CN110506043A - 适用作ret抑制剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及充当RET(在转染期间重排)激酶酶活性的抑制剂的式I化合物：其中HET、键a、b、c和d、X1、X2、X3、X4、R2和R3各自如本文所定义。本发明也涉及用于制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物、以及它们治疗增生性病症诸如癌症以及其中牵涉RET激酶活性的其他疾病或疾患的用途。

Description

适用作RET抑制剂的化合物
引言
本发明涉及充当RET(在转染期间重排(rearranged during transfection))激酶酶活性的抑制剂的某些化合物。本发明也涉及用于制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物、以及它们治疗增生性病症诸如癌症以及其中牵涉RET激酶活性的其他疾病或疾患的用途。
发明背景
癌症由不受控制和不受调控的细胞增殖引起。究竟是什么导致细胞变为恶性以及以不受控制和不受调控方式进行增殖已成为近几十年来热门研究的焦点。这个研究已导致鉴定与已知与恶性肿瘤相关的关键代谢路径相关的许多分子靶标。
RET(在转染期间重排(REarranged during Transfection))是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，其形成含有二聚化RET受体、两个共受体和所结合配体的大分子受体复合物的一部分。神经胶质源性神经营养因子(GDNF)家族的配体与四种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定GDNF家族α受体(GFRα)中的一者联合来结合RET。配体与相应GFRα共受体的结合会触发RET二聚化，随后触发细胞内信号传导级联的转磷酸化。这些下游信号传导网络在调控细胞存活、分化、增殖、迁移和趋化性方面起关键作用。
已在家族性和散发性形式的甲状腺髓样癌瘤(MTC)中鉴定RET中的活化性突变(Santoro和Carlomagno 2006；Schulmberger等2008；Wells和Santoro 2009)，并且这些活化性突变与侵袭性疾病进展相关联(Elisei等2008)。使用新近已由FDA和EMEA核准的小分子VEGFR2/EGFR抑制剂凡德他尼(vandetanib)(Wells等2011)，已在MTC患者中观察到临床益处。RET抑制作用是这个药剂的次要药理学作用，所述药剂也靶向VEGFR2(血管内皮生长因子受体，也称为KDR-激酶***结构域受体)和EGFR(表皮生长因子受体)。在MTC的情况下的临床益处被认为归因于RET抑制作用，但不幸的是，由于对EGFR和/或VEGFR的抑制而伴有重大副作用(皮疹、高血压、腹泻)。此外，凡德他尼也展现对抗hERG的脱靶活性。总之，所有这些非所要药理学活性都可损害它在晚期MTC的情况下的使用，并且也可损害它向早期临床环境(例如辅助临床环境)的外推。
此外，若干新近出版物(Ju等,2012；Lipson等,2012；Kohno等,2012；Wang等,2012；Chao等,2012)描述存在于约1％的NSCLC(非小细胞肺癌)患者样品中的各种RET融合易位(例如KIF5B-RET和CCDC6-RET)，其可提供特定RET抑制剂在其中将提供临床益处的重要替代性疾病区段。
因此，存在对开发更具选择性的RET抑制剂，特别是显示对KDR的抑制作用较小的抑制剂的需要。预期这些更具选择性的抑制剂将产生与RET抑制作用相关的所需治疗益处，而无与显著KDR抑制作用相关的副作用。所述抑制剂将提供更好治疗癌症诸如MTC和NSCLC的潜力，并且将拓宽RET抑制剂在早期疾病环境中进行临床使用的范围。
因此，本发明的一目标在于提供RET激酶酶活性的其他抑制剂。
本发明的另一目标在于提供RET激酶酶活性的相对于对KDR的抑制，显示对RET激酶的抑制选择性更大的抑制剂。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供一种如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
根据本发明的另一方面，提供一种包含如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与药学上可接受的稀释剂或载体掺混的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种在体外或在体内抑制RET激酶酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物接触。
根据本发明的另一方面，提供一种在体外或在体内超过抑制KDR酶活性来选择性抑制RET激酶酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物接触。
根据本发明的另一方面，提供一种在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物接触。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗需要所述治疗的患者的其中牵涉RET激酶活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗需要所述治疗的患者的增生性病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗需要所述治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种供在疗法中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗增生性疾患的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗癌症的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。在一特定实施方案中，癌症是人癌症。
根据本发明的另一方面，提供一种用于抑制RET激酶酶活性的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
根据本发明的另一方面，提供一种用于相对于对KDR酶活性的抑制，选择性抑制RET激酶酶活性的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗其中牵涉RET激酶活性的疾病或病症的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
根据本发明的另一方面，提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于治疗增生性疾患的药剂的用途。
适合地，增生性病症是癌症，适合地是人癌症(例如甲状腺髓样癌(MTC))。
根据本发明的另一方面，提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于治疗癌症的药剂的用途。
根据本发明的另一方面，提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于抑制RET激酶酶活性的药剂的用途。
根据本发明的另一方面，提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于相对于对KDR酶活性的抑制，选择性抑制RET激酶酶活性的药剂的用途。
根据本发明的另一方面，提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于治疗其中牵涉RET激酶活性的疾病或病症的药剂的用途。
根据本发明的另一方面，提供一种用于制备如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的方法。
根据本发明的另一方面，提供一种可通过，或通过，或直接通过制备如本文定义的化合物的方法来获得的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
根据本发明的另一方面，提供适用于任一本文阐述的合成方法中的如本文定义的新型中间体。
与本发明的一个方面相关的特征，包括任选、适合和优选特征，也可为与本发明的任何其他方面相关的特征，包括任选、适合和优选特征。
具体实施方式
定义
除非另外陈述，否则用于说明书和权利要求中的以下术语具有在以下阐述的以下含义。
应了解，提及“治疗(treating/treatment)”包括防治以及缓和疾患的确定症状。因此，“治疗”某一状态、病症或疾患包括：(1)预防所述状态、病症或疾患的临床症状在可受所述状态、病症或疾患折磨或易患所述状态、病症或疾患，但尚未经受或显示所述状态、病症或疾患的临床或亚临床症状的人中显现或延迟所述临床症状在所述人中出现，(2)抑制所述状态、病症或疾患，即遏止、降低或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)减轻或减弱疾病，即导致所述状态、病症或疾患或它的至少一种临床或亚临床症状的消退。
“治疗有效量”意指化合物的在向哺乳动物施用以治疗疾病时足以实现对所述疾病的所述治疗的量。“治疗有效量”将视化合物、疾病和它的严重性、以及待治疗哺乳动物的年龄、重量等而变化。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链烷基与支链烷基两者。提及个别烷基诸如“丙基”仅特定针对直链形式，并且提及个别支链烷基诸如“异丙基”仅特定针对支链形式。举例来说，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似惯例适用于其他基团，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苯甲基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
单独或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。
“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是定位在两个其他化学基团之间，并且用于连接两个其他化学基团的烷基、烯基或炔基。因此，“(1-6C)亚烷基”意指具有一至六个碳原子的直链饱和二价烃基团或具有三至六个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“(2-6C)亚烯基”意指含有至少一个双键的具有两至六个碳原子的直链二价烃基团或具有三至六个碳原子的支链二价烃基团，例如如在亚乙烯基、2,4-亚戊二烯基等的情况下。
“(2-6C)亚炔基”意指含有至少一个三键的具有两至六个碳原子的直链二价烃基团或具有三至六个碳原子的支链二价烃基团，例如如在亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基等的情况下。
“(3-8C)环烷基”意指含有3至8个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基。
“(3-8C)环烯基”意指含有至少一个双键的烃环，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，诸如3-环己烯-1-基，或环辛烯基。
“(3-8C)环烷基-(1-6C)亚烷基”意指(3-8C)环烷基共价连接于(1-6C)亚烷基，其两者均在本文中加以定义。
术语“卤基”或“卤素基”是指氟基、氯基、溴基和碘基。
术语“杂环基”、“杂环状”或“杂环”意指非芳族饱和或部分饱和单环、稠合、桥接或螺双环杂环***。单环杂环在环中含有约3至12(适合地是3至7)个环原子，其中1至5(适合地是1、2或3)个杂原子选自氮、氧或硫。双环杂环在环中含有7至17个成员原子，适合地含有7至12个成员原子。双环杂环可为稠合环***、螺环***或桥接环***。杂环基团的实例包括环状醚诸如氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二噁烷基和经取代环状醚。含氮杂环包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫杂环戊烯、四氢-2H-噻喃和六氢硫杂环庚三烯。其他杂环包括二氢-氧硫杂环戊烯基、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢-噁噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂环己二烯基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫杂环，也包括含有SO或SO2基团的氧化硫杂环。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，诸如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。携带1或2个氧代基(＝O)或硫代基(＝S)的杂环基的适合涵义是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定杂环基是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3至7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如熟练人士将了解，任何杂环都可通过任何适合原子诸如通过碳或氮原子来连接于另一基团。然而，在本文中提及哌啶子基或吗啉代基是指通过环氮来连接的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。
就“桥接环***”来说，其意指其中两个环共有超过两个原子的环***，参见例如Advanced Organic Chemistry,Jerry March,第4版,Wiley Interscience,第131-133页,1992。桥接杂环基环***的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。
就“螺双环***”来说，我们意指两个环***共有一个共同螺碳原子，即杂环通过单一共同螺碳原子来连接于另一碳环或杂环。螺环***的实例包括6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷。
“杂环基(1-6C)烷基”意指杂环基共价连接于(1-6C)亚烷基，其两者均在本文中加以定义。
术语“杂芳基”或“杂芳族”意指并有一个或多个(例如1-4个，特别是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环、双环或多环。术语杂芳基包括单价种类与二价种类两者。杂芳基的实例是含有五至十二个环成员，并且更通常含有五至十个环成员的单环基团和双环基团。杂芳基可为例如5或6元单环或9或10元双环，例如由稠合五元环和六元环或两个稠合六元环形成的双环结构。各环可含有多达约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有多达3个杂原子，更通常含有多达2个，例如单一杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可为碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或可为基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般来说，存在于包括环的任何氨基取代基的杂芳基中的碱性氮原子的数目将小于五。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、喋啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-邻噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”也涵盖部分芳族双环或多环***，其中至少一个环是芳族环，并且一个或多个其他环是非芳族饱和或部分饱和环，前提是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族杂芳基的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基和3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁***基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基和四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
双环杂芳基可为例如选自以下的基团：
苯环稠合于含有1、2或3个环杂原子的5或6元环；
吡啶环稠合于含有1、2或3个环杂原子的5或6元环；
嘧啶环稠合于含有1或2个环杂原子的5或6元环；
吡咯环稠合于含有1、2或3个环杂原子的5或6元环；
吡唑环稠合于含有1或2个环杂原子的5或6元环；
吡嗪环稠合于含有1或2个环杂原子的5或6元环；
咪唑环稠合于含有1或2个环杂原子的5或6元环；
噁唑环稠合于含有1或2个环杂原子的5或6元环；
异噁唑环稠合于含有1或2个环杂原子的5或6元环；
噻唑环稠合于含有1或2个环杂原子的5或6元环；
异噻唑环稠合于含有1或2个环杂原子的5或6元环；
噻吩环稠合于含有1、2或3个环杂原子的5或6元环；
呋喃环稠合于含有1、2或3个环杂原子的5或6元环；
环己基环稠合于含有1、2或3个环杂原子的5或6元杂芳族环；以及
环戊基环稠合于含有1、2或3个环杂原子的5或6元杂芳族环。
含有六元环稠合于五元环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基和吡唑并吡啶基。
含有两个稠合六元环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、色烯基、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和喋啶基。
“杂芳基(1-6C)烷基”意指杂芳基共价连接于(1-6C)亚烷基，其两者均在本文中加以定义。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
术语“芳基”意指具有5至12个碳原子的环状或多环状芳族环。术语芳基包括单价种类与二价种类两者。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯、萘基等。在特定实施方案中，芳基是苯基。
术语“芳基(1-6C)烷基”意指芳基共价连接于(1-6C)亚烷基，其两者均在本文中加以定义。芳基-(1-6C)烷基的实例包括苯甲基、苯基乙基等。
本说明书也利用若干复合术语来描述包含超过一个官能基的基团。所述术语将由本领域技术人员所了解。举例来说，杂环基(m-nC)烷基包含被杂环基取代的(m-nC)烷基。
术语“任选被取代”是指基团、结构或分子被取代以及基团、结构或分子不被取代。术语“其中R1基团内的某一/任何CH、CH2、CH3基团或杂原子(即NH)任选被取代”适合地意指所述R1基团的(任何)一个氢基团被相关规定基团取代。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应了解这个定义包括选自指定基团中的一者的所有取代基或选自指定基团中的两者或更多者的取代基。
短语“本发明化合物”意指本文以属类方式以及以特定方式公开的那些化合物。
本发明化合物
在一个方面，本发明涉及具有以下显示的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中：
HET选自以下中的一者：
其中表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-5C)亚烷基；
Y是不存在的，或是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd可加以连接以使得连同它们所连接的氮原子一起，它们形成任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-7元杂环：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选被具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-Z1
其中：
L1是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yRh(其中y是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)zNRiRh(其中z是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a和R1b各自选自H、(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NR1，其中R1选自H或(1-2C)烷基；
键a、b、c和d独立地选自单键或双键；
X1和X2在键a是双键时各自独立地选自N或CRj，或在键a是单键时各自独立地选自NRk或CRjRk；
其中
Rj选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rj2)Rj1、N(Rj2)C(O)Rj1、S(O)yRj1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rj2)Rj1、N(Rj2)SO2Rj1或(CH2)zNRj1Rj2(其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；
