RU2019126642A - Комбинационная терапия с применением диарильных макроциклических соединений - Google Patents

Комбинационная терапия с применением диарильных макроциклических соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2019126642A
RU2019126642A RU2019126642A RU2019126642A RU2019126642A RU 2019126642 A RU2019126642 A RU 2019126642A RU 2019126642 A RU2019126642 A RU 2019126642A RU 2019126642 A RU2019126642 A RU 2019126642A RU 2019126642 A RU2019126642 A RU 2019126642A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cancer
nhs
nhc
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2019126642A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2784853C2 (ru
RU2019126642A3 (ru
Inventor
Цзинжун Джин ЦУЙ
Даюн Чжай
Original Assignee
Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. filed Critical Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2019126642A publication Critical patent/RU2019126642A/ru
Publication of RU2019126642A3 publication Critical patent/RU2019126642A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2784853C2 publication Critical patent/RU2784853C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Claims (182)

1. Способ лечения рака у животного-хозяина, включающий стадию введения животному-хозяину терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2 имеет формулу I или II
Figure 00000001
,
где X представляет собой NR3 или CHR3;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, ­NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, - N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, ­NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1­C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, ­S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1­C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, ­C3­C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1­C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и n равен 0 или 1;
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, метастатический немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи, колоректальный рак, метастатический колоректальный рак, рак поджелудочной железы или метастатический рак поджелудочной железы.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
8. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
9. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
10. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
12. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
14. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой низкомолекулярный ингибитор EGFR.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака у пациента в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
20. Соединение по п.19, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
Figure 00000005
,
где X представляет собой NR3 или CHR3;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, ­NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, ­NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1­C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, ­S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1­C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, ­C3­C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1­C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и n равен 0 или 1;
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
21. Соединение по п.19, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
23. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
24. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
25. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
26. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
27. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
28. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
30. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR.
31. Соединение по п.30, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
32. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой низкомолекулярный ингибитор EGFR.
33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
35. Соединение по п.33, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Соединение по п.33, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Применение соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, содержащего терапевтически эффективное количество соединения, для лечения рака у пациента в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
38. Применение по п.37, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
Figure 00000006
,
где X представляет собой NR3 или CHR3;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, ­NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, - N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, ­NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1­C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, ­S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1­C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, ­C3­C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1­C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и n равен 0 или 1;
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
39. Применение по п.37, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль.
40. Применение по любому из пп. 37-39, отличающееся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
41. Применение по любому из пп. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
42. Применение по любому из пп. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
43. Применение по любому из пп. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
44. Применение по любому из пп. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
45. Применение по любому из пп. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
46. Применение по любому из пп. 37-39, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
47. Применение по любому из пп. 37-39, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
48. Применение по любому из пп. 37-39, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR.
49. Применение по п.48, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
50. Применение по любому из пп. 37-39, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой низкомолекулярный ингибитор EGFR.
51. Применение по п.50, отличающееся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, канертиниб, дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, икотиниб, HKI 357, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нератиниб, олмутиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
52. Применение по п.51, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
53. Применение по п.51, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
54. Применение по п.51, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
55. Композиция, содержащая соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, для применения в лечении рака у пациента в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
56. Композиция по п.55, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
Figure 00000007
,
где X представляет собой NR3 или CHR3;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, ­NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, - N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, ­NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1­C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, ­S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1­C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, ­C3­C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1­C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
n равен 0 или 1;
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
57. Композиция по п.55, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль.
58. Композиция по любому из пп. 55-57, отличающаяся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
59. Композиция по любому из пп. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
60. Композиция по любому из пп. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
61. Композиция по любому из пп. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
62. Композиция по любому из пп. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
63. Композиция по любому из пп. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
64. Композиция по любому из пп. 55-57, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
65. Композиция по любому из пп. 55-57, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
66. Композиция по любому из пп. 55-57, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR.
67. Композиция по п.66, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
68. Композиция по любому из пп. 55-57, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой низкомолекулярный ингибитор EGFR.
69. Композиция по п.68, отличающаяся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
70. Композиция по п.69, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
71. Композиция по п.69, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
72. Композиция по п.69, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
73. Лекарственное средство, содержащее соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемую соль совместно с ингибитором EGFR или его фармацевтически приемлемой солью в фиксированной или свободной комбинации.
74. Лекарственное средство по п.73, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
Figure 00000008
,
где X представляет собой NR3 или CHR3;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, ­NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, ­NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1­C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, ­S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1­C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, ­C3­C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1­C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и n равен 0 или 1;
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
75. Лекарственное средство по п.73, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль.
76. Лекарственное средство по любому из пп. 73-75, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство обеспечивает синергическое действие в отношении рака, выбранного из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
77. Лекарственное средство по любому из пп. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
78. Лекарственное средство по любому из пп. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
79. Лекарственное средство по любому из пп. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
80. Лекарственное средство по любому из пп. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
81. Лекарственное средство по любому из пп. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
82. Лекарственное средство по любому из пп. 73-75, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело или низкомолекулярный ингибитор.
83. Лекарственное средство по любому из пп. 73-75, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело.
84. Лекарственное средство по п.83, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
85. Лекарственное средство по любому из пп. 73-75, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой низкомолекулярный ингибитор.
86. Лекарственное средство по п.85, отличающееся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
87. Лекарственное средство по п.86, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
88. Лекарственное средство по п.86, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
89. Лекарственное средство по п.86, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
90. Синергическая композиция соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитора EGFR, где два компонента вступают в контакт друг с другом в участке-мишени.
91. Синергическая композиция по п.90, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
Figure 00000009
,
где X представляет собой NR3 или CHR3;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, ­NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, ­NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1­C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, ­S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1­C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, ­C3­C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1­C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и n равен 0 или 1;
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
92. Синергическая композиция по п.90, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль.
93. Синергическая композиция по любому из пп. 90-92, отличающаяся тем, что указанный участок-мишень представляет собой рак или раковую клетку.
94. Синергическая композиция по любому из пп. 90-92, отличающаяся тем, что указанный участок-мишень представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
95. Синергическая композиция по любому из пп. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
96. Синергическая композиция по любому из пп. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
97. Синергическая композиция по любому из пп. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
98. Синергическая композиция по любому из пп. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
99. Синергическая композиция по любому из пп. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
100. Синергическая композиция по любому из пп. 90-92, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело или низкомолекулярный ингибитор.
101. Синергическая композиция по любому из пп. 90-92, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело.
102. Синергическая композиция по п.101, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
103. Синергическая композиция по любому из пп. 90-92, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой низкомолекулярный ингибитор.
104. Синергическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
105. Синергическая композиция по п.104, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
106. Синергическая композиция по п.104, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
107. Синергическая композиция по п.104, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
108. Синергическая композиция соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитора EGFR, где два компонента вступают в контакт друг с другом только в организме человека.
109. Синергическая композиция по п.108, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
Figure 00000010
,
где X представляет собой NR3 или CHR3;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, ­NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, - N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, ­NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1­C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1­C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, ­S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1­C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, ­C3­C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1­C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и n равен 0 или 1;
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
110. Синергическая композиция по п.108, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль.
111. Синергическая композиция по любому из пп. 108-110, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
112. Синергическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело.
113. Синергическая композиция по п.112, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
114. Синергическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой низкомолекулярный ингибитор.
115. Синергическая композиция по п.114, отличающаяся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
116. Синергическая композиция по п.114, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
117. Синергическая композиция по п.114, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
118. Синергическая композиция по п.114, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
RU2019126642A 2017-01-25 2018-01-25 Комбинационная терапия с применением диарильных макроциклических соединений RU2784853C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762450455P 2017-01-25 2017-01-25
US62/450,455 2017-01-25
US201862619165P 2018-01-19 2018-01-19
US62/619,165 2018-01-19
PCT/US2018/015150 WO2018140554A1 (en) 2017-01-25 2018-01-25 Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019126642A true RU2019126642A (ru) 2021-02-26
RU2019126642A3 RU2019126642A3 (ru) 2021-03-31
RU2784853C2 RU2784853C2 (ru) 2022-11-30

