CN113121568A - 一种大环结构化合物的盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种大环结构化合物的盐及其制备方法，本发明制备方法简单，可获得3种盐类化合物，其中，硫酸盐晶型I稳定性优异，溶解性好，更适合用于制备临床药物，能更好的保证药物的安全性和有效性。

Description

一种大环结构化合物的盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种大环结构化合物的盐及其制备方法。
背景技术
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。
TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因，NTRK融合蛋白充当致癌驱动因子，促进癌细胞生长和存活，这一发现导致了NTRK基因融合作为癌症治疗的新靶点而出现。
2018年11月，在美国新上市了可有效治疗17种肿瘤，针对NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的患者的第一代药物LOXO-101，然而一部分癌症患者会对第一代药物产生耐药性，TRK激酶的耐药突变是产生耐药的主要原因之一，因此需要开发出更多的能够克服第一代药物耐药性的有效药物。
本申请中的化合物A已被报道可用于治疗NTRK基因融合相关的肿瘤疾病，同时还具有抑制蛋白激酶的作用，有望成为新的可克服第一代药物耐药性的第二代药物应用于临床治疗中。倘若要制备成药物，化合物的稳定性、溶解性好是尤为重要的，这是药物安全性和有效性的保证，因此，研发更稳定、溶解性更好的盐类晶型是非常有必要的。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种大环结构化合物的硫酸盐，稳定性、溶解性均优于盐酸盐和富马酸盐。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
提供一种如式A所示化合物的硫酸盐，化合物A与硫酸的化学配比为1:2～3；
Figure BDA0002349172480000021
进一步地，化合物A与硫酸的化学配比为1:2。
本发明还提供一种如式A所示化合物的硫酸盐，其中化合物A与硫酸的化学配比为1:2～3，所述硫酸盐以晶型I形式存在，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于7.1±0.2、13.1±0.2、15.5±0.2、16.8±0.2、18.7±0.2、20.7±0.2、24.2±0.2、25.8±0.2度2θ处的特征峰。
进一步地，位于7.1±0.2、13.1±0.2、15.5±0.2、16.8±0.2、18.7±0.2、20.7±0.2、24.2±0.2、25.8±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为71.9％、35.4％、66.0％、52.6％、83.5％、98.4％、81.0％、100％。
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.7±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.4±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.5±0.2、20.3±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.0±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2、27.0±0.2、28.1±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，位于10.7±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.4±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.5±0.2、20.3±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.0±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2、27.0±0.2、28.1±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为17.7％、23.4％、7.6％、13.9％、34.1％、15.0％、38.6％、97.5％、58.5％、45.9％、39.2％、82.9％、51.6％、71.5％、32.6％、29.9％；
进一步地，所述化合物A与硫酸的化学配比为1:2。
进一步地，所述硫酸盐的差示扫描量热分析中，在217±2℃有吸热峰。
本发明还提供了上述的硫酸盐的制备方法，包括如下内容：将化合物A与四氢呋喃混合，再混合浓硫酸，反应后分离出固体。
在本发明的具体实施方式中，是采用滴加的方式向体系中加入浓硫酸。
在本发明的具体实施方式中，是先将化合物A与四氢呋喃混合，再向其中加入浓硫酸，搅拌过滤后，用四氢呋喃淋洗得到。
进一步地，所述化合物A：四氢呋喃的料液比为15～18mg：1mL，优选16～17mg：1mL；所述化合物A：浓硫酸的用量比为3.3～3.8g：1mL，优选3.5～3.6g：1mL。
本发明还提供了上述硫酸盐在制备TRK抑制剂和/或蛋白激酶抑制剂中的用途。
化合物A已被报道可作为TRK抑制剂，可用于治疗NTRK基因融合导致的肿瘤疾病，同时化合物A还被报道具有抑制蛋白激酶活性的效果，可用作蛋白激酶抑制剂，也可用于治疗TRK、蛋白激酶介导的相关疾病，因此，化合物A的硫酸盐也可用于制备治疗TRK、蛋白激酶介导的相关疾病的药物中，且硫酸盐的溶解性和稳定性有一定提升，更适合应用在药品中。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的硫酸盐。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的盐酸盐，化合物A与盐酸的化学配比为1:1；
进一步地，所述盐酸盐以晶型II形式存在，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于6.5±0.2、9.3±0.2、14.2±0.2、18.7±0.2、20.6±0.2、23.4±0.2、25.5±0.2度2θ处的特征峰；进一步地，位于6.5±0.2、9.3±0.2、14.2±0.2、18.7±0.2、20.6±0.2、23.4±0.2、25.5±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为53.4％、56.5％、27.8％、66.0％、62.4％、35.8％、100％；
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于12.6±0.2、13.0±0.2、15.9±0.2、17.5±0.2、18.1±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、21.2±0.2、21.8±0.2、22.3±0.2、22.4±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、32.3±0.2度2θ处的特征峰；进一步地，位于12.6±0.2、13.0±0.2、15.9±0.2、17.5±0.2、18.1±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、21.2±0.2、21.8±0.2、22.3±0.2、22.4±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、32.3±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为12.7％、20.8％、17.2％、19.0％、39.3％、40.0％、54.6％、29.0％、27.6％、21.2％、18.7％、33.3％、35.7％、17.2％；
进一步地，所述盐酸盐的差示扫描量热分析中，在138±2℃和313±2℃有吸热峰；进一步地，在202±2℃有放热峰；
进一步地，所述盐酸盐的热重分析中，在120～170±2℃失重。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的富马酸盐，化合物A与富马酸的化学配比为2:1；
进一步地，所述富马酸盐以晶型III形式存在，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于9.3±0.2、11.6±0.2、15.1±0.2、18.9±0.2、23.0±0.2、24.2±0.2、25.5±0.2、30.7±0.2度2θ处的特征峰；进一步地，位于9.3±0.2、11.6±0.2、15.1±0.2、18.9±0.2、23.0±0.2、24.2±0.2、25.5±0.2、30.7±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为67.0％、14.6％、12.3％、80.1％、100％、58.9％、36.0％、18.4％；
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.9±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、16.2±0.2、19.7±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、24.8±0.2、25.9±0.2、28.8±0.2、29.9±0.2、31.4±0.2、34.4±0.2度2θ处的特征峰；进一步地，位于10.9±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、16.2±0.2、19.77±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、24.8±0.2、25.9±0.2、28.8±0.2、29.9±0.2、31.4±0.2、34.4±0.2度2θ处的特征峰的峰强度依次约为11.8％、6.8％、6.3％、6.8％、19.8％、15.5％、20.3％、9.1％、17.8％、10.0％、11.2％、9.4％、9.8％；
进一步地，所述富马酸盐的差示扫描量热分析中，在134±2℃和317±2℃有吸热峰；
进一步地，所述富马酸盐的热重分析中，在120～160±2℃失重，在170～260±2℃持续失重。
本发明的有益效果是：
本发明提供了化合物A的多种盐，制备方法简单易行，其中，硫酸盐较无定型、盐酸盐、富马酸盐、游离碱晶型I具有更好的稳定性，相对于盐酸盐、富马酸盐、游离碱晶型I溶解性更好，更适合用于制备临床药物，能更好的保证药物的安全性和有效性。
附图说明
图1是本发明硫酸盐晶型I的XRPD检测图；
图2是本发明硫酸盐晶型I的DSC/TGA检测图；
图3是本发明盐酸盐晶型II的XRPD检测图；
图4是本发明盐酸盐晶型II的DSC/TGA检测图；
图5是本发明富马酸盐与化合物A氢谱对比(上：化合物A；下：富马酸盐)；
图6是本发明富马酸盐与化合物A氢谱对比(上：化合物A；下：富马酸盐)；
图7是本发明富马酸盐晶型III的XRPD检测图；
图8是本发明富马酸盐晶型III的DSC/TGA检测图；
图9是本发明化合物A无定型的XRPD检测图；
图10是本发明化合物A无定型的DSC/TGA检测图；
图11是本发明游离碱晶型I的XRPD检测图；
图12是本发明游离碱晶型I的DSC/TGA检测图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中X-射线粉末衍射(XRPD)分析采用丹东浩元DX-2700BH，Cu靶照射。检测范围在3°至40°、步长为0.02°、速度为0.2s.step-1。
本发明中同步热分析仪(TGA/DSC)分析仪器为Mettler-ToledoTGA/DSC3+。仪器的升温速率为10K/min。
