KR20220133866A - 디아릴 매크로시클릭 화합물을 수반하는 병용 요법 - Google Patents

디아릴 매크로시클릭 화합물을 수반하는 병용 요법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 KRAS 억제제, 가령 KRAS G12C의 억제제와 조합된 디아릴 거대고리를 사용한 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

Description

디아릴 매크로시클릭 화합물을 수반하는 병용 요법
본 개시내용은 KRAS 억제제, 가령 KRAS G12C의 억제제와 조합된 디아릴 거대고리를 사용한 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene 상동체 KRAS는 소막 결합 세포내 GTPase 단백질인 3개의 RAS 단백질 패밀리 구성원(N, H 및 K-RAS) 중 하나이다. KRAS는 비활성 구아노신 이인산(GDP) 결합 상태와 활성 구아노신 삼인산(GTP) 결합 상태 사이를 순환한다. 활성 GTP 결합 KRAS는 다양한 이펙터와 상호 작용하여 다양한 신호 전달 경로(예를 들어, PI3K-AKT-MTOR, RAF-MEK-ERK)를 자극하여 다양한 세포 과정(예를 들어, 생존, 증식, 세포골격 조직)에 영향을 준다.
KRAS는 비-소세포 폐, 결장직장, 췌장, 자궁, 방광, 위, 신장, 유방, 피부, 전립선, 급성 골수성 백혈병, 자궁 경부, 간 급성 림프모구성 백혈병, 난소 및 뇌암을 포함하는 광범위한 인간 암(18%, Catalog of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) 데이터베이스 v90)에 걸쳐 가장 빈번하게 돌연변이되는 종양 유전자 중 하나이다. KRAS 돌연변이는 주로 KRAS 코돈 12 및 13에서 발생하며, 낮은 빈도로 코돈 18, 61, 117 및 146에서도 발생하며 코돈 및 미스센스 돌연변이를 기반으로 하는 종양 세포 신호전달에 뚜렷한 영향을 미친다(Stolze et al. Sci Rep. 2015;5:8535).
공유 방식을 통한 단일 KRAS 돌연변이 G12C의 직접적인 표적화는 KRAS G12C 돌연변이가 있는 마우스 종양 모델에서 무감각에서 반응성에 이르기까지 다양한 전임상 결과를 생성했다(Ostrem et al, Nature. 2013, 503(7477):548-51). 임상 연구에서 KRAS G12C 억제제 AMG510(Canon et al, Nature, 2019, 575, 217-223) 및 MRTX849 (Hallin et al, Cancer Discovery, 2020, 10(1) 54-71)로 KRAS G12C 돌연변이 비-소세포 폐암 또는 결장직장암에 걸린 환자의 치료에서 종양 퇴행이 보고되었다. 그러나 내인성 및 후천성 내성은 신호전달 적응의 발달 또는 소수 변이체의 선택으로 인해 임상 적용에서 단일 약제로 사용되는 KRAS 억제제를 제한할 것으로 예상된다. KRAS G12C 억제제 MRTX849는 KRAS G12C 양성 세포주 및 다중 종양 타입으로부터의 환자 유래 마우스 이종이식 모델의 26개 중 17개(65%)에서만 종양 퇴행을 입증했고 KRAS 누클레오티드 사이클고리 및 피드백 재활성화 및/또는 우회 KRAS 의존성을 포함하는 다중 내성 매카니즘은 비임상 모델에서 MRTX849의 효능 및 반응 기간을 제한한다(Hallin et al, Cancer Discovery, 2020, 10(1), 54-71). KRAS G12C의 공유 억제제는 programmed death-1(PD-1)을 차단하는 것과 같은 면역 관문 억제 단일클론 항체와 결합할 때 더 효과적인 것으로 보고되었다(Canon et al, Nature, 2019, 575, 217-223). MAPK 경로 피드백 재활성화, RTK-유도 PI3K 경로 활성화, 증가된 세포자멸사를 표적으로 하고 염증성 종양 미세환경을 억제하는 조합은 임상 이익의 상당한 개선을 제공하기 위해 필요할 것이다.
종양 세포는 암의 특징인 많은 과정(예를 들어, 면역 억제, 혈관신생 유도, 변경된 대사)에 의해 종양 미세환경을 재프로그래밍한다(Hanahan 및 Weinberg, Cell 2011, 144(5), 646-674). 많은 연구에 따르면 발암성 KRAS 신호 전달은 종양 미세 환경과 상호 작용하여 면역억제 반응을 일으키는 TGFβ, GM-CSF, CXCL8, 인터루킨-6(IL-6) 및 IL-10과 같은 여러 면역 조절 인자의 발현을 유도한다. (Cavalho et al Cancer Res 2018, 78(1), 7-14; Cullis et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med 8, a031849; Maldegem 및 Downward, Immunity 2020, 52, 14 - 16). 돌연변이 KRAS 유발 암은 기질을 종양유발성으로 재프로그래밍하는 것으로 알려져 있으며(Carvalho et al. Cancers 2019, 11(12), 2010) 종양형성은 자가분비 사이토카인 신호전달을 방해하여 억제된다(Zhu et al., Cancer Discov 2014, 4, 452-65). 한 가지 예는 돌연변이 KRAS 종양 세포에 의한 IL-6 분비이다. IL-6은 폐암에서 상향 조절되는 것으로 알려져 있으며 KRAS에 의해 유도된 폐 종양 형성을 촉진하는 신호 전달 경로를 매개한다(Brooks et al., Cancer Res 2016. 76(4), 1 - 11). 돌연변이 KRAS 종양 세포는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 CXC 케모카인과 같은 다른 혈관신생 인자를 분비하여 혈관신생을 개시하는 것은 측분비 과정이다(Matsuo et al Mol Cancer Res 2009, 7(6), 799-808). 다른 측분비 과정은 면역 회피 및 혈관 신생 외에도 기질을 리모델고리하고 종양 세포 과정을 변경한다. 예를 들어, 돌연변이 KRAS 세포는 IGF1R 신호 전달을 통해 종양 세포 미토콘드리아 용량을 증가시키는 인슐린 유사 성장 인자-1을 분비할 수 있다(Tape et al., Cell 2016, 165(4), 910 - 920). 따라서 돌연변이 KRAS가 있는 암 환자에 대한 효과적인 치료법은 종양 미세 환경뿐만 아니라 종양 세포도 표적화해야 한다.
SRC 키나제는 방사선 요법, 화학 요법 및 표적 요법을 비롯한 암 치료 내성에 광범위하게 기여하는 것으로 확인되었다(Zhang S 및 Yu D. Trends Pharmacol Sci. 2012;33(3):122-8). SRC 계열 키나제는 DNA 합성에 필요한 신호 전달 경로의 개시, 수용체 회전율의 제어, 액틴 세포골격 재배열 및 운동성, 생존을 포함하여 다양한 방식으로 성장 인자 수용체로부터의 유사분열 신호 전달을 촉진할 수 있다(Bromann et al, Oncogene 2004;23(48):7957-68). KRAS는 췌장암에서 전이성 성장 및 치료 저항성을 유도하는 Src/PEAK1/ErbB2 키나제 증폭 루프를 유도하는 것으로 보고되었다(Kelber et al, Cancer Res. 2012;72(10):2554-64). SRC 억제제 다사티닙은 TAZ 활성의 억제를 통해 MEK 억제제의 항종양 활성을 향상시키는 것으로 밝혀졌으며 다사티닙과 트라메티닙의 조합은 KRAS 유발 암의 치료를 위한 잠재적 전략을 나타낸다(Rao et al, Eur J Cancer. 2018 Aug;99:37-48). FAK는 인테그린, RTK, RAS 및 TGF β를 통해 매개되는 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 하며(Kanteti et al, Oncotarget. 2016;7(21):31586-601) 또한 p53 발현을 억제하여 세포 생존을 촉진할 가능성이 있다(Golubovskaya et al, International Review of Cytology. 2007; 263:103-153). 최근 연구 결과에 따르면 인테그린은 암 줄기 세포 생물학의 조절에 참여하고 SRC/FAK 신호 전달을 통한 암 진행, 전이 및 약물 내성에 필요하다(Seguin et al, Trends Cell Biol. 2015;25(4):234 -40). Src는 갑상선암 전-종양형성 과정의 핵심 매개체이자 갑상선암에 대한 유망한 치료 표적으로 확인되었다.
단일 물질 Src 억제는 IL-1β>FAK>p130Cas>c-Jun>MMP 신호전달 축을 통해 보다 침습적인 표현형을 촉진하고, FAK와 Src의 조합된 억제는 Src 억제제 유도 표현형 전환 및 내성을 차단할 가능성이 있다(Kessler et al, Oncogene. 2019; 38:2565-2579). PI3K/AKT 신호전달 경로의 보상적 상향조절은 암세포 생존을 촉진하는 KRAS 돌연변이를 표적으로 하는 저항 메커니즘이다. 인산화된 Y397을 통한 FAK는 PI3K의 조절 소단위인 p85의 SH2 도메인과 직접 상호작용하여 PI3K 경로를 활성화하고 독소루비신 유도 세포자멸사를 억제한다(van Nimwegen et al, Mol Pharmacol. 2006; 70(4):1330-1339). Y925에서 FAK의 Src 매개 인산화는 작은 GTP 단백질 RAS 및 다운스트림 ERK2(MAPK)를 활성화하는 GRB2에 대한 도킹 부위를 생성한다(Kanteti et al, Oncotarget. 2016;7(21):31586-601). 팍실린은 세포외 기질과 액틴 세포골격 사이의 구조적 연결을 형성하는 국소 유착의 주요 구성요소이다. 암세포에서 그 기능은 Src 및 FAK 매개 인산화를 통해 조절된다. FAK 및 Src 억제제의 이중 억제는 증가된 세포 분리, AKT/ERK1/2 및 Src의 억제 및 증가된 세포자멸사에서 입증된 바와 같이 FAK 단독 억제와 비교하여 훨씬 더 효과적이었다(Golubovskaya et al, Molecular Cancer Research. 2003; 1 (10):755-764). RhoA-FAK는 KRAS 유발 폐 선암종의 유지에 필요한 신호 축이다. 생체내 FAK의 약리학적 억제는 p-AKT를 하향조절하고 PI3K/AKT 의존적 보상 기전의 출현을 촉발하지 않는다(Konstantinidou et al, Cancer Discov. 2013, 3(4):444-57). KRAS G12C 억제제 AMG-510은 NSCLC보다 KRAS G12C 돌연변이 결장암에서 덜 효과적이다 (Govindan et al, Annals of Oncology, 2019, 30 (suppl_5): v159-v193. 10.1093/annonc/mdz244). 돌연변이 KRAS는 IL-6 분비 없이 p-STAT3(Tyr705)를 활성화하고 STAT3에 의한 BCL-XL 상향 조절은 결장암에서 돌연변이 KRAS 매개 세포자멸사 저항성에 기여한다고 보고되었다(Zaanan et al, J Biol Chem 2015, 290(39):23838-49). 따라서, STAT3 인산화의 조절을 유도하는 JAK2의 억제는 KRAS 돌연변이 결장암뿐만 아니라 다른 돌연변이 KRAS 암에서 상승적인 세포자멸사 반응을 가능하게 하기 위해 사용될 수 있다. 또한 Src와 FAK는 VEGF(Niu et al Oncogene 2002, 21(13), 2000-8)와 같은 혈관신생 인자의 발현과 다양한 사이토카인(Cavalho et al Cancers 2019, 11(12), 2010))을 조절하는 STAT3를 조절한다. 종합하면, Src, FAK 및 JAK2는 종양에서 혈관신생을 가능하게 하고, 종양 미세환경에서 전-종양 면역 반응을 생성하고, 종양 세포 내인성 및 외인성 모두의 종양 세포 신호를 촉진함으로써 돌연변이 KRAS 암에서 핵심 역할을 한다. 또한, Src, FAK 및 JAK2의 조합된 억제는 천식, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 섬유증과 같은 전-염증성 성분이 있는 질병에서 추가적인 유용성을 가질 것이다.
전반적으로, 활성화된 RAS 단백질의 직접적인 약리학적 표적화는 도전적이었고 KRAS G12C 돌연변이 암 환자에 대한 1상 임상 연구에서 KRAS G12C 억제제 AMG510 및 MRTX849로 초기 항종양 활성이 관찰되었지만 아직 임상에서 성공적인 치료로 이어지지 않았다. SRC/FAK/JAK2 억제제와 KRAS G12C를 억제하는 물질의 조합은 KRAS G12C 돌연변이 환자의 치료를 위해 KRAS G12C를 억제하는 물질의 항종양 활성 및 반응 지속시간을 최대화하는 새로운 치료적 발명을 나타낸다.
요약
KRAS G12C를 억제하는 물질과 FAK, SRC 및/또는 JAK2를 억제하는 하나 이상의 화합물의 조합이 KRAS G12C 돌연변이를 보유하는 암에서 강력한 반응을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된 FAK, SRC 및/또는 JAK2를 억제하는 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 숙주 동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 숙주 동물은 인간 환자이다. 일부 구체예에서, 숙주 동물은 설치류와 같은 실험 동물이다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 KRAS G12C을 저해하는 적어도 하나의 물질과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC, 및 JAK2을 저해하는 화합물을 호스트 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 호스트 동물에서, 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 숙주 동물은 인간 환자이다. 일부 구체예에서, 숙주 동물은 설치류와 같은 실험 동물이다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은, 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한, FAK, SRC 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한, 치료 유효량의 KRAS G12C을 저해하는 적어도 하나의 물질과 조합된 FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 KRAS G12C을 저해하는 적어도 하나의 물질과 조합된, FAK, SRC 및/또는 JAK2을 저해하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및/또는 JAK2을 저해하는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 환자에서의 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 KRAS G12C을 저해하는 적어도 하나의 물질과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 KRAS G12C을 저해하는 적어도 하나의 물질과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 고정 또는 자유 조합으로, KRAS G12C을 억제하는 물질, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합된, FAK, SRC 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 고정 또는 자유 조합으로, KRAS G12C을 억제하는 물질, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합된, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물 및 KRAS G12C을 억제하는 물질의 상승적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 두 성분은 한 장소에서 서로 접촉한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물 및 KRAS G12C을 저해하는 물질의 상승적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 두 성분은 현장에서 서로 접촉한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물, 및 KRAS G12C을 억제하는 물질의 상승적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 두 성분은 인간 몸 내에서만 서로 접촉한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 및 KRAS G12C을 억제하는 물질의 상승적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 두 성분은 인간 몸 내에서만 서로 접촉한다.
일부 구체예에서 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
Figure pct00001
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
상기 측면의 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 (화합물 1로 여기서 언급됨)
Figure pct00002
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
상기 측면의 일부 구체예에서, 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질 또는 KRAS G12C을 억제하는 소분자이다. 상기 측면의 일부 구체예에서, 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질이다. 상기 측면의 일부 구체예에서, 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 올리고누클레오티드, 리보핵산, 또는 siRNA이다. 상기 측면의 일부 구체예에서, 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 소분자 억제제이다.
본 개시내용의 추가적인 구체예, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다. 본 개시내용의 화합물은 하기 열거된 조항 중 임의의 것에서 구체예로서 기재될 수 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 구체예는 구체예가 서로 모순되지 않는 범위에서 본 명세서에 설명된 임의의 다른 구체예와 관련하여 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
1. 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 숙주 동물, 가령 치료를 필요로 하는 인간 환자에서, 암을 치료하기 위한 방법.
2. 항목 1에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
Figure pct00003
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식
Figure pct00004
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
4. 항목 1 내지 3에 있어서, 암은 ALCL, 비-소세포 폐암, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선 역형성암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠양 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선 암, 폐 편평 암종, 난소 장액 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세저항성 전립선암, 호지킨림프종, 장액성 및 투명 세포 자궁내막암, 구강암, 자궁내막암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 대장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암, 위암 및 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암, 전이성 비-소세포 폐암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 췌장암, 전이성 췌장암, 자궁암, 또는 전이성 자궁암인 방법.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암인 방법.
7. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 암은 결장직장암인 방법.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 동시에, 이전, 또는 이후 투여되는 방법.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터의 IL-6 분비는 감소되는 방법.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질 또는 KRAS G12C의 소분자 억제제인 방법.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질인 방법.
12. 항목 11에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 올리고누클레오티드, 리보핵산, 또는 siRNA인 방법.
13. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C의 소분자 억제제인 방법.
14. 항목 1 내지 10 또는 13 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157, ARS-1620, MRTX1257, RM-007, 또는 ADT-007인 방법.
15. 항목 1 내지 10, 13 또는 14 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
16. 항목 1 내지 10, 13 또는 14 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 MRTX849, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
17. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg의 용량에서 투여되고; 그리고 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 800 mg 내지 약 1.5 g, 또는 적어도 800 mg, 또는 적어도 600 mg, 또는 약 960 mg, 또는 약 600 mg의 용량에서 투여되는 방법.
18. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되고 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되는 방법.
19. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 숙주 동물은 사전 치료를 받지 않은, 치료를 필요로 하는 인간 환자인 방법.
20. 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 숙주 동물은 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은, 치료를 필요로 하는 인간 환자인 방법.
21. 항목 1 내지 18 또는 20 중 어느 하나에 있어서, 숙주 동물은 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병한, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 및/또는 FAK, SRC 또는 JAK2로 조절되는, 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 치료를 필요로 하는 인간 환자인 방법.
22. 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한, 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
23. 항목 22에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
Figure pct00005
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
24. 항목 22 또는 23에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식
Figure pct00006
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
25. 항목 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALCL, 비-소세포 폐암, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선 역형성암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠양 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선 암, 폐 편평 암종, 난소 장액 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세저항성 전립선암, 호지킨림프종, 장액성 및 투명 세포 자궁내막암, 구강암, 자궁내막암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 대장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암, 위암 및 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
26. 항목 22 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암, 전이성 비-소세포 폐암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 췌장암, 전이성 췌장암, 자궁암, 또는 전이성 자궁암인 화합물.
27. 항목 22 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암인 화합물.
28. 항목 22 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 암은 결장직장암인 화합물.
29. 항목 22 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 방법은 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 동시에, 이전, 또는 이후 투여하는 것을 포함하는 화합물.
30. 항목 22 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터의 IL-6 분비는 감소되는 화합물.
31. 항목 22 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질 또는 KRAS G12C의 소분자 억제제인 화합물.
32. 항목 22 내지 31 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질인 화합물.
33. 항목 32에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 올리고누클레오티드, 리보핵산, 또는 siRNA인 화합물.
34. 항목 22 내지 31 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C의 소분자 억제제인 화합물.
35 항목 22 내지 31 또는 34 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157, ARS-1620, MRTX1257, RM-007, 또는 ADT-007인 화합물.
36. 항목 22 내지 31, 34, 또는 35 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
37. 항목 22 내지 31, 34, 또는 35 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 MRTX849, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
38. 항목 22 내지 37 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg의 용량에서 투여되고; 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 800 mg 내지 약 1.5 g, 또는 적어도 800 mg, 또는 적어도 600 mg, 또는 약 960 mg, 또는 약 600 mg의 용량에서 투여되는 화합물.
39. 항목 22 내지 37 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되고 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되는 화합물.
40. 항목 22 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 환자는 사전 치료를 받지 않은 화합물.
41. 항목 22 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은 화합물.
42. 항목 22 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받고, 그리고 치료에 대한 후천성 내성이 발병한, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 및/또는 FAK, SRC 또는 JAK2로 조절되는, 치료에 대한 우회 내성이 발병한 화합물.
43. 환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
44. 항목 43에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
Figure pct00007
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
45. 항목 43 또는 44에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식
Figure pct00008
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
46. 항목 43 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALCL, 비-소세포 폐암, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선 역형성암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠양 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선 암, 폐 편평 암종, 난소 장액 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세저항성 전립선암, 호지킨림프종, 장액성 및 투명 세포 자궁내막암, 구강암, 자궁내막암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 대장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암, 위암 및 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
47. 항목 43 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암, 전이성 비-소세포 폐암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 췌장암, 전이성 췌장암, 자궁암, 또는 전이성 자궁암인 용도.
48. 항목 43 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암인 용도.
49. 항목 43 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 암은 결장직장암인 용도.
50. 항목 43 내지 49 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제는 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 동시에, 이전, 또는 이후 환자에게 투여되는 용도.
51. 항목 43 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터의 IL-6 분비는 감소되는 용도.
52. 항목 43 내지 51 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질 또는 KRAS G12C의 소분자 억제제인 용도.
53. 항목 43 내지 52 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질인 용도.
54. 항목 43 내지 53 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 올리고누클레오티드, 리보핵산, 또는 siRNA인 용도.
55. 항목 43 내지 52 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C의 소분자 억제제인 용도.
56. 항목 43 내지 52 또는 55 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157, ARS-1620, MRTX1257, RM-007, 또는 ADT-007인 용도.
57. 항목 43 내지 52, 55, 또는 56 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
58. 항목 43 내지 52, 55, 또는 56 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 MRTX849, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
59. 항목 43 내지 58 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg; 및 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 제공되는의 양으로 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 800 mg 내지 약 1.5 g, 또는 적어도 800 mg, 또는 적어도 600 mg, 또는 약 960 mg, 또는 약 600 mg의 양으로 약제 내에 제공되는 용도.
60. 항목 43 내지 58 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg 및 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 제공되는의 양으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 양으로 약제 내에 제공되는 용도.
61. 항목 43 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 환자는 사전 치료를 받지 않은 용도.
62. 항목 43 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은 용도.
63. 항목 43 내지 60 또는 62 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받고, 그리고 치료에 대한 후천성 내성이 발병한, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 및/또는 FAK, SRC 또는 JAK2로 조절되는, 치료에 대한 우회 내성이 발병한 용도.
64. 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한, 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 치료 유효량으로 포함하는 조성물.
65. 항목 64에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
Figure pct00009
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
66. 항목 64 또는 65에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식
Figure pct00010
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
67. 항목 64 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALCL, 비-소세포 폐암, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선 역형성암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠양 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선 암, 폐 편평 암종, 난소 장액 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세저항성 전립선암, 호지킨림프종, 장액성 및 투명 세포 자궁내막암, 구강암, 자궁내막암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 대장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암, 위암 및 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
68. 항목 64 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암, 전이성 비-소세포 폐암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 췌장암, 전이성 췌장암, 자궁암, 또는 전이성 자궁암인 조성물.
69. 항목 64 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암인 조성물.
70. 항목 64 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 암은 결장직장암인 조성물.
71. 항목 64 내지 70 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 조성물은 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 동시에, 이전, 또는 이후 환자에게 투여되는 조성물.
72. 항목 64 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터의 IL-6 분비는 감소되는 조성물.
73. 항목 64 내지 72 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질 또는 KRAS G12C의 소분자 억제제인 조성물.
74. 항목 64 내지 73 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질인 조성물.
75. 항목 74에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 올리고누클레오티드, 리보핵산, 또는 siRNA인 조성물.
76. 항목 64 내지 73 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C의 소분자 억제제인 조성물.
77. 항목 64 내지 73 또는 76 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157, ARS-1620, MRTX1257, RM-007, 또는 ADT-007인 조성물.
78. 항목 64 내지 73, 76, 또는 77 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
79. 항목 64 내지 73, 76, 또는 77 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 MRTX849, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
80. 항목 64 내지 79 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg의 용량에서 투여되고; 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 800 mg 내지 약 1.5 g, 또는 적어도 800 mg, 또는 적어도 600 mg, 또는 약 960 mg, 또는 약 600 mg의 용량에서 투여되는 조성물.
81. 항목 64 내지 79 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되고 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되는 조성물.
82. 항목 64 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 숙주 동물은 치료를 필요로 하는 인간 환자 사전 치료를 받지 않은 조성물.
83. 항목 64 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 숙주 동물은 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은, 치료를 필요로 하는 인간 환자인 조성물.
84. 항목 64 내지 81 또는 83 중 어느 하나에 있어서, 숙주 동물은 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은, 치료를 필요로 하는 인간 환자, 및/또는 치료에 대한 후천성 내성이 발병한, 또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 및/또는 FAK, SRC 또는 JAK2로 조절되는, 치료에 대한 우회 내성이 발병한 조성물.
85. 고정 또는 자유 조합으로, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
86. 항목 85에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
Figure pct00011
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
87. 항목 85 또는 86에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식
Figure pct00012
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
88. 항목 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 약제는 ALCL, 비-소세포 폐암, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선 역형성암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠양 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선 암, 폐 편평 암종, 난소 장액 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세저항성 전립선암, 호지킨림프종, 장액성 및 투명 세포 자궁내막암, 구강암, 자궁내막암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 대장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암, 위암 및 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암에 대해 상승적 효과를 제공하는 약제.
89. 항목 85 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암, 전이성 비-소세포 폐암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 췌장암, 전이성 췌장암, 자궁암, 또는 전이성 자궁암인 약제.
90. 항목 85 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 암은 비-소세포 폐암인 약제.
91. 항목 85 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 암은 결장직장암인 약제.
92. 항목 85 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 암은 췌장암인 약제.
93. 항목 85 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터의 IL-6 분비는 감소되는 약제.
94. 항목 85 내지 93 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질 또는 KRAS G12C의 소분자 억제제인 약제.
95. 항목 85 내지 94 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질인 약제.
96. 항목 95에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 올리고누클레오티드, 리보핵산, 또는 siRNA인 약제.
97. 항목 85 내지 95 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C의 소분자 억제제인 약제.
98. 항목 85 내지 95 또는 97 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157, ARS-1620, MRTX1257, RM-007, 또는 ADT-007인 약제.
99. 항목 85 내지 95, 97 또는 99 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
100. 항목 85 내지 95, 97 또는 99 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 MRTX849, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
101. 항목 85 내지 100 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg의 용량에서 투여되고; 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 800 mg 내지 약 1.5 g, 또는 적어도 800 mg, 또는 적어도 600 mg, 또는 약 960 mg, 또는 약 600 mg의 용량에서 투여되는 약제.
102. 항목 85 내지 100 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되고 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되는 약제.
103. FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 KRAS G12C을 억제하는 물질의 상승적 조성물, 여기서 상기 두 성분은 한 장소에서 서로 접촉함.
104. 항목 103에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
Figure pct00013
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
105. 항목 103 또는 104에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식
Figure pct00014
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
106. 항목 103 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 장소는 암 또는 암 세포인 상승적 조성물.
107. 항목 103 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 장소는 ALCL, 비-소세포 폐암, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선 역형성암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠양 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선 암, 폐 편평 암종, 난소 장액 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세저항성 전립선암, 호지킨림프종, 장액성 및 투명 세포 자궁내막암, 구강암, 자궁내막암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 대장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암, 위암 및 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암인 상승적 조성물.
108. 항목 107에 있어서, 암은 비-소세포 폐암, 전이성 비-소세포 폐암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 췌장암, 전이성 췌장암, 자궁암, 또는 전이성 자궁암인 상승적 조성물.
109. 항목 107에 있어서, 암은 비-소세포 폐암인 상승적 조성물.
110. 항목 107에 있어서, 암은 결장직장암인 상승적 조성물.
111. 항목 107에 있어서, 암은 췌장암인 상승적 조성물.
112. 항목 106 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터의 IL-6 분비는 감소되는 상승적 조성물.
113. 항목 103 내지 112 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질 또는 KRAS G12C의 소분자 억제제인 상승적 조성물.
114. 항목 103 내지 113 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질인 상승적 조성물.
115. 항목 114에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 올리고누클레오티드, 리보핵산, 또는 siRNA인 상승적 조성물.
116. 항목 103 내지 112 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C의 소분자 억제제인 상승적 조성물.
117 항목 103 내지 112 또는 116 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157, ARS-1620, MRTX1257, RM-007, 또는 ADT-007인 상승적 조성물.
118. 항목 103 내지 112, 116, 또는 117 중 어느 하나에 있어서 여기서 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
119. 항목 103 내지 112, 116, 또는 117 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 MRTX849, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
120. 항목 103 내지 119 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg의 용량에서 투여되고; 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 800 mg 내지 약 1.5 g, 또는 적어도 800 mg, 또는 적어도 600 mg, 또는 약 960 mg, 또는 약 600 mg의 용량에서 투여되는 상승적 조성물.
121. 항목 103 내지 119 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되고 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되는 상승적 조성물.
122. 항목 106 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 암 세포는 화학요법제 또는 면역요법제의 적어도 하나의 사전 치료와 사전에 접촉되었던 상승적 조성물.
123. 항목 106 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 암 세포는 화학요법제 또는 면역요법제의 적어도 하나의 사전 치료와 사전에 접촉되었고, 및/또는 치료에 대한 후천성 내성이 발병한, 또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 및/또는 FAK, SRC 또는 JAK2로 조절되는, 치료에 대한 우회 내성이 발병한 상승적 조성물.
124. FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 KRAS G12C을 억제하는 물질의 상승적 조성물, 여기서 상기 두 성분은 인간 몸 내에서만 서로 접촉함.
125. 항목 124에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
Figure pct00015
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
126. 항목 124 또는 125에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식
Figure pct00016
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
127. 항목 124 내지 126 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질 또는 KRAS G12C의 소분자 억제제인 상승적 조성물.
128. 항목 124 내지 127 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질인 상승적 조성물.
129. 항목 128에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 올리고누클레오티드, 리보핵산, 또는 siRNA인 상승적 조성물.
130. 항목 124 내지 128 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C의 소분자 억제제인 상승적 조성물.
131. 항목 124 내지 128 또는 130 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157, ARS-1620, MRTX1257, RM-007, 또는 ADT-007인 상승적 조성물.
132. 항목 124 내지 128, 130 또는 131 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
133. 항목 124 내지 128, 130 또는 131 중 어느 하나에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 MRTX849, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
134. 항목 124 내지 133 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg의 용량에서 투여되고; 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 800 mg 내지 약 1.5 g, 또는 적어도 800 mg, 또는 적어도 600 mg, 또는 약 960 mg, 또는 약 600 mg의 용량에서 투여되는 상승적 조성물.
135. 항목 124 내지 133 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되고 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되는 상승적 조성물.
136. 항목 124 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 인간 몸은 사전 치료를 받지 않은 상승적 조성물.
137. 항목 124 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 인간 몸은 화학요법제 또는 면역요법제의 적어도 하나의 사전 치료를 받은 상승적 조성물.
138. 항목 124 내지 135 또는 137 중 어느 하나에 있어서, 숙주 동물은 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 및/또는 치료에 대한 후천성 내성이 발병한, 또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 및/또는 FAK, SRC 또는 JAK2로 조절되는, 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 치료를 필요로 하는 인간 환자인 상승적 조성물.
도 1a은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 H358 세포 내 24 hrs 후 화합물 1 (1 μM), AMG-510 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + AMG510 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1b은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 H358 세포 내 48 hrs 후 화합물 1 (1 μM), AMG-510 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + AMG510 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1c은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 H2122 세포 내 24 hrs 후 화합물 1 (1 μM), AMG-510 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + AMG510 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1d은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 H2122 세포 내 48 hrs 후 화합물 1 (1 μM), AMG-510 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + AMG510 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1e은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 H1373 세포 내 24 hrs 후 화합물 1 (1 μM), AMG-510 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + AMG510 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1f은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 H1373 세포 내 48 hrs 후 화합물 1 (1 μM), AMG-510 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + AMG510 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 2a는 화합물 1의 0 nM 내지 3000 nM, 및 0 nM 내지 10000 nM KRAS 억제제 AMG-510의 다양한 농도에서 화합물 1 및 KRAS 억제제 AMG-510을 사용한 H2122 세포의 치료 이후의 2D 용량 반응 매트릭스를 나타내는 차트이다.
도 2b는 화합물 1의 0 nM 내지 3000 nM, 및 0 nM 내지 10000 nM KRAS 억제제 MRTX849의 다양한 농도에서 화합물 1 및 KRAS 억제제 MRTX849을 사용한 H2122 세포의 치료 이후의 2D 용량 반응 매트릭스를 나타내는 차트이다.
도 3a는 화합물 1과 AMG-510의 조합으로 48 h 동안 처리된 H358 및 H2122 NSCLC 세포주 내 감소된 IL-6 분비를 나타내는 그래프이다. (a) 대조군; (b) AMG-510; (c) 화합물 1; (d) 화합물 1 + AMG-510.
도 3b는 화합물 1 및 AMG-510의 조합으로 48 h 동안 처리된 H358 세포 내 IL-6, MCP-1, TGF-β1, PDGF-BB, 및 MIP-3-알파의 감소된 분비를 나타내는 차트이다. (a) 대조군; (b) AMG-510; (c) 화합물 1; (d) 화합물 1 + AMG-510.
도 3c는 화합물 1 및 AMG-510의 조합으로 48 h 동안 처리된 H2122 세포 내 IL-6, IGFBP-4 및 NAP-2의 감소된 분비를 나타내는 차트이다. (a) 대조군; (b) AMG-510; (c) 화합물 1; (d) 화합물 1 + AMG-510.
도 3d는 화합물 1및 AMG-510의 조합으로 24 h 동안 처리된 H358 세포 내 IL-6,GRO, GRO-알파, IL-10, 오스테오폰틴, 및 오스테오프로테제린의 감소된 분비를 나타내는 차트이다. (a) 대조군; (b) AMG-510; (c) 화합물 1; (d) 화합물 1 + AMG-510.
도 3e는 화합물 1과 MRTX849의 조합으로 48 h 동안 처리된 H2122 NSCLC 세포주 내 감소된 IL-6 분비를 나타내는 그래프이다. (a) 대조군; (b) MRTX849; (c) 화합물 1; (d) 화합물 1 + MRTX849.
도 3f는 화합물 1과 MRTX849의 조합으로 48 h 동안 처리된 H2122 NSCLC 세포주 내 감소된 IL-6 분비를 나타내는 ELISA 검정이다.
도 3g는 치료 24 및 48 hrs 후 H2122 세포로부터 IL6 mRNA 발현에 대한 화합물 1단독, MRTX849 단독, 및 화합물 1 및 MRTX849의 조합의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4a는 KRAS G12C 돌연변이를 보유한 H358 세포-유래 이종이식 종양 내 AMG-510와 조합된 화합물 1의 항종양 효과를 나타내는 차트이다. (●) 대조군; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (
Figure pct00017
) AMG-510 (10 mg/kg QD); (●) 화합물 1 (15 mg/kg BID) + AMG-510 (10 mg/kg QD).
도 4b는 AMG-510와 조합된 화합물 1로 처리시 KRAS G12C 돌연변이를 보유한 H358 세포-유래 종양을 보유한 마우스의 체중을 나타내는 차트이다. (●) 대조군; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (
Figure pct00018
) AMG-510 (10 mg/kg QD); (●) 화합물 1 (15 mg/kg BID) + AMG-510 (10 mg/kg QD).
도 5a는 KRAS G12C 돌연변이를 보유한 LU11693 PDX 모델에서 AMG-510와 조합된 화합물 1의 항종양 효과를 나타내는 차트이다. AMG-510의 용량은 치료 14일 후 30 mg/kg QD로 감소되었다. 조합 처리 그룹의 2마리의 마우스는 13일째에 종료되었다. (●) 대조군; (■) 화합물 1(15 mg/kg BID); (▲) AMG-510(100 mg/kg QD); (▼) 화합물 1(15 mg/kg BID) + AMG-510(100 mg/kg QD).
도 5b는 AMG-510와 조합된 화합물 1로 처리시 KRAS G12C 돌연변이를 보유한 LU11693 PDX를 보유한 마우스의 체중을 나타내는 차트이다. AMG-510의 용량은 치료 14일 후 30 mg/kg QD로 감소되었다. 조합 처리 그룹의 2마리의 마우스는 13일째에 종료되었다. (●) 대조군; (■) 화합물 1(15 mg/kg BID); (▲) AMG-510(100 mg/kg QD); (▼) 화합물 1(15 mg/kg BID) + AMG-510(100 mg/kg QD).
도 6a는 생존에 대한 KRAS G12C 돌연변이를 보유한 H2122 세포-유래 이종이식 종양 모델에서의 AMG-510와 조합된 화합물 1의 효과를 나타내는 차트이다. AMG-510의 용량 수준은 10 mg/kg QD였다. (
Figure pct00019
) 대조군; (
Figure pct00020
) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (
Figure pct00021
) AMG-510 (10 mg/kg QD); (
Figure pct00022
) 화합물 1 (15 mg/kg BID) + AMG-510 (10 mg/kg QD).
도 6b는 생존에 대한 KRAS G12C 돌연변이를 보유한 H2122 세포-유래 이종이식 종양 모델에서의 AMG-510와 조합된 화합물 1의 효과를 나타내는 차트이다. AMG-510의 용량 수준은 30 mg/kg QD였다. (
Figure pct00023
) 대조군;. (
Figure pct00024
) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (
Figure pct00025
) AMG-510 (30 mg/kg QD); (
Figure pct00026
) 화합물 1 (15 mg/kg BID) + AMG-510 (30 mg/kg QD).
상세한 설명
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정 구체예로 제한되지 않으며, 물론 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 여기서 사용된 용어는 단지 특정의 실시 양태를 기술하기 위한 목적이고 제한적으로 의도되지 않는데, 본발명의 범위는 단지 첨부된 청구범위에 의해 제한됨이 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 여기에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 포함된다. 이 섹션에 설명된 정의가 여기에 참조로 포함된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물에 설명된 정의와 상반되거나 일치하지 않는 경우 이 섹션에 설명된 정의가 참조로 포함된 정의보다 우선한다.
여기서 및 청구범위에서 사용된, 단일 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명백히 다르게 언급되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하도록 작성될 수 있음을 추가로 유의한다. 이와 같이, 이 진술은 청구 요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독", "오직" 등의 배타적 용어 사용에 대한 선행 근거로 사용하기 위한 것이다.
여기서 사용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 개방적이고 비-제한적인 의미로 사용된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제공된 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 한정되어 있지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 의미하고, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 포함하는, 업게에서의 통상의 지식에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 의미하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학양론적 조건에서 얻을 수 있는 동일한 개체의 최대량에 대해 수율이 주어지는 개체의 질량을 의미한다. 백분율로 표시된 농도는 다르게 표시되지 않는 한 질량 비율을 나타낸다.
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 설명된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 간행물이 인용된 방법 및/또는 자료를 개시하고 설명하기 위해 참조로 여기에 포함된다.
본 구체예의 방법 및 기술은, 달리 나타내지 않는 한, 당해 분야에서 잘 알려지고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 특이적인 참고문헌에 기재된 바와 같은 종래의 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 예를 들어, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001 참조.
본 명세서에 기재된 화합물에 대한 화학 명명법은 일반적으로 상업적으로 입수가능한 ACD/Name 2014(ACD/Labs) 또는 ChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)을 사용하여 유도되었다.
명확성을 위해 별도의 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 구체예에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특성이 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시되는 화학 그룹에 속하는 구체예의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 각각의 모든 조합이 개별적이고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시되며, 그러한 조합은 안정한 화합물인 화합물을 포함한다 (즉, 생물학적 활성에 대해 분리, 특성화 및 테스트할 수 있는 화합물). 또한, 이러한 변수를 설명하는 구체예에 나열된 화학 그룹의 모든 하위 조합도 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 화학 그룹의 이러한 모든 하위 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 여기에 개시된 것처럼 여기에 개시된다.
본원에 기술된 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 암이 있는 "숙주 동물"을 치료하기 위해 사용된다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 인간 임상 의약 및 수의학 적용 둘 모두에 사용될 수 있다. 따라서, "숙주 동물"은 본원에 기재된 조합으로 투여될 수 있고, 숙주 동물은 인간(예를 들어, 인간 환자, 일명 환자)일 수 있거나, 수의학적 적용의 경우 실험실, 농업 동물 또는 가축일 수 있다. 한 측면에서, 숙주 동물은 인간, 또는 설치류(예를 들어, 마우스, 래트 등) 등과 같은 실험 동물일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "질병"은 비제한적으로 암, 통증, 염증성 질환, 예컨대 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 체강 질환, 사구체신염, 간염, 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염), 관류전 손상, 이식 거부, 건선 및 류마티스 관절염; 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 및 골수섬유화증을 동반한 골수화생을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "암"은, 비제한적으로, ALCL, 폐 암, 가령 선암종을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC), 폐 편평 세포 암종, 대세포 암종, 및 대세포 신경내분비 종양, 소세포 폐암(SCLC), 신경모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 예를 들어 관강 A, 관강 B, 삼중 음성 유방암, 삼중 양성 유방암, HER2+ 등, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 위암, 가령 위 선암종, 결장직장암(CRC), 염증성 근섬유모세포종 종양, 혈관육종, 상피양상피종, 간내 담관암, 갑상선 유두암, 유두종 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 피부 피부 흑색종과 같은 피부암, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 난소 장액성 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세 저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막암과 같은 자궁암, 자궁내막암 등, 구강암, 내분비암, 식도암, 후두암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 위암을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 암 또는 원발성 종양 및 전이성 암 또는 전이성 종양 둘 다를 포함하고, 당업계에 공지된 바와 같은 암의 모든 단계를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 전이성 NSCLC, 전이성 CRC, 전이성 췌장암, 전이성 결장직장암, 전이성 HNSCC, 전이성 자궁암 등. 용어 "암"은 작은 GTPase(예를 들어, KRAS 등) 및 수용체 티로신 키나제 가령 EGFR, 등과 같은 질병 진행을 유발할 수 있는 특정 유전자 또는 유전적 돌연변이의 상향조절을 포함하는 암을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본원에 사용된, 용어 "KRAS G12C을 억제하는 물질"은 KRAS 유전자의 K-Ras 단백질 생성물이 미스센스 돌연변이 G12C를 갖는 RAS/MAPK 신호전달 경로에 관여하는, 본원에서 K-Ras G12C로 지칭되는 KRAS G12C 유전자를 선택적으로 억제하거나 KRAS G12C 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 선택적으로 억제하는 것으로 당업계에 공지된 임의의 화합물 또는 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. KRAS 유전자, K-Ras 및 RAS/MAPK 신호전달 경로라는 용어는 당업자에 의해 공지되고 이해될 것이다. KRAS G12C 돌연변이는 K-Ras 단백질(일명 K-Ras G12C)의 위치 12에서 글리신에서 시스테인으로의 돌연변이를 코딩한다는 것이 이해될 것이다. KRAS G12C 유전자의 유전자 산물로서 K-Ras G12C 단백질의 생산은 코딩 서열 돌연변이, 예를 들어 코딩 서열의 위치 34에서 구아닌에서 티민으로의 치환의 결과일 수 있음이 추가로 이해될 것이다. KRAS G12C를 억제하는 물질은 KRAS G12C 유전자를 선택적으로 표적화하는 당업계에 공지된 임의의 물질일 수 있으며, K-Ras G12C 단백질로의 KRAS G12C 유전자(또는 해당 메신저 RNA)의 전사(및/또는 번역)를 선택적으로 억제하거나 그렇지 않으면 선택적으로 방해할 수 있는, siRNA, 올리고뉴클레오티드, 리보핵산 등과 같은 물질을 포함한다고 추가로 이해될 것이다. KRAS G12C를 억제하는 물질은 KRAS G12C 전사 및/또는 상응하는 메신저 RNA의 번역을 선택적으로 억제하거나 그렇지 않으면 선택적으로 방해할 수 있는 물질일 수 있음이 추가로 이해될 것이고, 상응하는 메신저 RNA는 생물학적 물질, 예를 들어 siRNA, 올리고뉴클레오티드, 리보핵산 등을 들 수 있다. 대안적으로, KRAS G12C를 억제하는 물질은 K-Ras G12C 단백질을 생성하는 코딩 서열을 갖는 KRAS G12C 유전자에 의해 코딩되는 단백질(예를 들어, KRAS 코딩 서열의 34)을 선택적으로 억제하는 물질일 수 있음이 이해될 것이고, 이는 생물학적 물질, 예를 들어 항체(예를 들어, 모노클로날 항체 또는 mAb), 소분자 약물/억제제(예를 들어, KRAS G12C의 소분자 억제제), 또는 표적 제제일 수 있다. "KRAS G12C을 억제하는 물질"의 예는, 비제한적으로 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157 (일명 ARS-3248), ARS-1620, MRTX1257, RM-007 또는 ADT-007을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, KRAS G12C를 억제하는 물질은 KRAS G12C(일명 KRAS G12C의 예시적인 소분자 억제제) 및 이의 제조를 억제하는 예시적인 물질에 대해 참조로 포함되는 미국 특허 공개 US20180334454에 기재된 화합물이다. 일부 구체예에서, KRAS G12C을 억제하는 물질은 다음 식을 갖는 AMG510
Figure pct00027
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예에서, KRAS G12C를 억제하는 물질은 KRAS G12C(일명 KRAS G12C의 예시적인 소분자 억제제) 및 이의 제조를 억제하는 예시적인 물질에 대해 참조로 포함되는 미국 특허 공개 US20190270743 및 US20190144444에 기재된 화합물이다. 일부 구체예에서, KRAS G12C을 억제하는 물질은 다음 식을 갖는 MRTX849
Figure pct00028
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예에서, KRAS G12C을 억제하는 물질은 AMG-510, MRTX849, 또는 ARS-1620, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학적 정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 임의로 분지되고 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 특정의 구체예에서, 알킬은 유리하게는 C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4을 포함하는 한정된 길이일 수 있고, 예시적으로, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4, 등을 포함하는 그러한 특히 한정된 길이 알킬 기는 "저급 알킬"로 언급될 수 있다고 추가로 이해되어야만 한다. 예시적 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 대표적 치환기는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 옥소, (=O), 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 니트로, 및 아미노, 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같은 것을 포함한다. "알킬"은 다른 기, 가령 위에서 제공된 것과 조합되어, 기능화된 알킬을 형성할 수 있다고 이해된다. 예시로서, "카르복시" 기와 본원에 기재된 바와 같은 "알킬" 기의 조합은 "카르복시알킬" 기로 지칭될 수 있다. 다른 비제한적 예는 하이드록시알킬, 아미노알킬, 등을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "알케닐"은 임의로 분지되고 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 (즉 C=C)을 또한 포함한다. 특정의 구체예에서, 알케닐은 유리하게는, C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4을 포함하는 한정된 길이일 수 있다고 이해된다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4을 포함하는 그러한 특히 한정된 길이 알케닐 기는 저급 알케닐로 언급될 수 있다. 알케닐은 알킬 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같은 것 대해 기재된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적 알케닐 기는, 비제한적으로, 에테닐, 1- 프로페닐, 2- 프로페닐, 1-, 2- 또는 3- 부티닐 등을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "알키닐"은 임의로 분지되고 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 (즉 C≡C)을 또한 포함한다. 특정의 구체예에서, 알키닐은 각각 유리하게는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4을 포함하는 한정된 길이일 수 있다고 이해된다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4을 포함하는 그러한 특히 한정된 길이 알키닐 기는 저급 알키닐로 언급될 수 있다. 알케닐은 알킬 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같은 것 대해 기재된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적 알케닐 기는, 비제한적으로, 에티닐, 1- 프로시닐, 2- 프로시닐, 1-, 2- 또는 3 부티닐 등을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "아릴"은 완전히 공액된 파이- 전자 시스템을 갖는 6 내지 12 개의 탄소 원자의 모두-탄소인 모노시클릭 또는 융합 고리 폴리시클릭기를 지칭한다. 특정의 구체예에서, 아릴은 유리하게는 한정된 크기 가령 C6-C10 아릴일 수 있다고 이해된다. 예시적 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐을 포함한다. 아릴 기는 비치환, 또는 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 전체 탄소 5원/6원 또는 6원/6원 융합된 바이시클릭 고리 또는 멀티시클릭 융합된 고리("융합된" 고리 시스템은 시스템의 각 고리가 시스템의 서로 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함을 의미함)를 포함하는 3 내지 15원 전체-탄소 모노사이클릭 고리를 지칭하고, 여기서 고리 중 하나 이상이 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만 사이클로알킬은 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 포함하지 않는다. 특정의 구체예에서, 시클로알킬은 유리하게는 한정된 크기 가령 C3-C13, C3-C9, C3-C6 및 C4-C6일 수 있다고 이해된다. 시클로알킬은 알킬 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같은 것 대해 기재된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적 시클로알킬 기는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보닐, 노르보르네닐, 9H-플루오렌-9-일, 등을 포함한다. 그래픽 표현에 표시된 시클로알킬 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 다음 엔티티를 포함한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리(들)에 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합된 고리 기를 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로시클로알킬은 임의로 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 또한 질소에 대한 이중 결합(예를 들어, C=N 또는 N=N)을 포함하여 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만 완전히 공액된 파이 전자 시스템을 포함하지 않는다. 특정의 구체예에서, 헤테로시클로알킬은 유리하게는 한정된 크기 가령 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 등일 수 있다고 이해된다. 헤테로시클로알킬은 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적 헤테로시클로알킬 기는, 비제한적으로, 옥시라닐, 티안아릴, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 옥세파닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1, 2, 3, 4-테트라히드로피리디닐, 등을 포함한다. 그래픽 표현에 표시된 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 다음 엔티티를 포함한다:
Figure pct00032
본원에 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자인 나머지 고리 원자를 함유하고, 또한 완전히 공액된 파이 전자 시스템을 가지고 있는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 융합된 고리 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴은 유리하게는 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴 등과 같은 제한된 크기일 수 있음이 이해될 것이다. 헤테로아릴은 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 테트라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 카르바졸로일 등을 포함한다. 그래픽 표현에 표시된 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 다음 엔티티를 포함한다:
Figure pct00033
본원에 사용된, "하이드록시" 또는 ""히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된, "알콕시"은 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 시클로알킬) 기 둘 다를 지칭한다. 대표적 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 등을 포함한다.
본원에 사용된, "아릴옥시"는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적 예는, 비제한적으로, 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 등을 포함한다.
본원에 사용된, "머캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
본원에 사용된, "알킬티오"는 -S-(알킬) 또는 -S-(비치환된 시클로알킬) 기를 지칭한다. 대표적 예는, 비제한적으로, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 등을 포함한다.
본원에 사용된, "아릴티오"는 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적 예는, 비제한적으로, 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오, 등을 포함한다.
본원에 사용된, "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된, "시아노"은 -CN 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 시클로펜틸은 시클로펜타논이다.
본원에 사용된 "결합"은 공유 결합을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정된 기가 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 치환은 시스템의 원자가 허용 위치에서 발생하는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유함을 의미한다. 다른 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 1개 또는 2개의 치환기를 보유함을 의미한다. 또 다른 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 하나의 치환기를 보유함을 의미한다.
본원에 사용된, "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이는 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고"은 각각의 알킬 기에 대해 수소 원자의 대체에 의해 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 중 어느 하나지만 반드시 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이는 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴이 알킬 기로 치환된 상황, 및 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴가이 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
본원에 사용된, "독립적으로"는 후속적으로 설명되는 사건 또는 상황이 다른 유사한 사건 또는 상황과 관련하여 독자적이라고 읽혀지는 것을 의미한다. 예를 들어, 몇 개의 등가 수소 기가 해당 상황에서 설명된 다른 기로 임의로 치환되는 상황에서 "독립적으로 임의로"의 사용은 기에 있는 수소 원자의 각 경우가 다른 기로 치환될 수 있음을 의미한다. 각각의 수소 원자를 대체하는 것은 동일하거나 상이할 수 있다. 또는 예를 들어, 가능성 집합에서 모두 선택할 수 있는 여러 기가 있는 경우, "독립적으로"의 사용은 각 기가 다른 기와 분리된 가능성 집합에서 선택될 수 있고 해당 상황에서 선택된 기가 같거나 다를 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제에 사용될 수 있는 이온에 반대하는 염을 지칭한다. 일반적으로, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 참조. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상의 조직과 접촉하기에 적합한 염이다. 본원에 기술된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 두 가지 유형 모두의 작용기 또는 각 유형 중 하나 이상을 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 그러한 염은 다음을 포함한다:
(1) 모 화합물의 유리 염기와 무기산 가령 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등, 또는 유기산 가령 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 등과의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위할 때 형성되는 염.
약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 잘 알려져 있고, 임의의 이러한 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 기재된 구체예와 관련하여 고려될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 카프로에이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 메틸술포네이트, 프로필술포네이트, 베실레이트, 크실렌술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트을 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 찾을 수 있다.
본원에 도시된 임의의 식은 그 구조식의 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화학식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하도록 의도된다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 기호 "
Figure pct00034
"를 포함하는 구조식에 의해 도시된 화합물은 기호 "
Figure pct00035
"가 부착된 탄소 원자에 대한 두 입체 이성질체를 모두 포함하며, 구체적으로 결합 "
Figure pct00036
" 및 "
Figure pct00037
" 둘 모두는 "
Figure pct00038
"의 의미에 포함된다고 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 예시적인 구체예에서, 본원에 제공된 특정 화합물은 하기 화학식으로 기재될 수 있고
Figure pct00039
,
이 식은 다음을 포함하는 관련 탄소 원자에서 모든 입체화학적 배열을 갖는 화합물을 포함하는 것으로 이해된다
Figure pct00040
및
Figure pct00041
.
구체예
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 KRAS G12C을 억제하는 물질과 조합된 치료 유효량의 FAK, SRC 및 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 KRAS G12C을 억제하는 물질과 조합된 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료에 관한 것이다. 억제제는 세포 표면 수용체(즉, 수용체 티로신 키나제) 또는 키나제(즉, 비수용체 티로신 키나제) 또는 및/또는 유전자 전사 및/또는 번역을 감소 또는 억제시키는 물질이라고 이해될 것이다. "FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물"은 생물학적 표적 FAK, SRC 및 JAK2의 3가지 모두에 대해 친화성을 갖는 화합물이라는 것이 이해될 것이다.
본원에 기재된 특정 화합물은 놀랍게도 FAK, SRC 및 JAK2의 억제제인 --것으로 밝혀졌으며, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위해 KRAS G12C를 억제하는 물질과 조합하여 사용될 수 있음이 발견되었다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및/또는 JAK2를 억제하는 하나 이상의 화합물과 KRAS G12C를 억제하는 물질의 조합은 암 치료를 필요로 하는 환자에서 상승적 반응을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 KRAS G12C를 억제하는 물질의 조합은 암 치료를 필요로 하는 환자에서 상승적 반응을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물의 치료 유효량과 KRAS G12C를 억제하는 물질의 치료 유효량의 조합을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 KRAS G12C을 억제하는 물질은 공-제제화된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 KRAS G12C을 억제하는 물질은 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 KRAS G12C을 억제하는 물질은 개별적으로 제제화되고, 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 KRAS G12C을 억제하는 물질은 개별적으로 제제화되고, 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물 및 KRAS G12C를 억제하는 물질의 순차적 투여는 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물을 먼저 투여하고, KRAS G12C를 억제하는 물질을 두 번째로 투여함으로써 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물 및 KRAS G12C를 억제하는 물질의 순차적 투여는 KRAS G12C를 억제하는 물질을 먼저 투여하고, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물을 두 번째로 투여함으로써 달성될 수 있다.
일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
Figure pct00042
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예에서, R1는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R1 중 하나는 H 및 R1 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구체예에서, R2는 H이다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, R2의 중 하나는 H 및 R2 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구체예에서, X1는 -NR9-이다. 일부 구체예에서, R9는 H이다. 일부 구체예에서, X1는 CHR7이다. 일부 구체예에서, R7는 H이다. 일부 구체예에서, X2는 -O-이다. 일부 구체예에서, R6는 H이다. 일부 구체예에서, R4는 F이다. 일부 구체예에서, M는 CR5, 및 R5는 H이다.
FAK, SRC 및 JAK2에 대해 활성을 나타내는 강력한 소분자 다중 표적 키나제 억제제인 것으로 본원에 나타낸 거대고리 화합물은 비제한적으로, 다음 식에 의해 나타낸 (7S,13R)-11-플루오로-7,13-디메틸-6,7,13,14-테트라히드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자시클로트리데신-4(5H)-온(본원에서 "화합물 1"이라고도 함))을 포함한다
Figure pct00043
.
화합물 1은 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제의 억제를 통해 약리학적으로 매개되는 항종양 특성을 비롯한 특성을 갖는다. 화합물 1은 국제 특허 공개 WO2015/112806에 개시되어 있으며, 이는 화합물 1의 제조에 대해 본 명세서에 참고로 포함된다.
상기 측면의 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식
Figure pct00044
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
암은 비제한적으로, ALCL, NSCLC, 신경모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장세포암, 소아 신세포암, 유방암, 삼중음성유방, 결장선암, 교모세포종, 다형성교모세포종, 갑상선역형성암, 담관암, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠양 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선 암, 폐 편평 암종, 난소 장액 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세저항성 전립선암, 호지킨림프종, 장액성 및 투명 세포 자궁내막암, 구강암, 자궁내막암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암, 위암 및 폐암을 포함하는, KRAS G12C, 또는 KRAS G12C의 상향조절에 의해 매개되거나 이와 연관될 수 있는 임의의 암일 수 있다고 이해될 것이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 사전 치료를 받은 적이 없는 환자에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 하나 이상의 치료제로 사전 치료를 받은 환자에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 환자는 사전에 하나 이상의 화학요법제로 치료받은 적이 있다. 또 다른 구체예에서, 환자는 사전에 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법으로 치료되었고 치료에 대한 후천성 내성이 발생했다. 또 다른 구체예에서, 환자는 사전에 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법으로 치료되었고 치료에 대한 우회 내성이 발생했다. 또 다른 구체예에서, 환자는 사전에 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법으로 치료되었고 FAK, SRC 또는 JAK2 및/또는 FAK로 조절되는 치료에 대한 우회 내성이 발생했다.
본원에 기재된 화합물 또는 생물학적 물질 중 하나 이상으로 치료하기 전에 환자를 치료할 수 있는 다른 화학요법제는 비제한적으로 키나제 억제제, 아드레노코르티코이드 및 코르티코스테로이드, 알킬화제, 펩티드 및 펩티드모방 신호 전달 억제제, 항안드로겐제, 항에스트로겐제, 안드로겐, 아클라마이신 및 아클라마이신 유도체, 에스트로겐, 항대사물질, 백금 화합물, 아마니틴, 식물 알칼로이드, 미토마이신, 디스코더몰리드, 미세소관 억제제, 에포틸론, 염증 및 전염증제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 캄토테신, 돌라스타틴 또는 면역 요법을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 펨브롤리주맙, 백금, 백금 이중선, 페메트렉시드, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙, 아테졸리주맙, 아브락산 및 이들의 조합과 같은 NSCLC에 대한 사전 치료를 투여받았다. 일부 구체예에서, 환자는 펨브롤리주맙, 백금, 백금 이중선, 페메트렉시드, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙, 아테졸리주맙 및 아브락산로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 사용하는 케어의 표준인 NSCLC에 대한 사전 치료를 투여받았다.
일부 구체예에서, 환자는 플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 지브-애플리버셉트, 라무시루맙, 펨보르리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 엔코라페닙, 비니메티닙 및 이들의 조합과 같은 결장직장암에 대한 사전 치료를 투여받았다. 일부 구체예에서, 환자는 FOLFOX(즉, 5-FU + 류코보린 + 이리노테칸) +/- 베바시주맙, 파니투무맙 또는 세툭시맙, CAPEOX(즉, 옥살리플라틴 + 카페시타빈) +/- 베바시주맙, FOLFIRI(즉, 5-FU + 류코보린 + 이리노테칸) +/- 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 지브-애플리버셉트 또는 라무시루맙, FOLFOXIRI (즉, 이리노테칸, 이리노테칸, 류코보린, 5-FU), 이리노테칸 + 세툭시맙, 파니투무맙, 또는 아무시루맙, 펨보르리주맙, 니볼루맙, 니볼루맙 + 이필리무맙, 엔코라페닙 및 비니메티닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 사용하는 표준 치료인 결장직장암에 대한 사전 치료를 투여받았다.
일부 구체예에서, 환자는 플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸, 리포솜 이리노테칸, 옥살리플라틴, 젬시타빈, 아브락산, 에를로티닙, 카페시타빈 및 이들의 조합과 같은 췌장암에 대한 사전 치료를 투여받았다. 일부 구체예에서, 환자는 FOLFIRINOX(즉, 5-FU + 류코보린 + 이리노테칸 + 옥살리플라틴), 젬시타빈 + 아브락산, 젬시타빈 + 에를로티닙, 젬시타빈, 5-FU + 리포솜 이리노테칸, FOLFIRI(즉, 5-FU + 류코보린 + 이리노테칸), FOLFOX(즉, 5-FU, 옥살리플라틴, 류코보린) 및 카페시타빈 +/- 옥살리플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 사용하는 표준 치료인 췌장암에 대한 사전 치료를 투여받았다.
일부 구체예에서, 환자는 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 트라스투주맙, 토포테칸, 베바시주맙, 템시롤리무스 타목시펜, 풀베스트란트, 아로마타제 억제제 및 이의 조합과 같은 자궁암(일명 자궁내막암)에 대한 사전 치료를 투여받았다. 일부 구체예에서, 환자는 카르보플라틴 + 파클리탁셀 +/- 트라스투주맙, 카르보플라틴 또는 시스플라틴 + 도세탁셀, 독소루비신, 또는 파클리탁셀, 리포솜 독소루비신, 토포테칸, 베바시주맙, 템시롤리무스 타목시펜, 풀베스트란트 및 아로마타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 사용하는 표준 치료인 췌장암에 대한 사전 치료를 투여받았다.
본원에 기재된 병용 요법과 관련하여 사용하기 위한 KRAS G12C를 억제하는 물질은 본원에 정의된 바와 같은 KRAS G12C를 억제하는 임의의 물질일 수 있음이 이해될 것이다. KRAS G12C를 억제하는 물질의 적합한 예는 KRAS G12C의 항체, siRNA, 리보핵산, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, KRAS G12C의 소분자 억제제(본원에 기술됨) 등을 포함한다. 일부 구체예에서, KRAS G12C을 억제하는 물질은 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157 (일명 ARS-3248), ARS-1620, MRTX1257, RM-007 또는 ADT-007일 수 있다.
약제학적 조성물
치료 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 부형제는 무독성이며 대상체게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본원에 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하고 활성 성분과 적합성이다. 약제학적으로-허용가능한 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제 또는 맛-조절제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약제학적 조성물은 공지되어 있거나 당업자에게 이용가능하게 되는 배합 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
이러한 조성물을 규율하는 국가 및 지역 규정에 부합하는 조성물을 포함하는 멸균 조성물도 본 발명에 의해 고려된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 적합한 약제학적 용매 또는 담체 중 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 다양한 투여 형태의 제조를 위해 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 고체 담체와 함께 환제, 정제, 로젠지, 좌제, 향낭, 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말 또는 캡슐로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소 또는 안구 경로, 또는 흡입과 같은 적절한 전달 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태로, 또는 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 매일 약 0.1 mg 내지 2 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 약 매일 250mg 내지 1g의 투여량으로 제제화될 수 있다. 대안적 예시적 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 1 g/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 0.6 mg/kg의 범위 내이다. 경구 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 알긴산이 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 활성 성분(들)을 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 땅콩유 또는 올리브유와 같은 오일, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 동결건조되거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 재구성하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로-허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분획 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴과 같은 습윤제; 및 원하는 경우 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용을 위해, 본 발명의 물질은 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 또는 비경구적으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 고리거 용액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 인출할 수 있는 바이알과 같은 다중 용량 형태, 또는 주사 가능한 제제를 제조하는 데 사용할 수 있는 고체 형태 또는 전-농축액으로 제공될 수 있다. 약제학적 담체와 혼합된 약제의 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수일 범위의 기간에 걸쳐 약 1 내지 1000㎍/kg/분의 범위이다.
비강, 흡입 또는 경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 좌제로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
국소 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 국소 투여에 적합한 크림 또는 연고 또는 유사한 비히클로서 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약물 대 비히클의 약 0.1% 내지 약 10% 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 물질을 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달에 영향을 미치는 패치 제형을 이용할 수 있다.
투약 및 투여
본원에 기재된 방법 및 조성물의 일부 구체예에서, 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된 치료 유효량의 FAK, SRC, 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물은 숙주 동물, 가령 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물의 일부 구체예에서, 치료 유효량의 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1는 숙주 동물, 가령 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여된다.
본원에 사용된, 용어 "와 조합된"은, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 함께, FAK, SRC, 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물, 특히 화합물 1의 투여를 지칭한다. KRAS G12C의을 억제하는 적어도 하나의 물질의 투여는 동시에 FAK, SRC, 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물, 특히 화합물 1의 투여 "와 조합되고", 여기서 FAK, SRC, 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물, 특히 화합물 1는 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질 이전에 투여되고, 또는 여기서 FAK, SRC, 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물, 특히 화합물 1는 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질 이후 투여된다고 이해될 것이다. 또한, FAK, SRC, 및/또는 JAK2를 억제하는 하나 이상의 화합물, 특히 화합물 1의 투여가 KRAS G12C를 억제하는 하나 이상의 물질의 투여와 동시에 일어나는 경우, 투여된 화합물은 조성물 또는 의약으로 동시-제형화되거나, 별도의 조성물 또는 의약과 동시에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 환자에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다. 한 측면에서, 치료 유효량은 질병 또는 증상을 치료하거나 완화할 수 있는 양이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단: 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 처리군간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
일부 구체예에서, 조합물의 치료 유효량은 FAK, SRC, 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물 및 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질이 개별적으로 투여되는 경우와 비교하여 치료에 대해 향상된 반응을 제공하는 상승적 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및/또는 JAK2를 억제하는 1종 이상의 화합물과 KRAS G12C를 억제하는 적어도 하나의 물질의 조합의 치료 유효량의 투여에 의해 제공되는 상승 효과는 개별적으로 투여되는 조합의 각 성분의 반응에 비해 가산적인 것보다 큰 용량 반응이다.
일부 구체예에서, 조합물의 치료 유효량은 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1 및 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질이 개별적으로 투여되는 경우와 비교하여 치료에 대해 향상된 반응을 제공하는 상승적 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1과 KRAS G12C를 억제하는 적어도 하나의 물질의 조합의 치료 유효량의 투여에 의해 제공되는 상승 효과는 개별적으로 투여되는 조합의 각 성분의 반응에 비해 가산적인 것보다 큰 용량 반응이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 예시적 용량은 개별적으로 약 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g의 범위 내이다. 위에서 설명된 용량 범위 내의 모든 가능한 하위 범위가 여기에서 고려되고 설명됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 제공되는, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1에 대한 약 150 내지 약 500 mg의 용량 범위는 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량을 결정하기 위한 그러한 인자에 기초하여 필요할 수 있는 모든 용량 및 범위를 포함하여 약 150 mg, 약 160 mg, 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg의 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 제공된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 예시적 용량은 개별적으로 일일 약 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 일일 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 일일 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 일일 약 150 내지 약 250 mg, 또는 일일 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 일일 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 일일 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 일일 약 500 mg 내지 약 1 g의 범위 내이다. 위에서 설명된 일일 용량 범위 내의 모든 가능한 하위 범위가 여기에서 고려되고 설명됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 제공되는, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1에 대한 일일 약 150 내지 약 500 mg의 용량 범위는 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량을 결정하기 위한 그러한 인자에 기초하여 필요할 수 있는 모든 용량 및 범위를 포함하여 일일 약 150 mg, 일일 약 160 mg, 170 mg, 일일 약 180 mg, 일일 약 190 mg, 일일 약 200 mg, 일일 약 210 mg, 일일 약 220 mg, 일일 약 230 mg, 일일 약 240 mg, 일일 약 250 mg, 일일 약 260 mg, 일일 약 270 mg, 일일 약 280 mg, 일일 약 290 mg, 일일 약 300 mg, 일일 약 310 mg, 일일 약 320 mg, 일일 약 330 mg, 일일 약 340 mg, 일일 약 350 mg, 일일 약 360 mg, 일일 약 370 mg, 일일 약 380 mg, 일일 약 390 mg, 일일 약 400 mg, 일일 약 410 mg, 일일 약 420 mg, 일일 약 430 mg, 일일 약 440 mg, 일일 약 450 mg, 일일 약 460 mg, 일일 약 470 mg, 일일 약 480 mg, 일일 약 490 mg, 일일 약 500 mg의 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 제공된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1은 일일 약 40 mg, 일일 약 80 mg, 일일 약 120 mg, 또는 일일 약 160 mg으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 대안적 예시적 용량은 약 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg의 범위 내이다. 위에서 설명된 용량 범위 내의 모든 가능한 하위 범위가 여기에서 고려되고 설명됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 제공되는 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1에 대한 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량 범위는 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량을 결정하기 위한 그러한 인자에 기초하여 필요할 수 있는 모든 용량 및 범위를 포함하여 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 및 약 10.0 mg/kg의 용량을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 대안적 예시적 용량은 일일 약 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 일일 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 일일 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 일일 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 일일 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg의 범위 내이다. 위에서 설명된 용량 범위 내의 모든 가능한 하위 범위가 여기에서 고려되고 설명됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 제공되는 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1에 대한 일일 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량 범위는 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량을 결정하기 위한 그러한 인자에 기초하여 필요할 수 있는 모든 용량 및 범위를 포함하여 일일 약 1.0 mg/kg, 일일 약 2.0 mg/kg, 일일 약 3.0 mg/kg, 일일 약 4.0 mg/kg, 일일 약 5.0 mg/kg, 일일 약 6.0 mg/kg, 일일 약 7.0 mg/kg, 일일 약 8.0 mg/kg, 일일 약 9.0 mg/kg, 및 일일 약 10.0 mg/kg의 용량을 포함한다.
개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질의 투여를 위한 다양한 투여 스케줄이 본원에 기재된 방법 및 조성물에 적용될 수 있음이 이해될 것이다. 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 투여 스케줄의 주기에 의해 정의될 수 있으며, 여기서 이러한 주기는 치료 일수, 각 화합물 또는 물질의 개별적으로(또는 함께) 투여 횟수, 각 화합물 또는 물질을 개별적으로(또는 함께) 총 투여량 등으로 정의된다는 것이 이해될 것이다. 일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 인간 환자와 같은 숙주 동물은 적어도 1주기 동안, 적어도 2주기 동안, 적어도 3주기, 적어도 4주기 등 동안 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질을 투여할 수 있다. 대안적으로, 치료를 필요로 하는 인간 환자와 같은 숙주 동물은 1 내지 약 50 주기, 1 내지 약 25 주기, 1 내지 약 20 주기, 1 내지 약 10 주기, 등 동안 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질을 투여할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 화합물 또는 물질이 투여되지 않는 휴지 기간을 포함할 수 있고, 이러한 휴지 기간은 일 단위로 측정할 수 있는 것이 이해될 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 일정은 본원에 기재된 바와 같은 다수의 주기, 이어서 본원에 기재된 바와 같은 휴지 기간, 이어서 또 다른 다수의 주기에 의해 정의될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 개별적으로 각각의 화합물 또는 물질에 대한 예시적인 투여 스케줄은 1일 1회 투여량(QD) 또는 분할 투여량 단위(예를 들어, BID(1일 2회), TID (매일 3회), QID(매일 4회))을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서의 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 동일할 수 있고, 가령 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 모든 화합물 또는 물질은 QD, BID, 등으로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서의 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 서로 상이할 수 있고, 가령 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 하나의 화합물 또는 물질은 QD로 투여되고, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 다른 화합물 또는 물질은 투여되는 BID로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서의 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 주기 내에서 변할 수 있으며, 예를 들어 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물의 한 화합물 또는 물질은 정해진 일수 동안 QD (예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일 등 동안 QD)로 투여되고, 이후 정해진 일수동안 BID(예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일 등 동안 BID)로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서의 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 주기 내에서 동일 또는 상이할 수 있으며, 예를 들어 주기의 길이와 일치하도록 또한 설정된 일수 동안 BID 투여된 다른 화합물 또는 물질이 주기의 길이와 일치하도록 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물의 한 화합물 또는 물질은 정해진 일수 동안 QD (예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일 등 동안 QD)로 투여되고, 이후 정해진 일수동안 BID(예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일 등 동안 BID)로 투여된다.
일부 구체예에서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 KRAS G12C을 억제하는 물질은 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 KRAS G12C을 억제하는 물질은 개별적으로 제제화되고, 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 KRAS G12C을 억제하는 물질은 개별적으로 제제화되고, 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 KRAS G12C를 억제하는 물질의 순차적 투여는 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 특히 화합물 1을 먼저(예를 들어, 아침에) 투여하고, KRAS G12C를 억제하는 물질을 두 번째로(예를 들어, 오후 또는 저녁에) 투여하여 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 KRAS G12C를 억제하는 물질의 순차적 투여는 KRAS G12C를 억제하는 물질을 먼저(예를 들어, 아침에) 투여하고, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 특히 화합물 1를 두 번째로(예를 들어, 오후 또는 저녁에) 투여하여 달성될 수 있다.
일부 구체예에서, 개별적으로 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 예시적 투여 스케줄은 약 100 mg 내지 약 300 mg QD의 용량 수준, 이후 약 100 mg 내지 약 300 mg BID의 용량 수준에서 적어도 1일 동안 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1의 투여 및 약 800 mg 내지 약 1.5 g QD의 용량 수준에서 KRAS G12C을 억제하는 물질, 특히 AMG510의 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상술한 용량 스케줄에 대한 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 KRAS G12C을 억제하는 물질, 특히 AMG510의 투여는 1 내지 약 20 주기 동안 행해질 수 있고, 여기서 각각의 주기는 약 5 내지 약 20 일이다. 일부 구체예에서, 상술한 용량 스케줄에 대한 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 KRAS G12C을 억제하는 물질, 특히 AMG510의 투여는 정해진 일수 동안 예를 들어 약 20일 내지 약 200일 동안, 영구적으로, 또는 치료 의사가 치료를 중단할 때까지 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 개별적으로 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 예시적 투여 스케줄은 약 100 mg 내지 약 300 mg QD의 용량 수준, 이후 약 100 mg 내지 약 300 mg BID의 용량 수준에서 적어도 1일 동안 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1의 투여 및 약 500 mg 내지 약 1 g BID의 용량 수준에서 KRAS G12C을 억제하는 물질, 특히 MRTX849의 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상술한 용량 스케줄에 대한 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 KRAS G12C을 억제하는 물질, 특히 MRTX849의 투여는 1 내지 약 20 주기 동안 행해질 수 있고, 여기서 각각의 주기는 약 5 내지 약 20 일이다. 일부 구체예에서, 상술한 용량 스케줄에 대한 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 KRAS G12C을 억제하는 물질, 특히 MRTX849의 투여는 정해진 일수 동안 예를 들어 약 20일 내지 약 200일 동안, 영구적으로, 또는 치료 의사가 치료를 중단할 때까지 제공될 수 있다.
실시예
화학물질 및 시약
화합물 1은 WO2015/112806에 기술된 방법에 따라 제조했다, 구체적으로 여기에 기술된 실시예 90을 참조. WO2015/112806은 화합물 1의 제조를 위해 본원에 참고로 포함된다.
AMG510은 Active Biochem(카탈로그 번호 A-9132)에서 구입했다. 약물은 10-100mmol/L 스톡 용액의 농도로 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 제조했고 -20°C에서 보관했다. 사용 전에 최종 농도까지 배양 배지에서 추가로 희석했다. 포스포-STAT3(Tyr705), 포스포-AKT(Ser473), 포스포-ERK1/2(Thr202/Tyr204), 포스포-FAK(Tyr576/577), STAT3, FAK, SRC, AKT, ERK, PARP, 절단된 카스파제-3, 튜불린 및 액틴은 Cell Signaling Technology(Beverly, MA)에서 구입했다.
세포주
KRAS G12C 돌연변이를 보유하는 인간 NSCLC 세포주 H358, H23, H2122, H1373 및 H1792를 ATCC(American 유형 배양 Collection)에서 구입했다. 모든 세포주는 5% CO2, 37°C 세포 배양 인큐베이터에서 1% 페니실린/스트렙토마이신/글루타민(Gibco) 및 10% 소태아혈청(FBS)(Gibco)이 보충된 RPMI(Roswell Park Memorial Institute 배지) 1640에서 유지했고 마이코플라스마 오염에 대해 일상적으로 평가했다.
시험관 내 검정
실시예 1: 세포 생존력 검정
웰당 2,000개의 세포를 96 또는 384 웰 백색 플레이트에 시딩한 다음, 표시된 화합물로 72시간 동안 처리했다(37℃, 5% CO2). 세포 증식은 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시페라제 기초 ATP 검출 검정(Promega)을 사용하여 측정했다. IC50 측정은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행했다.
KRAS G12C 돌연변이 H358, H23, H2122, H1373 및 H179에서 KRAS G12C 억제제(AMG510), 화합물 1, 및 KRAS 억제제 AMG510과 화합물 1(1 μM)의 조합의 세포 생존율(%)을 나타내는 결과가 표 1에 요약되어 있다. H358, H23, H2122, H1373 및 H1792 NSCLC 세포주가 KRAS G12C 돌연변이를 내생적으로 발현하지만, KRAS G12C 억제제 AMG510은 세포 증식의 중간 내지 약한 억제를 입증했다. 본발명자는 KRAS G12C 돌연변이가 있는 H358, H23, H2122, H1373 및 H1792 NSCLC 세포주에서 세포 증식에 --대한 AMG510과 조합된 화합물 1(1 μM)의 상승 효과를 조사했다. 화합물 1 단독은 H358, H23, H2122, H1373 및 H1792 NSCLC 세포주에 대해 약한 억제 활성을 가졌으며 IC50 범위는 1.9~5 μM이다. AMG510과 화합물 1의 조합으로 강력한 상승작용 효과가 관찰되었다. 1 μM 농도의 화합물 1은 H358 세포 증식에 --대해 AMG510의 IC50을 213nM에서 3nM으로 이동시켰다. 이 조합은 KRAS G12C 돌연변이를 보유한 H23, H2122, H1372 및 H1792 NSCLC 세포주에서 AMG510 단독 처리에 비해 훨씬 더 완전한 세포 증식 억제를 야기했다.
표 1
Figure pct00045
KRAS G12C 돌연변이 H358 및 H2122 세포에서 KRAS G12C 억제제 MRTX849, 화합물 1, 및 KRAS 억제제 MRTX849와 화합물 1의 조합(1μM)의 세포 생존율(%)을 나타내는 결과도 결정했다. 우리는 KRAS G12C 돌연변이가 있는 H358 및 H2122 NSCLC 세포주의 세포 증식에 --대한 MRTX849와 조합된 화합물 1(1 μM)의 효과를 조사했다. 1μM 농도의 화합물 1은 MRTX849의 IC50을 H358 세포 증식에 --대해 75nM에서 11nM으로, H2122 세포 증식에 --대해 182nM에서 42nM으로 이동시켰다.
KRAS G12C 돌연변이 H358 및 H2122 세포에서 KRAS G12C 억제제 ARS-1620, 화합물 1, 및 KRAS 억제제 ARS-1620과 화합물 1의 조합(1μM)의 세포 생존율(%)을 나타내는 결과를 결정했다. 우리는 KRAS G12C 돌연변이가 있는 H358 및 H2122 NSCLC 세포주의 세포 증식에 --대한 ARS-1620와 조합된 화합물 1(1 μM)의 효과를 조사했다. 1μM 농도의 화합물 1은 ARS-1620의 IC50을 H358 세포 증식에 --대해 488nM에서 88nM으로, H2122 세포 증식에 --대해 1287nM에서 52nM으로 이동시켰다.
실시예 2: 세포자멸사 검정
웰당 2,000개의 세포를 384 웰 백색 플레이트에 시딩한 다음, 화합물로 24 또는 48 시간 동안 처리했다(37℃, 5% CO2). 세포자멸사의 주요 특징인 세포 카스파제-3/7 활성은 제조업체의 프로토콜에 따라 카스파제Glo® 3/7 검출 검정(Promega)을 사용하여 측정했다. KRAS G12C 돌연변이(H358, H2122, H1373)를 보유한 NSCLC 세포주에서 AMG510(50nM), 화합물 1(1μM) 및 AMG510(50nM)과 화합물 1(1μM)의 조합을 24시간 및 48시간 처리한 경우의 카스파제-3/7 활성의 증가를 보여주는 결과는 도 1a-1f에 나와 있다. 화합물 1 단독은 H358 및 H2122 NSCLC 세포주에서 카스파제-3/7 활성을 증가시켰다(도 1a-1d). AMG510 단독은 H358, H2122 및 H1373 NSCLC 세포주에서 카스파제-3/7 활성을 증가시켰다(도 1a-1f). 화합물 1과 AMG510의 조합은 24시간 및 48시간 시점 모두에서 G12C 돌연변이가 있는 NSCLC 세포에 대해 AMG510 단독 처리에 비해 더 많은 카스파제-3/7 활성화를 야기했다(도 1a-1f).
절단된 PARP 및 절단된 카스파제-3을 세포자멸사의 바이오마커로서 평가했다. 웰당 50만 세포를 24시간 동안 24웰 플레이트에 시딩한 다음, 4, 24 또는 48시간 동안 화합물로 처리했다. 처리 후 세포를 수집하고 10mM EDTA, 1X Halt 프로테아제 및 포스파타제 억제제(Thermo Scientific)로 보충된 RIPA 완충액 (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS) 내에서 용해시켰다. 단백질 용해물(약 20μg)은 MES 실행 완충액(Life Technologies)이 포함된 4-12% Bolt Bis-Tris 프리캐스트 겔에서 분해하고, Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고 PARP, 절단된 카스파제-3, 튜불린 및 액틴(Cell Signaling Technology)을 표적화하는 항체로 검출했다. 항체는 일반적으로 4 oC에서 밤새 부드럽게 흔들어 섞은 다음 세척하고 적절한 HRP 접합 이차 항체와 함께 인큐베이션했다. 멤브레인을 실온에서 5분 동안 화학발광 기질과 함께 인큐베이션했다 (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). 화학 발광 이미지는 C-DiGit Imaging 시스템(LI-COR Biosciences)으로 획득했다. H358 KRAS G12C NSCLC 세포주의 결과는 AMG510(100nM) 및 화합물 1(1μM)의 조합으로 24시간 및 48시간 처리 후 절단된 PARP 및 절단된 카스파제-3의 큰 증가를 입증했다. AMG510 단독(100nM) 또는 화합물 1 단독(1μM)으로 처리로 절단된 PARP 및 절단된 카스파제-3 단백질을 약간 증가시켰다. 세포자멸사의 활성화는 48시간 후 AMG510(100nM), 화합물 1(1 μM), 및 AMG510(100) 및 화합물 1(1μM)의 조합으로 24시간 또는 48시간 후 H358 돌연변이 KRAS G12C NSCLC 세포에서 절단된 PARP 및 절단된 카스파제-3에 의해 입증되었다. H2122 KRAS G12C NSCLC 에서의 결과는 AMG510(100nM) 및 화합물 1(1μM)의 조합으로 48시간 처리 후 절단된 PARP 및 절단된 카스파제-3의 큰 증가를 입증했다. AMG510(100 nM) 단독 또는 화합물 1(1 μM) 단독 처리는 증가된 절단된 PARP에서 증가가 최소 또는 전혀 없었으며, 절단된 카스파제-3는 화합물 1 및 AMG510의 조합보다 현저히 적었다. 세포자멸사의 활성화를 또한 AMG510 (100 nM), 화합물 1 (1 μM), 및 AMG510 (100 nM) 및 화합물 1 (1 μM)의 조합으로 48 시간 처리 이후 H2122 돌연변이 KRAS G12C NSCLC 세포 내 절단된 PARP 및 절단된 카스파제-3에 의해 입증했다.
실시예 3. 세포 키나제 인산화 검정을 위한 면역블롯팅
웰당 50만 세포를 24시간 동안 6웰 또는 24웰 플레이트에 시딩한 다음, 4, 24 또는 48시간 동안 화합물로 처리했다. 처리 후 세포를 수집하고 10mM EDTA, 1X Halt 프로테아제 및 포스파타제 억제제(Thermo Scientific)로 보충된 RIPA 완충액 (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS) 내에서 용해시켰다. 단백질 용해물(약 20μg)을 MES 실행 완충액(Life Technologies)이 포함된 4-12% Bolt Bis-Tris 프리캐스트 겔에서 분해했고, Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고 인산화 STAT3, FAK, SRC, HER2, AKT, ERK, S6 (Cell Signaling Technology), 총 STAT3, FAK, SRC, HER2, AKT, S6 ERK 및 절단된 카스파제 3 (Cell Signaling Technology)을 표적화하는 항체로 검출했다. 항체는 일반적으로 4 oC에서 밤새 부드럽게 흔들어 섞은 다음 세척하고 적절한 HRP 접합 이차 항체와 함께 인큐베이션했다. 멤브레인을 실온에서 5분 동안 화학발광 기질과 함께 인큐베이션했다 (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). 화학 발광 이미지는 C-DiGit Imaging 시스템(LI-COR Biosciences)으로 획득했다. 화합물 1 (1 μM), AMG510 (100 nM), 및 화합물 1 (1 μM) + AMG510 (100 nM)에 의한 STAT3, ERK, AKT 및 FAK의 인산화 억제를 4, 24, 48시간 후에 측정했다.
H358 KRAS G12C NSCLC의 결과는 화합물 1 단독이 4, 24 및 48시간 시점에서 포스포-STAT3(pSTAT3), 포스포-FAK(pFAK)의 단백질 수준을 억제함을 보여주었다. AMG510은 어떤 시점에서도 pSTAT3 또는 pFAK 단백질 수준을 억제하지 않았다. 화합물 1과 AMG510의 조합은 모든 시점에서 pFAK 및 pSTAT3 단백질 수준을 억제했다. 화합물 1 단독은 임의의 시점에서 포스포-ERK(pERK)를 억제하지 않았다. AMG510은 치료 4시간에서는 pERK를 억제하지 않았지만 치료 24시간과 48시간 후에는 억제했다. 화합물 1과 AMG510의 조합은 모든 시점에서 pERK를 억제했다. 화합물 1 단독 또는 AMG510 단독 처리는 24시간까지의 처리로 포스포-AKT(pAKT)의 억제를 최소화하거나 전혀 나타내지 않았다. AMG510 단독으로의 48시간 처리는 pAKT를 증가시킨 반면, 화합물 1 단독으로의 48시간 처리는 대조군에 비해 pAKT를 감소시켰다. 화합물 1과 AMG510의 조합은 치료 24시간 및 48시간 후에 pAKT를 유의하게 억제했으며, 이는 병용 치료에서 유의하게 증가된 세포자멸사 활성화를 뒷받침한다.
화합물 1 (1 μM), MRTX849 (100 nM), 및 화합물 1 (1 μM) + MRTX849 (100 nM)에 의한 절단된 카스파제-3에 의한 FAK, STAT3, SRC, HER2, ERK, AKT, 및 S6의 인산화 억제 및 세포자멸사의 활성화를 4 hrs, 24 hrs 및 48 hrs 이후 H2122 돌연변이 KRAS G12C NSCLC 세포 내에서 평가했다. H2122 KRAS G12C NSCLC의 결과는 화합물 1 단독이 4, 24 및 48시간 시점에서 포스포-STAT3(pSTAT3), 포스포-FAK(pFAK) 및 포스포-SRC의 단백질 수준을 억제함을 나타낸다. MRTX849는 어떤 시점에서도 pSTAT3, pFAK 또는 pSRC 단백질 수준을 억제하지 않았다. 화합물 1과 MRTX849의 조합은 모든 시점에서 pFAK, pSTAT3 및 pSRC 단백질 수준을 억제했다. 화합물 1 단독은 모든 시점에서 포스포-ERK(pERK)를 억제하지 않은 반면, MRTX849는 모든 시점에서 pERK를 억제했다. 화합물 1과 MRTX849의 조합은 모든 시점에서 pERK를 억제했다. 화합물 1 단독 또는 MRTX849 단독 처리는 모든 시점에서 포스포-AKT(pAKT)를 억제했다. MRTX849 단독으로 48시간 처리는 pHER2를 증가시켰다. 화합물 1과 MRTX849의 조합은 각각의 물질 단독보다 처리 4, 24 및 48시간 후에 pAKT 및 p-S6의 억제가 향상되었고 48시간에서 pHER2가 억제되었고 이는 병용 치료에서 절단된 카스파제-3에 의해 입증된 바와 같이 세포자멸사의 활성화가 유의하게 증가된 것을 뒷받침한다.
화합물 1 (1 μM), ARS1620 (1 μM), 및 화합물 1 (1 μM) + ARS1620 (1 μM)에 의한 FAK, STAT3, SRC, ERK, AKT, 및 S6의 인산화의 억제를 4 hrs, 24 hrs 및 48 hrs 이후 H358 돌연변이 KRAS G12C NSCLC 세포 내에서 평가했다. H358 KRAS G12C NSCLC의 결과는 화합물 1 단독이 4, 24 및 48시간 시점에서 포스포-STAT3(pSTAT3), 포스포-FAK(pFAK) 및 포스포-SRC의 단백질 수준을 억제함을 나타낸다. ARS1620는 어떤 시점에서도 pSTAT3, pFAK 또는 pSRC 단백질 수준을 억제하지 않았다. 화합물 1과 ARS1620의 조합은 모든 시점에서 pFAK, pSTAT3 및 pSRC 단백질 수준을 억제했다. 화합물 1과 ARS1620의 조합은 모든 시점에서 pERK를 억제했다. 화합물 1 단독 또는 ARS1620 단독 처리는 24시간까지의 처리로 포스포-AKT(pAKT)을 억제했다. ARS1620 단독으로의 48시간 처리는 pAKT를 증가시킨 반면, 화합물 1 단독으로의 48시간 처리는 대조군에 비해 pAKT를 감소시켰다. ARS1620과 화합물 1의 조합은 pAKT 및 p-S6을 상당히 억제했다.
H2122 KRAS G12C NSCLC의 결과는 화합물 1 단독이 4, 24 및 48시간 시점에서 포스포-STAT3(pSTAT3), 포스포-FAK(pFAK) 및 포스포-SRC의 단백질 수준을 억제함을 나타낸다. ARS1620는 어떤 시점에서도 pSTAT3, pFAK 또는 pSRC 단백질 수준을 억제하지 않았다. 화합물 1과 ARS1620의 조합은 모든 시점에서 pFAK, pSTAT3 및 pSRC 단백질 수준을 억제했다. 화합물 1 단독은 모든 시점에서 포스포-ERK(pERK)를 억제하지 않은 반면, ARS1620는 4 및 24 시간에서 pERK를 억제했다. 화합물 1과 ARS1620의 조합은 4 및 24 시간에서 pERK를 억제했다. 화합물 1 단독 또는 ARS1620 단독 처리는 모든 시점에서 포스포-AKT(pAKT)를 억제했다. ARS1620과 화합물 1의 조합은 ARS1620 치료 단독보다 상당히 향상된 pAKT 및 p-S6 억제를 나타냈다.
실시예 4: H2122 NSCLC KRAS G12C 2D 검정
H2122 NSCLC 세포는 AMG-510 또는 MRTX-849와 화합물 1 사이의 상승적 조합을 확인하기 위해 사용되었다. 하나의 96-웰 플레이트에 10% 소태아 혈청(FBS)로 보충된 RPMI의 총 부피 80μl에서 2000개 세포/웰로 시딩했다. 다음 날, AMG-510 또는 MRTX-849의 수평 희석 약물 적정(최종 농도 10 μM을 1.5 nM으로 3배 희석)과 수직 적정 화합물 1(최종 농도 3 μM 내지 37 nM으로 3배 희석)을 포함하는 조합 매트릭스를 생성했다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 96시간 동안 인큐베이션했다. 이어서, 36μl의 세포-Titer Glo 시약(Promega)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션했다. 제조사의 지침에 따라 상승작용 H1 마이크로플레이트 플레이트 리더(Biotek)를 사용하여 발광성을 정량화했다. 상승작용은 Synergyfinder 웹사이트에서 BLISS 독립 분석에 의해 평가했다(Ianevski A, He L, Aittokallio T, Tang J. Synergyfinder: 약물 조합 용량-반응 매트릭스 데이터 분석을 위한 웹 애플리케이션. Bioinformatics. 2017 Aug 1;33(15): 2413-2415).
시험관내 조합 스크린에서, KRAS 억제제(AMG-510 및 MRTX-849) 및 화합물 1은 H2122 세포에서 상승작용을 입증했다. 용량 반응 매트릭스의 시각화는 도 2a-2b에 나타내어져 있다. 표 2는 관련 약물 용량에 대한 Bliss 상승작용 점수를 나타낸다.
표 2
Figure pct00046
실시예 5: 화합물 1 및 AMG510과의 조합은 돌연변이 KRAS 종양 세포로부터 사이토카인 및 성장 인자의 분비를 변경한다
평가된 사이토카인 및 성장 인자
ENA-78 (CXCL5), GCSF, GM-CSF, GRO 알파/베타/감마, GRO 알파 (CXCL1), I-309 (TCA-3/CCL1), IL-1 알파 (IL-1 F1), IL-1 베타 (IL-1 F2), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8 (CXCL8), IL-10, IL-12 p40/p70, IL-13, IL-15, IFN-감마, MCP-1 (CCL2), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (MARC/CCL7), M-CSF, MDC (CCL22), MIG (CXCL9), MIP-1 베타 (CCL4), MIP-1 delta (CCL15), RANTES (CCL5), SCF, SDF-1 알파 (CXCL12 알파), TARC (CCL17), TGF 베타 1, TNF 알파, TNF 베타 (TNFSF1B), EGF, IGF1, 안지오제닌, 온코스타틴 M, 트롬보포이에틴 (TPO), VEGF-A, PDGF-BB, 렙틴, BDNF, BLC (CXCL13), Ck 베타 8-1 (CCL23), 에오탁신-1 (CCL11), 에오탁신-2 (MPIF-2/CCL24), 에오탁신-3 (CCL26), FGF-4, FGF-6, FGF-7 (KGF), FGF-9, Flt-3 리간드, 프락탈킨 (CX3CL1), GCP-2 (CXCL6), GDNF, HGF, IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IL-16, IP-10 (CXCL10), LIF, Light (TNFSF14), MCP-4 (CCL13), MIF, MIP-3 알파 (CCL20), NAP-2 (PPBP/CXCL7), NT-3, NT-4, 오스테오폰틴 (SPP1), 오스테오프로테제린 (TNFRSF11B), PARC (CCL18), PLGF, TGF 베타 2, TGF 베타 3, TIMP-1, TIMP-2.
실험 방법
시토킨 어레이
NCI-H358 및 NCI-H2122 조건 배지에 존재하는 사이토카인을 확인하고 인간 사이토카인 항체 어레이 C5(AAH-CYT-5-8, RayBiotech)를 사용하여 정량적으로 비교했다. AMG-510(100nM)/MRTX849(100nM), 화합물 1(1μM) 또는 AMG-510(100 nM) / MRTX849(100 nM) 및 화합물 1(1 μM)의 조합으로 24시간 또는 48시간 동안 처리했다. 항체 어레이를 실온에서 30분 동안 차단하고, H358 및 H2122 세포의 조건 배지와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션했다. 그런 다음 항체 어레이를 세척하고 비오틴화된 항체 칵테일과 함께 4°C에서 밤새 재배양한 다음 HRP-결합된 스트렙타비딘과 함께 실온에서 2시간 동안 다시 인큐베이션했다. 최종 세척 단계 후에 화학발광 검출 완충액를 어레이에 추가하고 화학발광 신호를 iBright 1500 이미징 시스템(Invitrogen)을 사용하여 캡처했다. 스폿 밀도는 iBright 분석 소프트웨어를 사용하여 정량화하고 AAH-CYT-5용 RayBiotech 분석 도구를 사용하여 비교했다.
ELISA
웰당 50만 세포를 6웰 플레이트에 시딩하고 24시간 동안 부착되도록 한 후 AMG-510(100nM)/MRTX849(100nM), 화합물 1(1μM) 또는 AMG-510 (100 nM)/MRTX849 (100 nM) 및 화합물 1 (1 μM)의 조합으로 48시간 동안 처리했다. 종양 세포에 의한 IL-6 분비를 평가하기 위해 상청액을 채취하고 제조업체의 지침(R&D Biosystems)에 따라 인간 IL-6 ELISA 검정을 수행했다. 간단히 말해서, 마이크로플레이트 웰은 실온에서 2시간 동안 표준, 대조군 및 H358 및 H2122 세포의 샘플 상청액과 함께 인큐베이션했다. 그 다음 마이크로플레이트를 세척하고 인간 IL-6 접합체와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 다음, 세척하고 20분 동안 기질 용액을 첨가했다. 마지막으로 정지 용액을 추가하고 450 nm로 설정된 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 광학 밀도를 평가한다. 플레이트의 광학적 결함을 수정하기 위해 540 nM에서의 판독값을 빼었다.
qPCR
웰당 50만 세포를 6웰 플레이트에 시딩하고 24시간 동안 부착시킨 후 AMG-510(100nM)/MRTX849(100nM), 화합물 1(1μM) 또는 AMG-510 (100 nM)/MRTX849 (100 nM) 및 화합물 1 (1 μM)의 조합으로 24시간 및 48시간 처리했다. mRNA는 Rneasy Mini Kit (Qiagen)를 사용하여 제조했고 cDNA는 SuperScript IV VILO(Invitrogen)를 사용하여 합성했다. QuantStudio 5 Thermal Cycler(Applied Biosystems)를 사용하여 희석된 cDNA, 적절한 Taqman 프로브 및 Taqman Fast Advanced Master mix(Applied Biosystems)로 qPCR을 수행했다. 상대 mRNA 수준은 내부 대조군으로 RPL32를 사용하여 2-Ct 방법을 사용하여 계산되었다.
KRAS 세포주 H358 및 H2122는 IL-6을 분비하는 것으로 나타났고, IL-6은 화합물 1 단독에 의해 그리고 AMG510의 존재 하에 억제되고, 여기서 IL-6 분비의 억제는 화합물 1 및 AMG-510의 조합에서, 두 화합물을 개별적으로 사용하는 것보다 큰 것으로 나타났다. 결과는 도 3a-3d에 도시되어 있다.
화합물 1과 MRTX849의 조합으로48 h 동안 처리된 H2122 NSCLC 세포주 내 시토킨 데이터을 또한 생성했다. (a) 대조군; (b) MRTX849; (c) 화합물 1; (d) 화합물 1 + MRTX849 (도 3e).
KRAS 세포주 H2122는 IL-6을 분비하는 것으로 나타났고, IL-6은 화합물 1 단독에 의해 그리고 MRTX849의 존재 하에 억제되고, 여기서 IL-6 분비의 억제는 화합물 1 및 MRTX849의 조합에서, 두 화합물을 개별적으로 사용하는 것보다 큰 것으로 나타났다 (도 3f-3g).
생체 내 연구
방법 1: 면역 손상 마우스에서 피하 이종이식 모델
암컷 흉선 누드, SCID, NOD/SCID 또는 SCID/베이지 마우스(5-8주령)를 숙주 마우스로 사용했다. 피하 세포 유래 이종이식 모델의 경우, 50% 마트리겔(Corning, Inc)이 보충된 100μL 무혈청 배지에서 약 5백만 개의 세포가 각 숙주 마우스의 오른쪽 옆구리 영역에 피하 이식되었다. 피하 환자 유래 이종이식 모델의 경우, 숙주 마우스의 종양 단편을 각 숙주 마우스의 옆구리 영역에 피하 이식했다. 종양 크기와 체중을 지정된 날짜에 측정했다. 종양 크기는 전자 캘리퍼스로 측정하고 종양 부피는 길이 * 너비2 * 0.5의 결과 또는 유사한 공식으로 계산되었다. 평균 종양 부피가 특정 크기에 도달했을 때 마우스를 종양 크기에 따라 치료 그룹으로 무작위화했다. 화합물 1은 정해진 용량으로 1일 2회 경구 투여하였고, AMG-510은 정해진 용량으로 1일 1회 경구 투여했다. 뇌 정위 모델의 경우, 약 80000개의 세포가 뇌에 이식되었고 이식 후 7일째에 대조군 또는 테스트 물품으로 마우스의 치료가 시작되었다.
방법 2: 생체내 약력학 연구를 위한 종양 처리 및 면역블롯팅
이종이식편 종양이 있는 마우스를 인도적으로 안락사시키고 종양을 절제하고 액체 질소에서 급속 동결하고 -80℃에서 보관했다. 동결된 종양 샘플을 4°C에서 RIPA 완충액에서 처리하여 단백질을 추출했다. 용해물의 단백질 농도는 Rapid Gold BCA Protein Assay (Life Technologies, Inc.)에 의해 결정되었고 용해물은 샘플 전체에 걸쳐 동일한 단백질 농도를 보장하기 위해 희석되었다. SDS 로딩 샘플은 1부피의 4X LDS 샘플 완충액(Life Technologies, Inc.)을 3부피의 희석된 단백질 용해물에 첨가하여 제조했다. 종양 SDS 단백질 샘플을 SDS-PAGE에 의해 처리하고 적절한 1차 항체를 면역블롯팅한 후 HRP 접합된 2차 항체를 사용하여 검출했다. 면역블롯팅의 신호는 Image Studio Digit 소프트웨어(LI-COR)를 사용하여 LI-COR의 C-DiGit Blot Scanner에 의해 검출했다.
실시예 6: H358 세포-유래 이종이식 종양 내 AMG-510와 조합된 화합물 1의 효과
H358 세포는 KRAS G12C 돌연변이를 보유한다. H358 세포 유래 종양을 보유하는 SCID/베이지 마우스를 AMG-510과 조합된, 비히클 BID, 15mg/kg의 화합물 1 BID, 10mg/kg의 AMG-510 QD 및 15mg/kg의 화합물 1 BID로 각각 처리했다. 종양 용적(TMV) 대 시간 데이터는 도 4a에 평균 ± sem으로 나타낸다. 26일의 치료 후, AMG-510과 조합된 화합물 1은 비히클, 화합물 1 단독 또는 AMG-510 단독 치료와 비교하여 종양 부피를 유의하게 감소시켰다(3가지 비교 모두에 대해 p<0.0001, 2원 반복 측정 ANOVA 분석 후 사후 Tukey의 다중 비교 시험). 마우스의 체중은 처리 중에 측정했고 도 4b에 평균 ± sem으로 표시된다. 처리군 사이에 통계적 유의성은 없으며(p = 0.4233, 2원 반복 측정 ANOVA), 이는 화합물 1과 AMG-510의 조합 처리가 이러한 실험 조건에서 체중 감소 또는 명백한 이상을 초래하지 않았음을 시사한다.
실시예 7: H358 세포 유래 이종이식 종양 내 AMG510과 조합된 화합물 1의 약력학적 효과
H358 세포 유래 이종이식 종양 내 AMG-510과 조합된 화합물 1의 약력학적 효과를 평가하기 위해, 종양 용해물을 제조하고 화합물 1 및/또는 AMG-510에 의해 잠재적으로 변형될 수 있는 신호전달 경로로부터 선택된 후보 분자에 대한 항체를 사용한 면역블롯팅에 의해 분석했다. SRC 및 JAK2에 대한 화합물 1의 억제 활성은 비히클 치료와 비교하여 단일 물질로서 또는 AMG-510과 조합된 화합물 1에 의해 치료된 종양에서 인산화된 SRC(Y416) 및 STAT3(Y705) 신호의 감소에 의해 입증되었다. 또한, FAK에 대한 화합물 1의 활성은 화합물 1 및 AMG-510 조합 처리 그룹에서 인산화된 FAK 신호 감소에 의해 나타났다. 또한, KRAS에 대한 AMG-510 활성은 단일 물질로서 또는 화합물 1과 조합된 AMG-510에 의해 처리된 마우스에서 KRAS 신호전달의 주요 다운스트림 이펙터인 인산화된 ERK(T202/Y204) 신호의 감소된 수준에 의해 설명되었다. 마지막으로, 화합물 1과 AMG-510의 조합은 또한 세포 생존 및 증식에 관여하는 핵심 인자인 인산화된 AKT(S473) 신호를 감소시켰다. 따라서, 화합물 1과 AMG-510 병용 치료는 SRC, FAK, JAK2, KRAS를 포함한 화합물 1과 AMG-510 표적뿐만 아니라 PI3K-AKT 발암 경로의 핵심 인자인 AKT의 활성도 억제한다.
실시예 8: NSCLC KRAS G12C 돌연변이를 보유한 LU11693 환자-유래 이종이식 모델 내 AMG-510와 조합된 화합물 1의 효과
LU11693 PDX 종양은 KRAS G12C 돌연변이를 보유한다. LU11693 PDX 종양을 보유하는 NOD/SCID 마우스를 AMG-510 QD 100 mg/kg와 조합된 비히클 BID, 15 mg/kg의 화합물 1 BID, 100 mg/kg의 AMG-510 QD 및 15 mg/kg의 화합물 1 BID로 각각 처리했다. 종양 부피 대 시간 데이터는 도 5a에서 평균 ± sem으로 나타냈다. 마우스의 체중은 처리 중에 측정했고 도 5b에 평균 ± sem으로 표시된다. 단일 물질로서 또는 화합물 1과 조합된 100 mg/kg QD에서 AMG-510을 사용한 처리는 마우스의 체중을 유의하게 감소시켰다. 13일에, 조합 처리 그룹의 2마리의 마우스는 체중 감소로 인해 안락사되었고 AMG-510의 용량은 AMG-510 단독 처리 및 화합물 1 AMG-510 병용 치료 모두에서 14일부터 시작하여 30 mg/kg QD로 감소되었다. 21일의 치료 후, AMG-510과 조합된 화합물 1은 비히클, 화합물 1 단독 또는 AMG-510 단독으로의 치료와 비교하여 종양 부피를 유의하게 감소시켰다(비히클에 대해 p=0.0002, 화합물 1에 대해 p=0.0181, AMG-510에 대해 p=0.0003, 혼합-효과 모델에 따른 사후 Dunnett의 다중 비교 테스트). 위에서 언급한 바와 같이, 단일 물질로서 또는 화합물 1과 조합된 100 mg/kg QD의 AMG-510으로 처리된 마우스에서 체중 감소가 관찰되었다. 용량 감소 후, 화합물 1 + AMG-510 조합 군의 체중은 회복을 시작했고, 21일에 조합 그룹의 체중은 비히클 처리 그룹과 유의하게 다르지 않았다(비히클에 대해 p=0.5487, 일원 ANOVA 후 Dunnett의 다중 비교 테스트).
실시예 9: AMG-510와 조합된 화합물 1에 의한 H2122 세포-유래 이종이식 종양을 보유한 마우스의 생존율 향상
종양 보유 마우스의 생존에 대한 화합물 1 및 AMG-510 조합 치료의 효과를 KRASG12C 돌연변이를 갖는 H2122 세포 유래 이종이식 종양 모델을 사용하여 평가했다. 종양 세포 이식 후 5일째부터, H2122 세포 유래 이종이식편 종양을 보유하는 SCID/베이지 마우스를 종양 크기에 기초하여 그룹으로 무작위화하고(각 그룹에 대해 n=10), 30mg/kg에서 AMG-510 QD와 조합된 비히클 BID, 화합물 1 BID 15 mg/kg, AMG-510 QD 10 mg/kg, 10mg/kg AMG-510 QD와 조합된 화합물 1 BID 15 mg/kg, AMG-510 QD 30 mg/kg, 및 30mg/kg AMG-510 QD와 조합된 화합물 1 BID 15 mg /kg로 각각 처리했다. 생존 효과를 평가하기 위해 개별 마우스가 인도적 종말점 중 하나에 도달한 경우 죽은 것으로 간주했다: 빈사 상태, 2000 mm3 이상의 종양 부피, 기준선과 비교하여 20% 이상의 체중 감소, 개방 종양 병변 및 먹거나 마실 수 없음. 연구는 종양 세포 이식 후 101일째에 종료되었다. 생존 중앙값은 비히클 BID, 15mg/kg의 화합물 1 BID, 10mg/kg의 AMG-510 QD, 10mg/kg의 AMG-510 QD와 조합된 15mg/kg의 화합물 1 BID 및 30mg/kg의 AMG-510로 처리된 그룹의 경우 각각 34, 45, 52, 77 및 76.5일이었고, 종양 세포 이식 후 101일에 연구가 종료되었을 때 30 mg/kg의 AMG-510 QD와 조합된 15 mg/kg의 화합물 1 BID로 처리된 그룹에 대해 생존 중앙값에 도달하지 못했다. AMG-510의 10 mg/kg 용량 수준에서, AMG-510과 조합된 화합물 1을 사용한 치료는 AMG-510만을 사용한 치료와 비교하여 통계적으로 유의하게 중앙 생존을 증가시켰다(p<0.0019, 로그 순위 테스트, 화합물 1 및 AMG-510 조합 대 AMG-510, 도 6a). AMG-510의 30 mg/kg 용량 수준에서, AMG-510과 조합된 화합물 1을 사용한 치료는 AMG-510만을 사용한 치료와 비교하여 통계적으로 유의하게 중앙 생존을 증가시켰다(p<0.0138, 로그 순위 테스트, 화합물 1 및 AMG-510 조합 대 AMG-510, 도 6b). 이러한 발견은 화합물 1 및 AMG-510의 조합 치료가 AMG-510 단일 물질 치료와 비교하여 H2122 세포 유래 종양을 보유하는 마우스의 생존을 연장함을 시사한다.

Claims (21)

  1. 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 숙주 동물에서, 암을 치료하기 위한 방법, 여기서 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염임.
    Figure pct00047

  2. 제 1 항에 있어서, 암은 ALCL, 비-소세포 폐암, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선 역형성암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠양 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선 암, 폐 편평 암종, 난소 장액 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세저항성 전립선암, 호지킨림프종, 장액성 및 투명 세포 자궁내막암, 구강암, 자궁내막암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 대장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암, 위암 및 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1 내지 2항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 비-소세포 폐암, 전이성 비-소세포 폐암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 췌장암, 전이성 췌장암, 자궁암, 또는 전이성 자궁암인 방법.
  4. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 비-소세포 폐암인 방법.
  5. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 결장직장암인 방법.
  6. 제1 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 동시에, 이전, 또는 이후 투여되는 방법.
  7. 제 1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 암으로부터의 IL-6 분비는 감소되는 방법.
  8. 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질 또는 KRAS G12C의 소분자 억제제인 방법.
  9. 제 1 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질인 방법.
  10. 제9 항에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 생물학적 물질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 올리고누클레오티드, 리보핵산, 또는 siRNA인 방법.
  11. 제 1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 KRAS G12C의 소분자 억제제인 방법.
  12. 제 1 내지 8 또는 11항 중 어느 한 항에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, MRTX849, JNJ-74699157, ARS-1620, MRTX1257, RM-007, 또는 ADT-007인 방법.
  13. 제 1 내지 8, 11 또는 12항 중 어느 한 항에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 AMG-510, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  14. 제 1 내지 8, 11 또는 12항 중 어느 한 항에 있어서, KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 MRTX849, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  15. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 160 mg의 용량에서 투여되고; 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g, 또는 약 800 mg 내지 약 1.5 g, 또는 적어도 800 mg, 또는 적어도 600 mg, 또는 약 960 mg, 또는 약 600 mg의 용량에서 투여되는 방법.
  16. 제1 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되고 상기 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.25 mg/kg 내지 약 3.75 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량에서 투여되는 방법.
  17. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 동물은 치료를 필요로 하는 인간 환자 사전 치료를 받지 않은 방법.
  18. 제1 내지 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 동물은 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은, 치료를 필요로 하는 인간 환자인 방법.
  19. 제 1 내지 16 또는 18항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 동물은 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병한, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 및/또는 FAK, SRC 또는 JAK2로 조절되는, 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 치료를 필요로 하는 인간 환자인 방법.
  20. 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한, 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이되, 여기서 화합물은
    Figure pct00048

    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 KRAS G12C을 억제하는 적어도 하나의 물질과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 화합물은
    Figure pct00049

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염임.
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