JP2010533722A - Fxrを調節するための化合物および方法 - Google Patents
Fxrを調節するための化合物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010533722A JP2010533722A JP2010517082A JP2010517082A JP2010533722A JP 2010533722 A JP2010533722 A JP 2010533722A JP 2010517082 A JP2010517082 A JP 2010517082A JP 2010517082 A JP2010517082 A JP 2010517082A JP 2010533722 A JP2010533722 A JP 2010533722A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- cyclopropyl
- dichloro
- isoxazol
- ylmethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc1c(*2N[U](*)C(*)=C2COC(CC2)C**2[Al]*)c(*)ccc1 Chemical compound Cc1c(*2N[U](*)C(*)=C2COC(CC2)C**2[Al]*)c(*)ccc1 0.000 description 2
- RRPNRZJXZSXQQP-UHFFFAOYSA-N C=[Br]Cc1c(C2CC2)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl Chemical compound C=[Br]Cc1c(C2CC2)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl RRPNRZJXZSXQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEPDFQBZEHAKMC-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(COC(CC2)CCN2c(cc2)cc3c2c(C(O)=O)c[n]3C)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 Chemical compound CC(C)c1c(COC(CC2)CCN2c(cc2)cc3c2c(C(O)=O)c[n]3C)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 QEPDFQBZEHAKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBRHVDRTRBACF-UHFFFAOYSA-N COC(c1c(C2CC2)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O Chemical compound COC(c1c(C2CC2)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O IPBRHVDRTRBACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKJZUNUHWUPRV-MSEWRSJXSA-N C[n]1c(cc([C@H](CC2)CC[C@H]2OCc2c(C3CC3)[o]nc2-c2ccccc2OC(F)(F)F)cc2)c2c(C(O)=O)c1 Chemical compound C[n]1c(cc([C@H](CC2)CC[C@H]2OCc2c(C3CC3)[o]nc2-c2ccccc2OC(F)(F)F)cc2)c2c(C(O)=O)c1 GMKJZUNUHWUPRV-MSEWRSJXSA-N 0.000 description 1
- AQEHMPVXJZYZBG-RVWIWJKTSA-N C[n]1c(cc([C@H](CC2)CC[C@H]2OCc2c(C3CC3)[o]nc2-c2ccccc2OC(F)(F)F)cc2)c2c(C(OC)=O)c1 Chemical compound C[n]1c(cc([C@H](CC2)CC[C@H]2OCc2c(C3CC3)[o]nc2-c2ccccc2OC(F)(F)F)cc2)c2c(C(OC)=O)c1 AQEHMPVXJZYZBG-RVWIWJKTSA-N 0.000 description 1
- FXODJZPFWQPPDM-UHFFFAOYSA-N OC(c(c(-c1ccccc1)c1)ccc1N(CC1)CCC1OCc1c(C2CC2)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O Chemical compound OC(c(c(-c1ccccc1)c1)ccc1N(CC1)CCC1OCc1c(C2CC2)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O FXODJZPFWQPPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRCODHBMNSXVSY-IRJFHVNHSA-N OC(c1ccc([C@H](CC2)CC[C@@H]2OCc2c(C3CC3)[o]nc2C(CCC=C2)=C2OC(F)(F)F)cc1)=O Chemical compound OC(c1ccc([C@H](CC2)CC[C@@H]2OCc2c(C3CC3)[o]nc2C(CCC=C2)=C2OC(F)(F)F)cc1)=O BRCODHBMNSXVSY-IRJFHVNHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
qは1または2であり、ただし、XがCである場合、qは1であり、
UはO、NまたはCであり、ただし、UがOまたはNである場合、R3aは存在せず、そしてUがNまたはCである場合、UN結合は二重結合であり、そしてWがCである場合、WN結合は二重結合であり、
WはCまたはNであり、
XはCまたはNであり、
R1はクロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
R2は水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
R3aは水素または存在せず、
R3bはトリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり、Ar1は6−インドリル、6−ベンゾチエニル、4−ナフチル、4−フェニル、および2−ピリジニルからなる群より選択され、各々は任意に、メチル、エチル、およびフェニルからなる群より独立して選択される1つまたは2つの基で置換され、そして
R5はCOOHである)
あるいはその薬理学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはその混合物を提供する。
qは1または2であり、ただし、XがCである場合、qは1であり、
UはO、NまたはCであり、ただし、UがOまたはNである場合、R3aは存在せず、そしてUがNまたはCである場合、UN結合は二重結合であり、UおよびWは同時にCということではなく、そしてWがCである場合、WN結合は二重結合であり、そしてUNおよびWNは同時に二重結合ということではなく、
WはCまたはNであり、
XはCまたはNであり、
R1はクロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
R2は水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
R3aは水素または存在せず、
R3bはトリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり、
Ar1は、各々がメチル、エチルおよびフェニルからなる群より選択される基で任意に置換されたインドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、およびピリジニルからなる群より選択され、そして
R5は−COOHである)
あるいはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体を提供する。
(式中、
UはOであり、Wはイソオキサゾール環
UおよびWの両方はトリアゾール環
UはCであり、Wはピラゾール環
が好ましい。
qは1または2であり、
R1はクロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
R2は水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
R3bはトリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり、
XはCまたはNであり、ただし、XがCである場合、qは1であり、
Ar1は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換されたインドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、およびピリジニルからなる群より選択される)
またはその薬理学的に許容できる塩もしくは鏡像異性体を提供する。
以下のアッセイのプロトコルおよび結果は、本発明の化合物および/または方法の有用性、生体外および生体内の有効度を示し、これらは説明の目的であり、いかなる方法においても限定されないことを意味する。
本発明の化合物を、ヒトFXR/FXR−反応エレメントルシフェラーゼレポーター共トランスフェクションアッセイを用いて試験した。このアッセイを、100万個の細胞あたり10μgの全DNAを用いることを除いて、実質的にJ.Biological Chem.2006,281(52),39831−39838に記載されるように実施した。当業者は、必要以上の実験をすることなく、このアッセイを実施できる。
化合物を、使用説明書(Perkin Elmer Corporation,Norwalk,CT,USA)に従いアルファ(増幅発光性近傍均質アッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))スクリーン技術を用いるFXR−SRC−1コファクター・レクリートメント・アッセイによって、種々の濃度において試験した。精製された6−HIS−タグ付けヒトFXRリガンド−結合ドメイン(アミノ酸242−472)、精製されたGST−タグ付けヒトSRC−1核内受容体相互作用ドメイン(アミノ酸220−394)、ニッケルキレートドナービーズ(Perkin Elmer Corporation)および抗GST抗体受容体ビーズ(Perkin Elmer Corporation)を一緒に混合し、1ウェル当たり12μLで384ウェルプレートに等分した。合計アッセイ体積15μLの場合に1ウェル当たり3μLの化合物を添加し、暗所にて室温で4時間培養した。培養後、FXRに結合し、FXRとSRC−1(Invitrogen Corporation Carlsbad,CA,USAから入手できる)との間で相互作用を誘発する化合物は、2種類のビーズの、定量化される発光を近接生成する。EC50値を計算した。本発明の例示した化合物は、約38−5200nMのEC50sにてSRC−1FXR相互作用アッセイにおいて効果的であることが見出された。例えば、実施例7の化合物は、約325nMのEC50を示した。
調査開始前2週間にわたって動物を馴化させた。マウスを、21℃で12:12時間明暗周期に維持した。脱イオン水を任意に供給し、任意に「ウェスタン型飼料」のTD88137飼料(42%の脂肪、0.15%のコレステロール、Harlan Teklad,Madison,WI,USA)にて2週間にわたって維持した。5匹の10週齢のオスのLDLR−/−マウス群を、血清トリグリセリドおよびコレステロール値に基づいて最適化した。これらの群に対し、NaCMC(1%)、SLS(0.5%)、消泡剤(0.05%)、ポリビニルピロリドン(0.085%)中で5%EtOH/5%ポリエチレングリコール660 12−ヒドロキシステアリン酸(Solutol(登録商標)HS15(Univar,UK,およびBASF AG,独国から入手可能である))に溶解した種々の用量の試験化合物に関して経口強制投与によって7日間にわたって1日1回投与した。CO2チャンバ内で窒息させた後、心穿刺によって血液を回収した。標準的な臨床化学器械および試薬を用いて血清トリグリセリド、グルコース、および総コレステロールを測定した。コレステロールのインライン測定部を有するサイズ排除カラムにて分離することによってリポタンパク質コレステロールの画分値(VLDL、LDL、およびHDL)について、FPLC解析によってプールされた血清サンプルをアッセイした。FPLCによってリポタンパク質画分を分離し、インライン検出システムを用いてコレステロールを定量化した。35μLの血漿サンプル/50μLのプールされたサンプルを、Superose6HR10/30サイズ排除カラム(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ,USA)に適用して、0.5mL/分にて、5mM EDTAを含むPBS、pH7.4(1:10に希釈した)で溶出した。0.16mL/分にて、コレステロール試薬(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN,USAから入手可能である)を、T接続を介してカラム溶出物と混合し、次いで、その混合物を、37℃の水浴に浸した15m×0.5mmのニットチュービングリアクター(knitted tubing reactor)(Aura Industries,New York,NY,USA)に通した。コレステロール存在下で生じる着色生成物をフロー中で505nmにてモニターし、モニターからのアナログ電圧を、回収および分析のためにデジタル信号に変換する。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、VLDL−CおよびHDL−Cの溶離に対応する曲線下面積を、Turbo chrome(登録商標)バージョン4.12F12ソフトウェア(PerkinElmer Corporation)を用いて計算する。このアッセイにおいて、試験した本発明の化合物は、10mg/kgで投与した場合、総コレステロールを最高約87%、トリグリセリドを最高約86%減少させた。より具体的には、実施例9の化合物は、10mg/kgで投与した場合、約76%総コレステロールを低下させ、約75%トリグリセリドを低下させる。
([3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール)
標題化合物を、J.Med.Chem.2000,43(16),2971−2974に記載されるように実質的に調製した。
(2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム)
2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒド(7.0g,40mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(2.16g,44mmol)を10mLの水および30mLのメタノールに加えた。水酸化ナトリウム(4.0g,100mmol)を8mLの水にゆっくり溶解した。水酸化ナトリウムをベンズアルデヒド溶液に加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。
中間体調製2A:2−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドオキシム
(2,5ジクロロベンズアルデヒド−クロロ−オキシム)
中間体調製3A:2−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドクロロ−オキシム,1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.58(d,1H),7.48(t,1H),7.36−7.31(m,2H)
(2−アジド−1,3−ジクロロ−ベンゼン)
0℃の2,6−ジクロロアニリン(2.00g)の酢酸エチル溶液(40mL)に、濃塩酸(12mL)を加えた。反応物を10分間攪拌した。この溶液に、3分にわたって亜硝酸ナトリウム(2.55g)の水溶液(7.5mL)を加えた。添加の完了後、反応物をさらに30分間攪拌した。アジ化ナトリウム(2.41g)の水溶液(8mL)を5分にわたって加えた。30分後、pH7の緩衝液(50mL)を加え、反応物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(2.11g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.3−7.27(d,2H),7.07−7.02(t,1H).
中間体調製4A:1−アジド−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
(4−メチル−ペント−2−イン酸エチルエステル)
ドライアイス/アセトン浴中で冷却した3−メチルブト−1−イン(6.32g)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に1.6MのN−ブチルリチウム溶液(63.8 mL)を加えた。1時間後、クロロギ酸エチル(9.33mL)を加え、反応混合物をさらに1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(11.5g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.75(s,3H),2.8−2.65(m,1H),1.25−1.23(d,6H).
中間体調製5A:シクロプロピル−プロピン酸メチルエステル。
(4−メチル−2−オキソ−ペンタン酸メチルエステル)
4−メチル−2−オキソ−ペンタン酸(3.4g,26mmol)のメタノール(12mL)溶液および2,2−ジメトキシプロパン(48mL)にクロロトリメチルシラン(0.38mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮して、油状物として標題化合物を得た(3.8g、定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.86(s,3H),2.72(d,2H),2.16(m,1H),0.96(d,6H).
(2−シクロプロピルメチル−[1,3]ジチアン−2−カルボン酸エチルエステル)
炎にあてた乾燥フラスコに乾燥トルエン(80mL)および水素化ナトリウム(60%,33.5mmol,1.34g)を加えた。反応物を氷浴中で冷却して、1,3ジチアンカルボン酸エチル(52mmol,10g)およびブロモメチルシクロプロパン(62.4mmol,8.42g)のDMF溶液(24mL)を10分にわたって滴下した。氷浴を除去し、反応物を18時間攪拌した。水を加え(50mL)、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、黄色の油状物を得た(12g,92%)。LC−ES/MS:247.0(M+1).
(3−シクロプロピル−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル)
アセトニトリル(400mL)および水(100mL)の混合物中のNBS(439mmol,79g)の0℃の懸濁液に、15分にわたって、2−シクロプロピルメチル−[1,3]ジチアン−2−カルボン酸エチルエステル(73.2mmol,18.05g)のアセトニトリル溶液(50mL)を加えた。反応物を加温し、室温で攪拌した。45分後、50mLの1:1ヘキサン/DCMを加えた。層を分離した。有機層を飽和Na2SO3(2×225mL)およびブライン(2×225mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をCCl4中で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た(7g,61%)。LC−ES/MS:157.0(M+1).
(3−シクロプロピル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステル)
3−シクロプロピル−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(6.4mmol,1.0g)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(12.8mmol,2.0mL)の混合物を合わせ、18時間室温で攪拌した。減圧下で反応物を濃縮して、標題化合物を得た(1.38g,100%)。LC−MS:212.0(M+1).
(5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル)
3−シクロプロピル−2−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(0.55g,3.9mmol)をトリエチルアミン(0.393g,3.9mmol)と合わせて、5分間攪拌した。2,5−ジクロロベンズアルデヒド−クロロ−オキシム(0.88g,3.9mmol)を加え、反応物を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン中の1%酢酸エチル〜ヘキサン中の10%酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクトマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(0.80g,66%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,2H),7.31(t,1H),3.66(s,3H),2.88(m,1H),1.38(m,2H),1.25(m,2H)
中間体調製10A:5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル,ES/MS m/z:328.0(M+1)
(3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル)
2−アジド−1,3−ジクロロ−ベンゼン(1.0g)および4−メチル−ペント−2−イン酸エチルエステル(1.8g)のトルエン溶液(5mL)を、一晩120℃まで加熱した。2つの位置異性体を、所望の生成物を支持して1:1〜3:1の範囲で観測した。減圧下で反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,2H),7.42(t,1H),4.22(q,2H),3.64(m,1H),1.46(d,6H),1.15(t,3H).
中間体調製11A:5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
(3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル)
トルエン(30mL)中の2−アジド−1,3−ジクロロ−ベンゼン(25.0g,132.9mmol)および4,4,4−トリフルオロ−ブト−2−イン酸エチルエステル(26.5g,159.6mmol)の混合物を、18時間80℃で加熱した。大きな発熱を25分で観測した。発熱が弱まるまで、反応物を熱から除去した。2つの位置異性体を、所望の生成物を支持して1:1〜3:1の範囲で観測した。減圧下で、反応混合物を51gの粗物質まで濃縮し、ヘキサン中の35〜60%のDCMの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(28g、59%)。ES/MSm/z353.0(M+1).
(2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル)
4−メチル−2−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(3.8g,26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール溶液(7mL,52mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(30mg)を加えた。混合物を80℃で一晩攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮して、橙色の油状物として3−イソプロピル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステルを得た。3−イソプロピル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステルおよび2,6−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(2.8g,13mmol)のEtOH溶液(40mL)に、濃HCl(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で2時間攪拌し、続いて、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと1NのHClの間に分配した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、残渣まで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜15%のEtOAc)により精製して、油状物として標題化合物を得た(2.2g,52%)。1H NMR(CDCl3):δ7.76(s,1H),7.43(d,2H),7.34(dd,1H),3.75(s,3H),3.48(m,1H),1.32(d,6H).
(4−シクロプロピル−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル)
3−シクロプロピル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステル(6.5mmol,1.4g)のエタノール溶液(25mL)に、2,6−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(7.2mmol,1.5g)、続いて、濃HCl(100μL)を加えた。反応物を室温で4時間攪拌し、続いて、85℃18時間、加熱した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させて、0〜20%のEtOAc/ヘキサンの勾配を用いて精製して、標題化合物を得た(0.8g,34%)。LC−ES/MS m/e325.0(M+1).
((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール)
5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.80g,2.6mmol)を、8mLのTHFに溶解し、氷浴中に冷却した。溶液にトルエン(5.66mL)中の1MのDIBAL溶液を加え、反応物を1時間攪拌した。さらに、トルエン(5.66mL)中の1MのDIBALを加え、反応物をさらに1時間攪拌した。完了後に、反応物をメタノールでクエンチし、HCl水溶液(1M)で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.68g,93%)を得た。MSm/z:284.0(M++1)
中間体調製15A:(5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4イル)−メタノール,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56−7.49(2H),7.38(t,2H),4.60(s,2H),2.15(m,1H),1.23(m,2H),1.14(m,2H);
中間体調製15B:(5−イソプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4イル)−メタノール,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56−7.49(2H),7.38(t,2H),4.60(s,2H),2.15(m,1H),1.23(m,2H),1.14(m,2H);
中間体調製15C:[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール,ES/MS m/z284(M+0),286(M+2);mp:154−155℃;
中間体調製15D:[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]− メタノール,ES/MS m/z:284.0(M+0),286.0(M+2);
中間体調製15E:[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]メタノール,ES/MS m/z312.0(M+1);
中間体調製15F:[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノール,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H),7.44(d,2H),7.34(dd,1H),4.45(s,2H),3.00(m,1H),1.32(d,6H).
([4−シクロプロピル−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノール)
THF(20mL)中のLAH粉末の0℃の混合物に、4−シクロプロピル−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(2.4mmol,0.8g)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応物を水(0.26mL)、5NのNaOH(0.26mL)および水(0.78mL)の順序でクエンチした。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上に吸着させ、30〜50%のEtOAc/ヘキサンの勾配を用いて精製して、標題化合物を得た(0.36g,53%)。LC−ES/MS m/e 283.0(M+1).
(4−ブロモメチル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール)
[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(1.14g,4 mmol)のTHF(20mL)溶液に、PBr3(0.76mL,8mmol)を加えた。反応混合物を30分間、還流の下に攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.2NのHClで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物として標題化合物を得た。
(4−ブロモメチル−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール)
0℃の(5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(0.124g,0.44mmol)のジクロロメタン溶液(4 mL)に三臭化リン(0.261g,0.963mmol)を加えた。20分後に氷浴を除去し、反応物を室温でさらに20分間攪拌させた。反応物をpH7の緩衝液でクエンチし、ジクロロメタンで数回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た(0.124g,82%)。1H−NMR(400MHz CDCl3)δ7.45−7.33(m,3H),4.20(s,2H),2.09(m,1H),1.27(m,2H),1.16(m,2H)
(4−ブロモメチル−5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール)
0℃にて、(5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4イル)−メタノール(2.19g,7.32mmol)の無水塩化メチレン溶液(50mL)に、PBr3(0.83mL,8.7mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。次いで、混合物を100mLの氷浴に注ぎ、DCM(2回)で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、ヘプタン中の0〜60%の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカ)により精製して、油状物として標題化合物を得た(2.1g,79%)。
(5−ブロモメチル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾール)
(1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(4.0g,0.014mol)のCH2Cl2溶液(50ml)に、0℃にて、三臭化リン(5.69g,0.021mol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、7:3のヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.50g(10%)の標題化合物を得た。ES/MS m/e(81Br)348.93[M+H]+.
(4−ブロモメチル−5−イソプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール)
[5−イソプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(3.0g,10.0mmol)の塩化メチレン溶液(20mL)に、トリフェニルホスフィン(4.0g,15.6mmol)、続いて、N−ブロモスクシンイミド(2.8g,15.6mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌した。減圧下で反応物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の20〜40%のEtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
中間体調製20A:5−ブロモメチル−1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−1H−[1,2,3]トリアゾール;
中間体調製20B:5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール;
中間体調製20C:5−ブロモメチル−1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール,ES/MS m/z373.0(M+1);
中間体調製20D:5−ブロモメチル−1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾール;
中間体調製20E:5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール。
(5−ブロモメチル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−[1,2,3]トリアゾール)
(1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール(3.0g,0.01048mol)およびCBr4のCH2Cl2溶液(15ml)に、0℃にて、トリフェニルホスフィン(3.50g,0.01334mol)のCH2Cl2溶液(10ml)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。7:3のヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクトマトグラフィーにより精製して、3.0g(82%)の標題化合物を得た。ES/MS m/e(79Br/81Br)348/350[M+H]+.
(2−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル)
塩化チオニル(2.6mL,35.7mmol)のメタノール溶液(500mL)に、0℃にて、4−フルオロ−2−ブロモ安息香酸(5.18g,23.6mmol)を加えた。混合物を19時間、還流まで加熱した。混合物を濃縮し、ヘプタン中の0〜80%の酢酸エチルの勾配を用いるシリカ(120g)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状物として標題化合物を得た(2.06g,37%)。MS m/z233.0(M+1)
中間体調製21A:4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,1H),8.17(m,2H),7.60(m,2H),7.12(m,1H),3.98(s,3H);
中間体調製21B:4−フルオロ−2−メチル−安息香酸メチルエステル,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(m,1H),6.90(m,2H),3.84(s,3H),2.59(s,3H).
(2−ブロモ−4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル)
アセトニトリル(25mL)中の2−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル(2.06g,8.84mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(1.86g,18.4mmol)、および炭酸カリウム(1.33g,9.62mmol)の混合物を、17時間90℃まで加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。溶媒層を分離し、水層を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0%〜90%の酢酸エチルの勾配を用いてシリカ(120g)上で精製して、標題化合物を得た(2.10g,76%)。LC−ES/MS m/z314.0(M+1)
中間体調製22A:4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−安息香酸エチルエステル,LC−ES/MS m/z 250.2(M+1);
中間体調製22B:4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル,LC−ES/MS m/z 236.2(M+1);
中間体調製22C:4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ナフタレン−1−カルボン酸,LC−ES/MS m/z 286.0(M+1);
中間体調製22D:4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−安息香酸メチルエステル,LC−ES/MS m/z250.2(M+1).
(5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル)
1,2−ジメトキシエタン(25mL)および水(1mL)中の2−ブロモ−4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル(1.2g,3.82mmol)、フェニルボロン酸(800mg;6.56mmol)、リン酸三カリウム一水和物(1.3g,10.7mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(500mg,0.433mmol)の混合物を、24時間窒素雰囲気下で90℃まで加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。溶媒層を分離し、水層を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0%〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ(120g)上で精製して、粘着性の残渣として所望の生成物を得た(1.09g,92%)。LC−ES/MS m/z312.0(M+1)
(4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル)
1,4−ジオキサン(100mL)中の4−ヒドロキシピペリジン(2.65g,25.4mmol)、4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチル(5.00g,21.8mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(1.37g,2.17mmol)、酢酸パラジウム(0.247g,1.10mmol)、炭酸セシウム(21.5g,65.3mmol)の混合物を、350mlの圧力容器中で、窒素下で80℃にて18時間、次いで120℃にて4時間、加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0〜90%の酢酸エチルの勾配を用いてシリカ(120g)上で精製して、標題化合物を得た(2.4g,44%)。LC−ES/MS m/z250.2(M+1)
(6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
再シール可能なチューブに、6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(850mg、1.00当量、3.17mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(491mg、1.5当量、4.76mmol)、ヨウ化銅(I)(60.379mg、0.1当量、0.32mmol)、プロリン(73mg、0.2当量、0.64mmol)および炭酸カリウム(885mg、2当量、6.34mmol)を入れ、窒素でパージした。無水ジメチルスルホキシド(2mL)を加えた。チューブを閉じ、混合物を110℃にて22時間攪拌した。混合物を室温まで下げ、飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物を、EtOAc(2回)で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、20%〜100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィー(40gのシリカ)により精製して、白色固体として標題化合物を得た(540mg,59%)。ES/MS m/z289.0(M+1)
中間体調製25A:6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル,ES/MS m/z306.0(M+1);
中間体調製25B:4−(4−ヒドロキシ−アゼパン−1−イル)−安息香酸エチルエステル,ES/MS m/z264.0(M+1).
(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボン酸メチルエステル)
6−クロロニコチン酸メチル(890mg、1.00当量;5.03mmol)の乾燥DMF溶液(30mL)に、4−ヒドロキシピペリジン(1.5当量;7.55mmol;778.95mg)およびトリエチルアミン(1.05mL;1.5当量;7.55mmol)を加えた。この系をN2でフラッシュし、80℃にて4.5時間加熱した。反応物を室温まで下げ、水/EtOAcで希釈した。水層を酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、2:1〜1:2のヘキサン/EtOAcで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、橙色の固体を得た。固体を4:1のヘキサン/EtOAcで粉末にし、濾過して、白色固体として標題化合物を得た(1.023g,86%)。ES/MS m/z237.0(M+1)
(4−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
アゼパン−4−オン(9.57g,64mmol)の1,4−ジオキサン溶液(70mL)に、ジ−t−ブチルジカルボネート(15.8g,70.4mmol)を加えた。混合物を室温で攪拌し、40mLの水中の炭酸ナトリウム(4.11g,38.4mmol)のスラリーを加えた。混合物を2時間、80℃まで加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル(25〜50%)の勾配を用いてシリカ上で精製して、標題化合物を得た(13.6g,99.7%)。
(4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
4−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.6g,63.8mmol)のメタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、0℃にて、水素化ホウ素リチウム(1.40g,63.8mmol)を加えた。混合物を0℃にて60分間攪拌した。塩酸(1.0M,40mL)を加えた。減圧下で混合物を濃縮し、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、乾燥(Na2SO4)し、残渣まで濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル(40〜80%)の勾配を用いてシリカ上で精製して、標題化合物を得た(13.6g,99.1%)。
(4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.88g,8.73mmol)の無水THF溶液(15mL)に、0℃にて、18−クラウン−6(2.3g,8.70mmol)およびtert−ブチルアルコール、カリウム誘導体(8.8mL、1.0M、8.80mmol)を加えた。混合物を室温にて20分間攪拌し、その後、THF中の4−ブロモメチル−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール(1.8g,5.19mmol)を2分にわたって加えた。混合物を2時間攪拌し、水(10mL)を加えた。減圧下で混合物を濃縮し、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、ヘプタン中の酢酸エチル(0〜60%)の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカ)により精製して、標題化合物を得た(420mg,17%)。
中間体調製29A:4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。この化合物に関して、全ての試薬を加えた後で、反応混合物を12時間攪拌した。ES/MS m/z497.24(M+1).
中間体調製29B:4−((1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)アゼパン−1−カルボキン酸tert−ブチル。この化合物に関して、全ての試薬を加えた後で、混合物を、マイクロ波中で1時間、40℃まで加熱した。ES/MS m/z483.12(M+1).
中間体調製29C:4−((1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。この化合物に関して、全ての試薬を加えた後で、混合物を、マイクロ波中で1時間、40℃まで加熱した。ES/MS m/z482.17(M+1).
(4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパニウム;クロリド)
冷却したジオキサン中の4Mの塩化水素水溶液を、4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(370mg,0.769mmol)に加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。減圧下で混合物を濃縮して、標題化合物を得た(350 mg,109%)。ES/MS m/z381.0(M+1、遊離塩基).
(4−((アゼパン−4−イルオキシ)メチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール)
4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g,0.00416mol)のCH2Cl2溶液(20ml)に、N2雰囲気下で0℃にて、トリフルオロ酢酸(1.42g,0.01248mol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。8:2のジクロロメタン/メタノールで溶出するアルミナ(中性)上でのカラムクトマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(1.4g(88%))。ES/MS m/z381.1(M+1).
中間体調製30B:4−((アゼパン−4−イルオキシ)メチル)−5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール,ES/MS m/z397.20(M+1).
中間体調製30C:4−((1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)アゼパン,ES/MS m/z383.14(M+1).
中間体調製30D:4−((1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)アゼパン,ES/MS m/z382.13(M+1).
(トランス−4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−シクロヘキサノール)
p−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)フェノール(67.62mmol,13.00g)のアセトン懸濁液(400mL)に、1−ブロモメチル−4−メトキシベンゼン(74.38mmol,10.57mL)および炭酸カリウム(81.14mmol,11.33g)を加えた。混合物を室温にて64時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、CH2Cl2(100mL)から再結晶して、白色固体として標題化合物を得た(15.1g,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.34−1.49(m,4H),1.87−1.90(m,2H),2.02−2.07(m,2H),2.38−2.45(m,1H),3.61−3.68(m,1H),3.79(s,3H),4.93(s,2H),6.88(d,2H,J=8.8Hz),6.89(d,2H,J=8.8Hz),7.09(d,2H,J=8.8Hz),7.32(d,2H,J=8.8Hz).
(トリフルオロ−メタンスルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサ−1−エニルエステル)
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサノン(2.63g,11.5mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(6.26g,17.3mmol)のTHF溶液(50mL)に、−78℃にて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(16.1mL,1.0M)を10分にわたって滴下した。混合物を攪拌し、60分にわたって室温まで加温した。反応物をブライン(25mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10%のEtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(3.82g,92%)。MS m/z361.0(M+1).
(2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサ−1−エニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン)
トリフルオロ−メタンスルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサ−1−エニルエステル(3.82g,10.6mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロラン(3.02g;11.7mmol)の1,4−ジオキサン溶液(50mL)を含むフラスコを、気体を抜き、N2で3回補充した。(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(177mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(606mg)、および酢酸カリウム(2.101g)を加えた。混合物を85℃にて18時間攪拌した。混合物を室温まで冷やし、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、5〜10%のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(2.21g,61.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.40(t,1H),4.12−4.07(m,1H),2.35−2.27(m,2H),2.14−2.02(m,2H),1.79−1.74(m,1H),1.53−1.44(m,1H),1.22(s,12H),0.86(s,9H),0.03(s,3H),0.02(s,3H).
(6−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサ−1−エニル]−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサ−1−エニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(1.40g,4.14mmol)および6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(1.22g,4.55mmol)のトルエン溶液(50mL)を含むフラスコを、気体を抜き、N2で3回補充した。リン酸カリウム(1.79g,8.27mmol)、Pd(OAc)2(46mg)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−Phos,50mg)を加えた。混合物を100℃にて16時間攪拌し、室温まで冷やした。混合物を、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣を、25%のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(0.71g,43%)。MS m/z400.3(M+1).
(6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
6−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサ−1−エニル]−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(0.710g,1.78mmol)のTHF溶液(10mL)を、Bu4NF(THF中に2.22mL,1.0M)で処理した。混合物を室温にて5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、25〜80%のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを得た(0.320g,63%)。MS m/z286.3(M+1).
(6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(0.251g,0.880mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、THF(2mL)中のパラジウム(炭素中に0.200g,5%)のスラリーを加えた。混合物を室温にて12時間、水素(バルーン)の雰囲気下で攪拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た(0.202g,80%)。MS m/z288.3(M+1)
(トランス−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−{4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−シクロヘキシルオキシメチル}−イソオキサゾール)
テトラヒドロフラン(10mL)中の4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−シクロヘキサノール(2.24mmol,700.00mg)および18−クラウン−6(2.69mmol,710.70mg)を、tert−ブチルアルコール、カリウム誘導体(2.69mmol,2.69mL;THE中に1M)で処理した。混合物を30分間攪拌し、4−ブロモメチル−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール(3.36mmol,1.17g)を加えた。混合物を室温にて5分間攪拌し、40℃まで1.5時間加熱した。シリカゲルを加え、減圧下で反応混合物を濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中の10〜60%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。第2のクロマトグラフィーを、DCM中の0.5%のEtOAcで溶出するシリカゲル上で実施して、標題化合物を得た(960mg,74%)。MS m/z577.9(M+1).
中間体調製37A:5−シクロプロピル−4−{4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−シクロヘキシルオキシメチル}−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール,ES/MS m/z594.0(M+1)
(トランス−4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−フェノール)
ジクロロメタン(17mL)中のトランス−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−{4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−シクロヘキシルオキシメチル}イソオキサゾール(1.33mmol,770.00mg)を、室温にて、メトキシベンゼン(13.3mmol,1.45mL)およびトリフルオロ酢酸(8.5mL)で処理した。溶液を2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCCl4(2回)と同時に蒸発させ、ヘキサンで粉末にした。粗生成物をシリカゲル上に担持し、ヘキサン中の20〜50%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカ)により精製して、白色固体として標題化合物を得た(544mg,89%)。MS m/z458.0(M+1).
中間体調製38A:4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−フェノール,ES/MS m/z474.3(M+1).
(トランス−トリフルオロ−メタンスルホン酸4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−フェニルエステル)
トランス−4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}フェノール(1.16mmol,534.00mg)を、ジクロロメタン(15mL)およびピリジン(5.82mmol,471.02μL)に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.46mmol,245.43μL)を加えた。混合物を1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(75mL)で希釈し、1NのNaOH(25mL)、ブライン(15mL)、10%のクエン酸水溶液(2×30mL)、およびブライン(25mL)で順に洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、15〜40%のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカ)により精製して、無色の油状物として標題化合物を得た(616mg,90%)。MS m/z589.8(M+1).
中間体調製39A:トリフルオロ−メタンスルホン酸4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−フェニルエステル,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58−7.55(dd,1H,J=1.8Hz,8Hz),7.49−7.46(dd,1H,J=1.8Hz,8Hz),7.38−7.34(m,2H),7.21−7.19(d,2H,J=8.8Hz),7.15−7.13(d,2H,J=8.8Hz),4.38(s,2H),3.24−3.19(m,1H),2.49−2.44(m,1H),2.17−2.10(m,1H),1.99−1.96(m,2H),1.87−1.84(m,2H),1.41−1.20(m,6H),1.10−1.07(m,2H).
(6−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
6−ブロモインドール−3−カルボン酸(960mg,4.00mmol)のメタノール溶液(9.5mL)に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中に2.0Mの溶液、約9mL)を室温にて2分にわたって加えた。黄色の混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に再溶解して、減圧下で濃縮した。このプロセスを数回繰り返して、固体として標題化合物を得た(100%)。ES/MS m/e256.0(M+2).
(6−ブロモベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸メチル)
6−ブロモベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸(1.0g,3.89mmol)のメタノール(15mL)溶液に、塩化チオニル(0.92g,7.74mmol)を室温にてゆっくり加え、溶液を80℃にて14時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して、淡褐色の固体として1.0g(95%)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.04(s,3H),7.73(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.61(d,J=8.8Hz,1H).
(6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
DMF中の6−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(100mg,0.394mmol)、炭酸カリウム(163mg,1.18mmol)の混合物に、ヨードメタン(30μL,0.47 mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間攪拌した。さらなるヨードメタン(10μL)を加え、反応物を30分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濃縮して、標題化合物を得た(105mg,99%)。ES/MS m/e270.0(M+2).
(5−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチル)
ジメチルホルムアミド(5mL)中で、5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(1.00g,13.7mmol)、炭酸カリウム(1.4g,10mmol)、およびヨウ化メチル(280μL,4.50mmol)を合わせた。混合物を18時間、50℃まで加熱した。室温まで冷やし、EtOAcと水の間に分配した。EtOAc(3回)で抽出し、ブライン(3回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、ヘプタン中の0〜50%のEtOAcを用いて120gのシリカゲル上で精製して、850mg(81%)の標題化合物を得た。ES/MS m/e(81Br)284.0(M+H)+.
(6−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾリル−3−カルボン酸メチル)
アセトニトリル(15mL)中の6−ブロモ−1H−インダゾリル−3−カルボン酸メチル(0.50g,1.96mmol)および炭酸カリウム(1.28g,9.29mmol)の混合物に、室温にて、ヨウ化メチル(1.31g,9.29 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて15時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、水で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、8:2のヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として0.35g(70%)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(s,3H),4.14(s,3H),7.42(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.66(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H).
中間体調製41C:5−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸メチル、(400MHz,CDCl3)δ3.91(s,3H),4.06(s,3H),7.21(d,J=0.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.42(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.80(d,J=1.6Hz,1H).
(6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸)
標題化合物を、J.Med.Chem.2003,46,2446−2455に記載されるように実質的に調製した。
(6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル)
6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(65g,252.8mmol)および硫酸(0.10当量;25.3mmol,1.35mL;2.48g)のエタノール溶液(1.0L)を、3日間65℃にて加熱した。溶液を室温まで冷やした。得られた淡褐色の沈殿物を濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄して、標題化合物を得た(32g,44%)。
塩化オキサリル(717.2g,5.65mol,3.5当量)を、ジクロロメタン(3.44L)および塩化アルミニウム(753.4g,5.65mol,3.5当量)の0〜5℃の懸濁液に加えた。得られた懸濁液を0〜5℃にて30〜60分間攪拌し、−20〜−25℃に冷却した。6−ブロモベンゾ[b]チオフェン(344g,1.614mol,1当量)のジクロロメタン溶液(1.72L)を、−20〜−25℃に温度を維持しながら、1時間にわたって加えた。反応混合物を−20〜−25℃にて30分間攪拌し、温水浴を用いて18〜20℃に加温した。反応混合物をこの温度にて1.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(3×300mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、フラスコ内に厚い黒色の油状物を得た(600g)。この残渣をジクロロメタン(1L)に溶解し、温度を10〜20℃に維持するような速度で、−10〜0℃にてエタノール(3.5L)に少しずつ加えた。添加が完了した時点で、反応混合物を部分的に濃縮して、ジクロロメタンのみを除去し、次いで真空にした。反応混合物を60〜70℃に加熱し、この温度にて1時間攪拌した。反応が完了した時点で、溶液を得られたタールの入った容器から別の容器に静かに移した。タールは捨てた。エタノール溶液を残渣まで蒸発させた。残渣をEtOAc(2L)で希釈した。
(5−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル)
(5−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ビフェニル−2−カルボン酸)
THF(4mL)、MeOH(4mL)および5.0MのNaOH(2.0mL)中の5−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル(240mg,416μmol)の混合物を70℃にて4時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、5MのHCl(2.0mL)を加えた。混合物を濃縮乾燥した。少量のMeOHを加え、水を添加することによって生成物を沈殿させた。標題化合物(200mg,85%)を真空濾過により回収した。LC−ES/MS m/z564.0(M+1).