Rk和Rj独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Rj1和Rj2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
X3在键b是双键时选自N或CRl，或在键b是单键时选自NRm或CRlRm；
其中
Rl选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rl1、C(O)ORl1、OC(O)Rl1、C(O)N(Rl2)Rl1、N(Rl2)C(O)Rl1、S(O)yRl1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rl2)Rl1、N(Rl2)SO2Rl1或(CH2)zNRl2Rl1(其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；
Rl和Rm独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Rl1和Rl2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
X4在键d是双键时选自N或CRn，或在键d是单键时选自NRo或CRnRo；
其中
Rn选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、C(O)N(Rn2)Rn1、N(Rn2)C(O)Rn1、S(O)yRn1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rn2)Rn1、N(Rn2)SO2Rn1或(CH2)zNRn1Rn2(其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；
Rn和Ro独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Rn1和Rn2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
R2选自氢、(1-4C)烷基或具有下式的基团：
-L2-Y2-Q2
其中：
L2是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y2是不存在的，或是C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRqRr、ORq，其中Rq和Rr各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R3选自具有下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3是C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs、***、噁二唑或四唑，其中Rs选自氢或(1-2C)烷基；并且
Q3是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选被具有下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ4是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(其中y是0、1或2)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx或(CH2)zNRxRy(其中z是1、2或3)；其中Rx和Ry各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
前提是X1、X2、X3或X4中的仅一者或两者可为N。
本发明的特定化合物包括例如式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，其中除非另外陈述，否则HET、R1、R1a、R1b、W、键a、b、c和d、X1、X2、X3、X4、R2和R3以及任何相关取代基团各自具有在上文中或在下文段落(1)至(44)中的任一者中定义的任何含义：-
(1)HET选自以下中的一者：
(2)HET选自以下中的一者：
(3)HET是：
(4)R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-5C)亚烷基；
Y是不存在的，或是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd可加以连接以使得连同它们所连接的氮原子一起，它们形成任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-7元杂环：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选被具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-Z1
其中：
L1是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)O、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi或ORh，其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
(5)R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y是不存在的，或是O、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd可加以连接以使得连同它们所连接的氮原子一起，它们形成任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-7元杂环：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选被具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-Z1
其中：
L1是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1是不存在的，或选自或是N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)或N(Rf)C(O)O，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、(3-6C)环烷基、NRhRi或ORh，其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或环烷基；
(6)R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y是不存在的，或是O、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd可加以连接以使得连同它们所连接的氮原子一起，它们形成任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-7元杂环：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；
(7)R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y是不存在的，或是C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)或N(Ra)C(O)，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；
(8)R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中所述取代基各自任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；
(9)R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-6C)烷基、(3-10C)环烷基或杂环基；其中所述取代基各自任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc或Si(Rd)(Rc)Re；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢或(1-6C)烷基；
(10)R1选自氢、(1-6C)烷基或(3-10C)环烷基；其中所述取代基各自任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、NRcRd、ORc或Si(Rd)(Rc)Re；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(11)R1选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；其中所述取代基各自任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、ORc或Si(Rd)(Rc)Re；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(12)R1是叔丁基；
(13)R1a和R1b各自选自H、(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；
(14)R1a和R1b各自选自H、(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、氰基或羟基；
(15)R1a和R1b各自选自H或(1-4C)烷基；
(16)R1a和R1b各自是H；
(17)W选自O或S；
(18)W是O；
(19)键a、b、c和d全都是双键；
(20)键a、b、c和d全都是单键；
(21)X1和X2在键a是双键时各自独立地选自N或CRj，或在键a是单键时各自独立地选自NRk或CRjRk；
其中
Rj选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基，其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；
Rk和Rj独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(22)X1和X2在键a是双键时各自独立地选自N或CRj，或在键a是单键时各自独立地选自NRk或CRjRk；
其中
Rj选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基；并且
Rk和Rj独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(23)X1和X2各自独立地选自N或CRj，并且键a是双键，其中Rj选自氢、卤基、(1-4C)烷基或氨基；
(24)X1和X2是CRj，并且键a是双键，其中Rj选自氢、卤基或(1-4C)烷基；
(25)X1和X2是CH，并且键a是双键；
(26)X3在键b是双键时选自N或CRl，或在键b是单键时选自NRm或CRlRm；
其中
Rl选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基，其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；并且
Rl和Rm独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(27)X3在键b是双键时选自N或CRl，或在键b是单键时选自NRm或CRlRm；
其中
Rl选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基；并且
Rl和Rm独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(28)X3选自N或CRl，并且键b是双键，其中Rl选自氢、卤基、(1-4C)烷基或氨基；
(29)X3是CRl，并且键b是双键，其中Rl选自氢、卤基、(1-4C)烷基或氨基；
(30)X3是CH，并且键b是双键；
(31)X4在键d是双键时选自N或CRn，或在键d是单键时选自NRo或CRnRo；
其中
Rn选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基，其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；
Rn和Ro独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
(32)X4在键d是双键时选自N或CRn，或在键d是单键时选自NRo或CRnRo；
其中
Rn选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基；并且
Rn和Ro独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(33)X4选自N或CRn，并且键d是双键，其中Rn选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基或氰基、(2C)炔基；
(34)X4是CRn，并且键d是双键，其中Rn选自氢、卤基、(1-4C)烷基或氨基；
(35)R2选自氢、(1-4C)烷基或具有下式的基团：
-L2-Y2-Q2
其中：
L2是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y2是不存在的，或是C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、NRqRr、ORq，其中Rq和Rr各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(36)R2选自氢、(1-4C)烷基或具有下式的基团：
-Y2-Q2
其中：
Y2是不存在的，或是C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、NRqRr、ORq，其中Rq和Rr各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(37)R2选自氢、(1-4C)烷基或具有下式的基团：
-Y2-Q2
其中：
Y2是C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q2是(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基或羟基；
(38)R2选自氢或(1-4C)烷基；
(39)R2是氢；
(40)R3选自具有下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3是C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs，其中Rs选自氢或(1-2C)烷基；并且
Q3是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选被具有下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ4是不存在的，或选自或是O、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(其中y是0、1或2)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx或(CH2)zNRxRy(其中z是1、2或3)；其中Rx和Ry各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
(41)R3选自具有下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3是C(O)N(Rs)，其中Rs选自氢或(1-2C)烷基；并且
Q3是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选被具有下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ4是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(其中y是0、1或2)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx或(CH2)zNRxRy(其中z是1、2或3)；其中Rx和Ry各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
(42)R3选自具有下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3是C(O)NH；并且
Q3是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选被具有下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ4是不存在的，或选自或是O、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx；其中Rx和Ry各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(43)R3选自具有下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3是C(O)NH；并且
Q3是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选被具有下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ4是不存在的，或选自或是O、N(Rv)，其中Rv选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基；其中Z4任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx；其中Rx和Ry各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(44)R3选自具有下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3是C(O)NH；并且
Q3是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、氨基、氰基、羟基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或Q3任选被具有下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4是不存在的，或是(1-2C)亚烷基；
LQ4是不存在的，或选自或是O；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基；其中Z4任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、羟基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx；其中Rx和Ry各自独立地选自氢或(1-4C)烷基。
适合地，如本文定义的杂芳基或杂环基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基或杂环基。
适合地，杂芳基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基环。
适合地，杂环基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环基环。最适合地，杂环基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5、6或7元环[例如吗啉基(例如4-吗啉基)、吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷酮基]。
适合地，芳基是苯基。
适合地，HET如段落(1)至(3)中的任一者中所定义。最适合地，HET如段落(3)中所定义。
适合地，R1如段落(4)至(12)中的任一者中所定义。更适合地，R1如段落(8)至(12)中的任一者中所定义。最适合地，R1如段落(12)中所定义。
适合地，R1a和R1b如段落(13)至(16)中的任一者中所定义。最适合地，R1a和R1b如段落(16)中所定义。
适合地，W如段落(17)至(18)中的任一者中所定义。最适合地，W如段落(18)中所定义。
适合地，键a、b、c和d如段落(19)至(20)中的任一者中所定义。适合地，键a、b、c和d如段落(19)中所定义。
适合地，X1和X2如段落(21)至(25)中的任一者中所定义。最适合地，X1和X2如段落(25)中所定义。
适合地，X3如段落(26)至(30)中的任一者中所定义。最适合地，X3如段落(30)中所定义。
适合地，X4如段落(31)至(34)中的任一者中所定义。最适合地，X4如段落(34)中所定义。
适合地，R2如段落(35)至(39)中的任一者中所定义。更适合地，R2如段落(37)至(39)中的任一者中所定义。最适合地，R2如段落(39)中所定义。
适合地，R3如段落(40)至(44)中的任一者中所定义。最适合地，R3如段落(44)中所定义。
在本发明化合物的特定群组中，化合物具有以下显示的结构式Ia(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物：
其中HET、R1、R1a、R1b、键a、b、c和d、X1、X2、X3、X4、R2、Q3和Rs各自具有本文定义的任一含义。
在式Ia化合物的一实施方案中：
HET如以上段落(1)至(3)中的任一者中所定义；
R1如以上段落(4)至(12)中的任一者中所定义；
R1a和R1b如以上段落(13)至(16)中的任一者中所定义；
键a、b、c和d如以上段落(19)至(20)中的任一者中所定义；
X1和X2如以上段落(21)至(25)中的任一者中所定义；
X3如以上段落(26)至(30)中的任一者中所定义；
X4如以上段落(31)至(34)中的任一者中所定义；
R2如以上段落(35)至(39)中的任一者中所定义；
Rs如以上段落(40)至(41)中的任一者中所定义；并且
Q3如段落(40)至(44)中的任一者中所定义。
在式Ia化合物的另一实施方案中：
HET如以上段落(3)中所定义；
R1如以上段落(12)中所定义；
R1a和R1b如以上段落(16)中所定义；
键a、b、c和d如以上段落(20)中所定义；
X1和X2如以上段落(25)中所定义；
X3如以上段落(30)中所定义；
X4如以上段落(34)中所定义；
R2如以上段落(39)中所定义；并且
R3如以上段落(44)中所定义。
在本发明化合物的特定群组中，化合物具有以下显示的结构式Ib(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物：
其中R1、键a、b、c和d、X1、X2、X3、X4、R2、Q3和Rs各自具有本文定义的任一含义。
在式Ib化合物的一实施方案中：
R1如以上段落(4)至(12)中的任一者中所定义；
键a、b、c和d如以上段落(19)至(20)中的任一者中所定义；
X1和X2如以上段落(21)至(25)中的任一者中所定义；
X3如以上段落(26)至(30)中的任一者中所定义；
X4如以上段落(31)至(34)中的任一者中所定义；
R2如以上段落(35)至(39)中的任一者中所定义；并且
Rs如以上段落(40)至(41)中的任一者中所定义；
Q3如段落(40)至(44)中的任一者中所定义。
在式Ib化合物的另一实施方案中：
R1如以上段落(12)中所定义；
键a、b、c和d如以上段落(20)中所定义；
X1和X2如以上段落(25)中所定义；
X3如以上段落(30)中所定义；
X4如以上段落(34)中所定义；
R2如以上段落(39)中所定义；
Rs如以上段落(41)中所定义；并且
Q3如以上段落(44)中所定义。
在本发明化合物的特定群组中，化合物具有以下显示的结构式Ic(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物：
其中R1、X1、X2、X3、X4、R2、Q3和Rs各自具有本文定义的任一含义。
在式Ic化合物的一实施方案中：
R1如以上段落(4)至(12)中的任一者中所定义；
X1和X2如以上段落(23)至(25)中的任一者中所定义；
X3如以上段落(28)至(30)中的任一者中所定义；
X4如以上段落(33)至(34)中的任一者中所定义；
R2如以上段落(35)至(39)中的任一者中所定义；
Rs如以上段落(40)至(41)中的任一者中所定义；并且
Q3如段落(40)至(44)中的任一者中所定义。
在式Ic化合物的另一实施方案中：
R1如以上段落(12)中所定义；
X1和X2如以上段落(25)中所定义；
X3如以上段落(30)中所定义；
X4如以上段落(34)中所定义；
R2如以上段落(39)中所定义；
Rs如以上段落(41)中所定义；并且
Q3如以上段落(44)中所定义。
在本发明化合物的特定群组中，化合物具有以下显示的结构式Id(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物：
其中R1、X4、R2和Q3各自具有本文定义的任一含义。
在式Id化合物的一实施方案中：
R1如以上段落(4)至(12)中的任一者中所定义；
X4如以上段落(33)至(34)中的任一者中所定义；
R2如以上段落(35)至(39)中的任一者中所定义；并且
Q3如以上段落(40)至(44)中的任一者中所定义。
在式Id化合物的另一实施方案中：
R1如以上段落(12)中所定义；
X4如以上段落(34)中所定义；
R2如以上段落(39)中所定义；并且
Q3如以上段落(44)中所定义。
本发明的特定化合物包括本申请中例示的任何化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，并且特定来说，包括以下中的任一者：
6-(4-氨基-1-环丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-乙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-2-基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-乙氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氯-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[1-(2-氟乙基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1-乙基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异噁唑-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-5-基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-乙氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-2-基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-[4-氨基-1-(3-羟基-3-甲基-环戊基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-[4-氨基-1-(3-甲氧基丙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-环丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；或
3-[4-氨基-3-[2-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
通常选择组成式(I)化合物的各种官能团和取代基以使式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于900，例如小于800、或小于750、或小于700、或小于650。更优选地，分子量小于600，并且例如是550或更小。
本发明化合物的适合药学上可接受的盐是例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如用例如无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲烷磺酸或顺丁烯二酸获得的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明化合物的适合药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐、碱土金属盐例如钙盐或镁盐、铵盐、或用提供药学上可接受的阳离子的有机碱获得的盐，例如用甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺获得的盐。
具有相同分子式，但在它们的原子的键合性质或顺序或它们的原子在空间中的排列方面不同的化合物被称为“异构体”。在它们的原子在空间中的排列方面不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此的镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且是彼此的不可重叠镜像的那些立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如不对称中心键合于四个不同基团，有可能有一对对映异构体。对映异构体可通过它的不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R和S顺序规则来描述，或通过分子使偏振光平面旋转所采用的方式来描述，并且指定为右旋或左旋(即分别指定为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以个别对映异构体形式或以其混合物形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，所述化合物可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式或以其混合物形式产生。除非另外指示，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名意图包括个别对映异构体与其外消旋混合物或另外混合物两者。用于测定立体异构体的立体化学以及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见“Advanced Organic Chemistry”,第4版J.March,John Wiley and Sons,NewYork,2001的第4章中的讨论)，例如通过从光学活性起始物质进行合成或通过拆分外消旋形式。一些本发明化合物可具有几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)。应了解本发明涵盖具有抗增生活性的所有光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明也涵盖包含一个或多个同位素取代的如本文定义的本发明化合物。举例来说，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；并且O可呈任何同位素形式，包括16O和18O；诸如此类。
也应了解某些式(I)化合物可以溶合形式以及未溶合形式存在，诸如像水合形式。应了解本发明涵盖具有抗增生活性的所有所述溶合形式。
也应了解某些式I化合物可展现多晶型性，并且本发明涵盖具有抗增生活性的所有所述形式。
式I化合物可以许多不同互变异构形式存在，并且提及式I化合物包括所有所述形式。为免除怀疑，当化合物可以若干互变异构形式中的一者存在，并且仅特定描述或显示一种互变异构形式时，所有其他互变异构形式都仍然由式I所包括。互变异构形式的实例包括酮、烯醇和烯醇化物形式，如呈例如以下互变异构对形式：酮/烯醇(以下说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、以及硝基/酸式硝基。
含有胺官能的式I化合物也可形成N-氧化物。在本文中提及含有胺官能的式I化合物也包括N-氧化物。当化合物含有若干胺官能时，一个或超过一个氮原子可被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可通过用氧化剂诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应胺来形成，参见例如AdvancedOrganic Chemistry,Jerry March,第4版,Wiley Interscience,多页。更特定来说，N-氧化物可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序来制备，其中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)例如在惰性溶剂诸如二氯甲烷中反应。
式(I)化合物可以前药形式施用，所述前药在人体或动物体中被分解以释放本发明化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理性质和/或药物动力学性质。当本发明化合物含有改性基团可与其连接的适合基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括可在体内裂解的酯衍生物，其可在式(I)化合物中的羧基或羟基处形成；以及可在体内裂解的酰胺衍生物，其可在式(I)化合物中的羧基或氨基处形成。
因此，本发明包括当可通过有机合成获得时以及当可通过使其前药裂解的方式来在人体或动物体内获得时，如上文定义的那些式(I)化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段来产生的那些式I化合物以及通过前体化合物的代谢的方式来在人体或动物体中产生的所述化合物，也就是说，式(I)化合物可为合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
式(I)化合物的适合药学上可接受的前药是基于合理医学判断，适于向人体或动物体施用，而无不合需要的药理学活性以及无过度毒性的前药。
各种形式的前药已例如描述于以下文件中：-
a)Methods in Enzymology,第42卷,第309-396页,由K.Widder等人编著(Academic Press,1985)；
b)Design of Pro-drugs,由H.Bundgaard编著,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,由Krogsgaard-Larsen编著以及H.Bundgaard,第5章“Design and Application of Pro-drugs”,H.Bundgaard第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
e)H.Bundgaard,等,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；
f)N.Kakeya,等,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,第14卷；以及
h)E.Roche(编者),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,PergamonPress,1987。
具有羧基的式I化合物的适合药学上可接受的前药是例如其在体内可裂解的酯。含有羧基的式I化合物的在体内可裂解的酯是例如在人体或动物体中被裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。羧基的适合药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯诸如甲酯、乙酯和叔丁酯、C1-6烷氧基甲酯诸如甲氧基甲酯、C1-6烷酰基氧基甲酯诸如特戊酰基氧基甲酯、3-酞基酯、C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯诸如环戊基羰基氧基甲酯和1-环己基羰基氧基乙酯、2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基甲酯诸如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯、以及C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯诸如甲氧基羰基氧基甲酯和1-甲氧基羰基氧基乙酯。
具有羟基的式(I)化合物的适合药学上可接受的前药是例如其在体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式I化合物的在体内可裂解的酯或醚是例如在人体或动物体中被裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。羟基的适合药学上可接受的酯形成基团包括无机酯诸如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)。羟基的其他适合药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基诸如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及经取代苯甲酰基和苯基乙酰基、C1-10烷氧基羰基诸如乙氧基羰基、N,N–(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。羟基的适合药学上可接受的醚形成基团包括α-酰基氧基烷基诸如乙酰氧基甲基和特戊酰基氧基甲基。
具有羧基的式(I)化合物的适合药学上可接受的前药是例如其在体内可裂解的酰胺，例如用胺诸如氨、C1-4烷基胺诸如甲胺、(C1-4烷基)2胺诸如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺、C1-4烷氧基-C2-4烷基胺诸如2-甲氧基乙胺、苯基-C1-4烷基胺诸如苯甲胺、以及氨基酸诸如甘氨酸或其酯形成的酰胺。
具有氨基的式I化合物的适合药学上可接受的前药是例如其在体内可裂解的酰胺衍生物。由氨基获得的适合药学上可接受的酰胺包括例如用C1-10烷酰基诸如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及经取代苯甲酰基和苯基乙酰基形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式(I)化合物的体内作用可部分地由在施用式(I)化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物施加。如上文所陈述，式(I)化合物的体内作用也可通过前体化合物(前药)的代谢的方式来施加。
尽管本发明可涉及本文通过任选、优选或适合特征的方式加以定义或另外就特定实施方案而言加以定义的任何化合物或特定群组的化合物，但本发明也可涉及明确排除所述任选、优选或适合特征或特定实施方案的任何化合物或特定群组的化合物。
适合地，本发明排除不具有本文定义的生物活性的任何个别化合物。
合成
本发明化合物可通过本领域中已知的任何适合技术制备。用于制备这些化合物的特定方法进一步描述于随附实施例中。
在描述本文所述的合成方法时以及在用于制备起始物质的任何提及的合成方法中，应了解所有提出的反应条件，包括对溶剂的选择、反应氛围、反应温度、实验和处理程序的持续时间，都可由本领域技术人员加以选择。
有机合成领域技术人员应了解，存在于分子的各个部分上的官能基必须可与所利用的试剂和反应条件相容。
应了解在本文定义的方法中合成本发明化合物期间，或在合成某些起始物质期间，可合乎需要的是保护某些取代基团以阻止它们的非所需反应。熟练化学工作者将了解何时需要所述保护，以及所述保护基可如何被放置在适当位置并稍后加以移除。
对于保护基的实例，参见关于所述主题的许多一般性教科书中的一者，例如‘Protective Groups in Organic Synthesis’,by Theodora Green,(出版商：JohnWiley&Sons)。保护基可通过在文献中描述为或熟练化学工作者已知为适合于移除所论述的保护基的任何适宜方法来移除，选择所述方法以便实现对保护基的移除，同时对分子中其他地方的基团的干扰最小。
因此，如果反应物包括例如诸如氨基、羧基或羟基的基团，那么可合乎需要的是在一些本文提及的反应中保护所述基团。
举例来说，氨基或烷基氨基的适合保护基是例如酰基，例如烷酰基诸如乙酰基、烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基例如苯甲基氧基羰基、或芳酰基例如苯甲酰基。用于以上保护基的脱保护条件必定随对保护基的选择而变化。因此，举例来说，酰基诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可例如通过用适合碱诸如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解来移除。或者，酰基诸如叔丁氧基羰基可例如通过用适合酸诸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来移除，并且芳基甲氧基羰基诸如苯甲基氧基羰基可例如通过经催化剂诸如钯/炭进行氢化，或通过用路易斯酸(Lewisacid)例如三(三氟乙酸)硼处理来移除。伯氨基的一适合替代性保护基是例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来移除。
羟基的适合保护基是例如酰基，例如烷酰基诸如乙酰基、芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苯甲基。用于以上保护基的脱保护条件将必定随对保护基的选择而变化。因此，举例来说，酰基诸如烷酰基或芳酰基可例如通过用适合碱诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠)或氨进行水解来移除。或者，芳基甲基诸如苯甲基可例如通过经催化剂诸如钯/炭进行氢化来移除。
羧基的适合保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可例如通过用碱诸如氢氧化钠进行水解来移除，或例如叔丁基，其可例如通过用酸例如有机酸诸如三氟乙酸处理来移除，或例如苯甲基，其可例如通过经催化剂诸如钯/炭进行氢化来移除。
树脂也可用作保护基。
用于合成式(I)化合物的方法将视HET、X1、X2、X3、X4、R2、R3和与其相关的任何取代基团的性质而变化。用于它们的制备的适合方法进一步描述于随附实施例中。
一旦式(I)化合物已通过任一本文定义的方法来合成，方法可接着进一步包括以下额外步骤：
(i)移除存在的任何保护基；
(ii)使式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；
(iii)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和/或
(iv)形成其前药。
以上(ii)的一实例是当式(I)化合物被合成，接着可进一步使基团HET、X1、X2、X3、X4、R2、R3中的一者或多者反应以改变基团的性质，并且提供替代性式(I)化合物时。举例来说，可使化合物反应以使任何R基团转化成除氢以外的取代基团。
所得式(I)化合物可使用本领域中熟知的技术来分离和纯化。
生物活性
本文实施例51中所述的生物测定可用于测量本发明化合物的药理学作用。
尽管式I化合物的药理学性质随结构变化而变化，但如所预期，发现本发明化合物在实施例51中所述的RET测定中具有活性。
一般来说，本发明化合物在实施例51中所述的RET测定中显示1μM或更小的IC50，其中优选本发明化合物显示200nM或更小的IC50，并且最优选本发明化合物显示50nM或更小的IC50。
适合地，在本文实施例51中阐述的RET和KDR测定中测量的RET活性与KDR活性的比率大于5，更适合地大于10，更适合地大于25，并且最适合地大于100。
在本文在实施例51中所述的RET细胞测定中，式I化合物适合地具有小于1μM的活性，其中优选化合物显示500nM或更小nM的活性，并且最优选本发明化合物显示200nM或更小的IC50。
以下化合物在实施例51中所述的测定中加以测试，但不展现所需活性：
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸；
N-乙基-6-[1-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]-4-(甲基氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-[4-氨基-1-(2-羟基乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-[4-氨基-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；和
6-[4-氨基-1-[3-(二甲基氨基)-3-氧代-丙基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
药物组合物
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包含如上文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与药学上可接受的稀释剂或载体联合。
本发明组合物可呈适于口服使用(例如呈片剂、糖锭、硬质或软质胶囊、水性或油性混悬液、乳液、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂形式)、经表面使用(例如呈乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液或混悬液形式)、通过吸入来施用(例如呈精细分散粉剂或液体气雾剂形式)、通过吹入来施用(例如呈精细分散粉剂形式)、或胃肠外施用(例如呈用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液形式或呈用于经直肠给药的栓剂形式)的形式。
本发明组合物可通过常规程序，使用本领域中熟知的常规药物赋形剂来获得。因此，意图供口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
本发明化合物的供在疗法中使用的有效量是足以治疗或预防本文提及的增生性疾患，减缓它的进展和/或减轻与所述疾患相关的症状的量。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必定视所治疗个体和特定施用途径而变化。举例来说，意图用于向人进行口服施用的制剂将通常含有例如0.5mg至0.5g活性剂(更适合地是0.5至100mg，例如1至30mg)与可从总组合物的约5至约98重量％变化的适当和适宜数量的赋形剂一起混配。
式I化合物的用于治疗或防治目的的剂量大小将当然根据疾患的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别、以及施用途径，根据熟知医学原则而变化。
在出于治疗或防治目的使用本发明化合物时，它将通常被施用以使在例如每kg体重0.1mg至75mg的范围内的每日剂量被接受，如果需要，那么所述每日剂量以分次剂量给与。一般来说，当采用胃肠外途径时，将施用较低剂量。因此，举例来说，对于静脉内或腹膜内施用，将通常使用在例如每kg体重0.1mg至30mg的范围内的剂量。类似地，对于通过吸入来施用，将使用在例如每kg体重0.05mg至25mg的范围内的剂量。口服施用也可为适合的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明化合物。
治疗用途和应用
本发明提供充当RET的抑制剂的化合物。此外，相对于对KDR的选择性，本发明化合物显示对RET的改进选择性(即它们是RET的强力抑制剂和KDR的不良抑制剂)。
因此，本发明提供一种在体外或在体内抑制RET激酶酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物接触。
本发明也提供一种在体外或在体内超过抑制KDR酶活性来选择性抑制RET激酶酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物接触。
本发明也提供一种治疗需要所述治疗的患者的其中牵涉RET激酶活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。
本发明提供一种在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物接触。
本发明提供一种治疗需要所述治疗的患者的增生性病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。
本发明提供一种治疗需要所述治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。
本发明提供一种供在疗法中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。
本发明提供一种用于治疗增生性疾患的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。
本发明提供一种用于治疗癌症的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。在一特定实施方案中，癌症是人癌症。
本发明提供一种用于抑制RET激酶酶活性的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明提供一种用于超过抑制KDR酶活性来选择性抑制RET激酶酶活性的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明提供一种用于治疗其中牵涉RET激酶活性的疾病或病症的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于治疗增生性疾患的药剂的用途。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于治疗癌症的药剂的用途。适合地，药剂用于治疗人癌症。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于抑制RET激酶酶活性的药剂的用途。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于超过抑制KDR酶活性来选择性抑制RET激酶酶活性的药剂的用途。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于治疗其中牵涉RET激酶活性的疾病或病症的药剂的用途。
术语“增生性病症”在本文中可互换使用，并且涉及过量或异常细胞的非所要或不受控制的非所需细胞增殖，诸如赘生性或增生性生长，无论是在体外还是在体内。增生性疾患的实例包括但不限于恶化前和恶性细胞增殖，包括但不限于恶性赘瘤和肿瘤、癌症、白血病、牛皮癣、骨疾病、纤维增生性病症(例如***纤维增生性病症)和动脉粥样硬化。任何类型的细胞都可被治疗，包括但不限于肺、结肠、乳腺、卵巢、***、肝、胰腺、脑和皮肤细胞。
本发明化合物的抗增生作用在治疗人癌症方面具有特定应用(借助于它们对RET激酶酶活性的抑制，和/或超过抑制KDR酶活性来选择性抑制RET激酶酶活性)。
抗癌作用可通过一种或多种机理来产生，所述机理包括但不限于调控细胞增殖、抑制血管生成(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤从它的起源扩散)、抑制侵袭(肿瘤细胞向相邻正常结构中扩散)、或促进凋亡(程序化细胞死亡)。
在本发明的一特定实施方案中，待治疗的增生性疾患是癌症，例如甲状腺髓样癌(MTC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。
施用途径
本发明化合物或包含这些化合物的药物组合物可通过任何适宜全身性/外周性或表面性(即在所需作用部位处)施用途径来向受试者施用。
施用途径包括但不限于口服(例如通过摄取)；经颊；舌下；经皮(包括例如通过贴片、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴片、膏药等)；鼻内(例如通过鼻用喷雾剂)；经眼(例如通过滴眼剂)；经肺(例如通过吸入或吹入疗法，例如通过气雾剂，例如通过口或鼻)；经直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；经***(例如通过子宫托)；胃肠外，例如通过注射，包括皮下、真皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射；通过植入储槽或储集器，例如以皮下或肌肉内方式。
组合疗法
上文定义的抗增生治疗可被用作唯一疗法，或除本发明化合物之外，也可涉及常规手术或放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括以下抗肿瘤剂种类中的一者或多者：-
(i)如内科肿瘤学中所用的其他抗增生/抗赘生药物及其组合，诸如烷基化剂(例如顺铂(cis-platin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲(nitrosourea))；抗代谢剂(例如吉西他滨(gemcitabine)和抗叶酸剂诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、胞嘧啶***糖苷(cytosine arabinoside)和羟基脲(hydroxyurea))；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素(anthracycline)如阿霉素(adriamycin)、博莱霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、更生霉素(dactinomycin)和米拉霉素(mithramycin))；抗有丝***剂(例如长春类生物碱如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)以及类紫杉烷(taxoid)如紫杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere)以及polo激酶抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))；
(ii)细胞抑制剂诸如抗***剂(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素剂(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和乙酸赛普龙(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制剂(例如呈阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane)形式)和5α-还原酶抑制剂诸如非那雄胺(finasteride)；
(iii)抗侵袭剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)和博舒替尼(bosutinib)(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)、尿激酶纤维蛋白溶酶原活化因子受体功能的抑制剂或针对乙酰肝素酶(Heparanase)的抗体]；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如所述抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[爱必妥(Erbitux)，C225])以及由Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology,2005,第54卷,第11-29页)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；所述抑制剂也包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839),N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼(lapatinib))；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板源性生长因子家族的抑制剂诸如伊马替尼(imatinib)和/或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂诸如法尼基(farnesyl)转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替吡法尼(tipifarnib)(R115777)和洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶进行的细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(***)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)以及周期素(cyclin)依赖性激酶抑制剂诸如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂诸如抑制血管内皮生长因子的作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(sunitinib)(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212内的实施例240)，诸如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公开的化合物的化合物以及通过其他机理来起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整合素(integrin)αvβ3功能的抑制剂和血管抑素(angiostatin)]；
(vi)血管损害剂诸如考布他汀A4(Combretastatin A4)以及国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素(endothelin)受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(zibotentan)(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反义疗法，例如针对以上所列的靶标的那些，诸如抗ras反义物ISIS2503；
(ix)基因治疗方法，包括例如用以替换异常基因诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因引导的酶前药疗法)方法诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些、以及用以使患者对化学疗法或放射疗法的耐受性增加的方法诸如多药物抗性基因疗法；和
(x)免疫治疗方法，包括例如用以使患者肿瘤细胞的免疫原性增加的离体和体内方法，诸如用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进行转染，用以使T细胞无反应性降低的方法，使用经转染免疫细胞诸如经细胞因子转染树突细胞的方法，使用经细胞因子转染肿瘤细胞系的方法，以及使用抗个体基因型抗体的方法。
在一特定实施方案中，除本发明化合物之外，上文定义的抗增生治疗也可涉及常规手术或放射疗法或化学疗法，其中化学疗法可包括一种或多种选自以下的抗肿瘤剂：丙卡巴肼、卡莫司汀、洛莫司汀、伊立替康、替莫唑胺、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、依托泊苷、环磷酰胺、异环磷酰胺和长春新碱。
所述联合治疗可通过用治疗的个别组分同时、依序或分开给药的方式来实现。所述组合产品采用在上文所述的剂量范围内的本发明化合物和在它的核准剂量范围内的其他药学活性剂。
根据本发明的这个方面，提供一种用于治疗癌症(例如涉及实体肿瘤的癌症)的组合，其包含如上文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物和另一抗肿瘤剂。
根据本发明的这个方面，提供一种用于治疗增生性疾患诸如癌症(例如涉及实体肿瘤的癌症)的组合，其包含如上文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物和任一本文在以上所列的抗肿瘤剂。
在本发明的另一方面，提供一种用于与任选选自本文在以上所列的抗肿瘤剂的另一抗肿瘤剂组合来治疗癌症的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本文中，当使用术语“组合”时，应了解这涉及同时、分开或依序施用。在本发明的一个方面，“组合”涉及同时施用。在本发明的另一方面，“组合”涉及分开施用。在本发明的另一方面，“组合”涉及依序施用。当施用是依序的或分开的时，在施用第二组分方面的延迟不应使得丧失组合的有益作用。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与抗肿瘤剂(任选选自本文在以上所列的抗肿瘤剂)以及药学上可接受的稀释剂或载体组合。
实施例
缩写
B2(OH)4 四羟基二硼
br s 宽单峰
d 双重峰
dd 双双重峰
CDCl3 氯仿
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N,-二异丙基乙胺，许尼希氏碱(Hunig’s base)
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI.HCl 盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtBr 溴乙烷
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱法
Hz 赫兹
J 偶合常数
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
LCMS 液相色谱法-质谱测定法
LiOH.H2O 氢氧化锂单水合物
m 多重峰
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MHz 兆赫
N2 氮气
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NMR 核磁共振
POCl3 ***
q 四重峰
s 单峰
t 三重峰
tt 三三重峰
THF 四氢呋喃
XPhos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
XPhos-Pd-G2 氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
方法
一般性实验
使用预填充硅胶柱筒进行快速色谱法。采用以Merck 60型F254硅胶涂布至0.25mm的厚度的5×10cm板进行薄层色谱法。从商业来源获得的所有试剂都不经进一步纯化即使用。无水溶剂从Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd.或Fisher Chemicals Ltd.获得，并且在不进一步干燥下使用。HPLC级溶剂从Fisher Chemicals Ltd.获得。
除非另外指示，否则所有化合物的纯度都>90％，如通过查看LC-MS波谱与1H NMR波谱两者所测定。当存在Cl或Br时，观察到预期同位素分布样式。
NMR
在300MHz或400MHz Bruker波谱仪上记录质子(1H)NMR波谱。溶液通常在氘化氯仿(CDCl3)或氘化二甲亚砜(DMSO-d6)中制备，其中化学位移参照作为内部标准物的四甲基甲硅烷(TMS)或氘化溶剂。报道指示化学位移(δ)、积分(例如1H)、多重性(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双双重峰等)和用Hz表示的偶合常数(J)(app暗示增宽信号的表观偶合)的1H NMR数据。氘化溶剂从Sigma-Aldrich Chemical Company、Goss或Fluorochem获得。
LCMS方法
分析型LC-MS
