JP7264906B2 - ファルネソイドx受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2017年11月1日付け出願の米国仮特許出願番号62/580,060の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書に組み入れる。
本発明は、一般に、ファルネソイドX受容体(farnesoid X receptor、FXR)モジュレーターとして有用な化合物に、かかる化合物を含む医薬組成物に、ならびにそれらの療法における使用、特に疾患、障害および症状の治療または予防においてそのためにFXRモジュレーターが示唆される使用に関する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
1の実施態様において、本発明は、式(I):
X1およびX4は、各々独立して、CまたはNであり;
X2およびX3は、各々独立して、CR5、N、NR6、O、またはSであり;
Yは、CR7またはNであり;
直線状の破線は任意の共有結合であり;
mおよびnは、各々独立して、0、1、または2の整数である;ただし、mおよびnが共に0である場合、破線の任意の共有結合は存在せず;
fは0、1、2、または3の整数であり;
Zは、6-ないし10員のアリール、5-ないし10員のヘテロアリール、3-ないし10員のカルボシクリル、または4-ないし10員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、0~5個のR8で独立して置換され;
L1は、共有結合、O、S、-NR17-、-S(O)2-、C1-3アルキレン、C1-3ヘテロアルキレン、C2-4アルケニレン、C2-4アルキニレン、アリール、または5-または6員の、N、OおよびSより独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する、ヘテロアリールであり;ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、およびヘテロアリールは、0~3個のR11で各々独立して置換され;
L2は、共有結合、O、S、NR18、C1-3アルキレン、またはC1-3ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、0~3個のR16で置換され;
RXは-L3-RZであり;
L3は、共有結合、C1-3アルキレン、または-C(O)NR12-CH2-であり、ここで該C1-3アルキレンは0~3個のR15で置換され;
RZは、-CN、-C(O)OR13、-C(O)NR14aR14b、
Reは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり;
各RYは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか;あるいはまた、2個のRYが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する;ただし、YがNであって、RYがYに隣接する炭素原子と結合する場合、その時は、RYは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外の基であり;
R1は、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、またはC4-6ヘテロシクリルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは0~3個のR9で置換され;
R2は、6-ないし10員のアリール、5-ないし10員のヘテロアリール、3-ないし10員のカルボシクリル、または4-ないし10員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、0~5個のR10で置換され;
R3およびR4は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり;
R5およびR7は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R6、R17およびR18は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり;
R8およびR10は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、-NRbC(NRb)NRcRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0~5個のRdで置換され;
Rbは、各々独立して、水素またはRaであり;
Rcは、各々独立して、Rbであるか、あるいはまた、2個のRcが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4、5、6または7員のヘテロシクリルを形成し;
Rdは、各々独立して、Ra、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、または-NRbC(NRb)NRcRcであり;
R9は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはC1-6アルキルであり;
R11およびR16は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R12は、各々独立して、水素またはC1-4アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、またはグリコシルであり;
R14aおよびR14bは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;および
R15は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか;あるいはまた、2個のR15が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成する]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
当業者であれば、式(I)における円形の破線がX1、X2、X3、X4、および炭素原子により形成される芳香族環を意味し;直線状の破線は任意の共有結合であって;波状または曲がりくねった線が幾何異性体を含むこと、例えば、R3およびR4がシスまたはトランス位置のいずれでもあり得ることを示唆するものと理解するべきである。
hおよびgは、各々独立して、0または1の整数であり;
eは1または2の整数であり;
aは1または2の整数であり;
bは1または2の整数であり;
fは0、1、または2の整数であり;および
各RYは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。
式(I)、式(Ia)または式(Ib)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、L1は共有結合である。
式(I)、式(Ia)または式(Ib)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、YはCHであり;L1は共有結合、O、S、またはNHである。
式(I)、式(Ia)または式(Ib)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、R2はフェニルまたは6員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは0~3個のR10で置換される。
式(I)、式(Ia)または式(Ib)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、R3およびR4は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである。
X1はCまたはNであり;
X2およびX3は、各々独立して、CH、N、O、またはSであり;
Zは、フェニルまたは5-ないし10-員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、0~3個のR8で置換され;
mおよびnは、各々独立して、0または1の整数である;ただし、mおよびnが共に0である場合、その時には破線の任意の共有結合は存在せず;
RXは-C(O)OR13であり;
各RYは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
fは0、1、または2の整数であり;
R1は、C1-6アルキルまたはC3-5シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、0~3個のR9で置換され;
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、0~3個のR10で置換され;および
R8、R9、R10、およびR13は上記にて定義されるとおりである]
で示される。
式(II)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、mおよびnは共に1である。
式(II)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、fは0である。
式(II)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、RXは-C(O)OHである。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、X2はNである。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、X3はOである。
式(I)、式(Ia)または式(Ib)の1の実施態様において、X4はCである。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、X2およびX3の一方はNであり、X2およびX3の他方はOである。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、X2はNであり、X3はOである。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、X2はOであり、X3はNである。
式(I)、式(Ia)または式(Ib)の1の実施態様において、X1はCであり;X2およびX3の一方はNであり、X2およびX3の他方はOであって;X4はCである。
式(I)、式(Ia)または式(Ib)の1の実施態様において、X1はCであり;X2はOであり;X3はNであって;X4はCである。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、X1はNであり;X2はNであって;X3はNである。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、Zは、6-ないし10員のアリールまたは5-ないし10員のヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0~3個のR8で置換される。
RXは-L3-RZであり;
L3は、共有結合またはC1-2アルキレンであり;ここで該C1-2アルキレンは0~2個のR15で置換され;
RZは、-CN、-C(O)OR13、-C(O)NR14aR14b、
R15は、各々独立して、F、Cl、または-CH3であるか;あるいはまた、2個のR15が、それらが結合する原子と一緒になって、C3-6シクロアルキルを形成する。
RXは-L3-RZであり;
L3は、共有結合またはC1-2アルキレンであり;ここで該C1-2アルキレンは0~2個のR15で置換され;
RZは、-CN、-C(O)OH、-C(O)NH2、
R15は、各々独立して、F、Cl、または-CH3であるか;あるいはまた、2個R15が、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、R1は、C1-3アルキルまたはC3-5シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、0~3個のR9で置換される。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、R1はシクロプロピルである。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、L2は共有結合またはC1-2アルキレンであり、ここで該アルキレンは、独立して、0~3個のR16で置換される。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、R2はフェニルまたはピリジニルであり、各々独立して、1~2個のR10で置換される。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)または式(II)の1の実施態様において、L2は共有結合であり;R2はフェニルまたはピリジニルであって、各々独立して、1~2個のR10で置換される。
L1が、共有結合、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはピリジニルであり;
Zが、1,5-ナフチリジニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、シンノリニル、イミダゾ[3,4-a]ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ[2,1-f]トリアジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-d] ピリミジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、またはチアゾリルであり、各々独立して、0~2個のR8で置換され;
RXが、-CN、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHS(O)2CH3、
R1がシクロプロピルであり;
R2が、フェニルまたはピリジニルであり、各々独立して、1~2個のR10で置換され;
R3が水素であり;
R4が水素または-CH3であり;
R8が、各々独立して、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CF3、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-CH2(シクロプロピル)、-O(シクロプロピル)、-O(シクロブチル)、-O(ジフルオロシクロブチル)、-O(フルオロシクロブチル)、-O(オキセタニル)、-O(テトラヒドロフラニル)、または-OCH2(メトキシフェニル)であり;
L2が共有結合であって;および
R10が、各々独立して、Cl、-CF3、または-OCF3である;
ところの化合物、あるいはその立体異性体、、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵臓線維症を含む線維症に付随する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物は、1または複数の抗線維性および/または抗炎症性治療薬などの付加的な治療薬と組み合わせて利用されてもよい。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはE-およびZ-)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態は別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。本明細書にて使用される場合、「本発明の化合物」は、式(I)、(IIa)、および(IIb)のいずれか1つの式によって包含される1または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
ヘテロ環でのSおよびO原子の総数が1を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのSおよびO原子の総数は1を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニル、および1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルである。
酸基を含有する、式(I)の化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンを包含する。
Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38(1992);
Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
を参照のこと。
本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変形を加えて用い、有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて製造され得る。本明細書中に引用される文献はすべて出典明示により本明細書の一部とされる。反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存する官能基が提案されている変形と調和しなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択するとの、一の判断を求めることとなるであろう。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、それならば別法を用いなければならない。この分野にていくつかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別に主として考慮することは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を賢く選別することであることも理解されよう。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York(1989)において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
式(I)、式(II)で示される本発明の化合物、あるいはそのいずれかの下位群または種の化合物は、以下のスキーム1~5にて示される一般的経路に従って製造され得る。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、典型的には、BrukerまたはJEOL製400MHzおよび500MHz装置にて、指示される溶媒を用いて得られた。すべての化学シフトは、内部標体として溶媒共鳴したテトラメチルシランからのppmの単位で報告される。1H NMRスペクトルデータは、典型的には、次のように:化学シフト、多重度(s=一重項、brs=ブロードな一重項、d=二重項、dd=二重項の二重項、t=三重項、q=四重項、sep=七重項、m=多重項、app=明らかな)、カップリング定数(Hz)、および積分比を用いて報告される。
HPLCなる語は、以下の1つの方法を用いる、島津製高性能液体クロマトグラフィー装置をいう。
実施例1. (E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸
(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾール(18.2mg、0.050ミリモル)、メチル 6-フルオロニコチネート(15.5mg、0.10ミリモル)および炭酸セシウム(49.0mg、0.15ミリモル)のDMA(0.5mL)中混合物を60℃で加熱した。2時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン、Isco 12gカラム)に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空下で蒸発させて(E)-メチル 6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ニコチネート(20mg、0.040ミリモル、収率80%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.77(d,J=2.2Hz,1H)、7.98(dd,J=9.1、2.5Hz,1H)、7.45-7.38(m,2H)、7.37-7.30(m,1H)、6.56(d,J=9.1Hz,1H)、6.07(d,J=16.2Hz,1H)、5.43(dd,J=16.2、6.9Hz,1H)、4.37(brd,J=13.2Hz,2H)、3.86(s,3H)、3.02-2.90(m,2H)、2.29(dtd,J=10.9、7.2、3.6Hz,1H)、2.15-2.05(m,1H)、1.80-1.69(m,2H)、1.36-1.20(m,4H)、1.18-1.07(m,2H)
実施例2
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表記化合物は、工程10で、(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾールの代わりに(Z)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾールを用い、実施例1を製造するための一般的方法A1において記載されるように製造された。MS(ESI)m/z:484.3 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.57(d,J=2.4Hz,1H)、7.88(dd,J=2.4、9.2Hz,1H)、7.65(d,J=8.1Hz,2H)、7.57(dd,J=7.3、9.0Hz,1H)、6.80(d,J=9.2Hz,1H)、5.87(d,J=11.1Hz,1H)、5.55(t,J=10.8Hz,1H)、4.34(d,J=13.3Hz,2H)、2.76(q,J=9.3、11.8Hz,2H)、2.34(d,J=9.9Hz,1H)、2.09(td,J=5.6、9.9、11.2Hz,1H)、1.28-1.00(m,8H);HLE GAL-FXR EC50=107nM
(E)-2-(4-(1-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
表記化合物は、(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾールおよびメチル 6-フルオロニコチネートの代わりに、(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)イソキサゾールおよびエチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートを用い、実施例1を製造するための一般的方法A1において記載されるように製造された。MS(ESI)m/z:572.3 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.24-8.06(m,1H)、7.61-7.59(m,1H)、7.59-7.56(m,2H)、7.55-7.50(m,1H)、5.67(s,1H)、4.08(brd,J=10.6Hz,2H)、3.23(brs,2H)、2.35-2.26(m,1H)、2.04-1.95(m,1H)、1.70(brd,J=12.6Hz,2H)、1.54(s,3H)、1.51-1.41(m,2H)、1.15-1.09(m,2H)、1.07-1.02(m,2H);HLE GAL-FXR EC50=2055nM
(E)-6-(4-(1-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
表記化合物は、(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾールおよびメチル 6-フルオロニコチネートの代わりに、(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(4-メチルピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾールおよびエチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートを用い、実施例1を製造するための一般的方法A1において記載されるように製造された。MS(ESI)m/z:572.0 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.19(brs,1H)、7.65(s,1H)、7.64(s,1H)、7.61-7.52(m,2H)、6.27(d,J=16.8Hz,1H)、5.32(d,J=16.8Hz,1H)、3.74-3.56(m,1H)、3.29-3.20(m,1H)、3.16(s,1H)、2.45-2.35(m,1H)、1.56-1.50(m,2H)、1.49-1.41(m,2H)、1.22(s,1H)、1.19-1.14(m,2H)、1.09(brd,J=3.1Hz,2H)、0.97(s,3H);HLE GAL-FXR EC50=536nM
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
表記化合物は、(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾールおよびメチル 6-フルオロニコチネートの代わりに、(E)-4-(2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ビニル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾールおよびエチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートを用い、実施例1を製造するための一般的方法A1において記載されるように製造された。MS(ESI)m/z:556.2 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.21(d,J=1.4Hz,1H)、7.66(d,J=1.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.60(d,J=6.9Hz,1H)、7.58(d,J=7.2Hz,1H)、6.13(d,J=16.0Hz,1H)、5.19(dd,J=16.2、8.8Hz,1H)、3.80-3.63(m,4H)、2.38-2.30(m,1H)、1.75(brs,2H)、1.47-1.37(m,1H)、1.20-1.12(m,2H)、1.11-1.03(m,2H);HLE GAL-FXR EC50=120nM
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボン酸
実施例10
(E)-2-(4-(2-(4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
表記化合物は、(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾールおよびメチル 6-フルオロニコチネートの代わりに、(E)-4-(2-(4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ビニル)ピペリジンおよびエチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートを用い、実施例1を製造するための一般的方法A1において記載されるように製造された。MS(ESI)m/z:558.2 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.15(s,1H)、7.74-7.79(m,2H)、7.69(brd,J=7.63Hz,1H)、7.57(brd,J=11.29Hz,1H)、6.12(d,J=16.17Hz,1H)、5.96-6.03(m,1H)、4.00(brd,J=10.07Hz,1H)、3.22(brt,J=11.90Hz,2H)、2.04(brs,1H)、1.71(brd,J=11.29Hz,2H)、1.24-1.37(m,2H)、1.01(brd,J=5.80Hz,2H)、0.86-0.93(m,2H);HLE GAL-FXR EC50=64nM
表記化合物は、(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾールの代わりに(E)-4-(2-(4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン・HClを用い、実施例1を製造するための一般的方法A1において記載されるように製造された。MS(ESI)m/z:482.8 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.50-8.58(m,1H)、7.83(brs,1H)、7.64(s,2H)、7.56(brd,J=8.24Hz,1H)、7.40(s,1H)、6.77(brd,J=9.16Hz,1H)、5.94-6.03(m,1H)、5.90(brd,J=7.02Hz,1H)、4.30(brd,J=12.51Hz,2H)、4.23(brd,J=7.02Hz,1H)、2.83-2.94(m,2H)、1.72(brs,1H)、1.59(brd,J=12.51Hz,2H)、1.12(brd,J=9.46Hz,2H)、0.85(brd,J=6.71Hz,2H)、0.54(brd,J=3.97Hz,2H);HLE GAL-FXR EC50=148nM
実施例12
(E)-2-(4-(2-(1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
表記化合物は、(E)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)イソキサゾールおよびメチル 6-フルオロニコチネートの代わりに、(E)-4-(2-(1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)ビニル)ピペリジンおよびエチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートを用い、実施例1を製造するための一般的方法A1において記載されるように製造された。MS(ESI)m/z:557.0 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.18(s,1H)、7.58(brd,J=11.60Hz,1H)、7.53(s,2H)、7.40(d,J=7.93Hz,1H)、7.31(s,1H)、6.54(d,J=16.48Hz,1H)、5.51(dd,J=7.02、16.17Hz,1H)、3.99(brd,J=10.68Hz,2H)、3.63-3.73(m,1H)、3.26(brt,J=11.60Hz,2H)、2.41(brd,J=7.63Hz,1H)、1.72(brd,J=11.60Hz,2H)、1.26(brs,2H)、1.07(brs,2H)、0.99(d,J=6.41Hz,2H);HLE GAL-FXR EC50=226nM
実施例56
(E)-4-(2-(1-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ビニル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール
実施例70
(E)-4-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ベンズアミド
(E)-4-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ベンゾニトリル(34mg、0.074ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.6mg、0.096ミリモル)およびNa2CO3(8.0mg、0.096ミリモル)のエタノール(0.7mL)および水(0.1mL)中溶液を、密封したバイアル中にて80℃で加熱した。3時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14mg)、Na2CO3(17mg)およびエタノール(0.3mL)を添加した。該反応混合物を80℃で20時間加熱した。溶媒を蒸発させて、反応混合物を水(2mL)で希釈し、EtOAc(2x8mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮乾固させ、残渣をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(0-80%EtOAc/ヘキサン)に付して精製した。該生成物を分取LC/MSに付し、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって36-76%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、(E)-4-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ベンズアミド(3.1mg、収率9%)を白色の固体として得た。MS(ESI)m/z:480.1 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.70(d,J=8.6Hz,2H)、7.67-7.62(m,2H)、7.59(dd,J=9.2、6.8Hz,1H)、6.50(d,J=8.6Hz,2H)、6.12(d,J=16.1Hz,1H)、5.18(dd,J=16.1、8.7Hz,1H)、3.56(d,J=9.9Hz,2H)、3.20-3.18(1個のプロトンシグナルが水シグナル抑制に起因して見失われた)、2.32(td,J=8.5、4.3Hz,1H)、1.71-1.62(m,2H)、1.36(dt,J=8.8、3.3Hz,1H)、1.23-1.01(m,4H);HLE GAL-FXR EC50=377nM
実施例71
(E)-4-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
実施例116
(E)-4-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)安息香酸
MS(ESI)m/z:362.0 [M+H]+
メチル (E)-4-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゾエート(17mg、0.030ミリモル)のメタノール(0.9mL)、THF(0.3mL)および1M 水性水酸化ナトリウム(0.12mL、0.120ミリモル)中溶液を、密封したバイアル中にて60℃で2時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を分取HPLC(カラム:サンファイア(Sunfire)C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって65-100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、(E)-4-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)安息香酸(7.1mg、収率29%)をベージュ色の固体として得た。MS(ESI)m/z:550.1 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.86(s,2H)、8.13(s,4H)、6.16(d,J=16.0Hz,1H)、5.29(dd,J=16.0、8.8Hz,1H)、3.64(d,J=10.2Hz,2H)、3.48(d,J=9.7Hz,2H)、2.43-2.33(m,1H)、1.74(s,2H)、1.45-1.38(m,1H)、1.28-0.95(m,4H);HLE GAL-FXR EC50=862nM
実施例133
(E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸
メチル (E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート(20mg、0.036ミリモル)のエタノール(0.9mL)、THF(0.3mL)および1M 水性水酸化ナトリウム(0.14mL、0.14ミリモル)中溶液を、密封したバイアル中にて60℃で2時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を分取HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって65-100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、(E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸 (11.6mg、収率39%)をベージュ色の固体として得た。MS(ESI)m/z:550.2 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.86(s,2H)、8.44(t,J=1.8Hz,1H)、8.10(ddt,J=10.9、7.8、1.4Hz,2H)、7.65(t,J=7.8Hz,1H)、6.14(d,J=16.0Hz,1H)、5.32(dd,J=16.1、8.8Hz,1H)、3.76(d,J=10.5Hz,2H)、3.70(dt,J=10.5、1.8Hz,2H)、2.38(tt,J=8.6、5.2Hz,1H)、1.83-1.78(m,2H)、1.46(dt,J=8.7、3.4Hz,1H)、1.26-1.01(m,4H);HLE GAL-FXR EC50=1292nM
実施例183
(E)-4-シクロプロポキシ-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボキシアミド
(E)-4-シクロプロポキシ-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボニトリル(35mg、0.062ミリモル)のMeOH(1.5mL)中混合物、および水酸化カリウム6M水溶液(0.10mL、0.62ミリモル)をマイクロ波照射の下にて120℃で40分間加熱した。該混合物のpHを水性濃HClを添加することで4にした。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。その粗材料を分取LC/MSに付し、次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、200mmx19mm、5μ粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:50%Bで0分間保持し、20分間にわたって50-90%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)で精製し、(E)-4-シクロプロポキシ-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボキシアミド(6.0mg、収率35%)を橙色の粉末として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.00(bs,1H)、7.91(d,J=7.8Hz,1H)、7.87-7.62(m,4H)、7.48(d,J=7.5Hz,1H)、7.34(bs,1H)、7.24(dd,J=9.3、2.7Hz,1H)、6.75(d,J=2.7Hz,1H)、6.04(d,J=16.1Hz,1H)、5.19(dd,J=16.1、8.8Hz,1H)、4.27-3.97(m,1H)、3.62(d,J=9.8Hz,2H)、3.41-3.27(m,2H)、2.26(td,J=8.5、4.3Hz,1H)、1.73-1.64(m,2H)、1.36-1.31(m,1H)、1.15-1.11(m,2H)、1.07-1.01(m,2H)、0.97-0.90(m,2H)、0.84-0.77(m,2H);MS(ESI)m/z:587.2 [M+H]+;HLE GAL-FXR EC50=908nM
実施例184
(E)-4-シクロプロポキシ-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボン酸
実施例208
(E)-3-(2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾール-4-イル)-5-メトキシ安息香酸
tert-ブチル (E)-3-(2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾール-4-イル)-5-メトキシベンゾエート(25mg、0.038ミリモル)のジクロロメタン(0.4mL)およびTFA(0.4mL)中混合物を、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって30-100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、(E)-3-(2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾール-4-イル)-5-メトキシ安息香酸 (17.11mg、0.023ミリモル、収率59.7%)を白色の固体として得た。MS(ESI)m/z:595.1 [M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.73(s,2H)、7.98(t,J=1.5Hz,1H)、7.60(dd,J=2.6、1.4Hz,1H)、7.53(dd,J=2.5、1.6Hz,1H)、7.10(s,1H)、6.19(d,J=16.0Hz,1H)、5.30(dd,J=16.0、8.5Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.80(d,J=10.5Hz,2H)、3.76(dt,J=10.5、1.8Hz,2H)、2.28(tt,J=8.2、5.3Hz,1H)、1.90-1.81(m,2H)、1.47(dt,J=8.6、3.5Hz,1H)、1.29-1.05(m,4H);HLE GAL-FXR EC50=247nM
実施例210
(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-メトキシ安息香酸
tert-ブチル (E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-メトキシベンゾエート(15mg、0.023ミリモル)のジクロロメタン(0.4mL)およびTFA(0.4mL)中混合物を、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって45-100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-メトキシ安息香酸(8.65mg、0.012ミリモル、収率50.3%)を白色の固体として得た。MS(ESI)m/z:596.1 [M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.74(s,2H)、8.10(t,J=1.5Hz,1H)、7.73(dd,J=2.6、1.4Hz,1H)、7.68(dd,J=2.6、1.5Hz,1H)、6.16(d,J=16.1Hz,1H)、5.27(dd,J=16.0、8.7Hz,1H)、3.97(d,J=10.6Hz,2H)、3.94(s,3H)、3.66(dt,J=10.6、2.0Hz,2H)、2.28(tt,J=8.2、5.2Hz,1H)、1.76-1.60(m,2H)、1.50-1.36(m,1H)、1.27-1.09(m,4H);HLE GAL-FXR EC50=670nM
実施例214
(E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-5-メトキシ安息香酸
tert-ブチル (E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-5-メトキシベンゾエート(17mg、0.026ミリモル)のジクロロメタン(0.4mL)およびTFA(0.4mL)中混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって45-100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、(E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-5-メトキシ安息香酸(5.4mg、7.2マイクロモル、収率29%)を白色の固体として得た。MS(ESI)m/z:596.1 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.86(s,2H)、8.25(t,J=1.5Hz,1H)、7.81(dd,J=2.6、1.4Hz,1H)、7.52(dd,J=2.6、1.5Hz,1H)、6.15(d,J=16.0Hz,1H)、5.33(dd,J=16.1、8.8Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.81-3.51(m, 4H)、2.46-2.28(m,1H)、1.87-1.77(m,2H)、1.44(dt,J=8.9、3.4Hz,1H)、1.23-1.02(m,4H);HLE GAL-FXR EC50=107nM
実施例216
(E)-3-(2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾール-5-イル)-5-メトキシ安息香酸
tert-ブチル (E)-3-(2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾール-5-イル)-5-メトキシベンゾエート(25mg、0.038ミリモル)のジクロロメタン(0.4mL)およびTFA(0.4mL)中混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって20-100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、(E)-3-(2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾール-5-イル)-5-メトキシ安息香酸(7.0mg、9.4マイクロモル、収率25%)を白色の固体として得た。MS(ESI)m/z:595.1 [M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.62(s,2H)、7.65(s,1H)、7.60(t,J=1.5Hz,1H)、7.45-7.41(m,1H)、7.20(t,J=2.1Hz,1H)、6.08(d,J=16.0Hz,1H)、5.20(dd,J=16.0、8.5Hz,1H)、3.79(s,3H)、3.69(d,J=11.5Hz,2H)、3.65(d,J=10.5Hz,2H)、2.16(tt,J=8.2、5.3Hz,1H)、1.82-1.76(m,2H)、1.38(dt,J=8.8、3.5Hz,1H)、1.17-0.87(m,4H);HLE GAL-FXR EC50=202nM
メチル 6-ブロモ-4-(シクロペンチルオキシ)キノリン-2-カルボキシレート
本発明の代表例としての化合物を一時的なヒトFXR/Gal4-ルシフェラーゼ受容体アッセイにおいて試験し、アッセイ結果を表1にて記載した。
雄のC57BL6/NTacマウス(体重:25-28g)をTaconic Labs(Hudson, NY)より購入し、Teklad Global 18% Protein Rodent Diet(Harlan Laboratories)を続ける。1週間にわたって順応させてから、体重でマウスを分類する。1回経口用量のビヒクルまたは実験用化合物をマウスに投与する。投与から1時間経過した後に、および研究の終わり(6時間後)に、顎下腺静脈を介して収集した血液から由来の血漿中での化合物の全身暴露を評価する。研究の終わりに、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の中葉を分割し、半分を均質化して化合物の暴露について分析し、残りの半分をRNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中に確保する。回腸も切断し、RNAlater中に保存する。RNAlaterにて組織サンプルをMP Biomedicalsビーズで均質化する。MagMax-96 Total RNA Isolationキット(Thermo-Fisher Scientific)を用い、製造業者のプロトコルに従ってRNAを抽出する。RNA濃度をNano-Drop 8000 Spectrophotometer(Thermo Fisher)で測定する。InvitrogenのSuper Script(登録商標)VILO cDNA Synthesis Kitを用い、製造業者のプロトコルに従って逆転写を行う。Applied BiosystemsのTaqman PCRマスターミックス(master mixture)を用い、製造業者のプロトコルに従ってリアルタイムPCRを行う。プライマーはすべてThermo-Fisher Scientificより購入する。解析したマウス遺伝子は、Nr0b2(小型ヘテロ二量体パートナー、SHP(small heterodimer partner)をコードする)、Abcb11(胆汁酸塩排出ポンプ、BSEPをコードする)、Cyp7a1、およびCyp8b1を肝臓にて、ならびにFgf15、Fabp6(回腸部胆汁酸結合タンパク質、I-BABPをコードする)、Slc51a(有機溶質輸送体アルファサブユニット、OSTAをコードする)、およびSlc51b(有機溶質輸送体ベータサブユニット、OSTBをコードする)を回腸において含む。FGF15遺伝子発現における統計的有意性の変化が倍増で表され、CYP7A1発現がビヒクル対照に対する%減少として表される。
本発明の代表例としての化合物を一時的なヒトFXR/Gal4-ルシフェラーゼ受容体アッセイにおいて試験し、アッセイ結果を上記した実施例のセクションにおいて記載した。
雄のC57BL6/NTacマウス(体重:25-28g)をTaconic Labs(Hudson, NY)より購入し、Teklad Global 18% Protein Rodent Diet(Harlan Laboratories)を続ける。1週間にわたって順応させてから、体重でマウスを分類する。1回経口用量のビヒクルまたは実験用化合物をマウスに投与する。投与から1時間経過した後に、および研究の終わり(6時間後)に、顎下腺静脈を介して収集した血液から由来の血漿中での化合物の全身暴露を評価する。研究の終わりに、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の中葉を分割し、半分を均質化して化合物の暴露について分析し、残りの半分をRNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中に確保する。回腸も切断し、RNAlater中に保存する。RNAlaterにて組織サンプルをMP Biomedicalsビーズで均質化する。MagMax-96 Total RNA Isolationキット(Thermo-Fisher Scientific)を用い、製造業者のプロトコルに従ってRNAを抽出する。RNA濃度をNano-Drop 8000 Spectrophotometer(Thermo Fisher)で測定する。InvitrogenのSuper Script(登録商標)VILO cDNA Synthesis Kitを用い、製造業者のプロトコルに従って逆転写を行う。Applied BiosystemsのTaqman PCRマスターミックス(master mixture)を用い、製造業者のプロトコルに従ってリアルタイムPCRを行う。プライマーはすべてThermo-Fisher Scientificより購入する。解析したマウス遺伝子は、Nr0b2(小型ヘテロ二量体パートナー、SHP(small heterodimer partner)をコードする)、Abcb11(胆汁酸塩排出ポンプ、BSEPをコードする)、Cyp7a1、およびCyp8b1を肝臓にて、ならびにFgf15、Fabp6(回腸部胆汁酸結合タンパク質、I-BABPをコードする)、Slc51a(有機溶質輸送体アルファサブユニット、OSTAをコードする)、およびSlc51b(有機溶質輸送体ベータサブユニット、OSTBをコードする)を回腸において含む。FGF15遺伝子発現における統計的有意性の変化が倍増で表され、CYP7A1発現がビヒクル対照に対する%減少として表される。
Claims (8)
- 式(I):
L 1 が、共有結合、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはピリジニルであり;
Zが、1,5-ナフチリジニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、シンノリニル、イミダゾ[3,4-a]ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ[2,1-f]トリアジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、またはチアゾリルであり、各々独立して、0~2個のR 8 で置換され;
R X が、-CN、-C(O)OH、-CH 2 C(O)OH、-C(O)NH 2 、-C(O)NHS(O) 2 CH 3 、
R 1 がシクロプロピルであり;
R 2 がフェニルまたはピリジニルであり、各々独立して、1~2個のR 10 で置換され;
R 3 が水素であり;
R 4 が水素または-CH 3 であり;
R 8 が、各々独立して、F、Cl、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 OCH 3 、-CF 3 、-OCH 3 、-OCD 3 、-OCH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-OCH 2 CH 2 OCH 3 、-OCHF 2 、-OCH 2 CHF 2 、-CH 2 (シクロプロピル)、-O(シクロプロピル)、-O(シクロブチル)、-O(ジフルオロシクロブチル)、-O(フルオロシクロブチル)、-O(オキセタニル)、-O(テトラヒドロフラニル)、または-OCH 2 (メトキシフェニル)であり;
L 2 が共有結合であり;および
R 10 が、各々独立して、Cl、-CF 3 、または-OCF 3 である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - (E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸 (1);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (2);
(Z)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸 (3);
(E)-2-(4-(1-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (4);
(E)-6-(4-(1-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (5);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (6);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (7);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (8);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボン酸 (9);
(E)-2-(4-(2-(4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (10);
(E)-6-(4-(2-(4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸 (11);
(E)-2-(4-(2-(1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (12);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ピコリン酸 (13);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (14);
(Z)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (15);
(E)-6-(4-(2-(4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸 (16);
(Z)-2-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (17);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸 (18);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸 (19);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 (20);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロニコチン酸 (21);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (22);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸 (23);
(E)-5-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸 (24);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸 (25);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (26);
(E)-5-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボン酸 (27);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸 (28);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸 (29);
(E)-5-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ピコリン酸 (30);
(E)-3-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボン酸 (31);
(E)-2-(4-(2-(4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (32);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-カルボン酸 (33);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ニコチン酸 (34);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (35);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)イソニコチン酸 (36);
(E)-7-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (37);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (38);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボン酸 (39);
(E)-2-(2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)酢酸 (40);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸 (41);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸 (42);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (43);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (44);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (45);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (46);
(E)-4-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)安息香酸 (47);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (48);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (49);
(E)-4-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル (50);
(E)-4-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸 (51);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (52);
(E)-2-クロロ-4-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)安息香酸 (53);
(E)-4-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)安息香酸 (54);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸 (55);
(E)-4-(2-(1-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ビニル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール (56);
(E)-4-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸 (57);
(E)-6-(4-(2-(4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (58);
(E)-1-(4-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸 (59);
(E)-6-(4-(2-(4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (60);
(E)-4-(2-(3-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ビニル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール (61);
(E)-4-(2-(1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ビニル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール (62);
(E)-4-(2-(1-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ビニル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール (63);
(E)-4-(2-(1-(5-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ビニル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール (64);
(E)-4-(2-(3-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)キノリン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ビニル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール (65);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)シンノリン-3-カルボン酸 (66);
(E)-7-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)シンノリン-3-カルボン酸 (67);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (68);
(E)-7-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)キノリン-3-カルボン酸 (69);
(E)-4-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ベンズアミド (70);
(E)-4-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド (71);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (72);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (73);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (74);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (75);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (76);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (77);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (78);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-6-カルボン酸 (79);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (80);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボン酸 (81);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボン酸 (82);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (83);
(E)-6-(4-(2-(3-(3-クロロピリジン-4-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (84);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボン酸 (85);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾール-5-カルボン酸 (86);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボン酸 (87);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (88);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (89);
(E)-7-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (90);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (91);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (92);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-7-カルボン酸 (93);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-メチルキノリン-2-カルボニトリル (94);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸 (95);
(E)-4-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)安息香酸 (96);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (97);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (98);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (99);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (100);