(6−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
(6−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸)
2Nの水酸化リチウム(0.9mL、5当量、1.8mmol)の溶液を、6−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.00当量、0.36mmol)の1,4−ジオキサン溶液(4mL)に加えた。混合物を90℃にて24時間攪拌した。有機溶媒を除去し、HCl(1M)を加え、pHを3〜4に調整し、得られた水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル(10%〜100%)の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ)により精製して、薄茶色の固体として標題化合物を得た(168mg、86%)。ES/MS m/z542.0(M+1).
(6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
(6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸)
2Mの水酸化リチウム(1.2mL,2.46mmol)の溶液を、6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸 メチルエステル(195mg,351.7μmol)の1,4−ジオキサン溶液(5mL)に加え、混合物を80℃にて一晩攪拌した。有機溶媒を除去し、溶液がpH3〜4に到達するまでHCl(1M)を加えた。固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、白色固体として標題化合物を得た(165mg,87%)。ES/MS m/z540.0(M+1).
(4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−安息香酸エチルエステル)
60mgの異性体Aを得た。
75mgの異性体Bを得た。
(4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−安息香酸)
(4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−安息香酸、異性体B)
(6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
(6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸)
5−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ビフェニル−2−カルボン酸、6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(47mg,0.083mmol)に関して、実施例1、工程2に記載されるような実質的な手順の後、28mg(61%)の標題化合物を得た。LC−ES/MS m/z554.0(M+1).
(トランス−4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−安息香酸メチルエステル)
(トランス−4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−安息香酸)
トランス−4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−安息香酸メチルエステル(823.31μmol;412.00mg)を、テトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(10mL)に溶解した。2NのNaOH水溶液(2.5mL,5mmol)を加え、混合物を2時間、52℃まで加熱した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、5NのHCl(1mL)で酸性にした。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空内で乾燥し、白色固体として標題化合物を得た(313mg,78%)。MS m/z487.8(M+1).
(4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−安息香酸)
(シス−6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸)
(シス−6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
(シス−6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸)
標題化合物(42mg,69%)を、上記の工程1において分離したシス−6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(62mg,0.11mmol)を用いて、トランス−4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−安息香酸の工程2に記載されるように実質的に調製した。MS m/z555.2(M+1)
(トランス−6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸)
(2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム)
(2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒドクロロ−オキシム)
(5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル)
トリエチルアミン(20.2g,0.2mol)を、3−シクロプロピル−2−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(18.5g,0.13mol)に加え、室温にて30分間攪拌した。得られた溶液を、以前に調製した10℃〜20℃の間の2,5ジクロロベンズアルデヒド−クロロ−オキシム(代替手順の工程2)のDMF溶液の1/10に加えた。25℃〜30℃に加温し、20時間攪拌した。水(285mL)を加えた。1時間攪拌し、濾過し、30.2g(56%)の標題化合物を得た。
([5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール)
(4−ブロモメチル−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール)
(4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
(4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン)
(6−ブロモ−インドール−3−カルボン酸)
(6−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
(6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
(6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル)
(6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸)
(工程10A)
(6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸tert−ブチル)
(6−ヨード−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸tert−ブチル)
(6−(4−{[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−4−イル]メトキシ}ピペリジル)−1−メチルインドール−3−カルボン酸tert−ブチル)
(6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸)
(2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム)
(2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒドクロロ−オキシム)
(5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル)
([5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール)
(4−ブロモメチル−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール)
(4−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
(4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
(4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
(4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン)
(4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−安息香酸エチルエステル)
(4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−安息香酸)
中間体調製34A:6−(4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)アゼパン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸メチル
(6−(4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)アゼパン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸)
水酸化カリウム(0.118g,2.10mmol)を、エタノール(2ml)およびテトラヒドロフラン(6mL)中の6−(4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)アゼパン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸メチル(0.30g,0.52mmol)の溶液に加えた。混合物を60℃にて24時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水(8ml)に溶解し、1NのHClでpHを約5まで酸性とし、ジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、灰色がかった固体として0.15g(51.0%)の標題化合物を得た。ES/MS m/z558.06(M+1).
Claims (20)
- R1がクロロまたはトリフルオロメトキシであり、R2は水素またはクロロである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- R1およびR2が両方クロロであるか、またはR1はトリフルオロメトキシであり、R2が水素である、請求項1または2のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- R3bがシクロプロピルまたはイソプロピルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- R3bがシクロプロピルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- Ar1が6−ベンゾイソチアゾリル、5−ベンゾチエニル、6−ベンゾチエニル、6−インダゾリル、5−インドリル、または6−インドリル、4−フェニルおよび2−ピリジニルであり、各々が任意にメチルまたはフェニルで置換される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- Ar1が6−ベンゾイソチアゾリル、5−ベンゾチエニル、6−ベンゾチエニル、6−インダゾリル、5−インドリル、6−インドリル、または4−フェニルであり、各々が任意にメチルで置換される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- Ar1基が5−ベンゾチエニル、6−ベンゾチエニル、5−インドリル、6−インドリル、または4−フェニルであり、各々が任意にメチルで置換される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- qが1であり、XがNである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- qが1であり、XがCである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- qが2であり、XがNである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
- R1がクロロまたはトリフルオロメトキシであり、R2が水素またはクロロであり、R3bあシクロプロピルであり、XがCまたはNであり、Ar1基が4−フェニル、2−ピリジニル、6−インドリル、または6−ベンゾチエニルであり、各々が任意にメチルで置換される、請求項1に記載の化合物。
- 5−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ビフェニル−2−カルボン酸、
5−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ビフェニル−2−カルボン酸、
5−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ビフェニル−2−カルボン酸、
4−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ナフタレン−1−カルボン酸、
4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−安息香酸、
4−{4−[5−イソプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸、
4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸、
4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−安息香酸、
4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−安息香酸、
4−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−安息香酸、
4−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸、
6−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸、
6−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸、
6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸、
6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸、
6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸、
4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボン酸、
4−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−安息香酸、
4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−安息香酸、
6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸、
6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−アゼパン−1−イル}−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸、
トランス−4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−安息香酸、
トランス−4−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−安息香酸、
トランス−6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸、および
シス−6−{4−[5−シクロプロピル−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。 - 脂質代謝異常および関連疾患を処置するための方法であって、当該方法は、治療有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、および担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 脂質代謝異常および関連疾患の処置に使用するための請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94997407P | 2007-07-16 | 2007-07-16 | |
US60/949,974 | 2007-07-16 | ||