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
TWI808958B (zh) 2023-07-21
JP2020514409A (ja) 2020-05-21
BR112019015115A2 (pt) 2020-03-10
JP7193475B2 (ja) 2022-12-20
TW201831188A (zh) 2018-09-01
IL267992A (en) 2019-09-26
EP3573991A4 (en) 2021-01-20
US20190381048A1 (en) 2019-12-19
SG11201906386XA (en) 2019-08-27
IL267992B (en) 2022-10-01
IL267992B2 (en) 2023-02-01
CA3049548A1 (en) 2018-08-02
AU2018212647A1 (en) 2019-07-11
US11291667B2 (en) 2022-04-05
KR102618773B1 (ko) 2023-12-27
CN110291092A (zh) 2019-09-27
KR20190111939A (ko) 2019-10-02
MX2019008701A (es) 2019-09-13
AU2018212647B2 (en) 2022-02-03
RU2019126642A3 (ru) 2021-03-31
EP3573991A1 (en) 2019-12-04
WO2018140554A1 (en) 2018-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2728739T3 (es) Derivado de rapamicina para el tratamiento de un tumor sólido asociado con angiogénesis desregulada
JP6787792B2 (ja) がんの処置のための併用治療
JP2020514409A5 (ru)
ES2609767T3 (es) Combinaciones de un inhibidor de PI3K y un inhibidor de MEK
RU2016122654A (ru) Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
BR112021011894A2 (pt) Composição farmacêutica
JP2019518741A5 (ru)
JP2020510032A5 (ru)
JP2018504418A5 (ru)
RU2013148721A (ru) Комбинации соединений, ингибирующих акт и вемурафениба и способы их применения
RU2015118647A (ru) Аминопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов содержащих т790м мутантных egfr
JP2014512356A5 (ru)
AU2017252128A1 (en) Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via Globo series antigens
JP2016528162A5 (ru)
MX2016014574A (es) El uso de compuestos de tienotriazolodiazepina para el tratamiento de cancer de mama triple-negativo.
WO2014142220A1 (ja) 抗腫瘍剤
RU2013144571A (ru) Алинзамещенные хиназолины и способы их применения
WO2021108672A1 (en) Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
RU2013148817A (ru) Комбинации соединений-ингибиторов акт и мек и способы их применения
BR112022019914A2 (pt) Coadministração de mirdametinibe e lifirafenibe para uso no tratamento de cânceres
Estrada-Bernal et al. Antitumor activity of tarloxotinib, a hypoxia-activated EGFR TKI, in patient-derived lung cancer cell lines harboring EGFR exon 20 insertions
MX2022006566A (es) Tratamientos conjuntos para tratamiento de cancer de mama.
RU2017105817A (ru) Комбинированная терапия
CA3201657A1 (en) Combination therapies for the treatment of cancer
ES2894691T3 (es) Composición farmacéutica para propósitos de inmunoterapia y/o inmunoestimulación que contiene compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo