JP7277376B2 - Ret阻害剤として有用な化合物 - Google Patents
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- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
定義
別段記述されていない限り、明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に説明される以下の意味を有する。
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したベンゼン環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したピリジン環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したピリミジン環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したピロール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したピラゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したピラジン環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したイミダゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したオキサゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したイソキサゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したチアゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したイソチアゾール環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したチオフェン環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5また6員環に縮合したフラン環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5また6員ヘテロ芳香族環に縮合したシクロヘキシル環;及び
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5また6員ヘテロ芳香族環に縮合したシクロペンチル環から選択される基であり得る。
一態様では、本発明は、以下に示される構造式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物に関する:
HETは、以下のうちの1つから選択され:
R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシまたは式:
-L-Y-Q
の基から選択され(式中:
Lは、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-5C)アルキレンであり;
Yは、非存在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2(式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Qは、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、アリール、(3-10C)シクロアルキル、(3-10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Qは、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Reまたは(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、(1-6C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択され;またはRc及びRdは、それらが結合した窒素原子と一緒に、それらが(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された4~7員ヘテロ環式環を形成するように連結され得;または
Qは、式:
-L1-LQ1-Z1
の基によって任意に置換されている(式中:
L1は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ1は、非存在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、またはN(Rf)SO2(式中、Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素または(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z1は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Z1は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3-6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yRh(yは、0、1または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rhまたは(CH2)zNRiRh(zは、1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rh及びRiは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される));
R1a及びR1bは、それぞれ、H、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはメルカプトから選択され;
Wは、O、SまたはNR1(式中、R1は、Hまたは(1-2C)アルキルから選択される)から選択される);
結合a、b、c及びdは、独立して、単または二重結合から選択され;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合aが二重結合である場合はNもしくはCRjから、または結合aが単結合である場合はNRkもしくはCRjRkから選択され;
(式中、
Rjは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rj2)Rj1、N(Rj2)C(O)Rj1、S(O)yRj1(yは、0、1または2である)、SO2N(Rj2)Rj1、N(Rj2)SO2Rj1または(CH2)zNRj1Rj2(zは、1、2または3である)から選択され;前記(1-4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;
Rk及びRjは、独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択され;
Rj1及びRj2は、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される);
X3は、結合bが二重結合である場合はNもしくはCRlから、または結合bが単結合である場合はNRmもしくはCRlRmから選択され;
(式中、
Rlは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rl1、C(O)ORl1、OC(O)Rl1、C(O)N(Rl2)Rl1、N(Rl2)C(O)Rl1、S(O)yRl1(yは、0、1または2である)、SO2N(Rl2)Rl1、N(Rl2)SO2Rl1または(CH2)zNRl2Rl1(zは、1、2または3である)から選択され;前記(1-4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;
Rl及びRmは、独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択され;
Rl1及びRl2は、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される);
X4は、結合dが二重結合である場合はNもしくはCRnから、または結合dが単結合である場合はNRoもしくはCRnRoから選択され;
(式中、
Rnは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、C(O)N(Rn2)Rn1、N(Rn2)C(O)Rn1、S(O)yRn1(yは、0、1または2である)、SO2N(Rn2)Rn1、N(Rn2)SO2Rn1または(CH2)zNRn1Rn2(zは、1、2または3である)から選択され;前記(1-4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;
Rn及びRoは、独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択され;
Rn1及びRn2は、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される);
R2は、水素、(1-4C)アルキルまたは式:
-L2-Y2-Q2
の基から選択され(式中:
L2は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
Y2は、非存在であるか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)(式中、Rpは、水素または(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Q2は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q2は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORq(式中、Rq及びRrは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている);
R3は、式:
-Y3-Q3
の基から選択され(式中:
Y3は、C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs、トリアゾール、オキサジアゾールまたはテトラゾール(式中、Rsは、水素または(1-2C)アルキルから選択される)であり;
Q3は、水素、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q3は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu、ORt(式中、Rt及びRuは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;またはQ3は、式:
-L4-LQ4-Z4
の基によって任意に置換されている(式中:
L4は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ4は、非存在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)、またはN(Rv)SO2(式中、Rv及びRwは、それぞれ独立して、水素または(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z4は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Z4は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3-6C)シクロアルキル、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(yは、0、1または2である)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rxまたは(CH2)zNRxRy(zは、1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rx及びRyは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される));
但し、X1、X2、X3またはX4のうちの1つまたは2つのみがNであり得る)。
(1)HETは、以下のうちの1つから選択される:
(4)R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシまたは式:
-L-Y-Q
の基から選択される(式中:
Lは、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-5C)アルキレンであり;
Yは、非存在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2(式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Qは、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、アリール、(3-10C)シクロアルキル、(3-10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Qは、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Reまたは(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、(1-6C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択され;またはRc及びRdは、それらが結合した窒素原子と一緒に、それらが(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された4~7員ヘテロ環式環を形成するように連結され得;または
Qは、式:
-L1-LQ1-Z1
の基によって任意に置換されている(式中:
L1は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ1は、非存在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)O、S(O)2N(Rf)、またはN(Rf)SO2(式中、Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素または(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z1は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Z1は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3-6C)シクロアルキル、NRhRiまたはORh(式中、Rh及びRiは、それぞれ独立して、水素、1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている));
(5)R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシまたは式:
-L-Y-Q
の基から選択される(式中:
Lは、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
Yは、非存在であるか、またはO、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2(式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Qは、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、アリール、(3-10C)シクロアルキル、(3-10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Qは、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Reまたは(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、(1-6C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択され;またはRc及びRdは、それらが結合した窒素原子と一緒に、それらが(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された4~7員ヘテロ環式環を形成するように連結され得;または
Qは、式:
-L1-LQ1-Z1
の基によって任意に置換されている(式中:
L1は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ1は、非存在であるか、またはN(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)またはN(Rf)C(O)O(式中、Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素または(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z1は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Z1は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(3-6C)シクロアルキル、NRhRiまたはORh(式中、Rh及びRiは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたはシクロアルキルから選択される)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている));
(6)R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシまたは式:
-L-Y-Q
の基から選択される(式中:
Lは、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
Yは、非存在であるか、またはO、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2(式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Qは、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、アリール、(3-10C)シクロアルキル、(3-10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Qは、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Reまたは(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、(1-6C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択され;またはRc及びRdは、それらが結合した窒素原子と一緒に、それらが(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された4~7員ヘテロ環式環を形成するように連結され得る);
(7)R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシまたは式:
-L-Y-Q
の基から選択される(式中:
Lは、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
Yは、非存在であるか、またはC(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)またはN(Ra)C(O)(式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Qは、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、アリール、(3-10C)シクロアルキル、(3-10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Qは、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Reまたは(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、(1-6C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される);
(8)R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、アリール、(3-10C)シクロアルキル、(3-10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され;前記置換基の各々は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Reまたは(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、(1-6C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される;
(9)R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-6C)アルキル、(3-10C)シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され;前記置換基の各々は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORcまたはSi(Rd)(Rc)Reから独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素または(1-6C)アルキルから選択される;
(10)R1は、水素、(1-6C)アルキルまたは(3-10C)シクロアルキルから選択され;前記置換基の各々は、(1-4C)アルキル、ハロ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRcRd、ORcまたはSi(Rd)(Rc)Reから独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される;
(11)R1は、水素、(1-6C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択され;前記置換基の各々は、(1-4C)アルキル、ORcまたはSi(Rd)(Rc)Reから独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素または(1-2C)アルキルから選択される;
(12)R1は、tert-ブチルである;
(13)R1a及びR1bは、それぞれ、H、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される;
(14)R1a及びR1bは、それぞれ、H、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される;
(15)R1a及びR1bは、それぞれ、Hまたは(1-4C)アルキルから選択される;
(16)R1a及びR1bは、それぞれ、Hである;
(17)Wは、OまたはSから選択される;
(18)Wは、Oである;
(19)結合a、b、c及びdは、全て、二重結合である;
(20)結合a、b、c及びdは、全て、単結合である;
(21)X1及びX2は、それぞれ独立して、結合aが二重結合である場合はNもしくはCRjから、または結合aが単結合である場合はNRkもしくはCRjRkから選択される;
(式中、
Rjは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル(式中、前記(1-4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている)から選択され;
Rk及びRjは、独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される);
(22)X1及びX2は、それぞれ独立して、結合aが二重結合である場合はNもしくはCRjから、または結合aが単結合である場合はNRkもしくはCRjRkから選択される;
(式中、
Rjは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニルから選択され;
Rk及びRjは、独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される);
(23)X1及びX2は、それぞれ独立して、NまたはCRjから選択され、結合aは、二重結合であり、Rjは、水素、ハロ、(1-4C)アルキルまたはアミノから選択される;
(24)X1及びX2は、CRjから選択され、結合aは、二重結合であり、Rjは、水素、ハロまたは(1-4C)アルキルから選択される;
(25)X1及びX2は、CHであり、結合aは、二重結合である;
(26)X3は、結合bが二重結合である場合はNもしくはCRlから、または結合bが単結合である場合はNRmもしくはCRlRmから選択される;
(式中、
Rlは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル(式中、前記(1-4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている)から選択され;
Rl及びRmは、独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される);
(27)X3は、結合bが二重結合である場合はNもしくはCRlから、または結合bが単結合である場合はNRmもしくはCRlRmから選択される;
(式中、
Rlは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニルから選択され;
Rl及びRmは、独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される);
(28)X3は、NまたはCRlから選択され、結合bは、二重結合であり、Rlは、水素、ハロ、(1-4C)アルキルまたはアミノから選択される;
(29)X3は、CRlであり、結合bは、二重結合であり、Rlは、水素、ハロ、(1-4C)アルキルまたはアミノから選択される;
(30)X3は、CHであり、結合bは、二重結合である;
(31)X4は、結合dが二重結合である場合はNもしくはCRnから、または結合dが単結合である場合はNRoもしくはCRnRoから選択される;
(式中、
Rnは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル(式中、前記(1-4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている)から選択され;
Rn及びRoは、独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される);
(32)X4は、結合dが二重結合である場合はNもしくはCRnから、または結合dが単結合である場合はNRoもしくはCRnRoから選択される;
(式中、
Rnは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニルから選択され;
Rn及びRoは、独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される);
(33)X4は、NまたはCRnから選択され、結合dは、二重結合であり、Rnは、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)ジアルキルアミノまたはシアノ、(2C)アルキニルから選択される;
(34)X4は、CRnであり、結合dは、二重結合であり、Rnは、水素、ハロ、(1-4C)アルキルまたはアミノから選択される;
(35)R2は、水素、(1-4C)アルキルまたは式:
-L2-Y2-Q2
の基から選択される(式中:
L2は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
Y2は、非存在であるか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)(式中、Rpは、水素または(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Q2は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q2は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、NRqRr、ORq(式中、Rq及びRrは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている);
(36)R2は、水素、(1-4C)アルキルまたは式:
-Y2-Q2
の基から選択される(式中:
Y2は、非存在であるか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)(式中、Rpは、水素または(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Q2は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q2は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、NRqRr、ORq(式中、Rq及びRrは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている);
(37)R2は、水素、(1-4C)アルキルまたは式:
-Y2-Q2
の基から選択される(式中:
Y2は、C(O)N(Rp)(式中、Rpは、水素または(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Q2は、(1-6C)アルキル、アリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q2は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている);
(38)R2は、水素または(1-4C)アルキルから選択される;
(39)R2は、水素である;
(40)R3は、式:
-Y3-Q3
の基から選択される(式中:
Y3は、C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs(式中、Rsは、水素または(1-2C)アルキルから選択される)であり;
Q3は、水素、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q3は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu、ORt(式中、Rt及びRuは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;またはQ3は、式:
-L4-LQ4-Z4
の基によって任意に置換されている(式中:
L4は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ4は、非存在であるか、またはO、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、S(O)2N(Rv)、またはN(Rv)SO2(式中、Rv及びRwは、それぞれ独立して、水素または(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z4は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル;Z4は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3-6C)シクロアルキル、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(yは、0、1または2である)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rxまたは(CH2)zNRxRy(zは、1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rx及びRyは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される));
(41)R3は、式:
-Y3-Q3
の基から選択される(式中:
Y3は、C(O)N(Rs)(式中、Rsは、水素または(1-2C)アルキルから選択される)であり;
Q3は、水素、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q3は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu、ORt(式中、Rt及びRuは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;またはQ3は、式:
-L4-LQ4-Z4
の基によって任意に置換されている(式中:
L4は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ4は、非存在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)、またはN(Rv)SO2(式中、Rv及びRwは、それぞれ独立して、水素または(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z4は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Z4は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3-6C)シクロアルキル、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(yは、0、1または2である)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rxまたは(CH2)zNRxRy(zは、1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rx及びRyは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される));
(42)R3は、式:
-Y3-Q3
の基から選択される(式中:
Y3は、C(O)NHであり;
Q3は、水素、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q3は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu、ORt(式中、Rt及びRuは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;またはQ3は、式:
-L4-LQ4-Z4
の基によって任意に置換されている(式中:
L4は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ4は、非存在であるか、またはO、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、S(O)2N(Rv)、またはN(Rv)SO2(式中、Rv及びRwは、それぞれ独立して、水素または(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z4は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Z4は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3-6C)シクロアルキル、NRxRy、ORxから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rx及びRyは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される));
(43)R3は、式:
-Y3-Q3
の基から選択される(式中:
Y3は、C(O)NHであり;
Q3は、水素、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q3は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu、ORt(式中、Rt及びRuは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;またはQ3は、式:
-L4-LQ4-Z4
の基によって任意に置換されている(式中:
L4は、非存在であるか、または(1-2C)アルキルから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ4は、非存在であるか、またはO、N(Rv)(式中、Rvは、水素または(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z4は、水素、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキルであり;Z4は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(3-6C)シクロアルキル、NRxRy、ORxから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されたており;Rx及びRyは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される));
(44)R3は、式:
-Y3-Q3
の基から選択される(式中:
Y3は、C(O)NHであり;
Q3は、水素、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q3は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、NRtRu、ORt(式中、Rt及びRuは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており;またはQ3は、式:
-L4-LQ4-Z4
の基によって任意に置換されている(式中:
L4は、非存在であるか、または(1-2C)アルキレンであり;
LQ4は、非存在であるか、またはOから選択され;
Z4は、水素、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキルであり;Z4は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、(3-6C)シクロアルキル、NRxRy、ORxから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rx及びRyは、それぞれ独立して、水素または(1-4C)アルキルから選択される))。
HETは、上記パラグラフ(1)~(3)のいずれか1つで定義したとおりであり;
R1は、上記パラグラフ(4)~(12)のいずれか1つで定義したとおりであり;
R1a及びR1bは、上記パラグラフ(13)~(16)のいずれか1つで定義したとおりであり;
結合a、b、c及びdは、上記パラグラフ(19)~(20)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X1及びX2は、上記パラグラフ(21)~(25)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X3は、上記パラグラフ(26)~(30)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X4は、上記パラグラフ(31)~(34)のいずれか1つで定義したとおりであり;
R2は、上記パラグラフ(35)~(39)のいずれか1つで定義したとおりであり;
Rsは、上記パラグラフ(40)~(41)のいずれか1つで定義したとおりであり;
Q3は、上記パラグラフ(40)~(44)のいずれか1つで定義したとおりである。
HETは、上記パラグラフ(3)で定義したとおりであり;
R1は、上記パラグラフ(12)で定義したとおりであり;
R1a及びR1bは、上記パラグラフ(16)で定義したとおりであり;
結合a、b、c及びdは、上記パラグラフ(20)で定義したとおりであり;
X1及びX2は、上記パラグラフ(25)で定義したとおりであり;
X3は、上記パラグラフ(30)で定義したとおりであり;
X4は、上記パラグラフ(34)で定義したとおりであり;
R2は、上記パラグラフ(39)で定義したとおりであり;
R3は、上記パラグラフ(44)で定義したとおりである。
R1は、上記パラグラフ(4)~(12)のいずれか1つで定義したとおりであり;
結合a、b、c及びdは、上記パラグラフ(19)~(20)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X1及びX2は、上記パラグラフ(21)~(25)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X3は、上記パラグラフ(26)~(30)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X4は、上記パラグラフ(31)~(34)のいずれか1つで定義したとおりであり;
R2は、上記パラグラフ(35)~(39)のいずれか1つで定義したとおりであり;
Rsは、上記パラグラフ(40)~(41)のいずれか1つで定義したとおりであり;
Q3は、上記パラグラフ(40)~(44)のいずれか1つで定義したとおりである。
R1は、上記パラグラフ(12)で定義したとおりであり;
結合a、b、c及びdは、上記パラグラフ(20)で定義したとおりであり;
X1及びX2は、上記パラグラフ(25)で定義したとおりであり;
X3は、上記パラグラフ(30)で定義したとおりであり;
X4は、上記パラグラフ(34)で定義したとおりであり;
R2は、上記パラグラフ(39)で定義したとおりであり;
Rsは、上記パラグラフ(41)で定義したとおりであり;
Q3は、上記パラグラフ(44)で定義したとおりである。
R1は、上記パラグラフ(4)~(12)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X1及びX2は、上記パラグラフ(23)~(25)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X3は、上記パラグラフ(28)~(30)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X4は、上記パラグラフ(33)~(34)のいずれか1つで定義したとおりであり;
R2は、上記パラグラフ(35)~(39)のいずれか1つで定義したとおりであり;
Rsは、上記パラグラフ(40)~(41)のいずれか1つで定義したとおりであり;
Q3は、上記パラグラフ(40)~(44)のいずれか1つで定義したとおりである。
R1は、上記パラグラフ(12)で定義したとおりであり;
X1及びX2は、上記パラグラフ(25)で定義したとおりであり;
X3は、上記パラグラフ(30)で定義したとおりであり;
X4は、上記パラグラフ(34)で定義したとおりであり;
R2は、上記パラグラフ(39)で定義したとおりであり;
Rsは、上記パラグラフ(41)で定義したとおりであり;
Q3は、上記パラグラフ(44)で定義したとおりである。
R1は、上記パラグラフ(4)~(12)のいずれか1つで定義したとおりであり;
X4は、上記パラグラフ(33)~(34)のいずれか1つで定義したとおりであり;
R2は、上記パラグラフ(35)~(39)のいずれか1つで定義したとおりであり;
Q3は、上記パラグラフ(40)~(44)のいずれか1つで定義したとおりである。
R1は、上記パラグラフ(12)で定義したとおりであり;
X4は、上記パラグラフ(34)で定義したとおりであり;
R2は、上記パラグラフ(39)で定義したとおりであり;
Q3は、上記パラグラフ(44)で定義したとおりである。
6-(4-アミノ-1-シクロプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-エチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2,5-ジメチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロブチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-エチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-エトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-クロロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(4-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(3-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-[1-(2-フルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1-エチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-イソキサゾール-4-イル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-チアゾール-5-イル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(3-チエニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-フェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-メチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-エトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-フェネチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-ベンジル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-イソブチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-プロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-ブチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-[4-アミノ-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-[4-アミノ-1-(3-メトキシプロピル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-シクロブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;または
tert-ブチル3-[4-アミノ-3-[2-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-6-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート。
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro-drugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”,by H.Bundgaard p.113-191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;及び
h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
本発明の化合物は、当該技術分野で知られている任意の好適な技術によって調製され得る。これらの化合物の調製のための特定のプロセスは、添付の実施例でさらに記載されている。
(i)存在する任意の保護基を除去すること;
(ii)化合物式(I)を式(I)の別の化合物に転化すること;
(iii)薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を形成すること;及び/または
(iv)そのプロドラッグを形成すること。
本発明の化合物の薬理学的効果を測定するために本明細書の実施例51に記載の生物学的アッセイが使用され得る。
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸;
N-エチル-6-[1-[(1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル]-4-(メチルアミノ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-[4-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-[4-アミノ-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;及び
6-[4-アミノ-1-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に、本明細書で上記で定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物が提供される。
本発明は、RETの阻害剤として機能する化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は、KDRに対してRETについての改善された選択性を実証する(すなわち、それらはRETの強力な阻害剤であり、KDRの弱い阻害剤である)。
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む薬学的組成物は、全身的/末梢的または局所的(すなわち、所望の作用部位)にかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。
上記で定義された抗増殖治療は、単独の治療として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含み得る。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍薬の1つ以上が含まれる:-
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤、例えば5-フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン及びミスラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸***剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド及びタキソール及びタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で使用されるような他の抗増殖/抗腫瘍薬及びそれらの組み合わせ;
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)及び5α-レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)抗湿潤剤[例えば、c-Srcキナーゼファミリー阻害剤、例えば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)及びボスチニブ(SKI-606)、及びメタロプロテナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体];
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux、C225]及びStern et al.(Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29)によって開示された任意の成長因子または成長因子受容体抗体が含まれ;そのような阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ);肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ及び/またはニロチニブ(AMN107);セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、Ras/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ(BAY43-9006)、チピファルニブ(R115777)及びロナファルニブ(SCH66336))、MEK及び/またはAKTキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様成長因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及びAX39459)ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばCDK2及び/またはCDK4阻害剤が含まれる;
(v)抗血管形成剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、[例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))及び例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG-013736)、パゾパニブ(GW786034)及び4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354に開示されているものなどの化合物ならびに他のメカニズムによって作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能及びアンジオスタチンの阻害剤)];
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4及び国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213に開示されている化合物;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン;
(viii)アンチセンス療法、例えば、上記で列挙した標的に向けられるもの、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス;
(ix)例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置換するアプローチ、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、及び化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む遺伝子治療アプローチ;及び
(x)例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボ及びインビボのアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカインをトランスフェクトした樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
B2(OH)4 テトラヒドロキソボレート
br s ブロード一重線
d 二重線
dd 二重線の二重線
CDCl3 クロロホルム
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DCM ジクロロメタン(塩化メチレン)
DIPEA N,N,-ジ-イソプロピエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
DMF N,N-ジメチルホルミアミド
DMSO ジメチルスルホキシド.
EDCI.HCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtBr 臭化エチル(ブロモエタン)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(エチルアルコール)
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
Hz ヘルツ
J 結合定数
K2CO3 炭酸カリウム
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィ-質量分析法
LiOH.H2O 水酸化リチウム一水和物
m 多重線
MeOH メタノール(メチルアルコール)
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
N2 窒素
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
POCl3 オキシ塩化リン
q 四重線
s 一重線
t 三重線
tt 三重線の三重線
THF テトラヒドロフラン
XPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル
XPhos-Pd-G2 クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピル-1,1′-ビフェニル)[2-(2′-アミノ-1,1′-ビフェニル)]パラジウム(II)
一般実験
フラッシュクロマトグラフィは、予め充填されたシリカゲルカートリッジを使用して実施した。Merck Type 60 F254シリカゲルで厚さ0.25mmに被覆された5×10cmのプレートを用いて薄層クロマトグラフィを行った。市販の供給元から入手した全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。無水溶媒は、Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd.またはFisher Chemicals Ltd.から入手し、さらに乾燥することなく使用した。HPLCグレードの溶媒は、Fisher Chemicals Ltd.から入手した。
プロトン(1H)NMRスペクトルは、300MHzまたは400MHzのBruker分光計で記録した。溶液は、典型的には、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)または重水素化溶媒を参照して化学シフトを有する重水素化クロロホルム(CDCl3)または重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)のいずれかで調製した。1H NMRのデータは、化学シフト(δ)、積分(例えば、1H)、多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重項;q、四重線;m、多重線;br、ブロード;dd、二重線の二重線など)及びHzでの結合定数(J)(appは、ブロードシグナルの見かけの結合を意味する)を示して報告される。重水素化溶媒は、Sigma-Aldrich Chemical Company、GossまたはFluorochemから入手した。
分析LC-MS
BEH C18 1.7μMカラム(2.1×50mmまたは2.1×100mm)及びUVダイオードアレイ検出(210~400nm)を装着したWaters Acquity UPLCシステムでLC-MS分析を実施した。Waters SQD検出器を使用して正負質量イオン検出を実施した。以下に詳述するように、緩衝酸性または塩基性のいずれかの溶媒及び勾配で分析を実施した。
低pH:
溶媒A-水+10mMのギ酸アンモニウム+0.1%のギ酸
溶媒B-アセトニトリル+5%の水+0.1%のギ酸
高pH:
溶媒A-水+10mMの炭酸水素アンモニウム+0.1%のアンモニア溶液
溶媒B-アセトニトリル+0.1%のアンモニア溶液
勾配:
いくつかの化合物を、UVダイオードアレイ検出(210~400nm)及び正及び負の両方の質量イオン検出を使用する質量指向性収集を用いる、20mL/分の流速で稼働するWaters XBridge 5μm C18、100mm×19mm i.d.カラムを有するWaters FractionLynx MS自動精製システムでの分取HPLCによって精製した。
低pH:
溶媒A-水+10mMのギ酸アンモニウム+0.1%のギ酸
溶媒B-アセトニトリル+5%の水+0.1%のギ酸
高pH:
溶媒A-水+10mMのギ酸アンモニウム+0.1%のアンモニア溶液
溶媒B-アセトニトリル+5%の水+0.1%のアンモニア溶液
標準勾配:
本発明の化合物の化学合成のためのいくつかの方法は本明細書に記載されている。これらの及び/または他のよく知られている方法は、本発明の範囲内の追加の化合物の合成を容易にするために、既知の方法で改変及び/または適合され得る。
中間体
6-(4-アミノ-1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.32, 8.10 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.51 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 1.77 (s, 9H)。
実施例1 - 6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例45 - 6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
LCMS:純度>95%、[M+H]+382.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85-7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (dd, J=1.34, 8.38 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.58 Hz, 3H), 1.77 (s, 9H)。
RET及びKDR酵素アッセイ
キナーゼ活性は、時間分解蛍光移動(FRET)に基づくCisBio HTRF kinEASEキットを使用して検出した。アッセイは、5mMのMgCl2、1mMのDTT、10nMのSEB及びRETについては0.01%のTriton X100の最終濃度で補填された1X CisBio酵素緩衝液を含有する10μLの反応容量で384ウェル白色プレート(Corning#3574)で実施した。同じ緩衝液を2mMのMnCl2を添加してKDR生化学アッセイに使用した。
Daley及びBaltimore16によって最初に開発された系を使用し、これにより、IL3依存性BaF3細胞を改変して活性化組換えキナーゼを発現させた。IL3の除去後、改変された細胞は、生存及び増殖について組換えキナーゼの活性に依存する。KIF5B-RET(Pasi Janne7からの贈与物)及びKDR(Advanced Cellular Dynamics、San Diego)を発現するBaF3細胞株を、10%のFBS及び適切な抗生物質を含有するRPMI-1640培地中で維持した。非改変BaF3細胞(WT型)を、10%のFBSを含有し、かつ10ng/mLの組換えマウスIL3(R&Dsystems)が補填されたRPMI-1640培地中で維持した。化合物のIC50の評価のため、細胞を30μLの培地中でウェル当たり1500または3000個の細胞で384ウェルプレートにプレーティングし、音響液体処理プラットフォーム(LABCYTE)を用いて化合物を分注した。加湿した5%のCO2雰囲気中で細胞を37℃で48時間インキュベートした後、10μLのCellTiter-Glo試薬(Promega)を添加し、発光を測定することによって生存率を決定した。
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Claims (17)
- 以下に示される構造式Icを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物:
R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシまたは式:
-L-Y-Q
の基から選択され(式中:
Lは、非存在であるか、または(1-2C)アルキル及びオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-5C)アルキレンであり;
Yは、非存在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2(式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素及び(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Qは、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、アリール、(3-10C)シクロアルキル、(3-10C)シクロアルケニル、または単環式の飽和ヘテロシクリルであり;Qは、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re及び(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、(1-6C)アルキル及び(3-6C)シクロアルキルから選択され;またはRc及びRdは、それらが結合した前記窒素原子と一緒に、それらが(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ及びヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された単環式の飽和4~7員ヘテロ環式環を形成するように連結され;または
Qは、式:
-L1-LQ1-Z1
の基によって任意に置換されている(式中:
L1は、非存在であるか、または(1-2C)アルキル及びオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ1は、非存在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、及びN(Rf)SO2(式中、Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素及び(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z1は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、または単環式の飽和ヘテロシクリルであり;Z1は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、単環式の飽和ヘテロシクリル、(3-6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yRh(yは、0、1または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh及び(CH2)zNRiRh(zは、1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rh及びRiは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキル及び(3-6C)シクロアルキルから選択される));
X1及びX2は、それぞれ独立して、CRjであり;
(式中、
Rjは、水素、ハロ、及び(1-4C)アルキルから選択される);
X3は、CRlであり;
(式中、
Rlは、水素、ハロ、及び(1-4C)アルキルから選択され;
X4は、CRnであり;
(式中、
Rnは、水素、ハロ、及び(1-4C)アルキルから選択され;
R2は、水素、(1-4C)アルキル及び式:
-L2-Y2-Q2
の基から選択され(式中:
L2は、非存在であるか、または(1-2C)アルキル及びオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
Y2は、非存在であるか、またはC(O)、C(O)O、またはC(O)N(Rp)(式中、Rpは、水素及び(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Q2は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q2は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr及びORq(式中、Rq及びRrは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキル及び(3-6C)シクロアルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている);
Rsは、水素及び(1-2C)アルキルから選択され;
Q3は、水素、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q3は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu、及びORt(式中、Rt及びRuは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキル及び(3-6C)シクロアルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;またはQ3は、式:
-L4-LQ4-Z4
の基によって任意に置換されている(式中:
L4は、非存在であるか、または(1-2C)アルキル及びオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ4は、非存在であるか、またはO、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)、及びN(Rv)SO2(式中、Rv及びRwは、それぞれ独立して、水素及び(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z4は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Z4は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3-6C)シクロアルキル、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(yは、0、1または2である)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx及び(CH2)zNRxRy(zは、1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rx及びRyは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキル及び(3-6C)シクロアルキルから選択される))。 - X4は、CRnであり、Rnは、水素、及び(1-4C)アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシまたは式:
-L-Y-Q
(式中:
Lは、非存在であるか、または(1-2C)アルキル及びオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
Yは、非存在であるか、またはC(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)またはN(Ra)C(O)(式中、R a は、それぞれ独立して、水素及び(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Qは、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、アリール、(3-10C)シクロアルキル、(3-10C)シクロアルケニル、または単環式の飽和ヘテロシクリルであり;Qは、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re及び(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、(1-6C)アルキル及び(3-6C)シクロアルキルから選択される)
の基から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R1は、水素、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、アリール、(3-10C)シクロアルキル、(3-10C)シクロアルケニル、または単環式の飽和ヘテロシクリルから選択され;前記置換基の各々は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re及び(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、(1-6C)アルキル及び(3-6C)シクロアルキルから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R1は、水素、(1-6C)アルキル及び(3-10C)シクロアルキルから選択され;前記置換基の各々は、(1-4C)アルキル、ハロ、アミノ、(1-4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRcRd、ORc及びSi(Rd)(Rc)Reから独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rc、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素及び(1-4C)アルキルから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R2は、水素、(1-4C)アルキル及び式:
-Y2-Q2
(式中:
Y2は、C(O)N(Rp)(式中、Rpは、水素及び(1-4C)アルキルから選択される)であり;
Q2は、(1-6C)アルキル、アリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q2は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ及びヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている)
の基から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R2は、水素である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
- Q3は、水素、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q3は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu及びORt(式中、Rt及びRuは、それぞれ独立して、水素、(1-4C)アルキル及び(3-6C)シクロアルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;またはQ3は、式:
-L4-LQ4-Z4
(式中:
L4は、非存在であるか、または(1-2C)アルキル及びオキソから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された(1-3C)アルキレンであり;
LQ4は、非存在であるか、またはO、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、S(O)2N(Rv)、及びN(Rv)SO2(式中、R v は、水素及び(1-2C)アルキルから選択される)から選択され;
Z4は、水素、(1-6C)アルキル、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Z4は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)ハロアルコキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3-6C)シクロアルキル、NRxRy及びORxから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rx及びRyは、それぞれ独立して、水素及び(1-4C)アルキルから選択される)
の基によって任意に置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。 - Q3は、水素、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アリール、アリール(1-2C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Q3は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、NRtRu、及びORt(式中、Rt及びRuは、それぞれ独立して、水素及び(1-4C)アルキルから選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;またはQ3は、式:
-L4-LQ4-Z4
(式中:
L4は、非存在であるか、または(1-2C)アルキレンであり;
LQ4は、非存在であるか、またはOから選択され;
Z4は、水素、(1-6C)アルキル、または(3-8C)シクロアルキルであり;Z4は、(1-4C)アルキル、ハロ、(1-4C)ハロアルキル、(1-4C)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、(3-6C)シクロアルキル、NRxRy、及びORxから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており;Rx及びRyは、それぞれ独立して、水素及び(1-4C)アルキルから選択される)
の基によって任意に置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 以下:
6-(4-アミノ-1-シクロプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-エチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2,5-ジメチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロブチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-エチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-エトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-クロロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(4-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(3-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-[1-(2-フルオロエチル)ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1-エチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-イソキサゾール-4-イル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-チアゾール-5-イル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(3-チエニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-フェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-メチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-エトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-フェネチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-ベンジル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-イソブチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-プロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-ブチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-tert-ブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-[4-アミノ-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロペンチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-イソプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-[4-アミノ-1-(3-メトキシプロピル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(4-アミノ-1-シクロブチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;及び
tert-ブチル3-[4-アミノ-3-[2-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-6-イル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート
から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物及び薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤を含む、薬学的製剤。
- がんの治療における使用のための、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項12に記載の薬学的製剤。
- 前記がんは、白血病、肺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である、請求項13に記載の化合物または薬学的製剤。
- 前記がんは、悪性新生物、悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項13に記載の化合物または薬学的製剤。
- 前記がんは、RET突然変異を有する、請求項13に記載の化合物または薬学的製剤。
- 前記RET突然変異は、RET融合転座を有しており、任意にRET融合転座が、KIF5B-RET又はCCDC6-RETである、請求項16に記載の化合物または薬学的製剤。
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