TW202308629A - 使用fxr激動劑作為組合治療以增強tlr3激動劑之療效 - Google Patents
使用fxr激動劑作為組合治療以增強tlr3激動劑之療效 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202308629A TW202308629A TW111116183A TW111116183A TW202308629A TW 202308629 A TW202308629 A TW 202308629A TW 111116183 A TW111116183 A TW 111116183A TW 111116183 A TW111116183 A TW 111116183A TW 202308629 A TW202308629 A TW 202308629A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- agonist
- tlr3
- pharmaceutical composition
- fxr
- disease
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 182
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 16
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 claims abstract description 138
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 102000008230 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 claims description 186
- 108010060885 Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 claims description 186
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 78
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 72
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 67
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 55
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 53
- XLGQSYUNOIJBNR-UHFFFAOYSA-N vonafexor Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)O)=CC2=C(Cl)C=1N(CC1)CCN1S(=O)(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl XLGQSYUNOIJBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxyazetidin-1-yl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(N2CC(O)(C2)C=2C(=CC(OCC=3C(=NOC=3C3CC3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)Cl)=C1 KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 claims description 32
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 31
- BYTNEISLBIENSA-MDZDMXLPSA-N GW 4064 Chemical compound CC(C)C=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C=1COC(C=C1Cl)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 BYTNEISLBIENSA-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 26
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 claims description 26
- VYLOOGHLKSNNEK-PIIMJCKOSA-N OC(=O)c1cc(F)c2nc(sc2c1)N1[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OCc1c(onc1-c1ccccc1OC(F)(F)F)C1CC1 Chemical compound OC(=O)c1cc(F)c2nc(sc2c1)N1[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OCc1c(onc1-c1ccccc1OC(F)(F)F)C1CC1 VYLOOGHLKSNNEK-PIIMJCKOSA-N 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 229940121308 nidufexor Drugs 0.000 claims description 24
- RPVDFHPBGBMWID-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]piperidin-1-yl]-1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=CC=C1N(CC1)CCC1OCC1=C(C2CC2)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl RPVDFHPBGBMWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940055679 ocaliva Drugs 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 claims description 19
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 claims description 19
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 claims description 16
- INASOKQDNHHMRE-UHFFFAOYSA-N turofexorate isopropyl Chemical compound C1C(C)(C)C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(C(=O)OC(C)C)=CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 INASOKQDNHHMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 claims description 14
- -1 poly(adenylic acid) Polymers 0.000 claims description 13
- HYCMOIGNYNCMRH-APIYUPOTSA-N (3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-17-[(2R)-4-hydroxybutan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,7-diol Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]([C@H](C)CCO)[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@@H]14 HYCMOIGNYNCMRH-APIYUPOTSA-N 0.000 claims description 12
- SJKLCUGQVVYDCX-HRNVLBFRSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)sulfonyl-3-[(3R)-3-[(3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butyl]urea Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]([C@H](C)CCNC(=O)NS(=O)(=O)c4ccc(cc4)C(C)(C)C)[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@@]2(C)CC[C@@H](O)C[C@@H]12 SJKLCUGQVVYDCX-HRNVLBFRSA-N 0.000 claims description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 12
- XBUXXJUEBFDQHD-NHCUHLMSSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)[C@@H]1[C@H](C1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)[C@@H]1[C@H](C1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 XBUXXJUEBFDQHD-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 claims description 11
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 claims description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 11
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 10
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 claims description 9
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 claims description 9
- 229940115270 poly iclc Drugs 0.000 claims description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 6
- KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N rintatolimod Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N 0.000 claims description 6
- 229950006564 rintatolimod Drugs 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 4
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 claims description 3
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 3
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 claims description 3
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- VLQTUNDJHLEFEQ-KGENOOAVSA-N Fexaramine Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC(N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)C2CCCCC2)=C1 VLQTUNDJHLEFEQ-KGENOOAVSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229940070042 cilofexor Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940070126 tropifexor Drugs 0.000 claims description 2
- 229950011387 turofexorate isopropyl Drugs 0.000 claims description 2
- 229940073650 vonafexor Drugs 0.000 claims description 2
- MMSBMGVBHHAGIY-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C(N(CC2=CC=CC=C2)C(C=C2)=CC=C2C(O)=O)=O)C2=C1C1=CC(Cl)=CC=C1OC2 Chemical compound CN1N=C(C(N(CC2=CC=CC=C2)C(C=C2)=CC=C2C(O)=O)=O)C2=C1C1=CC(Cl)=CC=C1OC2 MMSBMGVBHHAGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims 2
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 claims 1
- 241000709715 Hepatovirus Species 0.000 claims 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 abstract description 3
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 abstract description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 31
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 27
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 24
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 23
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 23
- JYTIXGYXBIBOMN-UHFFFAOYSA-N nidufexor Chemical compound Cn1nc(C(=O)N(Cc2ccccc2)Cc2ccc(cc2)C(O)=O)c2COc3ccc(Cl)cc3-c12 JYTIXGYXBIBOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 15
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 15
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 12
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 11
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 7
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 6
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 6
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- DNJVYWXIDISQRD-UHFFFAOYSA-N Cafestol Natural products C1CC2(CC3(CO)O)CC3CCC2C2(C)C1C(C=CO1)=C1CC2 DNJVYWXIDISQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 229930183912 Cytidylic acid Natural products 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- DNJVYWXIDISQRD-JTSSGKSMSA-N cafestol Chemical compound C([C@H]1C[C@]2(C[C@@]1(CO)O)CC1)C[C@H]2[C@@]2(C)[C@H]1C(C=CO1)=C1CC2 DNJVYWXIDISQRD-JTSSGKSMSA-N 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N cytidine monophosphate Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 3
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBUXXJUEBFDQHD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]cyclopropyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1C(C=2C(=CC(OCC=3C(=NOC=3C3CC3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)Cl)C1 XBUXXJUEBFDQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 2
- TUOXXRMLFZBSTB-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-propan-2-yl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C3C=CC=C(C3=CC=2)C(O)=O)C=CC=1OCC1=C(C(C)C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl TUOXXRMLFZBSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108070000005 Bile acid receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 101100180402 Caenorhabditis elegans jun-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQTOMJAYGJFXQA-XMQHNIKZSA-N [(1r)-2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-1-[(3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]ethyl] dihydrogen phosphate Chemical compound N1([C@@H]2OC([C@H]([C@H]2O)O)[C@H](OP(O)(O)=O)C[C@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H]2O)O)N2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)C=CC(=O)NC1=O SQTOMJAYGJFXQA-XMQHNIKZSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229950001067 varlilumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPBCMXATLRCCLF-IRRLEISYSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 NPBCMXATLRCCLF-IRRLEISYSA-N 0.000 description 1
- UEXTVLKDFZEPMH-PAEMJXPASA-N (4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,11s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7,11-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 UEXTVLKDFZEPMH-PAEMJXPASA-N 0.000 description 1
- RPNNXCYIESWDSC-JRZBRKEGSA-N (8α,10α,13α,17β)-17-[(4-hydroxyphenyl)carbonyl]androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=CC4=CC3)C(O)=O)C)CC[C@@]21C)C1=CC=C(O)C=C1 RPNNXCYIESWDSC-JRZBRKEGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- VYLOOGHLKSNNEK-JWTNVVGKSA-N 2-[(1R,5S)-3-[[5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-4-fluoro-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid Chemical compound C([C@]1(CC[C@@](C2)(N1C=1SC3=CC(=CC(F)=C3N=1)C(O)=O)[H])[H])C2OCC1=C(C2CC2)ON=C1C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F VYLOOGHLKSNNEK-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NCC(O)C(O)C(O)C(O)CO SDOFMBGMRVAJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710128505 Bile acid receptor Proteins 0.000 description 1
- MPYMLMWPLLVIIO-UHFFFAOYSA-N C1=2NC(=O)C(C)SC(C=3C=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C=2C(C)=NN1C1=CC=CC=C1C Chemical compound C1=2NC(=O)C(C)SC(C=3C=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C=2C(C)=NN1C1=CC=CC=C1C MPYMLMWPLLVIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940038671 CDX-1401 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N Chlorophacinone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 108010030351 DEC-205 receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 241001677731 Enyo Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- DNTSIBUQMRRYIU-UHFFFAOYSA-N GW 9662 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 DNTSIBUQMRRYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 229930183217 Genin Natural products 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001082073 Homo sapiens Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010016032 IMA950 Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100027353 Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- JEKMKNDURXDJAD-UHFFFAOYSA-N Kahweol Natural products C1CC2(CC3(CO)O)CC3CCC2C2(C)C1C(C=CO1)=C1C=C2 JEKMKNDURXDJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126047 MET409 Drugs 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710202677 Non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026466 POU domain, class 2, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710084413 POU domain, class 2, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100022428 Phospholipid transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010057244 Post viral fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100033912 Retinoic acid receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical group CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100022563 Tubulin polymerization-promoting protein Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- XGIYOABXZNJOHV-APIYUPOTSA-N [(3r)-3-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butyl] hydrogen sulfate Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCOS(O)(=O)=O)CC[C@H]21 XGIYOABXZNJOHV-APIYUPOTSA-N 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000045716 human TLR3 Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JEKMKNDURXDJAD-HWUKTEKMSA-N kahweol Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2(C[C@@]1(CO)O)CC1)C[C@H]2[C@@]2(C)[C@H]1C(C=CO1)=C1C=C2 JEKMKNDURXDJAD-HWUKTEKMSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-UHFFFAOYSA-N methyl 15-acetoxy(10),13E-ent-halimadien-18-oate Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SGIWFELWJPNFDH-UHFFFAOYSA-N n-(2,2,2-trifluoroethyl)-n-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1N(CC(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SGIWFELWJPNFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940018007 retifanlimab Drugs 0.000 description 1
- 108091008760 retinoic acid receptors γ Proteins 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本發明係關於具有增效效應的FXR激動劑與TLR3激動劑之組合及其用於治療疾病及病症之用途。
Description
本發明係關於醫學領域，特定地關於治療疾病及病症，諸如感染（尤其係病毒感染、細菌感染或原蟲感染）、癌症、自體免疫疾病及發炎性疾病。
類鐸受體3（TLR3）係一種模式識別受體，可感知內體中的外源性（病毒）及內源性（哺乳動物）雙股RNA。在經同源配位體或激動劑激動時，TLR3二聚化並啟動信號轉導路徑，最終分泌促炎性細胞介素，包括I型干擾素（IFN）。後者不僅對於對感染的先天性免疫反應至關重要，而且對於啟動針對病毒及惡性細胞的抗原特異性免疫亦係必不可少的。TLR3生物學之此等態樣支持開發各種激動劑，用作獨立藥劑或與其他治療模態組合使用。
PolyI:C及polyA:U最初係在1960年代中期合成的。1970年***發了幾個修飾型式的polyIC。接著描述了第一種經修飾之polyIC dsRNA（Ampligen™或雷他莫德（Rintatolimod）），在多胞苷酸股的合成中以12:1的莫耳比取代尿苷酸，導致雙股分子偶爾出現錯配並且在活體內的代謝更快（polyI:polyC12U；polyIC12U）（Carter等人, 1972, J. Mol. Biol.70(3),567-587）。亦開發了另一種經修飾之polyIC，用聚離胺酸穩定分子並用羧甲基纖維素對其進行調配（polyICLC，最有名的係Hiltonol™）（Levy等人, J. Infect. Dis.132(4),434-439 (1975)）。除了此兩種歷史悠久的經修飾之polyIC化合物之外，利波克索（Riboxxol）（亦稱為RGIC
®50）係一種合成dsRNA，含有胞嘧啶、肌苷及鳥苷（Naumann等人, Clin Dev Immunol., 2013, 2013, 283649），且ARNAX係一種TLR3激動劑，最初由Matsumoto及合作者開發，由硫代磷酸寡去氧核苷酸（ODN）引導的dsRNA組成（Matsumoto等人, Nat Commun. 2015, 6, 6280）。另外兩種TLR3激動劑IPH3102及TL-532分別在Innate Pharma（Marseille, France）及Tollys（Lyon, France）處於臨床前開發階段。
已提議將TLR3激動劑用作疫苗佐劑（例如，WO20191361、WO20030634、WO17083963、WO15035128），例如用於針對以下各者的疫苗：癌症（例如，WO19195626、WO18085734）；或病毒，諸如HBV（例如，WO21067181）、HIV（例如，WO21011544、WO20236753）、RSV（例如，WO18109220）、流感病毒（例如，WO14085580）、乳頭狀瘤病毒（例如，WO12006727）；或寄生蟲，諸如艾美球蟲屬（Eimeria）（例如，WO18115229）。
對於癌症的治療，已揭示了TLR3激動劑與靶向例如OX40、4-1BB、PD-1、PD-L1、TIM3、CTLA-4或CD73的治療性抗體（例如，WO20128893、WO20077077、WO19173692、WO17079431、WO17024296、WO16019472、WO15168379）或過繼細胞療法（例如，WO20072366）的組合。亦描述了其藉由誘導細胞凋亡來治療癌症之用途（例如，WO18087323、WO10012965）。
更具體而言，Ampligen
TM與抗PD-1抑制劑（諸如派姆單抗（pembrolizumab））、抗PD-L1抑制劑、COX2抑制劑（諸如塞來昔布（celecoxib）或阿司匹靈（aspirin））及/或IFNα-2b組合用於大腸直腸癌、間皮瘤及***癌；Hiltonol單獨或與抗PD-1抑制劑（例如派姆單抗或納武單抗（nivolumab））、放射治療、FLT3LG（fms樣酪胺酸激酶3配位體）、多肽疫苗及/或抗CD27激動劑（諸如伐利魯單抗（varlilumab））組合用於乳癌、黑色素瘤、間皮瘤、***癌的臨床試驗正在進行中。
TLR3激動劑亦被建議單獨或與抗病毒劑、抗體及其類似物組合用於治療感染，特定地係病毒感染（例如，WO20010107或WO19226829、EP0213921用於HIV治療）。
TLR3激動劑可用於治療退行性發炎過程（例如，WO07089151），用於與那他珠單抗（natalizumab）組合治療多發性硬化症（例如，WO19169317），並且其已被進一步開發用於治療慢性疲勞症候群及身體機能受損（例如，WO10042229）。
更特定言之，已經報導了TLR3激動劑用於治療HBV感染的療效（Lucifora J等人. Sci Rep. 2018年3月29日;8(1):5390）。在此文章中，作者證明了TLR3激動劑，諸如聚(I:C)-(HMW)或利波克索會活化肝細胞（PHH或dHepaRG）先天反應，並有效降低所有HBV複製標誌物的水準，包括對HBV RNA上之強表現型。亦參見Ma等人, Vaccines, 2018, 6, 6。
因此，TLR3激動劑用於幾種治療適應症，但其用途仍有待改進。
本發明人已經觀察到FXR（類菌綠烯醇X受體）激動劑對TLR3激動劑、尤其對HBV複製標誌物之活性的令人驚訝的增強效應。事實上，據報導，對於TLR3激動劑及FXR激動劑之組合，至少有很強的增強效應，甚至增效效應。因此，FXR激動劑可以與TLR3激動劑組合使用以增加TLR3激動劑之療效。或者，可以將TLR3激動劑與FXR激動劑組合使用以增加FXR激動劑之療效。因此，TLR3激動劑與FXR激動劑之組合可用於治療對TLR3或FXR激動劑治療敏感的任何疾病或病症。不受理論的束縛，假設該組合對活化先天性免疫，特定地係干擾素產生具有強烈的增強效應或增效效應。已觀察到幾種具有不同結構的FXR激動劑及幾種不相關的TLR3激動劑的增效效應。因此，增效效應由FXR激動劑及TLR3激動劑的活性支持，並且不係特定結構所特有的。
因此，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含FXR激動劑及TLR3激動劑且其用於治療疾病；一種包含用於與TLR3激動劑組合的FXR激動劑以便治療疾病之醫藥組合物及包含用於與FXR激動劑組合的TLR3激動劑以便治療疾病之醫藥組合物。特定言之，使用該FXR激動劑及該TLR3激動劑以獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生的增效效應。
在一個態樣中，該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索（Vonafexor））、LJN452（特羅菲克索（Tropifexor））、LMB763（尼多菲克索（Nidufexor））、GS-9674（西洛菲克索（Cilofexor））、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、OCA（奧卡利瓦（Ocaliva））、EDP-297、EDP-305、TERN-101（LY2562175）、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450（妥芬異丙酯（Turofexorate isopropyl））、菲沙拉明（Fexaramine）、AGN242266（AKN-083）及BAR502。在一非常具體的態樣中，該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索）。在一非常具體的態樣中，該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）。
在另一態樣中，該TLR3激動劑係雙股RNA化合物（dsRNA）或其衍生物。該TLR3激動劑可以在由以下組成之群中選擇：Poly I:C（多核糖:多核糖酸）、polyA:U（聚(腺苷酸-尿苷酸)）、Poly ICLC（聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-離胺酸羧甲基纖維素複合物或Hiltonol）、PolyI:polyC
12U（polyIC
12U，Ampligen或雷他莫德）、利波克索（RGIC
®50）、RIBOXXIM（RGIC
®100）、APOXXIM、ARNAX、IPH3102、MCT-465及MCT-485。在一非常具體的態樣中，TLR3激動劑係雷他莫德、Hiltonol或利波克索。在一非常具體的態樣中，該TLR3激動劑係Poly I:C（多核糖:多核糖酸）。在另一非常具體的態樣中，TLR3激動劑係利波克索。
在一非常具體的態樣中，該TLR3激動劑係選自由利波克索、雷他莫德及Hiltonol組成之群，且該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）。
在另一非常具體的態樣中，該TLR3激動劑係利波克索，且該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）。
在另一非常具體的態樣中，該TLR3激動劑係雷他莫德、Hiltonol或利波克索，且該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索）。更具體而言，該TLR3激動劑係利波克索，且該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索）。
視情況，待治療的疾病選自由以下組成之群：感染，尤其係病毒感染、細菌感染或原蟲感染、癌症及自體免疫疾病。特定言之，使用該FXR激動劑及該TLR3激動劑以獲得治療選自由以下組成之群的疾病的增效效應：感染，尤其係病毒感染、細菌感染或原蟲感染、癌症及自體免疫疾病。
視情況，該疾病係由選自由以下組成之群的病毒引起的感染：嗜肝病毒，包括A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒、E型肝炎病毒；疱疹病毒科（
Herpesviridae）病毒，包括單純疱疹病毒（HSV）、水痘帶狀疱疹病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒及巨細胞病毒（CMV）；肝病毒科（
Hepadnaviridae）病毒，包括HBV；乳頭瘤病毒（HPV）；冠狀病毒，包括SARS-Cov1、MERS-Cov及SARS-Cov2；逆轉錄病毒，包括HIV、流感病毒及鼻病毒。在一較佳的態樣中，該病毒係HBV、HDV及SARS-Cov2。在一具體態樣中，該疾病係B型肝炎病毒感染及/或D型肝炎病毒感染，尤其係慢性HBV感染及/或慢性HDV感染。在一非常具體的態樣中，該疾病係B型肝炎病毒感染，尤其係慢性HBV感染。
視情況，該疾病係慢性疲勞症候群。
視情況，該疾病係癌症，特定地係實體癌症或造血系統癌症，尤其係選自由以下組成之群：與艾滋病相關的卡波西肉瘤；白血病，諸如毛細胞白血病、慢性骨髓性白血病及非霍奇金氏白血病（non-Hodgkin's leukemia）；淋巴瘤，諸如濾泡性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤及成人T細胞白血病-淋巴瘤；類癌瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、大腸直腸腺癌、肝癌、乳癌、***癌、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、膀胱癌、肺癌、神經膠質母細胞瘤、口腔癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肉瘤及神經內分泌腫瘤。
視情況，該疾病係自體免疫疾病，尤其係選自由以下組成之群的自體免疫疾病：多發性硬化症、類風濕性關節炎、白塞氏症候群（Behçet's syndrome）、徹奇-斯全司症候群（Churg-Strauss syndrome）、格巴二氏症候群（Guillain-Barré syndrome）及發炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎及克羅恩病（Crohn's disease）。
本發明係關於包含FXR激動劑及TLR3激動劑之醫藥組合物，以及其用於治療疾病之用途。特定言之，使用該FXR激動劑及該TLR3激動劑以獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生的增效效應。
此外，本發明係關於使用FXR激動劑來增強TLR3激動劑之療效，特定地係對活化先天性免疫，特定地係干擾素產生。更具體而言，本發明係關於使用FXR激動劑來增強TLR3激動劑對病毒感染，尤其係對HBV感染的療效。因此，本發明係關於一種包含用於與TLR3激動劑組合的FXR激動劑以便治療疾病之醫藥組合物，包含FXR激動劑之醫藥組合物用於製造欲與TLR3激動劑組合使用以便治療疾病的藥物之用途。本發明係關於一種治療受試者疾病之方法，其包含施用治療有效量之包含TLR3激動劑之醫藥組合物及施用治療有效量之包含FXR激動劑之醫藥組合物。視情況，該TLR3激動劑及FXR激動劑可以在相同的醫藥組合物中並且該方法可以包含施用治療有效量之包含TLR3激動劑及FXR激動劑之醫藥組合物。
最後，本發明係關於使用TLR3激動劑來增強FXR激動劑之療效，特定地係對活化先天性免疫，特定地係干擾素產生。因此，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含TLR3激動劑，用於與FXR激動劑組合以便治療疾病。
因此，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含FXR激動劑及TLR3激動劑以及視情況選用之醫藥學上可接受之載體及/或額外的活性成分，特定地係用於治療疾病，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該醫藥組合物可以包含至少一種額外的活性成分；
一種產品或套組，其含有FXR激動劑或包含FXR激動劑及TLR3激動劑的醫藥組合物作為組合製劑，用於同時、單獨或順序使用，特定地在治療疾病中，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該產品或套組可以包含至少一種額外的活性成分；
一種組合製劑，其包含FXR激動劑或包含FXR激動劑及TLR3激動劑的醫藥組合物，用於同時、單獨或順序使用，特定地在治療疾病中，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該組合製劑可以包含至少一種額外的活性成分；
一種醫藥組合物，其包含FXR激動劑，用於與TLR3激動劑的治療組合治療疾病，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該醫藥組合物可以包含至少一種額外的活性成分；
一種醫藥組合物，其包含TLR3激動劑，用於與FXR激動劑的治療組合治療疾病，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該醫藥組合物可以包含至少一種額外的活性成分；
一種包含FXR激動劑之醫藥組合物在製造供與TLR3激動劑的治療組合治療疾病用的藥物中之用途，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該醫藥組合物可以包含至少一種額外的活性成分；
一種包含TLR3激動劑之醫藥組合物在製造供與FXR激動劑的治療組合治療疾病用的藥物中之用途，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該醫藥組合物可以包含至少一種額外的活性成分；
一種包含FXR激動劑及TLR3激動劑及視情況選用之醫藥學上可接受之載體之醫藥組合物用於製造供治療疾病，尤其係慢性B型肝炎用的藥物中之用途，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該醫藥組合物可以包含至少一種額外的活性成分；
一種治療有需要之受試者的疾病之方法，其包含施用有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含a）FXR激動劑，b）TLR3激動劑，及醫藥學上可接受之載體，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該醫藥組合物可以包含至少一種額外的活性成分，或者該方法可以進一步包含施用至少一種額外的活性成分；
一種治療有需要之受試者的疾病之方法，其包含施用有效量之包含FXR激動劑之醫藥組合物及有效量之包含TLR3激動劑之醫藥組合物，較佳使用FXR激動劑及TLR3激動劑，以便獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生，且尤其減少HBV複製的增強或增效效應；視情況，該等醫藥組合物中之一者可以包含至少一種額外的活性成分，或者該方法可以進一步包含施用至少一種額外的活性成分。
TLR3激動劑及FXR激動劑可以選自本文揭示之任何及所有特異性TLR3激動劑及FXR激動劑。該疾病可以係本文揭示之任何疾病及病症。該TLR3激動劑可以治療量或亞治療量使用。該FXR激動劑可以治療量或亞治療量使用。
定義
術語「FXR」係指類菌綠烯醇X受體，其係一種被超生理水準的菌綠烯醇活化的核受體（Forman等人, Cell, 1995,81,687-693）。FXR，亦稱為NR1H4、類視色素X受體相互作用蛋白14（RIP14）及膽汁酸受體（BAR）。FXR含有一個保守的DNA結合域（DBD）及一個C端配位體結合域（LBD），可與多種天然存在的膽汁酸（BA）結合並被其活化，包括初級膽汁酸鵝去氧膽酸（CDCA）及其牛酸及甘胺酸接合物。活化後，FXR-RXR異二聚體結合目標基因的啟動子區域並調節參與膽汁酸穩態的幾個基因的表現。肝FXR目標基因分為兩大類。第一組藉由增加輸出及減少其合成來降低肝膽汁酸濃度。第二組FXR目標基因，諸如磷脂轉運蛋白PLTP及脂蛋白元，可調節血清中的脂蛋白水準並降低血漿三酸甘油脂濃度。對於FXR調節之基因的更詳細清單，參見例如WO 03/016288的第22-23頁。美國專利6,005,086揭示了編碼哺乳動物FXR蛋白之核酸序列。人類FXR在Uniprot中以寄存編號Q96RI1進行了描述。FXR的人類多肽序列以寄存編號NM_005123、Q96RI1、NP_005114 AAM53551、AAM53550、AAK60271保存在核苷酸及蛋白質資料庫中。
在本說明書中，術語「FXR激動劑」具有其在此項技術中的一般含義，且特定地係指藉由靶向及結合類菌綠烯醇X受體（FXR）發揮作用並且在Maloney等人中描述的分析中活化FXR至少高於背景40%的化合物（J. Med. Chem. 2000, 43:2971-2974）。
在一些實施例中，本發明之FXR激動劑係選擇性FXR激動劑。如本文所用，術語「選擇性FXR激動劑」係指對一組由以下組成之核受體中之一或多者、理想地基本上全部不會展現出顯著交叉反應性的FXR激動劑：LXRα、LXRβ、PPARα、PPARγ、PPARδ、RXRα、RARγ、VDR、PXR、ERα、ERβ、GR、AR、MR及PR。J. Med. Chem. 2009, 52, 904-907中描述了確定顯著交叉反應性之方法。
術語「TLR3」係指類鐸受體3（TLR3），亦稱為CD283。人類TLR3在Uniprot中以寄存編號O15455進行了描述。TLR3的人類多肽序列分別以寄存編號NM_003265.2及NP_003256.1保存在核苷酸及蛋白質資料庫中。
術語「TLR3激動劑」係指能夠活化TLR3多肽以誘導完全或部分受體介導之反應的親和劑（亦即，結合目標分子的分子）。例如，TLR3的激動劑直接或間接地誘導TLR3介導之信號傳導。如本文所用，TLR3激動劑可以或可以不與TLR3多肽直接相互作用。「核苷酸激動劑」或「核酸激動劑」係指親和劑包含核苷酸及/或核酸組成或由其組成的情況。「抗體激動劑」係指親和劑係抗體的情況。TLR3激動劑亦可以係小分子。TLR3的活化可以由熟習此項技術者利用幾種眾所周知的方法來量測。例如，可以在異位表現TLR3的報導HEK細胞中量測活化（參見https://www.invivogen.com/hek-blue-htlr3）。
如本文所用，術語「治療（treatment/treat/treating）」係指旨在改善患者健康狀況的任何行為，諸如疾病的治療、預防、防治及延緩。在某些實施例中，此類術語係指疾病或與之相關的症狀的改善或根除。在其他實施例中，此術語係指將一種或多種治療劑施用於患有此類疾病的受試者所引起的疾病的傳播或惡化最小化。更具體而言，術語「治療（treating/treatment）」意謂藉由施用組合物來減輕HBV感染、阻止疾病發展及/或去除HBV。
更具體而言，B型肝炎感染，尤其係慢性B型肝炎的治療，表現為HBV複製的減少。可以藉由確定受試者中以下各者中之至少一者來評估HBV複製：HBeAg水準、HBsAg水準、HBcrAg水準、前基因體RNA（HBV pgRNA）水準、前核心RNA水準、鬆弛環狀DNA（HBV rcDNA）水準、HBV cccDNA水準或HBV DNA水準。HBsAg損失及血清學轉換通常係臨床功能治癒的目標。降低意謂HBeAg水準、HBsAg水準、HBcrAg水準、前基因體RNA（HBV pgRNA）水準、前核心RNA水準、鬆弛環狀DNA（HBV rcDNA）水準、HBV cccDNA水準中之至少一者的水準與缺少治療相比有所降低。
藉由減少HBV複製，較佳地意謂與沒有治療時的HBV複製相比，HBV複製減少了至少10或100倍。例如，HBV複製可以藉由確定HBV DNA水準來評估，且與沒有EYP001的情況下的HBV複製相比，此水準降低了至少10或100倍。或者，與不進行治療相比，HBV cccDNA水準降低了至少10、15、20、25、30、35、40、45或50%。
如本文所用，術語「受試者」、「個體」或「患者」係可互換的並且係指人，包括成人、兒童、新生兒及處於產前階段的人。在一特定態樣中，受試者或患者患有B型肝炎感染，特定地係慢性B型肝炎。
術語「數量」、「量」及「劑量」在本文中可互換使用並且可以指分子的絕對定量。
如本文所用，術語「治療效果」係指由根據本發明之活性成分或醫藥組合物誘導的效果，能夠預防或延遲疾病或病症的出現或發展，或治癒或減輕疾病或病症的影響。
如本文所用，術語「治療有效量」係指活性成分或醫藥組合物的量，其預防、消除或減少疾病，特定地係感染性疾病的有害影響。顯然，熟習此項技術者可以根據待治療的受試者、疾病的性質等來調整待施用的量。特定言之，施用的劑量及方案可以隨著待治療疾病的性質、階段及嚴重程度，以及待治療受試者的體重、年齡及整體健康狀況，以及醫生的判斷而變。
如本文所用，術語「亞治療量」或「亞治療劑量」係指小於若在不存在其他藥劑的情況下施用將在受試者中產生治療結果之劑量的劑量。例如，「亞治療量」或「亞治療劑量」可以指與治療有效量相比減少25%、50%、70%、80%或90%的劑量，尤其係單獨使用時同一適應症和同一施用途徑的習知治療劑量。習知治療劑量係藥物批准機構（例如，FDA或EMEA）認可的劑量。
如本文所用，術語「賦形劑或醫藥學上可接受之載體」係指除存在於醫藥組合物中的活性成分之外的任何成分。其添加可能旨在賦予最終產品特定的稠度或其他物理或味覺特性。賦形劑或醫藥學上可接受之載體必須沒有與活性成分的任何相互作用，特定地係化學相互作用。
如本文所用，術語「套組」、「產品」或「組合製劑」特別定義了「分裝部分之套組」，亦即如上定義之組合搭配物可以獨立給藥或藉由使用與不同量的組合搭配物的不同的固定組合給藥，亦即同時或在不同時間點給藥。分裝部分之套組的各分裝部分接著可以例如同時施用或在時間上交錯施用，亦即在不同的時間點並且對於分裝部分之套組的任何分裝部分具有相等或不同的時間間隔。在組合製劑中施用之組合搭配物的總量之比率可以變化。組合搭配物可以藉由相同的途徑或不同的途徑施用。
「增效效應」意在指一種效應，其大於每個分子單獨效應的總和。
在HBV的上下文中，「增效效應」旨在指減少HBV複製的作用，此超過了每個分子單獨作用的總和。可以藉由確定表面HBV抗原（HBsAg）、HBeAg、HBV核心相關抗原（HBcrAg）、HBV DNA、HBV前基因體RNA、HBV前核心RNA及/或HBV cccDNA水準來評估HBV複製。更具體而言，觀察到對前基因體RNA（HBV pgRNA）及/或對B型肝炎核心相關抗原（HBcrAg）的影響。
FXR激動劑
FXR激動劑係技術人員熟知的。
例如，技術人員可以容易地自以下出版物（其揭示內容以引用的方式併入本文中）中識別FXR激動劑：
Abenavoli L等人. Pharmaceuticals (Basel). 2018年10月11日;11(4). pii: E104. doi: 10.3390/ph11040104. 綜述.
Adorini L等人. Drug Discov Today. 2012年9月;17(17-18):988-97. doi: 10.1016/j.drudis.2012.05.012. 電子出版 2012年5月29日. 綜述.
Akwabi-Ameyaw A等人. Bioorg Med Chem Lett. 2009年8月15日;19(16):4733-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.06.062. 電子出版 2009年6月21日.
Akwabi-Ameyaw A等人. Bioorg Med Chem Lett. 2008年8月1日;18(15):4339-43. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.06.073. 電子出版 2008年6月28日.
Akwabi-Ameyaw A等人. Bioorg Med Chem Lett. 2011年10月15日;21(20):6154-60. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.08.034. 電子出版 2011年8月11日.
Baghdasaryan A等人. Hepatology. 2011年10月;54(4):1303-12. doi: 10.1002/hep.24537.
Bass JY等人. Bioorg Med Chem Lett. 2009年6月1日;19(11):2969-73. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.04.047. 電子出版 2009年4月18日.
Bass JY等人. Bioorg Med Chem Lett. 2011年2月15日;21(4):1206-13. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.12.089. 電子出版 2010年12月23日.
Buijsman等人., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1017
Carino等人, Sci Rep. 2017年2月16日;7:42801. doi: 10.1038/srep42801.
Chiang PC等人. J Pharm Sci. 2011年11月;100(11):4722-33. doi: 10.1002/jps.22664. 電子出版 2011年6月9日.
Crawley, Expert Opin. Ther. Pat. 2010, 20, 1047
Feng S等人. Bioorg Med Chem Lett. 2009年5月1日;19(9):2595-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.03.008. 電子出版 2009年3月9日.
Festa等人, Front Pharmacol. 2017年3月30日;8:162. doi: 10.3389/fphar.2017.00162. eCollection 2017.
Finamore等人, Sci Rep. 2016年7月6日;6:29320. doi: 10.1038/srep29320.
Flatt B等人. J Med Chem. 2009年2月26日;52(4):904-7. doi: 10.1021/jm8014124.
Gege等人, Curr Top Med Chem. 2014;14(19):2143-58.
Gege等人, Handbook of Experimental Pharmacology, doi: 10.1007/164_2019_232..
Genin等人, J Med Chem. 2015年12月24日;58(24):9768-72. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01161. 電子出版 2015年12月2日.
Ghebremariam YT等人. PLoS One. 2013年4月4日;8(4):e60653. doi: 10.1371/journal.pone.0060653. 印刷 2013.
Gioiello A等人. Bioorg Med Chem. 2011年4月15日;19(8):2650-8. doi: 10.1016/j.bmc.2011.03.004. 電子出版 2011年3月10日.
Hoekstra M等人. Mol Cell Endocrinol. 2012年10月15日;362(1-2):69-75. doi: 10.1016/j.mce.2012.05.010. 電子出版 2012年5月27日.
Iguchi Y等人. Steroids. 2010年1月;75(1):95-100. doi: 10.1016/j.steroids.2009.11.002. 電子出版 2009年11月12日.
Kinzel等人, Bioorg Med Chem Lett. 2016年8月1日;26(15):3746-53. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.05.070. 電子出版 2016年5月24日.
Lin HR. Bioorg Med Chem Lett. 2012年7月15日;22(14):4787-92. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.05.057. 電子出版 2012年5月23日.
Lundquist JT等人. J Med Chem. 2010年2月25日;53(4):1774-87. doi: 10.1021/jm901650u.
Ma Y等人. Pharm Res. 2013年5月;30(5):1447-57. doi: 10.1007/s11095-013-0986-7. 電子出版 2013年2月1日.
Marinozzi M等人. Bioorg Med Chem. 2013年7月1日;21(13):3780-9. doi: 10.1016/j.bmc.2013.04.038. 電子出版 2013年4月23日.
Massafra等人. Pharmacol Ther. 2018年11月;191:162-177. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.06.009. 電子出版 2018年6月20日.
Misawa T等人. Bioorg Med Chem Lett. 2012年6月15日;22(12):3962-6. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.04.099. 電子出版 2012年4月30日.
Pellicciari等人, J Med Chem. 2016年10月4日.
Richter HG等人. Bioorg Med Chem Lett. 2011年2月15日;21(4):1134-40. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.12.123. 電子出版 2010年12月31日.
Rizzo G等人. Mol Pharmacol. 2010年10月;78(4):617-30. doi: 10.1124/mol.110.064501. 電子出版 2010年7月14日.
Roda等人, J Pharmacol Exp Ther. 2014年7月;350(1):56-68. doi: 10.1124/jpet.114.214650. 電子出版 2014年5月1日.
Schuster D等人. Bioorg Med Chem. 2011年12月1日;19(23):7168-80. doi: 10.1016/j.bmc.2011.09.056. 電子出版 2011年10月4日.
Schwabl等人, J Hepatol. 2017年4月;66(4):724-733. doi: 10.1016/j.jhep.2016.12.005. 電子出版 2016年12月18日.
Samlley等人, Bioorg Med Chem Lett. 2015年1月15日;25(2):280-4. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.11.050. 電子出版 2014年11月26日.
Sepe等人. Expert Opin Ther Pat. 2018年5月;28(5):351-364. doi: 10.1080/13543776.2018.1459569. 電子出版 2018年4月13日. 綜述.
Sepe等人. Expert Opin Ther Pat. 2015;25(8):885-96. doi: 10.1517/13543776.2015.1045413. 綜述.
Soisson SM等人. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008年4月8日;105(14):5337-42. doi: 10.1073/pnas.0710981105. 電子出版 2008年4月7日.
Townsend SA, Newsome PN. Aliment Pharmacol Ther. 2017年9月;46(5):494-507. doi: 10.1111/apt.14210. 電子出版 2017年7月4日.
Tully等人, J Med Chem. 2017年12月28日;60(24):9960-9973. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00907. 電子出版 2017年12月8日.
Wang等人, J Am Soc Nephrol. 2018年1月;29(1):118-137. doi: 10.1681/ASN.2017020222. 電子出版 2017年10月31日.
Wang等人, Bioorg Med Chem Lett. 2017年8月1日;27(15):3386-3390. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.06.003. 電子出版 2017年6月3日.
Wang H等人. Expert Opin Ther Pat. 2018年11月;28(11):765-782. doi: 10.1080/13543776.2018.1527906. 電子出版 2018年10月8日. 綜述
Watanabe M等人. J Biol Chem. 2011年7月29日;286(30):26913-20. doi: 10.1074/jbc.M111.248203. 電子出版 2011年6月1日.
Yu D等人. Steroids. 2012年11月;77(13):1335-8. doi: 10.1016/j.steroids.2012.09.002. 電子出版 2012年9月21日.
Zhang S等人. J Hepatol. 2009年8月;51(2):380-8. doi: 10.1016/j.jhep.2009.03.025. 電子出版 2009年5月18日.
