1н), 1,48 (в,

ЗН), 1,45-1,41 (т, 1Н), 1,25- 1,23 (т, 6Н), 1,20 (5, ЗН), 0,96-0,91 (т, 1Н), 0,77-0,73 (т, 1Н); /СМ5 маса/заряд - 499,3 (М.І, 7590 с - 7-(Зан,305,4а5,58,5ав)- || СМ5 маса/заряд - 509,12 4 с у, тич" 2,2-диметил-Зр- (М-., 6095)

НК ве і- йо Її, вінілгексагідроциклопропаї ? Е 9. 6 и З,4А|циклопента|1,2- ре «111,З|діоксол-5-іл)-7Н- 7-(2-((Зав,ЗЬВ,4а5,58,5а5)-5-(4-аміно- зміні бро 7Н-піроло|(2,3-д|піримідин-7-іл)-2,2- фторхінолін-2-амін диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик лопента|1,2-41(1,3|діоксол-ЗБ(Зан)- іл)етил)-З-хлор-8-фторхінолін-2-амін - 7-(Зан,305,4а5,58В,5ав)- | 'Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-аб)

ЧК чер 2,2-диметил-3р- б 8,08 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), ше У / І вінілгексагідроциклопропаї| | 7,51 (а, У - 8,1 Гу, 1Н), 7,34

Нам во 5 0007 3,4|циклопента|1,2- (4,94 -1,6 Гц, 1Н), 7,13-7,07 х 9111,ЗІдіоксол-5-іл)- 7 Н- (т, 2Н), 7,01 (в, 2Н), 6,61 (й, піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4- У - 3,5 Гц, 1Н), 6,40 (5, 2Н), т-(2-(Зан,зрА, ав, Нав) -5-(4-аміно- змін і оброт о. й 5,21 (4, з- 72 Гц, я Бо 7Н-піроло(2,3-9|піримідин-7-іл)-2,2- метилхінолін-2-амін (5, 1Н), 4,53 (д9, У - 7,2, диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик 1,4 Гц, 1Н), 2,90-2,76 (т, лопента|! 2-1 «З|діоксол-З3Б(зан)- 2Н), 2,31-2,20 (т, 1н), 2,21 іл)етил)-З-метилхінолін-2-амін (5, ЗН), 1,72-1,81 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,47-1,41 (т, 1Н), 1,23 (5, ЗН), 0,97-0,91 т, 1Н), 0,80-0,73 (т, 1Н);

Таблиця 7 сполуки 0 ен НН

МА, 9095 є - щ 7-(Зан,3р05,4а5,5НА,5ав)- | 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6)

Деу 7 12,2-диметил-Зр- б 8,07 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), к ем й у; вінілгексагідроциклопропаї) | 7,52 (9, У - 8,1 Гу, 1Н), 7,32

І АФ; 3,4|циклопента|1,2- (а, 94 - 1,6 Гц, 1Н), 7,17-7,05 ре 9111,ЗІдіоксол-5-іл)- 7 Н- (т, 2Н), 7,02 (5, 1Н), 6,61 (а, 7-(2-(Зав,зЬВ,4а5,58,5а5)-5-(4-аміно- піроло(2,3-а4|піримідин-4- У - 3,5 Гц, 1Н), 6,46 (5, 2Н), 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- амін і 7-бром-3- | | 521ц(а,9- 7,2 Гц, 1Н), 5,01 диметилтетрагідроциклопропа|3,4|цик | риклопропілхінолін-2-амін |(в5, 1Н), 4,52 (ай, у - 73, лопента|1,2-41(/1,3)діоксол-ЗБ(Зан)- 1,5 Гу, 1Н), 2,90-2,73 (т, іл)етил)-З-циклопропілхінолін-2-амін 2Н), 2,30-2,18 (т, 1Н), 1,86- 1,74 (т, 1Н), 1,73-1,60 (т, 1Н), 1,51-1,41 (т, 4Н), 1,26- 1,22 (т, 4Н), 1,00-0,90 (т,

ЗН), 0,79-0,71 (т, 1Н), 0,68- 0,60 (т, 2); 1. СМ5 маса/заряд - 497,11 (М-А1, 1595 - 7-(Зан,3р05,4а5,5НА,5ав)- | 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6)

Мо Я ичеути 2,2-диметил-3р- 5 8,61 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), й сс Н-Б- ши вінілгексагідроциклопропаї! | 7,66 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,38 й б, 0 3,4|циклопента!|1,2- (5, 1Н), 7,29-7,19 (т, 1Н), ух 9111,ЗІдіоксол-5-іл)- 7 Н- 7,12 (а, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 7,01 2-аміно-7-(2-(Зав,зЬВ,4ав5,58,5а5)-5- піроло(2,3-4|піримідин-4- (5, 2Н), 6,89 (5, 2Н), 6,61 (аа, (4-аміно-7Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-7- |аміні2-аміно-/- у - 8,7, 3,5 Гц, 1Н), 5,21 (й, 5 іл)-2,2- бромхінолін-3-карбонітрил | - 7,1 Гц, 1Н), 5,01 (5, 1Н), диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик 4,52 (90, У - 7,0, 1,6 Гу, 1Н), лопента|1,2-4111,3)діоксол-ЗБ(Зан)- 2.89-2,83 (т, 2Н), 2,31-2,22 іл)етил)хінолін-3-карбонітрил (т, 1Н), 1,72-1,60 (т, 1Н), 1,48 (в, ЗН), 1,45-1,40 (т, 1Н), 1,20 (з, ЗН), 0,97-0,90 (т, 1Н), 0,80-0,60 (т, 1Н);

І СМ5 маса/заряд - 482,36

МА, 1595 нщ - кн 7-(Зан,3р05,4а5,5НА,5ав)- | 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) я чути 7 12,2-диметил-Зр- 68,07 (5,1), 7,77 (ад, 9 г к ет -КН- Мои вінілгексагідроциклопропаї! | 11,8 Гц, 1Н), 7,57 (9, 9 - й 9. 6 3,4|циклопента!|1,2- 8,2 Гу, 1), 7,37 (9,9 - ре 9111,ЗІдіоксол-5-іл)- 7 Н- 1,6 Гц, 1Н), 7,20-7,09 (т, 7-(2-(Зав,ЗЬВ,4а5,58,5авб)-5-(4-аміно- піроло(2,3-а4|піримідин-4- 2Н), 7,01 (5, 2Н), 6,71 (5, 2Н), 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- |амін і 7-бром-3- 6,60 (а, 4 - 3,5 Гц, 1Н), 5,21 диметилтетрагідроциклопропа|3,4|цик фторхінолін-2-амін (99, У - 7,2, 1,3 Гц, 1Н), 5,02 лопента|1,2-4111,3)діоксол-ЗБ(Зан)- (5, 1Н), 4,52 (ай, У - 7.8, іл)етил)-3-фторхінолін-2-амін 1,5 Гу, 1Н), 2,87-2,77 (т, 2Н), 2,31-2,20 (т, 1Н), 1,70- 1,60 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,46-1,43 (т, 1Н), 1,20 (в,

ЗН), 0,96-0,92 (т, 1Н), 0,82- 0,69 (т, 13); СМ5 маса/заряд - 475,3 (М--1, 10095

Таблиця 7

Й 7-(Зан,305,4а5,58В,5ав)- || СМ5 маса/заряд - 522,94 а є - щ 2,2-диметил-Зр- (М, 1596) с я, а ! 7 |вінілгексагідроциклопропаї

Я А- ке 3,4|циклопента!|1,2- пом вб.6000 а|11,3Ідіоксол-5-іл)-6- ре метил-7Н-піроло|2,3- 7-(2-((Зав,30В,4а5,58,5а5)-5-(4-аміно- зно фторхін б-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - амін р р іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик лопента(|1,2-4|11,3)діоксол-ЗБ(зЗан)- іл)етил)-З-хлор-5-фторхінолін-2-амін

Е 7-(Зан,305,4а5,58,5ав)- || СМ5 маса/заряд - 522,94 товпоО 2,2-диметил-Зр- (М, 1096)

НГ терту вінілгексагідроциклопропаї! цим МКН-- Мащрий 3,4|циклопента|1,2- " 6. 6 9111, З)діоксол-5-іл)-6- х метил-7Н-піроло|2,3- 7-(2-(Зав,зьВ,4а5,58,5а25)-5-(4-аміно-| ФІпіримідин-4-амін і 7-бром- вб-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- | З-хлор-6-фторхінолін-2- іл)-2,2- амін диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик лопента|1,2-41(1,3|діоксол-ЗБ(Зан)- іл)етил)-З-хлор-6-фторхінолін-2-амін 7-(Зан,305,4а5,58,5ав)- || СМ5 маса/заряд - 445,3 в їх: ж 2,2-диметил-3р- (Ма, 7096) / Й у, ХХ ї вінілгексагідроциклопропаї " ни 3,4|циклопента|(1,2- р; 9111, ЗІдіоксол-5-іл)- 7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-4- 7-((Зав,3ЬВ,4аб5,58В,5авб)-2,2-диметил- | амін і 7-бром-3-

Зр-(2-(З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7- | метилімідазо|1,2-а|піридин іл)етил)гексагідроциклопропа|З,4|цикл опента|1,2-4|111,3|діоксол-5-іл)-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-амін

Й - 7-(Зан,305,4а5,58,5ав)- || СМ5 маса/заряд - 553,20

Ве С у 2,2-диметил-Зр- (Мн, 10096) вінілгексагідроциклопропаї нм б 5 007 3,4|циклопента|(1,2- хе 9111,З)діоксол-5-іл)-7Н- 7-(2-(ІЗав,Зьв дав БА, Баб)-5-(4-аміно- змін і бро фтор. 7Н-піроло|(2,3-д|піримідин-7-іл)-2,2- йодхінолін-2-амін диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик лопента|1,2-41(1,3|діоксол-ЗБ(Зан)- іл)етил)-3-бром-6-фторхінолін-2-амін

Таблиця 7 сполуки

К Е І СМ5 маса/заряд - 755,59 в - кн Ве р. (М-н2, 10095).

С ие бок бо бл (Вос), М ем Вг ух 7-(Зан,3р5,4ав5,5Н,5ав)- 2,2-диметил-Зр- вінілгексагідроциклопропаї

З,4А|циклопента|1,2- 9, З|діоксол-5-іл)-7 Н- піроло(2,3-4|піримідин-4- амін 7-(2-(Зав,ЗБА,4а5,5А,5авб)-5-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4111,3|діоксол-3Б(зан)-іл)етил)-М- ізопропілхінолін-2-амін

Її і мн, ка - ра " ДЕН Уа р 7-(За8,305,4а5,58,5ав)-2,2-Диметил-Зр-вінілгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2- 9, З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-амін (150 мг, 0,480 ммоль) у 9-ВВМ (0,5М, 3,84 мл, 1,921 ммоль) нагрівали за 50 "С протягом 1 год. в атмосфері М». Реакційну суміш охолоджували до 25 "С, потім додавали трьеохосновний фосфат калію (510 мг, 2,401 ммоль) у воді (0,5 мл) і перемішували протягом 30 хв. Додавали розчин 7-бром-М-ізопропілхінолін-2-аміну (0127г, 0,480 ммоль) у ТНЕ (Змл) із наступним додаванням дихлор|1,1'-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен|паладію(і!) (6,26 мг, 9,60 мкмоль). Одержану суміш перемішували за 50 "С протягом 6 год. Реакційну суміш розводили водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл) і висушували над безводним Маг50». Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 1,5 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СоторШавп (К200,

ТеІвєдупе/І5со) на колонці Кеадізерф КК; із градієнтним елююванням (від 0 до 10905) 5090 7 н.

МНз/Меон у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,12 г, 50,195) у вигляді блідо-жовтої напівтвердої речовини. ЇЇ СМ5 маса/заряд - 499,2 (М--1, 40965).

Проміжні сполуки у таблиці 8 синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, який застосовували для одержання 7-(2-(Зав,ЗзЬА,4ав5,5А,Б5ав5)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2-диметилтетрагідроциклопропа|3,4|циклопента|1,2-4111,3|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)-М- ізопропілхінолін-2-аміну, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів і за придатної температури.

Таблиця 8 - 7-(Зан,3Ь5,4а5,58В,5ав)- || СМ5 маса/заряд - 511,3

СЕ ери 2,2-диметил-Зр- (Ман, 4096)

С хм К-Т щу. вінілтексагідроциклопропа н б, 6 ІЗ,А|циклопента/|1,2- ре 4ІИ,З|діоксол-5-іл)- 7 Н- 7-(2-(Зав,3ьВ,4а5,58,5авб)-5-(4-аміно- | піроло|2,3-9|піримідин-4- 7Н-піроло|2,3-4Іпіримідин- 7-іл)-2,2- амін і 7-бром-М- диметилтетрагідроциклопропа|3,4|циклоп/| Чиклобутилхінолін-2-амін ента|!1,2-4111,3|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)-

М-циклобутилхінолін-2-амін кг - 7-(Зан,305,4а5,58В,5ав5)- |Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- й с мн, |2,2-диметил-Зр- дв) 6 8,15 (5, 1Н), 8,08 (й, У щ- 4 | вінілгексагідроциклопропа | - 1,4 Гц, 1Н), 7,69 (0,9 - нд" б 5 Мои ІЗ,А|циклопента|1,2- 8,2 Гц, 1Н), 7,38 (5, 1Н), хе 41, З)діоксол-5-іл)-7 Н- 7,22-7,11 (т, 2Н), 7,01 (в, піроло(2,3-4|піримідин-4- (|2Н), 6,61 (ай, у - 3,6, 7-(2-(Зан,зЬА,4а5,5А,Бавз)-5-(4-аміно- амін і 7-бром-3-(1,1- 1,4 Гу, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 7Н-піроло(|(2,3-д|піримідин-7-іл)-2,2- дифторетил)хінолін-2-амін| 5,22 (а, У - 7,1 Гц, 1Н), диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклоп 5,02 (5, 1Н), 4,53 (0,9 - ента(1 2-41 З|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)-3- 7,1 Гц, 1Н), 2,92-2,78 (т, (1и1-дифторетил)хінолін-2-амін 2Н), 2,32-2,22 (т, 1Н), 2,08 (У -191 Гу, ЗН), 1,74- 1,60 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,46-1,41 (т, 1Н), 1,24 (5,

ЗН), 0,97-0,92 (т, 1Н), 0,79-0,71 (т, 1); СМ5 маса/заряд - 520,94 (М., - 7-(Зан,305,4а5,5Н,5ав5)- |Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-

СЕ ери 2,2-диметил-3р- 496) 5 8,08 (5, 1Н), 7,78 (й, У м ем й іш вінілгексагідроциклопропа | - 8,9 Гц, 1Н), 7,51 (9,9 -

А; бло ІЗ,А|циклопента!|1,2- 8,1 Гц, 1Н), 7,39 (а, 9 - ре 41, З)діоксол-5-іл)-7 Н- 1,6 Гу, 1Н), 7,19-7,05 (т, 7-(2-(Зав,зЬВ,4а5,58,5аб)-5-(4-аміно- піроло|2,3-9|піримідин-4- ЗН), 7,02 (5, 2Н), 6,73 (а, н) 7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- амін і 7-бром-М- 1-89 Гц, 1Н), 6,61 (й, 9 - диметилтетрагідроциклопропа|3,4|циклоп (циклопропілметил)хінолін 3,6 Гц, 1Н), 5,21 (да, 9 - ента(1,2-4111,ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)- /727амін 7,2,1,3 Гц, 1Н), 5,02 (в,

М-(циклопропілметил)хінолін-2-амін 1Н), 4,52 (ай, У - 73, 1,5 Гц, 1Н), 3,26 (1,9 - 61 Гц, 2Н), 2,90-2,74 (т, 2Н), 2,34-2,22 (т, 1Н), 1,75-1,59 (т, 2Н), 1,49 (в,

ЗН), 1,48-1,44 (т, 1Н), 1,20 (5, ЗН), 0,94 (ї, У - 4,6 Гц, 1Н), 0,77-0,70 (т, 1Н), 0,51-0,43 (т, 2Н), 0,29- 0,22 (т, 21 СМ5 маса/заряд - 511,12 (М-н1, 10095

Таблиця 8 -- 7-(Зан,3р5,4а5,5Н,5ав)- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- мн, |2.2е-диметил-Зр- аб) б 8,08 (5, 1Н), 7,34- 8-8 у, й Ї вінілгексагідроциклопропа | 7,26 (т, 2Н), 7,12 (49,9 - / м ЕН Ма (З.4Їциклопента|! 2- 3,5 Гц, 1Н), 7,08-6,94 (т, б, 9І1,З|діоксол-5-іл)- 7 Н- ЗН), 6,61 (а, 9 - 3,5 Гц, ре піроло(2,3-4|піримідин-4- |1Н), 5,22-5,15 (т, 1Н), 5,02 амін і 6-бром-3,З-диметилзі| (5, 1Н), 4,52 (да, 9 - 72, 7-(Зав,зьн ав, 5Н, баз) 3р-(2-(3,3- 2-(метилтіо)-ЗН-індол 1,5 ГЦ, 1Н), 2,81-2,69 (т, диметил-2-(метилтіо)-ЗН-індол-б-іл)етил)- 2Н), 2,59 (з, ЗН), 2,29-2,16 22: (т, 1Н), 1,68-1,56 (т, 1Н), диметилгексагідроциклопропа|З,4|циклоп 1,48 (5, ЗН), 145-141 (т ента(1,2-4111,З|діоксол-5-іл)-7 Н- Я й ді , І піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-амін 1Н), 127 (5, БНУ, 1,20 (5, ' ЗН), 0,941, У - 4,7 Гц, 1), 0,80-0,71 (т, 1); І. СМ5 маса/заряд - 504,31 (М-н1, 10096 г 7-(Зан,3Ь5,4а5,5В,5ав)- || СМ5 маса/заряд - 485,3 т- мн 2,2-диметил-Зр- (МА, 7096) нк-К у, З 2 | вінілгексагідроциклопропа й М А- й М ІЗ,А|циклопента!|1,2- б ь -л а|11,З|діоксол-5-іл)-7Н- ре піроло(2,3-4|піримідин-4- амін і 6'- 6-(2-(Занв,ЗзБА,4ав5,5В,5ав)-5-(4-аміно- бромспіро|циклобутан- 7Н-піроло|(2,3-д|піримідин-7-іл)-2,2- 1,8-індол|-2'-амін диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклоп ента(1,2-4111,З|діоксол-ЗБ(Зан)- іл)етил)спіро|циклобутан-1,3'-індол/|-2'- амін

З3-Бром-7-(2-(Зан,ЗЬА,4ав5,5В,5ав)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-41211,3|діоксол-3Б(зан)-іл)етил)-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-амін р ие ти

Щи у с м

РМВ- М : - М щи р 4-Хлор-7-(ЗаВ,305,4ав5,58,5ав)-2,2-диметил-Зр- вінілтгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|(2,3-д|піримідин (2,9 г, 8,74 ммоль) у 9-ВВМ (0,5 М, 87 мл, 43,7 ммоль) перемішували за 70 "С протягом 1 год.

Реакційну суміш охолоджували до 25 "С, потім додавали трьохосновний фосфат калію (5,57 г, 26,2 ммоль) у воді (45 мл) і перемішували протягом 30 хв. Додавали розчин 3-бром-7-йод-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-аміну (4,72 г, 10,05 ммоль) у ТНЕ (60 мл) із подальшим додаванням

Расігх(аррі)-СНесСі» (0,357 г, 0,437 ммоль). Одержану суміш перемішували за 70 С протягом

З год. Реакційну суміш розводили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним

Маг5О». Органічний шар фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням 3,5 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзп (200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кедізербе Ее із градієнтним елююванням (від 0 до 3095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,1 г, 52,5965) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,68 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,73 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 7,56 (й,

У - 8,2 Гц, 1Н), 7,43 (а, 90 - 1,6 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (т, 2Н), 7,25-7,12 (т, 1Н), 7,15 (аа, 9 - 68,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 6,70 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 5,27 (да, 0 - 7,2, 1,3 Гц, 1Н), 5,12 (5, 1Н), 4,71-4,56 (т, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 2,90-2,75 (т, 2Н), 2,38-2,26 (т, 1Н), 1,63-1,58 (т, 1Н), 1,55-1,51 (т, 1Н), 1,49 (5, ЗН), 1,20 (5, ЗН), 0,95 (ї, У - 4,7 Гц, 1Н), 0,79-0,72 (т, 1Н); СМ5 маса/заряд - 674,1 (М-1, 10095).

Проміжні сполуки у таблиці 9 синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, який застосовували для одержання 3-бром-7-(2-(Занв,ЗЬВ,4ав5,5ВА,5ав)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2,2-диметилтетрагідроциклопропа!|З,4|циклопента|1,2-41(11,3|діоксол-З3Б(Зан)- іл)етил)-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-аміну, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.

Таблиця 9 сполуки

Е

7 - 4-хлор-7-(Зав, ЗБЕ, 4ав5, ше Х у, я 5В, Баб)-2,2-диметил-3р- шо М | (проп-1-ен-2- ши М Бе Мои іл)угексагідроциклопропа|З

К «А|Іциклопента|1,2- ІЇСМ5 маса/заряд - 9, З)діоксол-5-іл)-7 Н- 662,10 (М.ю, 100 95)

З-хлор-7-(2-((Зав, 305, 4аб, 58, Баб)-5-(4- | піроло(2,3-4|піримідин і 7- хлор-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- бром-З-хлор-5-фтор-М-(4- диметилтетрагідроциклопропа|3,4|циклопент | метоксибензил)хінолін-2- а!1,2-4101,З)|діоксол-ЗБ(Зан) -іл)пропіл)-5- амін фтор-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-амін

ІН ЯМР (400 МГц,

РМ5О-абв) 5 8,62 (5, 1Н), 8,16 (а, 2-3,6 Гу,

Е 1Н), 7,78-7,71 (т, 1Н), «І що 7,61 (ад, У-10,1, Б с М й і сі 4-хлор-7-(Зав, ЗБЕ, 4абв5, | Гц, 1Н), 7,40-7,30 (т, щі у, КЗ БВ, 5аб)-3Б-(1- ЗН), 7,09-7,03 (т, 1Н),

РМ. в: -КН- Мащий циклопропілвініл)-2,2- 6,86 (ай, У-8,6, 3,2 Гц, н б о диметилгексагідроциклоп |2Н), 6,78-6,74 (т, 1Н), ре ропа|З,4|циклопента|1,2- |5,53 (Ї, 9-7,2 Гц, 2Н), 9, З)діоксол-5-іл)-7 Н- 5,34 (й, У-7,0 Гц, 1Н),

З-хлор-7-(2-((Зан, Зр5, 4а5, 5Н, 5аб)-5(4- 0 діроло|2,3-а|піримідин і 7- | 5,16 (в, 1Н), 4,63 (9, хпор-7Н-піроло|г2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- бром-3-хлор-5-фтор-М-(4- |2-6,5 Гц, 1Н), 3,70 (в, диметилтетрагідроциклопропа|3,4|диклопент | уетоксибензил)хінолін-2- | ЗН), 2,98-2,88 (т, 2Н) а!1,2-4101,З)|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)-2- амін 1 73-1 68 (т 1Н), і 53 циклопропілетил)-5-фтор-М-(4- (а 9-7 4 Гц 4н) Е 26- метоксибензил)хінолін-2-амін 1,22 (т, 4Н), 0,91-0,86 (т, 1Н), 0,63-0,55 (т, 1Н), 0,43-0,33 (т, 2Н), 0,22-0,12 (т, 2Н ак сі | 4-хлор-7-((Зав, ЗЬВ, 4аб5, щ- у, са Ї 5В, Баб)-2,2-диметил-Зр- вмв.. М " АН-- М (проп-1-ен-2- й б. о Си іл)угексагідроциклопропа|З хе А Й ІЇСМ5 маса/заряд - «А|Іциклопента|1,2 687,98 (М-1, 80 95); 4111, З)діоксол-5-іл)-7Н- ' ; бо;

З-бром-7-(2-((Зав, ЗЬ5, 4а5, 5В, 5аЗ)-5-(4- піроло|2,3-а|піримідин і 3- 689,98 (М-1, 100 Ов) хлор-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- бром-7-йод-М-(4- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопент метоксибензил)хінолін-2- ай,2-411,9)діоксол-ЗБ(Ззан) -іл)пропіл)-М-(4- | амін метоксибензил)хінолін-2-амін

7-(2-(Зав,ЗБА,4а5,5А,5ав5)-5-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4111,3|діоксол-3Б(зан)-іл)етил)-8-фторхінолін- 2-амін

Го ву

С

- у в 5000 р;й 4-Хлор-7-(ЗаВ,305,4ав5,58,5ав)-2,2-диметил-Зр- вінілтгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло|(2,3-д|піримідин (0,938 г, 1,145 ммоль) у 9-ВВМ (0,5 М, 9,16 мл, 4,58 ммоль) перемішували за 70 "С протягом 8 год. Реакційну суміш охолоджували до 25 "С, потім додавали трьеохосновний фосфат калію (0,729 г, 3,44 ммоль) у воді (Є мл) і перемішували протягом 30 хв. Додавали розчин 7-бром-8- фторхінолін-2-аміну (0,304 г, 1,26 ммоль) у ТНЕ (30 мл) із наступним додаванням |1,1"-біс(ди- трет-бутилфосфіно)фероценідихлорпаладію(І) (0,022г, 0,034 ммоль). Одержану суміш перемішували за 70"С протягом 7 год. Реакційну суміш розводили водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Маг5О4. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 0,5 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (К200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці КедізерфФ КЕ: із градієнтним елююванням (від 0 до 5095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,12 г, 21,2195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, рм50-а6) 5 8,67 (5, 1Н), 7,87 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,75 (а, у - 3,6 Гц, 1Н), 7,36 (д,9У - 81 Гц, 1Н), 7,14-7,05 (т, 1Н), 6,79-6,70 (т, 2Н), 6,64 (5, 2Н), 5,27 (й, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 5,13 (5, 1Н), 4,69 (а, 9 2 7,2 Гц, 1Н), 2,96-2,77 (т, 2Н), 2,31-2,22 (т, 1Н), 1,70-1,60 (т, 1Н), 1,59-1,54 (т, 1Н), 1,50 (5, ЗН), 1,21 (5, ЗН), 0,99 (І, У - 4,7 Гу, 1Н), 0,83-0,77 (т, 1Н); (СМ5 маса/заряд 494 (М., 10095).

Проміжні сполуки у таблиці 10 синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, який застосовували для одержання 7-(2-(Зав,ЗЬА,4а5,5А,5ав5)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2-диметилтетрагідроциклопропа|3,4|циклопента(|1,2-4111,З|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)-8- фторхінолін-2-аміну, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів і за придатної температури.

Зо

Таблиця 10 сполуки

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- - 9) 6 8,68 (5, 1Н), 7,82 (а, У-8,9

СЕ ие Гу, 1Н), 7,60 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), см с у / І 4-хлор-7-(зав, зЗЬ5, 4ав,| 7,54 (а, У-8,1 Гц, 1Н), 7,41-7,33

Щі. б ь Мжи БВ, 5авбз)-2,2-диметил-Зр-!| (т, 2Н), 7,21-7,14 (т, 2Н), 6,97- ре вінілгексагідроциклопроп!/ 6,84 (т, 2Н), 6,65-6,57 (т, 2Н), аІЗ,4|циклопента|1,2- 15,23 (ад, У-7,3, 1,4 Гц, 1Н), 5,15 7-(2-(Зан, ЗБА, 4а5, 58, 5абБ)-5-44 д|/1,3|діоксол-5-іл)-7Н- | (5, 1Н), 4,70-4,62 (т, ЗН), 3,83 хлор-7Н-піроло(г,3-а|піримідин-7-іл)- | піроло(|2,3-а|піримідин і | (5, ЗН), 3,11-2,86 (т, 2Н), 2,48- 2е- 7-бром-М-(4- 2,37 (т, 1Н), 1,83-1,76 (т, 1Н), диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик|метоксибензил)хінолін-2-| 1,55 (5, ЗН), 1,50 (да, У-4,8, 1,5 лопента(1,2-41(1,З|діоксол-ЗБ(Зан)- амін Гц, 1Н), 1,28 (5, ЗН), 1,16 (ї, іл)етил)-М-(4-метоксибензил)хінолін-2- У-5,0 Гц, 1Н), 0,86-0,78 (т, 1Н); амін І СМ5 маса/заряд - 596,20 (М.к, 100 96

Таблиця 10

Структура і назва за ІПОРАС Дані "Н ЯМР ії сМ5 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,69 (5, 1Н), 7,77 (а, У-8,9 Гу, - 1Н), 7,74 (а, 2-3,7 Гц, 1Н), 7,51 4 с су, ка (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-1,6 с у Ї, 4-хлор-7-(зав, зЗЬ5, 4ав5,| Гц, 1Н), 7,07 (аа, 9У-8,1, 1,7 Гу,

Шк й ь мххи БВ, Баб5)-2,2-диметил-Зр-| 1Н), 6,93 (й, 9-5,9 Гц, 1Н), 6,71 р вінілгексагідроциклопропі (а, уУ-3,6 Гц, 1Н), 6,67 (а, У-8,9 аІЗ,4|циклопента|1,2- | Гц, 1Н), 5,27 (да, 2-72, 1,3 Гу, 7-(2-((Зан, ЗБА, 4а5, 58, 5авз)-5-(44 д|/1,3|діоксол-5-іл)-7Н- ІН), 5,13 (5, 1Н), 4,67 (99, 9-73, хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- | піроло(2,3-4|Іпіримідині | 1,5 Гц, 1Н), 2,88 (4, 9-4,7 Гц, 2,2- 7-бром-М-метилхінолін-2-| ЗН), 2,85-2,74 (т, 2Н), 2,36-2,30 диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик амін (т, 1Н), 1,71-1,65 (т, 1Н), 1,57- лопента|1,2-41(1,3|діоксол-ЗБ(Зан)- 1,52 (т, 1Н), 1,50 (з, ЗН), 1,21 іл)етил)-М-метилхінолін-2-амін (5, ЗН), 0,96 (І, 9У-4,7 Гц, 1Н), 0,82-0,76 (т, 13); СМ5 маса/заряд - 490,24 (М.н, 60 95 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б - 9,04 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 7,79 (в,

СЕ лей лов вмв- ие -ї ЇЙ (а-хлор-7-(Зан, ЗЬв, 4а8, 750 (93-82 Гц 2), 717 (99

М 55 "хи |5В, Баб)-2,2-диметил-Зр- 3-8 З 4 в гц ін) в 89-6 83 (т ре вінілгексагідроциклопропі УК ; ; 2Н), 6,71 (а, 9-3,7 Гц, 1Н), 527 аІЗ,4|циклопента!|1,2- (4, 9-71 Гц, 1Н), 5,13 (в, 1Н) 7-е(Зан, зон, лаз, 5Н, заб)-541 о1,3)діоксол-б-іл)-7Н- | 54 ва(т ІН. 452 (3 4-63 хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- піроло(2,3-4|піримідині | " -4,64 (т, 1Н), 4,52 (й, 9-6, 2,5- 7-бром-М-(4- Гц, 2Н), 3,71 (5, ЗН), 2,90-2,80 диметилтетрагідроциклопропа|3,4|цик |метоксибензил)хіназолін- спот ВАК Сто Н), ве попента(1,2-4|/1,З|діоксол-ЗБ(Зан)- 2-амін 62 (т, 1Н), 1,56-1,52 (т, 1Н), іл)етил)-М-(4- 1,49 (5, ЗН), 1,20 (5, ЗН), 0,95 (ї, метоксибензил)хіназолін-2-амін 9-4,6 Гц, 1Н), 0,79-0,74 (т, 1Н);

ІЇСМ5 маса/заряд - 597,3 (Мк, 100 95

Е щО-й с у, ве 7-((Зав, 305, 4аб, 5В, с у М Баб5)-2,2-диметил-Зр- ном і З Ми вінілгексагідроциклопроп аІЗ,4|циклопента!|1,2- - ре а|/1ЗІдіоксол-5-іл)-4- во маса/заряд - 508,19 (Му,

З-хлор-7-(2-(Зав, ЗЬВ, 4а5, 58, Баб5)- метил-7/Н-піроло(2,3- й 2,2-диметил-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-і д|піримідин і 7-бром-3- 9|піримідин-7- хлор-5-фторхінолін-2- ілутетрагідроциклопропа|З,4|циклопен амін та!1,2-4|101,З|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)-

Б-фторхінолін-2-амін 7-(1-(За5,48,банН)-4-(4-Хлор-7Н-піроло(2,3-4д|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|Ца|/1,З|діоксол-б-іл)етокси)-М-метилхінолін-2-амін й : СІ вад --у їз г ре 50000 р:

До перемішуваного розчину 1-(За5,4Н,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|а|(1,З|діоксол-б-іл)етан-ії-олу (0,2 г, 0,596 ммоль), 2- (метиламіно)хінолін-7-олу (0,145 г, 0,834 ммоль) і трифенілфосфіну (0,469 г, 1,787 ммоль) за

ОС повільно додавали ОЕБЕАЮО (0,283 мл, 1,787 ммоль) і перемішували протягом З0 хв.

Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 1 год. Розчинник випарювали за зниженого тиску і залишок очищали за допомогою приладу Сотрійази (Н200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці

Кедізере Ре із градієнтним елююванням (від 0 до 2095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,1 г, 34195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. | СМ5 маса/заряд - 492,2 (М-., 10095). 7-((За5,А4В,бан)-4-(4-Хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б-іл)метокси)-М-метилхінолін-2-амін й СІ жадьа -- - - -к М т М А р:

До перемішуваного розчину ((Зан,бА,баб)-6-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-6,ба-дигідро-ЗаН-циклопента|4а|(1,3|діоксол-4-іл)уметанолу (0,25г, 0,777 ммоль), 2- (метиламіно)хінолін-7-олу (0,338 г, 1,942 ммоль) і трифенілфосфіну (0,611 г, 2,331 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали по краплях ОЕАЮ (0,369 мл, 2,331 ммоль) за 0"С. Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 20 год. Розчинник випарювали за зниженого тиску і залишок очищали за допомогою приладу Сотрійавзи (В200, ТеІєдупе/І5со) на колонці Кедізерб ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 7095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням (0,2 г, 53,995) брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,66 (5, 1Н), 7,74 (й, -8,6гГц,1Нн), 7,53(а,9 -1,7 Гц, 1Н), 7,51 (ад, 9) - 3,5 Гц, 1Н), 7,07 (а, У - 2,5 Гц, 1Н), 6,95 (й, 9 - 5,0 Гц, 1), 6,85 (ай, У - 8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,69-6,51 (т, 2Н), 5,87 (5, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 5,55-5,42 (т, 1Н), 5,04-4,85 (т, 2Н), 4,74-4,63 (т, 1Н), 2,89 (а, У - 4,7 Гц, ЗН), 1,49 (5, ЗН), 1,24 (5, ЗН;; І СМ5 маса/заряд - 479,3 (М--1, 1009).

З-Бром-7-((Зан,ЗзрА,4ав5,5А,5аз)-5-(4-хлор-7Н-піроло((2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-

З0 / диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-94|(11,З|діоксол-З3Б(зан)-іл)метокси)-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-амін

Вг й й СІ жадьа нау ж о

РМ М : . Мо им р

До перемішуваного розчину ((Зав,ЗБА,4а5,5А,5ав5)-5-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7- іл)-2,2-диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)метанолу

(0,09 г, 0,268 ммоль), З3-бром-2-((4-метоксибензил)аміно)хінолін-7-олу (0,106 г, 0,295 ммоль) і трифенілфосфіну (0,176 г, 0,670 ммоль) у ТНЕ (8 мл) додавали по краплях ОЕАО (0,106 мл, 0,670 ммоль) за 0 "С і перемішували протягом 30 хв. Одержану суміш перемішували за 257 протягом 14 год. Розчинник випарювали за зниженого тиску і залишок очищали за допомогою приладу Сотріїйази (Нео0, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці КедіхерфФ ЕК: із градієнтним елююванням (від О до 6095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням (0,12 г, 66,195) брудно-білої твердої речовини. І СМ5 маса/заряд - 677,97 (М--1, 10095).

З-Бром-7-(Е)-1-(Зан,ЗЬ5 4ав5,5А,5аз)-5-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-41(1,9|діоксол-ЗБ(ЗанН)-іл)проп-1-ен-2-іл)-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-амін

Вг й й СІ дао -

РМ М : г Машу и М р

Суміш 4-хлор-7-(Зан,ЗзвА,4ав5,5В,5ав)-3Б-(Е)-2-йодпроп-1-ен-1-іл)-2,2- диметилгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-4|11,З|діоксол-5-іл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідину (0,12 г, 0,254 ммоль), трифенілфосфіну (6,67 мг, 0,025 ммоль), 3-бром-М-(4-метоксибензил)-7- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін-2-аміну (0,179 г, 0,382 ммоль), карбонату натрію (0,054 г, 0,509 ммоль) і Ра(ОАс)2 (2,86 мг, 0,013 ммоль) у ОМЕ (4 мл) і воді (1 мл) перемішували за 25"С протягом 16 год. Реакційну суміш розводили водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Маг5О4. Органічний шар фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 0,3 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (К200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці КедізерфФ КЕ: із градієнтним елююванням (від 0 до 1595) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,13 г, 74,495) у вигляді брудно-білої твердої речовини. | СМ5 маса/заряд - 687,98 (М--1, 10095).

М7-((За5 АВ, бан)-4-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|ч|/И1,З|діоксол-б-іл)метил)-М2-(4-метоксибензил)хінолін-2, 7-діамін

ХХ М сі де що н дин 50000 Мащий р

Коо)

До перемішуваного розчину (За5,4В,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4д|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопентаї|Ца|(1,З|діоксол-б-карбальдегіду (0,18 г, 0,563 ммоль) і Ма2- (4-метоксибензил)хінолін-2,7-діаміну (0,157 г, 0,563 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали оцтову кислоту (0,1 мл) за 25"С і перемішували протягом 2 год. Додавали ціаноборогідрид натрію (0,106 г, 1,689 ммоль), перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш гасили за допомогою додавання нас. розчину МНАСІ (15 мл). Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску і залишок розводили етилацетатом (40 мл). Органічну фазу послідовно промивали водою (30 мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30 мл) і сольовим розчином (30 мл).

Органічний шар висушували над безводним Ма5О», фільтрували і концентрували за зниженого тиску з одержанням 0,2 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу

СотріПавзи (Ві200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці Кедіхерф Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 15965) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,15 г, 45,795) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,66 (5, 1Н), 7,59 (й, 9 - 8,68 Гу, 1Н), 7,48 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 7,30 (т, ЗН), 7,10 (1, 9 - 5,8 Гу, 1Н), 6,92-6,86 (т, 2Н), 6,65

(а9, У - 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,57 (а, у - 2,2 Гц, 1Н), 6,51 (ад, 9 - 3,7 Гу, 1Н), 6,45(а,9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,72 (5, 1Н), 5,69 (в, 1Н), 5,38 (й, у - 5,7 Гц, 1Н), 4,65-4,52 (т, 1Н), 4,55 (0, 9 - 5,68 Гц, 2Н), 4,13- 3,93 (т, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 1,48 (5, ЗН), 1,30 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 583,4 (Мк, 10095).

М7-((За5 АВ, бан)-4-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|ч|И1,3З|діоксол-б-іл)уметил)-М2-(4-метоксибензил)-М7-метилхінолін-2, 7-діамін й М щ де те М ди БМ р

До перемішуваного розчину М2-(4-метоксибензил)-М7-метилхінолін-2,7-діаміну у ОМЕ (2 мл) повільно додавали КеаСОз (0,058г, 0,420 ммоль) за 0"С із подальшим додаванням ((За5, АВ, бан)-4-(4-хлор-7 Н-піроло|(2,3-д|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|(а|(1,3|діоксол-б6-іл)уметил-4-метилбензолсульфонату (0,1 г, 0,210 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 16 год.

Реакційну суміш розводили водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним

Маг5О». Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 0,3 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (200, ТеІеєдупе/Ізсо) на колонці КеаізерфФ Ее із градієнтним елююванням (від 0 до 790) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,025 г, 19,9395) у вигляді безбарвного масла.

І СМ5 маса/заряд - 597,29 (Мк, 8095). 7-(((За5,4В,бан)-4-(4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|ч|(/1,3|діоксол-б-іл)метил/утіо)-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-амін й М СІ нь - г ди М 50000 р

До перемішуваного розчину 2-((4-метоксибензил)аміно)хінолін-7-тіолу (125 мг, 0,422 ммоль) у ОМ5О (З мл) за 0 "С додавали С52СОз (302 мг, 0,928 ммоль) і (За5,4В,бан)-4-(4-хлор-7Н- піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,З|діоксол-б-іл)метил- 4-метилбензолсульфонат (201 мг, 0,422 ммоль). Одержану суміш перемішували за 25"

Зо протягом З год. Реакційну суміш розводили водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Маг50». Органічний шар фільтрували і концентрували іп масо з одержанням 0,3 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавй (200,

ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кеаїізерф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 2095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,112 г, 44,395) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) 5 8,60 (5, 1Н), 7,85 (а, У - 8,9 Гу, 1Н), 7,60-7,48 (т, ЗН), 7,33-7,26 (т, 2Н), 7,19 (ад, У - 8,5, 1,9 Гц, 1Н), 6,85-6,79 (т, ЗН), 6,48 (й, У - 3,7 Гц, 1Н), 6,06 (й, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 5,72 (5, 1Н), 5,65 (5, 1Н), 5,43 (й, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,54 (й, - 5,7 Гц, 2Н), 4,48 (а, 9) - 5,7 Гц, 1Н), 4,22 (9, У - 15,3 Гу, 1Н), 3,77-3,70 (т, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 1,43 (5,

ЗН), 1,28 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 600,21 (Мк, 100965).

З-Хлор-7-(1-(За5,4В,банв)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|Ц4|1,3|діоксол-б-іл)етокси)-5-фтор-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-амін

Е с М сі (в) й

У . .

Рв 50000 МкщиЙ р

До перемішуваного розчину 1-(За5,4Н,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|а|(1,3|діоксол-б-іл)етан-1-олу (0,7 г, 2,085 ммоль), З-хлор-

Б-фтор-2-((4-метоксибензил)аміно)хінолін-7-олу (0,416г, 1,251 ммоль) і трифенілфосфіну (1,640 г, 6,25 ммоль) у ТНЕ (10 мл) додавали по краплях ОЕАО (0,990 мл, 6,25 ммоль) за0 "С і перемішували протягом ЗО хв. Одержану суміш перемішували за 25"С протягом 16 год.

Розчинник випарювали за зниженого тиску і даний залишок очищали за допомогою приладу

СотбріПави (Вег200, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кедізерфб Ре за допомогою градієнтного елюювання (від О до 1595) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,5 г, вихід 36,995) у вигляді брудно-білої твердої речовини. СМ маса/заряд - 650,3 (М., 10096).

З-Хлор-7-((За5,4А,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро- 4Н-циклопентаї|д1(1,З|діоксол-б-іл)метокси)-5-фтор-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-амін

Е сі М сі є уте шк . г

Дін НИ 50000 МкиЙ р

Карбонат цезію (558 мг, 1,713 ммоль) додавали до розчину ((За5,4А,баН)-4-(4-хлор-7Н- піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,З|діоксол-б-іл)метил- 4-метилбензолсульфонату (272 мг, 0,571 ммоль) і З-хлор-5-фтор-2-((4- метоксибензил)аміно)хінолін-7-олу (190 мг, 0,571 ммоль) у ОМЕ (4 мл) за 0 "С і перемішували за 25"С протягом 1 год. У реакційну суміш додавали льодяну воду (20 мл) і перемішували протягом 10 хвилин, осаджену тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою води і висушували під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки (300 мг, 8395) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б 8,64 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,654, 9 - 61 Гу, 1), 7,50 (а, 9 - 3,7 Гц, 1Н), 7,36-7,30 (т, 2Н), 6,94 (9, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 6,89-6,79 (т, ЗН), 6,60 (а, У - 3,7 Гц, 1Н), 5,687 (5, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 5,48 (0, У - 5,7 Гц, 1Н), 5,05-4,89 (т, 2Н), 4,70 (а,

У -5,7 Гц, 1Н), 4,64 (а, У - 6,1 Гц, 2Н), 3,71 (в, ЗН), 1,45 (5, ЗН), 1,30 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 636,34 (М.н, 10096).

Зо Проміжні сполуки у таблиці 11 синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, який застосовували для одержання З-хлор-7-((За5,4В,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|4Ц(1,3|діоксол-б-іл)метокси)-5-фтор-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-аміну, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів і за придатної температури.

Таблиця 11

А ((За5,4В,бан)-4-(4-((4- || СМ5 маса/заряд - 751,61 -г» Ки» метоксибензил)аміно)- |(М--, 10092). щі ТИ 7Н-піроло|2,3- по чай дФ|Іпіримідин-7-іл)-2,2,5- ре триметил-За,ба-дигідро- адн- я Миклопента і Відіоксо метоксибензил)аміно)-7Н-піроло|2,3- метилбензопсульфонат 9|піримідин-7-іл)-2,2,5-триметил- З У, : -хпор-5-фтор-2-((4-

За,ба-дигідро 4Н- метоксибензил)аміно)хін циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- олін-7-ол іл)уметокси)хінолін-2-амін - ((За5,4В,бан)-4-(4-хлор- | "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б вав У 7Н-піроло|2,3- 8,53 (5, 1Н), 8,41 (в, 1Н), 7,74 рмв. же а у Ії |у дІпіримідин-7-іл)-2,2- (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,67 (й, 9 - те б ь -л диметил-За,ба-дигідро- |1,8 Гц, 1Н), 7,43 (д4, У - 8,5, ре адн- 1,9 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (т, 4Н),

З-хлор-7-(((За5,4В,бав)-4-(4-хлор-7Н- циклопента|д||/1 "З|діоксо | 6,81-6,75 (т, 4Н), 6,38 (й, у - піроло/2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- л-6-іл)метил-4- | 3,7 Гц, 1Н), 5,98 (9,9 - 3,6 Гу, диметил-За,ба-дигідро-4Н- метилбензолсульфонат Ї 1), 5,72 (5, 1Н), 5,63 (5, 1Н), у : 2-(біс(4- 5,44 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,57- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- : іл)метил/тіо)-М,М-біс(4- метоксибензил)аміно)-3- 4,42 (т, 5Н), 4,28 (0, 9 - метоксибензилі)хінолін-2-амін хлорхінолін- 7-тіол 15,4 Гц, 1Н), 3,82-3,76 (т, 1Н), 3,64 (в, 6Н), 1,42 (5, ЗН), 1,28 (5, ЗН); І! СМ5 маса/заряд - 754,49 (М.ю, 10095 - (Зав,зЬА 4аб5,5А,5авб)- | Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-

Сен 5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3- | а) б 8,68 (5, 1Н), 7,76 (д, у - ше У / Ї д9|піримідин-7-іл)-2,2- 8,9 Гу, 1Н), 7,64 (а, У - 1,68 Гц,

РМВНМ бо 007 диметилтетрагідроцикло)| 1Н), 7,48 (а, у - 8,3 Гц, 1Н), ре пропа|З,4|циклопента!|1, | 7,39 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 7,37- 2-9111,3|діоксол-ЗБ(Зан)- | 7,32 (т, 2Н), 7,20 (ад, 9 - 8,4, 7-((Зан,зро5,4ав5,5Н,заз)-5-(4-хлор- | (л)уметил-4- 1,9 Гц, 1Н), 6,93-6,87 (т, 2Н), диметилтетрапдроциклопропвг о діцик Тео псильсронаті ВВ Се лІ ТН5 С, ме метоксибензил)аміно)хін | 1,5 ГЦ, 1Н), 5,21 (в, 1Н), 4,65 (4, метоксибензил)хінолін-2-амін олін-7-тюол тн) Зв, З З, (т 13,3 Гц, 1Н), 3,43 (й, у - 13,3 Гц, 1Н), 1,76-1,73 (т, 1Н), 1,60 (в, ЗН), 1,33-1,30 (т, 1Н), 1,26 (в, ЗН), 1,12-1,06 (т, 1Н);

І СМ5 маса/заряд - 614,21

М, 10095

З-Хлор-7-((За5,4В,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,ба-триметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|Ца|/1,9|діоксол-б-іл)уметокси)-5-фтор-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-амін

Е

Е -

СІ ШЕ: М й СІ

Х ру о пили Би р

До перемішуваного розчину ((За5,4В,бан)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,ба- триметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|4Ц(1,3|діоксол-б6-ілуметанолу (250 мг, 0,745 ммоль) і 3- хлор-5-фтор-2-((4-метоксибензил)аміно)хінолін-7-олу (297 мг, 0,893 ммоль) у толуолі (2 мл) додавали трифенілфосфін (234 мг, 0,893 ммоль) і перемішували протягом 5 хвилин, потім додавали по краплях ОЕАО (0,118 мл, 0,745 ммоль) за 25 "С і реакційну суміш перемішували за 90 "С протягом 2 годин. Леткі речовини видаляли іп масо та одержаний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійази (Н200, ТеІедупе/І5со) на колонці КеаізерФ Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 5095) етилацетатом у петролейному етері з одержанням вказаної в заголовку сполуки (420 мг, 8795) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, рм50-а6) 5 8,70 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,691,9 -6,1 Гц, 1Н), 7,48 (а, - 3,7 Гц, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,36-7,30 (т, 2Н), 6,97 (а, 9 - 2,2 Гц, 1Н), 6,88-6,86 (т, 2Н), 6,62 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,86 (й, У - 2,8 Гц, 1Н), 5,68 (а, У - 2,5 Гц, 1Н), 5,08 (9, У - 15,5 Гц, 1Н), 4,89 (а, У - 15,5 Гц, 1Н), 4,65 (й, 9 - 6,0 Гц, 2Н), 4,25 (в, 1Н), 3,70 (в, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 1,41 (5, ЗН), 1,34 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 650,34 (М., 10095). 7-(2-(За5,4В8,банВ)-4-(4-Аміно-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б-іл)етил)-М-метилхінолін-2-амін й М Мн, й щ- у ре М Бо х

У суміш //7-(2-(За5,4В,банН)-4-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|4ч|(1,З|діоксол-б-іл)етил)-М-метилхінолін-2-аміну (0,100 г, 0,210 ммоль) у діоксані (З мл) додавали водн. розчин аміаку (0,227 мл, 10,50 ммоль) за 25 "С і реакційну суміш перемішували за 130 С протягом 16 год. Реакційну суміш розводили сольовим розчином (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл). Шари розділяли, органічний шар висушували над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 0,15 г неочищеної сполуки. Одержаний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавп (Кег00, ТеІєдупе/Ізсо) на колонці Кеаізере Кк із градієнтним елююванням (від 0 до 595) метанолом у дихлорметані з

Зо одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,07 г, 7395) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

І СМ5 маса/заряд - 457,2 (Ма-1; 4095).

Проміжні сполуки у таблиці 12 синтезували згідно з аналогічним протоколом реакції, який застосовували для одержання 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2- диметил-За,ба-дигідро-4Н-циклопента|Ц9|/1,3|діоксол-б-іл)етил)-М-метилхінолін-2-аміну, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів (замість водн. розчину МНз також може застосовуватися 7 н. МНз у МеОН).

Таблиця 12 у. - щ 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4- | Н ЯМР (400 МГц,

СЕМА 7 |хлор-7Н-піроло|2,3- хлороформ-4) б 8,35 (5, 1Н), уч м 275000 9|піримідин-7-іл)-2,2- 7,86 (9, 9 - 8,9 Гц, 1Н), 7,58- " ре диметил-За,ба-дигідро- 7,53 (т, 2Н), 7,15 (да, 9 - 8.2, а4н- 1,7 Гц, 1Н), 6,62 (а, У - 8,9 Гц, 7-(2-(Заз,4Н,бан)-4-(4-аміно-7Н- циклопента|а|(1,З|діоксол 1Н), 6,31 (а, у - 3,6 Гц, 1Н), піроло(2,3-9|піримідин-7-іл)-2,2- -в-іл)етил)-М- 6,09 (4, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,75 (5, диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклобутилхінолін-2-амін| 1Н), 5,51-5,45 (т, 2Н), 5,26 (4, циклопента|ч|(1,3|діоксол-б-іл)етил)-М- У - 6,0 Гц, 1Н), 5,15 (в, 2Н), циклобутилхінолін-2-амін 4,47 (9, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,45- 4,37 (т, 1Н), 3,19-3,01 (т, 2Н), 2,87-2,68 (т, 2Н), 2,57-2,46 (т, 2Н), 2,02-1,93 (т, 2Н), 1,89- 1,79 (т, 2Н), 1,50 (в, ЗН), 1,37 (5, ЗН); ІСМ5 маса/заряд - 497,3 (М-а-1; 7095

Но - щ 7-(2-(За5,4В,банв)-4-(4- |"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ж у 7 |хлор-7Н-піроло|(2,3- 8,05 (5, 1Н), 7,79 (й, 9 - ві - я І 9|піримідин-7-іл)-2,2- 11,8 Гц, тн), 7,60 (ад, - ще бо 5 диметил-За,ба-дигідро- |8,2 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,19 ре 4н- (4,4 - 8,2 Гц, 1Н), 6,96 (5, 2Н), в. ТА саміцт 7. циклопента|а|/1,З|діоксолі 6,72 (5, 2Н), 6,35-6,91 (т, 2Н), пролог? З о піримідичт іл ці -в-іл)етил)-3- 5,54 (5, 1Н), 5,50 (8, 1Н), 5,29

І : І фторхінолін-2-амін (94,9 - 5,9 Гц, 1Н), 4,35 (а, 9 - диметил-За,ба-дигідро-4Н- 5,7 Гц, 1Н), 3,10-2,93 (т, 2Н) циклопента|а|/1 "З|діоксол-б-іл)етил)-3- 27056 (т 2н) 4 37 (в. ЗН), фторхінолін-2-амін 1,24 (в, ЗН); І СМ маса/заряд - 461,3 (М--1; 6095 й - щ З-хлор-7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б жу "| (За5,48,бан)-4-(4-хлор- 8,17 (в, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,61 се І- о І 7Н-піроло(2,3- (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,41 (9,9 - пл б. 5 Ба а|піримідин-7-іл)-2,2- 1,6 Гц, 1), 7,19 (аа, у - 8.2, ух диметил-За,ба-дигідро- /|1,7 Гц, 1Н), 6,98 (5, 2Н), 6,69

І 17- дН- (5, 2Н), 6,41 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), (2-(Заз,4Н,бан)-4-(4-аміно-7Н- циклопента|а|/1,3|діоксол 6,35 (й, у - 3,5 Гц, 1Н), 5,55 (5, піроло(2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- -б-іл)етил)хінолін-2-амін /1Н), 5,51 (з, 1Н), 5,29 (й, 9 - диметил-За,ба-дигідро-4Н- | 5,7 Гц, 1Н), 4,36 (й, у - 5,7 Гу, циклопента|9|/1 "З|діоксол-б-іл)етил)-3- ІН), 3,09-2,94 (т, 2Н), 2,72- хпорхінолін-2-амін 2,56 (т, 2Н), 1,937 (в, ЗН), 1,28 (5, ЗН); ІСМ5 маса/заряд - 477,05 (М.к; 2095 в- Є - нн З-бром-7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

КАС г) ((За5,48,бав)-4-(4-хлор- | 8,35 (5, 1Н), 8,07 (в, 1Н), 7,60 рмвои М М- мащи 7Н-піроло(2,3- (а4,9 -8,2 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), н б, 6 д9|піримідин-7-іл)-2,2- 7,38-7,91 (т, 2Н), 7,22-7,16 (т, ух диметил-За,ба-дигідро- |2Н), 7,01 (5, 2Н), 6,88-6,82 (т, 7-(2-(Заб5, АВ, бав)-4-(4-аміно-7Н- 4н- 2Н), 6,52 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- циклопента|Ца|(1,З|діоксол/ 6,40 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,56 (5, диметил-За,ба-дигідро-4Н- -6-іл)етил)-М-(4- | | 1Н), 5,52 (5, 1Н), 5,30 (ай, - циклопента|а1/1,3|діоксол-б-іл)етил)-3- метоксибензил)хінолін-2- 5,7 Гц, 1Н), 4,66-4,61 (т, 2Н), бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2- | амін зн Св во ік ооо амін боУбге, т, ел 2,59 (т, 2Н), 1,38 (в, ЗН), 1,27 (5, ЗН); ЇСМ5 маса/заряд - 641,97 (Мн; 6095

Таблиця 12 сполука

Й З-хлор-7-(2- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б повна ((За5,48,бан)-4-(4-хлор- | 8,17 (а, У - 0,7 Гц, 1Н), 8,05 (5, щ В, я 7Н-піроло|2,3- 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,05 (аа, У - пе; 27000омаций а|піримідин-7-іл)-2,2- 11,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,01-6,91 (т, р;й диметил-За,ба-дигідро- |4Н), 6,41 (а, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 7-(2-| 4Н- 6,35 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,54 (5, ((За5,48,бвав)-4-(4-аміно-7Н- | циклопента|Ца|(1,З|діоксол| 1Н), 5,51 (5, 1Н), 5,30 (а, у - піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- -6-іл)етил)-5- 5,7 Гц, 1Н), 4,37 (9,9 - 5,7 Гц, диметил-За,ба-дигідро-4Н- фторхінолін-2-амін 1Н), 3,07-2,95 (т, 2Н), 2,71- циклопента|Ца|(1,3|діоксол-б-іл)етил)-3- 2,96 (т, 2Н), 1,37 (5, ЗН), 1,27 хлор-5-фторхінолін-2-амін (5, ЗН); ІСМ5 маса/заряд - 495,05 (М.к; 4095

Й "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б

Й - нашо Я 18,34 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,25 повна ни Ії їх (5, 1), 7,04 (да, у. - 11,0, нд зм ни вос ре 1,4 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 6,86 ре (5, 2Н), 6,43 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,37 (й, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 5,55 (5, 7-(2-(За5 АВ, бан)-4-(4-аміно-7Н- 1Н), 5,51 (5, 1Н), 5,30 (9,9 - піроло(2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- 5,7 Гц, 1Н), 4,38 (а, 9 - 5,7 Гц, диметил-За,ба-дигідро-4Н- 1Н), 3,08-2,95 (т, 2Н), 2,71- циклопента|Ца|/1,9|діоксол-б-іл)етил)-3- 2,58 (т, 2Н), 1,37 (5, ЗН), 1,28 бром-5-фторхінолін-2-амін (5, ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 541,20 (М-2; 10095

Й - З-хлор-7-(2- ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б с с - ки ((За5,48,бан)-4-(4-хлор- | 8,17 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,53- с у / ЇЇ, 7Н-піроло|2,3- 7,44 (т, 2Н), 6,99 (в, 2Н), 6,71 нм б ь Ми д9|піримідин-7-іл)-2,2- (5, 2Н), 6,52 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), ре диметил-За,ба-дигідро- |6,40 (й, у - 3,5 Гц, 1Н), 5,57 (5,

І дн- 1Н), 5,55 (5, 1Н), 5,32 (9,9 - 7-(2-(Заз,аН,ван)-4-(4-аміно-7Н- циклопента|а|/1,3|діоксол 5,7 Гц, 1Н), 4,40 (4, у - 5,7 Гу, піроло(2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2- -в-іл)етил)-6- 1Н), 3,12-2,99 (т, 2Н), 2,70- диметил-За,ба-дигідро-4Н- фторхінолін-2-амін 2,56 (т, 2Н), 1,36 (в, ЗН), 1,28 циклопента|а||/1 "З|діоксол-б-іл)етил)-3- (5, ЗН); ІСМ5 маса/заряд - хлор-6-фторхінолін-2-амін 494,99 (Ма; 2095 с - ще З-хлор-7-(2- ЇСМ5 маса/заряд - 495,30 с 2) ж : г. | ((За5,48,6вавВ)-4-(4-хлор- | (Ма; 7095) ще ем ТУ Маший 7Н-піроло|(2,3- й Е А; д9|піримідин-7-іл)-2,2- хе диметил-За,ба-дигідро- 7-(2-(За5 АВ,бав)-4-(4-аміно-7Н- ан- піроло|2,3-4Іпіримідин-7-іл)-2,2- циклопента|(а|П,З|діоксол диметил-За,ба-дигідро-4Н- -б-іл)етил)-8- с циклопента|(а|1,3|діоксол-б-іл)етил)-3- | фторхінолін-2-амін хлор-8-фторхінолін-2-амін о, З,5-дихлор-7-(2- ІЇСМ5 маса/заряд - 511,2 (Мк; - ((За5,48,бан)-4-(4-хлор- | 10095) повна они 7Н-піроло|2,3- пн -Н- Май 9|піримідин-7-іл)-2,2-

І 6. ло диметил-За,ба-дигідро- х дн- 7-(2-((За5,АВ,бав)-4-(4-аміно-7Н- циклопента|(а1/1,3|діоксол піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- -6-іл)етил)хінолін-2-амін диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента|(а|1,З|діоксол-б-іл)етил)-

З,5-дихлорхінолін-2-амін

Таблиця 12 -- 4-хлор-7-(За5,4В,бан)- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) б / мб М мн.| 2,2-диметил-6-(2-(3- 8,19 (а, 9 - 7,0 Гу, 1Н), 8,04 (5,

Ж й ! метилімідазо(|1,2- 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,31 (94,9 - м А-- у; а|піридин-7-іл)етил)- 1,1 Гц, тн), 6,98 (5, 2Н), 6,91 б, За,ба-дигідро-4Н- (аа, У - 7,1, 1,7 Гц, тн), 6,44 ре циклопента|(а||/1,З|діоксол (а, / - 3,5 Гц, 1Н), 6,35 (д, 4 - -А-іл)-7Н-піроло|2,3- 3,5 Гц, 1Н), 5,55 (5, 1Н), 5,50 7-(За5,4Н,бан)-2,2-диметил-6-(2-(3- | а|піримідин (5, 1Н), 5,32 (9, У - 5,6 Гц, 1Н), метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл)етил)- 4,38 (9, У - 5,7 Гц, 1Н), 3,02-

За,ба-дигідро-4Н- 2,91 (т, 2Н), 2,71-2,57 (т, 2Н), циклопента(а|1,З|діоксол-4-іл)-7Н- 2,45 (а, 9 - 1,0 Гц, ЗН), 1,38 (в, піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-амін ЗН), 1,28 (5, ЗН); ІСМ5 маса/заряд - 430,98 (Ме;

Зо

Нм й 4-хлор-7-(За5,4В,бан)- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) б - 6-(2-(3,3-диметил-2- 9,42 (в, 2Н), 8,06 (5, 1Н), 7,32 0 тро (метилтіо)-ЗН-індол-б6- |(4, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,10-6,95

В, ша г |іл)етил)-2,2-диметил- (т, 4Н), 6,45 (в, 2Н), 5,56 (5, ее ДИ МО Зава-дигідро-4Н- 1Н), 5,51 (з, 1Н), 5,28 (й, 9 - б ь -л циклопента|41(1,3|діоксолі 5,6 Гц, 1Н), 4,37 (а, У - 5,7 Гц, ре -А-іл)-7Н-піроло|2,3- 1Н), 3,02-2,84 (т, 2Н), 2,65- д9|піримідин 2,54 (т, 2Н), 1,46 (5, 6Н), 1,36 7-(За5,4А,бан)-6-(2-(2-аміно-3,3- (5, ЗН), 1,28 (5, ЗН); ІСМ5 диметил-ЗН-індол-б-іл)етил)-2,2- маса/заряд - 459,36 (М; диметил-За,ба-дигідро-4Н- 2096) циклопента(Ца|/1,З|діоксол-4-іл)-7Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-амін 7 6-(2-(За5,48,бан)-4-(4- |/"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б

К т мн.) хлор-7Н-піроло(2,3- 8,06 (5, 1Н), 7,64 (а, У - 7,6 Гц,

Око 7 а)піримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 7,09-6,97 (т, 4Н), 6,47- м -- Машу диметил-За,ба-дигідро- /|6,40 (т, 2Н), 5,55 (5, 1Н), 5,50 9. адн- (5, 1Н), 5,28 (а, У - 5,7 Гц, 1Н), ре циклопента|а|/1,З|діоксолі 4,37 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 2,99- й . -6-іл)етил)-2- 2,87 (т, 2Н), 2,83-2,71 (т, 2Н), 6-(2-(Заз,4Н,бан)-4-(4-аміно-7Н- (метилтіо)спіро|циклобут | 2,64-2,53 (т, 2Н), 2,36-2,29 (т, піроло(2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- ан-1,3-індол) 2Н), 2,27-2,16 (т, ?Н), 1,97 (в, диметил-За,ба-дигідро-4Н- ЗН), 1,28 (в, ЗН); ІСМ5 циклопента|д|/1 "З|діоксол-6б- | маса/заряд - 472,3 (Ма2; іл)етил)спіро|циклобутан-1,3'-індол/|-2'- 10092) амін - 7-((За5,4В,бан)-4-(4- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

Скит хлор-7Н-піроло|2,3- 8,08 (5, 1Н), 7,80 (й, У - 8,9 Гц, сим у у і | 9|піримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 7,57 (9, 9 - 8,7 Гц, 1Н),

Й б о -л диметил-За,ба-дигідро- |7,15 (5, 1Н), 7,06 (в, 2Н), 6,90 ре 4н- (49, у - 8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,86 у циклопента|а|/1,З|діоксолі (9, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,64 (а, у - 7-((Заз.аН,бан)-4-(4-аміно-7Н- -б-іл)метокси)-М- 8,9 Гц, 1Н), 6,52 (а, У - 3,6 Гц, піроло(г,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- метилхінолін-2-амін ІН), 5,84 (5, 1Н), 5,65 (5, 1Н), диметил-За,ба-дигідро-4Н- 5,А? (й, у - 5,6 ГЦ, 1Н), 4,93 (5, циклопента(а| 1, З|діоксол-б- 2Н), 453 (9,9 - 5,7 Гц, 1Н), ілуметокси)-М-метилхінолін-2-амін 2,93 (й, У - 4,8 Гц, ЗН), 1,46 (5,

ЗН), 1,30 (5, ЗН); ІСМ5 маса/заряд - 459,40 (Ма;

Зо

Таблиця 12

Структура і назва за ІПРАС Застосована проміжна дані "Н ЯМР ії СМ5 сполука

А З-хлор-7-((За5,4В,бав)- | "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б сі - мно -(4-хлор-7Н-піроло|2,3- | 8,11 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,67 ад ЯЗ " а|піримідин-7-іл)-2,2- (59 -6,2 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (т,

РМВ.. 0 М й Ма. ИЙ диметил-За,ба-дигідро- |2Н), 7,01 (в, 2Н), 6,94 (а, -

М Ї 2 ж й 9, о а4н- 2,2 Гц, 1Н), 6,90-6,81 (т, 4Н),

Ж циклопента|Ца|(1,З|діоксол)/ 6,51 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,83 (5, 7-((За5,48,бав)-4-(4-аміно-7Н- -6-ілуметокси)-5-фтор-М- | 1Н), 5,65 (5, 1Н), 5,42 (й, 3 - піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- (4- 5,7 Гц, 1Н), 4,94 (д, у - диметил-За,ба-дигідро-4Н- метоксибензил)хінолін-2- 15,3 Гц, 2Н), 4,65 (а, У - циклопента|(а1(1,3|діоксол-6- амін 61 Гу, 2Н), 4,559, 9 - 5,7 Гу, іпуметокси)-З-хлор'5-фтор- Мч: 1» З Ну ВХ З 5 ЗН), метоксибензил)хінолін-2-амін ; З, ; маса/заряд - 617,34 (М; 10095 у - щ М7-((За5,4А бан)-4--4- |І!СМ5 маса/заряд - 56440

Си " Їхлор-7Н-піроло|2,3- (Ма1; 1009).

РМ М ни 4|піримідин-7-іл)-2,2- й РА -За,ба-дигідро- х диметил

М7-((Заб5 48, бав)-4-(4-аміно-7Н- циклопента|(91|/1,3|діоксол піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- -6-іл)уметил)-Ма-(4- диметил-За,ба-дигідро-4Н- метоксибензил)хінолін- циклопента|(4|1,3|діоксол-б-іл)метил)- | 2,7-діамін

М2-(4-метоксибензил)хінолін-2, 7-діамін

А - щ М7-((За5,4В бан)-4-(4- || СМ5 маса/заряд - 576,95 (М-

Скит " | хлор-7Н-піроло|2,3- 1;10095)

РМ М КО- Мащий дФ|піримідин-7-іл)-2,2- й р: диметил-За,ба-дигідро- а4н-

М7-((Заб5 48, бав)-4-(4-аміно-7Н- циклопента|(91|/1,3|діоксол піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- -6-іл)уметил)-Ма-(4- диметил-За,ба-дигідро-4Н- метоксибензилу Му. циклопента|41(1,3|діоксол-б-іл)метил)- | МеТИЛХІНОЛІН-е, / -діамін

М2-(4-метоксибензил)-М7- метилхінолін-2,7-діамін

АХ - мно | 7-(((Заз,4Н,бан)-4-(4-. | Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б

Сет " |хлор-7Н-піроло|2,3- 8,03 (5, 1Н), 7,84 (4, у - 8,9 Гц,

МВ ем У у; д9|піримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 7,57 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), й р;:й диметил-За,ба-дигідро- | 7,49 (в, 2Н), 7,36-7,26 (т, 2Н), а4н- 7,18(4,9 - 8,4 Гц, 1Н), 6,96 (5, 7-((За5,4В,банв)-4-(4-аміно-7Н- циклопента|Ца|(1,З|діоксолі 2Н), 6,84 (а, 9 - 8,2 Гц, 2Н), піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- -6-іл)метил)тіо)-М-(4- 6,82-6,76 (т, 1Н), 6,16 (5, 1Н), диметил-За,ба-дигідро-4Н- метоксибензил)хінолін-2-| 6,01 (в, 1Н), 5,76 (в, 2Н), 5,71 циклопента|Ца|/1,3|діоксол-6- амін (5, 1Н), 5,54 (5, 1Н), 5,38 (5, іл)метил)тіо)-М-(4- 1Н), 4,55 (5, 1Н), 4,94 (й, 9 - метоксибензил)хінолін-2-амін 55Гц, тн), 419 (94,9 - 15,2 Гц, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 1,42 (5, ЗН), 1,27 (в, ЗН); /СМ5 маса/заряд - 580,83 (Ма; 10095 у - щ З-хлор-7-(((За5,4А,бан)- | СМ5 омаса/заряд - 735,61 и 7 |аа-хлор-7Н-піроло|2,3- | (Ма; 8095) (РМ вет їх Карий а|піримідин- 7-іл)-2,2- 9, о диметил-За,ба-дигідро-

Ж а4н- 7-((За5,48,вав)-4-(4-аміно-7Н- циклопента|(91/1,3|діоксол піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- -6-іл)уметил)тіо)-М,М-

Таблиця 12 диметил-За,ба-дигідро-4Н- біс(4- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- метоксибензил)хінолін-2- іл)уметил)тіо)-З-хлор-М,М-біс(4- амін метоксибензил)хінолін-2-амін - З-хлор-7-(2- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

А. м ((За5,48,бав)-4-(2-хлор- | 8,43 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,61 - ад М | 7Н-піроло(2,3- (а, 9У - 8,3 Гц, 1Н), 7,40 (а, - нм й ГУ Ма а|піримідин-7-іл)-2,2- 1,5 Гц, 1Н), 7,28 (5, 2Н), 7,19 о, о й диметил-За,ба-дигідро- |(аа, У - 8,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,69 ре Мн; | Н- (5, 2Н), 6,23 (а, У - 3,7 Гц, 1Н), о. Иоаміцт- 7. циклопента|Ца|/1,З|діоксолі 6,03 (й, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,46 (5, й (2-(Зав,ан,бан) я(2'аміно-7Н -В-іл)етил)хінолін-2-амін |1Н), 5,43 (в, 1Н), 5,33 (й, 9 - роло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2

Й описів ЙО 5,7 Гц, 1Н), 4,36 (а, 9 - 5,6 Гц, диметил-За,ба-дигідро-4Н 18) 310-293 он) 267. циклопента|9|/1 "З|діоксол-б-іл)етил)-3- КА (т 2н) 136 (5 зу) Й 28 хпорхінолін-2-амін (5, ЗН); ІСМ5 маса/заряд - 476,98 (М--; 10095

Й З-бром-7-(2- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б в /т мн.) «За5,48,бан)-4-(4-хлор- 8,35 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,60 ит йти 7|5-фтор-7Н-піролог2,3- | (9, 3 - 8,3 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н),

РМ. ве я Мал а9|піримідин-7-іл)-2,2- 7,36-7,31 (т, 2Н), 7,21-7,16 (т, н б, 0 диметил-За,ба-дигідро- |2Н), 6,95 (5, 2Н), 6,86-6,82 (т, х 4Н- 2Н), 6,35 (904,9 - 21 Гц, 1Н), 7-(2-((За5,АВ,вав)-4-(4-аміно-5-фтор- циклопента|д||/1 «З|діоксол| 5,58 (5, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 5,28 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- 0 | б'іл)етил) МА (9, 9-56 гц, ТН), 379, У - диметил-За,ба-дигідро-4Н- метоксибензил)хінолін-2- 5,6 Гц, 1Н), 427 (4,9 - 41 Гц, циклопентаї|а|(1,3|діоксол-б-іл)етил)-3- | МІН 2Н), 3,658 (5, ЗН), 3,05-2,97 (т, бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2- 2), 2,67-2,57 (т, 2Н), 1,96 (5, амін ЗН), 1,27 (в, ЗН); ІСМ5 маса/заряд - 660,97 (М; 2590 - З-хлор-7-(2- Діастереомерну суміш ше С с о, сич ((За5,48,бав)-4-(4-хлор- (розділяли за допомогою с У / І 7Н-піроло|2,3- хіральної препаративної що ги Я|Іпіримідин-7-іл)-2,2- НРІС. х диметил-За,ба-дигідро- | Час прогону (хв.): 10,00, об'єм 4н- введеної проби: 5,00 мкл, 7-(2-(За5,4Н,бан)-4-(4-аміно-7Н- циклопента|(а)(1,3|діоксол| довжина хвилі: 225 нм піроло(|2,3-д|піримідин-7-іл)-2,2- -6-іл)пропіл)хінолін-2- НЕХ 0,195 диметил-За,ба-дигідро-4Н- амін РЕА ІРА ОСМ 60 40 А С 1, циклопента(Ца|/1,9|діоксол-б-іл)пропіл)- 2 МЛ 10 ХВ. Швидкість

З-хлорхінолін-2-амін потоку: 1,2 мл/хв. Колонка:

СНІВАЇ РАК ІА СВІ -027 010, температура колонки: 25,0 "С.

Рухома фаза А: НЕХ 0,195

РЕА, рухома фаза (С:

ІРА:ОСМ, рухома фаза В: МА, рухома фаза 0: МА.

Діастереомер 1: 1ТН ЯМР (400 МГц, ОмМ50-авб) б 8,17 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,61 (4,9 -8,2 Гц, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,16 (да, 9. - 81, 1,6 Гц, 1Н), 6,98 (5, 2Н), 6,67 (5, 2Н), 6,32 (а, 9У - 3,5 Гц, 1Н), 6,29 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 5,55 (5, 1Н), 5,52

Таблиця 12 (5, 1Н), 5,41 (а, - 5,8 Гц, 1Н), 4,35 (9,9 - 5,8 Гц, 1Н), 3,12- 3,03 (т, 1Н), 2,96-2,90 (т, 1Н), 2,88-2,81 (т, 1Н), 1,31 (5, ЗН), 1,27 (5, ЗН), 1,17 (0,9 - 6,8 Гц,

ЗН) 1СМ5 маса/заряд й - 491,36 (М--; 8095).

Діастереомер 2: 1ТН ЯМР (400 МГц, ОмМ50-авб) б 8,17 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,61 (4,9 -8,2 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,15 (да, 2. - 8,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 6,67 (5, 2Н), 6,56 (0, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,44 (а, - 3,6 Гц, 1Н), 5,60-5,56 (т, 1Н), 5,52(а,9у-2,5 Гц, 1Н), 5,34 (й,

У - 5,7 Гц, 1Н), 4,40 (9,9 - 5,7 Гц, 1Н), 3,13-3,04 (т, МН), 2,93 (ад, У - 7,2 Гц, 1Н), 2,83 (а,

У - 10,0 Гц, 1Н), 1,40 (в, ЗН), 1,28 (5, ЗН), 1,14 (90,9 - 6,8 Гц,

ЗН) 1СМ5 маса/заряд й - 491,36 (М.к; 8095 в - З-бром-7-(2- Діастереомерну суміш ваза ((За5,48,бан)-4-(4-хлор- розділяли за допомогою

МВ. ве А- йо | 7Н-піроло|2,3- хіральної препаративної й в. 60000 а|піримідин-7-іл)-2,2- НРІ С. ре диметил-За,ба-дигідро- | Час прогону (хв.): 10,00 . 4н- Об'єм введеної проби: прог? З о піримідин ло. циклопента|Ца|(/1,З|діоксол) 5,00 мкл, довжина хвилі: . ' -6-іл)пропіл)-М-(4- 251 нм, НЕХ 0,195 ОЕА ІРА- диметил-За,ба-дигідро-4Н- 00) метоксибензил)хінолін-2- СМ 50 50 А С. 1,0 МЛ 10 циклопента|Ца|(1,3|діоксол-б-іл)пропіл)- амін ХВ. 251 нм. Швидкість потоку:

З-бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2- 4 о мл/хв І Копонка: амін СНІВАІРАК б о0/СВІ-071, температура колонки: 25,0 76.

Рухома фаза А: НЕХ 0,195

ОЕА, рухома фаза С: ІРА-

ОСМ 1-1, рухома фаза В: МА, рухома фаза 0: МА.

Діастереомер 1: "НО яЯМмР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,36 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,60 (9,9 - 8,2 ГЦ, 1Н), 7,41 (й, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (т, 2Н), 7,19- 7,13 (т, 2Н), 6,99 (в, 2Н), 6,87- 6,83 (т, 2Н), 6,63 (й, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 6,46 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,59 (в, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 5,32 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,65 (а,

У - 6,0 Гц, 2Н), 4,40 (й, 9 - 5,8 Гц, 1ТН), 3,69 (5, ЗН), 3,11- 3,04 (т, 1Н), 2,86-2,76 (т, 2Н), 1,41 (5, ЗН), 1,28 (в, ЗН), 1,14 (4,6 У - 6бБ5гГц, зн); ІСМ5 маса/заряд - 657,47 (М;

Таблиця 12 сполука 4595). Діастереомер 2: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,35 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,60 (9,9 - 8,1 Гц, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,33 (04, У - 8,5 Гц, 2Н), 7,18-713 (т, 2Н), 7,00 (в, 2Н), 6,84 (й, - 86 Гц, 2Н), 6,43 (й, - 3,6 Гц, 1Н), 6,38 (а, у - 3,5 Гц, 1Н), 5,55 (в, 1Н), 5,52 (5, 1Н), 5,42 (аю -5,7 Гц, 1Н), 4,63 (а,

У - 6,0 Гц, 2Н), 4,38 (а, 9 - 5,7 Гц, 1ТН), 3,69 (5, ЗН), 3,10- 3,05 (т, 1Н), 2,96-2,90 (т, 2Н), 1,32 (в, ЗН), 1,27 (в, ЗН), 1,16 (а, У - 6в Гц, зн); ІСсМ5 маса/заряд - 655,47 (Мк; 3590 й З-хлор-7-(2- ІЇСМ5 маса/заряд - 509,3 (Мк; - ((За5,4В,бан)-4-(4-хлор- | 609) ше Сі с , ки" 7Н-піроло|2,3- с у І а|піримідин-7-іл)-2,2- нм 65 Ми диметил-За,ба-дигідро- 4Н-

М циклопента(Ца|/1,З|діоксол 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4-аміно-7 Н- -6-іл)пропіл)-5- піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- фторхінолін-2-амін диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,9|діоксол-б-іл)пропіл)-

З-хлор-5-фторхінолін-2-амін й Її що Діастереомерну суміш - нови розділяли за допомогою ес сі С) ки во АХ |хіральної препаративної

І б. о с у / І вос у НРІС. нм б Ми Час прогону (хв.): 15,00, об'єм ух введеної проби: 10,00 мкл, довжина хвилі: 254 нм, 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4-аміно-7 Н- швидкість потоку: 1,50 мл/хв., піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- температура колонки: 30,0 "С, диметил-За,ба-дигідро-4Н- інструментальний метод циклопента(Ца|/1,9|діоксол-б-іл)пропіл)- аналізу:

З-бром-5-фторхінолін-2-амін АСМ ОЕА 100 В 1,5 МЛ 15

ХВ. 254 НМ, колонка:

СНІВАЇ РАК ОХ-Н СВІ -061, рухома фаза А: МА, рухома фаза В: АСМ 0,195 ОЕА.

Діастереомер 1: ГсМ5 маса/заряд - 553,20, 555,20 (Ма; Маг; 10095).

Діастереомер 2: "НН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,35 (5, 1Н), 8,06 (в, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,00-6,96 (т, ЗН), 6,86 (в, 2Н), 6,57 (а, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 6,45 (а,

У - 3,5 Гц, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 5,34 (а, У - 5,8 Гц, 1Н), 4,41 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н),

Таблиця 12 3,09-3,01 (т, 2Н), 2,85-2,83 (т, 1Н), 1,40 (5, ЗН), 1,28 (5, ЗН), 1,15 (а, 9 - 6,0 Гц, З); ГОоМ5 маса/заряд - 555,20 (Ма2; 10096 - 7-(1-(За5,4В,бан)-4--4- | СМ5 маса/заряд - 473,11

СХ Кф хлор-7Н-піроло|2,3- (М--1; 2095). ше ху МО Та)піримідин-7-іл)-2,2- й чн диметил-За,ба-дигідро- 4Н-

А циклопента(Ца|/1,З|діоксол 7-(1-(За5,4В,бан)-4-(4-аміно-7 Н- -в-іл)етокси)-М- піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- метилухінолін-2-амін диметил-За,ба-дигідро-4Н- циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б-іл)етокси)-

М-метилхінолін-2-амін

К З-хлор-7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б - ((За5,48,бан)-4-(4-хлор- | 8,17 (а, У - 0,7 Гц, 1Н), 8,09 (в, ше с ки" 7Н-піроло|2,3- 1Н), 7,27 (в, 1Н), 7,09-7,01 (т, с у І дІпіримідин-7-іл)-2,2,ба- |ЗН), 6,95 (5, 2Н), 6,65 (й, 9 -

Нм Є г Ми триметил-За,ба-дигідро- | 3,5 Гц, 1Н), 6,47 (а, у) - 3,5 Гц, ре ан- 1Н), 5,63-5,58 (т, 1Н), 5,49- циклопента|ца|/1,З|діоксолі 5,44 (т, 1Н), 4,00 (9,9 - 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4-аміно-7 Н- -6-іл)етил)-5- 0,9 Гц, ТН), 3,06 (І, У - 7,6 Гц, піроло|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,ба- фторхінолін-2-амін 2Н), 2,70-2,59 (т, 1Н), 2,59- триметил-За,ба-дигідро-4Н- 2,53 (т, 1Н), 1,39 (в, ЗН), 1,30 циклопента|Ца|1,З|діоксол-б-іл)етил)-3- (5, ЗН), 1,28 (в, ЗН); /СМ5 хлор-5-фторхінолін-2-амін маса/заряд - 509,2 (М.-; 9095

К З-хлор-7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б - ((За5,4В,бан)-4-(4-хлор- | 8,18 (в, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 7,28 ше сі ки 7Н-піроло|2,3- (5, 71Н), 7,06 (да, 9 - 111, с ад І 9|піримідин-7-іл)-ба- 1,4 Гц, 1), 6,99 (в, 2Н), 6,95

Нм й ь Ми етил-2,2-диметил-За,ба- | (5, 2Н), 6,68 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), ре дигідро-4Н- 6,45 (а,9 - 3,5 Гц, 1Н), 5,73 (й, циклопента|Ца|/1,З|діоксолі) - 2,3 Гц, 1Н), 5,47-5,43 (т, 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4-аміно-7 Н- -6-іл)етил)-5- 1Н), 4,09 (в, 1Н), 5,07 (І, У - піроло|(2,3-д|піримідин-7-іл)-ба-етил- | фторхінолін-2-амін 7,6 Гц, 2Н), 2,70-2,54 (т, 2Н), 2,2-диметил-За,ба-дигідро-4Н- 1,84 (д4, 9 - 14,9, 7,4 Гц, тн), циклопента|Ца|/1,9|діоксол-б-іл)етил)-3- 1,59 (да, 9 - 14,7, 7,4 Гц, 1Н), хлор-5-фторхінолін-2-амін 1,91 (5, ЗН), 1,27 (5, ЗН), 0,68 (6 У - 74гГц, ЗН); /СМ5 маса/заряд - 523,44 (Мк; 9590

К З-хлор-7-(2- Діастереомер 1: "НО яЯМмР - ((За5,4В,бан)-4-(4-хлор- | (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,20 (в, ее 4 с В, ки" 7Н-піроло|2,3- 1Н), 8,06 (в, 1Н), 7,26 (5, 1Н), с і І дФ|піримідин-7-іл)-2,2,ба- | 7,06 (да, У - 11,1, 1,4 Гц, 1Н),

Нм Є г Ми триметил-За,ба-дигідро- | 6,96 (5, 4Н), 6,21 (а, 9 - 3,5 Гц, ре ан- 1Н), 5,97 (94,9 - 3,6 Гц, ІН), циклопента|а|/1,З|діоксолі 5,69 (й, У - 2,6 Гу, 1Н), 5,45 (а, 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4-аміно-7 Н- -6-іл)упропіл)-5- У - 2,7 Гц, ТН), 3,86 (в, 1Н), піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,ба- фторхінолін-2-амін 3,10-2,97 (т, 2Н), 2,93-2,84 (т, триметил-За,ба-дигідро-4Н- 1Н), 1,36 (5, ЗН), 1,27 (в, ЗН), циклопента(Ца|/1,9|діоксол-б-іл)пропіл)- 1,24 (а, 2 - 3,0 Гу, ЗН), 1,19 (5,

З-хлор-5-фторхінолін-2-амін ЗН) 1СМ5 маса/заряд й - 523,32 (М.к; 509).

Таблиця 12 7 ст одне тав необхідний ізомер

К З-хлор-7-((За5,4А бант)- І СМ5 омаса/заряд - 631,30 с - 4-(4-хлор-7Н-піроло|(2,3- | (М.-; 6095) 7 с В, хи а|піримідин-7-іл)-2,2,ба-

РМВ в - | триметил-За,ба-дигідро-

Ж: г Ми

Н 9. о 4н- ух циклопента(Ца|/1,З|діоксол 7-((За8,48,вав)-4-(4-аміно-7Н- отв лет піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,ба- метоксибензил)хінолін-2- триметил-За,ба-дигідро-4Н- амін циклопента(Ца|/1,З|діоксол-б- ілуметокси)-З-хлор-5-фтор-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-амін

Й З-хлор-7-(1- Діастереомер 1: с - щ ((За5, АВ, бан)-4-(4-хлор- ЇЇ СМ5 маса/заряд - 631,34

Ку 2| 7Н-піроло(2,3- (М; 10095)

Рв. и ем у / іш а|піримідин-7-іл)-2,2- Діастереомер 2:

Н 9. 6 диметил-За,ба-дигідро- СМ маса/заряд - 631,34 х 4Н- (Ма; 10092) : циклопента(Ца|/1,З|діоксол пе | бпіетоюю форте диметил-За,ба-дигідро-4Н- метоксибензил)хінолін-2- циклопента|Ца|/1,3|діоксол-б-іл)етокси)- амін

З-хлор-5-фтор-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-амін - З-бром-7-(2- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

Нет (Зан,ЗЬА,4ав5,5А,бав)-о-| 8,33 (5, 1Н), 8,08 (в, 1Н), 7,57 сі У / | (4-хлор-7Н-піроло|2,3- (а,9У - 8,2 Гц, 1Н), 7,43 (а, -

РМВИМ во ь 07 дІпіримідин-7-іл)-2,2- 1,6 Гц, 1), 7,37-7,31 (т, 2Н), ре диметилгексагідроцикло | 7,19 (Її. У - 61 Гц, 1Н), 7,16 , пропа|З,4|циклопента|1,2| (аа, у - 8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,14 гіг(Занзьнав он, вав) в(ятаміно- о) ЗІдіоксол-ЗЬ- (9, 4 - 3,5 ГЦ, 1Н), 7,03 (5, 2Н),

ТН-піроло|2,3-а)піримідин-/ іл), Глетил)-М-(4- 6,90-6,84 (т, 2Н), 6,61 (9, 5 - диметилгексагідроциклопропа|З циклі метоксибензил)хінолін-2-| 3,5 ГЦ, 1Н), 5,21 (й, у - 7,3 Гу, опента|1,2-а|11,5)діоксол-Зр-іл)етил)-3- | замін ІН), 5,01 (5, 1Н), 4,62 (9, 3 - бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2- ви Гц, он), ав (да, ду 7, амін 1,5 Гц, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 2,88- 2,79 (т, 2Н), 2,36-2,24 (т, 1Н), 1,67-1,58 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,46-1,41 (т, 1Н), 1,19 (в, ЗН), 0,92 (У - 4,7 Гц, 1Н), 0,74- 0,68 (т, 1Н); ІЇСМ5 маса/заряд - 656,2 (Ми; 409 в - З-бром-7-(Е)-1- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

Я ис ((Зав,3Ь5,4а5,58,5а5)-5-| 8,38 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,64 с у / І (4-хлор-7Н-піроло|2,3- (5, 1Н), 7,58 (4,9 - 8,3 Гц, 1Н),

РМВИМ во 07 Я|Іпіримідин-7-іл)-2,2- 7,А5-7,40 (т, 1Н), 7,33 (д, у -

Х диметилтетрагідроцикло | 8,4 Гц, 2Н), 7,16 (а, у) - 3,6 Гу, пропа|З,4|циклопента|1,2|1Н), 7,12 (1. у - 6,0 Гц, 1Н), 7-(ЕУ1-(Занузро4аз,оН,баз)-5-(4- Ід 3|діоксол-ЗБ(Зан)- | 7,01 (5, 2Н), 6,87 (4, 3 - 8,6 Гц, аміно-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)- іл)проп-1-ен-2-іл)-М-(4- 2Н), 6,63 (а, у - 35 Гц, 1н), 22. . метоксибензил)хінолін-2-| 6,17 (в, 1Н), 5,26 (а, У - 6,9 Гц, диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик амін ІН), 4,94 (5, 1Н), 4,70 (а9, У -

Таблиця 12 лопента|1,2-41(1,3|діоксол-ЗБ(Зан)- 14,7, 6,0 Гц, 1Н), 4,59 (аа, о - іл)проп-1-ен-2-іл)-3-бром-М-(4- 14,7, 6,0 Гц, 1Н), 4,48 (а, - метоксибензил)хінолін-2-амін 6,9 Гц, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 2,12 (5, ЗН), 1,51 (5, ЗН), 1,46-1,39 (т, 1Н), 1,19 (5, ЗН), 0,90 (й, У - 25,1 Гц, ТН), 0,26-0,18 (т, 18); ІСМ5 маса/заряд й - 668,97 (М-н1; 309

К З-хлор-7-(2- Діастереомерну суміш - (Зан,3Ь5,4а5,5А,Бав)-о-розділялли за допомогою

ДО еру (д-хлор-7Н-піроло|2,3- | хіральної препаративної ме. КО аїпіримідин-7-іл)-2,2- |НРІС. ї до З диметилтетрагідроцикло | Довжина хвилі: 225 нм,

Х пропа|З,4|циклопента!|1,2 | інструментальний метод . -411,З|діоксол-ЗБ(ЗанН)- |аналізу; НЕХ-0,195 ОЕА ІРА- пісного ви сав в камно. доропілу Фр (ОСМЮ 5.

ЩИя й метоксибензил)хінолін-2-іА С 1,2 МЛ 8 ХВ. Швидкість диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик амін потоку: 1,2 мМл/хв., колонка: лопента|1,2-4111,з|діоксол-3ЗБ(зЗан)- СНІВАІ РАК ІС 7 СВІ -071. ілупропіл)-З-хлор-о-фтор-М-(4- температура колонки: 25 с, метоксибензил)хінолін-2-амін рухома фаза А: НЕХ о 195

ОЕА, рухома фаза С: ІРА-

ОСМ, рухома фаза В: МА, рухома фаза 0: МА.

Перший діастереомер: І! СМ5 маса/заряд - 643,09 (Мк;

ЗО).

Другий діастереомер: /СМ5 маса/заряд - 643,09 (Мк;

ЗО).

К «7 З-хлор-7-(2- ЇСМ5 маса/заряд - 669,10 -ж (Зан,ЗзЬ5,4ав5,5А,5ав)-5-| (М; 209).

Я гро (д-хлор-7Н-піроло|2,3- вмв.о ле А опіримідин-7-іл)-2,2- й в. 8 -л диметилтетрагідроцикло ре пропа|З,4|циклопента!|1,2 7-(2-((Зав,3Ь5 485,58, 5а5)-5-(4-аміно- | Зідіоксол-Зв(Зан): 7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-іл)-2,2- п чи диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик сів піц о. попента/1,2-9|/1 ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)-іл)- | зма ксибензил)хінолін-2 2-циклопропілетил)-3З-хлор-5-фтор-М- (4-метоксибензил)хінолін-2-амін - З-бром-7-(2- ЇСМ5 маса/заряд - 670,97

НА ер ((Зав,305,4а5,58,5а25)-5- (Ма1; 2095) с у / МО) (а-хлор-7Н-піроло|2,3-

РМВНМ чи ад|піримідин-7-іл)-2,2-

Х диметилтетрагідроцикло

І пропа|З,4|циклопента!|1,2 7-(2-(Зан,З3Ь5,4ав5,5Н,5аз)-5-(4-аміно- -9111 ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)- 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-2,2- іл)пропіл)-М-(4- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик метоксибензил)хінолін-2- лопента|1,2-41(1,3|діоксол-ЗБ(Зан)- амін іл)упропіл)-3-бром-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-амін

Таблиця 12 - 7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

СЕ ери ((Зав,3ЬБВ,4а5,58,5ав5)-5- 9,04 (5, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 7,79 с у / МО (4-хлор-7Н-піроло(2,3- | (ї, 9 - 6,3 Гц, 1Н), 7,69 (й, 9 - рмвНМ в 007 дІпіримідин-7-іл)-2,2- 8,2 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,30

Х диметилтетрагідроцикло | (й, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,17 (9, у - й пропа|З,4|циклопента(|1,2|8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,13 (0, 9 - тч2-(Зан,ЗЬН, чав, 5Н, баз) 5-(4-аміно- ЧТ Зідюкеот з за. 3,5 Гц, ІН), 70. (в, зн, 6,90- 7Н-піроло|(2,3-9|піримідин-7-іл)-2,2- іл)етил)-М-(4- 6,84 (т, 2Н), 6,61 (а, У - диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик | уетоксибензил)хіназолін- 3,5 Гц, 1Н), 5,21 (ад, у - 7,1 Гц, лопента|1,2-4111,з|діоксол-3ЗБ(зЗан)- 2-амін 1н), 5,01 (в, 1н), 457-448 (т, іл)етил)-М-(4-метоксибензил)хіназолін- зн), 3,71 (в, зн), 2,91 -2,80 (т, г-амін 2Н), 2,35-2,24 (т, 1Н), 1,69- 1,58 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,47- 1,42 (т, 1Н), 1,20 (з, ЗН), 0,93 (9 -4,7 Гц, 1Н), 0,75-0,69 (т, 1Н); І СМ5 маса/заряд - 578,3

М--1; 9095 - 7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

Х сі сг) чу ((Зав,3зБА,4а5,5А,5ав)-5-| 8,07 (5, 1Н), 7,88 (а, У - 8,9 Гц, с У / І (д4-хлор-7Н-піроло|2,3- 1Н), 7,936 (9,9 - 68,2 Гц, 1Н),

Нм Е б Ше 9|піримідин-7-іл)-2,2- т.13(а,шу - 3,7 Гц, 1Н), 7,09 (ї, х диметилтетрагідроцикло |) - 7,4 Гц, 1Н), 7,00 (в, 2Н), пропа|З,4|циклопента!|1,2| 6,75 (а, У - 8,9 Гц, 1Н), 6,65 (5, 7-(2-(Зан,зЬН,4ав5,5Н,5ав)-5-(4-аміно- | -41(11,З|діоксол-ЗБ(Зан)- |2Н), 6,61 (а, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 7Н-піроло|(2,3-д|піримідин-7-іл)-2,2- іл)етил)-8-фторхінолін-2- | 5,21 (а, У - 7,2 Гц, 1Н), 5,01 (5, диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик | амін 1Н), 4,55 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), лопента(1,2-94111,3|діоксол-ЗБ(Зан)- 2,93-2,79 (т, 2Н), 2,29-2,20 (т, іл)етил)-8-фторхінолін-2-амін 1Н), 1,68-1,58 (т, 1Н), 1,49 (5,

ЗН), 1,47-1,43 (т, 1Н), 1,21 (в,

ЗН), 0,96 (ї, У - 4,8 Гц, 1Н), 0,75 (да, У - 9,0, 5,0 Гц, 1);

ЇСМ5 маса/заряд - 4752

МА-1; 3095 - 7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

СЕ ери ((Зав,3зБА,4ав5,5А,5ав)-5-| 8,08 (5, 1Н), 7,84 (а, 9 - 8,9 Гц, си У / | (4-хлор-7Н-піроло|2,3- 1н), 7,55 (ад, У - 81 Гц, 1Н),

Й б ь пк дФ|Іпіримідин-7-іл)-2,2- 7,46 (в, 1Н), 7,16-7,10 (т, 2Н),

Х диметилгексагідроцикло | 7,06 (5, 2Н), 6,72 (а, У - 8,9 Гу,

І пропа|З,4|циклопента|1,2|1Н), 6,62 (а, 9) - 3,5 Гц, ІН), 7-(2-((Зан,зрН,4аз,5Н, заз) -5-(4-аміно- | -9(1,3|діоксол-Зр- 5,22 (й, 4 - 7,2. Гц, 1Н), 5,02 (5, 7Н-піроло(2,3-а9|піримідин-7-іл)-2,2-... іл)етил)-М-метилхінолін- |1Н), 4,52 (44, у - 7,3, 1,5 Гу, диметилгексагідроциклопропа!|З,4|цикл/ о. амін 1Н), 2,91 (а, У. - 4,7 Гц, ЗН), опентап 2-41 "З|діоксол-Зр-іл)етил)-М- 2,88-2,77 (т, 2Н), 2,32-2,24 (т, метилхінолін-2-амін 1Н), 1,70-1,61 (т, 1Н), 1,49 (в,

ЗН), 1,48-1,44 (т, 1Н), 1,20 (в,

ЗН), 0,94 (ї, У - 4,7 Гц, 1Н), 0,74 (да, 9 - 9,2, 5,0 Гц, 1);

ЇСМ5 маса/заряд - 471,23

МА1; 1595 - З-бром-7- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

НК ие ((Зав,зьВ,4а5,58,5ав)- | 8,30 (5, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 7,64- с у / МО 5-(4-хлор-7Н-піроло|(2,3- |7,59 (т, 1Н), 7,38 (д, 9 - рмвНМ в 07 дІпіримідин-7-іл)-2,2- 3,6 Гц, 1), 7,37-7,31 (т, 2Н),

Х диметилтетрагідроцикло | 7,16 (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 7,04 (5, , пропа|З,4|циклопента|1,2|12Н), 7,00 (а, 9) - 2,5 Гц, ІН), 7-(«(Зан,ЗзБА,4а5,58В,5ав5)-5-(4-аміно- |. : Й Й Й Й 7Н-піроло/2,3-а1піримідин-7-іл)-2,2- а1(11,З|діоксол-ЗБ(Зан)- |/|6,97-6,92 (т, 1Н), 6,91-6,84 (т,

Таблиця 12 диметилтетрагідроциклопропа|З,4|цик | іл)уметокси)-М-(4- 2Н), 6,65 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), лопента|1,2-4111,з|діоксол-3ЗБ(зЗан)- метоксибензил)хінолін-2-| 5,30 (а, У - 7,1 Гц, 1Н), 5,14 (в, іл)уметокси)-3-бром-М-(4- амін 1Н), 4,63 (а, 9 - 6,0 Гц, 2Н), метоксибензил)хінолін-2-амін 4,50 (а,9 - 7,1 Гу, 1Н), 4,35 (а,

У - 10,5 Гц, 1Н), 421 (а, 9. - 10,5 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 1,78- 1,71 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,18 (5, ЗН), 1,11-1,06 (т, 1Н), 0,88- 0,83 (т, 1Н); ІЇСМ5 маса/заряд - 659,3 (Маг; 10095 - 7- ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б

СЕ ие ((Зан,3р5,4ав5,5А,Бав5)- | 8,09 (5, 1Н), 7,80 (а, 9 - 8,9 Гу, сі У / І 5-(4-хлор-7Н-піроло|(2,3- |1Н), 7,53 (ад, У - 8,4 Гц, 1),

РМВИМ во5 07 дІпіримідин-7-іл)-2,2- 7,Аб (у - 5,7 Гц, 1Н), 7,41 (а,

Х диметилтетрагідроцикло |) - 1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (т, , пропа|З,4|циклопента|1 2|12Н), 7,23 (а, 9. - 3,5 Гц, МН), 7-((Зан,зЬ5 4ав5,5Н,5ав)-5-(4-аміно- | З/4 З|діоксол-ЗБ(Зан)- 7,12 (аа, 2 - 8,3, 1,9 ГЦ, 1Н), 7Н-піроло|2,3-а)піримідин-/-іл)-2,2-... Гл)метил)тіо)-М-(4- 7,01 (5, 2Н), 6,91-6,86 (т, 2Н), диметилтетрагідроциклопропа|З,4Іцик ) Метоксибензил)хінолін-2- | 6,75 (а, у - 8,9 Гц, 1Н), 6,58 (а, попента|1,2-9111,3)діоксол-ЗБ(Зан)- амін У - 3,5 Гц, 1н), 5,23 (ад, У - ілуметилутіо)-МЯ | 7,3, 1,4 Гц, 1Н), 5,03 (5, 1Н), метоксибензил)хінолін-2-амін 4,5Б (9, 3 - 5,7 Гц, 2Н), 4,51 (аа, 9 - 7,4, 1,5 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,67 (а, У - 12,6 Гц, 1Н), 3,32 (й, 9 - 12,7 Гц, 1Н), 1,71-1,63 (т, 1Н), 1,47 (5, ЗН), 1,17 (5, ЗН), 1,06 (І, У - 4,68 Гц, 1Н), 1,01-0,95 (т, 1Н); І СМ5 маса/заряд - 595,21 (Мк; 7090

НА й 7-(Зан,ЗзБА,4а5,5В,5аб)-| Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б - Зр-(2-(3,3-диметил-2- 8,07 (5, 1Н), 7,18 (а, 9 - 7,5 Гц, - (метилтіо)-ЗН-індол-6- 1Н), 7,11 (а, 9 - 3,6 Гц, МН), с 2) сич" іл)етил)-2,2- 7,01 (5, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 6,88 і у | диметилгексагідроцикло | (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,61 (9, у - й г Ми пропа|З,4|циклопента|1,2| 3,5 Гц, 1Н), 5,18 (а, - 7,2 Гу, ух -9111,З|діоксол-5-іл)-7Н- |1Н), 5,00 (5, 1Н), 4,52 (й, 9 - піроло(2,3-4|піримідин-4- | 7,1 Гц, 1Н), 2,77-2,65 (т, 2Н), 7-(Зав,3БА,4а5,58,5авб)-3Б-(2-(2- амін 222-212 (т, 1Н), 1,66-1,55 (т, аміно-3,3-диметил-ЗН-індол-б-іл)етил)- 1Н), 1,47 (5, ЗН), 1,44 (а9, 9 - 2,9- 9,2, 4,3 Гц, 1Н), 1,36 (5, ЗН), диметилгексагідроциклопропа|З,4|цикл 1,24 (5, ЗН), 1,19 (5, ЗН), 0,93 опента(1,2-4111,3|діоксол-5-іл)-7Н- (09 -4,7 Гц, 1Н), 0,75 (да, у - піроло(2,3-4|піримідин-4-амін 91, 50Гц, 1); сМ5 маса/заряд - 4734 (Ми; 809 - 7-(2- Ши ЯМР (400 МГц,

СЕ чер ((зЗав,зЬВ,4а5,58,5а5)-5- хлороформ-а) б 8,34 (5, 1Н), с у / МО) (а4-хлор-7Н-піроло|2,3- 7,87 (й, У - 8,9 Гц, 1Н), 7,63 (в, рМвНм во5 07 Я|Іпіримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 7,55 (а, У - 8,0 Гц, 1Н), ух диметилгексагідроцикло | 7,35 (й, У - 8,5 Гц, 2Н), 7,22 (а, , пропа|З,4|циклопента|1,2|19У - 81 Гц, 1Н), 6,97 (й, 9 -

Ттч2-(Зан,ЗЬН, чав, 5, заз) 5-(4-аміно- |. 9114 3|діоксол-ЗЬ- 3,6 Гц, 1Н), 6,91 (а, У - 8,7 Гц, 7Н-піроло(2,3-9|піримідин-7-іл)-2,2- іл)етил)-М-(4- 2Н), 6,65 (9, 7 - 9,0 Гц, 1Н), диметилгексагідроциклопропа|З,4|цикл етоксибензил)хінолін-2-| 6,39 (4, у - 3,6 Гц, 1Н), 5,25 (8, опента!/1,2-а111,ЗІдіоксол-Зр-іл)етил)-М-

Таблиця 12 (4-метоксибензил)хінолін-2-амін 2Нн), 519 (а, 9 - 71 Гу, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 4,67-4,62 (т, ЗН), 3,82 (5, ЗН), 3,06-2,93 (т, 2Н), 2,41-2,36 (т, 1Н), 2,06-2,01 (т, 1Н), 1,60 (5, ЗН), 1,51 (ай, о - 8,7, 42 Гц, 1Н), 1,28 (5, ЗН), 115569 - 4,8 Гц, тн), 0,78 (аа, У - 5,5, 3,2 Гц, 13); І СМ5 маса/заряд - 577,5 (Ми; бою 7-(1-(Ззан,зЬА,4ав5,5А,Бавз)-5-(4-Аміно-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|(1,2-41(1,3|діоксол-ЗБ(ЗанН)-іл)пропан-2-іл)-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-амін й і : Мн,

Со щ-

Рв М ГУ Ме р:

Суміш 7-(ЦЕ)-1-(Зан,305,4ав5,5НА,5ав5)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідроциклопропа|З3,4|циклопента|1,2-4111,3|діоксол-3ЗБ(зан)-іл)проп-1-ен-2-іл)-3- бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-аміну (0,05г, 0,075 ммоль), форміату амонію (0,331 г, 5,24 ммоль) і Ра/С (0,024 г, 0,225 ммоль) в ЕН (15 мл) нагрівали за 75 "С протягом 8 год.

Реакційну суміш охолоджували до 25 "С, фільтрували через целіт і концентрували іп масио з одержанням 0,06 г неочищеної сполуки. Одержаний залишок очищали за допомогою приладу

СотріПавзи (Ві200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці Кедіхерф Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 590) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,042 г, 9595) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І! СМ5 маса/заряд - 591,29 (М--1, 100965).

Приклади

Приклад 1. (15,28,58)-3-(2-(2-Аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 1)

Вг й і М Мн, де

Ем тт ї

Кк - М пом но он -и

Суміш 7-(2-(За5,А4Н,бан)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопентаЦ|а|И1,3|діоксол-б-іл)етил)-3-бром-М-(4-метоксибензил)хінолін-2-аміну (0,220 г, 0,343 ммоль) у ТЕА (3,96 мл, 51,4 ммоль) перемішували за 50 "С протягом 1,5 год.

Одержану суміш концентрували іп масио та одержаний залишок розчиняли в Меон (5 мл).

Додавали К»бОз (0,142 г, 1,029 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 50 С протягом 1,5 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 0,27 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу

Зо СотріПавзи (Ві200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці Кедіхерф Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 795) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,03 г, 1895) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б 8,35 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,61(а9,9-8,2 Гу, 1Н), 7,36 (а, 9 - 1,6 Гц, 1Н), 7,16 (да, У - 8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,08 (5, 2Н), 6,67 (й, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 6,61 (5, 2Н), 6,45 (а, 9 - 3,5 Гу, 1Н), 5,50 (О, У - 4,4 Гц, 1Н), 5,44 (І, У - 1,7 Гц, 1Н),

4,98 (0, у - 6,4 Гц, 2Н), 4,45 (Ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 3,97 (й, У - 5,0 Гц, 1Н), 3,04-2,87 (т, 2Н), 2,61-2,53 (т, 20); Ї/СМ5 маса/заряд - 483,01 (М--2, 9095).

Приклади у таблиці 13 синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним застосованому для одержання (15,22,5К)-3-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-ілуциклопент-3-ен-1,2-діолу, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів (замість ТЕА також може застосовуватись З н. НСІ/Меон).

Таблиця 13 проміжна сполука

Сполука 2 7-(2-(За5,4В,бав)-4-(4- | "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б е- є - щ аміно-7Н-піроло|2,3- 8,17 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,61 (й, У вана " |а|піримідин-7-іл)-2,2-...-8,2 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,29 (в, нд й ой чон Мащрий диметил-За,ба-дигпідро: с св Ст зн) а й Щі 1Н), й - 75-6, т, 6, У - (15,2Н5Н) З(2(2аміно-3- циклопента|а|/1,З|діоксо | 3,6 Гц, 1Н), 5,50 (а, у - 4,4 Гц, 1Н), хпорхінолін-7-іл)етил)-о-(4-аміно- | д-б-іл)етил)-З-хлор-М-(4- | 5,43 (й, ) - 1,9 Гц, 1Н), 5,01 (а, 3 -

ТНпіроло|2,3-а|піримідин-7- метоксибензилі)хінолін- |6,7 Гц, 2Н), 4,45 (1, ) - 5,9 Гц, 1Н), ілуциклопент-З-ен-1,2-діол 2-амін 3,96 (4, У - 5,0 Гц, 1Н), 2,94 (дії, - 21,4, 14,1, 7,2 Гц, 2Н), 2,58-2,55 (т, 2Н); ЇСМ5 маса/заряд - 436,92 (М. 2095

Сполука З 7-(2-(За5,4В,бав)-4-(4- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б й аміно-5-фтор-7Н- 8,39 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,63 (й, У в-. с К що мн, піроло(2,3-4|піримідин-7-| - 8,2 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,18 (аа, щ ака іл)-2,2-диметил-За,ба- у - 8,2, 1,6 Гц, ЗН), 6,72 (9, 4 - с нобооСбено и пиво од з я У ота зи Гу, а го го аміця о. циклопента З|діоксо , 8,94 (5, ,9, 4,9 - рсмхінолін-Я Ілієтит) 8. (4-аміно-5- л-в-іл)етил)-3-бром-М-(4- 1,7 Гц, 1Н), 5,10-4,91 (т, 2Н), 4,43 тип; оппівихлілицоу. | метоксибензил)хінолін- | (а, - 5,7 Гц, 1Н), 3,92 (д, у - фтор" 7Н'піроло(2,З-дІпіримідин-7- | 5. амін 5,2 Гц, 1Н), 3,04-2,87 (т, 2Н) 2,65- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол 2'Бо (т, 2Н): СМ маса/заряд -

БОЇ (Ма, 3095

Сполука 4 7-((За5,4В,банв)-4-(4- | Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б у, - щ аміно-7Н-піроло|2,3- 8,00 (5, 1Н), 7,686 (а, У - 8,8 Гц,

ДЕ и " |а|піримідин-7-іл)-2,2- ІН), 7,56 (й, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,40 нд но ий диметилЗа,ба-дигідро- (а, в ге Що й р (9, ; й . - 59 Гу, ; 6,89 (5, 6, ; (15,2Н,5Н) 5-(4-аміно-7Н- циклопента|а|/1,З|діоксо | - 8,8 Гц, 1Н), 6,48 (5, 2Н), 6,26 (а, піроло(2,3-а|піримідин-7-іл)-3-(2- | л-в-іл)метил)тіо)-М-(4- |У - 3,5 Гц, 1Н), 6,21 (4, 3 - 3,6 Гу, амінохінолін- 7- метоксибензил)хінолін- |Н), 5,57 (8, 1Н), 5,49 (в, 1Н), 5,11 іл)тіо)метил)циклопент-З-ен-1 ,2- 2-амін (9, 94 - 5,5 Гц, 1Н), 5,04 (4, 9 - дол 6,4 Гц, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 4,01 (й, У - 14,7 Гц, 1Н), 3,88-3,81 (т, 1Н), 3,75-3,66 (т, ІН); СМ5 маса/заряд - 420,85 (М.н, 10090

Сполука 5 7-((За5,4В,банв)-4-(4- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б с й - щ аміно-7Н-піроло|2,3- 8,19 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,62 (й, У вана 7 |дФрпіримідин-7-іл)-2,2- - 8,4 Гц, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,23 (аа, нд сем дон ий диметил-За,ба-дигпідро: во о) ов бот зв, г . - 82 (5, «6,28 (4,9 - 3,5 Гц, (152,5) 3 ((2-аміно-3- циклопента|а|/1,З|діоксо | 2Н), 5,61 (5, 1Н), 5,50 (в, 1Н), 5,09 хпорхінолін-7-іл)тіо)метил)-5-(4- | п-в-іл)метил/тіо)-З-хлор- (44, 4 - 24,6, 6,5 Гц, 2Н), 4,57 (ї, аміно-7Н-піроло(2,3-9|піримідин-7- | М М-біс(4- -6,0 Гц, 1Н), 4,04 (ад, У - 14,9 ГЦ, ілуциклопент-З-ен-1 2-діол метоксибензил)хінолін- |1Н), 3,87 (д, у - 5,7 Гц, 1Н), 3,74 2-амін (93, У - 15,0 Гц, 18); СМ5 маса/заряд - 455,50 (М.н, 50905 аміно-7Н-піроло/2,3- 8,02 (5, 1Н), 7,65 (4,9 -8,7 Гу,

Таблиця 13 проміжна сполука у, - щ д9|піримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 7,39 (а, У - 8,68 Гц, 1Н), 6,95-

СЕ исти і диметил-За,ба-дигідро- 6,86 (т, ЗН), 6,81 (а9, У - 8,9,

Бех МО00А- мо |4Н- 2,6 Гц, 1Н), 6,61 (а,9 -2,5 Гц, 1Н),

Н.М У й Ми . й но он циклопента|Ца|/1,З|діоксо | 6,49 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,41 (а,9 - л-6-іл)уметил)-М2-(4- 8,7 Гц, 1Н), 6,09 (5, 2Н), 5,51 (5, (15528,58)-5-(4-аміно-7Н- метоксибензил)-М7- 1Н), 5,41 (9, 9 -1,9 Гц, 1Н), 5,06 піроло|2,3-а4|піримідин-7-іл)-3-((2- | метилхінолін-2,7-діамін / (ад, у - 6,5, 2,5 Гц, 2Н), 444, у - амінохінолін- 7- 6,0 Гц, 1Н), 4,17 (а, У - 4,9 Гц, 2Н), ілууметил)аміно)метил)циклопент- 4,11-4,04 (т, 1Н), 3,05 (5, ЗН);

З-ен-1,2-діол ІЇСМ5 маса/заряд - 417,10 (М., 10095

Сполуки 7а і 70 7-(2-((За5,4В,бан)-4-(4- | Перший діастереомер (сполука в - аміно-7Н-піроло|2,3- та): "Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-аб) ванна Ф|Іпіримідин-7-іл)-2,2- б 8,35 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,60 (а, ще в й-. що диметил-За,ба-дигідро- |.) - 8,2 Гц, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,13 й но он 4Н- (а, У - 8,4 Гу, 1Н), 6,93 (5, 2Н), циклопента|ч|(1,З|діоксо | 6,78 (а, У - 3,6 Гу, 1Н), 6,59 (5, (15528,5Н)-3-(1-(2-аміно-3- л-в-іл)пропіл)-3-бром-М- | 2Н), 6,49 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,53 бромхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4- (4- (9, У - 4,5 ГЦ, 1Н), 5,42 (5, 1Н), аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- | метоксибензил)хінолін- |5,01-4,88 (т, 2Н), 4,46 (ї, у - іл)уциклопент-З-ен-1,2-діол 2-амін 5,8 Гц, 1Н), 3,99 (ї, У - 7,8 Гц, 1Н), 3,03 (ад, у - 11,9, 4,4 Гц, 1Н), 2,73 (а, У - 10,6, 8,9 Гц, 2Н), 1,24 (5,

ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 497,30 (М--2, 1009).

Другий діастереомер (сполука 760):

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,36 (в, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,61 (й, у - 82 Гц, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,21- 7,02 (т, ЗН), 6,61 (з, 2Н), 6,50 (й, - 3,5 Гц, 1Н), 6,43 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,52 (а, У - 5,0 Гц, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 5,00 (5, 1Н), 4,91 (а, 9 - 6,4 Гц, 1Н), 4,56 (5, 1Н), 3,90 (й, У - 5,8 Гц, 1Н), 3,07-2,99 (т, 1Н), 2,83-2,74 (т, 2Н), 1,09 (а, у - 5,68 Гу, ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 495,24 (М, 4095 (Сполуки ва і 85) 7-(1-(За5,4В,бан)-4-(4- | Діаастереомерну суміш розділяли у - кН аміно-7Н-піроло|2,3- за допомогою хіральної

СИ ! 4|піримідин-7-іл)-2,2- препаративної НРІС. -к ем й- Каши диметил-За,ба-дигідро- | Довжина хвилі: 225 нм,

Н Но он а4н- інструментальний метод аналізу:

І циклопента|чЧ|1,З|діоксо ПРА 0,195 ЮЕА МеонН 0,195 (15528,58)-5-(4-аміно-7Н- л-б-іл)етокси)-М- ОЕА 50 50 0,7 МЛ 12 ХВ., піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(1- | метилхінолін-2-амін швидкість потоку: 0,70 мл/хв. ((2-(метиламіно)хінолін-7- Колонка: СНІВАЇ РАК ІВ СВІ -043 іп)окси)етил)циклопент-З-ен-1 ,2- ОГО, температура колонки: 30 С, дол рухома фаза А: ІРА 0,195 ОЕА, рухома фаза В: МеОН 0,195 ОЕА

Перший діастереомер (сполука ва): "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) б 8,04 (5, 1Н), 7,73 (ад, - 8,8 Гц, 1Н), 7,49 (а, - 8,7 Гц, 1Н), 7,00 (а,9 - 2,5 Гц, 1Н), 6,92 (0,9 - 4,2 Гц, 2Н), 6,84-6,80 (т, 2Н), 6,57

Таблиця 13 проміжна сполука (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 6,44 (0,9 - 3,5 Гц, 1Н), 5,70, 9 -1,7 Гц, 1Н), 5,60-5,56 (т, 1Н), 5,21 (а, - 6,7 Гц, 1Н), 5,14-5,08 (т, 1Н), 5,04- 4,99 (т, 1Н), 4,62-4,58 (т, 1Н), 4,15-4,11 (т, 1Н), 3,19-3,16 (т, 1Н), 2,90 (й, 9 - 4,7 Гц, ЗН), 1,54 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН); 1. СМ5 маса/заряд - 433,04 (М--1, 3096)

Другий діастереомер (сполука 860):

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,02 (5, 1Н), 7,73 (0,9 - 8,9 Гц, 1Н), 7,49 (а,9 - 8,7 Гц, 1Н), 7,04 (а,9 - 2,5 Гц, 1Н), 6,94 (й, 9 - 3,5 Гц, ЗН), 6,81 (ай, У - 8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,57 (а, У - 8,8 Гц, 1Н), 6,54 (0,9 - 3,6 Гц, 1Н), 5,724, - 1,5 Гц, 1Н), 5,57 (а, У - 5,0 Гц, 1Н), 5,26 (а, -6,7 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 5,10 (5, 1Н), 4,48 (5, 1Н), 4,36 (д,9-4,2 Гц, 1Н), 3,94 (9, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 2,91 (а, У - 4,7 Гц, ЗН), 1,57 (а, У - 6,5 Гц, ЗН; . СсМ5 (маса/заряд) - 433,04 (Мк, 3095)

Сполука 9 7-((За5,4В,бан)-4-(4- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б

А аміно-7Н-піроло|2,3- 8,37 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,71 (й, 9 с т- кн, | Фпіримідин-7-іл)-2,2,ва- | - 3,7 Гц, 1Н), 7,07 (5, 2Н), 6,97 (й, що ей жк триметил-За,ба-дигідро- | у) - 3,6 Гц, 1Н), 6,904, -2,2 Гц, нд" й зано ий 4Н- 1Н), 6,79 (да, У - 11,5,2,2 Гц, 1Н), й циклопента|ЦЧ|ІЙП,З|діоксо | 5,61 (5, 2Н), 4,89-4,77 (т, 2Н), (18,аН,5Н) З ((асаміно-д-хлор-я- л-в-ілуметокси)-3-хлор-Б- 766 (т. зн), гене, зн) фторхінолін- 7-іл)окси)метил) 547.) фтор-М-(4- СМ маса/заряд - 471,07 (Ме, аміно-7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7- ) Метоксибензиліухінолін- | 10095) іл)у-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діол 2-амін

Сполука 10 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б у - мно | аміно-7Н-піроло(2,3- 8,03 (5, 1Н), 7,79 (а, -8,9 Гу,

Сет о Іа|піримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 7,54 (а, -8,0 Гц, 1Н), 7,39 - а вно бий диметил-За,ба-дигідро- |(5,1Н), 7,07 (да, У - 8,1, 1,6 Гц, в й аміця що а4н- 1Н), 6,93 (5, 2Н), 6,72-6,64 (т, 2Н),

ОБ ан, вн) зіагаміно-/Ні дув, | циклопента|Ц1 Зідіоксо | 6,41 (4, 4 - 3,5 Гц, 1Н), 5,51 (8, роло(2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(2-(2 . (метиламіно)хінолін-7- п-в-іл)етил)-М- | 1Н), 5,43 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 4,95 іл)етил)циклопент-3-ен-1,2-діол метилхінолін-2-амін (а9, У - 10,7, 6,5 Гу, 2Н), 4,454, 3 - 6,0 Гц, 1Н), 4,01-3,90 (т, 1Н), 3,12-3,08 (т, 2Н), 2,90 (й, 9 - 4,7 Гц, ЗН), 2,60-2,52 (т, 2Н);

І СМ5 маса/заряд - 416,48 (М.., бот

Сполука 11 7-(За5,4В,бан)-2,2- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ш- - диметил-6-(2-(3- 8,20 (9, У - 7,0 Гц, 1Н), 8,03 (5,

ГО и метилімідазо(|1,2- 1Н), 7,39 (в, 1Н), 7,32 (в, 1Н), 7,00-

М ї У / | а|Іпіридин-7-іл)етил)- 6,86 (т, ЗН), 6,66 (й, у - 3,5 Гц, но Сбон СИ За,ба-дигідро-4Н- 1Н), 6,42 (0, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 5,53- (15,28,58)-5-(4-аміно-7Н- циклопента|Ца|(1,З|діоксо | 5,41 (т, 2Н), 4,98 (04,94 -6,4 Гу, піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(2-(3- | л-4-іл)-7Н-піроло|2,3- 2Н), 4,464,9 -6,0 Гц, 1Н), 3,98 (ад, метилімідазо|1 2-а|піридин-7- 9|піримідин-4-амін У -5,5 Гу, 1Н), 3,40 (а, У - 7,0 Гц, іл)етил)циклопент-3-ен-1,2-діол 2Н), 2,99-2,82 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН);

Таблиця 13 проміжна сполука 1000000 ву ми ПМ 909

Сполука 12 З-хлор-5-фтор-М-(4- ГСМ5 маса/заряд - 471,23 (Мк,

А метоксибензил)-7- бот) со /х мн, ((За5,4Н,бан)-4-(4-(4- щ о ЯЗ метоксибензил)аміно)- т; но тон Ми дпірнмідино у225 (15,28,58)-3-((2-аміно-З-хлор-б- | римлид лют фторхінолін- 7-іл)окси)метил)-5-(4- приметил-За,ба-дипідро- аміно-7Н-піроло(2,3-а|піримідин-7- циклопента|ца|/1,3Ідіоксо іл)-4-метилциклопент-3-ен-1,2-діол л-в-ілуметокси)хінолін-2- амін

Сполука 13 З-хлор-7-(2- ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б

А ((За5,4В,бав)-2,2- 8,62 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,22 (5, со - диметил-4-(4-метил-7Н- | 1Н), 7,13-6,90 (т, 4Н), 6,55 (9,9 - щ с В, ве піроло|2,3-4|піримідин-7-| 3,6 Гц, 1Н), 5,61 (й, У - 4,4 Гц, 1Н), наб" бно и циклон ЗІДіо рве Кт з пе ря дм Е . циклопента "З|діоксо | 6,5, 4,3 Гц, 4, «6,0 Гц, (вона зу оемновхлоре: ет и дововіт тн зов 2д 7Н-піроло|2,3-аІпіримідин-7- фторхінолін-2-амін (т, 2Н), 2,63 (5, ЗН), 2,60-2,54 (т, іл)циклопент-3-ен-1 2-діол 2Н); ГОМ5 маса/заряд - 454,17 " М-., 10095

Сполука 14 З-хлор-7-(2- ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б

Й ((За5,4В,бан)-2,2- 14,95 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,26 (І, У сі. - диметил-4-(4-метил-1 Н- | - 5,9 Гу, 1Н), 7,94 (а, -6,9 Гц, й і В, жи піроло|3,2-сІпіридин-1- | 1Н), 7,53 (д, У - 3,5 ГЦ, 1Н), 7,43- наб м; пом ної циклон ЗІДіо Що ну Бов. що що . циклопента "З|діоксо | 5,64 (5, ; 5, «У - 5,3 Гц, (15,28,5Н8)-3(2-(2-аміно-З-хлор-5- | д-в-іл)етил)-5- 1Н), 441 (9, - 5,6 Гц, 1Н), 3,88 (1, рол с іридиня. 00 оожнолінбамін 56, НУ 310289 (7,2) . ' . ,93 (5, «2,62-2,50 (т, ; ілуциклопент-З-ен-1,2-діолу гомо маса заряд - яз (Ми, гідрохлорид 10096

Сполука 15 З-хлор-7-(2- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б

К ((За5,4В,бав)-2,2- 8,91 (в, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,09 (й, У с - диметил-4-(1Н- -6,2 Гц, 1Н), 7,49(а9,9-61 Гу, 4 с с) и піроло(|3,2-с|Іпіридин-1- /|1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,11 (й, - с і-ї і І іл)-За,ба-дигідро-4Н- 3,3 Гц, 1Н), 7,07-7,01 (т, 1Н), 6,98 пк не ообоно Є | циклопента(411,ЗІдіоксо | (5, 2Н), 6,60 (й, У - 3,3 Гц, 1Н), (155,28,5Н)-3-(2-(2-аміно-З-хлор-5- | л-б-іл)етил)-5- 5,58 (й, У - 1,8 Гц, 1Н), 5,39 (в, фторхінолін- 7-іл)етил)-5-(1 Н- фторхінолін-2-амін 1Н), 5,18 (да, У - 17,2, 6,7 Гц, 2Н), піроло|З,2-с|піридин-1- 4,А1 (1,9 - 5,4 Гу, 1Н), 3,84 (д, у - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол 5,9 Гц, 1Н), 3,11-2,91 (т, 2Н), 2,68- 2,58 (т, 2Н); СМ5 (маса/заряд) - 439,23 (М.-, 10095

Сполука 16 З-хлор-7-(2- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б

Й ((За5,4В,бав)-2,2- 8,98 (в, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,18 (в, с - диметил-4-(7Н- 1Н), 7,22 (5,1Н), 7,11 (9,9 - с «В, шк піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-| 3,6 Гц, 1Н), 7,02 (да, У - 111, ще ем А- у; іл)-За,ба-дигідро-4|Н- 1,4 Гц, 1), 6,96 (5, 2Н), 6,49 (а, 9 й но он циклопента|дч|(1,З|діоксо | - 3,6 Гц, 1Н), 5,65 (5, 1Н), 5,47 (й, (15528,58)-3-(2-(2-аміно-З-хлор-5- | л-б-іл)етил)-5- У -1,9 Гц, 1Н), 5,03 (й, У - 6,4 Гц, фторхінолін-7-іл)етил)-5-(7Н- фторхінолін-2-амін 2Н), 4,48, 9 - 6,1 Гц, 1Н), 4,06- піроло(2,3-а|піримідин-7- 4,02 (т, 1Н), 3,02-2,93 (т, 2Н), іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол 2,60-2,55 (т, 23):ІСМ5

Таблиця 13 проміжна сполука 11111111 маса/заряд-44017(Му, 6096) ШО

Сполука 17 М7-((За5,4В,бан)-4-(4- |"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б - аміно-7Н-піроло|2,3- 8,04 (5, 1Н), 7,60 (а, - 8,6 Гц,

СЕ истк а|піримідин-7-іл)-2,2- 1н), 7,29 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 6,96- ще ем п А- ши диметил-За,ба-дигідро- |/|6,91 (т, ЗН), 6,64 (аа, У - 8,7, й но он а4н- 2,3 Гц, 1Н), 6,51 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), циклопента|Ца|/1,З|діоксо | 6,48 (9,9) - 2,2 Гц, 1Н), 6,37 (9,9 - (15528,5Н8)-5-(4-аміно-7Н- л-в-іл)уметил)-М2-(4- 8,6 Гц, 1Н), 6,20 (ї, 3 - 5,6 Гц, 1Н), піроло(2,3-а|піримідин-7-іл)-3-((2- | метоксибензил)хінолін- |6,08 (5, 2Н), 5,61 (д, У - 1,8 Гц, амінохінолін-7- 2,7-діамін 1Н), 5,55 (з, 1Н), 5,09-5,04 (т, 2Н), іл)аміно)метил)циклопент-3-ен-1,2- 4,52 (ї, у -5,9 Гц, 1Н), 4,11 (д, у - діол 5,8 Гц, 1Н), 3,90 (5, 2); СМ5 маса/заряд - 404,16 (М.н, 10095

Сполука 18 7-((За5,4В,бан)-4-(4- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б

К аміно-7Н-піроло|2,3- 8,58 (р5, 2Н), 8,32 (5, 1Н), 8,11 (5, со - щ 9|піримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 7,32 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,99 бу Ич | диметил-за,ба-дигідро- | (рв5, 2Н), 6,89-6,83 (т, 2Н), 6,81 (а, пк йо ку а4н- У -2,3 Гц, 1Н), 5,82 (4, У - 1,68 Гц, ! но он циклопента|ч|(1,3|діоксо | 1Н), 5,63 (й, У - 5,2 Гц, 1Н), 5,27

І л-б-іл)метокси)-3-хлор-5-| (Б5, 2Н), 4,93-4,80 (т, 2Н), 4,56 (а, (15528,58)-3-((2-аміно-З-хлор-5- / фтор-М-(4- у - 5,7 Гц, ТН), 4,21 (і, У - 5,6 Гц, фторхінолін- 7-іл)окси)метил)-о-(4- | метоксибензил)хінолін- | 1Н); І СМ5 маса/заряд - 457,17 аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7- | о-амін (Ме, 7092) іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол

Сполука 19 7-((Зан,беА,бавб)-6-(4- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б - аміно-7Н-піроло|2,3- 8,12 (5,1Н), 8,00 (а, - 8,9 Гу, она а|піримідин-7-іл)-2,2- 1н), 7,69 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,40 -и м и диметил-б,ба-дигідро- |(й,У-13,8 Гц, ЗН), 7,12 (9,9 - й но он зан- 3,7 Гц, 1Н), 7,03 (а, У - 8,9 Гц, 1Н),

І циклопента|ЦЧ|(1,З|діоксо | 6,80 (й, У - 9,0 Гц, 1Н), 6,64 (й, у - (15,2Н,5Н)-5-(4-аміно-7Н- л-4-іл)метокси)-М- 3,5 Гц, 1Н), 5,82 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), піроло|2,9-а4|піримідин-7-іл)-3-((2- | метилхінолін-2-амін 5,61 (5, 1Н), 5,30-5,08 (т, 2Н), 4,86 (метиламіно)хінолін- 7 - (5, 2Н), 4,60 (ї, У - 5,6 Гц, 1Н), іл)окси)метил)циклопент-3-ен-1,2- 4,28-4,04 (т, 2Н), 3,05 (й, 9 - дол 4,6 Гц, ЗН); Ї/СМ5 маса/заряд - 419,16 (М.ї, 10095

Сполуки 20а і 206 7-(1-(За5,4В,бан)-4-(4- | Діаастереомерну суміш розділяли

К аміно-7Н-піроло|2,3- за допомогою хіральної сі - ще а9|піримідин-7-іл)-2,2- препаративної НРІС.

К-т хич | диметил-за,ба-дигідро- | Перший діастереомер (сполука пе и ши; адн- 2ба): "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) ! но он циклопента(а1(1,З|діоксо | б 8,12 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,36 (а,

І л-б6-іл)етокси)-З-хлор-5- |У - 3,6 Гц, 1Н), 7,16 (а, 9 - 3,5 Гц, (1552Н,58)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5- | фтор-М-(4- 1Н), 6,83 (5, 2Н), 6,65-6,35 (т, ЗН), фторхінолін-7-іл)окси)етил)-5-(4- | метоксибензил)хінолін- | 5,96 (ї, У - 9,7 Гц, 1Н), 5,82-5,54 аміно-7Н-піроло(2,3-д|піримідин-7- | 2. амін (т, 2Н), 5,07-4,91 (т, 2Н), 4,61- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол 4,36 (т, 2Н), 4,18 (ад, У - 9,6, 4,8 Гц, 1Н), 1,65 (ада, У - 26,6, 6,9, 2,5 Гц, ЗН); ЇСМ5 маса/заряд - 471,23 (Мн, 9095).

Другий діастереомер (сполука 205): "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б 8,08 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 6,93 (5,

БН), 6,87-6,75 (т, 2Н), 6,54 (0, у - 3,6 Гц, 1Н), 5,62 (й, У - 1,6 Гц, 1Н), 5,53-5,49 (т, 1Н), 5,26 (й, у -

Таблиця 13 проміжна сполука 5,9 Гц, 1Н), 5,23-5,13 (т, 2Н), 4,55 (9 -5,7 Гц, 1Н), 4,15-4,00 (т, 1Н), 1,57 (а, У - 6,5 Гц, ЗН; . СМ5 маса/заряд - 471,23 (М.ї, 80965)

Сполука 21 З-хлор-7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ех - (За5,4В,бан)-2,2- 8,62 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,61 (й, У чт диметил-4-(4-метил-7Н- | - 8,3 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,37 (5, сі А-ї ко Ї піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-|1Н), 7,17 (94,9 -8,2 Гц, 1Н), 7,02 пл нообон 000 Пл)-За,ба-дигідро-4Н- (9, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,70 (5, 2Н), циклопента|ЦЧ|(1,З|діоксо | 5,62 (5, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 5,04 (в, (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3- л-б-іл)етил)хінолін-2- 2Н), 4,47 (0,94. - 5,5 Гц, 1Н), 4,14- хлорхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил- |амін 3,91 (т, 1Н), 3,06-2,87 (т, 2Н), 7Н-піроло|2,3-9|піримідин-7- 2,58 (д, У - 32,3 Гц, БН); І. СМ5 іл)уциклопент-З-ен-1,2-діол маса/заряд - 436,23 (М.-, 9095

Сполука 22 7-(2-(За5,4А,бан)-4-(4- | "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б у - «чн аміно-7Н-піроло|2,3- 8,15 (5, 1Н), 8,05.(а,9 - 91 Гу, вана 1 а|Іпіримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 7,77-7,51 (т, 4Н), 7,24 (9,9 - о, М Нотний диметил-За,ба-дигідро- |8,1 Гц, 1Н), 6,82 (да,9У -17,2, 4Н- 6,4 Гц, 2Н), 6,57 (а, У - 3,6 Гц, 1Н),

Хімічна формупа: СзоНавчвО» циклопента|ЦЧ|(1,З|діоксо | 5,53 (5, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 5,03 (5, , л-б-іл)етил)-М- 2Н), 4,55-443 (т, 2Н), 4,014(1,9 - (15,2Н,5Н)-5-(4-аміно-7Н- циклобутилхінолін-2- |5,2 Гц, 1Н), 3,06-2,87 (т, 2Н), 2,59- піроло|(2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(2-(2- амін 2,54 (т, 2Н), 2,41 (а, У-8,7 Гц, (циклобутиламіно)хінолін- 7- 2Н), 2,01 (ад, У-9,8 Гц, 2Н), 1,76 іл)етил)циклопент-3-ен-1,2-діол (4,4 - 9,4 Гц, 231 СМ5 маса/заряд - 457,3 (М--, 9095

Приклад 2. (15,28,58)-3-(2-(2-Аміно-3-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- 9|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 23); й й с М МН, де м 7 : ї

КУ т М пом но он -л

Суміш 7-(2-(За5,АН,бан)-4-(4-аміно-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За,ба- дигідро-4Н-циклопента|Ца|(1,9|діоксол-б-іл)етил)-3-фторхінолін-2-аміну (0,060 г, 0,130 ммоль) у

ТЕА (1,004 мл, 13,03 ммоль) перемішували за 25"С протягом бгод. в атмосфері Му».

Підвищували основність реакційної суміші за допомогою льодяного розчину водн. насич.

МансСОз (20 мл) та екстрагували за допомогою етилацетату (20 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували над безводним Маг250О».

Органічний шар фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням 0,12 г неочищеної сполуки.

Даний залишок очищали за допомогою приладу СотріПйази (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці

КейдізерФф Ре із градієнтним елююванням (від О до 1095) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (25 мг, вихід 45,695) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 8,05 (й, У - 7,3 Гц, 1Н), 7,79 (й, У - 11,8 Гц, 1Н), 7,59 (а, у -8,2 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,16 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,99 (5, 2Н), 6,74 (5, 2Н), 6,58 (й, у - 3,5 Гц, 1Н), 6,40 (9, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 5,50 (а, 9 - 9,5 Гц, 1Н), 5,42 (й, 9. - 1,9 Гц, 1Н), 4,97 (аа, 9 - 66, 31 Гц,2Н), 4,454, - 6,0 Гц, 1Н), 3,95 (д, У 2 5,5 Гу, 1Н), 3,04-2,85 (т, 2Н), 2,60-2,53 (т, 2Н);

І СМ5 маса/заряд - 420,92 (Мк, 10095).

Приклади у таблиці 14 синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним застосованому для одержання (15,2К,5К)-3-(2-(2-аміно-3-фторхінолін- 7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів (за придатної температури замість ТРА також може застосовуватися водн. розчин ТРА або

ЕесСіз.ОСМ).

Таблиця 14 сполука

Сполука 24 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,17 (й, У

А аміно-7Н-піроло|2,3- - 0,8 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,22 (в, 1Н), бу р отіотідннт пу 29. 7,01 (ад, У - 11,0, 1,4 Гц, 1Н), 6,95 (5, 2Н), сі ні М |диметил-За,ба-дигідро- |6,92 (5, 2Н), 6,63 (9, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,42

Що нон 7 |АН- (а,9У -3,5 Гц, 1Н), 5,501, -3,2 Гц, 1Н),

І циклопента|ца|/1,3|діоксол | 5,45 (І, ) - 1,7 Гу, 1Н), 4,96 (аа, У - 6,3, (15,2гН,зН)-8(2-(2-аміно-3- | -6-іл)етил)-З-хлор-5- 3,0 Гц, 2Н), 4,45 (ї, У - 5,8 Гц, 1Н), 3,97 (д, хлор-о-фторхінолін- 7- фторхінолін-2-амін У - 5,5 Гц, 1Н), 3,03-2,87 (т, 2Н), 2,56 (ї, У іл)етил)-о-(4-аміно-7Н- - 7,0 Гц, 2Н); Ї/СМ5 маса/заряд - 454,98 піроло(2,3-9|піримідин- 7- (М-», 4096) іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол

Сполука 25 7-(2-(За5,4В,бан)-4-(4- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дбв) 6 8,17 (5, є Й -ооуно з аміно-7Н-піроло|2,3- 1Н), 8,03 (в, 1Н), 7,53-7,30 (т, 2Н), 6,97 веж ан. "|ІдІпіримідин-7-іл)-2,2- (5, 2Н), 6,75-6,55 (т, ЗН), 6,44 (0, 9 - в воосбоно диметил-За,ба-дигідро- |3,6 Гц, 1Н), 5,57-5,31 (т, 2Н), 4,98 (ай, у - (15,28,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3- | 4Н- 6,4, 1,68 Гц, 2Н), 4,4511,9 -6,0 Гц, 1Н), хлор-6-фторхінолін- 7 - циклопента|ца|/1,3|діоксол | 3,98 (д, у - 5,6 Гц, 1Н), 2,98 (д, У - 6,7 Гц, іл)етил)-5-(4-аміно-7Н- -6-іл)етил)-3-хлор-6- 2Н), 2,59-2,52 (т, 2Н); Ї СМ5 маса/заряд піроло(2,3-4|Іпіримідин-7- | фторхінолін-2-амін - 455,10 (М.н, 9095) іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол

Сполука 26 7-(2-(За5,4А бан)-4-(4- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) 5 8,24 (й, У сс. ик дн аміно-7Н-піроло|(2,3- - 1,6 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,44 (й, - рова, а|піримідин-7-іл)-2,2- 8,3 Гц, 1Н), 7,17 (да, у - 8,3, 6,5 Гц, 1Н),

ЮК нен "57 |диметил-За,ба-дигідро- | 7,00 (в, 4Н), 6,66 (й, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,44 ан- (а,9У -3,5 Гц, 1Н), 5,51 (а, 9 -4,5 Гц, 1Н), (15,28,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3- | циклопента|Ца|(1,З|діоксол | 5,42 (й, У - 1,8 Гц, 1Н), 4,96 (ад, у - 6,6, хлор-8-фторхінолін- 7 - -6-іл)етил)-3-хлор-8- 4,8 Гц, 2Н), 4,441, 7 -5,9 Гц, 1Н), 3,98 (9, іл)етил)-5-(4-аміно-7Н- фторхінолін-2-амін У -5,6 Гу, 1Н), 2,98 (а, У - 8,3 Гц, 2Н), піроло|(2,3-д|піримідин-7- 2,49-2,40 (т, 2Н); /ЕСМ5 маса/заряд - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол 455,05 (М.ю, 10095

Сполука 27 7-(За5,4В,бан)-6-(2-(2- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,04 (в, сх аміно-3,3-диметил-ЗН- 1Н), 7,02 (а, У - 7,3 Гц, 1Н), 6,97-6,85 (т,

Мовчан індол-б-іл)етил)-2,2- АН), 6,81 (й, У - 1,4 Гц, 1Н), 6,67 (ай, 9 - шу носа и" |Ддиметил-За,ба-дигідро- | 7,4,1,5 Гц, 1Н), 6,63 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), ан- 6,46 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,55-5,46 (т, 1Н), (15,28,58)-3-(2-(2-аміно- циклопента|(9|/1 «З|діоксол | 5,42 (І, У -.1,7 Гц, 1Н), 4,95 (в, 2Н), 4,44 3,3-диметил-ЗН-індол-6- -Аліл)-7Н-піроло|г,3- (а,9У -5,5 Гц, 1Н), 3,93 (д, У -4,8 Гц, 1Н), іл)етил)-5-(4-аміно-7Н- а|піримідин-4-амін 2,87-2,62 (т, 2Н), 2,49-2,А41 (т, 2Н), 1,30- піроло(2,3-4|піримідин-7- 1,17 (т, 6Н); І! СМ5 маса/заряд - 418,41 іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (М. 10096)

Сполука 28 6-(2-(За5,4А,бавн)-4-(4-. |Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,04 (в, г -. аміно-7Н-піроло|2,3- 1Н), 7,39 (а, у - 7,3 Гц, 1Н), 7,07 (5, 2Н), і 5 тр о Яріримідинтчяу оо. 6,92 (5, 2Н), 6,77 (40,94 -1,4 Гц, 1Н), 6,71 ше А- А диметил-За,ба-дигідро- |(ай, у - 7,5, 1,5 Гу, 1Н), 6,62 (а, У - 3,5 Гц, пт а4н- 1Н), 6,45 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,49 (й, 9 - (15,28,58)-5-(4-аміно-7Н- циклопента|Чч|(1,З|діоксол | 4,3 Гц, 1Н), 5,41 (4,9 -1,9 Гц, 1Н), 4,93 піролог2,3-4Іпіримідин-7- -6- (а, 9 -5,9 Гц, 2Н), 4,45 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), іл)-3-(2-(2-- іл)етил)спіро(циклобутан- | 3,93 (д, у - 5,3 Гц, 1Н), 2,87-2,64 (т, 2Н), аміноспіроциклобутан-1,3'- 1,5-індол|-2'-амін 2,62-2,49 (т, АН), 2,40-2,30 (т, 1Н), 2,24- індолі-6-- ' 2,13 (т, ЗН); І! СМ5 маса/заряд - 431,23 іл)етил)циклопент-3-ен-1,2- (Му, 5075) діол

Таблиця 14 сполука й аміно- 7Н-піроло|(2,3- 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,35 (9,5 - 8,7 Гц, 2Н),

З бр у отівтідинт лу 7,14-6,88 (т, 4Н), 6,62 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), с і ши Її |диметил-За,ба-дигідро- 16,43 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 5,43

Що нен 7 |ДН- (5, 1Н), 4,98 (ай, У - 11,2, 6,4 Гц, 2Н), 4,46 й циклопента|ч|(1,З|діоксол | (ї, У - 5,9 Гц, 1Н), 3,96 (4,94 - 5,5 Гц, 1Н), (1552Н,5Н)-3(2-(2-аміно- |.в-іл)етил)-3,5- 3,04-2,85 (т, 2Н), 2,62-2,56 (т, 2Н); 3,5-дихпорхінолін-7- дихлорхінолін-2-амін | СМ5 маса/заряд - 471,30 (М, 5095) іл)етил)-5-(4-аміно-7Н- піроло(2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол

Сполука 30 7-(2-(За5,48,бав)-4-(2-Й | "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,69 (5, ей З - |аміно-7Н-піроло|2,3- 1Н), 8,37 (в, 1Н), 7,69 (9, 4-82 Гц, 1Н), вана 9|Іпіримідин-7-іл)-2,2- 7,42 (5,1Н), 7,26 (0, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,95 вт ної бон ей диметил-За,ба-дигідро- |(й, - 3,9 Гц, 1Н), 6,46 (9, У - 3,8 Гц, 1Н), мн. 4Н- 5,42 (аа, У - 10,5, 3,3 Гц, 2Н), 5,30-4,81 циклопента|ца|/1,3|діоксол | (т, 2Н), 4,47 (а, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 4,22-3,88 (15,28,58)-3-(2-(2-аміно-3- | -6-іл)етил)-З-хлорхінолін- ) (т, 1Н), 3,09-2,87 (т, 2Н), 2,57 (0, у - хлорхінолін-7-іл)етил)-5-(2- 2-амін 7,7 Гц, 2Н); ІЇСМ5 маса/заряд - 437,21 аміно-7Н-піроло(2,3- (МА, 7096) 9|піримідин-7-іл)уциклопент-

З-ен-1,2-діол

Сполука 31 З-хлор-5-фтор-7-(2- ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,68 (5,

Ї ((За5,48,бав)-4-(4- ІН), 8,18 (5, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,05 (д, 9 -

З -су в! ізопропіл-7Н-піроло|(2,3- 13,7 Гц, 1Н), 7,02 (да, У - 11,0,1,4 Гц, 1Н), ви А- їй д9|піримідин-7-іл)-2,2- 6,96 (5, 2Н), 6,57 (0, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,63 й ват диметил-За,ба-дигідро- |(й9,9 -4,5 Гц, 1Н), 5,46 (9,9 -1,8 Гц, 1Н), . 4н- 5,01 (а, У - 6,5 Гц, 2), 447 (1.3 - 6,1 Гц, (1552Н,58)-3-(2-(2-аміно-3- | ууклопента|а|/1 ЗІдіоксол | 1Н), 4,10-3,98 (т, 1Н), 3,40 (4, У - 13,9, хлор-5-фторхінолін-7- -в-іл)етил)хінолін-2-амін |6,9 Гц, 1Н), 3,04-2,89 (т, 2Н), 2,57 (й, 3 - іл)етил)-5-(4-ізопропіл-7Н- 8,3 Гц, 2Н), 1,32 (а, 4 -.2,1 Гц, ЗН), 1,30 піроло|2,3-а|піримідин- 7- (а, 4 - 2,1 Гц, ЗН); І СМ5 маса/заряд - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол 483,92 (М.к, 3095

Сполука 32 З-хлор-7-(2- "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-96) 5 8,68 (5, : ( (Зав,4в,бав)-2,2- 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,21 (й, У - 19,9 Гц, 2Н), ацок - І Я диметил-4-(4-(1-метил- 7,26-7,17 (т, 2Н), 7,03 (09,94 -11,0,

Яр 1Н-піразол-4-іл)-7Н- 1,4 Гц, 2Н), 6,98 (5, 1Н), 6,87 (й, 9 - в" небоосено и піроло(2,3-4|піримідин-7- | 3,7 Гц, 1Н), 5,66 (й, У - 4,6 Гц, 1Н), 5,50 (ї, іл)-За,ба-дигідро-4Н- У -1,7 Гу, 1н), 5,04 (а, - 61 Гц, 2Н), (15528,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3- | циклопента(а|/1,3|діоксол | 4,48 (5, 1Н), 4,08 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 3,97 хлор-5-фторхінолін-7- -в-іл)етил)-5-фторхінолін- (5, ЗН), 3,06-2,88 (т, 2Н), 2,60-2,55 (т, іл)етил)-5-(4-(1-метил-1Н- |2-амін 2); СМ5 маса/заряд - 520,32 (М. піразол-4-іл)-7Н-піроло|2,3- 1009) 9|піримідин-7-іл)циклопент-

З-ен-1,2-діол

Сполуки ЗЗа і 336 7-(2-(За5, АВ банв)-4-(4- | Діастереомерну суміш розділяли за

А аміно-7Н-піроло|2,3- допомогою хіральної препаративної

ДЮ др у піпіоннідин-т пуб. НРІС. с г М |диметил-За,ба-дигідро- | Перший діастереомер (сполука ЗЗа)

Щ нон АН. : НН 'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,18 (5,

І циклопента|ца|/1,3|діоксол | 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,14-6,83 (1552Н,5Н)-341-(2-аміно-3- | 6-іл)пропіл)-З-хлор-5- | (т, 5Н), 6,50 (4, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,42 (4, у хпор-5-фторхінолін-7- фторхінолін-2-амін - 3,5 Гц, 1Н), 5,51 (а, у - 5,1 Гц, 1Н), 5,36 іл)пропан-2-іл)-5-(4-аміно- (9, 4 - 1,8 Гц, 1Н), 5,00 (й, У - 6,8 Гц, 1Н), 7Н-піроло(2,3-а9|піримідин- 4,89(а4,9-6,2 Гц, 1Н), 4,56 (1, 9 - 5,8 Гу, 7-іл)циклопент-З-ен-1,2- 1Н), 3,91 (ад, У - 5,5 Гц, 1Н), 3,08-2,94 (т, діол 1Н), 2,79 (д, У - 9,3 Гц, 2Н), 1,09 (й, у -

Таблиця 14 сполука 6,7 Гц, ЗНУ; ГСМ5 маса/заряд - 469,36 (Мн, 3096).

Другий діастереомер (сполука 335) "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,18 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 7,08-6,86 (т, 5Н), 6,78 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,50 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,56-5,47 (т, 1Н), 5,43 (1, У - 1,4 Гц, 1Н), 4,97 (Її, У - 5,5 Гц, 2Н), 4,51- 4,42 (т, 1Н), 3,98 (4,9 -6,1, 5,3 Гц, 1Н), 3,09-2,96 (т, 1Н), 2,75 (5, 2Н), 1,08 (9, 9 - 6,3 Гц, ЗН); СМ5 маса/заряд - 469,36

М.в, Зо

Сполуки З4а і 34 7-(2-(За5, АВ банв)-4-(4- | Діастереомерну суміш розділяли за со й с - му аміно-7Н-піроло|2,3- допомогою хіральної препаративної война аІпіримідин-7-іл)-2,2- НРІ С. т нен 5-0 |диметил-За,ба-дигідро- |Перший діастереомер (сполука Зда):"Н а4н- ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,17 (5, 1Н), (15,28,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3- | циклопента|Ца|(1,З|діоксол | 8,03 (5, 1Н), 7,60 (а, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,33 хлорхінолін-7-іл)пропан-2- | -6-іл)пропіл)-3- (94,9 -1,5 Гц, 1Н), 7,13 (да, У - 8,2,1,6 Гц, іл)-5-(4-аміно-7Н- хлорхінолін-2-амін 1Н), 6,94 (5, 2Н), 6,67 (5, 2Н), 6,47 (0,9 - піроло(2,3-д|піримідин-7- 3,5 Гц, 1Н), 6,39 (й, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 5,56- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол 5,46 (т, 1Н), 5,35 (й, у) - 1,68 Гц, 1Н), 4,98 (а, - 6,7 Гц, 1Н), 4,688 (4,9 -6,3 Гц, 1Н), 4,57 (1,9 -5,9 Гц, 1Н), 3,90 (д, у - 5,7 Гу, 1Н), 3,10-2,96 (т, 1Н), 2,84-2,73 (т, 2Н), 1,13-1,09 (т, ЗН); /СМ5 маса/заряд - 451,2 (М.н, 10096).

Другий діастереомер (сполука 345):

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6 8,17 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,60 (а, 9 -8,2 Гц, 1Н), 7,34 (а,9-1,6 Гц, 1Н), 7,13 (да, - 682, 1,6 Гу, 1Н), 6,94 (5, 2Н), 6,77 (9,9 - 3,6 Гу, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 6,49 (й, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 5,59-5,49 (т, 1Н), 5,47-5,38 (т, 1Н),4,95411,9 -7,2 Гц, 2Н), 4,47 (9 - 6,0 Гц, 1Н), 3,98 (д, У - 5,5 Гц, 1Н), 3,04 (аа, 9 - 12,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,82-2,64 (т, 2Н), 1,07 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); І. СМ5 маса/заряд - 452,98 (М--1, 80965)

Сполуки З5а і 3565 З-хлор-7-(2- Діастереомерну суміш розділяли за

А (За5,4В бан)-2,2- допомогою хіральної препаративної ей с а диметил-4-(4-метил-7Н- |НРІС. сі й І, | піроло(2,3-4|піримідин-7- | Перший діастереомер (сполука З5а):"Н йо небообоно 75 іл)-За,ба-дигідро-АН- ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,63 (5, 1Н), циклопента|ца|/1,3|діоксол І 8,18 (5, 1Н), 7,27-7,12 (т, 2Н), 6,96 (5, (15528,5Н)-3-(1-(2-аміно-3- | -в-іл)пропіл)-5- ЗН), 6,64 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,64 (й, 3 - хпор-5-фторхінолін- 7- фторхінолін-2-амін 4,9 Гц, 1), 5,46 (а, У - 2,0 Гц, 1Н), 5,01 іл)упропан-2-іл)-5-(4-метил- (ад, У - 6,5, 3,4 Гц, 2Н), 4,46 (ї, У - 5,9 Гц, 7Н-піроло|2,3-9|піримідин- 1Н), 4,03 (д, У - 5,7 Гц, 1Н), 3,02 (д, 3 - 7-іл)циклопент-З-ен-1,2- 9,1 Гц, 1Н), 2,86-2,68 (т, 2Н), 2,64 (5, ЗН), діол 1,09 (а, У - 7,0 Гц, ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 468,36 (М.н, 809).

Другий діастереомер (сполука 3565): "Н

ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,60 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 7,04-6,89 (т, 4Н), 6,52 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,63 (й, у -

Таблиця 14 сполука 5,0 Гц, 1Н), 5,39 (а, у - 1,8 Гц, 1Н), 5,08- 5,00 (т, 1Н), 4,95 (а, 9) -6,2 Гц, 1Н), 4,58 (у -5,9 Гц, 1Н), 3,98 (а, У - 6,8, 5,4 Гу, 1Н), 3,03 (д, у -101 Гц, 1Н), 2,81 (5, 2Н), 2,62 (5, ЗН), 1,11 (а, У - 5,3 Гц, ЗВ); .СМ5 маса/заряд - 468,36 (М. 8095).