PCT/US2008/069719 WO2009012125A1 (en) | 2007-07-16 | 2008-07-11 | Compounds and methods for modulating fxr |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010533722A true JP2010533722A (ja) | 2010-10-28 |
JP2010533722A5 JP2010533722A5 (ja) | 2011-08-11 |
JP5373788B2 JP5373788B2 (ja) | 2013-12-18 |
Family
ID=39855171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010517082A Active JP5373788B2 (ja) | 2007-07-16 | 2008-07-11 | Fxrを調節するための化合物および方法 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8153624B2 (ja) |
EP (1) | EP2178851B1 (ja) |
JP (1) | JP5373788B2 (ja) |
KR (1) | KR101157334B1 (ja) |
CN (1) | CN101743232B (ja) |
AR (1) | AR067540A1 (ja) |
AT (1) | ATE539065T1 (ja) |
AU (1) | AU2008276236B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0814571A2 (ja) |
CA (1) | CA2693406C (ja) |
CL (1) | CL2008002051A1 (ja) |
CO (1) | CO6270212A2 (ja) |
CY (1) | CY1112298T1 (ja) |
DK (1) | DK2178851T3 (ja) |
DO (1) | DOP2010000018A (ja) |
EA (1) | EA016475B1 (ja) |
EC (1) | ECSP109879A (ja) |
ES (1) | ES2376176T3 (ja) |
HR (1) | HRP20120048T1 (ja) |
IL (1) | IL202234A0 (ja) |
MA (1) | MA31683B1 (ja) |
MX (1) | MX2010000502A (ja) |
PE (1) | PE20090809A1 (ja) |
PL (1) | PL2178851T3 (ja) |
PT (1) | PT2178851E (ja) |
RS (1) | RS52216B (ja) |
SI (1) | SI2178851T1 (ja) |
SV (1) | SV2010003458A (ja) |
TN (1) | TN2010000028A1 (ja) |
TW (1) | TW200906823A (ja) |
WO (1) | WO2009012125A1 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014500317A (ja) * | 2010-12-20 | 2014-01-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Fxr調節のための組成物および方法 |
JP2016535784A (ja) * | 2013-11-05 | 2016-11-17 | ノバルティス アーゲー | ファルネソイドx受容体をモジュレートするための組成物および方法 |
JP2019531271A (ja) * | 2016-08-23 | 2019-10-31 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 代謝異常状態及び代謝障害を治療するためのホルモン受容体調節薬 |
JP2020500211A (ja) * | 2016-11-04 | 2020-01-09 | へパジーン セラピューティクス インコーポレイテッド | Fxrモジュレーターとしての窒素含有複素環式化合物 |
JP2021501220A (ja) * | 2017-11-01 | 2021-01-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ファルネソイドx受容体モジュレーターとしての架橋二環化合物 |
JP2021501805A (ja) * | 2017-11-01 | 2021-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ファルネソイドx受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物 |
JP2021506745A (ja) * | 2017-12-22 | 2021-02-22 | シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用 |
JP2022508402A (ja) * | 2018-08-30 | 2022-01-19 | ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肝障害の治療 |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2289883A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-03-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2655368A1 (en) * | 2010-12-20 | 2013-10-30 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors |
CN103391937A (zh) * | 2010-12-20 | 2013-11-13 | Irm责任有限公司 | 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法 |
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
WO2013037482A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
CA2905242C (en) | 2013-03-15 | 2016-11-29 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
JP6366721B2 (ja) | 2013-09-11 | 2018-08-01 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | B型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法及び医薬組成物 |
CN104045635A (zh) * | 2014-06-23 | 2014-09-17 | 华东理工大学 | 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途 |
EP3006939A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-13 | Gilead Sciences, Inc. | Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation |
US10208081B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
EP3034501A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds |
EP3034499A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Novel FXR (NR1H4) modulating compounds |
US11311557B2 (en) | 2015-02-06 | 2022-04-26 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
TWI698430B (zh) | 2015-02-13 | 2020-07-11 | 南北兄弟藥業投資有限公司 | 三環化合物及其在藥物中的應用 |
SG11201707263XA (en) | 2015-03-31 | 2017-10-30 | Enanta Pharm Inc | Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
PE20180034A1 (es) | 2015-04-07 | 2018-01-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas para terapias combinadas |
CN106946867B (zh) * | 2016-01-06 | 2019-11-12 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | Fxr受体调节剂及其制备方法和用途 |
CN107021958A (zh) * | 2016-02-01 | 2017-08-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
MX2018011813A (es) | 2016-03-28 | 2019-01-24 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Medicina obtenida mediante la combinacion de agonista fxr y arb. |
WO2017189651A1 (en) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
WO2017189652A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
US10080743B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
WO2017201155A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2017201150A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
US10138228B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-11-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof |
SG11201810600WA (en) | 2016-06-13 | 2018-12-28 | Gilead Sciences Inc | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
CA2968836A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
TW201808283A (zh) | 2016-08-05 | 2018-03-16 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 含氮三環化合物及其在藥物中的應用 |
WO2018039384A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Ardelyx, Inc. | Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as fxr activators |
WO2018051229A1 (en) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Novartis Ag | Novel regimes of fxr agonists |
RU2019113066A (ru) * | 2016-10-04 | 2020-11-09 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги изоксазола как агонисты fxr и способы их применения |
WO2018081285A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
CN108218852A (zh) * | 2016-12-15 | 2018-06-29 | 宁波百纳西药业有限公司 | 一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途 |
JP6906626B2 (ja) | 2017-03-28 | 2021-07-21 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 肝疾患を処置するための治療的組み合わせ |
JP2020515564A (ja) | 2017-03-30 | 2020-05-28 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | エピソーマルウイルスの持続性及び発現を低下させるための方法及び医薬組成物 |
PE20191792A1 (es) | 2017-04-12 | 2019-12-24 | Il Dong Pharma | Derivados de isoxazol como agonistas del receptor nuclear y usos de los mismos |
CN109265471B (zh) * | 2017-06-30 | 2021-06-04 | 轩竹生物科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
CN109320509B (zh) * | 2017-07-31 | 2022-02-08 | 轩竹生物科技股份有限公司 | Fxr受体激动剂 |
CN111655680B (zh) | 2017-09-14 | 2024-03-05 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于治疗代谢突变和纤维化病状及病症的激素受体调节剂 |
AU2018360575A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkene spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators |
KR20200083528A (ko) | 2017-11-01 | 2020-07-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 스피로시클릭 화합물 |
US11370785B2 (en) | 2017-11-01 | 2022-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Multicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators |
US10689391B2 (en) | 2017-12-12 | 2020-06-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof |
CN110128432B (zh) | 2018-02-02 | 2021-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 含氮三环化合物及其在药物中的应用 |
US10829486B2 (en) | 2018-02-14 | 2020-11-10 | Enanta Pharmacueticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
CN110452235B (zh) * | 2018-05-08 | 2023-02-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类含氟异噁唑类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN113302190A (zh) | 2019-01-15 | 2021-08-24 | 吉利德科学公司 | Fxr(nr1h4)调节化合物 |
AR118050A1 (es) | 2019-02-15 | 2021-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x |
JP2022519906A (ja) | 2019-02-19 | 2022-03-25 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Fxrアゴニストの固体形態 |
WO2020231917A1 (en) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
BR112021024109A2 (pt) | 2019-05-30 | 2022-03-22 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composições farmacêuticas compreendendo um agonista fxr e um fibrato para uso no tratamento de doença hepática colestática |
MX2022000742A (es) | 2019-07-18 | 2022-02-14 | Enyo Pharma | Metodo para disminuir los efectos adversos del interferon. |
JP2023501386A (ja) * | 2019-11-08 | 2023-01-18 | ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肝障害の治療 |