通常，FXR激動劑包括類固醇FXR激動劑及非類固醇FXR激動劑之類別。
在本發明之某些實施例中，FXR激動劑選自已在以下公開案中揭示之充當FXR調節劑的小分子化合物：EP1392714；EP1568706；JP2005281155；US20030203939；US2005080064；US2006128764；US20070015796；US20080038435；US20100184809；US20110105475；US6,984,560；WO2000037077；WO200040965；WO200076523；WO2003015771；WO2003015777；WO2003016280；WO2003016288；WO2003030612；WO2003016288；WO2003080803；WO2003090745；WO2004007521；WO2004048349；WO2004046162；WO2004048349；WO2005082925；WO2005092328；WO2005097097；WO2007076260；WO2007092751；WO2007140174；WO2007140183；WO2008002573；WO2008025539；WO2008025540；WO200802573；WO2008051942；WO2008073825；WO2008157270；WO2009005998；WO2009012125；WO2009027264；WO2009080555；WO2009127321；WO2009149795；WO2010028981；WO2010034649；WO2010034657；WO2017218330；WO2017218379；WO2017201155；WO2017201152；WO2017201150；WO2017189652；WO2017189651；WO2017189663；WO2017147137；WO2017147159；WO2017147174；WO2017145031；WO2017145040；WO2017145041；WO2017133521；WO2017129125；WO2017128896；WO2017118294；WO2017049172；WO2017049176；WO2017049173；WO2017049177；WO2016173397；WO2016173493；WO2016168553；WO2016161003；WO2016149111；WO2016131414；WO2016130809；WO2016097933；WO2016096115；WO2016096116；WO2016086115；WO2016073767；WO2015138986；WO2018152171；WO2018170165, WO2018170166, WO2018170173, WO2018170182, WO2018170167；WO2017078928；WO2014184271；WO2013007387；WO2012087519；WO2011020615；WO2010069604；WO2013037482；US2017275256；WO2005080064；WO2018190643；WO2018215070；WO2018215610；WO2018214959；WO2018081285；WO2018067704；WO2019007418；WO2018059314；WO2017218337；WO2020231917；WO2020211872；WO2020168143；WO2020168148；WO2020156241；WO2020150136；WO2020114307；WO2020061118；WO2020061114；WO2020061112；WO2020061113；WO2020061116, WO2020061117；WO2020011146；WO2020001304；WO2019160813；WO2019120088；WO2019118571；WO2019089667；WO2019089672；WO2019089665；WO2019089664；WO2019089670；該等公開案之揭示內容以引用的方式併入本文中。
在一態樣中，FXR激動劑可以係以下專利申請案中揭示之任何FXR激動劑：WO2017/049172、WO2017/049176、WO2017/049173、WO2017/049177、WO2018/170165、WO2018/170166、WO2018/170173、WO2018/170182及WO2018/170167。
FXR激動劑的具體實例包括但不限於EYP001（沃納菲克索）；GW4064（如PCT公開案第WO00/37077號或US2007/0015796中所揭示的）；6-乙基-鵝去氧膽酸，尤其係3α,7α-二羥基7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-酸，亦稱為INT-747（OCA）；INT-777；6-乙基-熊去氧膽酸、INT-1103、UPF-987、WAY-362450、MFA-1、GW9662、T0901317、菲沙拉明、3β-疊氮基-6α-乙基-7α-羥基-5β-膽烷-24-酸、GS-9674（西洛菲克索）（Phenex Pharmaceuticals AG）、特羅菲克索（LJN452）、LMB763（尼多菲克索）、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、EDP-297、EDP-305、TERN-101（LY2562175）、MET-409、MET-642、WAY362450、菲沙拉明，特定地係菲沙拉明-3（Fex-3）、AGN-242266（原AKN-083，Allergan）、BAR502、BAR704、PX20606、PX20350、3α,7α,11β-三羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-酸（TC-100）、6-(4-{[5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異
唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸、3,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-4-(4-苯氧基苯基)-4,8-二氫-1H-吡唑并[3,4-e][1,4]噻氮呯-7-酮；奧貝膽酸、膽酸、去氧膽酸、甘胺膽酸、甘胺去氧膽酸、牛膽酸、牛二氫褐黴酸、牛去氧膽酸、膽酸鹽、甘膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛膽酸鹽、牛去氧膽酸鹽、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、牛熊去氧膽酸、甘胺熊去氧膽酸、7-B-甲基膽酸、甲基石膽酸、GSK-8062（CAS編號943549-47-1）。在一些實施例中，FXR激動劑係選自天然膽汁酸，較佳鵝去氧膽酸[CDCA]或牛磺酸接合或甘胺酸接合的CDCA[牛-CDCA或甘胺-CDCA]及天然膽汁酸的合成衍生物，較佳6-乙基-CDCA或牛磺酸接合或甘胺酸接合的6-乙基-CDCA，天然非類固醇激動劑，較佳雙萜類化合物，諸如咖啡醇（Cafestol）及咖啡豆醇（Kahweol），或合成的非類固醇FXR激動劑。
在一些實施例中，FXR激動劑係選自由以下組成之群：奧貝膽酸（Intercept Pharma）、膽酸（CT-RS）；GS-9674（西洛菲克索）（Phenex Pharmaceuticals AG）、特羅菲克索（LJN452）（Novartis Pharmaceuticals）、LMB763（尼多菲克索）、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、EYP001、OCA、EDP-297、EDP-305（一種類固醇非羧酸FXR激動劑）（Enanta Pharmaceuticals）、妥芬異丙酯（Pfizer）、INT-767（Intercept Pharmaceuticals）、LY-2562175（Lilly）、AGN-242266（原AKN-083，Allergan）、EP-024297（Enanta Pharmaceuticals）、M-480（Metacrine）、TERN-101（LY2562175）、MET-409（Metacrine）、MET-642（Metacrine）、BAR502、RDX-023（Ardelyx）、GW4064、GW6046、WAY362450、咖啡醇、菲沙拉明及利用CAS編號1192171-69-9識別的化合物PXL007（亦稱為EYP001或EYP001a）（描述於WO2009127321中）。在一特定實施例中，FXR激動劑係選自由以下組成之群：INT-747、利用EDP-305識別的化合物（一種類固醇非羧酸FXR激動劑）（Enanta Pharmaceuticals）及利用CAS編號1192171-69-9識別的化合物（描述於WO2009127321中）。
在一特定態樣中，FXR激動劑係選自由以下組成之群：LJN452（特羅菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、OCA（奧卡利瓦）、EDP-297、EDP-305、TERN-101、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450（妥芬異丙酯）、菲沙拉明、AGN242266（AKN-083）、BAR502及PXL007（亦稱為EYP001）。
在一非常特定的態樣中，FXR激動劑係選自由以下組成之群：OCA（奧卡利瓦）（Intercept）、EDP-297（Enanta）、EDP-305（Enanta）、GS-9674（西洛菲克索）（Gilead）、TERN-101（TERNS）、MET-409（Metacrine）、MET-642（Metacrine）、LJN452（特羅菲克索）（Novartis）、LMB763（尼多菲克索）（Novartis）及AGN242266（AKN-083）（Abbvie）。
在一特定態樣中，FXR激動劑選自由表1中揭示之化合物組成之群。
表1
及其任何醫藥學上可接受之鹽。
| LJN452（特羅匹菲索）
Cas編號1383816-29-2
2-(3-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異
|  |
| LMB763（尼多菲克索） Cas編號1773489-72-7 4-[(N-苯甲基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫[1]苯并哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺基)甲基]苯甲酸 |  |
| GS-9674（西洛菲克索）
Cas編號1418274-28-8
2-[3-[2-氯-4-[[5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-異
|  |
| PX-102（PX-20606）
Cas編號1268244-85-4
4-(2-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異
|  |
| PX-104或Phenex 104 | PX-102之鏡像異構物 |
| OCA（奧卡利瓦或INT-747） Cas編號459789-99-2 膽烷-24-酸, 6-乙基-3,7-二羥基-, (3α,5β,6α,7α)- |  |
| EDP-305 Cas編號1933507-63-1 苯磺醯胺, 4-(1,1-二甲基乙基)-N-[[[(3α,5β,6α,7α)-6-乙基-3,7-二羥基-24-去甲膽酸-23-基]胺基]羰基]- |  |
| TERN-101（LY2562175）
Cas編號1103500-20-4
6-(4-{[5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異
|  |
| MET409 MET642 | 由Metacrine開發
揭示於WO2017049173中
 |
| GW4064
Cas編號278779-30-9
3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異
|  |
| WAY362450（妥芬異丙酯或XL335或FXR450） Cas編號629664-81-9 3-(3,4-二氟-苯甲醯基)-1,1-二亞甲基-1,2,3,6-四氫-氮環庚三烯并[4,5-b]吲哚-5-甲酸異丙酯, 3-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,2,3,6-四氫-1,1-二甲基-氮環庚三烯并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙基酯, |  |
| 菲沙拉明 Cas編號574013-66-4 3-[3-[(環己基羰基)[[4'-(二甲基胺基)[1,1'-聯苯基]-4-基]甲基]胺基]苯基]-2-丙烯基甲酯 |  |
| AGN242266（AKN-083） |  |
| BAR502 Cas編號1612191-86-2 6α-乙基-3α, 7α-二羥基-24-去甲基-5β-膽烷-23-醇 |  |
| EYP001（沃納菲克索） Cas編號1192171-69-9 |  |
FXR激動劑可以每天施用一次、兩次或三次，較佳一次或兩次，例如在早晨（例如，早上6點與10點之間）或晚上（例如，下午6點至晚上10點）。在一個態樣中，FXR激動劑每天施用一次。在另一態樣中，每天兩次施用FXR激動劑。較佳每天施用。然而，亦可以考慮每2、3、4、5、6或7天施用一次。FXR激動劑的日劑量可在每名成人每天1 µg至1,000 mg的寬範圍內變化。FXR激動劑可以藉由經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、透皮、瘤內、局部或直腸施用進行施用，較佳經口施用。
TLR3激動劑
根據本發明之TLR3激動劑可以選自任何合適的藥劑。例如，TLR3激動劑可以選自一系列核酸激動劑；其他激動劑可以使用已知的分析法進行測試。
通常，任何蛋白質、核酸或小分子候選TLR3激動劑均可以使用已知的分析來鑑定。例如，用於偵測測試化合物的TLR3激動作用的分析法描述於例如PCT公開案號WO 03/31573、WO 04/053057、WO 04/053452及WO 04/094671中，該等公開案各自的揭示內容以引用的方式併入本文中。
無論採用何種特定分析法，若用化合物進行分析導致由TLR3介導的某些生物活性增加，則該化合物可被鑑定為TLR3的激動劑。除非另有說明，否則生物活性的增加係指相同的生物活性比在適當的對照中觀察到的有所增加。例如，與不存在化合物時的TLR3活性相比，TLR3活性可以增加至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200或300%。
在某些態樣中，TLR3激動劑可以係天然的TLR3激動劑或合成的TLR3激動劑。
TLR3激動劑係此項技術中眾所周知的並且合適的TLR3激動劑係可用的。其他TLR3激動劑或已知TLR3激動劑的衍生物或類似物可以容易地鑑定、製備及/或評估。例如，以下綜述中揭示了TLR3激動劑（Le Naour等人, Oncoimmunology, 2020, 9, 1-13）。
最常用的TLR3激動劑係基於核酸的激動劑。因此，在較佳的態樣中，TLR3激動劑係基於核苷酸或核酸的。可以使用容易獲得的方法評估基於核苷酸或核酸的化合物作為TLR3激動劑的能力。基於核酸的TLR3激動劑可以係單股的或雙股的或其混合物。基於核酸的TLR3激動劑可包含去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其混合物。核苷酸可以係天然的或合成的，並且可以係天然核苷酸的衍生物或類似物，諸如在Kandimalla等人（(2003) Nucl. Acid. Res. 31(9): 2393-2400）中。在一態樣中，TLR3激動劑與受試者基因體，特定地係與人類基因體沒有同源性或同源性較低（例如，小於10、20、30、40%）。
特定的TLR3激動劑可以係稱為聚腺苷酸-聚尿苷酸的雙股RNA化合物（dsRNA），亦即，poly(A):poly(U)、pApU、polyAU或polyA:U，此等術語中之每一者均係等效的。PolyAU通常係由一個或多個聚腺苷酸及一個或多個聚尿苷酸製成的至少部分雙股分子，只要生物學功能（例如TLR3激動作用）得以保留，每個單體視情況經其他單體取代。
在本發明之上下文中，術語「雙股RNA」分子表示任何治療或預防有效的（合成的）雙股RNA化合物。此類化合物通常本身係有活性的，亦即其不編碼多肽或不需要轉譯才能有活性。dsRNA TLR3激動劑可以具有任何合適的長度。較佳地，dsRNA TLR3激動劑之長度為至少約10個鹼基對（bp）、20 bp、30 bp、50 bp、80 bp、100 bp、200 bp、400 bp、600 bp、800 bp或1000 bp。在一個態樣中，dsRNA分子係鏈長小於30 bp、50 bp、80 bp、100 bp或200 bp的短dsRNA。在另一態樣中，dsRNA分子係更長的dsRNA，但鏈長小於400 bp、600 bp、800 bp或1000 bp。在另一態樣中，dsRNA分子係鏈長大於1000 bp的長dsRNA。
在一個態樣中，dsRNA組合物包含dsRNA分子的異質混合物，其中複數個分子具有不同的長度。較佳地，dsRNA分子的平均長度為至少約10 bp、20 bp、30 bp、50 bp、80 bp、100 bp、200 bp、400 bp、600 bp、800 bp或1000 bp。在另一實施例中，dsRNA組合物包含複數個dsRNA分子，其中至少20%、50%、80%、90%或98%的dsRNA分子的長度為至少約10 bp、20 bp、30 bp、50 bp、80 bp、100 bp、200 bp、400 bp、600 bp、800 bp或1000 bp。在一較佳的態樣中，dsRNA組合物具有dsRNA分子的基本上同質混合物，其中基本上所有分子的鏈長差異不超過30 bp、50 bp、80 bp、100 bp或200 bp。核酸TLR3激動劑的平均鏈長可以很容易地確定，例如，藉由凝膠滲透層析術。
在一個態樣中，dsRNA組合物包含dsRNA分子的異質混合物，該等dsRNA分子的長度在100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500 bp至1500、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10,000 bp的範圍內。在一更具體的態樣中，dsRNA組合物包含dsRNA分子的異質混合物，該等dsRNA分子的長度在100、200、300、400或500 bp至700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500 bp的範圍內，例如在100、200或300 bp至900、1000或1100 bp的範圍內。在另一更具體的態樣中，dsRNA組合物包含dsRNA分子的異質混合物，該等dsRNA分子的長度在1300、1400、1500、1600或1700 bp至6000、7000、8000、9000或10,000 bp的範圍內，例如在1400，1500或1600 bp至7000、8000或9000 bp的範圍內。
先前對雙股RNA（dsRNA）的研究評估了其成為有效干擾素誘導劑的能力，表明dsRNA試劑必須具有雙股螺旋的二級結構。亦已顯示適合作為TLR3激動劑的其他dsRNA試劑包括不互補或不完全互補的雙股多核苷酸；此等被稱為所謂的「錯配」或「環出」結構並存在於天然存在的RNA中，諸如轉運tRNA、核糖體RNA及病毒RNA二級結構。一種常用的dsRNA化合物Ampligen包含一種結構，其中poly I:poly C（亦稱為poly(I):poly(C)、pIpC、polyIC或polyI:C）結構中的少量胞苷被尿苷取代（即錯配RNA）；據報導，此化合物具有與母體polyI:C相似的生理活性。然而，應當理解，可以根據本發明使用任何類型及組態的TLR3激動劑。
在一特定態樣中，此等dsRNA的每條股可以具有包含在約5與50個鹼基之間、更較佳在5與40、35、30、25或20個鹼基之間的長度。每條股較佳地與另一股完全互補。此類dsRNA的較佳實例係同型多聚RNA，亦即其中每條股基本上由相同鹼基的重複序列組成的dsRNA；或包含同型多聚RNA區域。
鹼基可以係任何天然存在的鹼基（例如polyA、polyU、polyC、polyG）或非天然存在的（例如化學合成或修飾的）鹼基（例如polyI）。以聚肌苷-聚胞苷酸（亦即poly(I):poly(C)、pIpC或polyI:C）及聚腺苷酸-聚尿苷酸（亦即poly(A):poly(U)、pApU或polyA:U）為代表的多核苷酸係此項技術中熟知的化合物，並且已知誘導免疫細胞產生干擾素。因此，在較佳的態樣中，TLR3激動劑係雙股核酸，選自由以下組成之群：聚肌苷酸及聚胞苷酸、聚腺苷酸及聚尿苷酸、聚肌苷酸類似物及聚胞苷酸、聚肌苷酸及聚胞苷酸類似物、聚肌苷酸類似物及聚胞苷酸類似物、聚腺苷酸類似物及聚尿苷酸、聚腺苷酸及聚尿苷酸類似物、以及聚腺苷酸類似物及聚尿苷酸類似物。
在一特定態樣中，TLR3激動劑係Poly I:C（多核糖:多核糖酸），其長度在100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500 bp至1500、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10,000 bp的範圍內。在一更具體的態樣中，TLR3激動劑係Poly I:C（多核糖:多核糖酸），其長度在100、200、300、400或500 bp至700、800、900、1000、1100，1200、1300、1400或1500 bp的範圍內，例如在100、200或300 bp至900、1000或1100 bp的範圍內。在另一更具體的態樣中，TLR3激動劑係Poly I:C（多核糖:多核糖酸），其長度在1300、1400、1500、1600或1700 bp至6000、7000、8000、9000或10,000 bp的範圍內，例如在1400、1500或1600 bp至7000、8000或9000 bp的範圍內。
應當理解，可以使用任何合適的方法設計基於核酸的TLR3激動劑。較佳地，考慮穩定性及抗核酸酶攻擊的基本要求以及對鏈長的偏好，並且可以參考例如rA
n:rU
n或rI
n:rC
n複合物來測試及評估結構變化。可以採取措施來增加穩定性及對核酸酶的抗性，或者增加或視情況減少干擾素誘導作用。
dsRNA的其他實例包括美國專利號5,298,614及6,780,429中描述的核酸。美國專利號5,298,614報導，當雙股核酸衍生物的鏈長限制在一定範圍內時，所得物質表現出所需的生理活性，且毒性顯著降低，提供了以鹼基對數計算的長度約為50至10,000的多核苷酸。亦描述了其中核酸聚合物中的嘌呤或嘧啶環被至少一個SH基團取代的衍生物，或該衍生物含有二硫鍵，或兩者兼有（硫原子與聚C中存在的胞苷酸之數目的較佳比率為1:6至39）。美國專利號6,780,429描述了一種特定類型的dsRNA化合物，該化合物係「鏈縮短的」，其長度按鹼基對數計算約為100至1,000，或較佳為200至800，且更佳為300至600。據報導，後一種化合物含有少量的2'-5'磷酸二酯鍵，該方法旨在避免磷酸基團經由一種稱為假旋轉的機制導致自3'位置分子內重排至2'位置，此種機制可能在多核苷酸水解過程中同時發生，導致在鏈縮短的多核苷酸分子中的一部分3'-5'磷酸二酯鍵被2'-5'磷酸二酯鍵取代。此等參考文獻中之每一者的揭示內容均以引用的方式併入本文中。
可適合用作TLR3激動劑的其他核酸激動劑提供於：Field等人: Proc. Nat. Acad. Sci. U.S. 58, 1004, (1967)；Field等人: Proc. Nat. Acad. Sci. U.S. 58, 2102, (1967)；Field等人: Proc. Nat. Acad. Sci. U.S. 61, 340, (1968)；Tytell等人: Proc. Nat. Acad. Sci. U.S. 58, 1719, (1967)；Field等人: J. Gen. Physiol. 56, 905 (1970)；De Clercq等人: Methods in Enzymology, 78, 291 (1981)。已經描述了許多合成核酸衍生物，包括均聚物-均聚物複合物（雙股核酸聚合物，諸如其中polyI:C或polyA:U係母體結構之彼等，其中此等均聚物-均聚物複合物含有：（1）鹼基修飾，例如聚肌苷酸-聚(5-溴胞苷酸)、聚肌苷酸-聚(2-硫胞苷酸)、聚(7-脫氮胞苷酸)-聚胞苷酸、聚(7-脫氮胞苷酸)-聚(5-溴胞苷酸)及聚肌苷酸-聚(5-硫尿苷酸)；（2）糖修飾，例如聚(2'-疊氮基肌苷酸)-聚胞苷酸；及（3）磷酸修飾，例如聚肌苷酸-聚(胞苷-5'-硫代磷酸)。已描述的其他合成核酸衍生物包括互換的共聚物，例如聚(腺苷酸-尿苷酸)或polyA:U；及均聚物-共聚物複合物，例如聚肌苷酸-聚(胞苷酸-尿苷酸)或polyI:C及聚肌苷酸-聚(胞苷酸-4-硫尿苷酸)。已描述的其他合成核酸衍生物包括合成核酸與聚陽離子的複合物，例如聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-離胺酸羧甲基纖維素複合物（稱為「Poly ICLC」）。合成核酸衍生物的另一實例係聚肌苷酸-聚(1-乙烯基胞嘧啶)。
TLR3激動劑的一個實例係Ampligen™（Rockville, Md., U.S.A.的Hemispherx, Inc.），一種由聚核糖肌苷酸及聚核糖胞苷酸/尿苷酸的複合物形成的dsRNA，諸如rI
n:r(C
x,U或G)
n，其中x的值為4至29，例如rI
n:r(C
12U)
n。已經研究了許多與Ampligen™表現相似的錯配dsRNA聚合物；基於polyI:C的錯配dsRNA包括聚肌苷酸及聚胞苷酸的複合物，該複合物含有一定比例的尿嘧啶鹼基或胍鹼基，例如1/5至1/30的此類鹼基。與其他形式的天然及/或合成dsRNA相比，錯配dsRNA的主要治療優勢係與諸如Lampson等人在美國專利號3,666,646中描述的化合物相比報導了毒性降低。
根據本發明之雙股RNA的具體實例進一步包括Polyadenur™（Ipsen）及Ampligen™（Hemispherx）。Polyadenur™係一種polyA:U RNA分子，亦即包含一條polyA股及一條polyU股。Polyadenur™已被開發用於潛在的B型肝炎病毒（HBV）感染治療。Ampligen™屬於poly(I):poly(C)化合物（或其包含poly(I):poly(C12U) RNA分子的變體）。例如，在EP 281 380或EP 113 162中揭示了Ampligen。Ampligen™已被提議用於治療癌症、病毒感染及免疫病症。其主要用於潛在的肌痛性腦脊髓炎（ME，或慢性疲勞症候群/慢性疲勞免疫功能障礙症候群，CFS/CFIDS）治療。Ampligen™亦稱為AMP-516或雷他莫德。
亦可舉出其他TLR3激動劑作為實例，包括：
經調配以與聚乙烯亞胺（BO-112）一起遞送之Poly I:C（多核糖:多核糖酸）；
PolyICLC（Hiltonol或聚核糖肌苷酸-聚核糖胞苷酸-聚離胺酸羧甲基纖維素複合物，亦稱為Hiltonol）（Salazar等人., Cancer Immunol Res, 2014, 2, 720-724；Levy等人., Journal of Infectious Diseases, 1975, 132, 434-439）；
利波克索（RGIC
®50）Riboxxon（Riboxx Pharmaceuticals）（Naumann等人, Clin Dev Immunol., 2013, 2013, 283649）；
RIBOXXIM或RGC100（Naumann等人., Clinical and Developmental Immunology, 2013, 2013, 283649）（Riboxx Pharmaceuticals）；
APOXXIM（Riboxx Pharmaceuticals）；
TL-532（Tollys；https://tollys.fr/tl-532/）及如WO2019211492中揭示的相關分子，其揭示內容以引用的方式併入本文中；
ARNAX（Matsumoto等人, Nat Commun, 2015, 6, 6280）；或
MCT-465及MCT-485。
| 532 | 有義70個鹼基：10I-50A-10I |
| 反義70個鹼基：10C-50U-10C |
在以下專利申請案中描述了另外的TLR3激動劑：WO09130616、WO09105260、WO09102496、WO08106803、WO08109083，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
具有TLR3激動劑活性的小分子亦係熟習此項技術者已知的。例如，Zhang等人（2017, J. Med. Chem. 2017, 60, 5029-5044）揭示了幾種TLR3激動劑。其中一些如下：
或
，其中R
1係4-NO
2；
在一較佳的態樣中，該TLR3激動劑係雷他莫德、Hiltonol或利波克索。
該TLR3激動劑可以藉由經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、透皮、瘤內、局部或經直腸施用進行施用，較佳靜脈內施用。
較佳組合
在非常具體的態樣中，該TLR3激動劑及該FXR激動劑選擇如下：
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、OCA（奧卡利瓦）、EDP-297、EDP-305、TERN-101（LY2562175）、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450（妥芬異丙酯）、菲沙拉明、AGN242266（AKN-083）及BAR502；
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）；
該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索）；
該TLR3激動劑係選自由以下組成之群：Poly I:C（多核糖:多核糖酸）、polyA:U（聚(腺苷酸-尿苷酸)）、Poly ICLC（聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-離胺酸羧甲基纖維素複合物或Hiltonol）、PolyI:polyC
12U（polyIC
12U，Ampligen或雷他莫德（Rintatolimod））、利波克索（Riboxxol）（RGIC
®50）、RIBOXXIM（RGIC
®100）、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465及MCT-485；
該TLR3激動劑係Poly I:C（多核糖:多核糖酸）；
該TLR3激動劑係選自由利波克索、雷他莫德及Hiltonol組成之群；
該TLR3激動劑係利波克索；
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、OCA（奧卡利瓦）、EDP-297、EDP-305、TERN-101（LY2562175）、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450（妥芬異丙酯）、菲沙拉明、AGN242266（AKN-083）及BAR502；且該TLR3激動劑係選自由以下組成之群：Poly I:C（多核糖:多核糖酸）、polyA:U（聚(腺苷酸-尿苷酸)）、Poly ICLC（聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-離胺酸羧甲基纖維素複合物或Hiltonol）、PolyI:polyC
12U（polyIC
12U，Ampligen或雷他莫德（Rintatolimod））、利波克索（Riboxxol）（RGIC
®50）、RIBOXXIM（RGIC
®100）、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465及MCT-485；
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、OCA（奧卡利瓦）、EDP-297、EDP-305、TERN-101（LY2562175）、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450（妥芬異丙酯）、菲沙拉明、AGN242266（AKN-083）及BAR502；且該TLR3激動劑係Poly I:C（多核糖:多核糖酸）；
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、OCA（奧卡利瓦）、EDP-297、EDP-305、TERN-101（LY2562175）、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450（妥芬異丙酯）、菲沙拉明、AGN242266（AKN-083）及BAR502；且該TLR3激動劑係選自由利波克索、雷他莫德及Hiltonol組成之群；
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、OCA（奧卡利瓦）、EDP-297、EDP-305、TERN-101（LY2562175）、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450（妥芬異丙酯）、菲沙拉明、AGN242266（AKN-083）及BAR502；且該TLR3激動劑係利波克索；
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）；且該TLR3激動劑係選自由以下組成之群：Poly I:C（多核糖:多核糖酸）、polyA:U（聚(腺苷酸-尿苷酸)）、Poly ICLC（聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-離胺酸羧甲基纖維素複合物或Hiltonol）、PolyI:polyC
12U（polyIC
12U，Ampligen或雷他莫德（Rintatolimod））、利波克索（Riboxxol）（RGIC
®50）、RIBOXXIM（RGIC
®100）、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465及MCT-485；
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）；且該TLR3激動劑係Poly I:C（多核糖:多核糖酸）；
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）；且該TLR3激動劑係選自由利波克索、雷他莫德及Hiltonol組成之群；
該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）；且該TLR3激動劑係利波克索；
該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索）；且該TLR3激動劑係選自由以下組成之群：Poly I:C（多核糖:多核糖酸）、polyA:U（聚(腺苷酸-尿苷酸)）、Poly ICLC（聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-離胺酸羧甲基纖維素複合物或Hiltonol）、PolyI:polyC
12U（polyIC
12U，Ampligen或雷他莫德（Rintatolimod））、利波克索（Riboxxol）（RGIC
®50）、RIBOXXIM（RGIC
®100）、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465及MCT-485；
該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索）；且該TLR3激動劑係Poly I:C（多核糖:多核糖酸）；
該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索）；且該TLR3激動劑係選自由利波克索、雷他莫德及Hiltonol組成之群；
該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索）；且該TLR3激動劑係利波克索。
在一特定態樣中，該FXR激動劑將藉由經口途徑施用，而該TLR3激動劑將藉由另一種途徑施用，諸如靜脈內施用。
治療用途
TLR3激動劑及FXR激動劑之組合可用於治療任何可能有益於活化先天性免疫及/或增加包括I型干擾素（IFN）在內之促炎性細胞介素產生的疾病或病症。
TLR3激動劑及FXR激動劑之組合可用作疫苗佐劑。因此，本發明係關於一種包含TLR3激動劑及FXR激動劑的疫苗組合物。疫苗可以包含一種或幾種抗原或編碼該等抗原的核酸。取決於疫苗之治療用途，抗原可以係病毒、細菌或腫瘤相關抗原。
該疾病可以非窮盡地選自由以下組成之群：感染，尤其係病毒感染、細菌感染或原蟲感染、癌症及自體免疫疾病。
在一個態樣中，該疾病係病毒感染，尤其係嗜肝病毒。此種病毒可以係A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒或E型肝炎病毒，較佳B型肝炎病毒或D型肝炎病毒，更佳B型肝炎病毒。
病毒可以替代地選自由以下組成之群：疱疹病毒科病毒，包括單純疱疹病毒（HSV）、水痘帶狀疱疹病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒及巨細胞病毒（CMV）；肝病毒科病毒，包括HBV；乳頭瘤病毒（HPV）；冠狀病毒，包括SARS-Cov1、MERS-Cov及SARS-Cov2；逆轉錄病毒，包括HIV、流感病毒及鼻病毒。在一較佳的態樣中，該疾病係冠狀病毒感染，尤其係SARS-Cov2感染，更特定地係與SARS-Cov2感染相關的認知障礙及疲勞。在另一具體態樣中，該疾病係HIV感染，特定地係慢性HIV感染。在另一具體態樣中，該疾病係HBV感染，特定地係慢性HBV感染。
該疾病可以係癌症，特定地係實體癌症或造血細胞癌症，較佳選自與艾滋病相關的卡波西肉瘤；白血病，諸如毛細胞白血病、慢性骨髓性白血病及非霍奇金氏白血病（non-Hodgkin's leukemia）；淋巴瘤，諸如濾泡性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤及成人T細胞白血病-淋巴瘤；類癌瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、大腸直腸腺癌、肝癌、乳癌、***癌、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、膀胱癌、肺癌、神經膠質母細胞瘤、口腔癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肉瘤及神經內分泌腫瘤。
該疾病可以係慢性疲勞症候群。
該疾病可以係細菌感染，特定地係分枝桿菌感染。該疾病亦可以係原蟲感染，特定地係利什曼病（leishmaniasis）。
該疾病可以係自體免疫疾病，例如在由以下組成之非詳盡清單中選擇：多發性硬化症、類風濕性關節炎、白塞氏症候群、徹奇-斯全司症候群、格巴二氏症候群及發炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎及克羅恩病。
該疾病可以係肌增殖性病症，諸如血小板過多症、真性紅血球增多症及原因不明性髓樣化生、纖維化（諸如隱原性致纖維化性肺泡炎）、骨質疏鬆症及退行性發炎性疾病。
在一特定態樣中，該疾病選自HBV感染、HDV感染、慢性疲勞症候群及冠狀病毒，尤其係SARS-Cov2感染，更特別地與認知障礙及慢性疲勞相關。
更具體而言，該疾病可以係HBV及HDV的同時感染。待治療的患者可以被同時感染及超級感染。術語「同時感染患者」係指同時感染HBV及HDV的個體。「超級感染患者」係指先感染HBV，再感染HDV的個體。
一種或多種額外的活性成分
如本文所揭示之醫藥組合物、產品、組合製劑的套組可以進一步包含一種或幾種額外的活性成分或與一種或幾種額外的活性成分組合使用。額外的活性成分可以選自已知用於與TLR3激動劑或FXR激動劑組合使用的活性成分。
TLR3激動劑與FXR激動劑之組合可以用作疫苗佐劑並且可以與任何疫苗一起使用或組合，例如抗癌疫苗或針對細菌、病毒或寄生蟲感染的疫苗。
在另一態樣中，當疾病係病毒感染時，額外的活性成分可以係抗病毒劑，更特定地係當疾病係HBV感染時具有抗HBV活性的抗病毒劑。在一較佳的態樣中，至少一種額外的活性成分係聚合酶抑制劑，其選自由L-核苷、去氧鳥苷類似物及核苷膦酸鹽組成之群。在一非常具體的態樣中，至少一種額外的活性成分選自由拉米夫定（lamivudine）、替比夫定（telbivudine）、恩曲他濱（emtricitabine）、恩替卡韋（entecavir）、阿德福韋（adefovir）及替諾福韋（tenofovir）組成之群。該成分亦可以係疊氮胸苷。額外的活性成分亦可以係干擾素，諸如IFNα及其聚乙二醇化形式，特定地係干擾素α2a。或者，額外的活性成分可以係針對病毒蛋白的抗體。最後，額外的活性成分可以係針對一種或幾種病毒的疫苗。當疾病係HIV感染時，額外的活性成分可以係DCVAX-001，此係一種融合蛋白，含有對樹突細胞受體、DEC-205（CD205）及HIV gag p24蛋白具有特異性的人類單株抗體。
在另一態樣中，當疾病係癌症時，額外的活性成分可以係抗腫瘤劑，諸如化學療法抗腫瘤劑，諸如環磷醯胺、替莫唑胺（temozolomide）或地西他濱（decitabine）；HDAC抑制劑，諸如羅米地辛（Romidepsin）；抗體或由其衍生的多特異性分子；肽疫苗或免疫細胞，諸如CART細胞。抗體可以針對腫瘤相關抗原或免疫調節抗體，例如針對OX40、4-1BB、PD-1、PD-L1、TIM3、CTLA-4、CD27或CD73的抗體。例如，肽疫苗可以係IMA950多肽疫苗、MUC1疫苗、CDX-1401疫苗、GAA/TT-肽疫苗、GBM6-AD疫苗或HspE7疫苗等。例如，該抗體可以係PD-1拮抗劑，諸如瑞替凡利單抗（retifanlimab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）或納武單抗（nivolumab）；PD-L1拮抗劑，諸如阿特珠單抗（atezolizumab）或杜瓦魯單抗（durvalumab）；抗CTLA-4抗體，諸如曲美木單抗（Tremelimumab）或伊匹單抗（Ipilimumab）；CD27激動劑，諸如伐立魯單抗（Varlilumab）；針對腫瘤相關抗原的抗體，諸如奧維戈單抗（oregovomab）。
在另一態樣中，額外的活性成分可以係抗炎劑，諸如COX-2抑制劑，諸如塞來昔布。
當疾病係自體免疫疾病，尤其係多發性硬化症及克羅恩病時，額外的活性成分可以係針對α4-整合素的抗體，諸如那他珠單抗。
實例
材料及方法
初生人類肝細胞
初生人類肝細胞係由人類肝臟切除物新鮮製備的，該人類肝臟切除物獲自Centre Léon Bérard（Lyon），經法國部長級授權(AC 2013-1871、DC 2013 – 1870、AFNOR NF 96 900 2011年9月)，如前所述（Lecluyse, E. L. & Alexandre, E. Methods Mol. Biol. Clifton NJ 640, 57-82 (2010)）。
病毒
根據先前描述的方案（Ladner, S. K.等人. Antimicrob. Agents Chemother. 41, 1715-1720 (1997)）使用HepAD38細胞系製備HBV原種（基因型D，Genbank ID U95551）。對含有HBV顆粒的上清液進行澄清（0.45 µm過濾器）並用8% PEG 8000（Sigma-Aldrich）濃縮。使用AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HBV Test（Roche）對HBV DNA進行定量。
化學品
EYP-001由Enyo Pharma提供。在DMSO中配製30 mM的原液，且藉由臨時稀釋至培養基中獲得工作濃度。利波克索購自Riboxx（Germany）。其係一種合成的雙股RNA（dsRNA），長度為50 bp，由胞嘧啶、肌苷及鳥苷構成。其係TLR3的純激動劑，對RIG-I或MDA5沒有洩漏（Lucifora J等人. Sci Rep. 2018年3月29日;8(1):5390）。在不含RNAse的水中配製1mg/mL的儲備溶液。高分子量及低分子量聚(I:C)購自InvivoGen（USA）。其均係由肌苷及胞嘧啶構成的雙股RNA（低分子量：0.2至1 kb，高分子量：1.5至8 kb），並且係TLR3激動劑。在不含RNAse的水中配製1 mg/mL的儲備溶液。特羅菲克索、西洛菲克索及尼多菲克索購自TargetMol（USA），GW4064購自Selleckchem（USA），菲沙拉明及OCA購自Euromedex（France）。如下所述使用彼6種FXR激動劑。所有儲備溶液在DMSO中為10 mM（西洛菲克索、特羅菲克索、尼多菲克索、GW4064）或50 mM（菲沙拉明、OCA）。
HBsAg及HBeAg定量
根據製造商的方案，在所需的稀釋後，使用Autobio套組（AutoBio, China）對細胞上清液中分泌的HBs及HBe抗原進行定量。
結果
與FXR激動劑之組合強烈增強（增效效應）TLR3激動劑對PHH中HBV複製的抑制作用
為了確定FXR激動劑及TLR3激動劑對HBV感染的綜合影響，在初生人類肝細胞（PHH）中進行了活體外感染。PHH天然地易受活體外產生的HBV病毒粒子的感染，從而導致病毒的複製程度非常高。新鮮製備及接種的PHH以500 vge/細胞的感染倍率感染HBV。自感染後第4天至第12天，細胞用30 µM的FXR激動劑EYP001處理，或用5 µg/mL的TLR3激動劑（利波克索）處理，或用30 µM的FXR激動劑EYP001與5 µg/mL的TLR3激動劑（利波克索）之組合處理，或用媒劑處理。在第12天收集上清液用於分泌的HBVDNA及分泌的抗原（HBsAg及HBeAg）定量。結果表示為兩個獨立實驗的平均值±SD，每個實驗至少進行三個生物學重複。
如圖1、2及3所示，FXR激動劑與TLR3激動劑之組合顯著且強烈地改善了TLR3激動劑對HBsAg、HBeAg及分泌的HBV DNA水準的有益作用。可以觀察到FXR激動劑與TLR3激動劑之組合的增效效應。此等結果證明了當與FXR激動劑組合時TLR3激動作用的增強。
使用相同的方案，HBV感染的PHH用10 µM的FXR激動劑EYP001處理，或用另外兩種TLR3激動劑（25 µg/mL的低分子量（LMW）聚(I:C)或25 µg/mL的高分子量（HMW）聚(I:C)處理，或用10 µM的FXR激動劑EYP001與25 µg/mL的兩種TLR3激動劑中之每一種的組合處理，或用媒劑處理。如圖4所示，FXR激動劑EYP001與另外兩種TLR3激動劑中之每一種的兩種組合均顯著提高了兩種TLR3激動劑對HBsAg及HBeAg水準的有益作用。此等數據表明，當將FXR激動劑與TLR3激動劑利波克索組合時觀察到的增效效應亦在另外兩種TLR3激動劑的情況下觀察到。
第三個實驗以同樣的方式在同樣的HBV感染的PHH模型中進行。在此實驗中，將6種不同的FXR激動劑（特羅菲克索1 µM、西洛菲克索10 µM、尼多菲克索10 µM、GW4064 10 µM、菲沙拉明 10 µM及OCA 10 µM）與5 µg/mL的TLR3激動劑利波克索組合。如圖5所示，對於HBsAg及HBeAg水準，所有測試的FXR激動劑在組合時均提高了TLR3激動劑的抗病毒作用。
總之，對於所有FXR激動劑及所有評估的TLR3激動劑，均觀察到FXR激動劑與TLR3激動劑之間的組合的抗HBV增效效應。
無
圖1.利用HBsAg評估的FXR激動劑與TLR3激動劑之組合對經感染之新鮮初生人類肝細胞（PHH）中HBV複製的增效效應。
圖2.利用HBeAg評估的FXR激動劑與TLR3激動劑之組合對經感染之新鮮初生人類肝細胞（PHH）中HBV複製的增效效應。
圖3.利用分泌的HBV DNA評估的FXR激動劑與TLR3激動劑之組合對經感染之新鮮初生人類肝細胞（PHH）中HBV複製的增效效應。
圖4.利用HBsAg及HBeAg評估的FXR激動劑及與兩種不同TLR3激動劑之組合對經感染之新鮮初生人類肝細胞（PHH）中HBV複製的增效效應。
圖5.利用HBsAg及HBeAg評估的六種不同FXR激動劑及與TLR3激動劑之組合對經感染之新鮮初生人類肝細胞（PHH）中HBV複製的增效效應。
無。
Claims (21)
- 一種醫藥組合物，其包含FXR（類菌綠烯醇X受體）激動劑及TLR3（類鐸受體3）激動劑，用於治療疾病。
- 一種醫藥組合物，其包含FXR激動劑，用於與TLR3激動劑組合以便治療疾病。
- 一種醫藥組合物，其包含TLR3激動劑，用於與FXR激動劑組合以便治療疾病。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中使用該FXR激動劑及該TLR3激動劑以獲得活化先天性免疫，特定地係干擾素產生的增效效應。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索（Vonafexor））、LJN452（特羅菲克索（Tropifexor））、LMB763（尼多菲克索（Nidufexor））、GS-9674（西洛菲克索（Cilofexor））、PX-102（PX-20606）、PX-104（Phenex 104）、OCA（奧卡利瓦（Ocaliva））、EDP-297、EDP-305、TERN-101（LY2562175）、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450（妥芬異丙酯（Turofexorate isopropyl））、菲沙拉明（Fexaramine）、AGN242266（AKN-083）及BAR502。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該TLR3激動劑係雙股RNA化合物（dsRNA）或其衍生物。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該TLR3激動劑係選自由以下組成之群：Poly I:C（多核糖:多核糖酸）、polyA:U（聚(腺苷酸-尿苷酸)）、Poly ICLC（聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-離胺酸羧甲基纖維素複合物或Hiltonol）、PolyI:polyC 12U（polyIC 12U，Ampligen或雷他莫德（Rintatolimod））、利波克索（Riboxxol）（RGIC ®50）、RIBOXXIM（RGIC ®100）、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465及MCT-485。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該TLR3激動劑係Poly I:C（多核糖:多核糖酸）。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該TLR3激動劑係選自由利波克索、雷他莫德及Hiltonol組成之群，且該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該TLR3激動劑係利波克索，且該FXR激動劑係選自由以下組成之群：EYP001（沃納菲克索）、LJN452（特羅菲克索）、LMB763（尼多菲克索）、GS-9674（西洛菲克索）、GW4064、菲沙拉明及OCA（奧卡利瓦）。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索），且該TLR3激動劑係雷他莫德、Hiltonol或利波克索。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該FXR激動劑係EYP001（沃納菲克索），且該TLR3激動劑係利波克索。
- 如請求項1至13中任一項之醫藥組合物，其中該疾病選自由以下組成之群：感染，尤其係病毒感染、細菌感染或原蟲感染、癌症及自體免疫疾病。
- 如請求項14之醫藥組合物，其中使用該FXR激動劑及該TLR3激動劑以獲得治療選自由以下組成之群的疾病的增效效應：感染，尤其係病毒感染、細菌感染或原蟲感染、癌症及自體免疫疾病。
- 如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其中該疾病係由選自由以下組成之群的病毒引起的感染：嗜肝病毒，包括A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒、E型肝炎病毒；疱疹病毒科（ Herpesviridae）病毒，包括單純疱疹病毒（HSV）、水痘帶狀疱疹病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒及巨細胞病毒（CMV）；肝病毒科（ Hepadnaviridae）病毒，包括HBV；乳頭瘤病毒（HPV）；冠狀病毒，包括SARS-Cov1、MERS-Cov及SARS-Cov2；逆轉錄病毒，包括HIV、流感病毒及鼻病毒。
- 如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其中該疾病係癌症，特定地係實體癌症或造血系統癌症，尤其係選自由以下組成之群：與艾滋病相關的卡波西肉瘤；白血病，諸如毛細胞白血病、慢性骨髓性白血病及非霍奇金氏白血病（non-Hodgkin's leukemia）；淋巴瘤，諸如濾泡性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤及成人T細胞白血病-淋巴瘤；類癌瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、大腸直腸腺癌、肝癌、乳癌、***癌、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、膀胱癌、肺癌、神經膠質母細胞瘤、口腔癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肉瘤及神經內分泌腫瘤。
- 如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其中該疾病係自體免疫疾病，尤其係選自由以下組成之群的自體免疫疾病：多發性硬化症、類風濕性關節炎、白塞氏症候群（Behçet's syndrome）、徹奇-斯全司症候群（Churg-Strauss syndrome）、格巴二氏症候群（Guillain-Barré syndrome）及發炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎及克羅恩病（Crohn's disease）。
- 如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其中該疾病係慢性疲勞症候群。
- 如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其中該疾病係B型肝炎病毒感染及/或D型肝炎病毒感染，尤其係慢性HBV感染及/或慢性HDV感染。
- 如請求項20之醫藥組合物，其中該疾病係B型肝炎病毒感染，尤其係慢性HBV感染。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21170970 | 2021-04-28 | ||
| EP21170970.4 | 2021-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202308629A true TW202308629A (zh) | 2023-03-01 |
Family
ID=75728728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111116183A TW202308629A (zh) | 2021-04-28 | 2022-04-28 | 使用fxr激動劑作為組合治療以增強tlr3激動劑之療效 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4329761A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024517181A (zh) |
| CN (1) | CN117320722A (zh) |
| CA (1) | CA3213217A1 (zh) |
| TW (1) | TW202308629A (zh) |
| WO (1) | WO2022229302A1 (zh) |
Family Cites Families (172)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3666646A (en) | 1970-05-15 | 1972-05-30 | Merck & Co Inc | Reduction of molecular weight in polynucleotides using ultrasonic radiation |
| DE3380200D1 (en) | 1982-09-16 | 1989-08-24 | William Alvin Carter | Anti-proliferative action of dsnras on tumor cells |
| CA1326450C (en) | 1985-08-26 | 1994-01-25 | William A. Carter | Modulation of aids virus-related events by double stranded rnas (dsrnas) |
| US5298614A (en) | 1986-01-06 | 1994-03-29 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Size limited double stranded poly I poly(cytidylate/4-thiouridylate) |
| PH24467A (en) | 1987-03-03 | 1990-07-18 | Hem Res Inc | Synergistics interplay of lymphokines and dsrnas |
| US6005086A (en) | 1995-01-13 | 1999-12-21 | The Salk Institute For Biological Studies | Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same |
| EP1140079B1 (en) | 1998-12-23 | 2009-06-03 | Glaxo Group Limited | Assays for ligands for nuclear receptors |
| WO2000040965A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Tularik, Inc. | Fxr receptor-mediated modulation of cholesterol metabolism |
| AU2460900A (en) | 1999-02-15 | 2000-08-29 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Shortened-chain polynucleotides and process for the preparation thereof |
| US20020132223A1 (en) | 1999-03-26 | 2002-09-19 | City Of Hope | Methods for modulating activity of the FXR nuclear receptor |
| BR0011743A (pt) | 1999-06-11 | 2002-03-05 | Allergan Sales Inc | Método para modular a atividade de receptor de fxr |
| CA2440680C (en) | 2001-03-12 | 2010-06-01 | Roberto Pellicciari | Steroids as agonists for fxr |
| EP1423113A4 (en) | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
| WO2003016280A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Lion Bioscience Ag | Nr1h4 nuclear receptor binding compounds |
| DE60131967D1 (de) | 2001-08-13 | 2008-01-31 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
| WO2003031573A2 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Toll-like receptor 3 signaling agonists and antagonists |
| US20050107475A1 (en) | 2002-03-21 | 2005-05-19 | Jones Stacey A. | Methods of using farnesoid x receptor (frx) agonists |
| US6987121B2 (en) | 2002-04-25 | 2006-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis |
| ITMI20021532A1 (it) | 2002-07-12 | 2004-01-12 | Roberto Pellicciari | Composti chimici |
| WO2004046162A2 (en) | 2002-11-14 | 2004-06-03 | The Scripps Research Institute | Non-steroidal fxr agonists |
| US20050143449A1 (en) | 2002-11-15 | 2005-06-30 | The Salk Institute For Biological Studies | Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof |
| WO2004048349A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
| AU2003287316A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| WO2004053057A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| EP1631687A2 (en) | 2003-04-22 | 2006-03-08 | Coley Pharmaceutical GmbH | Methods and products for identification and assessment of tlr ligands |
| KR100545898B1 (ko) | 2003-07-02 | 2006-01-25 | 동부아남반도체 주식회사 | 반도체 소자의 양자점 형성방법 |
| EP1696910A4 (en) | 2003-09-26 | 2009-12-09 | Smithkline Beecham Corp | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS |
| DE102004008620B3 (de) | 2004-02-21 | 2005-10-13 | Egeplast Werner Strumann Gmbh & Co. Kg | Kalibrierkorb für eine Kalibrierstation |
| EP1568706A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-08-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Novel steroid agonist for FXR |
| JP2005281155A (ja) | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Japan Health Science Foundation | Ｆｘｒ活性化を介したコレステロールホメオスタシス関連遺伝子転写活性調節剤 |
| WO2005092328A1 (ja) | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Japan Health Sciences Foundation | Ｆｘｒ活性化化合物 |
| JP4825977B2 (ja) | 2004-04-02 | 2011-11-30 | 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | Ｆｘｒ活性化を介したコレステロールホメオスタシス関連遺伝子転写活性調節剤 |
| JP5081161B2 (ja) | 2005-12-19 | 2012-11-21 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ファルネソイドｘ受容体アゴニスト |
| CN101374834B (zh) | 2006-02-03 | 2011-12-14 | 伊莱利利公司 | 用于调节fxr的化合物和方法 |
| EP1815863A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-08 | Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO | Use of TLR3 agonists for the treatment of neurodegenerative disorders |
| WO2007140183A1 (en) | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Eli Lilly And Company | Fxr agonists |
| JP5225984B2 (ja) | 2006-05-24 | 2013-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｆｘｒを調節する化合物及び方法 |
| CA2656320C (en) | 2006-06-27 | 2015-04-28 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated diseases or conditions |
| US20080038435A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-14 | Van Miller | Precursor Formulation for Whippable Topping or Dessert Filling |
| EP1894924A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic FXR binding compounds |
| EP1894928A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | PheneX Pharmaceuticals AG | Heterocyclic fxr binding compounds |
| CL2007003035A1 (es) | 2006-10-24 | 2008-05-16 | Smithkline Beechman Corp | Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos, |
| JP5399262B2 (ja) | 2006-12-08 | 2014-01-29 | エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー | Ｌｘｒおよびｆｘｒのモジュレーター |
| WO2008109083A2 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Utah State University | Restrictive agonist of toll-like receptor 3 (tlr3) |
| CA2680060A1 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Nventa Biopharmaceuticals Corporation | Double-stranded locked nucleic acid compositions |
| JP2010529996A (ja) | 2007-06-13 | 2010-09-02 | グラクソスミスクライン エルエルシー | ファルネソイドｘ受容体アゴニスト |
| WO2009005998A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
| TW200906823A (en) | 2007-07-16 | 2009-02-16 | Lilly Co Eli | Compounds and methods for modulating FXR |
| JP5204232B2 (ja) | 2007-08-27 | 2013-06-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｆｘｒアゴニストとして使用されるベンゾイミダゾール誘導体 |
| US7816540B2 (en) | 2007-12-21 | 2010-10-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives |
| WO2009102496A2 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Hemispherx Biopharma, Inc. | Selective agonist of toll-like receptor 3 |
| JP2011518116A (ja) | 2008-02-21 | 2011-06-23 | ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション | トール様受容体３拮抗薬としての超小型ｒｎａ |
| EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| CA2722589A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Innate Pharma | Improved tlr3 agonist compositions |
| EP2128158A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds |
| FR2934492B1 (fr) | 2008-07-31 | 2012-08-17 | Hospices Civils Lyon | Association d'un ligand de tlr3 et d'un agent agissant sur la voie intrinseque de "l'apoptose" dans le traitement d'un cancer. |
| EP2321282B1 (en) | 2008-09-11 | 2013-03-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | New benzimidazole derivatives |
| CA2735886A1 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indazole or 4,5,6,7-tetrahydro-indazole derivatives |
| JP5450632B2 (ja) | 2008-09-25 | 2014-03-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ３−アミノ−インダゾール又は３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール誘導体 |
| WO2010042229A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Hemispherx Biopharma, Inc. | Treatment of chronic fatigue syndrome using selective agonists of toll-like receptor 3 (tlr3) |
| WO2010069604A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Royal College Of Surgeons In Ireland | Treatment of diarrhoea |
| EP2289883A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-03-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
| WO2012006727A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | British Columbia Cancer Agency Branch | Human papillomavirus e7 antigen compositions and uses thereof |
| CU24152B1 (es) | 2010-12-20 | 2016-02-29 | Irm Llc | 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr |
| EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
| WO2013037482A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention |
| WO2014085580A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Baylor Research Institute | Methods and compositions involving a flu vaccine |
| EP3360882B1 (en) | 2013-05-14 | 2020-12-09 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | 11-hydroxyl-6-substituted-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators |
| US20150071964A1 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Vaxin Inc. | Methods and compositions for viral vectored vaccines |
| TN2016000143A1 (en) | 2013-11-05 | 2017-10-06 | Novartis Ag | Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors. |
| WO2015138986A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Salk Institute For Biological Studies | Fxr agonists and methods for making and using |
| CN107073090A (zh) | 2014-04-30 | 2017-08-18 | 哈佛学院董事会 | 结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法 |
| EP3177321B1 (en) | 2014-08-08 | 2020-11-25 | Oncoquest Pharmaceuticals Inc. | Tumor antigen specific antibodies and tlr3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer |
| US10266560B2 (en) | 2014-11-06 | 2019-04-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
| WO2016086115A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
| EP3034501A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds |
| EP3034499A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Novel FXR (NR1H4) modulating compounds |
| CN107106555A (zh) | 2014-12-18 | 2017-08-29 | 诺华股份有限公司 | 氮杂双环辛烷衍生物作为fxr激动剂在治疗肝脏和胃肠疾病中的应用 |
| CN107249594A (zh) | 2015-02-11 | 2017-10-13 | 英安塔制药有限公司 | 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法 |
| CN105985396A (zh) | 2015-02-16 | 2016-10-05 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物 |
| JP2018510866A (ja) | 2015-03-13 | 2018-04-19 | ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ | 腸受容体を活性化させるための、ファルネソイドｘ受容体アゴニストでの、成体の潜在性自己免疫性糖尿病の治療 |
| SG11201707263XA (en) | 2015-03-31 | 2017-10-30 | Enanta Pharm Inc | Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
| WO2016168553A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated obeticholic acid |
| CN106083978A (zh) | 2015-04-28 | 2016-11-09 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 磺酰基氨基羰基衍生物、其药物组合物及应用 |
| EP3290429A1 (en) | 2015-04-28 | 2018-03-07 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Cholic acid derivative, and preparation method and medical use thereof |
| EP3331612A4 (en) | 2015-08-06 | 2019-07-03 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TUMOR THERAPY |
| JP2018536016A (ja) | 2015-09-16 | 2018-12-06 | メタクリン，インク． | ファルネソイドｘ受容体アゴニストとその使用 |
| US10626081B2 (en) | 2015-09-16 | 2020-04-21 | Metacrine, Inc. | Farnesoid X receptor agonists and uses thereof |
| JP2018532772A (ja) | 2015-09-16 | 2018-11-08 | メタクリン，インク． | ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびそれらの使用 |
| JP6905530B2 (ja) | 2015-09-16 | 2021-07-21 | メタクリン，インク． | ファルネソイドｘ受容体アゴニストとその使用 |
| CA3004425A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | The General Hospital Corporation | Methods for treating cancer by enhancing intratumoral immune response |
| WO2017078928A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Salk Institute For Biological Studies | Fxr agonists and methods for making and using |
| AU2016355926A1 (en) | 2015-11-18 | 2018-05-31 | Immunovaccine Technologies Inc. | Adjuvanting systems and water-free vaccine compositions comprising a polyi:C polynucleotide adjuvant and a lipid-based adjuvant |
| CN106946867B (zh) | 2016-01-06 | 2019-11-12 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | Fxr受体调节剂及其制备方法和用途 |
| WO2017128896A1 (zh) | 2016-01-26 | 2017-08-03 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Fxr激动剂及其制备方法和应用 |
| MY196292A (en) | 2016-01-28 | 2023-03-24 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Steroid Derivative Fxr Agonist |
| WO2017133521A1 (zh) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
| EP3419623B1 (en) | 2016-02-22 | 2021-09-29 | Novartis AG | Methods for using fxr agonists |
| KR20180115700A (ko) | 2016-02-22 | 2018-10-23 | 노파르티스 아게 | Fxr 효능제를 사용하는 방법 |
| KR20180115270A (ko) | 2016-02-22 | 2018-10-22 | 노파르티스 아게 | Fxr 효능제를 사용하는 방법 |
| US10323061B2 (en) | 2016-02-23 | 2019-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl containing bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
| US10364267B2 (en) | 2016-02-23 | 2019-07-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
| WO2017147137A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzoic acid derivatives of bile acid as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
| US10080743B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
| WO2017189651A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
| WO2017189652A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
| WO2017201155A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF |
| WO2017201150A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
| US10138228B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-11-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof |
| CA2968836A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
| AR108711A1 (es) | 2016-06-13 | 2018-09-19 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de fxr (nr1h4) |
| SG11201810600WA (en) | 2016-06-13 | 2018-12-28 | Gilead Sciences Inc | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
| CN108430998B (zh) | 2016-09-28 | 2021-07-09 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途 |
| RU2019113066A (ru) | 2016-10-04 | 2020-11-09 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги изоксазола как агонисты fxr и способы их применения |
| WO2018081285A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
| CA3042867A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Bi-specific activators for tumor therapy |
| EP3321362A1 (en) * | 2016-11-10 | 2018-05-16 | Centre Leon Berard | Tlr3 agonist for use for inducing apoptosis in senescent cancer cells |
| MX2019006349A (es) | 2016-12-16 | 2019-08-22 | Inst Res Biomedicine | Proteinas recombinantes rsv f de prefusion nuevas y usos de las mismas. |
| EP3558350A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-10-30 | Intervet International B.V. | Eimeria vaccine with improved efficacy |
| WO2018152171A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-08-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
| SG11201908330PA (en) | 2017-03-15 | 2019-10-30 | Metacrine Inc | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
| WO2018170173A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
| US20200131142A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-04-30 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
| US20200131132A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-04-30 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
| WO2018170166A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
| WO2018190643A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof |
| WO2018215070A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main | Dual modulators of farnesoid x receptor and soluble epoxide hydrolase |
| JP7266538B2 (ja) | 2017-05-26 | 2023-04-28 | 石薬集団中奇制薬技術（石家庄）有限公司 | Ｆｘｒ受容体作動薬としてのラクタム系化合物 |
| US20220265817A1 (en) * | 2017-05-31 | 2022-08-25 | Arbutus Biopharma Corporation | Therapeutic compositions and methods for treating hepatitis b |
| MX2020000268A (es) | 2017-07-06 | 2020-07-22 | Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd | Agonista de fxr. |
| KR20200083528A (ko) | 2017-11-01 | 2020-07-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 스피로시클릭 화합물 |
| US11370785B2 (en) | 2017-11-01 | 2022-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Multicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators |
| AU2018360575A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkene spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators |
| ES2964964T3 (es) | 2017-11-01 | 2024-04-10 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos puenteados como moduladores del receptor X farnesoide |
| EP3704106B1 (en) | 2017-11-01 | 2023-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators |
| US10689391B2 (en) | 2017-12-12 | 2020-06-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof |
| CN111263759B (zh) | 2017-12-22 | 2023-03-28 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 异噁唑衍生物及其制备方法和用途 |
| US10829486B2 (en) | 2018-02-14 | 2020-11-10 | Enanta Pharmacueticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
| WO2019169317A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Stueve Olaf | Methods and compositions for treating natalizumab-associated progressive multifocal encephalopathy |
| EP3762421A2 (en) | 2018-03-09 | 2021-01-13 | Agenus Inc. | Anti-cd73 antibodies and methods of use thereof |
| EP3773710A4 (en) | 2018-04-04 | 2022-03-16 | Altimmune Inc | COMBINATIONS OF VACCINE COMPOSITIONS INDUCING T LYMPHOCYTES AND THEIR USES |
| AU2019264232A1 (en) | 2018-05-04 | 2020-11-12 | Tollys | TLR3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells |
| WO2019226829A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Antibody therapies for human immunodeficiency virus (hiv) |
| WO2020001304A1 (zh) | 2018-06-26 | 2020-01-02 | 轩竹（海南）医药科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
| CA3102859A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that target hiv gp120 and methods of use |
| CN111868056B (zh) | 2018-07-11 | 2023-02-03 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途 |
| WO2020030634A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers |
| WO2020061116A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
| WO2020061117A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
| JP2022500396A (ja) | 2018-09-18 | 2022-01-04 | メタクリン，インク． | 疾患の処置用のファルネソイドｘ受容体アゴニスト |
| EP3852748A4 (en) | 2018-09-18 | 2022-05-18 | Metacrine, Inc. | FARNESOID-X RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF |
| WO2020061118A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
| JP2022500391A (ja) | 2018-09-18 | 2022-01-04 | メタクリン，インク． | ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用 |
| EP3860622A4 (en) | 2018-10-01 | 2022-06-29 | The Regents of the University of California | Methods for treating cancer with double stranded rna sensor activators and adoptive cell therapy |
| WO2020077077A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | The Regents Of The University Of California | Combination immunotherapies |
| WO2020114307A1 (zh) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 异噁唑衍生物及其制备方法和用途 |
| US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
| CN113302190A (zh) | 2019-01-15 | 2021-08-24 | 吉利德科学公司 | Fxr(nr1h4)调节化合物 |
| EP3919489A4 (en) | 2019-01-31 | 2022-10-12 | The National Institutes of Pharmaceutical R&D Co., Ltd | AROMATIC RING OR HETEROAROMATIC RING COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICAL USE |
| AU2020221370A1 (en) | 2019-02-15 | 2021-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators |
| AR118050A1 (es) | 2019-02-15 | 2021-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x |
| JP2022526127A (ja) | 2019-03-21 | 2022-05-23 | コディアック バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | ワクチン送達のための細胞外小胞 |
| WO2020198576A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods of modulating regulatory t cells |
| EP3957640A4 (en) | 2019-04-19 | 2022-12-14 | Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences | FXR SMALL MOLECULE AGONIST AND METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND USE THEREOF |
| WO2020231917A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
| TW202231277A (zh) | 2019-05-21 | 2022-08-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
| JP7454645B2 (ja) | 2019-07-16 | 2024-03-22 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｈｉｖワクチン並びにその作製方法及び使用方法 |
| CN114025760B (zh) * | 2019-07-18 | 2023-12-01 | 埃尼奥制药公司 | 改进的用eyp001的治疗 |
| MX2022000742A (es) * | 2019-07-18 | 2022-02-14 | Enyo Pharma | Metodo para disminuir los efectos adversos del interferon. |
| US20220331341A1 (en) * | 2019-09-30 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Treatment comprising the use of fxr agonists |
| US11497808B2 (en) | 2019-09-30 | 2022-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | HBV vaccines and methods treating HBV |
| CN114945361A (zh) * | 2020-01-15 | 2022-08-26 | 法国国家卫生及研究医学协会 | Fxr激动剂在治疗丁型肝炎病毒感染中的用途 |
-
2022
- 2022-04-28 CN CN202280030751.0A patent/CN117320722A/zh active Pending
- 2022-04-28 JP JP2023566664A patent/JP2024517181A/ja active Pending
- 2022-04-28 EP EP22725888.6A patent/EP4329761A1/en active Pending
- 2022-04-28 TW TW111116183A patent/TW202308629A/zh unknown
- 2022-04-28 WO PCT/EP2022/061296 patent/WO2022229302A1/en active Application Filing
- 2022-04-28 CA CA3213217A patent/CA3213217A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117320722A (zh) | 2023-12-29 |
| CA3213217A1 (en) | 2022-11-03 |
| EP4329761A1 (en) | 2024-03-06 |
| JP2024517181A (ja) | 2024-04-19 |
| WO2022229302A1 (en) | 2022-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2017203033A5 (zh) | ||
| JP6668468B2 (ja) | Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用療法 | |
| US8158606B2 (en) | β-L-2′-deoxynucleosides for the treatment of resistant HBV strains and combination therapies | |
| JP2018531272A6 (ja) | Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用療法 | |
| JP2022130672A (ja) | Ｔｌｒ７アゴニストとｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤の併用療法 | |
| US10793859B2 (en) | Modified oligonucleotides and methods of use | |
| WO2017035230A1 (en) | Deuterated toll-like receptor modulators | |
| WO2021009332A1 (en) | Method for decreasing adverse-effects of interferon | |
| TW202308629A (zh) | 使用fxr激動劑作為組合治療以增強tlr3激動劑之療效 | |
| US20240100125A1 (en) | Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection | |
| US20230060715A1 (en) | Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus | |
| JP2011509254A (ja) | ウイルス性肝炎におけるｓＬＤＬＲ |