Сполуки Зба і 36 З-хлор-5-фтор-7-(2- Діастереомерну суміш розділяли за

А ((За5,АВ баг)-2,2,ба- допомогою хіральної препаративної ей . а триметил-4-(4-метил-7Н- | НРІ С. с їх І | піроло|2,3-4|піримідин-7- | Перший діастереомер (сполука Зба): "Н й неон 750 л)-За,ба-дигідро-4Н- ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,63 (5, 1Н), (155,28,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3- | циклопента|ца|/1,3|діоксол | 8,19 (5, 1Н), 7,22-7,12 (т, 2Н), 7,03-6,90 хпор-5-фторхінолін- 7- -в-іл)пропіл)хінолін-2-амін) (т, ЗН), 6,66 (4, у - 3,7 Гц, 1Н), 5,64-5,54 іл)упропан-2-іл)-г-метил-5- (т, 2Н), 5,05 (й, У - 7,1 ГЦ, 1Н), 4,49 (5, (4-метил-7Н-піроло|2,3- 1Н), 3,66 (ї, У - 6,5 Гц, 1Н), 2,96 (аа, у - а|)піримідин-7-іл)уциклопент- 13,2, 7,1 ГЦ, 1Н), 2,85-2,68 (т, 2Н), 2,65

З-ен-1,2-діол (5, ЗН), 1,24 (в, ЗН), 1,13 (а, У - 6,5 Гц,

ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 482,2 (Мк, 40965).

Другий діастереомер (сполука 365): "Н

ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,64 (5, 1Н), 8,17 (5,1Н), 7,43 (а,9 - 3,6 Гц, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,00 (ад, У - 11,1, 1,3 Гц, 1Н), 6,95 (5, 2Н), 6,69 (й, у - 3,6 Гц, 1Н), 5,68-5,61 (т, 1Н), 5,46 (а, У - 1,4 Гц, 1Н), 5,18 (а, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,63 (5, 1Н), 3,90 (ї, У - 6,9 Гц, 1Н), 3,23-3,16 (т, 1Н), 2,73 (5, 2Н), 2,65 (в, ЗН), 1,42 (5, ЗН), 0,99 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); ГСМ5 маса/заряд - 482,2

М.н, 4095

Сполука 37 7-(2-(За5,4А бан)-4-(4- | Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,17 (5,

А аміно-7Н-піроло|2,3- 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,34 (5, 2Н), 7,22 (5, 1Н),

НМ бр у івиміднют пуб а, 7,07-6,92 (т, 4Н), 6,65-6,57 (т, 1Н), 5,56- с я М |триметил-За,ба-дигідро- |5,41 (т, 2Н), 5,15-4,99 (т, 1Н), 4,62 (5,

Що нон 7 |ДН- 1Н), 3,83 (а, У - 6,0 Гц, 1Н), 2,99-2,86 (т, й циклопента|ца|/1,З|діоксол | 2Н), 2,46-2,91 (т, 2Н), 1,27 (в, ЗНІ; І СМ5 (15528Н,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3- | в-іл)етил)-3-хлор-5- маса/заряд - 469,30 (М.ь, 4095) хлор-о-фторхінолін- 7- фторхінолін-2-амін іл)етил)-5-(4-аміно-7Н- піроло(2,3-4|піримідин- 7 - іл)у-2-метилциклопент-3-ен- 1,2-діол

Сполука 38 7-(2-(За5,4А бан)-4-(4- |Перший діастереомер: "Н ЯМР (400 МГц,

А аміно-7Н-піроло|2,3- рм50-а6) 5 8,18 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,18

Юр у птівиміднют пуб а, (5, 1Н), 7,01-6,90 (т, 5Н), 6,70 (д, у - с М 00 утриметил-За,ба-дигідро- |3,6 Гц, 1Н), 6,47 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,55

Що нон 7 |ДН- (а, У -1,7 Гц, 1Н), 5,47 (й, У - 5,9 Гц, 1Н),

І циклопента|ца|/1,3|діоксол | 5,06 (а, у - 7,0 Гу, 1Н), 4,44 (5, 1Н), 3,63 (15528,58)-3-(1-(2-аміно-3- | в-іл)пропіл)-З-хлор-5- | (да, у - 7,0, 5,8 Гц, 1Н), 2,97 (дід, у - 12,9, хлор-5-фторхінолін- 7- І фторхінолін-2-амін 6,7 Гц, 1Н), 2,82-2,68 (т, 2Н), 1,24 (5, ЗН), іл)пропан-2-іл)-5-(4-аміно- 1,11 (5, ЗН); І СМ5 маса/заряд - 482,67 7Н-піроло|(2,3-д|піримідин- (М--, 8095) 7-іл)-2-метилциклопент-3- ен-1,2-діол

Сполука 39 З-хлор-5-фтор-7-(2- І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) 56 8,63 (в, ((За5,4В,бав)-2,2,ба- 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,38 (9,9 - 3,7 Гц, 1Н), триметил-4-(4-метил-7Н- | 7,22 (5, 1Н), 7,02 (ад, У -11,0,1,5 Гц, 1Н), піроло(2,3-4|піримідин-7- |6,96 (5, 2Н), 6,67 (а, У - 3,5 Гу, 1Н), 5,64-

Таблиця 14 сполука

А іл)-За,ба-дигідро-4Н- 5,57 (т, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 5,07 (0, У с с а циклопента(а|(1,З)діоксол | - 7,3 ГЦ, 1Н), 4,65 (5, 1Н), 3,89 (ад, 4 - с й М /-6-іл)етил)хінолін-2-амін | 7,4, 6,1 Гц, 1Н), 2,94 (ї, у - 7,8 Гц, 2Н), пл неон 7 2,64 (5, ЗН), 2,57-2,53 (т, 2Н), 1,28 (в,

ЗН) І СМ5 маса/заряд - 468,36 (М. (15,28,58)-3-(2-(2-аміно-3- 6092) хлор-5-фторхінолін- 7 - іл)етил)-2-метил-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3- 9|піримідин-7-іл)циклопент-

З-ен-1,2-діол

Сполука 40 7-(2-((За5,48,бав)-4-(4-. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,16 (5,

Ї аміно-7Н-піроло|2,3- 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,22 (в, 1Н), 7,07-6,89 а-. й с МИ" діпіримідин 7 іл) баетил. (т, 6Н), 6,56 (й, у - 3,6 Гц, 1Н), 5,57-5,43 с г М 12,2-диметил-За,ба- (т, 2Н), 5,04 (0, У - 7,6 Гц, 1Н), 4,56 (5,

Щі нон | дигідро-4Н- 1Н), 3,95 (1,4 - 6,4 Гц, 1Н), 2,94 (ї, 9 -

І циклопента|ца|/1,3|діоксол І 8,0 Гц, 2Н), 2,48-2,42 (т, 2Н), 1,69 (ад4, 9 - (15,2гН,зН)-8(2-(2-аміно-3- | -6-іл)етил)-З-хлор-5- 14,4, 7,2 Гц, 1Н), 1,56 (ад, У - 14,4, 7,2 Гц, хлор-о-фторхінолін- 7- фторхінолін-2-амін 1Н), 0,85 (і, У - 7,2 Гц, ЗН); 1. СМ5 ілуетил)-5-(4-аміно-7Н- маса/заряд - 482,67 (М.», 8095) піроло(2,3-4|піримідин- 7 - іл)-2-етилциклопент-3-ен- 1,2-діол

Сполука 41 З-хлор-7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-96) 5 8,66 (5,

Ї ((За5,48,бав)-4-(4-етил- |1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,11-6,91

Ос й 7Н-піроло|2,3- (т, 4Н), 6,56 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,63 (5, ним А- іш д9|піримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 5,46 (4,9 -1,9 Гц, 1Н), 5,02 (аа, у -

І пет диметил-За,ба-дигідро- |6,5, 4,3 Гц, 2Н), 4,47 (1.9 -6,0 Гц, 1Н), . 4н- 4,08-4,00 (т, 1Н), 2,96 (д, у - 7,7 Гц, 4Н), (15,28,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3- | ууклопента(а|/1 ЗІдіоксол | 2,57 (4, У - 7,2 Гц, 2Н), 1,31 (а, у - 7,6 Гц, хлор-5-фторхінолін-7- -в-іл)етил)-5-фторхінолін- | ЗН); Ї СМ5 маса/заряд - 468,08 (М-, іл)етил)-5-(4-етил-7Н- о2-амін 10092) піроло(2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол

Сполука 42 З-хлор-7-(2- "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-96) б 8,63 (5,

Ї ((За5,4В,бав)-4-(4- 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,30 (4, У - 36,5 Гц, ЗН),

ОК ер циклопропіл-7Н- 7,18 (9,94 - 3,7 Гц, 1Н), 7,08 (9, 9 - с А МО піроло(2,3-4|піримідин-7- |10,9 Гц, 1Н), 6,76 (а, У - 3,7 Гц, 1Н), 5,62 т нон 70 Піл)-2,2-диметил-За,ба- | (д, У - 3,7 ГЦ, 1Н), 5,47 (9,4 -1,9 ГЦ, 1Н), й дигідро-4Н- 4,47(а,9-5,5 Гц, 1Н),4,06(11,9 - 5,2 Гц, (15,2гН,зН)-8-(2-(2-аміно-3- | циклопента(а|/1,ЗІдіоксол | 1Н), 3,07-2,88 (т, 2Н), 2,62-2,54 (т, ЗН), хпор-о-фторхінолін-/- | в-іл)етил)-5-фторхінолін- | 1,27-1,14 (т, 4Н); ІСМ5 маса/заряд - іл)етил)-5-(4-циклопропіл- 2-амін 479,86 (М--, 10095) 7Н-піроло|(2,3-д|піримідин- 7-іл)уциклопент-3-ен-1,2- діол

Сполука 43 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,34 (5,

Ї 7-(2-((За5,48,бав)-4-(4- /1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,21 (з, 1Н), 7,06-6,94

ЗМ бр у вно тн-піротог з, (т, ЗН), 6,86 (5, 2Н), 6,65 (й, у - 3,5 Гц, с МК |адпіримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 6,43 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,49 (й, 9 -

Що нен 700 |диметил-За,ба-дигідро-. 4,4 Гц, 1Н), 5,45 (Її, У - 1,7 Гц, 1Н), 4,96 4н- (аа, 9 - 6,5, 2,1 Гц, 2Н), 4,451, У -6,0 Гц, (1552Н,5Н)-3-(2-(2-аміно-3- | циклопента|а1/1,З|діоксол | 1Н), 3,97 (д, у - 5,5 Гц, 1Н), 3,04-2,86 (т, бром-5-фторхінолін-7- -в-іл)етил)-3-бром-5- У - 7,4 Гц, 2Н), 2,55 (д, у - 6,4 Гц, 2Н); іл)етил)-5-(4-аміно-7Н- фторхінолін-2-амін | СМ5 маса/заряд - 499,30, 501,24 (М.х, піроло(2,3-9|піримідин- 7- М, 10095) іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол

Таблиця 14 сполука нини шини

Сполука 44 Її но ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,61 (5,

А НО уу Д-А АН), 8,34 (5, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,06 (й, у - в с а осі М А- о 3,6 Гу, 1Н), 7,02-6,98 (т, 1Н), 6,87 (в, 2Н), щу М! й пот 6,54 (й, у) - 3,6 Гц, 1Н), 5,61 (ї, у - 3,3 Гц,

Що неон 1Н), 5,46 (д, У -1,6 Гц, 1Н), 5,01 (ад, У - 6,5,5,2 Гц, 2Н),4,47 1,9 -6,0 ГЦ, 1Н), (155,28,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3- 4,08-3,99 (т, 1Н), 3,07-2,86 (т, 2Н), 2,62 бром-5-фторхінолін-7- (5, ЗН), 2,57 (ї, 4 - 8,38 Гц, 2);ІСМ5 іл)етил)-5-(4-метил-7Н- маса/заряд - 498,24, 500,24 (М.к, М-н2, піроло(2,3-4|піримідин- 7 - 1009) іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол

Сполуки 45а і 4565 7-(2-(За5, АВ бан)-4-(4- | Перший діастереомер (сполука 45а):"Н

А аміно-7Н-піроло(2,3- ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а46) 5 8,34 (5, 1Н),

Юр. у сітіонмідинт ілі о. 8,03 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,11-6,68 (т, с ім ди М |диметил-За,ба-дигідро- |5Н), 6,52 (й, у - 3,7 Гц, 1Н), 6,41 (а, - т нен 7 |ДН- 3,4 Гц, 1Н), 5,51 (9, У - 4,8 Гц, 1Н), 5,37 , циклопента|ч|(1,З|діоксол | (5, 1Н), 5,00 (й, у - 7,1 Гц, 1Н), 4,89 (а, 9 - (1552Н,5Н)-341-(2-аміно-3- | б-іл)пропіл)-З-бром-5- 6,2 Гц, 1Н), 4,56 (5, 1Н), 3,91 (й, 9 - бром-5-фторхінолін-7- фторхінолін-2-амін 6.2 Гц, 1Н), 3,01 (а, 9 - 7,4 Гу, 1Н), 2,88- іл)пропан-2-іл)-5-(4-аміно- 2,71 (т, 2Н), 1,10 (9, 9 - 7,1 Гц, ЗН). 7Н-піроло(2,3-9|піримідин- ІСМ5 маса/заряд - 514,19 (М--1, 10096). 7-іл)циклопент-З-ен-1,2- Другий діастереомер (сполука 455):1Н дол ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а46) 5 8,34 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,02-6,92 (т,

ЗН), 6,86 (5, 2Н), 6,78 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,50 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,52 (4,9 - 4,6 Гц, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 4,97 (ад, у - 6,5, 3,6 Гц, 2Н), 4,461,9 -6,1 Гу, 1Н), 3,98 (д, у - 5,6 Гц, 1Н), 3,01 (а, У - 9,0 Гу, 1Н), 2,84- 2,65 (т, 2Н), 1,07 (а, У - 5,9 Гц, ЗН).

І СМ5 маса/заряд - 514,19 (М--1, 100965)

Приклад 3. (15,2К,5К)-3-(2-(2-Аміно-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 46)

Е де м тан ї.

У -, М пом но он -щл

Суміш (15,2К,5К)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (311 мг, 0,684 ммоль) і гідроксиду паладію (168 мг, 0,239 ммоль) в етанолі (40 мл) перемішували за 25 "С протягом 8 год. в атмосфері водню (60 фунтів/кв. дюйм). Одержану суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували іп масцо з одержанням 0,32 г неочищеної сполуки. Одержаний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійахйп (Кі200, ТеІєдупе/І5со) на колонці Кедіхере Ех із градієнтним елююванням (від О до 1095) метанольним аміаком у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7 мг, вихід 2,495) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,03 (5, 1Н), 7,85 (а,9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,40 (І, У - 9,3 Гц, 2Н), 6,91 (5, 2Н), 6,75 (а, у - 8,68 Гц, 1Н), 6,65 (й,

У - 3,6 Гц, 1Н), 6,43 (а, у - 3,6 Гц, 1Н), 6,36 (5, 2Н), 5,51 (5, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 4,97 (а, У - 6,3 Гц, 2Н), 4,46 (5, 1Н), 3,97 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 3,05-2,88 (т, 2Н), 2,48-2,26 (т, 2Н).

І СМ5 маса/заряд - 420,98 (Мк, 5095).

Приклад 4. (15,2К,5К)-3-(2-(2-Аміно-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діол (сполука 47)

Е

ХХ і Мн,

Ст в -8-- їі

Нам но тн З

Суміш (15,28,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|(2,3- дФпіримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу (30 мг, 0,066 ммоль), Ра-С (1,755 мг, 1,649 мкмоль) і форміату амонію (16,63 мг, 0,264 ммоль) у Мен (2 мл) перемішували за 78 "С протягом 8 год.

Одержану суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували іп масио з одержанням 0,32 г неочищеної сполуки. Одержаний залишок очищали за допомогою приладу СотрШавзп (Нг00, ТеІєдупе/І5со) на колонці Кеаізертж Кі із градієнтним елююванням (від 0 до 10905) метанольним аміаком у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9 мг, 32,590) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,03 (5, 1Н), 7,97 (а, 9 - 9,0 Гу, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 6,94-6,687 (т, ЗН), 6,77 (а, У - 9,0 Гц, 1Н), 6,64-6,59 (т, ЗН), 6,41 (0,9 - 3,5 Гц, 1), 5,49 (а, 9 - 3,9 Гц, 1Н), 5,44 (1, 9 - 1,7 Гц, 1Н), 4,97 (а, У - 5,5 Гц, 2Н), 4,46 (5, 1Н), 3,96 (д, У - 5,3 Гц, 1Н), 3,00-2,86 (т, 2Н), 2,54 (9, 9У - 10,1 Гу, 2Н); ГСМ5 маса/заряд - 420,98 (Мн, 9095).

Приклад 5. (1К,2К,35,4К,55)-1-(2-(2-Аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діол (сполука 48)

Е с і ? Мн,

С

- ., з М, Бони но он

ТЕА (44.3 мл, 575 ммоль) додавали до 7-(2-(Занв,ЗзБА,4а5,5НА,5авб)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2,2-диметилтетрагідроциклопропа!|З,4|циклопента|1,2-41(11,3|діоксол-З3Б(Зан)- іл)етил)-З-хлор-5-фторхінолін-2-аміну (4,5 г, 8,84 ммоль) за 0 "С. Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 16 год. в атмосфері М». Розчинник видаляли іп масио за 30 "С. Одержаний залишок розчиняли за допомогою етилацетату (100 мл) і підвищували основність за допомогою водн. нас. розчину МанСОз. Шари розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над безводним Ма»5Ох4. Органічний шар фільтрували і концентрували іп

Зо масцо з одержанням 5,1 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу

СотріПавзи (Ві200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці Кедіхерф Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 1095) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,8 г, 67,595) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,16 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,04 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 7,03-6,99 (т, 1Н), 6,99-6,90 (т, 4Н), 6,58 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,12 (9,9 - 3,8 Гц, 1Н), 4,90 (5, 1Н), 4,52 (а, У 2 4,1 Гц, 2Н), 3,72 (5, 1Н), 2,96-2,80 (т, 2Н), 2,14 (ада, о - 16,1, 11,5, 5,3 Гу, 1Н), 1,84 (ааа, 9 - 13,7, 11,2, 5,6 Гц, 1Н), 1,24 (а, 7 - 5,3 Гц, 2Н), 0,57 (д, У - 5,9 Гц, 1Н); ГСМ5 маса/заряд - 469,23 (М--1, 5090)

Приклади у таблиці 15 синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним застосованому для одержання (1К,2К,35,4К,55)-4-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-(2-(2-амінохінолін- 7-іл)уетил)біцикло|3.1.0)гексан-2,З-діолу, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.

Таблиця 15

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,09 (5, 1Н), 7,91 (4, 9-9,0 Гц,

Сполука 49 1Н), 7,60 (9, 5-81 Гц, 1Н), 7,52 -- (5, 1Н), 7,16 (9, 5-8,2 Гц, 1Н),

СЕ лети 7-(2-((Зав, ЗБВ, 4а5, 5В, 5аб)- | 7,12-7,03 (т, 2Н), 6,77 (а, У-9,0 соди А |5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- Гц, 1Н), 6,61 (9, 5-3,5 ГЦ, 1Н), й необ |апіримідин-7-іл)-2,2- 5,12 (д, 9-4,5 ГЦ, 1Н), 4,91 (в, (тв,гн, Зо, АН, 55)-4-(4-аміно- диметилгексагідроциклопропаї| | 1Н), 4,53 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,74 7Н-піроло(2,3-9|піримідин-7-іл)-. | 3 А)циклопента|1,2- (ї, 9-5,0 Гц, 1Н), 2,95 (4, 9-48 1-(2-(2-(метиламіно)хінолін-/- |ду1,ЗІдіоксол-Зб-іл)етил)-М- | Гц, ЗН), 2,87-2,84 (т, 2Н), 2,21- іл)етил)біцикло|3.1 «О)гексан-2,3- | метилхінолін-2-амін 2,05 (т, 1Н), 1,88 (ааа, 9-13,7, дол 11,5, 5,5 Гц, 1Н), 1,32-1,19 (т, 2Н), 0,61-0,58 (т, 13); СМ5 маса/заряд - 431,06 (М-н1; бо 90

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,13 (5, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 7,70-

Сполука 50 7,53 (т, 2Н), 7,27 (а, у-38,6 Гц, вк 7-(2-(Зан, ЗОН, 4ав5, 5, 5ав)- (93-90 гц тн вве вв у СТИ | 5-4 аміно-7Н-піроло/2,3- Ру тну вия я гц Н) і ново 700 |Фіпіримідино 7 іл)'а,2- 4,91 (й, 4-1, Гц, 1Н), 4,54 (й, (1 В, 28, 35, АВ, 55)-4-(4-аміно- диметилтетрагідроциклопропаї| д-3 2 Гц 2н) 4 31-4 18 (т І 7Н-піроло(|(2,3-д|піримідин-7-іл)- З,4|циклопента|1,2- 1н), З 75 (5 тн) З 03-2 во (т 1-(2-(2-(ізопропіламіно)хінолін-7-| 411, ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)-ілетил)- | 2), 214 (дад, -17,0, 11,9, 6. іл)етил)біцикло|3.1.0|гексан-2,3- | М-ізопропілхінолін-2-амін гц 4 н) 194-179 (т чн), 107. дол 1,23 (т, 8Н), 0,64-0,54 (т, 1Н);

І СМ5 маса/заряд - 459,3

М--1; 100 95

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,13 (5, 1Н), 7,96 (0, 9-92 Гу, 1н), 7,62 (а, 5-81 Гц, 1Н), 7,52

Сполука 51 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,19 (а,

Деу Оу течвав, зов, зав вв, вав МВ ТИ о го и б | риміинсало 0000 9,-3,5 Гц, 1Н), БИ (0, 0-45 (ТВ, 2, 35, 48, 55)-4(4-аміно- диметилтетрагідроциклопропаї! дя Ди Сея Гу, т

ТНпіроло(2,3-Іпіримідин-7-іл); З4Іциклопента| 1 ,2- 37 То до ЗБ ну (цик обутиламіно)хінолін-7- 9) ,ЗІдіоксол-ЗБ(Зан) ілетил)- | "452,33 (т, 2Н), 2,13 (499, : й М-циклобутилхінолін-2-амін " " й о й іл)етил)біцикло!|3.1.0|гексан-2,3- У-13,4, 11,5, 5,2 Гц, 1Н), 2,06- діол 1,81 (т, 2Н), 1,74 (ада, О-15,3, 10,1, 7,1 Гу, 2Н), 1,33-1,21 (т, 2Н), 0,64-0,55 (т, 1); СМ5 маса/заряд - 471,3 (М--н1; 100 Фо

Сполука 52 1 - 0703. (Петров я зав зн вав (ММ НЮХ РНоот й 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- 1Н), 7,58 (9, 4-81 Гц, 1Н), 7,46 д7 нов 700 |Фіпіримідин- 77іл)-2,9- (5, ТН), 7,18-7,04 (т, 4Н), 6,81 диметилтетрагідроциклопропаїЇ (94, 4-90 Гц, 1Н), 6,61 (а, 7-3,5 (18, 28, 35, 48, 55)-4-(4-аміно- | З3.4|циклопента|1,2- вн 15 а лан 7Н.піроло(2,3-опіримідин-7-іл)- | 4/1 ЗІдіоксол-ЗЬ(Зан)-іл)етил)- | / 5. й Де аа і, 1-(2-(2- М-(циклопропілметил)хінолін- | 5 де он вт М. й де ((циклопропілметил)аміно)хінолі| 2-амін тн їй я З КА , 15 264 Ц, н-7-іл)етил)біцикло|3.1.0|гексан- ), 3,31-3,28 (т, 1Н), 2,94- 2 З-діол 2,83 (т, 2Н), 2,12 (діда, 4-13,7,

Таблиця 15 11,5, 5,2 Гц, 1Н), 1,88 (дав, уУ-13,7, 11,5, 5,4 Гц, 1Н), 1,28- 1,23 (т, ЗН), 1,19-1,08 (т, 1Н), 0,59 (ад, У-5,9 Гц, 1Н), 0,53-0,45 (т, 2Н), 0,33-0,22 (т, 2Н);

І СМ5 маса/заряд - 471,05

М.--1; 90 95 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б 8,10 (в, 1Н), 7,90 (ай, У-9,0, 1,6

Сполука 53 Гц, 1Н), 7,38 (а, 2-8,2 Гц, 1Н), й с щі мн, | 7-(2-((Зан, ЗЬВ, 4ав5, 5, 5аз)- | 7,30-7,00 (т, 4Н), 6,77 (й, 9-91 - у, 7 5-(4-аміно-7Н-піроло(|(2,3- Гц, ЗН), 6,62 (а, 9-3,6 Гц, 1Н), ть о дІпіримідин-7-іл)-2,2- 5,15 (а, 9-45 Гц, 1Н), 4,91 (в, (18, 28, 35, 4В, 55)-4-(4-аміно- |диметилтетрагідроциклопропаї)|) 1Н), 4,53 (й, У-8,0 Гц, 2Н), 3,75 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-. | З.4циклопента|1,2- (5, 1Н), 2,97 (4, У-12,6, 5,1 Гу, 1-(2-(2-аміно-8-фторхінолін-7- | 9411, З|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)-| 1Н), 2,84 (4, У-12,6, 5,3 Гу, іл)етил)біцикло|3.1.0)гексан-2,3- | В-фторхінолін-2-амін 1Н), 2,19-2,01 (т, 1Н), 1,82 (Юю, діол уУ-12,7,5,2 Гц, 1Н), 1,28 (а, у-38,5 Гц, 2Н), 0,63-0,54 (т, 1); СМ5 маса/заряд - 435,04 (М-н1; 40 95 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,07 (в, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,51 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,33 (й, 9У-1,6

Сполука 54 Гц, 1Н), 7,08 (аа, 9-82, 1,7 Гу, у, чн. 7-(2-((ЗаВ, ЗЬВ, 4а5, 58, 5аб)- 17, 709 (б, 9-5,6 Гц, ТН), 6,98

Ст) й пруриіе й (5, 2Н), 6,58 (й, У-3,5 Гц, 1Н), - у | 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3 6.36 (5 2), 512(4 4-45 в" 505" | а|піримідин-7-іл)-2,2- 36 (5, 2Н), 5,12 (9, 9-55 Гу, нон й 1Н), 4,90 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), (1 В, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2- диметилтетрагідроциклопропаї 4 5БО-4 46 (т 2н) 372 (ї 3-52 аміно-3-метилхінолін-7-іл)етил)- | З4|циклопентар,?: гц 1н) 2 92.2 83 (т 2н) 220 4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- ФІ "З|діоксол-ЗБ(Зан) -іл)етил)- (а Щи Й Гц зн) о 10 (аа , а|піримідин-7- З-метилхінолін-2-амін 127, 1150, 5,2 ГЦ, 1н), 1,88 іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діол (дда, 9-13,8, 11,5, 5,5 Гц, 1Н), 1,23 (9, 9-3,5 Гц, 2Н), 0,58 (а, у-5,5 Гц, 1); СМ5 маса/заряд - 431,08 (М-н1; 100 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б 8,09 (а, У-6,3 Гц, 2Н), 7,74 (а,

Сполука 55 у-8,2 Гу, ЗН), 7,45 (в, 1Н), 7,30 28 СУ и» | Те (Зав, зов, завд, вав). | 51 гц, зн), 651 (2, 2-35 ка Й, 4 ї 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- гц тн) 5 164 АБ гц чн) '

Щі ново 00 (| Фпіримідин-7-іл)-2,2- 4,90 (4, 4-1,2 Гц, 1Н), 4,53 (й, 18, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2- диметилтетрагідроциклопропаї у-75 Гц, 2Н), 374 (р д-5и гц, аміно-3-ізопропілхінолін-7- З,циклопентай, 1н), 3,10 (р, 4-67 ГЦ, 1Н), іл)етил)-4-(4-аміно-7нН- ФІ ВідіоксолиЗБ(Зан) іл)етил) | 3,01-2,83 (т, 2Н), 2,14 (да, піроло(2,3-аІпіримідин-7- З-ізопропілхінолін-2-амін 9-15,8,12,1, 6,4 Гц, 1Н), 1,85 іл)біциклоЇ3.1.О|)гексан-2,3-діол (ада, У-13,6, 11,1, 5,9 Гц, 1Н), 1,26 (а, 5-6,6 Гц, 8Н), 0,56 (9,

У-6,0 Гц, 1); СМ5 маса/заряд - 459,3 (М.к; 40 Об).

Сполука 56 7-(2-(Зав, ЗБЕ, 4а5, 58, 5аб)- |/"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б

Я чер 5-(4-аміно-7Н-піроло(|(2,3- 8,15 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,70 с Я, 7 д9|піримідин-7-іл)-2,2- (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,38 (5, 1Н), на вон 1 диметилтетрагідроциклопропа)|)| 7,21-7,15 (т, 1Н), 7,10-7,00 (т,

Таблиця 15

В, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2-аміно- | 3,4|циклопента|1,2- ЗН), 6,61 (а, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,25 3-(1,1-дифторетил)хінолін- 7- 9, З|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)- | (5, 2Н), 5,11 (9, У-4,5 Гц, 1Н), іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- 3-(1,1-дифторетил)хінолін-2- |4,91 (5, 1Н), 4,53 (0, 9-7,5 Гу, піроло(2,3-4|піримідин- 7 - амін 2Н), 3,74 (І. 9У-5,2 Гц, 1Н), 2,83- іл)біциклоЇ3.1.О|)гексан-2,3-діол 2,91 (т, 2Н), 2,18-1,98 (т, 4Н), 1,88 (4, 9У-12,4, 5,5 Гц, 1Н), 1,28-1,25 (т, 2Н), 0,58 (9, У-5,9

Гц, 1); СМ5 маса/заряд - 481,2 (М.н1; 90 95 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,09 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,80 (5, 2Н), 7,67 (9, У-8,2 Гц, 1Н),

Сполука 57 7,44 (в, 1Н), 7,27 (да, 9-82, 1,5

Їх 2 с ЩІ кн) 7-(2-((Зав, ЗЬВ, 4ав5, 58, 5авз)- | Гц, 1Н), 7,11 (в, 2Н), 7,06 (а, щ сит | 5-(4-аміно-7Н-піроло2,3- у-3,5 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9-35 Гц,

ОТ або |а|піримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 5,17 (9, 9-4,5 Гц, 1Н), 4,90 (18, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2- диметилтетрагідроциклопропа|| (й, У-1,2 Гц, 1Н), 4,53 (а, 9-43 аміно-З-циклопропілхінолін-7- | З,4)циклопента|1,2- Гц, 2Н), 3,73 (5, 1Н), 2,95-2,87 іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- а)1,5)діоксол-ЗБ(Зан) -іл)етил)- | (т, 2Н), 2,12 (дда, У-13,8, 11,0, піроло|2,3-4|піримідин-7- З-циклопропілхінолін-2-амін 5,4 Гц, 1Н), 1,90-1,74 (т, 2Н), іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діол 1,23 (а, У-3,4 Гц, 2Н), 1,08-0,96 (т, 2Н), 0,78-0,68 (т, 2Н), 0,55 (а, У-5,8 Гц, 1); СМ5 маса/заряд - 457,13 (М.к;

Ус). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,08 (5, 1Н), 7,54 (а, 5-8,1 Гу,

Сполука 58 1Н), 7,40-7,31 (т, 2Н), 7,15-

Й г вч 7-(2-((Зав, ЗЬВ, 4а5, 5В, 5аб)- ТЯ, ета. в ин Гу, й мА Н - пі - Шо зт з Ц, ), са С Оу аміно-7Н піроло(2,3 6,60 (4, 4-3,5 Гц, 1Н), 5,12 (а

М ново |Чіпіримідин-7-іл)-2,2- 2-45 Гц, 1Н), 4,90 (9, 94-13 Гц (18, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2- диметилтетрагідроциклопропа!| 1н), 4 Бо (а 1-5 8 гц. 2н), З 91 аміно-3-метоксихінолін-7- З,4|циклопента|1,2- (в зн) 3,79-3,66 (т тн) 2,90- іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- 9111, ЗІдіоксол-ЗрБ(Зан)-іл)етил)- | 5 в (т 2н) 209 (ас д-137 піроло(2,3-4|піримідин-7- З-метоксихінолін-2-амін 14 2 5 А Гц чн) 1 88 (даа що іл)біциклоЇ3.1.0)гексан-2,3-діол - 3,8, 11 В, 5,7 ГЦ, 1Н),1 ря (а, 9-5,2 Гц, 2Н), 0,58 (9, 9У-5,8

Гц, 1Н). ГСМ5 маса/заряд - 447,01 (М--1; 90 У). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б

Сполука 59 8,62 (5, 1Н), 8,06 (а, У-2,3 Гу, м й З чн 2-аміно-7-(2-((Зав, ЗОВ, ав, в но (Є ї ту, п зем ОКО 158, зав) 5-(4-аміно-7Н- 1Н), 7,03 (4, 4-3,6 Гц, 1Н), 6,97 ни абз и піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)- (в, 2н), 6,89 (5, Н), 6.58 (9, ' 22. у-3,5 ГЦ, 1Н), 5,11 (а, 9-45 Гу, 2-аміно-7-(2-(18, 28, 35, 48, диметилтетрагідроциклопропаї 1Н), 4,90 (5, 1Н), 4,57-4,48 (т 55)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,9- | З,бІциклопента|1,2- 2Н), 373 (ї ува Гц 1н) 30- а|піримідин-7-іл)-2,3- 91 ЗіІдіоксол-ЗБ(Зан): 2,81 (т, 2Н), 2,21-2,04 (т, 1Н) дигідроксибіцикло|3.1.0|гексан- іл)етил)хінолін-З-карбонітрил 1,93-1 8 (т, 1Н), 126-1 23 (т, 1-іл)етил)хінолін-3-карбонітрил. 2Н), 0,57 (9, 9-5,9 Гц, 1Н);

ІЇСМ5 маса/заряд - 442,23

М.н1; 80 95 7-(2-(Зав, ЗБЕ, 4а5, 58, 5аб)- |/"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б

Сполука 60 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- 8,15 (5, 1Н), 7,78 (0, 9-11,8 Гу,

Я|Іпіримідин-7-іл)-2,2- 1Н), 7,58 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 7,49

Таблиця 15 і'Н'ЯМР і СсМ5 іїжна сполука і ІОРАС 7,379, 4-1,6 гц, ТН),

Структура і назва за - диметилтетраглроциклопрогаї б Б дв Пд 1,6 Гц, 1Н),

Мн. й ; ; зе, |, 2 с | 3,4|циклопента|1, | І у-3,6 Гц, 1Н), 6,77 (в, ва їх а|11,ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил) зн) ву (9, 4-3,6 Гц, 1Н), 514 ня вон З-фторхінолін-2-амін (а 1-43 ГЦ 1Н), 4,90 (4, 4-1,3

ЯН 4 Би - 2Н),

Гц, ТН), 4,54 (й, 9-8,9 Гу, (ТЯ, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2- 374 (4, 94-5,5 Гц, 1Н), 2,92-2,82 аміно" З-фторхінолін- Гіл)етил)- (т, 2Н), 2,10 (40, У-13,8, 11,2, п аміно" 7Н-піроло(2,3- 5,4 Гц, 1Н), 1,87 (999, 9-13,8, а|піримідин-7- ! 11,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,27-1,23 (т, убї З-діол | сМ5 іл)біцикло|3.1.0гексан-2,3-д 2н), 068-055 (т, ТН). ЦОМО маса/заряд - 435,3 (М.к; 8 т "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 8,15 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,58 (а, 5-82 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,15 (да, 3-8,2, 1,6 Гц, 1Н),

Сполука 61 дн, | 7-(2-((Зав, ЗЬВ, 4аб5, 58, 5аб)- 7,08-6,89 (т, ЗН), вв ше с у, чи "| в-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- 6,58 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 5, св. - й іримідин-7-іл)-2,2- -4,5 Гц, 1Н), 4,90 (5, 1Н), 4, сем у и фіпіримідин , 4-45 Гц, Зг щі мо диметилтетрагідроциклопропа|| 4 50 (т, 2Н), 3,73 (ї, 4-53 ГЦ, (ТА, 2п, 35, 48, 55)-1-(24(2- 4 З,А|циклопентай,- 1Н), 2,96-2,80 (тануат аміно "З'хлорхінолін г іл)етил) а|1,ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)- (досі, У-13,7, 11,3, 5,3 ГЦ, 1Н), (4-аміно-7Н-піроло(2,3- З-хлорхінолін-2-амін 1,87 (ада, 9У-13,9, 11,6, 5,6 Гц, а|піримідин-7- , 1Н), 1,26-1,23 (т, 2Н), 0,58 (д, іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,З-діол у-5.9 Гц, 1Н); 1СМ5 маса/заряд - 451 З (Ма з 80 б). "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,15 (а, -6,2 Гц, 2Н), п

Сполука б2 - (т, 4Н), 7,13 (й, 9-3,6 Гц, 1Н), є мн 7-(2-((Зав, ЗЬВ, аб, з, Бав) іт (а, 9-3,1 ГЦ, ЗН), 5,16 (8, а с у, у | 5-(4-аміно-7Н-піроло(г, ІН), 4,91 (в, 1Н), 4,53 (й, 9-72 щ у мо |а)піримідин-7-іл)-2,2- ?Н 1Н), 2,98 (Її,

М - й Ми | р . оп опаї Гц 2Н), 3,75 (5, з й шо Зміциклопентань є. ши у-12,0 Гц, 1Н), 291-2,78 (т,

З.А|циклопента|1,2- | Ін 213 (а, 5-8,2, 4,7 Гц, 1Н),

Дня інн НТ лучні ве іціь й ПЕ у аміно зе-хлор'в-фторхінолін- 7 |З-хлор-в-фторхінолін- 9-11,4 Гц, 2Н), 0,59 (д, У-6,0 іл)етил)-4-(4-аміно-7 - Гц, 1Н); І СМ5 маса/заряд - піроло(|2,3-4|піримідин-7- й у М-1; 80 95 лубіциклоЇЗ.1.О)гексан-2,3-діол уч 00 Мгц ОМБО ав) 5 8,23 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,42 і ! 9-74

Сполука 63 (а, -8,3 Гц, 1Н), 7,17 ( тв)

ПОТУ - нг-(2-((Зав, ЗЬв, 4аб5, 5В, Ба). | г 1Н), 7,04 (4, ме Ма з во у, с ЇЇ | 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- 7,01-6,92 (т, 4Н), 6, ну ще Бе" | а)піримідин-7-іл)-2,2- Гц, 1Н), 5,16 (й, 5-46 Гу, он, и Й нббн диметилтетрагідроциклопропа| 4,90 (5, 1Н), ча до (18, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2- 3З,4|диклопента(1,2-... 3,73 (І, 9-5,4 Гц, 1Н), тн) 513 питан ДАО м щен МКС, іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- З-хлор-8-фторхінолін-2-ам (69-72 Гц, 1Н), 1,87-1, , пролог? З. Зіпіримідин-7- | р 1Н), 1,27 (ї, 9-6,5 Гц, 2Н), 0,58 іл)біцикло(8.1.0)гексан-2,З-діол (а, ев НОМ де, маса/заряд - з з

М5О-аб) б 5)- "Н'ЯМР (400 МГц, О 7-(2-((Зав, ЗЬВ, 4ав5, ЗА, ба ) 8,35 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,96

Сполука 61 - іримідин т з (9, 4-30,9 Гц, 2Н), 7,45 (і, 2-84 ; м "ЗІпіримідин-7-іл -2,2- , 7 24 (д, 3-3,6 Гц, 1Н),

НК че диметилтетрагідроциклопропаЇ| во зви 1Н), 6,60 (5,

Нм й це зн вл 3,4 циклопента Те- " "

Таблиця 15 (18, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2- 9111,ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)- | 1Н), 5,17 (5, 1Н), 4,91 (а, У-4,0 аміно-3-бром-б-фторхінолін-7- | 3-бром-6-фторхінолін-2-амін Гц, 1Н), 4,53 (5, 1Н), 4,40 (а, іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- уУ-6,8 Гу, 1Н), 3,78 (а, 9-6,4 Гц, піроло(2,3-4|піримідин- 7 - 1Н), 3,04-2,80 (т, 2Н), 2,15 (5, іл)біциклоЇ3.1.О|)гексан-2,3-діол 1Н), 1,82 (5, 1Н), 1,30-1,27 (т, 2Н), 0,60-0,55 (т, 13); СМ5 маса/заряд - 514,19 (М.-н1; 80 Фо

Сполука 65

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б

ІЗ й ЩІ н, 8,16 (а, У-6,9 Гц, 1Н), 8,07 (5,

Ж у, ХХ Ї 7-(Зав, ЗБЕ, 4а5, 5ЕВ, 5авб)-2,2-| 1Н), 7,36 (в, 1Н), 7,28 (5, 1Н), й У маш," | диметил-ЗБ-(2-(3- 7,08-6,85 (т, 4Н), 6,58 (й, У-3,4

Но ен метилімідазо|1,2-а|піридин-7- |Гц,1Н), 5,12 (а, 9-45 Гц, 1Н),

І іл)етил)гексагідроциклопропа!|З)| 4,90 (5, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,72 (ТА, 2Н, 35, 48, 55)-4-(4-аміно- | 4)циклопента|1,2- (5, 1Н), 3,29 (в, 1Н), 2,95-2,75 7Н-піроло(2,3-9|піримідин-7-іл)-. | аІ/1,3)діоксол-5-іл)-7Н- (т, 2Н), 2,61-2,53 (т, 1Н), 2,44 1-(2-(3-метилімідазо 1,2- піроло(2,3-4|піримідин-4-амін |(5, ЗН), 2,21-2,03 (т, 1Н), 1,97- а|піридин-7- 1,74 (т, 1Н), 0,61-0,47 (т, 1Н); іл)етил)біцикло|3.1 «О|гексан-2,3- ІЇ СМ5 маса/заряд - 405,16 дол (М-1; 100 95)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б

Сполука 66 8,06 (5, 1Н), 7,09 (9, 9-74 Гу,

Оле -7-((Зав, ЗОВ, зав, БВ, Баб)-зв- о В Лі НІ), бо них, с, ЇЙ | (2-(2-аміно-3,З-диметил-ЗН- | 2; 2Н); 6,87 (9, 91,4 Гц, ТН), м опа | . 6,79-6,74 (т, 1Н), 6,58 (й, 9-3,5 но Он індол-б-іл)етил)-2,2- гц, 1Н), 5,11 (в, 1Н), 4,90 (а диметилгексагідроциклопропа| - 2 Гц 1н) 4 49 (в 2н) З 74 (18, 28, 35, АВ, 55)-1-(2-(2- З,4|циклопента|1,2- (в ін) 2 822 БО (т 2н) 2 0о- аміно-3,3-диметил-ЗН-індол-6- | Ч|(1,З|діоксол-5-іл)-7Н- 4 96 (т 1н) 1 8 (ві -12 У іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- піроло(2,3-д|піримідин-4-амін | в'з гц ін) 1 80 (в вн) 1 26- піроло(2,3-а|піримідин-7- 1,19 (т, 2Н), 0,63-0,51 (т, 1Н); іл)біциклоЇ3.1.О|)гексан-2,3-діол | СМ5 маса/заряд - 433,40

М--1; 80 Фо

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б

Сполука 67 8,15 (5, 1Нн), 8,03 (5, 1Н), 7,18 к (5, 1Н), 7,06-6,87 (т, 5Н), 6,36- а - 7-(2-(Ззав, ЗБ, 4аб, 58, Б5аб)- | 6,29 (т, 1Н), 4,93 (й, 9-54 Гц, 4 с у, дини 1 5-(4-аміно-в-метил-7Н- 1Н), 4,74 (,9-6,7 Гц, 1Н), 4,51 ож - іш піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)- | (а, 9-6,6 Гц, 1Н), 4,41 (4, 9-34 ? но он 2,2- Гц, 1Н), 4,28 (5, 1Н), 2,95 (ід, диметилтетрагідроциклопропаї)ї| У-12,6, 11,3, 4,9 Гц, 1Н), 2,82 (18, 2Н, 35, 4Н, 55)-1-(2-(2- 3,А|циклопента|(1,2- (ід, У-12,8, 12,1, 5,7 ГЦ, 1Н), аміно-З-хлор-о-фторхінолін-/- | а|/1,3|діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)- | 2,38 (з, ЗН), 2,14-1,98 (т, 1Н), іл)етил)-4-(4-аміно-б-метил-7Н- | З-хлор-5-фторхінолін-2-амін 1,79 (дда, У-13,6, 11,3, 5,8 Гу, піроло|2,3-а|піримідин-7- 1Н), 0,99-0,79 (т, 2Н), 0,58 (да, іл)біциклоЇ3.1.О|)гексан-2,3-діол У-8,4,4,7 Гц, 13); СМ5 маса/заряд - 485,05 (М-2; 40 Фо

Сполука 68 7-(2-((Зав, ЗЬБВ, 4а5, 58, 5аб5)- | "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б є 5-(4-аміно-6-метил-7Н- 8,15 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,46- с - піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)- 7,39 (т, 2Н), 6,94 (5, 2Н), 6,67 с у, З 2 о- (5, 2Н), 6,32 (9, 2-1,2 Гц, 1Н), ня хм 7 маш" | диметилтетрагідроциклопропа)|| 4,98-4,91 (т, 1Н), 4,76 (ї, 9У-6,7 но бн З,4А|циклопента|1,2- Гу, 1Н), 4,53 (а, 9-6,6 Гц, 1Н), (ТА, 2Н, 35, 48, 55)-1-(2-(2- 9111,З)діоксол-ЗБ(Зан)-іл)етил)- 4,42 (д, 4-3,4 Гц, 1Н), 4,28 (в, аміно-3-хлор-6-фторхінолін-7- | З-хлор-6-фторхінолін-2-амін | 1Н), 3,08-2,94 (т, 1Н), 2,84 (1д,

Таблиця 15 іл)етил)-4-(4-аміно-б-метил-7Н- 9-13,3, 12,7, 5,3 Гц, 1Н), 2,43- піроло(2,3-4|піримідин- 7 - 2,37 (т, ЗН), 2,04 (да, У-19,8, іл)біциклоЇ3.1.О|)гексан-2,3-діол 7,7, 6,3 Гц, 1Н), 1,86-1,72 (т, 1Н), 1,32-1,26 (т, 2Н), 0,59 (да,

У-8,3, 4,7 Гц6, 13); ІСМ5 маса/заряд - 482,30 (М; 80 Фо

Суміш двох сполук розділяли за допомогою НРІС з оберненою фазою з

Сполука 69 одержанням сполуки Х і й сполуки У, як показано нижче. й - З-хлор-7-(2-(Зав, ЗЬВ, 4а5, | Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-96) 5 4 с Сг) й В, Баб5)-2,2-диметил-5-(4- 8,66 (5,1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,43 шок У іш метил-7Н-піроло|2,3- (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,21 (5, 1Н), : но он а|піримідин-7- 7,00 (аа, 9У-11,1, 1,4 Гц, 1Н), (18, 28, 35, 4В, 55)-1-(2-(2- іл)утетрагідроциклопропа|З,4|ци | 6,93 (5, 2Н), 6,70 (й, У-3,6 Гц, аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7- | клопента|1,2-41(11,3|діоксол- 1Н), 5,16 (5, 1Н), 4,99 (а, 9-14 іл)етил)-4-(4-метил-7Н- ЗБ(Зан)-іл)етил)-5- Гц, 1Н), 4,56 (а, У-6,5 Гц, 2Н), піроло(2,3-4|піримідин-7- фторхінолін-2-амін 3,80 (а, У-5,8 Гц, 1Н), 2,97-2,80 іл)біциклоЇ3.1.0)гексан-2,3-діол (т, 2Н), 2,65 (5, ЗН), 2,22-2,09 (т, 1Н), 1,91-1,81 (т, 1Н), 1,31- 1,25 (т, 2Н), 0,60 (д, У-5,8 Гц, 1Н)); Г(СМ5 маса/заряд - 468,2

М-н1; 80 95 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5

Сполука 70 9,02 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 8,16 -- (5, 1Н)У, 7,51 (а, У9-3,7 Гц, 1Н), с М с З-хлор-7-(2-((Зав, ЗЬВ, 4а5, 07,22 (в, 1Н), 7,03-6,98 (т, 1Н), що у, 7 ДБАВ, 5аб)-2,2-диметил-5-(7Н- 6,92 (р5, 2Н), 6,67 (й, 9-3,6 Гц, ни дено пе Піроло|2,3-4|піримідин-7- 1Н)У, 5,02 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,56 ілутетрагідроциклопропа|З,4ци|/ (а, 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,81 (а, 9У-6,4 (ТВ, 2, 35, 48, 55)71-(2(2- клопента(1,2-4|11,ЗІдіоксол- Гц, 1Н), 2,87 (діда, 4-19,0, 140, аміно хлор в'фторхноліня ЗБ(Зан)-іл)етил)-5- 8,5 Гц, 2Н), 2,20-210 (т, 1Н), оплірими еле піролої ,3- фторхінолін-2-амін 1,88 (а, У-10,5 Гц, 1Н), 1,32- сно иклоїЗ 1.01гексан-2,3-діол 1,26 (т, 2Н), 0,64-0,58 (т, ТН); ц що кд І СМ5 маса/заряд - 454,11

М--1; 40 95 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5

Сполука 71 8,07 (5, 1Н), 7,68 (а, 9-7,7 ГЦ,

С --5о. І6-(2-((Зав, ЗБВ, 4а8, 58, Баб)- о; (пн ота ВГ ща с у, ве 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- ТБ. мито»

М, у мо . ), 5,14 (9, 9-46 Гц, 1Н), 4,89

Ек махи" | а|піримідин-7-іл)-2,2- (в, 1Н), 4,51 (9, 4-7,2 Гц, 1Н) но он диметилтетрагідроциклопропаї З А (і У-5 А гц 1н) 2 79 (да іцо- | ЗйІциклопента/1,2- 9-24,0,141 Гц, ЗН), 2,359, (18, 28, 35, 48, 55)-4-(4-аміно- | у|/1 ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)- 0,141 Гу, ЗН), 2,35 (й, 7Н-піроло(2,3-а|піримідин-7-іл)- | іл)етил)спіро(циклобутан-1,3- у-12,3 Гу, 2Н), 2,20 (й, 9-9,9 1-(2-(2-аміноспіро|циклобутан- | ндолі|-2'-амін Гц, 1Н), 2,04 (й, У-17,8 Гу, 1Н), 1,3-індол|-6-- 1,87-1,74 (т, 1Н), 1,26-1,18 (т, іл)етил)біцикло|3.1.0)гексан-2,3- 5Н), 0,60-0,50 (т, 1Н); ГСМ5 діол маса/заряд - 445,03 (М.-Н1; 90 925

Сполука 12 є ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) а - 8,33 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,20 ве с У ж, еру (5, 2Н), 7,17-6,96 (т, ЗН), 6,84

С 70 вою Року) (в, 2Н), 6,60 (а, У-3,5 Гц, 1Н), нд вод Бе р; 5,11 (9, 9-4,5 Гц, 1Н), 4,90 (4,

У-1,2 ГЦ, 1Н), 4,52 (а, 9-2,7 Гц,

Таблиця 15 (18, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2- 2Н), 3,72 (5, 1Н), 3,00-2,74 (т, аміно-3-бром-5-фторхінолін- 7 - 2Н), 2,14 (5, 1Н), 1,90-1,76 (т, іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- 1Н), 1,42-1,28 (т, 1Н), 0,91- піроло(2,3-д|піримідин-7- 0,75 (т, 1Н), 0,57 (д, 9У-5,9 Гц, іл)біциклоЇ3.1.О|)гексан-2,3-діол 1Н); Г(СМ5 маса/заряд - 514,19, 516,19 (М, М.н2, 100 96

Приклад 6. (18,28,35,48,55)-1-(2-(2-Аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-

Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діол (сполука 73)

Вг " Мн, де ном Бай но он 7-(2-(Зан,зЬА,4ав5,5НА,Бавз)-5-(4-Аміно-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилгексагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-41(11,3|діоксол-Зр-іл)етил)-3-бром-М-(4- метоксибензил)хінолін-2-амін (2,6 г, 3,97 ммоль) у ТЕА (55,0 мл, 714 ммоль) перемішували за 50 "С протягом 1 год. в атмосфері М». Одержану суміш концентрували іп масцо та одержаний залишок розчиняли в Меон (50 мл). Додавали КгСОз (0,982 г, 7,10 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 60"С протягом 1год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 2,7 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу Сотрійазп (К200, ТеІєдупе/І5со) на колонці КеадізерФф ЕК; із градієнтним елююванням (від 0 до 995) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,35 г, 7795) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 8,34 (5, 1Н), 8,12 (в, 1Н), 7,58 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,36 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 7,26 (5, 2Н), 7,15 (ай, 9 - 8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 6,64 (а, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,60 (5, 2Н), 513 (4,9 - 4,6 Гу, 1Н), 4,97-4,83 (т, 1Н), 4,53 (й, 9 - 3,9 Гц, 2Н), 3,74 (5, 1Н), 2,94-2,81 (т, 2Н), 211 (0159 -11,2, 6,5 Гц, 1Н), 1,87 (ааа, 9 - 13,9, 11,5, 5,6 Гц, 1Н), 1,33-1,12 (т, 2Н); 0,60-0,57 (т, 1Н). СМ5 маса/заряд - 494,99, 496,99 (М, М--2; 100965).

Приклади у таблиці 16 синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним застосованому для одержання (1К,2К,35,4Е,55)-1-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діолу, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.

Таблиця 16 "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-авб) б 8,07 (5, 1Н), 7,82 (а, 9-88

Гу, 1Н), 7,52 (а, У-8,2 Гц, 1Н),

Сполука 74 що 7,30 (9, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,08-

СЕ черг 7-(2-(Зав, ЗОВ, 4а5, 5В, Бав)| 07 (ть СНІ БИ 5, 2) В сем у Й в-(4-аміно-7Н-піроло(2,3- (4, 5-88 Гц, 1Н), 6,58 (0, на їх Мои : . . ' 9-3,5 Гу, 7), 6,34 (5, 2Н), рве «| Фпіримідин-7-іл)-2,2- 511 (а, 92-45 Гц, 1Н), 491 (4 (18, 2А, 35, 48, 55)-4-(4-аміно- диметилгексагідроциклопропа|З То ті ЯН їй ББ-449 (т 7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-іл)-1-| АІциклопента|1 2- ЗНУ 375 ' у ск» т те (гегамінохінолін 7 91 Зідіоксол-Зр- 2 912 78 (т 2н), 2 я (да; дл циклоїв «О|гексан-2, З іл)етил)хінолін-2-амін 9-13,6, 11,3, 5,3 Гц, 1Н), 1,92- 1,85 (т, 1Н), 1,28-1,24 (т, 2Н), 0,59 (4, У-6,6, 3,2 Гц, 18); ІСМ5 маса/заряд Й - 418,17 (М.н2; 40 95

Таблиця 16

ІН ЯМР (400 МГц, оОМ50О-ав) б 9,04 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н),

Сполука 75 ш 7,71 (9, 3-8,2 Гц, 1Н), 7,53 (8, п А (А-аміно-7Н-піроло|2,3- вв вів й но он : : : ). 6,69 (а, 9У-3,6 Гц, 1), .. (аіпіримідин-7-іл)-2,3- 5,14 (в, 1Н), 4,90 (в, 1Н), 4,55 18, 28, 35, 4Н, 55)-4-(4-аміно- дигідроксибіцикло|3.1.0)гексан- | 7? о 3х ' 6. зб 2'79 7Н-піролог2,3-о|піримідин-7-іл)-1- 1-іл)етил)хіназолін-2-іл)-2,2,2- |» РН), 8,09 (в, Нв (2-(2-амінохіназолін- 7- трифторацетамід (т, ), г, (9, 9-15, Ц, іл)етил)біцикло!/3.1.О|гексан-2,3- ІН) 128 Мат ні о Що дол 056 (т, Ну 1СМ5 маса/заряд - 418,10 (М; 80 Фо

Діастереомерну суміш розділяли за допомогою хіральної препаративної

НРІС.

Довжина хвилі: 225 нм, інструментальний метод аналізу: НЕХ-0,1 9250ЕА ІРА-

ОСМ А С 40 60 1,2 МЛ 10

ХВ. Швидкість потоку: 1,2 мл/хв., колонка: СНІБКАЇ РАКІ

ІА СВІ-025, температура колонки: 25 "С, рухома фаза

А: НЕХ 0,195 ОЕА, рухома фаза С: ІРА-ОСМ 1-1, рухома фаза В: МА, рухома фаза 0:

МА.

Сполуки 7бва і 765 Перший діастереомер - 7-(2-((Зав, 305, 4а5, 5В, Б5аб5)- (сполука 7ба); "Н ЯМР (400

Деу 5-(4-аміно-7Н-піроло|2, 3- МГц, ОМ5О-а6) 5 8,33 (5, 1Н), б - -й дФ|Іпіримідин-7-іл)-2,2- 8,06 (5, 1Н), 7,58 (й, 9-8,2 Гу,

Но он диметилтетрагідроциклопропа| | 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,12 (а, 9-84 (15, 28, 35, 48, 55)-1-((5)-1-(23 3 4|циклопента/1,2- Гц, 71), 7,01-6,87 (т, ЗН), аміно-З-бромхінолін-7-іл)пропан-| а|/1,ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)- 6,64-6,47 (т, ЗН), 5,13 (4, 2-іл)-4-(4-аміно-7Н-піроло|(2,9- | іл)пропіл)-3-бром-М-(4- 9-5,2 Гц, 1Н), 4,80 (й, 9У-2,9 а|піримідин-7- метоксибензил)хінолін-2-амін | Гц, 1Н), 4,61 (ї, 9У-6,7 Гц, 1Н), іл)біциклоЇ3.1.О|)гексан-2,3-діол 4,47 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 3,96- 3,85 (т, 1Н), 3,22 (аа, 9-13,2, 3,9 Гц, 1Н), 2,94-2,88 (т, 1Н), 1,97-1,83 (т, 1Н), 1,31-1,21 (т, 2Н), 0,79 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,67-0,59 (т, 1); ІСМ5 маса/заряд - 510,94 (Ма2;

Об).

Другий діастереомер (сполука 76р): "Н ЯМР (400

МГц, ОМ5О-а6) 5 8,32 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,57 (й, 9-8,2 Гу, 1), 7,32 (5, 1Н), 7,11 (да, 9-8,2, 1,6 Гц, 1), 7,07 (а, 93,6 Гц, 1), 6,97 (5, 2Н), 6,58 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,55 (5, 2), 5,15 (а, 9-51 Гц, 1Н), 4,80 (й, 9-2,6 Гц, 1Н), 4,64 (ї,

Таблиця 16 9-7,0 Гу, 1), 4,43 (а, 9-7,3

Гц, 1), 3,97-3,88 (т, ІН), 3,07-2,97 (т, 1Н), 2,97-2,88 (т, НН), 1,70-1,55 (т, ІН), 1,31-1,21 (т, 2Н), 0,98 (а, 3-6,8 Гц, ЗН), 0,61-0,52 (т, 13); ГСМ5 маса/заряд о - 510,94 (М.н2; 40 95

Діастереомерну суміш розділяли за допомогою хіральної препаративної

НРІ С.

Довжина хвилі: 225 нм, інструментальний метод аналізу: меон 0,1 95

РЕА 100 1,0 МЛ 12 ХВ.

Швидкість потоку: 1,00 мл/хв.

Колонка: СНІКАГ РАК ІЕ СКІ - 042, температура колонки:

З0"С, рухома фаза "«А:

МЕОН 0,195 ОЕА, рухома фаза В: МА.

Перший діастереомер (сполука 77а); "Н ЯМР (400

МГц, ОМ5О-аб) б 8,39 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,28 спо 7таїтть (5, 1Н), 7,05 (аа, 9-11,3, 1,3 полуки і - ше теза, зов, чав, вв, еВ - 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- й то ' ' й ' с с Мн, - - - 5,28-5,08 (т, 1Нн), 4,82 (а,

Я си, дІпіримідин-7іл)-2,2- у-2,8 Гц, 1Н), 4,61 (4, 9-6,7 нд ни диметилтетрагідроциклопропаї!| Гц, 1Н), 3,86 (5, 1Н), 2,90 (44

Но он З,4А|циклопента|1,2- 133 В г ' 1н). 277 ( ' (15, 28, 35, 4В, 55)-1-((5)-2-(23 д|/1,ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)-іл)-2- з-т2 тон то вв. й 15 аміно-З-хлор-5-фторхінолін- 7-іл)- циклопропілетил)-3-хлор-5- ті,е 1 Ц, ), г. (9, -ї,

Пірог З іримі фтор-М-(4- гі тв, що зн) 7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7- : гц. 2. амі , боті, , з іл)біциклої3 1 Оексан-о дол |) хінолін- 2 амін 0-68 (а ве, ве ти, тн 0,16-0,01 (т, тн), ІСМ5 маса/заряд - 509,4 (Маи1;

Об).

Другий діастереомер (сполука 775). "Н ЯМР (400

МГц, ОМ5О-авб) 6 8,15 (5, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 7,31-7,17 (т, 2Н), 7,08-6,81 (т, 5Н), 6,59 (а, 9-3,5 Гц, 1), 5,18 (5, 1Н), 4,82 (49, 9-9,3, 46 Гц, 2Н), 4,54 (5, 1Н), 3,92 (а, У-6,7 Гц, 1Н), 3,16 (4, 9У-6,5 Гц, 1Н), 2,99-2,89 (т, 1Н), 1,22-1,06 (т, 4Н), 0,57 (4, уУ-8,5, 7,9 Гц, 1Н), 0,50-0,34 (т, 1Н), 0,26 (ада, 9У-13,1, 8,4, 4,7 Гц, 2Н), 0,06 (да, 9-94, 4,7 Гц, 1Н);

ЇСМ5 маса/заряд - 5094

М--1; 50 Фо

Таблиця 16

Перший діастереомер (сполука 7ва): "Н ЯМР (400

МГц, ЮМ50О-а6) 5 8,15 (5, 2Н), 8,06 (5, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 7,07 (а, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,04-6,90 (т,

АН), 6,58 (й, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,16 (а, 9-51 Гц, 1Н), 4,79 (а, 9-26 Гц, 1Н), 4,63 (її, 9-71

Гц, 1Н), 4,45 (а, 2-7,3 Гц, 1Н), 3,93 (й, 9-6,9 Гц, 1Н), 2,99 (ад, 9У-13,3, 4,9 Гц, 1Н), 2,61

Сполуки 7ва і 78р (а, 9-11,2 Гц, 1Н), 1,63 (5, 1Н),

ИЙ и /НЯчечИв, ов, зв, в, ввуя- ГИ, вВ гц, РН), ов, - В, у (аміно-7Н-піроло(2,3- Гц, ТН); Г/СМ маса/заряд - нд и д9|піримідин-7-іл)-2,3- 485,03 (Ма2; 40 95) но он дигідроксибіцикло|3.1.ОІгексан- пили 27. (15, 28, 35, 48, 55)-1-(1-(2- І ста. в. Другий діастереомер інолі 1Чіл)пропіл)-З-хлор'5 (сполука 785): "Н ЯМР (400 аміно-3-хлор-5-фторхінолін- 7- фторхінолін-2-іп)-2,2,2- М МО Зв 5816 Ін іл)пропан-2-іл)-4-(4-аміно-7Н- | трифторацетамід Ц, -а6) 6 8,16 (5, 1Н), піроло(2,3-4|піримідин-7- 8,08 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,10 іл)біцикло|3.1.0|)гексан-2,З-діол Б он; во, он) тва

Ц, з З, з з у-3,6 Гц, 1Н), 5,13 (й, 9У-5,3

Гу, 1Н), 4,80 (а, 9-2,9 Гц, 1Н), 4,61 (ї, 9-6,7 Гц, 1Н), 4,48 (й, 9-71 Гу, 1Н), 3,90 (5, 1Н), 3,21 (аа, 9У-13,3,41 Гц, 1Н), 2,68 (р, У-1,9 Гц, 1Н), 2,36- 2,32 (т, 1Н), 1,17 (І, 5-43 Гу, 2Н), 0,79 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,63 (аа, У-8,6, 4,7 Гц, 1Н);

І СМ5 маса/заряд - 483,02

М.; 90 95

Діастереомерну суміш розділяли за допомогою хіральної препаративної

НРІС.

Довжина хвилі: 225 нм, інструментальний метод с 79а і Т96 аналізу: МеОН 0,1 95 полуки /за 1! РЕА А 1,0 МЛ 10 ХВ. у с У м, Б 4 міно-унті мона Швидкість потоку: 1,00 мл/хв., - у, ак Фіпіримідин-7-і о ря колонка: СНІКАГ РАК ІВ СВІ - в 5000 бай Іпіримідин- 7-іл)-2, 043, температура колонки: но ен І диметилтетрагідроциклопропаїЇ| 302с ома фаза А: (18, гН, 35, 48, 55)-4-(4-аміно- 3,4|циклопента|1,2- "рух я : 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-1-і ау ЗІдіоксол-ЗБ(Зан)- МеОН 0,1 75 ОЕА, рухома (2-(2-амінохінолін-7- іл)пропан-2-іл)-М-(4- фаза В: МА іпупропілубіцикло|В. «ФІгексан- / метоксибензил)хінолін-2-амін ери дасте мо (400 "З-діол : й МГц, ОМ5О-46) б 8,13-8,03 (т, 2Н), 7,66 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (т, ЗН), 7,91 (а, у-8,3 Гц, 1Н), 7,03 (5, 2Н), 6,93 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,84 (а, 99,1 Гц, 1Н), 6,56 (й, 9У-3,5

Гц, 1Н), 5,15 (й, 9-4,7 Гц, 1Н), 4,76 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 4,49-

Таблиця 16 4,32 (т, 2Н), 3,70 (Її, 9-5,5 Гц, 1Н), 3,30-3,18 (т, 1Н), 2,25 (аа, 9у-14,1, 4,8 Гц, 1Н), 1,82 (аа, у-14,2, 91 Гц, 1Н), 1,31- 1,22 (т, АН), 1,02-0,91 (т, 1Н), 0,64 (ай, 9-8,5, 4,7 Гц, 1Н); Г(СМ5 маса/заряд - 430,92 (М--1; 90 У).

Другий діастереомер (сполука 79а): "Н ЯМР (400

МГц, ОМ5О-46) б 8,02 (а, у-13,7 Гц, 2Н), 7,64 (а, 9-82

Гц, 1Н), 7,37 (й, 9-1,6 Гц, 1), 7,21 (аа, у-8,2, 1,6 Гц, ЗН), 6,98 (в, 2Н), 6,81 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 6,69 (й, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,42 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,16 (а, у-4,8 Гу, 1Н), 4,83 (й, 9-1,7

Гц, 1Н), 4,47 (й, 20-2,4 Гц, 2Н), 3,68 (5, 1Н), 2,37-2,27 (т, 1Н), 1,68-1,57 (т, 1Н), 1,39-1,26 (т, 5Н), 1,04 (ад, У-8,6, 3,8

Гц, 1Н), 0,69-0,60 (т, 1Н);

ІЇСМ5 маса/заряд - 430,98

М.-1; 90 95

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6)

Сполука 80 5 9,39 (б5, 2Н), 8,45-8,36 (т,

Ж ичеут М-(7-КИ1В, 28, 38, 48, 58)-4-(4- й (п зн 69 6 гц, ня М ни аміно-7Н-піроло|2,3- 1Н), 5.28 (5 1Н) 505 (5 1Н пт ( а)піримідин-7-іл)-2,3- ), 528 (в, 1Н), 5,05 (в, 1Н), 18, 28, 35, 4В, 55)-1-((2-аміно- | дигідроксибіциклої3.1.01гексан- | 296 (5, 1Н), 4,71-4,57 (т, 2Н),

З-бромхінолін-7-іл)окси)метил)- /1-іл)метокси)-З-бромхінолін-2- 05729 (Я, 710,4 Гц, ТН), 3,72 ) )-3-бр - 4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- іл)-2,2,2-трифторацетамід (а, 56,4 Гц, 1Н), 1,62 (а, а|піримідин-7- 98,6 Гц, 1Н), 1,53 (Ї, У-4,4 іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,З-діол Гу, 1Н), 0,90-0,82 (т, 1Н);

І СМ5 маса/заряд - 499,2

М--2; 40 95 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 8,05 (в, 1Н), 7,82 (й, 9У-8,8

Гц, 1Н), 7,53 (й, 95-8,4 Гц, 1Н),

Сполука 81 7-(((Зав, 365, 4а5, 58, 5аб)-5- | 7,38(4, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,16 (4, ї Що чн, | (4-аміно-7Н-піроло(2,3- уУ-8,5 Гц, 1Н), 7,13 (аа, У-8,4, пе ад її 9|піримідин-7-іл)-2,2- 1,9 Гу, 1Н), 6,96 (5, 2Н), 6,67 7 ні бн Ми диметилтетрагідроциклопропа| | (4, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,52 (а, (15, 28, 35, 4В, 55)-4-(4-аміно- 3,4|циклопентагп! ,2- 9-3,5 Гц, 1Н), 6,44 (5, 2Н), 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-1-і 911, ЗІдіоксол-ЗБ(зан)- 5,21-5,11 (т, 1Н), 4,90 (5, 1Н), ((2-амінохінолін-7- іл)метил)тіо)-М-(4- | | 4,68 (а, 9-7,1 Гу, 1Н), 4,57 (5, іл)тіо)метил)біцикло|3.1.0)гексан- метоксибензил)хінолін-2-амін | ТН), 3,71-3,60 (т, 2Н), 3,38 (й, 2,3-діол У-13,5 Гц, 1Н), 1,43-1,38 (т, 2Н), 0,84-0,77 (т, 1); СМ5 маса/заряд - 435,10 (М--2; 90 Фо

Приклад 7. (18,28,35,4Н8,55)-1-(2-(2-Аміно-3-(4-фторфеніл)хінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н- піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)біцикло/3.1.0)гексан-2,3-діол (сполука 82)

Е

ХХ М Мн, й т як Д

НА 5 Ми но он

Суміш (1К,2К,35,4Е,55)-1-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-

Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,З-діолу (100 мг, 0,202 ммоль), К»СО»з (84 мг, 0,606 ммоль), (4-фторфеніл/боронової кислоти (42,4 мг, 0,303 ммоль) у діоксані (10 мл) дегазували в закритій пробірці за допомогою азоту за 25 "С протягом 10 хв. Додавали аддукт

Расіх(аррі)-СНесСІі» (16,49 мг, 0,020 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 16 год. Одержану суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували іп масио з одержанням 0,15 г неочищеної сполуки. Даний залишок очищали за допомогою приладу

СотріПавзи (Ві200, ТеІедупе/Ізсо) на колонці Кедіхерф Ех із градієнтним елююванням (від 0 до 895) метанолом у дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,025 г, 93,8195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,07 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,68-7,50 (т, ЗН), 7,43-7,24 (т, ЗН), 7,13 (4, У - 6,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,05 (а, У - 3,6 Гу, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 6,59 (й, у - 3,5 Гу, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 5,11 (а, У - 4,5 Гц, 1Н), 4,97-4,81 (т, 1Н), 4,58-4,39 (т, 15. 2Н), 3,74 (1, у - 5,5 Гц, 1Н), 3,04-2,72 (т, 2Н), 2,18-2,09 (т, 1Н), 1,90 (Ю, 9 - 12,5, 5,6 Гц, 1Н), 1,34-1,16 (т, 2Н), 0,64-0,54 (т, 1Н); | СМ5 маса/заряд - 511,09 (М--1; 9095).

Приклади у таблиці 17 синтезували згідно з протоколом реакції, аналогічним застосованому для одержання (1828,35,4Н,55)-1-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)біциклої|3.1.О)гексан-2,З-діолу, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.

Таблиця 17

Структура і назва за ІПРАС Дані "Н ЯМР іссМ5

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,07 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,68-

Сполука 83 7,5О (т, ЗН), 7,43-7,24 (т, ЗН),

Її -- (18, 28, 35, 48, 55)-1- . у, с о" (2-(2-аміно-3 7,13 (аа, У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,05

М 2 Че- Ос ва С оромхнолін дети Ся отв я вон 4-(д-аміно-7Н-А 2Н), 5,1 (9, 4-45 ГЦ, 1Н), 497- (18, 28, 35, 48, 55)-1-(2-(2-аміно-3- | піроло|2,3-4|піримідин- Й - недо ниня 4,81 (т, 1Н), 4,58-4,39 (т, 2Н), (піридин-З-іл)хінолін-7-іл)етил)-4-(4- | 7- - Й : . . і ср, 3,74 (І, 9-5,5 Гц, 1Н), 3,04-2,72 іл)біцикло|3.1.0)гексан-2,3-діол 2,3-діол (4, 9-12,5, 5,6 Гц, 1Н), 1,34-116 (т, 2Н), 0,64-0,54 (т, 13); СМ5 маса/заряд - 494,2 (М.н1;30 95

Сполука 84 ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б

У 9,01 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,85 (5, й- шк 1Н), 7,59 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,37 9-Х с К мн! (18, 28, 35, 48, 55)-1- | (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,13 (да, 9У-8,2, - у, З (2-(2-аміно-3- 1,6 Гу, 1Н), 7,04 (а, 9-3,6 Гц, в" що зн Ми" |бромхінолін-7-іл)етил)- |1Н), 6,97 (5, 2Н), 6,58 (й, У-3,5 4-(4-аміно-7Н- Гц, 1Н), 6,15 (5, 2Н), 5,12 (а, (18, 28, 35, 48, 58)-1-(2-(2-аміно-3-(3- | Пірологе в сіпіримідині ГТ пив тий метил-ізоксазол-4-іл)хінолін- 7- ск "74 (9, 9-52 Гц, ТН), 8,002, : : : іл)біциклоЇ3.1.О|)гексан- | (т, ЗН), 2,22 (з, ЗН), 1,89 (даа, іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- 2 З-ді д-139.4414 57 гц 18). 1 30 а|піримідин-7-іл)біцикло|3.1.0|гексан- | 7 ДІЛ -18,9, 11,4, 5,7 Гу, 1Н), 1,30; 2 3-діол 1,25 (т, 2Н), 0,90-0,80 (т, 1Н),

І 0,59 (д, У-5,8 Гц, 1Н); 498,07

М--1;100 95

Біологічні приклади

Протокол проведення біохімічного аналізу 1

Інгібувальний ефект сполук щодо РЕМТ5 оцінювали із застосуванням технології НТКЕ- виявлення в біохімічному аналізі. Як субстрат застосовували біотинільований НАКЗ (залишки 1- 21). Сполуки попередньо інкубували з 15-25 нг РЕМТ5:МЕРЗ5О на лунку 384-лункового планшета протягом 30 хв. за кімнатної температури у буфері для аналізу, що містить 20 мМ біцину, рН 7,6, 25 ММ Масі, 2 мМ ОТТ, 0,0195 альбумін курчат і 0,0195 Тмуееп-20. Реакцію ініціювали шляхом додавання 1 мкМ ЗАМ і 50 нМ біотинільованого Н4КЗ. Загальний об'єм для аналізу становив 15 мкл. Реакцію продовжували протягом 120 хв. за кімнатної температури. Потім розчин для виявлення, що містить стрептавідин, мічений криптатом Еи, антитіло до Ідс-ХІ -665 кролика, поліклональне антитіло до симетрично диметильованого гістону НАКЗ (На4КЗтег25), усі з яких одержані в буфері для НТКЕ-виявлення, додавали і додатково інкубували протягом 30 хв. за кімнатної температури. НТКЕ-сигнал записували на зчитувальному пристрої для мікропланшетів РНЕКАБІаг. Співвідношення сигналу, одержаного за бб5нм і 620 нм, застосовували для обчислення відсотка інгібування сполуки наступним чином:

Фо інгібування - 100-((співвідношення для тестованої сполуки - співвідношення для негативного контролю)/(співвідношення для позитивного контролю - співвідношення для негативного контролю)"100), де позитивний контроль - РЕМТ5 я БАМ «з НАКЗ, негативний контроль - РЕМТ5 я НАКЗ.

Протокол проведення біохімічного аналізу 2

Інгібувальний ефект сполук щодо РЕМТ5 оцінювали із застосуванням технології НТЕБ- виявлення в біохімічному аналізі. Як субстрат застосовували біотинільований НАКЗ (залишки 1- 21). Сполуки попередньо інкубували з 2,5 нг РКМТ5:МЕР5БО на лунку 384-лункового планшета протягом 30 хв. за кімнатної температури у буфері для аналізу, що містить 20 мМ біцину, рН 7,6, 25 ММ Масі, 2 мМ ОТТ, 0,0195 альбумін курчат і 0,0195 Тмуееп-20. Реакцію ініціювали шляхом додавання 1 мкМ ЗАМ і 50 нМ біотинільованого Н4КЗ. Загальний об'єм для аналізу становив 15 мкл. Реакцію продовжували протягом 4 год. за кімнатної температури. Потім розчин для виявлення, що містить стрептавідин, мічений криптатом Еи, антитіло до Ідс-ХІ -665 кролика, поліклональне антитіло до симетрично диметильованого гістону НАКЗ (НА4КЗтег25), усі з яких одержані в буфері для НТКЕ-виявлення, додавали і додатково інкубували протягом 30 хв. за кімнатної температури. НТКЕ-сигнал записували на зчитувальному пристрої для мікропланшетів РНЕКАБІаг. Співвідношення сигналу, одержаного за бб5нм і 620 нм, застосовували для обчислення відсотка інгібування сполуки наступним чином:

Фо інгібування - 100-((співвідношення для тестованої сполуки - співвідношення для негативного контролю)/(співвідношення для позитивного контролю - співвідношення для негативного контролю)"100), де позитивний контроль - РЕМТ5 я БАМ «з НАКЗ, негативний контроль - РЕМТ5 я НАКЗ. . 43, 26, 350, 47, 21, 38, 340, З4а, 7а, 13, 37, 18, 330, ЗЗа, 7ба, 23, 25,

Аналіз інгібування БОМА

Протокол

Клітини 2-138 (АТСС, СВІ -3001 М) висівали за щільності 1 мільйон клітин/лунку в прозорі плоскодонні 48-лункові планшети для культивування тканин. Клітини обробляли тестованими сполуками в різних концентраціях протягом періоду 48 год. Клітинний лізат одержували із застосуванням лізисного буфера 1Х С5Т (СеїЇ Зідпайпуд Тесппоіїоду, США) і за допомогою 500 нг/лунка/50 мкл лізату в карбонатному буфері з рН 9,6 покривали 9б-лунковий планшет

Махізогь та інкубували протягом ночі за 49С. Планшет промивали двічі у 1 х РВ5, що містить 00595 Тмееп 20, і блокували у 195 ВБА протягом 1 год. за температури навколишнього середовища. Крім того, планшет інкубували спочатку з первинним антитілом (антитілом до

ЗОМА; С5Т Ме132225) за температури навколишнього середовища протягом 2 год., а потім із вторинним антитілом, що кон'юговане з НКР, за температури навколишнього середовища протягом 1 год. із 2 перервами між стадіями промивання.

Для виявлення на основі люмінесценції додавали субстрати НЕР (субстрат А « субстрат В у співвідношенні 1:11) з подальшим зчитуванням люмінесценції через 30 хв. у пристрої для зчитування Зупегду"М2 (Віоїек, США).

Для виявлення на основі поглинання додавали субстрат ТМВ із подальшим додаванням розчину 5ТОР (2 н. Нг5О) після прояву кольору і вимірювали поглинання (збудження за 450 нм і випромінювання за 540 нм) у пристрої для зчитування Зупегду "М 2 (Віоїек, США).

Фо інгібування 5БОМА розраховували щодо зразків контролю із середовищем-носієм, що містять середовище тільки з 0,195 ЮОМ5О, згідно з формулою, представленою нижче. (Серед. знач. для необробленого контролю -- серед. знач. для тестованої сполуки) Х 100

Серед. знач. для необробленого контролю

Значення ІСво окремих сполук розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу із застосуванням Сгарі Рай Ргізт (Сгарі Рай зоїм'аге, Іпс, США). 72, 29, Зда, 21, Зба, 26, 43

Аналіз протиракової активності

Клітини 2-138 висівали за щільності 2000-3000 клітин на лунку в поживному середовищі (МОМ ї- 1095 ЕВ5). Клітини РАМС-1 (АТСС, СВІ -1469"М) та МІА РаСа-2 (АТСС, СВІ -14207М) висівали за щільності 200-300 клітин на лунку в поживному середовищі (ОМЕМ т 1095 ЕВ5).

Клітини висівали в непрозорі 96-лункові планшети з пласким дном для культивування тканин і клітини 2-138 (суспензія) висівали та обробляли в той же день тестованими сполуками в різних концентраціях. Клітини РАМС-1 і МІА РаСа-2 є адгезивними, їх зберігали протягом ночі за стандартних умов культивування клітин (37 "С, 595 СО»2). Наступного дня клітини обробляли тестованими сполуками в різних концентраціях. Клітини обробляли тестованими сполуками протягом періоду 96 год., 7 днів і 10 днів для клітин 2-138, клітин РАМС-1 їі клітин МІА РаСа-2 відповідно. Життєздатність клітин оцінювали із застосуванням СеїТйегосіІо"М (Рготеда, США) згідно з інструкціями виробника. Відносні світлові одиниці (КІ) зчитували у пристрої для зчитування Зупегду"М 2 (Віоїек, США). В аналізі вимірюється клітинна АТР як показник життєздатності клітин. КІ є пропорційною кількості життєздатних клітин у відповідній лунці.

Фо інгібування життєздатності клітин розраховували щодо зразків контролю із середовищем- носієм, що містять середовище тільки з 0,195 ОМ5О, згідно з формулою, представленою нижче. (Серед. знач. для необробленого контролю -- серед. знач. для тестованої сполуки) Х 100

Серед. знач. для необробленого контролю

Зо Значення ІСво окремих сполук розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу із застосуванням Сгарі Рай Ргізт (Сгарі Рай зоїм'аге, Іпс, США).

Аналіз щодо протиракової дії (2-138)

Аналіз щодо протиракової дії (Рапс-1)

Аналіз щодо протиракової дії (МіаРаСа-2)

Експерименти щодо ефективності іп мімо

Пухлинний ксенотрансплантат лімфоми з клітин мантійної зони вводили шляхом ін'єкції клітин у правий бік самиць мишей МОЮ.СВ17-Ргкасевсід»/у віком 7-11 тижнів, одержаних від Те

Уаскбоп І арогаїгу, США. Усі пропозиції щодо дослідження на тваринах були розглянуті і схвалені Інституціональним комітетом з етики відношення до тварин (АЕС) до початку експериментів.

Ксенотрансплантат 2-138

Для мишачої моделі з ксенотрансплантатом 2-138 клітини 272-138 (АТССФ СТІ -3001 тм) вирощували в середовищі ІМОМ із додаванням 1095 ЕВ5. Клітини інкубували за стандартних умов за 37 "С і 595 СО». Для створення пухлин клітини 2-138 в середовищі ІМОМ змішували з

Маїгіде! (матрикс базальної мембрани Согпіпд? МаїгідеІФ) у співвідношенні 1:1. 10 х 109 клітин в об'ємі 200 мкл ін'єктували підшкірно кожній миші для введення пухлин. Мишей рандомізували в групи обробки з 8-10 мишей, як тільки пухлини досягали середнього об'єму від 100 до 120 мм3.

Обробку починали в день рандомізації і продовжували до кінця дослідження. Групам обробки середовищем-носієм та тестованою сполукою двічі на день перорально вводили відповідні засоби обробки із застосуванням зонда для зондування за об'єму введення, що становить 10 мл/кг на мишу.

Мишей тримали в клітках з індивідуальною вентиляцією (ІМС) за кімнатної температури, що становить 223 "С, вологості 50-2095 і циклу світло/темрява 12/12 год. Усі експериментальні дії проводилися всередині боксів мікробіологічної безпеки для забезпечення стерильності.

Розмір пухлини вимірювали за допомогою електронно-цдцифрового штангенциркуля (Міїшоуо,

Японія), коли пухлини ставали пальпованими. Об'єм пухлини (Т. М.) розраховували із застосуванням формули:

Об'єм пухлини (мм3) - (І хУу2)/2, де І: довжина пухлини, МУ: ширина пухлини в міліметрах.

Відсоток інгібування росту пухлини (95 ТОЇ) розраховували із застосуванням формули:

Фо Та - (1- (т - ТОД - С))Х100, де ТІ і Ті являють собою кінцевий і початковий об'єми пухлини (тестована сполука), і Ст і Сі являють собою кінцевий і початковий середні об'єми пухлини (група із середовищем-носієм) відповідно.

Відсоток регресії пухлини розраховували наступним чином:

Фо ТА: (Ті - ТОХТі)х100, де ТІ і Ті являють собою кінцевий і початковий об'єми пухлини відповідно.

Зо Сполуки 24, 335 і 13 тестували щодо інгібування росту пухлини на моделі із ксенотрансплантатом 2-138 із застосуванням аналітичної процедури, наведеної вище; при цьому виявили, що 95 інгібування росту пухлини через 38 днів за дози 1 мг/кг становив 10095 і регресія пухлини становила 67-7495. Сполуку 48 тестували за дози 5 мг/кг, вона демонструвала 10095 інгібування росту пухлини і 6395 регресію пухлини.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука, яка характеризується загальною формулою (І), її стереоіїзомер або її фармацевтично прийнятна сіль: 2 10 ва во щ Кк в Кк виб ауи М й раза й но га щи он ; (І) де Її вибраний із -СВаВе-, -МА2-, 5 та 0; 2 вибраний із СН та М; Ве та ЕК? незалежно вибрані в кожному випадку з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; кільце А вибране з:

М з х й М | М «В да та." В: та КЗ вибрані із заміщеного або незаміщеного алкілу або разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкільне кільце; К вибраний із -МВ"В», водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; В" та В2 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють зв'язок з утворенням - Сб-б-; або БЕ та Кк? разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропанове кільце; В2 та 22, які можуть бути однаковими або різними, незалежно вибрані з водню та заміщеного або незаміщеного алкілу; ВЗ незалежно вибраний у кожному випадку з галогену, ціано, нітро, заміщеного або незаміщеного алкілу, -ОНЄ, -МА"В8, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, -«ССО)ОН, -С(0)О-алкілу, -С(О0)Н?, -С(О)МА"Н8, -МА"С(О)НУ, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу; В" та Е? незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; ВУ вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; В' та ЕЗ незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; В? вибраний із заміщеного або незаміщеного алкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; В'с вибраний із водню, галогену та заміщеного або незаміщеного алкілу; "п" являє собою ціле число, що знаходиться в діапазоні від 0 до 4 включно; якщо алкільна група є заміщеною, то вона заміщена 1-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо (50), галогену, ціано, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -0ОВ8а, -С(-О)ОН, - С(О)Одалкіл), -МНЗарвь, -МАВас(-О) ча і -С(-0О)МАВадвь; Зо якщо гетероарильна група є заміщеною, то вона заміщена 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, алкілу, галогеналкілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВ72, -МН8арвь, -МНТас(-О)Вта, -С(-0)Няа, -С(-О)МАВаде», - ЗОг-алкілу, -С(-О)ОН і -С(-0)О-алкілу; якщо гетероциклічна група є заміщеною, то вона заміщена або за атомом вуглецю в кільці, або за гетероатомом у кільці, і якщо вона заміщена за атомом вуглецю в кільці, то вона заміщена 1- 4 замісниками, незалежно вибраними з оксо (5-0), галогену, ціано, алкілу, циклоалкілу, пергалогеналкілу -ОВ7а, -0(-О)МНАВадвь, -(-О)ОН, -С(-0)О-алкілу, -М(Н)С(-О)(алкіл), -М(Н) Ва і - М(алкіл)г; і якщо гетероциклічна група заміщена за атомом азоту в кільці, то вона заміщена замісниками, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, -5О5(алкіл), - С(-О)нВта та -С(-О)ОФ(алкіл); якщо гетероциклічна група заміщена за атомом сірки в кільці, то вона заміщена 1 або 2 оксогрупами (0); В": вибраний із водню, алкілу, пергалогеналкілу та циклоалкілу; кожний із 82 та 85 незалежно вибраний із водню, алкілу та циклоалкілу; і ВУ: вибраний із алкілу та циклоалкілу.

2. Сполука за п.1, яка характеризується структурою формули (ІІ), її стереоїзомер або її фармацевтично прийнятна сіль:

ва в в Кк еф куи М рай в2 2а М но Моє и оп ;(ї) де кільце А, 2, І-:, Ве, ВР, В2, В, Ва, ВЗ, ВД'О ї "п" визначені в даному документі вище.

3. Сполука за п.1, яка характеризується структурою формули (ІІ), її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль: ва в в Кк еибауи М рай га 2а М но ож и що (І) 10 де кільце А, 7, Ії, Ва, Ре, В2, В, Вга, ВЗ, В" і "п" визначені вище.

4. Сполука за п.1, яка характеризується структурою формули (ІМ), її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль: Е 10 х2 ва ве в: в к й в" нм й що " й 2 рай рга 2а М но ож он (М) де Х2 являє собою Вг або СІ; І, Ве, Ве, В', В2, В, В, га і ВО визначені в даному документі вище.

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де кільце А вибране з: М й -й 4 Фе с - М М Ве ра або М 24

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де Ії вибраний із -СНе-, -СН(СНз)-, -«МН-, -М(СНз)-, 5 та 0.

7. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де ЕЗ вибраний із Р, СІ, Вг, СМ, -МН»е, -МН(СНз), -МНОСН(СНЗ)», -СН»з, циклопропілу, -«СН(СНвз)», -СЕР2СНз, -ОСН», СЕз,

Е НМ | й: 2-НМ «000; -нМ Ву Те ї х ОС СТу з з з з і М у лиш (в)

о

8. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де К вибраний із водню, -МН», СІ, -СН(СНвз)», метилу, етилу, М Що; / циклопропілу і .

9. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де Ре і КЕ? незалежно вибрані з водню, метилу і циклопропілу.

10. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де К2 і К22е незалежно вибрані з водню і метилу.

11. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де КО вибраний із водню, -Е і метилу.

12. Сполука за п. 1, де кільце А вибране із: М / Фенег; Со ще і - М М Ве ра та." 4 . Її вибраний із -СН2-, -СН(СНЗ)-, -МН-, -М(СНЗ)-, 5 та О; ЕКЗ вибраний із РЕ, СІ, Вг, СМ, -МН», - МН(СнНз), -МНОН(СнНз)», -СНз, циклопропілу, -СН(СНз)г, -«СЕ2СНз, -ОСН», СЕз, Е НМ | й: 2- НМ НМ

Ву . Те ї х ОС СТу з з з з і М у ли (в) ---- з М щу; Й К вибраний із водню, -МНа», СІ, -СН(СНЗз)г, метилу, етилу, циклопропілу і Ве та Бе незалежно вибрані з водню, метилу та циклопропілу; Б? та га незалежно вибрані з водню і метилу; К'? вибраний із водню, -Е і метилу.

13. Сполука формули (І), її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де сполука вибрана із: (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)утіо)уметил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу;

(155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу (сполука 9);

(155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)окси)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-

а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3З-хлорхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (2-(2-аміно-3-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен- 1,2-діолу;

(155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-8-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7 -

іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3,5-дихлорхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу;

(155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-ізопропіл-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-

Зо а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (15528,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3З-хлорхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7 - іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу;

(155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7 - іл)у-2-етилциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-етил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 -

іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-циклопропіл-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу;

(155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-ілуциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-1 Н-піроло|3,2-с|піридин- 1-

іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу;

(155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу;

(1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-метилхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)біциклоЇ3.1.О)гексан-2,З-діолу; (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)біциклоЇ3.1.О)гексан-2,З-діолу; (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-

бо Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,З-діолу;

(1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,З-діолу; (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,З-діолу; (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,З-діолу та (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)біциклоЇ3.1.О)гексан-2,З-діолу.

14. Сполука формули (І), її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де сполука вибрана із: (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7 - іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу; (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,З-діолу; (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,З-діолу; (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-7- іл)біциклоЇ3.1.О)гексан-2,З-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-хлор-6-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-((2-аміно-З-хлор-5-фторхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- Зо а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (15528,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3З-хлорхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3З-хлор-5-фторхінолін-7-ілупропан-2-іл)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-діолу; (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)біциклоЇ3.1.О)гексан-2,З-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(1-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)упропан-2-іл)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопент-3-ен-1,2-діолу; (155228,5Н8)-3-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-ілуциклопент-3-ен-1,2-діолу; (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-5-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,З-діолу та (1828,35,48,55)-1-(2-(2-аміно-3-бром-6-фторхінолін-7-іл)етил)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- Фпіримідин-7-іл)біцикло|3.1.О)гексан-2,З-діолу.

15. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за будь-яким із пп. 1-14, її стереоїзомер або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.

16. Спосіб лікування захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з інгібуванням ферменту РЕМТ5, у суб'єкта, який потребує цього, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятної солі.

17. Спосіб за п. 16, де вказані захворювання, порушення, синдроми або стани, асоційовані з інгібуванням ферменту РКЕМТ5, являють собою мультиформну гліобластому, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, лімфому з клітин мантійної зони, неходжкінські лімфоми і дифузну В-великоклітинну лімфому, гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, множинну мієлому, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, рак молочної залози, тричі негативний рак молочної залози, рак шлунка, колоректальний 60 рак, рак яєчника, рак сечового міхура, гепатоцелюлярний рак, меланому, саркому,

орофарингеальну плоскоклітинну карциному, хронічний мієлогенний лейкоз, епідермальну плоскоклітинну карциному, назофарингеальну карциному, нейробластому, карциному ендометрія і рак шийки матки.

18. Спосіб за п. 16, де вказані захворювання, порушення, синдроми або стани, асоційовані з інгібуванням ферменту РЕМТ»5, являють собою рак.

19. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-14 в одержанні лікарського препарату для лікування захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з інгібуванням РЕМТУ5, у суб'єкта, який потребує цього.

20. Застосування за п. 19, де захворювання, порушення, синдроми або стани, асоційовані з інгібуванням РКЕМТ5, вибрані з групи, що складається з мультиформної гліобластоми, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, лімфоми 3 клітин мантійної зони, неходжкінських лімфом і дифузної В-великоклітинної лімфоми, гострого мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, множинної мієломи, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені, раку молочної залози, тричі негативного раку молочної залози, раку шлунка, колоректального раку, раку яєчника, раку сечового міхура, гепатоцелюлярного раку, меланоми, саркоми, орофарингеальної плоскоклітинної карциноми, хронічного мієлогенного лейкозу, епідермальної плоскоклітинної карциноми, назофарингеальної карциноми, нейробластоми, карциноми ендометрія і раку шийки матки.

21. Застосування за п. 19, де захворювання, порушення, синдроми або стани, асоційовані з інгібуванням РЕМТ»5, являють собою рак.