本发明中化合物A可参考现有技术合成得到或通过市售得到。
实施例1制备硫酸盐
将5g化合物A溶解在300ml四氢呋喃溶液中，在再向其中加入1.41ml浓硫酸，并搅拌6h。过滤，用四氢呋喃淋洗两次，得白色固体4.7g。XRPD检测结果如图1和表1，定义为硫酸盐晶型I。DSC/TGA检测结果(图2)显示，在42±2℃(onset)、70±2℃(onset)、217±2℃(onset)出现吸热峰，在100℃前存在梯度失重。
表1
Figure BDA0002349172480000061
Figure BDA0002349172480000071
实施例2硫酸盐含量滴定
1、溶液的配制：
a)配置BaCl2溶液：称取BaCl2 1219.20mg，置于100ml容量瓶中，加入适量水超声溶解后，稀释至刻度，摇匀；
b)配置Na2SO4溶液：称取BaCl2 712.32mg，置于100ml容量瓶中，加入适量水超声溶解后，稀释至刻度，摇匀；
c)配置茜素红指示剂：称取茜素红100.36mg，置于100ml容量瓶中，加入适量水超声溶解后，稀释至刻度，摇匀；
d)配置化合物A的硫酸盐溶液：称取实施例1制备的硫酸盐100.15mg、103.16mg，分别置于100ml烧杯中，加入适量20％乙醇超声溶解，标记为样品溶液1、样品溶液2。
2、滴定：
a)取样品溶液1，滴加6～8滴指示剂，用BaCl2溶液滴定至终点后，记录此时用BaCl2溶液体积为3.50ml；用Na2SO4溶液消耗滴定消耗该溶液中的BaCl2，共用去0.25ml。通过计算得硫酸含量为2.28当量。
b)取样品溶液2，滴加6～8滴指示剂，用BaCl2溶液滴定至终点后，记录此时用BaCl2溶液体积为3.61ml；用Na2SO4溶液消耗滴定消耗该溶液中的BaCl2，共用去0.18ml。通过计算得硫酸含量为2.13当量。
通过上述实验结果可推测：以原料药分子中含有2分子硫酸。
实施例3制备盐酸盐
将5g化合物A溶解在300ml四氢呋喃溶液中，在再向其中加入2.12ml浓盐酸，并搅拌6h。减压浓缩，得白色固体，加入异丙醚分散，过滤，得白色固体4.7g。通过电位滴定确认成1当量盐酸盐。XRPD检测结果如图3和表2，定义为盐酸盐晶型II。DSC/TGA检测结果(图4)显示，在138±2℃(onset)和313±2℃(onset)左右出现吸热峰，在202±2℃(onset)出现放热峰；在100℃前无明显失重、在120～170±2℃失重10％。
表2
Figure BDA0002349172480000081
特征峰：6.5±0.2°；9.3±0.2°；14.2±0.2°；18.7±0.2°；20.6±0.2°；23.4±0.2°；25.5±0.2°；
优选特征峰还包括：12.6±0.2°；13.0±0.2°；15.9±0.2°；17.5±0.2°；18.1±0.2°；19.6±0.2°；20.1±0.2°；21.2±0.2°；21.8±0.2°；22.3±0.2°；22.4±0.2°；26.2±0.2°；27.2±0.2°；32.3±0.2°。
实施例4制备富马酸盐
将5g化合物A溶解在300ml四氢呋喃溶液中，在再向其中加入2.94g富马酸，并搅拌6h。减压浓缩，得固体，用异丙醚分散后，过滤，得白色固体，用5ml甲醇重结晶后得450mg白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：结果显示富马酸盐相对游离碱在多出一下两个峰：δ6.62-6.63(2H,s)，δ13.0-13.3(2H,s)。通过峰面积(图5、图6)可知：2分子化合物A和1分子富马酸成盐。XRPD检测结果如图7和表2，定义为富马酸盐晶型III。DSC/TGA检测结果(图8)显示，在134±2℃(onset)、317±2℃(onset)出现吸热峰；100℃前无明显失重，120～160±2℃失重4.9％、170～260±2℃持续失重13.6％。
表3
Figure BDA0002349172480000091
Figure BDA0002349172480000101
特征峰：9.3±0.2°；11.6±0.2°；15.1±0.2°；18.9±0.2°；23.0±0.2°；24.2±0.2°；25.5±0.2°；30.7±0.2°；
优选特征峰还包括：10.9±0.2°；12.8±0.2°；13.8±0.2°；16.2±0.2°；19.77±0.2°；21.4±0.2°；22.0±0.2°；24.8±0.2°；25.9±0.2°；28.8±0.2°；29.9±0.2°；31.4±0.2°；34.4±0.2°。
实施例5制备游离碱无定型
将5g化合物A溶解在50ml～80ml的DCM和MeOH的混合溶剂(V：V＝4：6～6：4)后，在45℃水浴中减压浓缩。得半透明固体。所得XRPD检测结果(图9)为无定型。DSC/TGA检测结果(图10)显示，在170±2℃(onset)左右出现放热峰，在322±2℃(onset)出现吸热峰。
实施例6制备游离碱晶型I
取30mg无定型化合物A，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入0.5ml***，分散无定型化合物A，密封下室温搅拌48h，得到粉末状固体。XRPD检测结果如图11和表4，定义为游离碱晶型I。DSC/TGA图谱显示(图12)，游离碱晶型I在322±2℃(onset)出现吸热峰，样品开始融化。
表4
Figure BDA0002349172480000102
Figure BDA0002349172480000111
实施例7
本发明的盐的稳定性比较：
表5硫酸盐晶型I稳定性效果数据
Figure BDA0002349172480000112
表6盐酸盐晶型II稳定性效果数据
Figure BDA0002349172480000113
表7富马酸盐晶型III稳定性效果数据
Figure BDA0002349172480000114
表8游离碱晶型I稳定性效果数据
Figure BDA0002349172480000121
表9游离碱无定型稳定性效果数据
Figure BDA0002349172480000122
通过表5～9可知，在避光条件下，本发明硫酸盐晶型I的稳定性优于盐酸盐、富马酸盐、游离碱晶型I、游离碱无定型。通常情况下，对于光照条件下不够稳定的药物，直接采用深色密封包装即可实现避光干燥保存，但在药物的运输过程中，环境温度可能会高于常规的室温，本发明硫酸盐晶型I可以在避光60℃的条件下保持最佳的稳定性，更适于实际的生产应用。
本发明的盐的溶解性比较：
表10
Figure BDA0002349172480000123
表10的数据说明，本发明硫酸盐的溶解性明显优于游离碱晶型I，同时也优于盐酸盐和富马酸盐，在实际的药物应用中，需同时考虑稳定性和溶解性，本发明硫酸盐则在溶解性和稳定性上具有综合优势。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (11)

1.一种如式A所示化合物的硫酸盐，其特征在于，化合物A与硫酸的化学配比为1:2～3；
Figure FDA0002349172470000011
2.根据权利要求1所述的硫酸盐，其特征在于，化合物A与硫酸的化学配比为1:2。
3.一种如式A所示化合物的硫酸盐，其特征在于，化合物A与硫酸的化学配比为1:2～3，所述硫酸盐以晶型I形式存在，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于7.1±0.2、13.1±0.2、15.5±0.2、16.8±0.2、18.7±0.2、20.7±0.2、24.2±0.2、25.8±0.2度2θ处的特征峰；
Figure FDA0002349172470000012
4.根据权利要求3所述的硫酸盐，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.7±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.4±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.5±0.2、20.3±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.0±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2、27.0±0.2、28.1±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述化合物A与硫酸的化学配比为1:2。
5.根据权利要求3或4任一项所述的硫酸盐，其特征在于，所述硫酸盐的差示扫描量热分析中，在217±2℃有吸热峰。
6.权利要求1～5任一项所述的硫酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下内容：将化合物A与四氢呋喃混合，再滴加浓硫酸，反应后分离出固体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A：四氢呋喃的料液比为15～18mg：1mL，优选16～17mg：1mL；所述化合物A：浓硫酸的用量比为3.3～3.8g：1mL，优选3.5～3.6g：1mL。
8.权利要求1～5任一项所述的硫酸盐在制备TRK抑制剂和/或蛋白激酶抑制剂中的用途。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～5任一项所述的硫酸盐。
10.一种如式A所示化合物的盐酸盐，其特征在于，化合物A与盐酸的化学配比为1:1；
Figure FDA0002349172470000021
进一步地，所述盐酸盐以晶型II形式存在，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于6.5±0.2、9.3±0.2、14.2±0.2、18.7±0.2、20.6±0.2、23.4±0.2、25.5±0.2度2θ处的特征峰；进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于12.6±0.2、13.0±0.2、15.9±0.2、17.5±0.2、18.1±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、21.2±0.2、21.8±0.2、22.3±0.2、22.4±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、32.3±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述盐酸盐的差示扫描量热分析中，在138±2℃和313±2℃有吸热峰；进一步地，在202±2℃有放热峰；
进一步地，所述盐酸盐的热重分析中，在120～170±2℃失重。
11.一种如式A所示化合物的富马酸盐，其特征在于，化合物A与富马酸的化学配比为2:1；
Figure FDA0002349172470000031
进一步地，所述富马酸盐以晶型III形式存在，使用Cu-kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括位于9.3±0.2、11.6±0.2、15.1±0.2、18.9±0.2、23.0±0.2、24.2±0.2、25.5±0.2、30.7±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱中还包括位于10.9±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、16.2±0.2、19.7±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、24.8±0.2、25.9±0.2、28.8±0.2、29.9±0.2、31.4±0.2、34.4±0.2度2θ处的特征峰；
进一步地，所述富马酸盐的差示扫描量热分析中，在134±2℃和317±2℃有吸热峰；
进一步地，所述富马酸盐的热重分析中，在120～160±2℃失重，在170～260±2℃持续失重。
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