在配备有BEH C18 1.7μM管柱(2.1×50mm或2.1×100mm)和UV二极管阵列检测(210–400nm)的Waters Acquity UPLC***上进行LC-MS分析。使用Waters SQD检测器进行正性和负性质量离子检测。采用如下详述的缓冲酸性溶剂或碱性溶剂和梯度进行分析。
低pH：
溶剂A–水+10mM甲酸铵+0.1％甲酸
溶剂B–乙腈+5％水+0.1％甲酸
高pH：
溶剂A–水+10mM碳酸氢铵+0.1％氨溶液
溶剂B–乙腈+0.1％氨溶液
梯度：
制备型HPLC
一些化合物通过在Waters FractionLynx MS自动纯化***上进行制备型HPLC来纯化，采用Waters XBridge 5μm C18 100mm×19mm内径管柱，在20mL/min的流速下操作，进行UV二极管阵列检测(210–400nm)以及在使用正性质量离子检测与负性质量离子检测两者下进行质量引导的收集。
酌情使用缓冲酸性溶剂或碱性溶剂***进行纯化。化合物在***上的保留时间使用30-50μL测试注射液和标准梯度加以常规评估，接着基于所观察保留时间，使用如下详述的适当选择的聚焦梯度来纯化。
低pH：
溶剂A–水+10mM甲酸铵+0.1％甲酸
溶剂B–乙腈+5％水+0.1％甲酸
高pH：
溶剂A–水+10mM甲酸铵+0.1％氨溶液
溶剂B–乙腈+5％水+0.1％氨溶液
标准梯度：
聚焦梯度：
合成方法
本文描述用于化学合成本发明化合物的若干方法。这些和/或其他熟知方法可以已知方式修改和/或改适以有助于合成在本发明的范围内的额外化合物。
中间体
6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸
在80℃下在N2下加热6-氯-1H-吲哚-2-甲酸(1.92g，9.8mmol)、XPhos-Pd-G2(155mg，0.2mmol)、XPhos(187mg，0.4mmol)、B2(OH)4(2.59g，29.5mmol)和KOAc(2.89g，29.5mmol)于EtOH(80ml)中的混合物2小时。添加K2CO3(4.07g，29.8mmol)于水(20ml)中的溶液和3-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.96g，7.3mmol)于1,4-二噁烷(25ml)中的溶液，并且在80℃下加热混合物15小时。使反应冷却至室温，在减压下浓缩以移除有机物，接着用1M HCl水溶液酸化至pH 5以获得固体，所述固体通过过滤收集，用水洗涤，并且在50℃下在真空下干燥以获得呈灰白色固体状的6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(2.92g，85％)。
LCMS：[M+H]+351.2
1H NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.25(s,1H),7.80(d,J＝8.29Hz,1H),7.71(s,1H),7.37(dd,J＝1.32,8.10Hz,1H),7.17(d,J＝1.51Hz,1H),6.51(s,2H),1.77(s,9H)。
6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氯-1H-吲哚-2-甲酸
在室温下向6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(793mg，2.3mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加N-氯丁二酰亚胺(302.23mg，2.3mmol)。将反应搅拌18小时，随后用水(50ml)稀释。将所得混悬液搅拌10分钟，过滤，用水洗涤，并且在真空中干燥以获得呈紫色固体状的6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氯-1H-吲哚-2-甲酸(518mg，1.3mmol，60％)。物质不经进一步纯化即使用。
LCMS：纯度58％，[M-H]-383.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),8.27(s,1H),7.69-7.80(m,2H),7.48(dd,J＝1.41,8.38Hz,1H),1.77(s,9H)。
6-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸
如对于6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸所述加以制备，使用3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺替代3-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺来以灰白色固体形式获得(2.88g，86％)。
LCMS：[M+H]+337.2。
6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向6-溴-1H-吲哚-2-甲酸(1.0g，4.2mmol)于DMF(25ml)中的溶液中添加DIPEA(1.7ml，10.0mmol)、盐酸甲胺(338mg，5.0mmol)和HATU(1.9g，5.0mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，接着分配于水与EtOAc之间。分离有机层，并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(40g管柱，含0-100％EtOAc的异己烷)来纯化以获得呈褐色固体状的6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(657mg，63％)。
LCMS：[M+H]+253.0/254.9
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(br s,1H),8.52(q,J＝4.09Hz,1H),7.59(d,J＝6.55Hz,2H),7.58(s,1H),7.13-7.18(m,1H),7.08(s,1H),2.81(d,J＝4.64Hz,3H)。
6-溴-N-环丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺所述加以制备，使用环丙胺替代盐酸甲胺来以白色固体形式获得(181mg，62％)。
LCMS：[M+H]+278.9/280.9。
6-溴-N-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺所述加以制备，使用乙胺替代盐酸甲胺来以白色固体形式获得(144mg，52％)。
LCMS：[M+H]+266.9/268.9。
1H NMR：(400MHz,氯仿-d)δ9.51(br s,1H),7.61(s,1H),7.50(d,J＝8.54Hz,1H),7.24(dd,J＝1.71,8.54Hz,1H),6.77(dd,J＝0.70,2.04Hz,1H),6.13(br s,1H),3.55(dq,J＝5.89,7.23Hz,2H),1.30(t,J＝7.29Hz,3H)。
6-溴-N-环丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺所述加以制备，使用环丁胺替代盐酸甲胺来以米色固体形式获得(268mg，73％)。
LCMS：[M+H]+293.1/295.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.67(d,J＝7.75Hz,1H),7.58(s,1H),7.59(d,J＝8.94Hz,1H),7.11-7.19(m,2H),4.44(sxt,J＝8.17Hz,1H),2.17-2.30(m,2H),2.01-2.14(m,2H),1.60-1.77(m,2H)。
6-溴-N-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺所述加以制备，使用盐酸O-甲基羟胺替代盐酸甲胺来以灰白色固体形式获得(300mg，89％)。
LCMS：[M+H]+269.0/271.0。
6-溴-3-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
步骤1：向6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(688mg，2.6mmol)于乙腈(30mL)中的混悬液中添加饱和NaHCO3水溶液(5.6ml)。用冰使混合物冷却，随后逐份添加SelectfluorTM(1g，2.8mmol)。使溶液升温至室温，接着在80℃下加热4小时。使溶液冷却至室温，随后再添加Selectfluor(1g，2.8mmol)装入料，并且在80℃下加热1小时。使混合物冷却至室温，并且用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(含0-50％乙酸乙酯的环己烷)来纯化以获得呈浅黄色固体状的6-溴-3-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(362mg)。产物不纯，但用于下一步骤中。
步骤2：向6-溴-3-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(362mg)于THF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(213mg，5.1mmol)于水(6.4mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物3小时。再添加LiOH.H2O(213mg，5.1mmol)于水(6.4mL)中的装入料，并且在60℃下加热混合物2小时。使混合物冷却至室温，接着在减压下浓缩。将残余物用1MHCl水溶液酸化，并且用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发以产生呈浅黄色固体状的6-溴-3-氟-1H-吲哚-2-甲酸(322mg)。不纯产物不经进一步纯化即使用。
步骤3：使不纯酸(322mg)经受如对于6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺所述的酰胺偶联条件以获得呈浅黄色固体状的6-溴-3-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(52mg，7％，历经3个步骤)。物质尽管不纯但加以进展。
6-溴-N,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
步骤1：在0℃下向6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.3g，9.1mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加POCl3(1.67g，10.9mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟，接着在100℃下搅拌5小时。将混合物倾入冰水(100mL)中，并且将产物用EtOAc(4x 100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法来纯化以获得6-溴-3-甲酰基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.1g)。物质不纯，但加以进展至下一阶段。
步骤2：在0℃下向6-溴-3-甲酰基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.1g)于三氟乙酸(15mL)中的溶液中添加三乙基甲硅烷(608mg，5.2mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，接着倾入饱和Na2CO3水溶液(100ml)中，并且用EtOAc(5x 100ml)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法来纯化以获得6-溴-N,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(388mg，16％，历经2个步骤)。物质尽管不纯但加以进展。
6-溴-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(86mg，0.8mmol)于吡啶(5ml)中的溶液中添加6-溴-1H-吲哚-2-甲酰氯(200mg，0.8mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，接着在减压下浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，接着用EtOAc(3x20ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相。残余物通过快速柱色谱法(1:1 EtOAc:石油醚)来纯化以获得6-溴-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(50mg，19％)。
LCMS：[M+H]+333.0/335.0。
3-溴-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在60℃下在氮气下加热3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1g，4.7mmol)和K2CO3(1.29g，9.3mmol)于DMF(10mL)中的混合物30分钟。使溶液冷却至室温，随后添加EtBr(0.42mL，5.6mmol)。在60℃下在氮气下加热混合物4小时，接着冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残余物分配于水与EtOAc之间。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以获得呈黄色固体状的粗产物(980mg，87％)，所述粗产物不经进一步纯化即直接用于下一反应。
LCMS：[M+H]+242.0/244.0。
3-溴-1-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.2g，5mmol)于1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(860mg，10mmol)、乙酸铜(II)(908mg，5mmol)、2,2’-联吡啶(780mg，5mmol)和NaHCO3(1.1g，10mmol)。在70℃下在空气下搅拌混合物2小时，接着冷却至室温。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并且用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法(含0-100％EtOAc的异己烷)来纯化以获得呈白色固体状的3-溴-1-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(121mg，9％)。
LCMS：[M+H]+254.0/256.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(s,1H),5.89(br s,2H),3.73(tt,J＝3.71,7.28Hz,1H),1.27-1.34(m,2H),1.12-1.19(m,2H)。
最终化合物
实施例1-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-2-基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(50mg，0.14mmol)和HATU(65mg，0.17mmol)于DMF(1ml)中的混合物中添加DIPEA(0.07ml，0.42mmol)。搅拌混合物5分钟，随后添加2-氨基噻唑(17mg，0.17mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，接着用水稀释，并且用EtOAc萃取(3x)。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化以获得呈黄色固体状的6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-2-基-1H-吲哚-2-甲酰胺(14mg，0.03mmol，23％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+433.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(br s,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.84(d,J＝7.89Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),7.57(d,J＝3.55Hz,1H),7.39(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.27(d,J＝3.61Hz,1H),1.78(s,9H)。
实施例2-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用正丁胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(26mg，51％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+406.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66-11.76(m,1H),8.50(t,J＝5.72Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝8.25Hz,1H),7.69(s,1H),7.33(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.19(d,J＝1.28Hz,1H),3.30(br s,2H),1.77(s,9H),1.54(quin,J＝7.20Hz,2H),1.36(sxt,J＝7.70Hz,2H),0.93(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例3-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用2-甲氧基乙胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(30mg，53％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+408.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65-11.82(m,1H),8.53-8.66(m,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.34(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.21(d,J＝1.34Hz,1H),3.43-3.55(m,5H),3.30(s,2H),1.77(s,9H)。
实施例4-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用正丙胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(33mg，60％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+392.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70-11.74(m,1H),8.53(t,J＝5.72Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝8.25Hz,1H),7.69(s,1H),7.33(dd,J＝1.50,8.22Hz,1H),7.19(s,1H),3.24-3.27(m,2H),1.77(s,9H),1.57(sxt,J＝7.34Hz,2H),0.92(t,J＝7.40Hz,3H)
实施例5-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用盐酸O-甲基羟胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(51mg，47％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+380.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(br s,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.34(dd,J＝1.44,8.22Hz,1H),7.06(s,1H),3.76(s,3H),1.77(s,9H)
实施例6-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用盐酸2-氟乙胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(32mg，28％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+396.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(br s,1H),8.82(br t,J＝5.04Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(br d,J＝8.19Hz,1H),7.71(s,1H),7.35(br d,J＝8.01Hz,1H),7.25(s,1H),4.66(br t,J＝4.76Hz,1H),4.50(br t,J＝4.66Hz,1H),3.66(br d,J＝4.80Hz,1H),3.57(br d,J＝4.80Hz,1H),1.77(s,9H)
实施例7-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用异丁胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(51mg，43％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+406.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72-11.82(m,1H),8.56(t,J＝5.93Hz,1H),8.31(s,1H),7.79(d,J＝8.25Hz,1H),7.69(s,1H),7.34(dd,J＝1.53,8.25Hz,1H),7.23(d,J＝1.34Hz,1H),3.13(t,J＝6.67Hz,2H),1.87(spt,J＝7.09Hz,1H),1.77(s,9H),0.92(d,J＝6.66Hz,6H)
实施例8-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用苯甲胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(34mg，32％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+440.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75-11.85(m,1H),9.13(t,J＝6.08Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.24-7.38(m,7H),4.54(d,J＝6.05Hz,2H),1.77(s,9H)
实施例9-6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用苯乙胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(39mg，36％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+454.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72-11.81(m,1H),8.68(t,J＝5.69Hz,1H),8.32(s,1H),7.79(d,J＝8.31Hz,1H),7.69(s,1H),7.25-7.36(m,5H),7.17-7.25(m,2H),3.49-3.57(m,2H),2.89(t,J＝7.37Hz,2H),1.77(s,9H)
实施例10-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用环丙基甲胺替代2-氨基噻唑来以米色固体形式获得(64mg，55％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+404.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.63(t,J＝5.78Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.34(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.22(d,J＝1.22Hz,1H),3.19(t,J＝6.27Hz,2H),1.77(s,9H),1.06(s,1H),0.43-0.50(m,2H),0.23-0.30(m,2H)
实施例11-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用2,2,2-三氟乙-1-胺替代2-氨基噻唑来以米色固体形式获得(68mg，54％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+432.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85-11.95(m,1H),9.17(t,J＝6.39Hz,1H),8.32(s,1H),7.82(d,J＝8.31Hz,1H),7.71(s,1H),7.37(dt,J＝1.59,8.00Hz,1H),7.33-7.35(m,1H),4.09-4.20(m,2H),1.78(s,9H)。
实施例12-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用2,2-二氟乙-1-胺替代2-氨基噻唑来以黄色固体形式获得(41mg，34％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+414.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77-11.88(m,1H),8.93(t,J＝5.99Hz,1H),8.25(s,1H),7.80(d,J＝8.25Hz,1H),7.71(s,1H),7.36(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.28(d,J＝1.34Hz,1H),6.16(tt,J＝3.91,55.80Hz,1H),3.63-3.93(m,2H),1.77(s,9H)。
实施例13-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-乙氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用盐酸O-乙基羟胺替代2-氨基噻唑来以黄色固体形式获得(56mg，49％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+394.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(br s,1H),11.75(br s,1H),8.24(s,1H),7.78(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.35(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.10(s,1H),3.98(q,J＝7.00Hz,2H),1.77(s,9H),1.25(t,J＝7.00Hz,3H)。
实施例14-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用盐酸O-(环丙基甲基)羟胺替代2-氨基噻唑来以黄色固体形式获得(68mg，56％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+420.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),11.77(br s,1H),8.28(s,1H),7.78(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.35(dd,J＝1.44,8.28Hz,1H),7.10(s,1H),3.76(d,J＝7.15Hz,2H),1.77(s,9H),1.14(ddd,J＝2.90,4.65,7.79Hz,1H),0.52-0.60(m,2H),0.25-0.34(m,2H)。
实施例15-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用1,3,4-噻二唑-2-胺替代2-氨基噻唑来以黄色固体形式获得(22mg，18％)。
LCMS：纯度90-95％，[M+H]+434.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(br s,1H),9.16(s,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.85(d,J＝8.31Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.39(dd,J＝1.44,8.28Hz,1H),1.78(s,9H)。
实施例16-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(46mg，37％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+430.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80-11.89(m,1H),10.95(s,1H),8.26(s,1H),7.80(d,J＝8.25Hz,1H),7.73(s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.56(d,J＝1.34Hz,1H),7.36(dd,J＝1.50,8.22Hz,1H),6.63(d,J＝2.20Hz,1H),3.79-3.83(m,3H),1.78(s,9H)。
实施例17-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用O-(2-甲氧基乙基)羟胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(31mg，25％)。
LCMS：纯度90-95％，[M+H]+424.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(br s,2H),8.24(s,1H),7.78(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.35(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.12(br s,1H),4.02-4.11(m,2H),3.49-3.66(m,J＝3.70,5.30Hz,2H),3.31(br s,3H),1.77(s,9H)。
实施例18-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用1-甲基-1H-吡唑-5-胺替代2-氨基噻唑来以米色固体形式获得(25mg，20％)。
LCMS：纯度90-95％，[M+H]+430.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(br s,1H),10.42(br s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J＝8.25Hz,1H),7.66-7.79(m,1H),7.47(br s,1H),7.43(d,J＝1.90Hz,1H),7.39(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),6.28(d,J＝1.96Hz,1H),3.74(s,3H),1.75-1.80(m,9H)。
实施例19-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用苯胺替代2-氨基噻唑来以米色固体形式获得(30mg，24％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+426.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89-11.98(m,1H),10.28(s,1H),8.29(s,1H),7.83-7.90(m,2H),7.82(d,J＝0.92Hz,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝1.41Hz,1H),7.32-7.46(m,3H),7.13(tt,J＝0.90,7.20Hz,1H),1.78(s,9H)。
实施例20-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(100mg，0.28mmol)和PyBOP(148mg，0.28mmol)于DMF(2ml)中的混合物中添加三乙胺(0.12ml，0.84mmol)和乙醇胺(17μL，0.17mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，接着用水稀释，并且用EtOAc萃取(3x)。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(含10％MeOH的DCM)来纯化以获得呈米色固体状的6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(32mg，0.08mmol，28％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+394.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66-11.80(m,1H),8.53(t,J＝5.90Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝8.25Hz,1H),7.69(s,1H),7.33(dd,J＝1.47,8.19Hz,1H),7.13-7.26(m,1H),4.78(s,1H),3.55(q,J＝5.80Hz,2H),3.37(q,J＝5.80Hz,2H),1.77(s,9H)。
实施例21-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(9mg，7％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+448.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(br s,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),7.84(d,J＝8.25Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.39(dd,J＝1.44,8.28Hz,1H),2.64(s,3H),1.78(s,9H)。
实施例22-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(175mg，0.5mmol)于DCM(5mL)中的混悬液中添加草酰氯(51μL，0.6mmol)和一滴DMF。在室温下搅拌混合物1小时，接着在减压下浓缩，并且与甲苯一起共沸以获得黄色固体。将此再溶解于DCM(5ml)中，随后添加1,2,4-噻二唑-5-胺(56mg，0.5mmol)、DIPEA(0.1ml，0.6mmol)和DMAP(3mg，5mol％)。在室温下搅拌反应24小时，接着在减压下浓缩。将残余物分配于EtOAc与水之间，接着过滤以移除固体。分离有机相，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(含0-100％EtOAc的异己烷)来纯化以获得粗产物。此进一步通过制备型HPLC来纯化以获得呈白色固体状的6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(16mg，0.03mmol，7％)。
LCMS：纯度90-95％，[M+H]+434.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(br s,1H),8.48(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,J＝8.25Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(br s,1H),7.40(dd,J＝1.41,8.31Hz,1H),1.75-1.82(m,9H)。
实施例23-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用草酸3-氨基噻吩替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(45mg，36％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+432.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90-12.01(m,1H),10.80(s,1H),8.25(s,1H),7.84(d,J＝8.25Hz,1H),7.71-7.77(m,2H),7.52(dd,J＝3.21,5.17Hz,1H),7.45(d,J＝1.34Hz,1H),7.34-7.41(m,2H),1.78(s,9H)。
实施例24-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-5-基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用噻唑-5-胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(14mg，11％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+433.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(br s,1H),11.74-12.01(m,1H),8.65(d,J＝0.73Hz,1H),8.21-8.28(m,1H),7.88(d,J＝8.46Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.50(s,1H),7.40(dd,J＝1.44,8.28Hz,1H),1.73-1.83(m,9H)。
实施例25-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异噁唑-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在室温下搅拌6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(100mg，0.28mmol)、EDCI.HCl(109mg，0.57mmol)和HOBt.H2O(87mg，0.57mmol)于DMF(4ml)中的混合物1小时，随后添加异噁唑-4-胺(34mg，0.28mmol)。在1小时之后，添加DIPEA(0.14ml，0.86mmol)，并且将混合物搅拌3小时。添加额外DIPEA(0.1ml，0.6mmol)，并且在室温下搅拌反应18小时，接着在减压下浓缩。将残余物分配于DCM与水之间，分离，并且将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(含0-5％MeOH的DCM)来纯化以获得粗产物。此进一步通过制备型HPLC来纯化以获得呈白色固体状的6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异噁唑-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺(7mg，0.02mmol，6％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+417.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.88(s,1H),9.28(s,1H),8.78(s,1H),8.25(s,1H),7.86(d,J＝8.31Hz,1H),7.75(s,1H),7.40(d,J＝1.47Hz,1H),7.38-7.39(m,1H),1.78(s,9H)
实施例26-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用4-甲基噻唑-2-胺替代2-氨基噻唑来以米色固体形式获得(5mg，1％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+447.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(br s,1H),12.02(br s,1H),8.25(s,1H),7.83(d,J＝8.01Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.39(dd,J＝1.44,8.28Hz,1H),6.82(s,1H),2.33(d,J＝0.92Hz,3H),1.78(s,9H)。
实施例27-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1-乙基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用1-乙基-1H-吡唑-3-胺替代2-氨基噻唑来以灰白色固体形式获得(26mg，20％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+444.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77-11.90(m,1H),10.98(s,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J＝8.31Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝1.28Hz,1H),7.36(dd,J＝1.50,8.22Hz,1H),6.63(d,J＝2.26Hz,1H),4.10(q,J＝7.25Hz,2H),1.77(s,9H),1.40(t,J＝7.24Hz,3H)。
实施例28-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(29mg，21％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+474.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81-11.88(m,1H),10.99(s,1H),8.22-8.26(m,1H),7.79(d,J＝8.25Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝2.26Hz,1H),7.57(d,J＝1.28Hz,1H),7.36(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),6.64(d,J＝2.26Hz,1H),4.22(t,J＝5.32Hz,2H),3.70(t,J＝5.32Hz,2H),3.25(s,3H),1.77(s,9H)。
实施例29-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[1-(2-氟乙基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-胺替代2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(32mg，24％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+462.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81-11.90(m,1H),11.03(s,1H),8.24(s,1H),7.80(d,J＝8.25Hz,1H),7.72(d,J＝2.02Hz,2H),7.58(d,J＝1.41Hz,1H),7.36(dd,J＝1.50,8.28Hz,1H),6.68(d,J＝2.26Hz,1H),4.84(t,J＝4.71Hz,1H),4.72(t,J＝4.71Hz,1H),4.43(t,J＝4.71Hz,1H),4.36(t,J＝4.71Hz,1H),1.77(s,9H)。
实施例30-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用3-氨基吡啶替代2-氨基噻唑来以黄色固体形式获得(25mg，100％)。
LCMS：纯度>95％，[M-H]-427.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93-12.04(m,1H),10.50(s,1H),8.99(d,J＝2.20Hz,1H),8.34(dd,J＝1.44,4.68Hz,1H),8.21-8.27(m,2H),7.87(d,J＝8.25Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(d,J＝1.41Hz,1H),7.37-7.47(m,2H),1.78(s,9H)。
实施例31-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用4-氨基吡啶替代2-氨基噻唑来以黄色固体形式获得(22mg，9％)。
LCMS：纯度>95％，[M-H]-427.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98-12.05(m,1H),10.60(s,1H),8.48-8.53(m,2H),8.25(s,1H),7.88(d,J＝8.31Hz,1H),7.81-7.85(m,2H),7.75(s,1H),7.58(d,J＝1.34Hz,1H),7.40(dd,J＝1.44,8.28Hz,1H),1.78(s,9H)。
实施例32-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇替代2-氨基噻唑来以米色固体形式获得(15mg，7％)。
LCMS：纯度>95％，[M-H]-460.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81-11.88(m,1H),10.99(s,1H),8.26(s,1H),7.80(d,J＝8.25Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J＝2.20Hz,1H),7.57(d,J＝1.41Hz,1H),7.36(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),6.64(d,J＝2.26Hz,1H),4.10(t,J＝5.65Hz,2H),3.75(t,J＝5.59Hz,2H),1.78(s,9H)。
实施例33-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氯-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氯-1H-吲哚-2-甲酸和盐酸甲胺替代6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(14mg，14％)。
LCMS：纯度>95％，[M-H]-396.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(br s,1H),8.25(s,1H),7.97(q,J＝4.43Hz,1H),7.70-7.78(m,2H),7.47(d,J＝8.18Hz,1H),2.90(d,J＝4.62Hz,3H),1.75-1.90(m,9H)。
实施例34-6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用6-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和环丙基甲胺替代6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(20mg，9％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+376.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.80(d,J＝8.25Hz,1H),7.74(s,1H),7.36(dd,J＝1.53,8.25Hz,1H),7.19(s,1H),5.08(spt,J＝6.63Hz,1H),2.82-2.91(m,1H),1.51(d,J＝6.72Hz,6H),0.70-0.83(m,2H),0.59-0.68(m,2H)。
实施例35-6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用6-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和盐酸2-氟乙胺替代6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和2-氨基噻唑来以褐色固体形式获得(172mg，51％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+382.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72-11.83(m,1H),8.79(t,J＝5.62Hz,1H),8.24(s,1H),7.79(d,J＝8.31Hz,1H),7.73(s,1H),7.36(dd,J＝1.53,8.25Hz,1H),7.24(dd,J＝0.67,2.02Hz,1H),5.08(spt,J＝6.70Hz,1H),4.64(t,J＝5.07Hz,1H),4.52(t,J＝5.04Hz,1H),3.62(qd,J＝5.32,26.78Hz,2H),1.51(d,J＝6.72Hz,6H)。
实施例36-6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-乙氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用6-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和O-乙基羟胺替代6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和2-氨基噻唑来以米色固体形式获得(68mg，60％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+380.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),11.74(br s,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J＝8.31Hz,1H),7.72(s,1H),7.37(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.10(s,1H),5.08(spt,J＝6.71Hz,1H),3.98(q,J＝6.97Hz,2H),1.51(d,J＝6.66Hz,6H),1.23-1.27(m,3H)。
实施例37-6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-2-基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用6-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸替代6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸来以黄色固体形式获得(42mg，10％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+419.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(br s,1H),12.06(br s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J＝8.31Hz,1H),7.77(s,1H),7.75(br s,1H),7.58(d,J＝3.55Hz,1H),7.42(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.30(d,J＝3.48Hz,1H),5.09(spt,J＝6.70Hz,1H),1.52(d,J＝6.66Hz,6H)。
实施例38-6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用6-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和1-甲基-1H-吡唑-3-胺替代6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和2-氨基噻唑来以白色固体形式获得(49mg，26％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+416.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81-11.88(m,1H),10.96(s,1H),8.25(s,1H),7.80(d,J＝7.94Hz,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝2.14Hz,1H),7.56(d,J＝1.34Hz,1H),7.38(dd,J＝1.50,8.28Hz,1H),6.63(d,J＝2.20Hz,1H),5.08(spt,J＝6.70Hz,1H),3.81(s,3H),1.51(d,J＝6.66Hz,6H)。
实施例39-6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例1所述加以制备，使用6-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和1,3,4-噻二唑-2-胺替代6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸和2-氨基噻唑来以褐色固体形式获得(3mg，2％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+420.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(br s,1H),9.08(br s,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.83(d,J＝8.31Hz,1H),7.77(s,1H),7.58(br s,1H),7.39(br d,J＝8.25Hz,1H),5.08(quin,J＝6.71Hz,1H),1.52(d,J＝6.72Hz,6H)。
实施例40-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(253mg，1mmol)、XPhos-Pd-G2(16mg，0.02mmol)、XPhos(19mg，0.04mmol)、B2(OH)4(269mg，3mmol)和KOAc(294mg，3mmol)于EtOH(10ml)中的混合物用氩气脱气5分钟，接着在80℃下加热2小时。添加K2CO3的脱气水溶液(1.8M，1.7ml，3.0mmol)和3-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(270mg，1.0mmol)于THF(2ml)中的脱气溶液，并且在80℃下加热混合物18小时。使反应冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以获得残余物，所述残余物通过快速柱色谱法来纯化以获得204mg固体，所述固体进一步通过制备型HPLC来纯化以获得呈白色固体状的6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(76mg，21％)。
LCMS：纯度>95％，[M-H]-362.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.52(q,J＝4.42Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.33(dd,J＝1.50,8.22Hz,1H),7.14(d,J＝1.28Hz,1H),2.84(d,J＝4.65Hz,3H),1.77(s,9H)。
实施例41-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用6-溴-N-环丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺替代6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺来以白色固体形式获得(78mg，31％)。
LCMS：纯度>95％，[M-H]-390.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.52(d,J＝4.10Hz,1H),8.24(s,1H),7.76(d,J＝8.25Hz,1H),7.69(s,1H),7.33(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),7.17(d,J＝1.28Hz,1H),2.87(qq,J＝3.90,7.30Hz,1H),1.77(s,9H),0.67-0.77(m,2H),0.57-0.67(m,2H)。
实施例42-6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用6-溴-N-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺替代6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺来以白色固体形式获得(77mg，31％)。
LCMS：纯度>95％，[M-H]-378.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66-11.77(m,1H),8.54(t,J＝5.59Hz,1H),8.20-8.26(m,1H),7.77(d,J＝8.25Hz,1H),7.69(s,1H),7.33(dd,J＝1.50,8.22Hz,1H),7.17(d,J＝1.28Hz,1H),3.33-3.38(m,2H),1.77(s,9H),1.16(t,J＝7.21Hz,3H)。
实施例43-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用6-溴-N-环丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺替代6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺来以白色固体形式获得(93mg，30％)。
LCMS：纯度85-90％，[M-H]-404.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(br s,1H),8.69(d,J＝7.76Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(d,J＝8.25Hz,1H),7.69(s,1H),7.34(dd,J＝1.50,8.22Hz,1H),7.24(d,J＝1.00Hz,1H),4.47(br d,J＝8.31Hz,1H),2.21-2.32(m,2H),2.03-2.16(m,2H),1.77(s,9H),1.67-1.75(m,2H)。
实施例44-6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用6-溴-N-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺替代6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺以不获得预期6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺，而是获得呈白色固体状的6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(17mg，5％)。
LCMS：纯度>95％，[M-H]-350.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66-11.75(m,1H),8.24(s,1H),8.02(br s,1H),7.77(d,J＝8.25Hz,1H),7.69(s,1H),7.42(br s,1H),7.33(dd,J＝1.50,8.22Hz,1H),7.20(d,J＝1.34Hz,1H),1.77(s,9H)。
实施例45-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用6-溴-3-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺替代6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺来以白色固体形式获得(12mg，17％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+382.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.24(s,1H),7.85-7.97(m,1H),7.77(d,J＝8.38Hz,1H),7.65(s,1H),7.40(dd,J＝1.34,8.38Hz,1H),2.86(d,J＝4.58Hz,3H),1.77(s,9H)。
实施例46-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用6-溴-N,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺替代6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺来以白色固体形式获得(28mg，20％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+378.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.24(s,1H),7.89(q,J＝4.30Hz,1H),7.75(d,J＝8.19Hz,1H),7.63(s,1H),7.33(dd,J＝1.47,8.25Hz,1H),2.84(d,J＝4.58Hz,3H),2.52-2.55(m,3H),1.77(s,9H)。
实施例47-6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用6-溴-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺替代6-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺来以白色固体形式获得(27mg，5％)。
LCMS：纯度>95％，[M-H]-444.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(br s,1H),10.25-10.45(m,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J＝8.18Hz,1H),7.73(s,1H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.43,8.27Hz,1H),6.06(s,1H),3.65(s,3H),2.15(s,3H),1.77(s,9H)。
实施例48-6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺替代3-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺来以白色固体形式获得(81mg，39％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+350.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68-11.81(m,1H),8.53(q,J＝4.44Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.35(dd,J＝1.50,8.22Hz,1H),7.15(d,J＝1.28Hz,1H),5.08(spt,J＝6.69Hz,1H),2.84(d,J＝4.65Hz,3H),1.51(d,J＝6.66Hz,6H)。
实施例49-6-(4-氨基-1-乙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用3-溴-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺替代3-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺来以白色固体形式获得(23mg，17％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+336.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72-11.82(m,1H),8.53(q,J＝4.44Hz,1H),8.25(s,1H),7.78(d,J＝8.43Hz,1H),7.72(s,1H),7.35(dd,J＝1.50,8.22Hz,1H),7.14(d,J＝1.34Hz,1H),4.39(q,J＝7.21Hz,2H),2.84(d,J＝4.58Hz,3H),1.43(t,J＝7.21Hz,3H)。
实施例50-6-(4-氨基-1-环丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
如对于实施例40所述加以制备，使用3-溴-1-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺替代3-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺来以白色固体形式获得(36mg，23％)。
LCMS：纯度>95％，[M+H]+348.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71-11.81(m,1H),8.53(q,J＝4.52Hz,1H),8.26(s,1H),7.77(d,J＝8.25Hz,1H),7.69(s,1H),7.32(dd,J＝1.53,8.25Hz,1H),7.14(d,J＝1.34Hz,1H),3.87(tt,J＝3.77,7.35Hz,1H),2.83(d,J＝4.58Hz,3H),1.16-1.27(m,2H),1.03-1.16(m,2H)。
以下化合物以与上述那些方式类似的方式，使用与对于实施例40详述的合成程序类似的合成程序制备：
实施例60-生物数据
RET和KDR酶测定
激酶活性使用CisBio HTRF kinEASE试剂盒，基于时间分辨荧光转移(FRET)来检测。对于RET，测定在384孔白色板(Corning#3574)中以含有补充以最终浓度5mM MgCl2、1mMDTT、10nM SEB和0.01％Triton X100的1X CisBio酶缓冲液的10μL反应体积进行。相同缓冲液在添加2mM MnCl2下用于KDR生物化学测定。
在板中使抑制剂与5μL激酶和测定缓冲液一起在以下浓度下预孵育15分钟；13pMRET(Carna Biosciences；08-159)和150pM KDR(Millipore；14-630)。反应通过在2X最终反应浓度下添加5μL ATP和底物来引发。对于RET，此分别是18μM和2μM；对于KDR，此分别是16μM和1μM。反应在各靶标的ATP Km下进行。使测定在室温下进行20分钟，随后添加补充以用Eu3 +-穴状化合物标记的TK抗体(1:100稀释度)和链霉亲和素-XL665(128nM)的含有EDTA的10μL HTRF检测缓冲液进行终止。在室温下孵育1小时之后，使用Pherastar FS微板读取器测量FRET信号。
本发明化合物针对RET和KDR酶的活性数据(IC50)显示于下表1中。表1–RET和KDR酶活性数据
BaF3细胞测定
使用最初由Daley和Baltimore16开发的***，借此IL3依赖性BaF3细胞被修饰来表达活化的重组激酶。在移除IL3之后，经修饰细胞依赖于重组激酶的活性来达成存活和增殖。在含有10％FBS和适当抗生素的RPMI-1640培养基中维持表达KIF5B-RET(来自PasiJanne7的赠与)和KDR(Advanced Cellular Dynamics,San Diego)的BaF3细胞系。在含有10％FBS，并且补充以10ng/mL重组小鼠IL3(R&D systems)的RPMI-1640培养基中维持非经修饰BaF3细胞(WT)。对于对化合物IC50的评估，将细胞于30μL培养基中在每孔1500或3000个细胞下涂铺至384孔板中，并且使用声学液体处理平台(LABCYTE)分配化合物。在37℃下在含湿气5％CO2氛围中孵育细胞48小时之后，通过添加10μL CellTiter-Glo试剂(Promega)，并且测量发光来测定活力。
细胞活性数据呈现于下表2中。
表2–细胞活性数据
尽管本发明的特定实施方案已在本文中出于引用和说明的目的加以描述，但在不脱离本发明的如由随附权利要求限定的范围下，各种修改将为本领域技术人员显而易知。
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Claims (22)

1.一种具有以下显示的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中：
HET选自以下中的一者：
其中表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-5C)亚烷基；
Y是不存在的，或是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd可加以连接以使得连同它们所连接的氮原子一起，它们形成任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-7元杂环：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选被具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-Z1
其中：
L1是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yRh(其中y是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)zNRiRh(其中z是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a和R1b各自选自H、(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NR1，其中R1选自H或(1-2C)烷基；
键a、b、c和d独立地选自单键或双键；
X1和X2在键a是双键时各自独立地选自N或CRj，或在键a是单键时各自独立地选自NRk或CRjRk；
其中
Rj选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rj2)Rj1、N(Rj2)C(O)Rj1、S(O)yRj1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rj2)Rj1、N(Rj2)SO2Rj1或(CH2)zNRj1Rj2(其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；
Rk和Rj独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Rj1和Rj2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
X3在键b是双键时选自N或CRl，或在键b是单键时选自NRm或CRlRm；其中
Rl选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rl1、C(O)ORl1、OC(O)Rl1、C(O)N(Rl2)Rl1、N(Rl2)C(O)Rl1、S(O)yRl1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rl2)Rl1、N(Rl2)SO2Rl1或(CH2)zNRl2Rl1(其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；
Rl和Rm独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Rl1和Rl2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
X4在键d是双键时选自N或CRn，或在键d是单键时选自NRo或CRnRo；
其中
Rn选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、C(O)N(Rn2)Rn1、N(Rn2)C(O)Rn1、S(O)yRn1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rn2)Rn1、N(Rn2)SO2Rn1或(CH2)zNRn1Rn2(其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；
Rn和Ro独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Rn1和Rn2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
R2选自氢、(1-4C)烷基或具有下式的基团：
-L2-Y2-Q2
其中：
L2是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y2是不存在的，或是C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRqRr、ORq，其中Rq和Rr各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R3选自具有下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3是C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs、***、噁二唑或四唑，其中Rs选自氢或(1-2C)烷基；并且
Q3是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选被具有下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ4是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(其中y是0、1或2)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx或(CH2)zNRxRy(其中z是1、2或3)；其中Rx和Ry各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
前提是X1、X2、X3或X4中的仅一者或两者可为N。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中HET选自以下中的一者：
其中R1、W和R1b各自如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有以下显示的结构式Ib：
其中R1、键a、b、c和d、X1、X2、X3、X4、R2、Q3和Rs各自如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中X1和X2各自独立地选自N或CRj，并且键a是双键，其中Rj选自氢、卤基、(1-4C)烷基或氨基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中X3选自N或CRl，并且键b是双键，其中Rl选自氢、卤基、(1-4C)烷基或氨基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中X4选自N或CRn，并且键d是双键，其中Rn选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基或氰基、(2C)炔基。
7.根据任何先前权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有以下显示的结构式Id：
其中R1、X4、R2和Q3各自如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中X4是CRn，并且其中Rn选自氢、卤基、(1-4C)烷基或氨基。
9.根据任何先前权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y是不存在的，或是C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)或N(Ra)C(O)，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基。
10.根据任何先前权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中所述取代基各自任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc(其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基。
11.根据任何先前权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1选自氢、(1-6C)烷基或(3-10C)环烷基；其中所述取代基各自任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、NRcRd、ORc或Si(Rd)(Rc)Re；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢或(1-4C)烷基。
12.根据任何先前权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R2选自氢、(1-4C)烷基或具有下式的基团：
-Y2-Q2
其中：
Y2是C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；并且
Q2是(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基或羟基。
13.根据任何先前权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R2是氢。
14.根据任何先前权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Q3是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选被具有下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ4是不存在的，或选自或是O、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx；其中Rx和Ry各自独立地选自氢或(1-4C)烷基。
15.根据任何先前权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Q3是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、氨基、氰基、羟基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或Q3任选被具有下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4是不存在的，或是(1-2C)亚烷基；
LQ4是不存在的，或选自或是O；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基；其中Z4任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、羟基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx；其中Rx和Ry各自独立地选自氢或(1-4C)烷基。
16.一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其选自以下中的任一者：
6-(4-氨基-1-环丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-乙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-2-基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-乙氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氯-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[1-(2-氟乙基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1-乙基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异噁唑-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-5-基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(3-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-乙氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-噻唑-2-基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-[4-氨基-1-(3-羟基-3-甲基-环戊基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-[4-氨基-1-(3-甲氧基丙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(4-氨基-1-环丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；或
3-[4-氨基-3-[2-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其供在疗法中使用。
18.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或根据权利要求18所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
20.根据权利要求19所述的化合物或药物组合物，其中所述癌症是甲状腺髓样癌或非小细胞肺癌。
21.一种用于治疗需要所述治疗的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或根据权利要求18的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症是甲状腺髓样癌或非小细胞肺癌。
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