(E)-7-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (101);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ニコチン酸 (102);
(E)-7-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (103);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)イソキノリン-1-カルボン酸 (104);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)イソキノリン-1-カルボン酸 (105);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)イソキノリン-1-カルボン酸 (106);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸 (107);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-イソプロポキシキノリン-2-カルボン酸 (108);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-イソプロポキシキノリン-2-カルボン酸 (109);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-イソプロポキシキノリン-2-カルボン酸 (110);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-メチルキノリン-2-カルボン酸 (111);
(E)-2-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-7-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボン酸 (112);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (113);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (114);
(E)-7-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (115);
(E)-4-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)安息香酸 (116);
(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)安息香酸 (117);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸 (118);
(E)-7-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-1-メチルイソキノリン-3-カルボン酸 (119);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (120);
(E)-8-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-5-カルボン酸 (121);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メトキシイソキノリン-3-カルボン酸 (122);
(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸 (123);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-7-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボン酸 (124);
(E)-6-(4-(2-(5-シクロプロピル-3-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (125);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イルオキシ)キノリン-2-カルボン酸 (126);
6-(6-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (127);
6-(6-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (128);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (129);
(E)-4-シクロブトキシ-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボン酸 (130);
(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メトキシ安息香酸 (131);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (132);
(E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸 (133);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イルオキシ)キノリン-2-カルボン酸 (134);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メトキシイソキノリン-3-カルボン酸 (135);
(E)-4-シクロブトキシ-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボン酸 (136);
(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-(オキセタン-3-イルオキシ)安息香酸 (137);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノキサリン-2-カルボン酸 (138);
(E)-2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-7-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボン酸 (139);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノキサリン-2-カルボン酸 (140);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (141);
(E)-4-シクロブトキシ-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボン酸 (142);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イルオキシ)キノリン-2-カルボン酸 (143);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ニコチン酸 (144);
(S,E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (145);
(R,E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (146);
(S,E)-4-シクロブトキシ-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピロリジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (147);
(R,E)-4-シクロブトキシ-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)ピロリジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (148);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-イソプロポキシキノリン-2-カルボン酸 (149);
(E)-4-シクロブトキシ-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (150);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-(オキセタン-3-イルオキシ)キノリン-2-カルボン酸 (151);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (152);
(E)-2-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-7-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボン酸 (153);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (154);
(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メトキシ安息香酸 (155);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-エトキシキノリン-2-カルボン酸 (156);
6-(6-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (157);
(E)-5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-エトキシピコリンアミド (158);
(E)-4-シクロブトキシ-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (159);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-(オキセタン-3-イルオキシ)キノリン-2-カルボン酸 (160);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノキサリン-2-カルボン酸 (161);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (162);
(E)-5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-エトキシピコリン酸 (163);
(E)-4-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-メトキシピコリン酸 (164);
(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メトキシ安息香酸 (165);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (166);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)キノキサリン-2-カルボン酸 (167);
(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メトキシ安息香酸 (168);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (169);
(E)-4-シクロブトキシ-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (170);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-(メトキシメチル)キノリン-2-カルボン酸 (171);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-(メトキシ-d3)キノリン-2-カルボン酸 (172);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシ-1,5-ナフチリジン-2-カルボン酸 (173);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-(オキセタン-3-イルオキシ)キノリン-2-カルボン酸 (174);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-メトキシ-1,5-ナフチリジン-2-カルボン酸 (175);
(E)-5-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メトキシ安息香酸 (176);
(E)-4-シクロプロポキシ-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (178);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (180);
(E)-7-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (181);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (182);
(E)-4-シクロプロポキシ-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボキシアミド (183);
(E)-4-シクロプロポキシ-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)キノリン-2-カルボン酸 (184);
6-(6-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-((1S,3S)-3-フルオロシクロブトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (185);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-(メトキシメチル)キノリン-2-カルボン酸 (186);
6-(3-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-((1S,3S)-3-フルオロシクロブトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (187);
(R,E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (188);
(S,E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (189);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (190);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (191);
(E)-7-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (192);
(S,E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (193);
6-(3-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-((1R,3R)-3-フルオロシクロブトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (194);
6-(3-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-((1S,3S)-3-フルオロシクロブトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (195);
(E)-4-シクロプロポキシ-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (196);
(E)-7-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (197);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-8-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (198);
6-(6-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-((1R,3R)-3-フルオロシクロブトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (199);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (200);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (201);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(メトキシ-d3)キノリン-2-カルボン酸 (202);
6-(6-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-((1S,3S)-3-フルオロシクロブトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (203);
6-(6-((E)-2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-((1R,3R)-3-フルオロシクロブトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (204);
(E)-4’-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸 (205);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (206);
(E)-4’-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸 (207);
(E)-3-(2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾール-4-イル)-5-メトキシ安息香酸 (208);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸 (209);
(E)-3-(3-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-メトキシ安息香酸 (210);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸 (211);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-(シクロプロピルメチル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸 (212);
(E)-6-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸 (213);
(E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-5-メトキシ安息香酸 (214);
(E)-6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (215);
(E)-3-(2-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)チアゾール-5-イル)-5-メトキシ安息香酸 (216);
(E)-4-シクロプロポキシ-6-(3-(2-(3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)キノリン-2-カルボン酸 (217);
(E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)安息香酸 (218);
(E)-4’-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸 (219);
(E)-1-(4-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (220);
(E)-3-(5-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-メトキシ安息香酸 (221);
(E)-3-(6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メトキシ安息香酸 (222)
(E)-3-(5-(6-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-メトキシ安息香酸 (223);
(E)-3-(6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸 (224);
(E)-3-(6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸 (225);
(E)-3-(6-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-フルオロ安息香酸 (226);および
(E)-3-(5-(3-(2-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)ビニル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸 (227);
より選択される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 医薬的に許容される担体、および
請求項1または2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む、医薬組成物。 - 療法において使用するための請求項1または2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1または2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、病的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害を治療するための医薬組成物。
- 病的線維症が肝線維症、腎線維症、胆管線維症、または膵臓線維症である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎(PSC)、または原発性胆汁性肝硬変(PBC)を治療するための医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、特発性肺線維症(IPF)を治療するための医薬組成物。
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