CN114945361A (zh) | 2020-01-15 | 2022-08-26 | 法国国家卫生及研究医学协会 | Fxr激动剂在治疗丁型肝炎病毒感染中的用途 |
JP2023525571A (ja) * | 2020-05-13 | 2023-06-16 | ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肝障害の併用処置 |
CN116615416A (zh) | 2020-08-25 | 2023-08-18 | 伊莱利利公司 | Ssao抑制剂的多晶型物 |
AU2021342144A1 (en) * | 2020-09-11 | 2023-05-25 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Solid dispersion formulations of an fxr agonist |
WO2022082197A1 (en) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | Eli Lilly And Company | Polymorphs of an fxr agonist |
CN117202905A (zh) | 2021-01-14 | 2023-12-08 | 埃尼奥制药公司 | Fxr激动剂和ifn用于治疗hbv感染的协同效果 |
CN117320722A (zh) | 2021-04-28 | 2023-12-29 | 埃尼奥制药公司 | 使用fxr激动剂作为联合治疗强烈增强tlr3激动剂的作用 |
WO2023086561A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Combination of a ssao inhibitor and thr-beta agonist for use in the treatment of liver disorders |
WO2023220404A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004048349A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
WO2007092751A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for modulating fx-receptors |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07138258A (ja) * | 1993-11-16 | 1995-05-30 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | チアゾリジンジオン誘導体又はその塩 |
EP1140079B1 (en) | 1998-12-23 | 2009-06-03 | Glaxo Group Limited | Assays for ligands for nuclear receptors |
US7105556B2 (en) * | 2001-05-30 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US6967212B2 (en) * | 2001-05-30 | 2005-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
DE60131967D1 (de) | 2001-08-13 | 2008-01-31 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
CA2490972C (en) | 2002-07-09 | 2012-05-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
WO2007140183A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Eli Lilly And Company | Fxr agonists |
JP5225984B2 (ja) * | 2006-05-24 | 2013-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | Fxrを調節する化合物及び方法 |
-
2008
- 2008-07-03 TW TW097125064A patent/TW200906823A/zh unknown
- 2008-07-11 SI SI200830514T patent/SI2178851T1/sl unknown
- 2008-07-11 KR KR1020107000896A patent/KR101157334B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-07-11 PL PL08781651T patent/PL2178851T3/pl unknown
- 2008-07-11 MX MX2010000502A patent/MX2010000502A/es active IP Right Grant
- 2008-07-11 EA EA201070148A patent/EA016475B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-11 PT PT08781651T patent/PT2178851E/pt unknown
- 2008-07-11 PE PE2008001168A patent/PE20090809A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-11 AT AT08781651T patent/ATE539065T1/de active
- 2008-07-11 ES ES08781651T patent/ES2376176T3/es active Active
- 2008-07-11 BR BRPI0814571-7A2A patent/BRPI0814571A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-11 RS RS20120099A patent/RS52216B/en unknown
- 2008-07-11 DK DK08781651.8T patent/DK2178851T3/da active
- 2008-07-11 EP EP08781651A patent/EP2178851B1/en active Active
- 2008-07-11 US US12/600,879 patent/US8153624B2/en active Active
- 2008-07-11 WO PCT/US2008/069719 patent/WO2009012125A1/en active Application Filing
- 2008-07-11 CN CN2008800247651A patent/CN101743232B/zh active Active
- 2008-07-11 JP JP2010517082A patent/JP5373788B2/ja active Active
- 2008-07-11 CA CA2693406A patent/CA2693406C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-11 AU AU2008276236A patent/AU2008276236B2/en not_active Ceased
- 2008-07-14 CL CL2008002051A patent/CL2008002051A1/es unknown
- 2008-07-14 AR ARP080103026A patent/AR067540A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-11-19 IL IL202234A patent/IL202234A0/en unknown
-
2010
- 2010-01-12 CO CO10002335A patent/CO6270212A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-01-12 DO DO2010000018A patent/DOP2010000018A/es unknown
- 2010-01-15 EC EC2010009879A patent/ECSP109879A/es unknown
- 2010-01-15 TN TNP2010000028A patent/TN2010000028A1/fr unknown
- 2010-01-15 SV SV2010003458A patent/SV2010003458A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-11 MA MA32615A patent/MA31683B1/fr unknown
-
2012
- 2012-01-16 HR HR20120048T patent/HRP20120048T1/hr unknown
- 2012-01-27 CY CY20121100098T patent/CY1112298T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004048349A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
WO2007092751A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for modulating fx-receptors |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014500317A (ja) * | 2010-12-20 | 2014-01-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Fxr調節のための組成物および方法 |
JP2016535784A (ja) * | 2013-11-05 | 2016-11-17 | ノバルティス アーゲー | ファルネソイドx受容体をモジュレートするための組成物および方法 |
JP7093341B2 (ja) | 2016-08-23 | 2022-06-29 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 代謝異常状態及び代謝障害を治療するためのホルモン受容体調節薬 |
JP2019531271A (ja) * | 2016-08-23 | 2019-10-31 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 代謝異常状態及び代謝障害を治療するためのホルモン受容体調節薬 |
JP7208909B2 (ja) | 2016-11-04 | 2023-01-19 | へパジーン セラピューティクス (エイチケイ) リミテッド | Fxrモジュレーターとしての窒素含有複素環式化合物 |
JP2020500211A (ja) * | 2016-11-04 | 2020-01-09 | へパジーン セラピューティクス インコーポレイテッド | Fxrモジュレーターとしての窒素含有複素環式化合物 |
JP2021501805A (ja) * | 2017-11-01 | 2021-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ファルネソイドx受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物 |
JP2021501220A (ja) * | 2017-11-01 | 2021-01-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ファルネソイドx受容体モジュレーターとしての架橋二環化合物 |
JP7212693B2 (ja) | 2017-11-01 | 2023-01-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | ファルネソイドx受容体モジュレーターとしての架橋二環化合物 |
JP7264906B2 (ja) | 2017-11-01 | 2023-04-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | ファルネソイドx受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物 |
JP2021506745A (ja) * | 2017-12-22 | 2021-02-22 | シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用 |
JP7243959B2 (ja) | 2017-12-22 | 2023-03-22 | シチュアン ケルン-バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用 |
US11667629B2 (en) | 2017-12-22 | 2023-06-06 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Isoxazole derivative, preparation method therefor, and use thereof |
JP2022508402A (ja) * | 2018-08-30 | 2022-01-19 | ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肝障害の治療 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5373788B2 (ja) | Fxrを調節するための化合物および方法 | |
DK2467366T3 (en) | New FXR (NR1H4) Binding and Activity Modulating Compounds | |
EA015632B1 (ru) | Агонисты fxr | |
CA2651373A1 (en) | Compounds and methods for modulating fxr | |
CN108064223A (zh) | 含羟基的fxr(nr1h4)调节化合物 | |
WO2009149795A2 (en) | Heterocyclic cyclopropyl-substituted fxr binding compounds | |
MX2011002794A (es) | Indazol 2,3-sustituido o 4,5,6,7-tetrahidro-indazol como moduladores fxr contra dislipidemia y enfermedades relacionadas. | |
KR20050010507A (ko) | 신규 치환 인돌 | |
RU2621050C2 (ru) | Гетероциклические производные в качестве рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (taars) | |
JP2010509201A (ja) | 新規なカンナビノイド受容体リガンド、およびこれらを含む薬剤組成物、およびこれらの調製方法 | |
WO2015024448A1 (zh) | 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用 | |
TW201012815A (en) | Aryl isoxazole compounds with antitumoural activities | |
US20190365768A1 (en) | N-{[2-(piperidin-1-yl)phenyl](phenyl)methyl}-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxa zin-7-yl)acetamide derivatives and related compounds as ror-gamma modulators for treating autoimmune diseases | |
CA2815741A1 (en) | Triazole derivatives as ligands for gaba receptors | |
JPH11509532A (ja) | 片頭痛治療用の1,6−二置換イソクロマン | |
JP2023545677A (ja) | Fxr小分子アゴニストとその調製方法および用途 | |
US9796726B2 (en) | Dihydroquinoline pyrazolyl compounds | |
BR112019021320B1 (pt) | Composto e composição farmacêutica | |
CN112424173A (zh) | 作为fxr受体激动剂的异噁唑 | |
HU211690A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110622 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130611 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130814 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130910 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130919 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5373788 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |