ES2925450T3 - Compuestos de isofuranona útiles como inhibidores de HPK1 - Google Patents

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Bireshwar Dasgupta
Andrew P Degnan
Matthew D Hill
Godwin Kwame Kumi
Harold A Mastalerz
Mark D Wittman
Bradley C Pearce
Guifen Zhang
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) o una de sus sales, en la que: X es CH o N; Y es CR5 o N; y R1, R2, R3, R4 y R5 se definen aquí. También se describen métodos para usar dichos compuestos para modular o inhibir la actividad enzimática de la quinasa 1 progenitora hematopoyética (HPK1), y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de infecciones víricas y trastornos proliferativos, como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de isofuranona útiles como inhibidores de HPK1
Generalmente, la presente invención se refiere a compuestos de isofuranona que modulan o inhiben la actividad enzimática de la cinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1). En el presente documento se proporcionan compuestos de isofuranona, composiciones que comprenden dichos compuestos, y su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como el cáncer e infecciones virales.
Antecedentes de la invención
Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas, generando neoantígenos potencialmente reconocibles por el sistema inmunitario (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). El sistema inmunitario adaptativo, compuesto por los linfocitos T y B, tiene un poderoso potencial antineoplásico, con una amplia capacidad y exquisita especificidad para responder a diversos antígenos tumorales. Además, el sistema inmunitario demuestra una considerable plasticidad y un componente de memoria. El aprovechamiento exitoso de todos estos atributos del sistema inmunitario adaptativo haría que la inmunoterapia fuera única entre todas las modalidades de tratamiento del cáncer. Sin embargo, aunque se observa una respuesta inmunitaria endógena al cáncer en modelos preclínicos y pacientes, esta respuesta es ineficaz y los cánceres establecidos se consideran "propios" y tolerados por el sistema inmunitario. Contribuyendo a este estado de tolerancia, tumores pueden aprovechar varios mecanismos distintos para subvertir activamente la inmunidad antitumoral. Estos mecanismos incluyen la señalización de linfocitos T disfuncionales (Mizoguchi et al., (1992) Science 258:1795-98), células reguladoras supresoras (Facciabene et al., (2012) Cancer Res. 72:2162-71), y la cooptación de "puntos de control inmunitarios endógenos, que sirven para modular negativamente la intensidad de las respuestas inmunitarias adaptativas y proteger los tejidos normales del daño colateral, por parte de los tumores para evadir la destrucción inmunitaria (Topalian et al., (2012a) Curr. Opin. Immunol. 24:1-6; Mellman et al. (2011) Nature 480:480-489).
HPK1 es una serina treonina cinasa relacionada con STE20 que actúa como un regulador negativo de las funciones de los linfocitos T y B a través de las vías AP-1, NFkB, NFAT, Erk2 y Fos. Se ha demostrado que HPK1 se asocia de manera inducible con la proteína adaptadora SLP-76 y fosforila SLP-76 específicamente en la serina 376. La mutación de la serina 376 en alanina dio como resultado la transcripción del gen IL-2 en relación con el tipo natural (Di Bartolo et al., J Exp. Med. (2007) 204:681-691). La deficiencia de HPK1 da como resultado una mayor fosforilación inducida por TCR de SLP-76 y Erk, un aumento del flujo de Ca y una mayor producción de citocinas y anticuerpos específicos de antígeno, lo que indica que HPK1 regula negativamente la señalización de TCR y las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T (Shui et al., Nature Immunology (2007) Vol 8: 84-91). Además, los linfocitos T HPK1 (-/-) son resistentes a los efectos supresores y apoptóticos de la prostaglandina PGE2 (Sawasdikosol et al., Cancer Immunol. Immunother. (2010) 59:419-429). Las DC obtenidas de médula ósea de ratones deficientes en HPK1 (HPK1 -/-) son superiores a las DC obtenidas de ratones de tipo natural en la estimulación de la proliferación de linfocitos T in vivo e in vitro. Estas BMDC son significativamente resistentes a la apoptosis inducida por LPS y eliminan s.c. el carcinoma de pulmón de Lewis más eficazmente que los ratones de tipo natural in vivo (Alzabin et al., Journal of Immunology (2009), 182: 6187-6194).
Por lo tanto, HPK1 ahora se considera un nuevo objetivo para la inmunoterapia del cáncer (Sawasdikosol et al., Immunol Res. (2012) 54: 262-5). Dado que HPK1 no se expresa en ningún órgano principal fuera del sistema hematopoyético, es menos probable que un inhibidor de la actividad de la cinasa de HPK1 provoque efectos secundarios graves. Dado que el resultado de la inhibición de la diana de HPK1 en los linfocitos T debería dar como resultado la estimulación de los linfocitos T, es necesaria suficiente selectividad de cinasa sobre las dianas de cinasa que dé como resultado la supresión de los linfocitos T para lograr una activación suficiente de los linfocitos T.
El documento WO 2012/015972 desvela compuestos y métodos para su uso en la modulación de la vía JAK. El documento WO 2008/003766 se refiere a nuevas 4-heterocicloalquilpirimidinas como inhibidores de cinasas específicas del ciclo celular. El documento WO 2016/205942 desvela tienopiridinona como inhibidores de HPK1.
Todavía existe la necesidad de compuestos útiles como inhibidores de HPK1. Además, sigue existiendo la necesidad de compuestos útiles como inhibidores de HPK1 con selectividad sobre dianas de cinasa tales como IRAK-4 que den como resultado la supresión de linfocitos T.
Por consiguiente, un agente que sea seguro y eficaz para inhibir la función de HPK1, dando como resultado la activación de linfocitos T funcionales, sería una adición importante para el tratamiento de pacientes con enfermedades o afecciones afectadas por la actividad de la enzima.
Los solicitantes han encontrado compuestos que tienen actividad como inhibidores de HPK1. Los solicitantes han encontrado compuestos que tienen actividad como inhibidores de HPK1 y tienen selectividad sobre IRAK-4. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con valores deseables de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad que son importantes para su capacidad de tratamiento.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de isofuranona de Fórmula (I), que son útiles como moduladores de la actividad de HPK1, incluyendo sales de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la actividad de HPK1.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para elaborar los compuestos de Fórmula (I) y/o sales de los mismos.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula (I) pueden usarse para tratar, prevenir o curar infecciones virales y diversos trastornos proliferativos, tales como el cáncer. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en diversas áreas terapéuticas, tales como infecciones virales y cáncer. Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Breve descripción del dibujo
La invención se ilustra por referencia a los dibujos adjuntos que se describen a continuación.
La figura 1 muestra la eficacia antitumoral con terapia anti PD-1 en un modelo de adenomacarcinoma de colon murino.
Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal del mismo, en donde:
X es CH o N;
Y es CR5 o N;
R1 es -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NHRia, -NHC(O)Ria, -C(O)NHNH2, -C(O)NHNHC(O)Rib, -C(O)NHN-HC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2), 1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]dec-2-enilo, o un grupo cíclico seleccionado de oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, pirazinilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo y dihidrooxazolilo, cada un sustituido con cero a 2 Ric.
Ria es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-2, -CH2CH2OCH3, -CH2CECH, -(CH2)2-3N(CH3)2, -CH(CH3)(fenilo) o -(CH2)mRa;
Ra es cicloalquilo C3-7, bicicloalquilo C5-8, heterociclilo de 4 a 7 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno bicíclico de 5 a 8 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno sustituido con cero a 4 Rx; cada Rx se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-3, -CD3, -CF3, -OCH3, -CH2(morfolinilo), fenilo y bencilo;
m es cero, 1, 2, 3, 4 o 5;
Rib es -C(CH3)2OH, -C(CF3)(CH3)OH, ciclopropilo, piridinilo o pirazinilo;
cada Ric es independientemente F, alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxi-fluoroalquilo C2-4, -(CH2)nRc, =O, -S(alquilo C1-2), azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, fluoroazabiciclo[2.2.2]octanilo, aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1]pentanilo, (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1]pentanilo o cicloalquilo C3-6 sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -CN, -CF3, -CH2OH y -OC(O)(difluorazetidinilo);
Rc es heterociclilo de 4 a 7 miembros o heterociclilo que contiene nitrógeno bicíclico de 5 a 8 miembros, cada uno sustituido con cero a 4 Rx;
n es cero, 1, 2, 3, 4 o 5;
R2 es:
(i) alquilo C1-6 sustituido con cero a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -CN, -OH, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 y -NRyRy;
(ii) -CHR2aR3b, -(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy, -(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(fenilo), -CHR2bCH2R2a o -CH2CH2C(O)R2a; o
(iii) un grupo cíclico seleccionado de ciclopropilo, indazolilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, oxetanilo y tetrahidropirido[3,4-d]pirimidinilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CN, -CH3, -SCH3, pirimidinilo y fenilo;
R2a es cicloalquilo C3-6, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropirido[3,4-d]pirimidinilo o tiazolilo, cada uno sustituido con cero a 2 R2c; R2b es H, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.2, hidroxialquilo C1.3, -CH2OCH3, -CH2OCF3, -CH2NRyRy, -CH2S(alquilo C1-2) o -CH2N3;
cada R2c es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1-2, alcoxi C1.2, fluoroalcoxi C1.2, -CH2O(alquilo C1.2), -NRyC(O)(alquilo C1.2), -S(alquilo C1-2), -S(O)2(alquilo C1.4), fenilo, metiloxiranilo o pirimidinilo;
cada Ry es independientemente H o -CH3;
R3 es H o -CH3;
R4 es H o -CH3;
o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C4-6; y
cada R5 es H o halo.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Y es CR5 o N; y R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. Los compuestos de la presente realización tienen la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Y es CR5; y R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. Los compuestos de la presente realización tienen la estructura de Fórmula (IIa):
Figure imgf000004_0002
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Y es N; y R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. Los compuestos de la presente realización tienen la estructura de Fórmula (IIb):
Figure imgf000004_0003
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CH; Y es CR5 o N; y R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. Los compuestos de la presente realización tienen la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000005_0001
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CH; Y es CR5; y R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. Los compuestos de la presente realización tienen la estructura de Fórmula (IIIa):
Figure imgf000005_0002
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CH; Y es N; y R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. Los compuestos de la presente realización tienen la estructura de Fórmula (IIIb):
Figure imgf000005_0003
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NHR1a, -NHC(O)R1a, -C(O)NHNH2, -C(O)NHNHC(O)Ru o -C(O)NHN-HC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(c H3)2); y X, y , R2, R3, R4, R5, R1a y R1b se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que Ria es alquilo C2-4, -CH2CH2OCH3, -CH2CECH, -(CH2)2-3N(CH3)2, pirrolidinilo sustituido con -CH2(fenilo), -CH(CH3)(fenilo), -CH2(azabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(hidroxiazabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(difluorociclobutilo), -CH2(ciclopropilo sustituido con CH2(morfolinilo)), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(fenilo), -CH2(metilfenilo), -CH2(metilpirazinilo), -cH 2(piridinilo), -CH2CH2CH2(morfolinilo), -CH2CH2CH2(imidazolilo), -NHC(O)(ciclopropilo), -NHC(O)(pirazinilo), -NHC(O)(piridinilo) o ciclopropilo sustituido con fenilo. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que Ria es ciclopropilo sustituido con fenilo, pirrolidinilo sustituido con -CH2(fenilo), -CH(CH3)(fenilo), -CH2(azabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(hidroxiazabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(difluorociclobutilo), -CH2(ciclopropilo sustituido con CH2(morfolinilo)), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(fenilo), -CH2(metilfenilo), -CH2(metilpirazinilo), -cH 2(piridinilo), -CH2CH2CH2(morfolinilo), -NHC(O)(ciclopropilo), -NHC(O)(pirazinilo) o -NHC(O)(piridinilo).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -C(O)NHR1a o -NHC(O)R1a; y X, Y, R2, R3, R4, R5 y R1a se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que Ria es alquilo C2-4, -CH2CH2OCH3, -CH2CECH, -(CH2)2-3N(CH3)2, pirrolidinilo sustituido con -CH2(fenilo), -CH(CH3)(fenilo), -CH2(azabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(hidroxiazabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(difluorociclobutilo), -CH2(ciclopropilo sustituido con CH2(morfolinilo)), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(fenilo), -CH2(metilfenilo), -CH2(metilpirazinilo), -CH2(piridinilo), -CH2CH2CH2(morfolinilo), -CH2CH2cH 2(imidazolilo), -NHC(O)(ciclopropilo), -NHC(O)(pirazinilo), -NHC(O)(piridinilo) o ciclopropilo sustituido con fenilo. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que R2 es -CH(fenil)CH2OH.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -C(O)NHNHC(O)R1b; y X, Y, R2, R3, R4, R5 y R1b se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R1b es -C(CH3)20h , -C(CF3)(CH3)OH, ciclopropilo, piridinilo o pirazinilo. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que R2 es -CH(fenil)CH2OH.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es 1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]dec-2-enilo; y X, Y, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es un grupo cíclico seleccionado de oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, pirazinilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo y dihidrooxazolilo, cada uno sustituido con cero a 2 R-ic; y X, Y, R2, R3, R4, R5 y Ric se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que cada Ric es independientemente alquilo C1-4, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2CH2CH2OH, -C(CF3)(CH3)OH, =O, -CH2(morfolinilo), difluorociclobutilo, azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.i]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1]pentanilo, (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, ciclopropilo, trifluorometilciclopropilo, hidroximetilciclopropilo o ciclopropilo sustituido con -OC(O)(difluorazetidinilo).
También se incluyen en la presente realización compuestos en los que cada Ric es independientemente alquilo C1-4, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2CH2CH2OH, -C(CF3)(CH3)o H, =O, -CH2(morfolinilo), ciclopropilo, trifluorometilciclopropilo, cianociclopropilo, hidroximetilciclopropilo, ciclopropilo sustituido con -OC(O)(difluorazetidinilo), difluorociclobutilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, fluoroazabiciclo[2.2.2]octanilo, aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1]pentanilo o (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1]pentanilo; y X, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es oxadiazolilo sustituido con cero a 2 R1c; y X, Y, R2, R3, R4, R5 y R1c se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que cada Ric es independientemente alquilo C1-4, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2CH2CH2OH, -C(CF3)(CH3)OH, =O, -CH2(morfolinilo), ciclopropilo, trifluorometilciclopropilo, cianociclopropilo, hidroximetilciclopropilo, ciclopropilo sustituido con -OC(O)(difluorazetidinilo), difluorociclobutilo, azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, fluoroazabiciclo[2.2.2]octanilo, aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1]pentanilo o (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1]pentanilo. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que cada Ric es independientemente alquilo C1-4, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2CH2CH2OH, -C(CF3)(CH3)OH, =O, -CH2(morfolinilo), difluorociclobutilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1]pentanilo, (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, ciclopropilo, trifluorometilciclopropilo, hidroximetilciclopropilo o ciclopropilo sustituido con -OC(O)(difluorazetidinilo).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es alquilo C1-6 sustituido con cero a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -CN, -OH, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 y -NRyRy; y X, Y, R1, R3, R4, R5 y Ry se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R2 es alquilo C1-5 sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de -OH y -NRyRy. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que R2 es -CH2CH2C(CH3)2NH2 o -CH2C(CH3)2CH2NH2.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es -CHR2aR2b, -(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy, -(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(fenilo), -CHR2bCH2R2a o -CH2CH2C(O)R2a; y X, Y, R1, R2a, R2b, R3, R4, R5 y Ry se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R2 es -CHR2aR2b. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que R2 es -CH2(tiazolilo), -CH2(piridinilo), -CH(ciclopropil)CH2OH, -CH(fenil)CH2OH, -CH(fluorofenil)CH2OH o -CH2(hidroxipropilfenilo).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es un grupo cíclico seleccionado de ciclopropilo, indazolilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, oxetanilo y tetrahidropirido[3,4-d]pirimidinilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de -CN, -CH3, -SCH3, pirimidinilo y fenilo; y X, Y, R1, R3, R4, R5 y Ry se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R2 es indazolilo.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es cicloalquilo C3-6; y X, Y, R1, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R2 es cicloalquilo C3-4. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que R2 es ciclopropilo.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es un grupo cíclico seleccionado de piperidinilo, pirazolilo, piridinilo e indazolilo, cada uno sustituido con cero o un -CH3; y X, Y, R1, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es -CHR2aR2b; y X, Y, R1, R3, R4, R5, R2a y R2b se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R2b es H, -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OCH3 o -CH2OCF3; y R2a es cicloalquilo C3-4, oxetanilo sustituido con CH2NH2, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo o fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -CN, -OH, -OCH3, -OCHF2, -C(CH3)2OH y -NHC(O)CH3. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que R2 es -CH(ciclopropil)CH2OH, -CH(fenil)CH2OH, -CH2(tiazolilo), -CH(fluorofenil)CH2OH o -CH2(piridinilo).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R5 es H, F o Cl; y X, Y, R1, R2, R3 y R4 se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que cada R5 es H o F; y compuestos en los que cada R5 es H. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que Y es CF y los demás grupos R5 son H.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Y es CR5; R1 es -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NHR1a, -NHC(O)R1a, -C(O)NHNH2, -C(O)NHNHC(O)R1b, -C(O)NHN-HC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2), 1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]dec-2-enilo, un grupo cíclico seleccionado de oxadiazolilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 R1c; Ria es alquilo C2-4, -CH2CH2OCH3, -CH2CECH, -(CH2)2-3N(CH3)2, pirrolidinilo sustituido con -CH2(fenilo), -CH(CH3)(fenilo), -CH2(azabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(hidroxiazabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(difluorociclobutilo), -CH2(ciclopropilo sustituido con CH2(morfolinilo)), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(fenilo), -CH2(metilfenilo), -CH2(metilpirazinilo), -cH 2(piridinilo), -CH2CH2CH2(morfolinilo), -CH2CH2CH2(imidazolilo), -NHC(O)(ciclopropilo), -NHC(O)(pirazinilo), -NHC(O)(piridinilo) o ciclopropilo sustituido con fenilo; R1b es -C(CH3)2OH, -C(c F3)(CH3)OH, ciclopropilo, piridinilo o pirazinilo; Ric es alquilo C1-4, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2CH2CH2OH, -C(c F3)(c H3)o H, =O, -CH2(morfolinilo), difluorociclobutilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1]pentanilo, (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, ciclopropilo, trifluorometilciclopropilo, hidroximetilciclopropilo o ciclopropilo sustituido con -OC(O)(difluorazetidinilo); R2 es -CH2CH2C(CH3)2NH2, -CH2C(CH3)2CH2NH2, -CH(fenil)CH2OH, -CH2(hidroxipropilfenilo) o indazolilo; R3 es -CH3; R4 es -CH3; y cada R5 es independientemente H o F. En la presente realización se incluyen compuestos en los que cada R5 es H.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CH; Y es CR5 o N; R1 es oxadiazolilo sustituido con R1c; Ric es ciclopropilo, cianociclopropilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo o fluoroazabiciclo[2.2.2]octanilo; R2 es -CH(ciclopropil)CH2OH, -CH(fenil)CH2OH, -CH(fluorofenil)CH2OH, -CH2(tiazolilo) o -CH2(piridinilo); R3 es -CH3; R4 es -CH3; o R3 y R4junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentilo; y cada R5 es independientemente H o F. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R5 es H.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NHR1a, -C(O)NHNH2, -C(O)NHNHC(O)R-,b, -C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2), pirimidinilo, 1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]dec-2-enilo, o un grupo cíclico seleccionado de oxadiazolilo sustituido con cero a 2 R1c; Ria es alquilo C2-4, -CH2CH2OCH3, -CH2CECH, -(CH2)2-3N(CH3)2, =O, pirrolidinilo sustituido con -CH2(fenilo), -CH(CH3)(fenilo), -CH2(azabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(hidroxiazabiciclo[2.2.2]octanilo), -CH2(difluorociclobutilo), -CH2(ciclopropilo sustituido con CH2(morfolinilo)), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(fenilo), -CH2(metilfenilo), -CH2(metilpirazinilo), -CH2(piridinilo), -CH2CH2CH2(morfolinilo), -CH2CH2CH2(imidazolilo), -NHC(O)(ciclopropilo), -NHC(O)(pirazinilo), -NHC(O)(piridinilo) o ciclopropilo sustituido con fenilo; R-ib es -C(CH3)2OH, -C(CF3)(CH3)Oh , ciclopropilo, piridinilo o pirazinilo; Ric es alquilo C1-4, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2CH2CH2OH, -C(CF3)(Ch 3)Oh , =O, -CH2(morfolinilo), ciclopropilo, trifluorometilciclopropilo, cianociclopropilo, hidroximetilciclopropilo, ciclopropilo sustituido con -OC(O)(difluorazetidinilo), difluorociclobutilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, fluoroazabiciclo[2.2.2]octanilo, aminobiciclo[1.1.1]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1]pentanilo o (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1]pentanilo; R2 es -CH2C(CH3)2CH2NH2, -CH2CH2C(CH3)2NH2, -CH2(tiazolilo), -CH2(piridinilo), -CH(ciclopropil)CH2OH, -CH(fenil)CH2OH, -CH(fluorofenil)CH2OH, -CH2(hidroxipropilfenilo) o indazolilo; y R3, R4, R5, X e Y se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que X es N e Y es CH o CF. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que R2 es -CH(fenil)CH2OH.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: 5-[(4'-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-[2,5'-bipirimidina]-2'-il)amino]-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (1); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carboxilato de etilo (2); ácido 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxílico (3 ); N-[(3,3-difluorociclobutil) metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (4); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-[3-(dimetilamino) propil]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (5); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}-N-[(piridin-2-il)metil]pirimidin-5-carboxamida (6); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[3-(morfolin-4-il)propil]pirimidin-5-carboxamida (7); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(2-metoxietil)pirimidin-5-carboxamida (8); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil] -4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}pirimidin-5-carboxamida (9); N-bencil-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (10); N-terc-butil-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (11); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(2-metilpropil)pirimidin-5-carboxamida (12); 2-[(3,3-dimetiM-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)airiino]-4-([(1s)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(propan-2-il)pirimidin-5-carboxamida (13); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-propilpirimidin-5-carboxamida (14); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(1-feniletil) pirimidin-5-carboxamida (15); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) a iT iino]-4-([(1S)-2-hidroxM-femletil]aiT iino}-N-[(2-iT ietilfeml)iT ietil]piriiT iidin-5-carboxamida (16); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]aiT iino}-N-[(1S,2R)-2-fenilcidopropil]pirimidin-5-carboxamida (17); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-N-etil-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (18); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirimidin-5-carboxamida (19); 2-[(3,3-dimetil-1- oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirimidin-5-carboxamida (20); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(prop-2-in-1-il)pirimidin-5-carboxamida (21); N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-2-[(3,3-diiTietiM-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (22); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(3-metiloxetan-3-il)metil]pirimidin-5-carboxamida (23); 2- [(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-{[(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]metil}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carboxamida (24); N-({1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il}ir ietil)-2-[(3,3-diiT ietil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (25); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletií]amino}-N-({1-[(morfolin-4-il)metil]ciclopropil}metil)pirimidin-5-carboxamida (26); 5-[(5-{1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]dec-2-en-2-il}-4-([(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (27); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il) amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (28); 5-{[5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (29); 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (30); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(morfolin-4-il)-1.2.4- oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (31); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-{3-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1- ona (32); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(oxan-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1.3- dihidro-2-benzofuran-1-ona (33); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]aiTiino}-5-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (34); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-propil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (35); 5-{[5-(3-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il] amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (36); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(6-hidroxi-2-metilhexan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il] pirimidin-2-il)amino]-3.3- dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (37); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-{3-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (38); 5-{[5-(3-ferc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (39); 5-({5-[3-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (40); (S)-5-((4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)-5-(3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-3,3-dimetiliso-benzofuran-1(3H)-ona (41); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il) amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (42); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (43); 5-({5-[3-(4-fluorofeml)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-([(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (44); 5-({5-[3-(3-fluorofenil)-1.2.4- oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (45); 5-{[5-(3-{3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (47); 5-[(5-{3-[3-(dimetilamino) biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (48); N-[3-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1.2.4- oxadiazol-3-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il] acetamida (49); N-[3-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]carbamato de metilo (50); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbohidrazida (51); 5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona (52); 5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-3-etil-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona (53); 5-[(4-{[(1S)-2- hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il) pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (54); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirimidin-2-il) amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (55); N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carbonil}piridin-3-carbohidrazida (56); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (57); N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1.3- dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbonil}pirazin-2-carbohidrazida (58); 1-({2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il} formohidrazido)-N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilmetanimidamida (59); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N'-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirimidin-5-carbohidrazida (60); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (61); (S)-N'-(ciclopropanocarbonil)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carbohidrazida (62); 5-{[5-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (63); 2-[(3,3-dimetil-1- oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N'-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirimidin-5-carbohidrazida (64); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (65); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (66); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxM-feniletil]amino}-5-[5-(piridazin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (67); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(5-[1(trifluorometil)cidopropil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (68); (s)-5-((5-(5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-2-il)amino)-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (69); 3,3-difluoroazetidin-1-carboxilato de 1-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)cidopropilo (70); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il) fenil]metil}amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (71); 5-{[4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il) fenil]metil}amino)-5-(3-metiM,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (72); 5-{[5-(3-ciclopropiM,2,4-oxadiazol-5-il)-4-({ [2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil] metil}amino)pirimidin-2-il] amino} -3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (73); 5-({4-[(1H-indazol-5-il)amino]-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (74); 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[(1H-indazol-5-il) amino]pirimidin-2-il] amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (75); 4-[(3-amino-3-metilbutil)amino]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]pirimidin-5-carboxilato de etilo (76); 5-({4-[(3-amino-2,2-dimetilpropil)amino]-5-[3-(oxan-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (77); o 5-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (80).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: 5-{[5-(3-{1-azabicido[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (46); 5-{[5-(3-ciclopropiM,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxM-feniletil] amino}piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (78); 5-{[5-(3-ciclopropiM,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]amino} piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (79); 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona (81); 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona (82); 2-{[5-(3-{4-fluoro-1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (83); 2-{[5-(3-{1-azabiciclo [2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1,3-tiazol-2-il)metil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (84); 2-{[5-(3-{1-azabiciclo [2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(piridin-3-il)metil]amino}piridin-2-il] amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (85); 2-{[5-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (86); 2'-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}piridin-2-il]amino}-5'H-espiro [ciclopentano-1,7'-furo[3,4-b]piridina]-5'-ona (87); o 1-{5-[6-({7,7-dimetil-5-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-2-il}amino)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} piridin-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}ciclopropano-1 -carbonitrilo (88).
La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. La presente invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Definiciones
Los expertos habituales en la materia pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diversos rasgos de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ilustrativas o preferidas pretenden ser de ejemplo y no limitantes.
A menos que se indique específicamente de otro modo en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos y/o sales de los mismos" se refiere al menos a un compuesto, al menos una sal de los compuestos, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) y/o sales de los mismos incluyen un compuesto de Fórmula (I); dos compuestos de Fórmula (I); una sal de un compuesto de Fórmula (I); un compuesto de Fórmula (I) y una o más sales del compuesto de Fórmula (I); y dos o más sales de un compuesto de Fórmula (I).
A menos que se indique de otro modo, se supone que cualquier átomo con valencias no cubiertas tiene átomos de hidrógeno suficientes para cubrir las valencias.
Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en el presente documento por referencia.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
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se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
Como se usan en el presente documento, los términos "halo" y "halógeno" se refieren a F, Cl, Br e I.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena tanto ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y /-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-4" representa grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con uno a cuatro átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "fluoroalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos por uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF3 y -CH2CF3.
El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos por uno o más grupos amina. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye -CH2NH2, -CH2CH2NH2 y aminoalquilo C1-4.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos por uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.
El término "hidroxi-fluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos por uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxi-fluoroalquilo" incluye -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2Oh e hidroxi-fluoroalquilo C1-4.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico no aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" representa grupos cicloalquilo con tres a seis átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "bicicloalquilo" se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo bicíclico no aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero sin limitación, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano y biciclo[2.2.2]octanilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "bicicloalquilo C5-8" representa grupos bicicloalquilo con cinco a ocho átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-3" representa grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono.
Los términos "fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo, como se ha definido anteriormente, unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 y C4.
Como se usa en el presente documento, el término "bencilo" se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo. El anillo de fenilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.
El término "heteroátomo" se refiere a oxígeno (O), azufre (S) y nitrógeno (N).
El término "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" pueden usarse indistintamente y se refieren a grupos cíclicos que tienen al menos un anillo no aromático saturado o parcialmente saturado y en donde uno o más de los anillos tienen al menos un heteroátomo (O, S o N), teniendo dicho anillo que contiene un heteroátomo preferentemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y/o N. El anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y con la condición además de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El anillo heterociclo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.
Los grupos heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros ejemplo incluyen oxetanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo y tiamorfolinilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclilo que contiene nitrógeno bicíclico" se refiere a un grupo obtenido de una molécula de heterociclilo que contiene nitrógeno bicíclico no aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo saturado. El heterociclilo que contiene nitrógeno bicíclico incluye uno o más heteroátomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos de grupos de heterociclilo que contiene nitrógeno bicíclico incluyen, pero sin limitación, azabiciclo[1.1.1]pentano, azabiciclo[2.1.1]hexano, azabiciclo[2.2.1]heptano y azabiciclo[2.2.2]octanilo.
El término "heteroarilo" se refiere grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros y grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros, aromáticos, sustituidos o sin sustituir que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y/o N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y que cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan el grupo bicíclico son aromáticos y pueden contener solamente átomos de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo bicíclicos deben incluir solamente anillos aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
Los grupos heteroarilo bicíclicos ilustrativos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo y pirrolopiridilo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del ámbito del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique de otro modo, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye la referencia a una o más sales del mismo. El término "sal(es)" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal(es)" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene un resto básico, tal como una amina o un anillo de piridina o de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación, que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención. Se pueden formar sales de los compuestos de Fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, maleatos (formados con ácido maleico), 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, sales fosfato o nitrato.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden proporcionarse como sólidos amorfos o sólidos cristalinos. La liofilización puede emplearse para proporcionar los compuestos de Fórmula (I) en forma de un sólido.
Debería entenderse también que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de Fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. En la técnica se conocen métodos de solvatación.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., cap. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. cap. 5, págs. 113­ 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de Fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que a continuación se usa o se formula como se describe en el presente documento. Dichos compuestos "sustancialmente puros" de Fórmula (I) también se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor de HPK1 o eficaz para tratar o prevenir infecciones virales y trastornos proliferativos, tales como el cáncer.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, lo que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad de compuesto de Fórmula (I) a suministrar.
También se incluye dentro de la presente invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados en el presente documento colectivamente como materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones del compuesto de Fórmula (I) pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, mucosa o parenteral, incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículoes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el portador farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar en forma de una forma farmacéutica oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg, y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, se puede determinar usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede suministrarse, por ejemplo, por vía oral a través de cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas previstas para administración oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente aceptables, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable para la fabricación de comprimidos. Los excipientes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Adicionalmente, un comprimido puede estar sin recubrir o puede recubrirse por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable, o retrasar la desintegración y absorción del principio activo en el tubo gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante un período más prolongado. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales retardantes de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, etilcelulosa y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal del mismo con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un vehículo hidrosoluble, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes ilustrativos adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saporífero; y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden prepararse, por ejemplo, suspendiendo al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, se puede añadir a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento, y/o al menos un agente saporífero. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfatocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se ha descrito anteriormente. Los conservantes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes saporíferos; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse, por ejemplo, como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de Fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa se puede proporcionar por, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el uno o más emulsionantes, con o sin uno o más estabilizantes forman lo que se denomina cera emulsionante y la cera, junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saporífero, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden suministrarse también, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmacéuticamente aceptable. Las formas inyectables de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones inyectables estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o utilizando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrarse también por inyección como una composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.
Una microemulsión inyectable estéril de aceite en agua puede prepararse, por ejemplo, 1) disolviendo al menos un compuesto de Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Se puede preparar una suspensión acuosa u oleaginosa estéril de conformidad con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butano diol; y se puede preparar una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco autoemulsionantes (SEDDS, por sus siglas en inglés), tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas farmacéuticas tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las ciclodextrinas, tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o los derivados químicamente modificados tales como las hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden usarse ventajosamente para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. También pueden preparare comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saporíferos y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y la pauta posológica para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo, la afección médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, la pauta posológica puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y mucho más preferentemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis por día. Otras pautas posológicas incluyen una dosis a la semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y a continuación se comprimen o se encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente un agente adicional seleccionado de cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o un profármaco del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
UTILIDAD
Los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento del cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de Fórmula (I), y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo o un tautómero del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con la inhibición de la diana de HPK1 en los linfocitos T.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo o un tautómero del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible de padecer una afección médica que está asociadas a la inhibición de la diana de HPK1 en los linfocitos T. Se puede tratar una serie de afecciones médicas. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir infecciones virales y enfermedades proliferativas tales como el cáncer.
Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) son útiles para tratar o prevenir cualquier enfermedad o afección que esté asociadas a la inhibición de la diana de HPK1 en los linfocitos T. Estas incluyen infecciones virales y de otro tipo (por ejemplo, infecciones cutáneas, infección GI, infecciones de las vías urinarias, infecciones genitourinarias, infecciones sistémicas) y enfermedades proliferativas (por ejemplo, cáncer). Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) pueden administrarse a animales, preferentemente mamíferos (por ejemplo, animales domésticos, gatos, perros, ratones, ratas) y más preferentemente seres humanos. Se puede usar cualquier método de administración para suministrar el compuesto o la composición farmacéutica al paciente. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o la composición farmacéutica que comprende al menos el compuesto de fórmula (I) se administra por vía oral. En otras realizaciones, la Fórmula (I) o la composición farmacéutica que comprende al menos el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía parenteral.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden inhibir la actividad de la cinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1). Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar para inhibir la actividad de HPK1 en una célula o en un individuo que necesita modulación de HPK1 mediante la administración de una cantidad inhibidora de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo.
La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad o la expresión, incluyendo la actividad anormal y/o la sobreexpresión, de HPK1 en un individuo (por ejemplo, un paciente). Las enfermedades de ejemplo pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente vinculada con la expresión o la actividad de la enzima HPK1, tal como sobreexpresión o actividad anormal. Una enfermedad asociada a HPK1 también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se pueda prevenir, mejorar o curar modulando la actividad enzimática de HPK1. Los ejemplos de enfermedades asociadas a HPK1 incluyen cáncer e infecciones virales tales como infección por VIH, hepatitis B y hepatitis C.
En un aspecto, el uno o más compuestos de Fórmula (I) se administran secuencialmente antes de la administración del agente inmunooncológico. En otro aspecto, el uno o más compuestos de Fórmula (I) se administran simultáneamente con el agente inmunooncológico. En otro aspecto más, el uno o más compuestos de Fórmula (I) se administran secuencialmente después de la administración del agente inmunooncológico.
En otro aspecto, los compuestos de Fórmula (I) pueden formularse conjuntamente con un agente inmunooncológico.
Los agentes inmunooncológicos incluyen, por ejemplo, un fármaco de molécula pequeña, anticuerpo u otra molécula biológica o pequeña. Los ejemplos de agentes inmunooncológicos biológicos incluyen, pero sin limitación, vacunas contra el cáncer, anticuerpos y citocinas. En un aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En otro aspecto, el anticuerpo monoclonal es humanizado o humano.
En un aspecto, el agente inmunooncológico es (i) un agonista de un receptor estimulante (incluyendo un coestimulante) o (ii) un antagonista de una señal inhibidora (incluyendo un coinhibidor) en linfocitos T, ambos de los cuales dan como resultado la amplificación de respuestas de linfocitos T específicas de antígeno (con frecuencia denominados reguladores de puntos de control inmunitarios).
Determinadas moléculas estimulantes e inhibidoras son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF, forma siglada de immunoglobulin super family). Una familia importante de ligandos unidos a la membrana que se unen a receptores coestimuladores o coinhibidores es la familia B7, que incluye B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), b 7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) y B7-H6. Otra familia de ligandos unidos a membrana que se unen a receptores coestimulantes o coinhibidores es la familia TNF de moléculas que se unen a miembros de la familia del receptor de TNF análogos, que incluye CD40 y CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTpR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, linfotoxina a/TNFp, TNFR2, TNFa, LTpR, linfotoxina a ip2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
En un aspecto, las respuestas de los linfocitos T se pueden estimular mediante una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y uno o más de (i) un antagonista de una proteína que inhibe la activación de linfocitos T (por ejemplo, inhibidores del punto de control inmunitario) tal como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 y TIM-4, y (ii) un agonista de una proteína que estimula la activación de linfocitos T tal como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 y CD28H.
Otros agentes que se pueden combinar con compuestos de Fórmula (I) para el tratamiento del cáncer incluyen antagonistas de receptores inhibidores en linfocitos NK o agonistas de receptores activadores en linfocitos NK. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) se pueden combinar con antagonistas de KIR, tales como lirilumab.
Otros agentes más para terapias combinadas incluyen agentes que inhiben o reducen macrófagos o monocitos, incluyendo, pero sin limitación, antagonistas de CSF-1R, tales como anticuerpos antagonistas de CSF-1R, incluyendo RG7155 (documentos WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) o FPA-008 (documentos WO11/140249; WO13169264; WO14/036357).
En otro aspecto, los compuestos de Fórmula (I) pueden usarse con uno o más agentes agonistas que se ligan a receptores coestimulantes positivos, agentes bloqueantes que atenúan la señalización a través de receptores inhibidores, antagonistas y uno o más agentes que aumentan sistémicamente la frecuencia de linfocitos T antitumorales, agentes que superan distintas rutas supresoras inmunitarias dentro del microentorno tumoral (por ejemplo, bloquear la unión de receptor inhibidor (por ejemplo, interacciones PD-L1/PD-1), disminuir o inhibir Treg (por ejemplo, usando un anticuerpo monoclonal anti CD25 (por ejemplo, daclizumab) o mediante agotamiento de perlas anti CD25 ex vivo), inhiben enzimas metabólicas tales como IDO o invierten/previenen la anergia o el agotamiento de linfocitos T) y agentes que desencadenan activación inmunitaria innata y/o inflamación en sitios tumorales.
En un aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de CTLA-4, tal como un anticuerpo antagonista de CTLA-4. Los anticuerpos de CTLA-4 adecuados incluyen, por ejemplo, YERVOY (ipilimumab) o tremelimumab.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de PD-1, tal como un anticuerpo antagonista de PD-1. Los anticuerpos de PD-1 adecuados incluyen, por ejemplo, OPDIVO (nivolumab), KEYTRUDA (pembrolizumab) o MEDI-0680 (a Mp -514; WO2012/145493). El agente inmunooncológico también puede incluir pidilizumab (CT-011), aunque su especificidad para la unión a PD-1 se ha puesto en duda. Otro enfoque para dirigirse al receptor de PD-1 es la proteína recombinante compuesta del dominio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fusionado con la porción Fc de IgG1, denominada AMP-224
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de PD-L1, tal como un anticuerpo antagonista de PD-L1. Los anticuerpos de PD-L1 adecuados incluyen, por ejemplo, MPDL3280A (RG7446; documento WO2010/077634), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559 (documento WO2007/005874) y MSB0010718C (documento WO2013/79174).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de LAG-3, tal como un anticuerpo antagonista de LAG-3. Los anticuerpos de LAG3 adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986016 (documentos WO10/19570, WO14/08218), o IMP-731 o IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD137 (4-1BB), tal como un anticuerpo agonista de CD137. Los anticuerpos de CD137 adecuados incluyen, por ejemplo, urelumab y PF-05082566 (documento WO12/32433).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de GITR, tal como un anticuerpo agonista de GITR. Los anticuerpos de GITR adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (documentos WO06/105021, WO09/009116) y MK-4166 (documento WO11/028683).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de IDO. Los antagonistas de IDO adecuados incluyen, por ejemplo, INCB-024360 (documentos WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), indoximod o NLG-919 (documentos WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de OX40, tal como un anticuerpo agonista de OX40. Los anticuerpos de OX40 adecuados incluyen, por ejemplo, MEDI-6383 o MEDI-6469.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de OX40L, tal como un anticuerpo antagonista de OX40. Los antagonistas de OX40L adecuados incluyen, por ejemplo, RG-7888 (documento WO06/029879).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD40, tal como un anticuerpo agonista de CD40. En otra realización más, el agente inmunooncológico es un antagonista de CD40, tal como un anticuerpo antagonista de CD40. Los anticuerpos de CD40 adecuados incluyen, por ejemplo, lucatumumab o dacetuzumab.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD27, tal como un anticuerpo agonista de CD27. Los anticuerpos de CD27 adecuados incluyen, por ejemplo, varlilumab.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es MGA271 (para B7H3) (documento WO11/109400).
La terapia de combinación pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea se puede lograr, por ejemplo, administrando al sujeto una forma farmacéutica individual que tiene una relación fija de cada agente terapéutico o en múltiples formas farmacéuticas individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse por cualquier vía apropiada incluyendo, pero sin limitación, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse por inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por inyección intravenosa. La terapia de combinación también puede incluir la administración de los agentes terapéuticos tal como se ha descrito anteriormente junto con principios biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía o tratamiento radiológico). Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico puede llevarse a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se consiga un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto beneficioso todavía se logra cuando el tratamiento no farmacológico se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.
Como se usa en el presente documento, el término "célula" pretende referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra tisular extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas realizaciones, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.
Como se usa en el presente documento, la expresión "poner en contacto" se refiere a poner juntos los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" la enzima HPK1 con un compuesto de Fórmula (I) incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene HPK1, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de Fórmula (I) en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima HPK1.
La expresión "inhibidor de HPK1" se refiere a un agente capaz de inhibir la actividad de la cinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) en los linfocitos T que da como resultado la estimulación de los linfocitos T. El inhibidor de HPK1 puede ser un inhibidor de HPK1 reversible o irreversible. "Un inhibidor de HPK1 reversible" es un compuesto que inhibe de forma reversible la actividad de la enzima HPK1 en el sitio catalítico o en un sitio no catalítico y "un inhibidor de HPK1 irreversible" es un compuesto que destruye de forma irreversible la actividad de la enzima HPK1 formando un enlace covalente con la enzima.
Los tipos de cánceres que pueden tratarse con el compuesto de Fórmula (I) incluyen, pero sin limitación, cánceres de cerebro, cánceres de piel, cánceres de vejiga, cánceres de ovario, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres de páncreas, cánceres de próstata, cánceres de colon, cánceres de sangre, cánceres de pulmón y cánceres de huesos. Los ejemplos de tales tipos de cáncer incluyen neuroblastoma, carcinoma intestinal tal como carcinoma de recto, carcinoma de colon, carcinoma de poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de las glándulas salivales, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma renal, carcinoma parenquimal de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello del útero, carcinoma de cuerpo del útero, carcinoma de endometrio, carcinoma coriónico, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales, tales como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda (ALL), leucemia linfática crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto, linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), carcinoma hepatocelular, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma bronquial, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma pulmonar no microcítico, mieloma múltiple, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroideo, seminoma, rabdomiosarcoma, craneofaringioma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing y plasmocitoma.
Uno o más agentes farmacéuticos o métodos de tratamiento adicionales tales como, por ejemplo, agentes antivirales, agentes quimioterapéutico u otros agentes antineoplásicos, potenciadores inmunitarios, inmunosupresores, radiación, vacunas antitumorales y antivirales, la terapia con citocinas (por ejemplo, IL2 y GM-CSF) y/o los inhibidores de la tirosina cinasa se pueden usar opcionalmente en combinación con los compuestos de Fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con HPK1. Los agentes se pueden combinar con los presentes compuestos en una sola forma farmacéutica, o los agentes se pueden administrar simultánea o secuencialmente como formas farmacéuticas separadas.
Los agentes quimioterapéutico u otros agentes antineoplásicos adecuados incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos) tales como mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (CYTOXAN®), ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromano, trietilenmelamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
En el tratamiento del melanoma, los agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de Fórmula (I) incluyen: dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto con otros fármacos de quimioterapia como carmustina (BCNU) y cisplatino; el "régimen de Dartmouth", que consiste en DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno; una combinación de cisplatino, vinblastina y DTIC, temozolomida o YERVOY™. Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden combinar con fármacos de inmunoterapia, incluyendo citocinas tales como interferón alfa, interleucina 2 y factor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento del melanoma.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse en combinación con la terapia de vacunas en el tratamiento del melanoma. Las vacunas antimelanoma son, en cierto modo, similares a las vacunas antivirus que se usan para prevenir enfermedades causadas por virus tales como la poliomielitis, el sarampión y las paperas. Se pueden inyectar células de melanoma debilitadas o partes de células de melanoma llamadas antígenos en un paciente para estimular el sistema inmunitario del cuerpo y destruir las células de melanoma.
Los melanomas que se limitan a los brazos o piernas también pueden tratarse con una combinación de agentes que incluyen uno o más compuestos de Fórmula (I), usando una técnica de perfusión aislada hipertérmica de extremidad. Este protocolo de tratamiento separa temporalmente la circulación de la extremidad afectada del resto del cuerpo e inyecta altas dosis de quimioterapia en la arteria que alimenta la extremidad, proporcionando así altas dosis al área del tumor sin exponer a los órganos internos a estas dosis que de otro modo podrían causar severos efectos secundarios. Normalmente, el líquido se calienta de 38,9 °C a 40 °C. El melfalán es el fármaco que se usa con más frecuencia en este procedimiento de quimioterapia. Este se puede administrar con otro agente llamado factor de necrosis tumoral (TNF).
Los agentes quimioterapéutico u otros agentes antineoplásicos adecuados incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa) tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina.
Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antineoplásicos adecuados incluyen además, por ejemplo, determinados productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol), mitramicina, desoxicomformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósido y tenipósido.
Otros agentes citotóxicos incluyen navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina y droloxafina.
También son adecuados agentes citotóxicos tales como epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyético.
Otro u otros agentes contra el cáncer incluyen productos terapéuticos de anticuerpos tales como trastuzumab (HERCEPTIN®), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4, 4-1BB y PD-1 o anticuerpos contra citocinas (IL-1O o TGF-p).
Otros agentes antineoplásicos también incluyen aquellos que bloquean la migración de células inmunitarias tales como antagonistas a receptores de quimiocinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
Otros agentes antineoplásicos también incluyen aquellos que aumentan el sistema inmunitario tales como adyuvantes o transferencia adoptiva de linfocitos T.
Las vacunas contra el cáncer incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de ADN y virus recombinantes.
La composición farmacéutica de la invención puede incluir opcionalmente al menos un inhibidor de la transducción de señales (STI, por sus siglas en inglés). Un "inhibidor de la transducción de señales" es un agente que inhibe selectivamente uno o más pasos vitales en las vías de señalización, en la función normal de las células cancerosas, lo que lleva a la apoptosis. Los STI adecuados incluyen, pero sin limitación: (i) inhibidores de la cinasa bcr/abl tales como, por ejemplo, STI 571 (GLEEVEC®); (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) tales como, por ejemplo, inhibidores de cinasa (IRESSA®, SSI-774) y anticuerpos (Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)], y Abgenix: ABX-EGF); (iii) inhibidores del receptor her-2/neu tales como los inhibidores de la farnesil transferasa (FTI), tal como, por ejemplo, L-744.832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) inhibidores de las cinasas de la familia Akt o la vía de Akt, tales como, por ejemplo, rapamicina (véase, por ejemplo, Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)); (v) inhibidores de la cinasa del ciclo celular tales como, por ejemplo, flavopiridol y UCN-O1 (véase, por ejemplo, Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)); y (vi) inhibidores de fosfatidil inositol cinasa tales como, por ejemplo, LY294002 (véase, por ejemplo, Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)). Como alternativa, al menos un STI y al menos un compuesto de Fórmula (I) pueden estar en composiciones farmacéuticas separadas. En una realización específica de la presente invención, al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un STI pueden administrarse al paciente de forma simultánea o secuencial. En otras palabras, al menos un compuesto de Fórmula (I) puede administrarse primero, al menos un STI puede administrarse primero, o al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un s T i puede administrarse al mismo tiempo. Adicionalmente, cuando se usa más de un compuesto de Fórmula (I) y/o STI, los compuestos pueden administrarse en cualquier orden.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección viral crónica en un paciente que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), opcionalmente, al menos un fármaco quimioterapéutica y, opcionalmente, al menos un agente antiviral, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona la composición farmacéutica anterior para su uso en el tratamiento de una infección viral crónica en un paciente.
En una realización específica de la presente invención, al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un agente quimioterapéutico se administran al paciente al mismo tiempo o secuencialmente. En otras palabras, al menos un compuesto de Fórmula (I) puede administrarse primero, al menos un agente quimioterapéutico puede administrarse primero, o al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un STI pueden administrarse al mismo tiempo. Adicionalmente, cuando se usa más de un compuesto de Fórmula (I) y/o agente quimioterapéutico, los compuestos pueden administrarse en cualquier orden. De manera similar, cualquier agente antiviral o STI también puede administrarse en cualquier momento en comparación con la administración del compuesto de Fórmula (I).
Las infecciones virales crónicas que pueden tratarse con el presente tratamiento combinatorio incluyen, pero sin limitación, enfermedades causadas por: virus de la hepatitis C (VHC), virus del papiloma humano (VPH), citomegalovirus (CMV), virus del herpes simple (VHS), virus Epstein Barr (VEB), virus varicela zóster, virus coxsackie, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Particularmente, las infecciones parasitarias (por ejemplo, la malaria) también pueden tratarse mediante los métodos anteriores en donde se añaden opcionalmente compuestos conocidos para tratar las afecciones parasitarias en lugar de los agentes antivirales.
Los agentes antivirales adecuados contemplados para su uso en combinación con el compuesto de Fórmula (I) pueden comprender inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos y nucleotídicos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), inhibidores de la proteasa y otros fármacos antivirales.
Ejemplos de NRTI adecuados incluyen zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (b Ms -180194); BCH-I0652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también llamado beta-L-D4C y denominado beta-L-2',3'-dicleoxi-5-fluorocitideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano); y lodenosina (FddA). Los NNRTI adecuados típicos incluyen nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona); y (+)-calanolida A (NSC-675451) y B. Los inhibidores de proteasa adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-1549. Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Proyecto Yissum N.° 11607.
La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con HPK1 y otras enfermedades a las que se hace referencia en el presente documento que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I). Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de diversos componentes del kit farmacéutico convencional, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, como será evidente fácilmente para los expertos en la materia. Las instrucciones, ya sea como hojas sueltas o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes a administrar, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes, también pueden incluirse en el kit.
La terapia de combinación pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea se puede lograr, por ejemplo, administrando al sujeto una forma farmacéutica individual que tiene una relación fija de cada agente terapéutico o en múltiples formas farmacéuticas individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse por cualquier vía apropiada incluyendo, pero sin limitación, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse por inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por inyección intravenosa. La terapia de combinación también puede incluir la administración de los agentes terapéuticos tal como se ha descrito anteriormente junto con principios biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía o radioterapia). Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico puede llevarse a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se consiga un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto beneficioso todavía se logra cuando el tratamiento no farmacológico se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula (I), formulados junto con uno o más vehículos (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (incluyendo nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones liofilizadas), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas); por vía nasal, incluyendo la administración a las membranas nasales, tal como por pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o ungüento; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar en solitario, pero, generalmente, se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
Como se usa en el presente documento, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material farmacéuticamente aceptable, una composición o un vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, un adyuvante de fabricación (por ejemplo, lubricante, talco magnesio, estearato de calcio o cinc o ácido estérico) o un material encapsulante de disolvente, implicado en portar o transportar el compuesto objeto de un órgano o parte del organismo, a otro órgano o parte del organismo. Cada portador también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas farmacéuticas; y no perjudiciales para el paciente.
La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores incluidos dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se formule; el sujeto al que se le administre la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversosdiversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversosdiversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volúmenes), 22a Edición (2012), Pharmaceutical Press.
La pauta posológica de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y el peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 5000 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg al día y, mucho más preferente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg al día. Por vía intravenosa, las dosificaciones más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Normalmente, los compuestos se administran mezclados con diluyentes, excipientes o portadores adecuados (denominados colectivamente portadores farmacéuticos) seleccionados de forma adecuada con respecto a la forma de administración pretendida, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso con respecto al peso total de la composición.
Una cápsula típica para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina N.° 1.
Se produce una preparación inyectable típica colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) (250 mg) en un vial, liofilizando y sellando asépticamente. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de Fórmula (I), en solitario o en combinación con un vehículo farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar en solitario, en combinación con otros compuestos de Fórmula (I), o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antineoplásico u otro material farmacéuticamente activo.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de Fórmula (I), que pueden usarse en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los niveles de dosis reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variarse a fin de obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica para un paciente, una composición y un modo de administración particulares, sin que sea tóxico para el paciente.
El nivel de dosis seleccionado dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de Fórmula (I) empleado, o el éster, la sal o la amida del mismo, la vía de administración, el momento de la administración, la tasa de excreción o metabolismo del compuesto particular que se está empleando, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, la afección, el estado de salud general y la anamnesis previa del paciente que se está tratando y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Un médico o veterinario que tenga experiencia en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica necesaria. Por ejemplo, el médico o el veterinario podría empezar con dosis de los compuestos de Fórmula (I) empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores que los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de Fórmula (I) será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis eficaz más baja para producir un efecto terapéutico. Generalmente, tal dosis eficaz dependerá de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis orales, intravenosas, intracerebroventriculares y subcutáneas de los compuestos de Fórmula (I) para un paciente variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal al día.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse en forma de dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas farmacéuticas unitarias. En determinados aspectos de la invención, la dosificación es una administración al día.
Si bien es posible que un compuesto de Fórmula (I) se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una formulación farmacéutica (composición).
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de Fórmula (I), pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o según lo determine un experto en la materia. En las realizaciones de la presente invención, dicho uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la invención.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por cualquier método disponible para los expertos en la materia de la química orgánica. A continuación se describen esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la materia puede usar para preparar los compuestos desvelados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia métodos diferentes para preparar los compuestos de la presente invención. Se proporcionan ejemplos de los compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales en la sección de Ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos o diastereómeros racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidos.
Las reacciones y técnicas descritas en esta sección se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis dada a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocerse fácilmente por un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia, con alternativas requeridas cuando hay sustituyentes incompatibles. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa de un grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un relato autorizado que describe las muchas alternativas al practicante capacitado es Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Cuarta Edición, Wiley and Sons (2007).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones particulares de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención. Las abreviaturas y símbolos químicos así como las abreviaturas y símbolos científicos tienen sus significados usuales y habituales a menos que se indique de otro modo. Las abreviaturas adicionales empleadas en los Ejemplos y en cualquier otro lugar en la presente solicitud se han definido anteriormente. Los intermedios comunes son generalmente útiles para la preparación de más de un Ejemplo. Los compuestos de los ejemplos se identifican por el ejemplo y la etapa en que se prepararon (por ejemplo, "1-A" indica el Ejemplo 1, etapa A), o por el ejemplo solamente cuando el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "1" indica el compuesto del título del Ejemplo 1). En algunos casos, se describen preparaciones alternas de intermedios o ejemplos. Frecuentemente, los químicos expertos en la materia de síntesis pueden concebir preparaciones alternativas que pueden basarse deseablemente en una o más consideraciones tales como tiempo de reacción más corto, materiales de partida menos costosos, facilidad de operación o aislamiento, rendimiento mejorado, susceptibilidad a catálisis, evitación de reactivos tóxicos, accesibilidad a instrumentación especializada y número disminuido de etapas lineales, etc. La intención de describir preparaciones alternativas es permitir adicionalmente la preparación de los ejemplos de la presente invención. En algunos casos, algunos grupos funcionales en las reivindicaciones y los ejemplos descritos pueden reemplazarse por reemplazos bioisósteros bien conocidos en la técnica, por ejemplo, el reemplazo de un grupo ácido carboxílico por un resto tetrazol o fosfato.
ABREVIATURAS
CSA ácido alcanforsulfónico
DCC N,N'-diciclohexil carbodiimida
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCl ácido clorhídrico
HOBt N-Hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
Base de Hünig N,N-diisopropiletilamina
MgSO4 sulfato de magnesio
min minutos
NaOH hidróxido de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NH4Cl cloruro de amonio
NMP N-metilpirrolidinona
OTBS ferc-butildimetilsilil)oxi
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(PhsP)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
tR tiempo de retención
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
THF tetrahidrofurano
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9 dimetilxanteno
Condiciones de LC/MS:
Condición 1 de LC/MS: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, a continuación, un mantenimiento de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condición 2 de LC/MS: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, a continuación, un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: MS y UV a 220 nm.
Condición 3 de LC/MS: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, a continuación, un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: MS y UV a 220 nm.
Condición 4 de LC/MS: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 70 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, a continuación, un mantenimiento de 2 min al 100 % de B; Flujo: 0,75 ml/min; Detección: MS y UV a 220 nm.
Condición 5 de LC/MS: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 70 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, a continuación, un mantenimiento de 2 min al 100 % de B; Flujo: 0,75 ml/min; Detección: MS y UV a 220 nm.
EJEMPLO 1
5-[(4'-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-[2,5'-bipirimidina]-2'-il)amino]-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000025_0001
Preparación 1A: (S)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-feniletil)-2-cloro-5-yodo pirimidin-4-amina
Figure imgf000025_0002
A una solución de 2,4-dicloro-5-yodopirimidina (1,00 g, 3,64 mmol) en 2-propanol (20 ml) se le añadió (S)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1 -feniletanamina (0,915 g, 3,64 mmol) seguido de DIPEA (1,27 ml, 7,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y, a continuación, el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua, salmuera, y a continuación se secó sobre Na2SO4. A continuación, la capa orgánica se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 15 % en hexanos para proporcionar (S)-A/-(2-((terc-but¡ld¡metils¡l¡l)ox¡)-1-fen¡let¡l)-2-cloro-5-yodo pirimidin-4-amina (1,51 g, 3,08 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Es [MS] m/z: 490,1 [M+H]+. 1H Rm N (500 MHz, CDCh) 8 8,38-8,11 (m, 1H), 7,42-7,25 (m, 5H), 6,64-6,46 (m, 1H), 5,36-5,23 (m, 1H), 4,11-3,97 (m, 1H), 3,95-3,79 (m, 1H), 0,91 (s, 10H), 0,11 —0,13 (m, 6H).
Preparación 1B: (S)-A/-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-feniletil)-2'-cloro-[2,5'-bipirimidin]-4'-amina
Figure imgf000025_0003
Un vial para microondas secado a la estufa cargado con (S)-W-(2-((terc-butildimetilsilil) oxi)-1-feniletil)-2-cloro-5-yodopirimidin-4-amina (500 mg, 1,021 mmol), yoduro de cobre (I) (38,9 mg, 0,204 mmol) y Pd(Ph3P)4 (118 mg, 0,102 mmol) se purgó con nitrógeno (g). Se añadieron 1,4-dioxano (10 ml) y 2-(tributilestannil)pirimidina (500 mg, 1,35 mmol) y el recipiente se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 0,5 h, seguido de calentamiento en un baño de aceite a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 25 % en hexanos. Se obtuvo (S)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-feniletil)-2'-cloro-[2,5'-bipirimidin]-4'-amina (375 mg, 0,848 mmol) en forma de un jarabe. ES [MS] m/z: 442,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 10,64 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 9,48-9,21 (m, 1H), 8,87-8,75 (m, 2H), 7,52-7,18 (m, 7H), 5,68-5,51 (m, 1H), 4,17-4,01 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 1H), 0,92-0,81 (m, 9H), 0,05--0,18 (m, 6H).
Ejemplo 1:
Se añadió CSA (18,92 mg, 0,081 mmol) a una mezcla de (S)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-feniletil)-2'-cloro-[2,5'-bipirimidin]-4'-amina (24 mg, 0,054 mmol) y 5-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (8,10 mg, 0,054 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (0,2 ml) en un vial de 1 dram. El vial se tapó, se selló y se calentó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DMF y se filtró antes de purificar el material en bruto a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 22-62 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 15­ 55 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga. t« de HPLC: 1,61 min; Condición 1 de LC/MS. ES [MS] m/z: 441,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810,78 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,92 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,26-7,20 (m, 1H), 5,44 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,36 (d a, J = 5,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H).
EJEMPLO 2
2-[(3,3-Dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000026_0001
Preparación 2A: 2-Cloro-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo
Figure imgf000026_0002
En un matraz de fondo redondo de 200 ml equipado con una barra de agitación y cargado con una solución de 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (6,00 g, 27,1 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se añadió base de Hünig (9,46 ml, 54,3 mmol) seguido de (S)-2-amino-2-feniletanol (3,91 g, 28,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 50 % en hexanos para proporcionar 2-cloro-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (8,57 g, 26,6 mmol, 98 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. ES [MS] m/z: 321,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,18 (d a, J = 7,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,457,39 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 1H), 5,51 (dt, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 4,47-4,35 (m, 2H), 4,07-3,96 (m, 2H), 2,06 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Preparación 2B: 4-amino-2-(prop-1-en-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000027_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron 4-amino-2-bromobenzonitrilo (7,00 g, 35,5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (6,87 g, 40,9 mmol), carbonato de potasio (9,82 g, 71,1 mmol) seguido de 1,4-dioxano (90 ml), agua (45 ml) y PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,087 g, 0,107 mmol). Se burbujeó argón a través de la suspensión y el matraz se selló y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de del 0 al 50 % de una solución al 10 % de amoniaco 2 N en metanol en acetato de etilo en DCM para proporcionar 4-amino-2-(prop-1-en-2-il)benzonitrilo (5,23 g, 33,1 mmol, 93 % de rendimiento). ES [MS] m/z: 159,12 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,47-7,42 (m, 1H), 6,58 (dc, J = 4,5, 2,4 Hz, 2H), 5,33 (quint., J = 1,4 Hz, 1H), 5,26-5,22 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 2,17 (dd, J = 1,5, 1,0 Hz, 3H), 1,31-1,29 (m, 2H).
Preparación 2C: 4-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000027_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron 4-amino-2-(prop-1-en-2-il) benzonitrilo (5,00 g, 31,6 mmol), DCM (10 ml), 2-propanol (200 ml), fenilsilano (6,84 g, 63,2 mmol) y tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodionato)manganeso (III) (1,91 g, 3,16 mmol). El matraz de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. Se evacuó el aire del matraz y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de oxígeno (globo). Después de 2 horas, la reacción se interrumpió con una solución acuosa al 20 % de tiosulfato de sodio y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. ES [MS] m/z: 177,0 [M+H]+.
Preparación 2D: 5-amino-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona
Figure imgf000027_0003
En un matraz de fondo redondo de 200 ml se añadieron 4-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il) benzonitrilo (5,57 g, 31,6 mmol), DMF (60 ml) y agua (60 ml) seguido de la adición de NaHcO3 sólido (10,6 g, 126 mmol). El matraz de reacción se calentó a 80 °C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite que se aclaró con EtOAc. La mezcla se diluyó adicionalmente con EtOAc y se lavó tres veces con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de una solución al 10 % de amoniaco 2 N en metanol en acetato de etilo en DCM para proporcionar 5-amino-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (4,77 g, 26,9 mmol, 85 % de rendimiento). ES [MS] m/z: 178,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,28 (s a, 2H), 1,62 (s, 6H).
Ejemplo 2:
Se disolvieron 2-cloro-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (23,01 mg, 0,072 mmol) y 4amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)benzonitrilo (12,0 mg, 0,068 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (1 ml) en un vial de 1 dram de presión. A este se le añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0,102 ml, 0,102 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante una noche. La LC/MS confirmó la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción filtrada se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-67% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxilato de etilo (2,1 mg, 6 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,88 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS]+ m/z: 463 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810,14 (s, 1H), 8,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,34 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EJEMPLO 3
Ácido 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxílico
Figure imgf000028_0001
En un vial cargado con una solución de 2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (19,0 mg, 0,041 mmol) disuelta en THF (6 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio (2,0 mg, 0,082 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron 4 equivalentes más de hidróxido de litio y la agitación continuó durante una noche. El análisis por LCMS indicó el consumo del material de partida. La solución se neutralizó a pH ~6 usando una solución acuosa 2 N de HCl. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el Ejemplo 3. El producto se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 12-52 % de B durante 18 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar ácido 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxílico (6,9 mg, 27,6 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,29 min. Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 435,1 [M H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,67 (s a, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 5,33 (s a, 1H), 3,86 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
EJEMPLO 4
N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000028_0002
Se añadió HATU (11,2 mg, 0,029 mmol) a una solución agitada de ácido (S)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil) amino)pirimidin-5-carboxílico (8,5 mg, 0,020 mmol), (3,3-difluorociclobutil) metanamina (4,74 mg, 0,039 mmol) y base de Hünig (13,67 jl, 0,078 mmol) en DMF (196 |jl) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno (g). A continuación, la mezcla de reacción se retiró del baño frío y se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtró y se purificó a través de LC/Ms preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 12 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carboxamida (5,6 mg, 53,2% de rendimiento). t« de HPLC: 1,89 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 538,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,19-9,97 (m, 1H), 9,80-9,61 (m, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,73-7,54 (m, 2H), 7,37 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,29 (dt, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,89-3,71 (m, 2H), 2,75-2,59 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 3H), 1,61-1,50 (m, 6H).
EJEMPLO 5
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000029_0001
El Ejemplo 5 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para W-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando W,A/-dimetil-1,3-propanodiamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (3,6 mg, 38,6 % de rendimiento). tR de HPLC: 0,96 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 519,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,87-9,70 (m, 1H), 8,66-8,54 (m, 1H), 8,52-8,43 (m, 1H), 8,05-7,94 (m, 1H), 7,73-7,55 (m, 2H), 7,46-7,30 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 5,35-5,22 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 3,33-3,19 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,23-2,12 (m, 6H), 1,95­ 1,88 (m, 3H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 6H).
EJEMPLO 6
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(piridin-2-il)metil]pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000029_0002
El Ejemplo 6 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para W-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando 2-(aminometil)piridina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(piridin-2-il)metil]pirimidin-5-carboxamida (7,9 mg, 83,7% de rendimiento). tR de HPLC: 1,93 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 525,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,83-9,66 (m, 1H), 9,16­ 8,98 (m, 1H), 8,84-8,68 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,02 (d a, J = 4,0 Hz, 1H), 7,87-7,74 (m, 1H), 7,73-7,57 (m, 2H), 7,42 (d a, J = 5,9 Hz, 5H), 7,31-7,21 (m, 2H), 5,33-5,25 (m, 1H), 4,61-4,53 (m, 2H), 3,87-3,70 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 6H).
EJEMPLO 7
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[3-(morfolin-4-il)propil]pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000030_0001
El Ejemplo 7 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para W-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando N-(3-aminopropil)morfolina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[3-(morfolin-4-il)propil] pirimidin-5-carboxamida (5,2 mg, 51,5% de rendimiento). tR de HPLC: 1,82 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 561,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,79 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,67-8,55 (m, 1H), 8,52-8,37 (m, 1H), 8,10-7,97 (m, 1H), 7,76-7,54 (m, 2H), 7,48-7,31 (m, 4H), 7,30-7,22 (m, 1H), 5,32-5,25 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,44-2,30 (m, 5H), 1,64 (s, 2H), 1,61­ 1,50 (m, 6H).
EJEMPLO 8
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(2-metoxietil)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000030_0002
El Ejemplo 8 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para W-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(15)-2-hidroxi-1 -feniletil] amino}pirimidin-5-carboxamida usando 2-metoxietilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 18 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(2-metoxietil)pirimidin-5-carboxamida (3,5 mg, 39,6 % de rendimiento). tR de HPLC: 0,99 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 492,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,89-9,68 (m, 1H), 8,688,55 (m, 1H), 8,53-8,41 (m, 1H), 8,05-7,84 (m, 1H), 7,77-7,58 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 4H), 7,30-7,19 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,35-3,24 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 4H), 1,63-1,47 (m, 6H).
EJEMPLO 9
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-[2-(dimetilamino) etil]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000031_0001
El Ejemplo 9 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para W-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando W,W-dimetiletilendiamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 12-52 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carboxamida (4,1 mg, 45,1 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,53 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 505,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,88 (s, 1H), 8,66-8,54 (m, 1H), 8,40-8,32 (m, 1H), 8,05-7,92 (m, 1H), 7,74-7,55 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 7,30-7,19 (m, 1H), 5,32­ 5,12 (m, 1H), 3,89-3,67 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25-2,16 (m, 6H), 1,96-1,88 (m, 3H), 1,65-1,48 (m, 6H).
EJEMPLO 10
N-bencil-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000031_0002
El Ejemplo 10 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando bencilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-75 % de B durante 18 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar N-bencil-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (3,6 mg, 38,2 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,22 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 524,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,18-10,07 (m, 1H), 9,86-9,69 (m, 1H), 9,11­ 8,92 (m, 1H), 8,74-8,66 (m, 1H), 8,09-7,93 (m, 1H), 7,80-7,55 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 8H), 7,31-7,21 (m, 2H), 5,37-5,22 (m, 1H), 4,58-4,38 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,64-1,46 (m, 6H).
EJEMPLO 11
N-terc-butil-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5carboxamida
Figure imgf000032_0001
El Ejemplo 11 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-[[(lS)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando ferc-butilamina en lugar de (3,3-difluorocidobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-75 % de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar N-ferc-butil-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (8,7 mg, 98,7% de rendimiento). tR de HPLC: 1,05 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 490,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,58 (s, 1H), 8,53 (d a, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09-7,97 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,70-7,56 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 1H), 5,35-5,23 (m, 1H), 3,88-3,74 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 6H), 1,44-1,35 (m, 9H).
EJEMPLO 12
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(2-metilpropil)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000032_0002
El Ejemplo 12 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando /sobutilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-75 % de B durante 18 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(2-metilpropil)pirimidin-5-carboxamida (5,7 mg, 64,7 % de rendimiento). tR de HPLC: 0,99 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 490,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,88-9,66 (m, 1H), 8,66 (d a, J = 4,4 Hz, 1H), 8,52-8,38 (m, 1H), 8,11-7,95 (m, 1H), 7,73-7,55 (m, 2H), 7,37 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,30-7,19 (m, 1H), 5,32­ 5,17 (m, 1H), 3,89-3,68 (m, 2H), 3,14-3,00 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 6H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EJEMPLO 13
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(propan-2-il)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000033_0001
El Ejemplo 13 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carboxamida usando /sopropilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 28-68 % de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(propan-2-il)pirimidin-5-carboxamida (5,7 mg, 66,6 % de rendimiento). t« de HPLC: 2.06 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 476,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,89-9,75 (m, 1H), 8,72­ 8,56 (m, 1H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72-7,57 (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4.06 (d a, J = 3,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,62-1,50 (m, 6H), 1,23-1,14 (m, 6H).
EJEMPLO 14
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-propilpirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000033_0002
El Ejemplo 14 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino }pirimidin-5-carboxamida usando n-propilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 32-72 % de B durante 18 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-propilpirimidin-5-carboxamida (4,8 mg, 56,1 % de rendimiento). tR de HPLC: 0,98 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 476,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,93-9,66 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51-8,36 (m, 1H), 8,04-7,92 (m, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,40 (s, 4H), 7,29-7,19 (m, 1H), 5,37-5,16 (m, 1H), 3,88-3,66 (m, 2H), 3,26-3,18 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 8H), 0,98-0,85 (m, 3H).
EJEMPLO 15
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(1-feniletil)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000034_0001
El Ejemplo 15 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando DL-alfa-metilbencilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80% de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(1-feniletil)pirimidin-5-carboxamida (3,9 mg, 40,3 % de rendimiento). tR de HPLC: 0,99 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 538,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 10,22-10,05 (m, 1H), 9,82-9,59 (m, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,08 (d a, J = 12,8 Hz, 1H), 7,77-7,55 (m, 2H), 7,29-7,18 (m, 1H), 7,46-7,16 (m, 1H), 5,32-5,22 (m, 1H), 5,22-5,08 (m, 1H), 3,88-3,66 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 3H), 1,54-1,51 (m, 3H), 1,51-1,44 (m, 3H).
EJEMPLO 16
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(2-metilfenil)metil]pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000034_0002
El Ejemplo 16 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(15)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando 2-metilbencilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(2-metilfenil)metil]pirimidin-5-carboxamida (3,9 mg, 40,3 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,07 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 538,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,74-9,58 (m, 1H), 8,78­ 8,71 (m, 1H), 8,70-8,65 (m, 1H), 8,03 (d a, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78-7,55 (m, 2H), 7,40 (s, 4H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,23­ 7,11 (m, 3H), 5,39-5,27 (m, 1H), 4,52-4,42 (m, 2H), 3,70 (d a, J = 1,5 Hz, 2H), 2,40-2,30 (m, 3H), 1,57 (d, J = 17,2 Hz, 6H).
EJEMPLO 17
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000035_0001
El Ejemplo 17 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(15)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando clorhidrato de frans-2-fenilciclopropilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]pirimidin-5-carboxamida (3,4 mg, 34,4 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,12 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 550,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,78-9,59 (m, 1H), 8,68-8,55 (m, 1H), 8,54-8,45 (m, 1H), 8,04-7,92 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64-7,53 (m, 1H), 7,42-7,12 (m, 10H), 5,38-5,24 (m, 1H), 3,87-3,70 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 6H), 1,44-1,30 (m, 1H), 1,16 (s, 1H).
EJEMPLO 18
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-etil-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000035_0002
El Ejemplo 18 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando clorhidrato de etilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-N-etil-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (7,2 mg, 86,7% de rendimiento). tR de HPLC: 1,75 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 462,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,66 (s, 1H), 8,63-8,47 (m, 1H), 8,44-8,13 (m, 1H), 8,08-7,89 (m, 1H), 7,77-7,50 (m, 2H), 7,46-7,19 (m, 6H), 5,38-5,21 (m, 1H), 3,88-3,69 (m, 2H), 1,61­ 1,50 (m, 6H), 1,21-1,09 (m, 3H).
EJEMPLO 19
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000036_0001
El Ejemplo 19 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando 1-(3-aminopropil)imidazol en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 14-54% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil] pirimidin-5-carboxamida (8,7 mg, 89,2% de rendimiento). tR de HPLC: 1,54 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 542,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,69-9,55 (m, 1H), 8,66-8,50 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02-7,86 (m, 1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,30­ 7,22 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,02-6,80 (m, 1H), 5,37-5,26 (m, 1H), 4,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 (d a, J = 2,2 Hz, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 6H).
EJEMPLO 20
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000036_0002
El Ejemplo 20 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(15)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando 2-(aminometil)-5-metilpirazina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55% de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirimidin-5-carboxamida (6,2 mg, 63,8 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,48 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 540,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,69-9,57 (m, 1H), 9,02-8,86 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58-8,37 (m, 2H), 7,97 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,84-7,54 (m, 2H), 7,45-7,29 (m, 5H), 7,26-7,17 (m, 1H), 5,39-5,21 (m, 1H), 4,75-4,46 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,66-1,40 (m, 7H).
EJEMPLO 21
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(prop-2-in-1-il)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000037_0001
El Ejemplo 21 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando propargilamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(prop-2-in-1-il)pirimidin-5-carboxamida (3,9 mg, 46,0 % de rendimiento). t« de HPLC: 1,75 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 472,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,74-9,59 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,66-8,51 (m, 1H), 7,96 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,30-7,21 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,15-3,98 (m, 2H), 3,89-3,73 (m, 2H), 1,62-1,45 (m, 6H).
EJEMPLO 22
N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000037_0002
El Ejemplo 22 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando 1-bencil-3-aminopirrolidina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 28-68 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carboxamida (7,1 mg, 66,6 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,62 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 593,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,64-9,44 (m, 1H), 8,67-8,52 (m, 1H), 8,37-8,17 (m, 1H), 7,93-7,83 (m, 1H), 7,76-7,67 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,14 (m, 12H), 5,33-5,19 (m, 1H), 4,46-4,28 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,59-3,45 (m, 3H), 2,97-2,79 (m, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,28-2,09 (m, 1H), 1,63-1,45 (m, 6H).
EJEMPLO 23
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(3-metiloxetan-3-il)metil]pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000038_0001
El Ejemplo 23 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando (3-metiloxetan-3-il)metanamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(3-metiloxetan-3-il)metil]pirimidin-5-carboxamida (12,6 mg, 88,0 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,57 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 518,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,48 (d a, J = 19,1 Hz, 1H), 8,69-8,31 (m, 2H), 8,05-7,83 (m, 1H), 7,78-7,55 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,37-5,25 (m, 1H), 4,54-4,44 (m, 2H), 4,24 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87-3,70 (m, 2H), 1,56 (d a, J = 16,1 Hz, 6H), 1,35-1,25 (m, 3H).
EJEMPLO 24
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-{[(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]metil}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000038_0002
El Ejemplo 24 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando biclorhidrato de (1S,3R,4S)-3-(aminometil)quinuclidin-3-ol en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-{[(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]metil}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carboxamida (17 mg, 100 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,3 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 573,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,60-9,40 (m, 1H), 8,65-8,52 (m, 1H), 8,09-7,84 (m, 2H), 7,77 (dd a, J = 16,3, 3,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44-7,29 (m, 5H), 7,29-7,13 (m, 1H), 5,35-5,18 (m, 1H), 3,87-3,66 (m, 2H), 2,89-2,59 (m, 6H), 2,08-1,68 (m, 10H), 1,63-1,44 (m, 7H), 1,36-1,22 (m, 1H).
EJEMPLO 25
N-({1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il}metil)-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000039_0001
El Ejemplo 25 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando (1S,4S)-quinuclidin-3-ilmetanamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones:
Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos,
a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar N-({1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-il}metil)-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (17,9 mg, 82 % de rendimiento).
t« de HPLC: 1,33 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 557,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,71­ 9,55 (m, 1H), 8,67-8,49 (m, 1H), 8,41-8,26 (m, 1H), 8,09-7,86 (m, 1H), 7,71 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (d a, J = 2,6 Hz, 1H), 7,46-7,32 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 5,35-5,26 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,49-3,23 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,47­ 2,40 (m, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 1H), 1,56 (d a, J = 16,5 Hz, 6H), 1,49-1,36 (m, 1H).
EJEMPLO 26
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-({1-[(morfolin-4-il)metil]ciclopropil}metil)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000039_0002
El Ejemplo 26 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para A/-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida usando bisclorhidrato de ((1-(morfolinometil)ciclopropil)metanamina en lugar de (3,3-difluorociclobutil)metanamina. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-({1-[(morfolin-4-il)metil]ciclopropil}metil)pirimidin-5-carboxamida (17,7 mg, 100 % de rendimiento). tR de HpLC: 1,24 min; Condición 3 de LC/MS. e S [MS] m/z: 587,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,66-9,47 (m, 1H), 8,62-8,49 (m, 1H), 8,04-7,87 (m, 1H), 7,80-7,67 (m, 1H), 7,63-7,49 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,27-7,17 (m, 1H), 5,37-5,22 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 3,68-3,51 (m, 3H), 2,45­ 2,38 (m, 3H), 2,35-2,23 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 0,67-0,45 (m, 2H), 0,43-0,19 (m, 2H).
EJEMPLO 27
5-[(5-{1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]dec-2-en-2-il}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000040_0001
Se añadió HATU (42,5 mg, 0,112 mmol) a una solución agitada de ácido (S)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil) amino)pirimidin-5-carboxílico (24,3 mg, 0,056 mmol), 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (14,67 mg, 0 , 112 mmol) y base de Hünig (39,1 jl, 0,224 mmol) en DMF (559 |jl) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno (g). A continuación, la mezcla de reacción se retiró del baño frío y se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 h, La LC/MS indicó la conversión en el intermedio amida, (S)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)am¡no)-4-((2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)am¡no)-A/-((4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metil)pirimidin-5-carboxamida. Los volátiles se eliminaron a presión positiva de nitrógeno (g). Se añadió una solución acuosa concentrada de H2SO4 (0,3 ml) en el matraz de reacción para inducir la ciclación, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, los sólidos se disolvieron en metanol, la mezcla se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 32-72% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-[(5-{1,8-dioxa-3-azaespiro [4,5]dec-2-en-2-il}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (4 mg, 13,1 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,50 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 530,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,79-9,60 (m, 1H), 8,60-8,36 (m, 1H), 8,14-7,93 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44­ 7,33 (m, 4H), 7,32-7,21 (m, 1H), 5,45-5,32 (m, 1H), 3,89-3,76 (m, 6 H), 3,74-3,61 (m, 2H), 1,91-1,74 (m, 4H), 1,57 (d, J = 18,7 Hz, 6 H).
EJEMPLO 28
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1 -ona
Figure imgf000040_0002
En un vial cargado con 2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (Ejemplo 2, 23,0 mg, 0,050 mmol) se añadieron N-hidroxiacetimidamida (18,4 mg, 0,249 mmol) y tamices moleculares (3 A, recién activados, 100 mg). El vial se lavó abundantemente con nitrógeno y se trató con EtOH (2 ml). Después de agitar durante 5 min, la mezcla se trató con etanolato de sodio (13,5 mg, 0,199 mmol). La mezcla resultante se selló y se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se disolvió de nuevo en metanol antes de la purificación a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (4,8 mg, 18,4% de rendimiento). tR de HPLC: 1,92 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 473,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,24 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,40­ 7,35 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 5,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
EJEMPLO 29
5-{[5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000041_0001
El Ejemplo 29 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando W-hidroxipropionimidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-{[5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (10,5 mg, 32,2 % de rendimiento). t« de HPLC: 1,87 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 487,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,85 (dt, J = 10,4, 4,9 Hz, 1H), 2,83 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EJEMPLO 30
5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000041_0002
El Ejemplo 30 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando W-hidroxiciclopropanocarboximidamida. El material en bruto se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 33-73 % de B durante 23 minutos, a continuación, un mantenimiento de 2 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (10,3 mg, 38,2% de rendimiento). tR de HPLC: 1,99 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 499,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,41 (s, 1H), 9,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,30­ 7,26 (m, 1H), 5,37-5,32 (m, 1H), 5,24 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,91 (dt, J = 10,6, 5,0 Hz, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,19-1,07 (m, 4H), 1,02-0,97 (m, 1H).
EJEMPLO 31
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(morfolin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000042_0001
El Ejemplo 31 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando W-hidroximorfolin-4-carboximidamida. La mezcla de reacción en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(morfolin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (9,8 mg. 26,7% de rendimiento). t« de HPLC: 2,52 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 544,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 10,40 (s a, 1H), 9,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,30­ 7,24 (m, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,28 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 3H), 3,47-3,36 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
EJEMPLO 32
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-{3-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000042_0002
El Ejemplo 32 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando W-hidroxi-2-morfolinoacetimidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-{3-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}pirimidin-2-il) amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (15,5 mg, 48,9 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,29 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 558,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,46 (s a, 1H), 9,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 5,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 10,5, 5,0 Hz, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (t, J = 4,4 Hz, 3H), 2,61 (s a, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
EJEMPLO 33
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(oxan-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il] pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000043_0001
El Ejemplo 33 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando W-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboximidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 32-70 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(oxan-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (6,7 mg, 19,4 %). t« de HPLC: 1,79 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 543,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,97-3,90 (m, 3H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,26-3,16 (m, 1H), 1,98 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).
EJEMPLO 34
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il] pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000043_0002
El Ejemplo 34 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando N-hidroxiisobutirimidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-75 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (27,8 mg, 89 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,93 min; Condición 4 de LC/MS. ES [MS] m/z: 501,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,43 (s a, 1H), 9,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,18 (quint., J = 6,9 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,36 (dd, J = 6,8, 4,6 Hz, 6H).
EJEMPLO 35
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-propil-1,2,4-oxadiazol-5-il) pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000044_0001
El Ejemplo 35 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando N-hidroxibutirimidamida y con calentamiento en el microondas durante 0,25 h a 140 °C. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 38-78 % de B durante 22 minutos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,42 (s a, 1H), 9,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 5,39 (s a, 1H), 5,24 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EJEMPLO 36
5-{[5-(3-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000044_0002
El Ejemplo 36 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando N-hidroxipentaimidamida y con calentamiento en el microondas durante 0,25 h a 140 °C. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45-85% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-{[5-(3-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (6,7 mg, 24,1 % de rendimiento). t« de HPLC: 2,00 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 515,2 [M H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,43 (s a, 1H), 9,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 5,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76 (quint., J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (sxt, J = 7,6 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EJEMPLO 37
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(6-hidroxi-2-metilhexan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000045_0001
El Ejemplo 37 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando W,6-dihidroxi-2,2-dimetilhexanimidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 38-78 % de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(6-hidroxi-2-metilhexan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il] pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (23,1 mg, 70,1% de rendimiento). t« de HPLC: 1,86 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 573,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,26-5,21 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 1H), 1,72 (s a, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,38 (d, J = 2,6 Hz, 8H), 1,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H).
EJEMPLO 38
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-{3-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000045_0002
El Ejemplo 38 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando W-hidroxi-1-(hidroximetil)ciclopropanocarboximidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 28-68 % de B durante 16 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-{3-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (15,5 mg, 47% de rendimiento). t« de HPLC: 1,69 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 529,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 4H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,84 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,29-1,22 (m, 1H), 1,18-1,11 (m, 3H).
EJEMPLO 39
5-{[5-(3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000046_0001
El Ejemplo 39 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando N-hidroxipivalimidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 42-82% de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-{[5-(3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (15,2 mg, 54,6 %). tR de HPLC: 2,15 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 515,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,37 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 5,23 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
EJEMPLO 40
5-({5-[3-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000046_0002
El Ejemplo 40 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando (Z)-3,3-difluoro-W-hidroxiciclobutanocarboximidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-({5-[3-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (6 mg, 16,9 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,14 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 549,03 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,46 (s a, 1H), 9,15 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 1H), 5,38 (s a, 1H), 5,23 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,71 (s a, 1H), 3,36 (d a, J = 5,9 Hz, 1H), 3,34-2,88 (m, 4H), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
EJEMPLO 41
(S)-5-((4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)-5-(3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-l)amino)-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona
Figure imgf000047_0001
Preparación 41A: 4-((2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-1-feniletil)amino)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo
Figure imgf000047_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación y cargado con una solución enfriada con hielo de 2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1 -feniletil) amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (200,0 mg, 0,432 mmol) y ferc-butilclorodimetilsilano (71,7 mg, 0,476 mmol) en DCM (20 ml) se añadió 1H-imidazol (88 mg, 1,297 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y el baño de hielo-agua se eliminó y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción no estaba completa y se añadió más cantidad de 1H-imidazol (88 mg, 1,297 mmol) junto con 2,0 equivalentes de ferc-butilclorodimetilsilano (143,4 mg, 0,952 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua y, a continuación, se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez más con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron a través de un lecho fino de gel de sílice (aproximadamente 2 cm) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 10 al 70 % en hexanos para proporcionar 4-((2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-1-feniletil)amino)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (221,0 mg, 0,383 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. ES [MS] m/z: 577,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,21 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 5H), 5,39-5,33 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,04 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 5,1, 10,2 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,69-1,57 (m, 6H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96-0,81 (m, 9H), -0,10 (s, 3H).
Preparación 41B: (S)-5-((4-((2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-1-feniletil)amino)-5-(3-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona
Figure imgf000047_0003
Un vial se cargó con 4-((2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-1-feniletil)amino)-2-((3,3-dimetil-1-xo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino) pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (70,0 mg, 0,121 mmol), 3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-W-hidroxi-2,2-dimetilpropanimidamida (120 mg, 0,485 mmol) y tamices moleculares (3 A, recién activados, 80 mg). El vial se lavó abundantemente con nitrógeno y se añadió EtOH anhidro (3 ml). Después de agitar durante 5 min, la mezcla se trató con etanolato de sodio (0,291 ml, 0,728 mmol) y el vial se selló y se colocó en un baño a 70 °C. Después de 20 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró.
Ejemplo 41:
A una solución en agitación de (S)-5-((4-((2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-1-feniletil)amino)-5-(3-(1-((fercbutildimetilsilil)oxi)-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (74,0 mg, 0,097 mmol) en t Hf a 0 °C se le añadió TBa F (0,49 ml, 0,49 mmol, solución 1 M en THF). Después de 10 min, el baño de hielo se eliminó y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4O y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se filtró y se concentró antes de la purificación a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar (S)-5-((4-((2-hidroxi-1 -feniletil) amino)-5-(3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il) amino)-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (19,5 mg, 37,7 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,61 min; Condición 3 de LC/m S. ES [MS] m/z: 531,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,71 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,71 (d a, J = 8,44 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,35-7,41 (m, 4 H), 7,27 (t, J = 6,45 Hz, 1 H), 5,30-5,36 (m, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,86 (dd a, J = 9,90, 5,14 Hz, 1 H), 3,78 (dt, J = 10,73, 5,46 Hz, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,31 (d a, J = 4,03 Hz, 6 H).
EJEMPLO 42
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il] pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1 -ona
Figure imgf000048_0001
El Ejemplo 42 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando N-hidroxipicolinimidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 34-74% de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (2,1 mg, 7,3 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,80 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 536,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,48 (s a, 1H), 9,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,43 (s a, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
EJEMPLO 43
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000049_0001
El Ejemplo 43 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando N-hidroxinicotinimidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (10,4 mg, 34,5 % de rendimiento). t« de HPLC; 1,55 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 536,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810,49 (s a, 1H), 9,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 5,46-5,38 (m, 2H), 4,05-3,93 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
EJEMPLO 44
5-({5-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000049_0002
El Ejemplo 44 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando 4- fluoro-A/-hidroxibencimidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45-85 % de B durante 15 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-({5-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1 -feniletil] amino} pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (7,7 mg, 31,9 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,1 min; Condición 5 de LC/MS. ES [MS] m/z: 553,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,43-5,38 (m, 2H), 4,04-3,99 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
EJEMPLO 45
5-({5-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1 -feniletil] amino}pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000050_0001
El Ejemplo 45 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando 3-fluoro-A/-h¡drox¡bencim¡dam¡da. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 48-88 % de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-({5-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino} pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (11,2 mg, 36,4% de rendimiento). t« de HPLC: 2,09 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 553,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810,49 (s a, 1H), 9,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75-7,64 (m, 3H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,45-5,37 (m, 2H), 4,06-3,93 (m, 2H), 3,39 (s, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
EJEMPLO 46
5-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino }piridin-2-il]amino }-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000050_0002
El Ejemplo 46 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando (Z)-W-hidroxiquinuclidin-4-carboximidamida. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 14-54 % de B durante 22 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (6,4 mg, 23,1% de rendimiento). t« de HPLC: 1,20 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 567,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,81-8,70 (m, 1H), 8,68-8,53 (m, 1H), 7,83-7,68 (m, 1H), 7,49 (d a, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,04-5,99 (m, 1H), 4,70-4,57 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 10,6, 4,4 Hz, 1H), 3,05-2,87 (m, 6H), 1,98-1,88 (m, 6H), 1,82 (s a, 2H), 1,47 (d a, J = 7,0 Hz, 6H).
EJEMPLO 47
5-{[5-(3-{3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1 -il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1 -feniletil] amino}pirimidin-2-il]amino }-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000051_0001
El Ejemplo 47 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando (3-(W-hidroxicarbamimidoil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de ferc-butilo. A una solución en agitación del intermedio (3-(5-(2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il) biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (30,0 mg, 0,047 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 0 °C se le añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0,117 ml, 0,469 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y se disolvió en 5 ml de metanol. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-{[5-(3-{3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (7,7 mg, 29,5% de rendimiento). tR de HPLC: 1,29 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 540,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,68 (c, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 1H), 5,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 5H), 1,92 (s, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
EJEMPLO 48
5-[(5-{3-[3-(dimetilamino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000051_0002
A una solución en agitación de 5-{[5-(3-{3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (30,0 mg, 0,056 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron formaldehído (66,8 mg, 2,224 mmol) y cianoborohidruro de sodio (10,5 mg, 0,167 mmol) seguido de ácido acético (0,15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h antes de la inactivación con una solución acuosa saturada de bicarbonato de potasio. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(5-{3-[3-(dimetilamino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (13,8 mg.
43,3 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,42 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 568,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810,49 (s a, 1H), 9,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 4H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 10,8, 5,0 Hz, 1H), 2,80 (s, 6H), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
EJEMPLO 49
N-[3-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il) biciclo[1.1.1]pentan-1-il]acetamida
Figure imgf000052_0001
A una solución en agitación de 5-{[5-(3-{3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-heniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (8,0 mg, 0,015 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y DCM (0,5 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de acetilo (1,2 mg, 0,015 mmol) disuelto en 0,5 ml de DCM. El baño de hielo se eliminó después de 5 minutos, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente con agitación. Después de 75 minutos, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, y se disolvió en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65% de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar N-[3-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[1.1.1] pentan-1-il]acetamida (7,2 mg, 79 % de rendimiento). tR de Hp LC: 1,57 min; Condición 3 de LC/MS. Es [Ms ] m/z: 582,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,13 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 5,39 (dt, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 10,8, 5,0 Hz, 1H), 2,48-2,40 (m, 6H), 1,89 (s, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
EJEMPLO 50
N-[3-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il) biciclo[1.1.1]pentan-1-il]carbamato de metilo
Figure imgf000052_0002
A una solución en agitación de 5-{[5-(3-{3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-heniletil]amino}pirimidin-2-il]amino-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (5,0 mg, 9,27 pmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y DCM (0,5 ml) a 0 °C se le añadió carbonoclorato de metilo (0,88 mg, 9,27 pmol) disuelto en 0,5 ml de DCM. El baño de hielo se eliminó después de 5 minutos, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente con agitación. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar N-[3-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo [1.1.1]pentan-1-il]carbamato de metilo (1,2 mg, 21,7 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,87 min; Condición 2 de LC/m S. ES [MS] m/z: 598,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,83-8,78 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,74 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 5,41-5,36 (m, 1H), 5,09 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,59-3,55 (m, 3H), 2,40 (s, 6H), 1,61 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
EJEMPLO 51
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbohidrazida
Figure imgf000053_0001
A una solución de 2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (100,0 mg, 0,216 mmol) en etanol (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió lentamente hidrazina (70,7 mg, 2,162 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C. Después de 3 días, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto en bruto que se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbohidrazida (97 mg, 100 % de rendimiento). í r de HPlC: 1,35 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 449,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,05 (s, 1H), 9,66 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 5,28 (s a, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,77 (d a, J = 5,9 Hz, 1H), 2,57-2,53 (m, 2H), 1,85 (s, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
EJEMPLO 52
5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona
Figure imgf000053_0002
A una solución de 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbohidrazida (93,0 mg, 0,207 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (50,4 mg, 0,311 mmol) seguido de trietilamina (0,207 ml, 0,829 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió de nuevo en THF, seguido de la adición de 0,5 ml de una solución acuosa 1 N de NaOH. Después de agitar durante 0,5 h más, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo en bruto que se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona (6,0 mg, 6,15 de rendimiento). tR de HPLC: 1,43 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 475,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 10,05 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,29-7,24 (m, 1H), 5,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).
EJEMPLO 53
5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-l}-3-etil-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona
Figure imgf000054_0001
En un vial de 20 ml se añadieron 5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona (25,0 mg, 0,053 mmol), yodoetano (9,86 mg, 0,063 mmol) y DMF (3 ml) seguido de carbonato de potasio (21,8 mg, 0,158 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la LCMS indicó la formación del producto. El material en bruto se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-3-etil-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona (5,5 mg, 20,8 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,56 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 503,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,10 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44­ 7,40 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 5,44-5,36 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EJEMPLO 54
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il) amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000054_0002
A una solución agitada de 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino] -4-{[(1S)-2-hidroxi-1 feniletil] amino}pirimidin-5-carbohidrazida (25,0 mg, 0,056 mmol) en ácido acético (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietoximetano (83 mg, 0,557 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad, se disolvió en 15 ml de una solución al 10 % de EtOH en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se concentró a sequedad, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 22 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (2 mg, 7,2 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,89 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810,32 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,93 (d a, J = 7,34 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,74 (d a, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,36-7,44 (m, 4 H), 7,26-7,30 (m, 1 H), 5,42-5,47 (m, 1 H), 5,29 (t, J = 4,95 Hz, 1 H), 3,93 (dd a, J = 10,64, 5,87 Hz, 1 H), 3,83-3,88 (m, 1 H), 3,41 (d a, J = 2,93 Hz, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H).
EJEMPLO 55
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000055_0001
A una solución de 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino }pirimidin-5-carbohidrazida (30,0 mg, 0,067 mmol) en EtOH (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1,1,1-trimetoxietano (161 mg, 1,34 mmol) seguido de NH4Cl (0,716 mg, 0,013 mmol). La mezcla resultante se agitó a 78 °C (a reflujo). Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 12-52 % de B durante 22 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (5,7 mg, 19,9 %). tR de HpLC: 1,64 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 473,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,11 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,85 (dt, J = 10,5, 5,0 Hz, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,58-1,54 (m, 3H).
EJEMPLO 56
N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbonil}piridin-3-carbohidrazida
Figure imgf000055_0002
A una solución de 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-[(1S)-2-hidroxi-1feniletil]amino}pirimidin-5-carbohidrazida (40,0 mg, 0,089 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido nicotínico (16,5 mg, 0,134 mmol) seguido de EDC (25,6 mg, 0,134 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 40 °C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad, y el residuo resultante se disolvió de nuevo en una solución al 10 % de EtOH en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó a través de LC/m S preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 12-52% de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbonil}piridin-3-carbohidrazida (49 mg, 99 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,66 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 554,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,70-9,55 (m, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,81-8,78 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,29 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,26 (td, J = 5,8, 3,1 Hz, 1H), 5,35-5,28 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,77 (dt, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
EJEMPLO 57
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000056_0001
A una solución de W-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino} pirimidin-5-carbonil} piridin-3-carbohidrazida (35,0 mg, 0,063 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (24,1 mg, 0,126 mmol) seguido de trietilamina (0,026 ml, 0,190 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C. Después de 64 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad y se disolvió en 15 ml de una solución al 10 % de EtOH en EtOAc. La solución se lavó con salmuera, la capa orgánica se separó, se concentró, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 28-68 % de B durante 23 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 32-72% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il] pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (3,1 mg, 9,2 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,04 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 536,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,16 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,88-8,80 (m, 2H), 8,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 5,51­ 5,45 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,88 (dt, J = 10,7, 5,1 Hz, 1H), 3,43-3,22 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).
EJEMPLO 58
N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbonil}pirazin-2-carbohidrazida
Figure imgf000057_0001
El Ejemplo 58 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para W-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbonil}piridin-3-carbohidrazida usando ácido pirazin-2-carboxílico. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carbonil}pirazin-2-carbohidrazida (25 mg, 44,9% de rendimiento). t« de HPLC: 1,72 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 555,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,98 (s, 1H), 9,50-9,40 (m, 1H), 9,23-9,21 (m, 1H), 8,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 4H), 7,25 (t a, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,77 (dt, J = 10,6, 5,3 Hz, 1H), 2,56­ 2,53 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
EJEMPLO 59
1-({2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-l}formohidrazido)-N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilmetanimidamida
Figure imgf000057_0002
En un vial de centelleo de 20 ml se añadieron (2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbohidrazida (40,0 mg, 0,089 mmol), pirimidin-2-carboxilato de sodio (15,6 mg, 0,107 mmol), W7-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina, HCl (25,6 mg, 0,134 mmol) y Dc M (10 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 40 °C. Después de 3 h, la mezcla se concentró a sequedad, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se disolvió en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-45 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 0-40 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 1-({2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino} pirimidin-5-il}formohidrazido)-N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilmetanimidamida (19,8 mg, 36,8%). tR de Hp LC: 1,22 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 604,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,07 (s, 1H), 9,33 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,07-7,98 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,30-7,21 (m, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 6H), 2,55-2,52 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 6H), 1,19 (s a, 3H).
EJEMPLO 60
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-[[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N'-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirimidin-5-carbohidrazida
Figure imgf000058_0001
A una solución agitada de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (9,98 mg, 0,096 mmol) en DCM (6 ml) y DMA (2 ml) a temperatura ambiente se le añadieron DCC (19,7 mg, 0,096 mmol) y HOBt (0,020 ml, 0,096 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-([(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carbohidrazida (43 mg, 0,096 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió de nuevo en una solución al 10 % de EtOH en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 0-40 % de B durante 30 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 5-45 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-([(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N'-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirimidin-5-carbohidrazida (32 mg, 50% de rendimiento). tR de HPLC: 1,26 min; Condición 3 de LC/MC. ES [MS] m/z: 535,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,94 (d a, J = 1,1 Hz, 1H), 9,42 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,73 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,25 (t a, J = 6,2 Hz, 1H), 7,22-7,06 (m, 2H), 5,35-5,29 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,77 (dd a, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
EJEMPLO 61
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetill,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000058_0002
A una solución de 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N'-(2-hidroxi-2-metilpropanoil) pirimidin-5-carbohidrazida (15,0 mg, 0,028 mmol) en DCM (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (10,7 mg, 0,056 mmol) seguido de trietilamina (0,012 ml, 0,084 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol y se filtró antes de la purificación a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il) amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (4,5 mg, 29,8 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,43 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 517,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810,18-10,13 (m, 1H), 8,84 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,49-5,43 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,85 (dt, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,60 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
EJEMPLO 62
(S)-N'-(ciclopropanocarbonil)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino )pirimidin-5-carbohidrazida
Figure imgf000059_0001
A una solución de 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(15)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbohidrazida (50,0 mg, 0,111 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido ciclopropanocarboxílico (14,4 mg, 0,167 mmol) seguido de EDC (32,1 mg, 0,167 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 40 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo en bruto que se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50% de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar (S)-N'-(ciclopropanocarbonil)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carbohidrazida (11,5 mg, 20% de rendimiento). tR de HPLC: 1,47 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 517,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,16 (s a, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,31 (s a, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 2,56-2,54 (m, 1H), 1,70 (s a, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 0,85-0,74 (m, 4H).
EJEMPLO 63
5-{[5-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3 -dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000059_0002
A una solución de (S)-N'-(ciclopropanocarbonil)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carbohidrazida (30,0 mg, 0,058 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (22,1 mg, 0,116 mmol) seguido de trietilamina (17,6 mg, 0,174 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad, se disolvió en 15 ml de una solución al 10 % de EtOH en una solución de EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se concentró a sequedad, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de 1,4-dioxano y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 28-68 % de B durante 23 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-{[5-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino} pirimidin-2-il] amino} - 3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (6,5 mg, 22,2 % de rendimiento). t« de HPLC: 2,07 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z [M+H]+: 499,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810,30 (s, 1H), 8,85 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,27 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,43 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,23-1,14 (m, 4H).
EJEMPLO 64
2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N'-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirimidin-5-carbohidrazida
Figure imgf000060_0001
A una solución agitada de 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino] -4-{[(1S)-2-hidroxi-1 -feniletil] amino}pirimidin-5-carbohidrazida (60,0 mg, 0,134 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico (31,7 mg, 0,201 mmol) seguido de e Dc (38,5 mg, 0,201 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 40 °C. Después de 6 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad, se disolvió de nuevo en una solución al 10 % de EtOH en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un residuo en bruto que se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 23 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N'-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirimidin-5-carbohidrazida (62 mg, 79% de rendimiento). tR de HPLC: 1,84 min; Condición 2 de LC/MS. ES [Ms ] m/z: 589,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,63 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 7,40-7,44 (m, 2 H), 7,36 (t, J = 7,70 Hz, 2 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 5,25-5,32 (m, 1 H), 3,83 (dd a, J = 10,82, 4,22 Hz, 1 H), 3,77 (dd a, J = 10,64, 5,87 Hz, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,55 (d a, J = 10,27 Hz, 6 H).
EJEMPLO 65
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000060_0002
A una solución de 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(15)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirimidin-5-carbohidrazida (50,0 mg, 0,085 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (32,4 mg, 0,170 mmol) seguido de trietilamina (0,035 ml, 0,255 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C.
Después de 5 días, el análisis por LCMS indicó la conversión completa en dos productos isoméricos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, a continuación se disolvió en 15 ml de una solución al 10 % de EtOH en EtOAc que se lavó con salmuera (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se concentró a sequedad, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60% de B durante 30 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (6,3 mg, 12,5% de rendimiento). t« de HPLC: 1,96 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 571,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 88,83 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,42-5,48 (m, 1H), 3,90-3,97 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 10,6, 5,1 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).
EJEMPLO 66
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il] pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000061_0001
Se preparó (S)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)-A/-picolinoilpirimidin-5-carbohidrazida de acuerdo con el procedimiento general para W-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino] -4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino} pirimidin-5-carbonil} piridin-3-carbohidrazida usando ácido picolínico.
A una solución de (S)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)-W-picolinoilpirimidin-5-carbohidrazida (33,0 mg, 0,060 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (22,7 mg, 0,119 mmol) y seguido de trietilamina (0,025 ml, 0,179 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad y se disolvió en 15 ml de una solución al 10 % de EtOH en EtOAc. La solución se lavó con salmuera, la capa orgánica se separó, se concentró, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 27 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 20-60% de B durante 30 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (3,2 mg, 9,6% de rendimiento). t« de HPLC: 1,77 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 536,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,20 (s, 1H), 8,90 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,84-8,81 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,52-5,46 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,89 (dt, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,30-3,28 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).
EJEMPLO 67
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridazin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000062_0001
Se preparó (S)-N'-(2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carbonil)piridazin-3-carbohidrazida de acuerdo con el procedimiento general para N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbonil}piridin-3-carbohidrazida usando ácido piridazin-3-carboxílico.
A una solución de (S)-N'-(2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carbonil)piridazin-3-carbohidrazida (30,0 mg, 0,054 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (20,6 mg, 0,108 mmol) seguido de trietilamina (0,023 ml, 0,162 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió en 15 ml de una solución al 10 % de EtOH en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se concentró a sequedad, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de DMSO y se filtró antes de la purificación a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 10-50 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridazin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (1,7 mg, 5 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,43 min; Condición 3 de Lc /MS. ES [MS] m/z: 537,1 [M+H]+.
EJEMPLO 68
5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-{5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000062_0002
Se preparó (S)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)-N,-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil) pirimidin-5-carbohidrazida de acuerdo con el procedimiento general para N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbonil}piridin-3-carbohidrazida usando ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico.
A una solución de (S)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1--feniletil)amino)-N,-(1-(trifluorometil) ciclopropanocarbonil)pirimidin-5-carbohidrazida (25,0 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (16,3 mg, 0,086 mmol) seguido de trietilamina (13,0 mg, 0,128 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió en 15 ml de una solución al 10 % de EtOH en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se concentró a sequedad, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 36-76 % de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-{5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (10,3 mg, 43,7 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,14 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 567,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10.37 (s a, 1 H), 8,83 (d a, J = 7,70 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,27 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,36-7,45 (m, 4 H), 7,24-7,32 (m, 1 H), 5,41-5,47 (m, 1 H), 5,28 (t, J = 4,77 Hz, 1 H), 3,82-3,95 (m, 2 H), 2,56 (s, 2 H), 1,69-1,81 (m, 4 H), 1,51-1,62 (m, 6 H).
EJEMPLO 69
(S)-5-((5-(5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-2-il)amino)-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona
Figure imgf000063_0001
A una solución de 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbohidrazida (30,0 mg, 0,067 mmol) en DCM (6 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1,1 -dióxido de ácido tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxílico (17,9 mg, 0,100 mmol) seguido de EDC (19,2 mg, 0,100 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C. Después de 1 h, la LCMS mostró la formación del intermedio (S)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonil)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carbohidrazida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de cloruro de p-toluenosulfonilo (25,5 mg, 0,134 mmol) y trietilamina (0,047 ml, 0,334 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar (S)-5-((5-(5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-2-il)amino)-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (18 mg, 44,2 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,46 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 591,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,19-9,97 (m, 1H), 8,88-8,72 (m, 1H), 8,69-8,56 (m, 1H), 7,89 (d a, J = 9,9 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,46-7,33 (m, 4H), 7,30-7,21 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,57-3,46 (m, 1H), 3,39-3,25 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,39-2,27 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 3H), 1,56-1,53 (m, 3H).
EJEMPLO 70
3,3-difluoroazetidin-1-carboxilato de 1-(5-{2-[(3,3-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclopropilo
Figure imgf000063_0002
Se preparó 3,3-difluoro azetidin-1-carboxilato de (S)-1-(2-(2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carbonil)hidrazinacarbonil)cidopropilo de manera análoga a N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(15)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbonil}piridin-3-carbohidrazida usando ácido 1-((3,3-difluoroazetidin-1-carbonil)oxi)ciclopropanocarboxílico
A una solución agitada de 3,3-difluoroazetidin-l-carboxilato de (S)-1-(2-(2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carbonil)hidrazinacarbonil)ciclopropilo (30,0 mg, 0,046 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (17,6 mg, 0,092 mmol) seguido de trietilamina (14,0 mg, 0,138 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C. Después de dos días, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. A continuación, el residuo se disolvió en 15 ml de una solución al 10 % de EtOH en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se concentró a sequedad, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-75 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 38-78 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 3,3-difluoroazetidin-1-carboxilato de 1-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclopropilo (7,9 mg, 27 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,16 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 634,2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-da, 500 MHz): 810,35 (s a, 1H), 8,83 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34-7,44 (m, 4H), 7,28 (t a, J = 7,2 Hz, 1H), 5,40-5,47 (m, 1H), 4,35-4,59 (m, 4H), 3,89-3,95 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).
EJEMPLO 71
2-[(3,3-Dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil] metil} amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000064_0001
Preparación 71A: 2-cloro-4-((2-(prop-1-en-2-il)bencil)amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000064_0002
En un matraz de fondo redondo de 200 ml equipado con una barra de agitación y cargado con una solución de 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (760 mg, 3,44 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se añadió DIPEA (1,19 ml, 6,88 mmol) seguido de clorhidrato de (2-(prop-1-en-2-il)fenil)metanamina (632 mg, 3,44 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 20 % en hexanos para proporcionar 2-cloro-4-((2-(prop-1-en-2-il)bencil) amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (0,75 g, 2,26 mmol, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro. ES [MS] m/z: 332,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 88,69 (s, 1H), 8,62 (s a, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Preparación 71B: 2-Cloro-4-((2-(prop-1-en-2-il)bencil)amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000065_0001
Un matraz cargado con una solución de 2-cloro-4-((2-(prop-1-en-2-il)bencil) amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (750 mg, 2,260 mmol) en 2-propanol (36 ml) y DCM (7,2 ml) se purgó con oxígeno y se enfrió en un baño de hieloagua. Se añadió en una porción tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodionato)manganeso (III) (137 mg, 0,226 mmol) en forma de un sólido seguido de fenilsilano (0,56 ml, 4,52 mmol) en forma de un líquido puro. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 4 h en una atmósfera de globo de oxígeno y a continuación se inactivó con 10 ml de una solución acuosa al 20 % de tiosulfato de sodio con agitación durante 30 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite de color pardo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 40 % en hexanos para producir 2-cloro-4-((2-(2-hidroxipropan-2-il)bencil)amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (800 mg, 2,29 mmol, >98% de rendimiento). ES [MS] m/z: 350,25 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 89,20-9,05 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 5,08 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,73 (s, 6 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 71:
En un vial para microondas equipado con una barra de agitación y cargado con 2-cloro-4-((2-(2-hidroxipropan-2-il)bencil)amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (147 mg, 0,420 mmol), 5-amino-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (74,5 mg, 0,420 mmol), XantPhos (24,31 mg, 0,042 mmol), Pd2(dba)3 (38,5 mg, 0,042 mmol), fosfato de potasio tribásico (268 mg, 1,26 mmol) se añadió 1,4-dioxano (8 ml). El vial se purgó con una atmósfera de argón, se selló y se calentó a 100 °C en un baño de aceite durante 9 h. El material en bruto se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 16 minutos, a continuación, un mantenimiento de 7 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]metil} amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (63 mg, 30,6 % de rendimiento). tR de HpLC: 2,32 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 491,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,39 (s a, 1H), 8,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,38 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,15 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,12 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 1,58 (s, 6 H), 1,49 (s, 6 H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
EJEMPLO 72
5-{[4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]metil}amino)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il]amino} -3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1 -ona
Figure imgf000065_0002
Un vial equipado con una barra de agitación y cargado con 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]metil} amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (15 mg, 0,031 mmol), N-hidroxiacetimidamida (13,59 mg, 0,183 mmol) y tamices moleculares (3 A, recién activados, 40 mg) se lavó abundantemente con nitrógeno y se trató con EtOH (0,5 ml). Después de agitar durante 5 min, la mezcla se trató con etanolato de sodio (21 % en peso en etanol) (0,049 ml, 0,122 mmol). El vial se selló y se colocó en un baño a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio sólido (0,22 mmol) y se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió de nuevo en DMF, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna Waters Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 38-78 % de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-{[4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil] metil} amino)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il]amino} -3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (9,4 mg, 61,4 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,33 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 501 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810,48 (s a, 1H), 8,94 (t a, J = 5,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78-7,68 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,23 (d a, J = 5,9 Hz, 2H), 3,45-3,33 (m, 3H), 2,56-2,54 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,61 (s, 6 H), 1,49 (s, 6H).
EJEMPLO 73
5- {[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil] metil}amino)pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000066_0001
El Ejemplo 73 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general para 5-{[4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]metil}amino)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona. El compuesto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45-85 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para proporcionar 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]metil}amino)pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (25,6 mg, 59,6 % de rendimiento). tR de HPLC: 2,52 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 527,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,45 (s a, 1H), 8,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,17 (d a, J = 5,9 Hz, 2H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,15-2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 6 H), 1,53 (s, 6 H), 1,03 (d a, J = 8,1 Hz, 2H), 0,96 (s a, 2H).
EJEMPLO 74
5-({4-[(1H-indazol-5-il)amino]-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1 -ona
Figure imgf000066_0002
Preparación 74A: 4-((1H-Indazol-5-il)amino)-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000067_0001
En un matraz cargo con una solución de 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,905 mmol) y 1H-indazol-5-amina (120 mg, 0,905 mmol) en acetonitrilo (3,6 ml) se añadió base de Hünig (474 pl, 2,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 (g) durante 16 h. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexanos para proporcionar 4-((1H-indazol-5-il)amino)-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (208,2 mg, 0,655 mmol, 72,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. ES [MS] m/z: 317,9. [M+H]+.
Preparación 74B: 4-((1H-Indazol-5-il)amino)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino) pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000067_0002
Se cargó 4-((1H-indazol-5-il)amino)-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0,315 mmol) en un vial junto con 5-amino-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (53,1 mg, 0,300 mmol), y una solución 4 M de HCl en dioxano (112 pl, 0,450 mmol). Se añadió NMP (1,5 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C en una atmósfera de N2 (g) durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, después de lo cual se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos. Se proporcionó 4-((1H-indazol-5-il)amino)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (17,5 mg, 0,035 mmol, 11,8% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. tR de HPLC: 1,51 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,30-10,15 (m, 1H), 10,10-9,93 (m, 1H), 8,81-8,68 (m, 1H), 8,11-7,99 (m, 1H), 7,97-7,88 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,64-7,52 (m, 1H), 7,51-7,36 (m, 2H), 4,37 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41-1,36 (m, 3H), 1,22-1,12 (m, 6 H).
Ejemplo 74:
A una solución de (Z)-W-hidroxiacetimidamida (9,0 mg, 0,122 mmol) y 4-((1H-indazol-5-il)amino)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino) pirimidin-5-carboxilato de etilo (14 mg, 0,031 mmol) en etanol anhidro (0,61 ml) se le añadieron una solución al 21 % en peso de etóxido de sodio en etanol (68,4 pl, 0,183 mmol) y 4 A de tamices moleculares (100 mg). El recipiente de reacción se tapó y se agitó a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno (g) durante 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el material de reacción se diluyó en metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-({4-[(1H-indazol-5-il) amino]-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (3,2 mg, 3,2% de rendimiento). tR de HPLC: 1,66 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 469,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,96-8,80 (m, 1H), 8,12­ 7,93 (m, 2H), 7,89-7,75 (m, 1H), 7,73-7,56 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 2,48-2,44 (m, 3H), 1,24-1,13 (m, 6 H).
EJEMPLO 75
5-{[5-(3-cidopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[(1H-indazol-5-il)amino]pirimidin-2-il] amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1 -ona
Figure imgf000068_0001
El Ejemplo 75 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación general 5-({4-[(1H-indazol-5-il)amino]-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 38-78 % de B durante 19 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[(1H-indazol-5-il)amino]pirimidin-2-il] amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (2,8 mg, 18,5 % de rendimiento). t« de HPLC: 1,85 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 495,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,96-8,76 (m, 1H), 8,11 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,87-7,74 (m, 1H), 7,74-7,57 (m, 2H), 7,54-7,38 (m, 2H), 2,31-2,15 (m, 1H), 1,26-1,17 (m, 6 H), 1,16-1,09 (m, 2H), 1,09-1,04 (m, 2H).
EJEMPLO 76
4-[(3-Amino-3-metilbutil)amino]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000068_0002
Preparación 76A: 4-((3-((terc-Butoxicarbonil)amino)-3-metilbutil)amino)-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000068_0003
En un matraz cargado con una solución de 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,905 mmol) y (4-amino-2-metilbutan-2-il)carbamato de terc-butilo, HCl (216 mg, 0,905 mmol) en acetonitrilo (3,6 ml) se añadió base de Hünig (474 jl, 2,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 (g) durante 1 h. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 25 % en hexanos para proporcionar 4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutil)amino)-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (248 mg, 0,641 mmol, 71 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. ES [MS] m/z: 387,05 [M+H]+.
Ejemplo 76:
Un recipiente a presión se cargó con 4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutil)amino)-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0,258 mmol) en un recipiente a presión seguido de la adición de 5-amino-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona, HCl (55,2 mg, 0,258 mmol), Pd2(dba)3 (23,7 mg, 0,026 mmol), Xantphos (29,9 mg, 0,052 mmol) y fosfato de potasio tribásico (219 mg, 1,034 mmol). Se añadió 1,4-dioxano (646 jl), y la mezcla se desgasificó usando nitrógeno (g) durante 3 min antes de sellarse y calentarse a 90 °C durante 16 h. El material de reacción en bruto se diluyó con agua y DMF. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexanos. Se aisló 4-((3-((terc-butoxicarbonil) amino)-3-metilbutil)amino)-2-((3,3-dimetil-1 -oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (71,1 mg, 0,135 mmol, 52 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. La amina libre se obtuvo en forma de un subproducto que se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 12-52% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 4-[(3-amino-3-metilbutil)amino]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino] pirimidin-5-carboxilato de etilo (1,3 mg, 1,1 % de rendimiento). t« de HPLC: 1,60 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 428,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanokU) 88,76-8,62 (m, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,91-7,80 (m, 1H), 7,80-7,68 (m, 1H), 4,71-4,45 (m, 1H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 (t a, J = 7,3 Hz, 2H), 1,92 (s, 5H), 1,71-1,66 (m, 6 H), 1,47-1,34 (m, 9H).
EJEMPLO 77
5-({4-[(3-amino-2,2-dimetilpropil)amino]-5-[3-(oxan-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il] pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1 -ona
Figure imgf000069_0001
Preparación 77A: 4-((3-((terc-Butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropil)amino)-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000069_0002
A una solución de 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (750 mg, 3,39 mmol) y (3-amino-2,2-dimetilpropil)carbamato de terc-butilo (686 mg, 3,39 mmol) en acetonitrilo (13 ml) se le añadió base de Hünig (1778 jl, 10,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 (g) durante 1 h. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 25 % en hexanos para proporcionar 4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropil) amino)-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (1,22 g, 3,17 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. ES [MS] m/z: 528,2 [M+H]+.
Preparación 77B: 4-((3-((terc-Butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropil)amino)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000070_0001
Una solución de 4-((3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropil) amino)-2-doropirimidin-5-carboxilato de etilo (400 mg, 1,034 mmol), 5-amino-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona, HCl (22l mg, 1,034 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,103 mmol), Xantphos (120 mg, 0,207 mmol) y fosfato de potasio tribásico (878 mg, 4,14 mmol) en 1,4-dioxano (2,6 ml) en un recipiente a presión se desgasificó usando N2 (g) durante 3 min antes de su calentamiento a 90 °C durante 16 h. El material de reacción en bruto se diluyó con agua y DMF. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexanos para proporcionar 4-((3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropil)amino)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (276 mg, 0,523 mmol, 51 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. ES [MS] m/z: 387,1 [M+H]+.
Ejemplo 77:
Se agitaron (Z)-W-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboximidamida (24,6 mg, 0,171 mmol), etil 4-((3-((fercbutoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropil)amino)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)pirimidin-5-carboxilato (30 mg, 0,057 mmol), etóxido de sodio (106 pl, 0,284 mmol) y 4 A de tamices moleculares (100 mg) en etanol anhidro (1,2 ml) a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno (g) durante 5 h. La mezcla de reacción se calentó durante 16 h más a 90 °C. Todos los volátiles se habían evaporado y la conversión en la amina libre se completó. Se añadieron metanol y DMF (1 ml cada vez), la mezcla de reacción se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-90 % de B durante 18 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-({4-[(3-amino-2,2-dimetilpropil)amino]-5-[3-(oxan-4-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (9,2 mg, 30,6 % de rendimiento). t« de HPLC: 1,67 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 508,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8 ,88-8,68 (m, 1H), 8,54-8,41 (m, 1H), 7,82­ 7,57 (m, 2H), 4,01-3,85 (m, 2H), 3,60-3,42 (m, 2H), 3,25-3,08 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 5H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,71-1,56 (m, 7H), 1,03-0,93 (m, 6H).
EJEMPLO 78
5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1 -ona
Figure imgf000070_0002
Preparación 78A: 6-Cloro-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)nicotinato de (S)-metilo
Figure imgf000071_0001
Una solución de 4,6-dicloronicotinato de metilo (1,5 g, 7,3 mmol), (S)-2-amino-2-feniletanol (1,0 g, 7,3 mmol), y base de Hünig (1,65 ml, 9,46 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se agitó a 50 °C en una atmósfera de N2 (g) durante 72 h. El material de reacción en bruto se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 80% en hexanos para proporcionar 6-cloro-4-((2-hidroxi-1 -feniletil) amino)nicotinato de (S)-metilo (1,85 g, 6,03 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. ES [MS] m/z: 306,95 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,86-9,10 (1 H, m), 8,58-8,75 (1 H, m), 7,29-7,43 (5 H, m), 6,32­ 6,39 (1 H, m), 4,55-4,65 (1 H, m), 3,96-4,06 (1 H, m), 3,86-3,95 (4 H, m), 1,99 (1 H, s a).
Preparación 78B: 6-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)nicotinato de (S)-metilo
Figure imgf000071_0002
Una solución de 6-cloro-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)nicotinato de (S)-metilo (145 mg, 0,473 mmol), 5-amino-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (101 mg, 0,567 mmol), Pd2(dba)3 (43,3 mg, 0,047 mmol), Xantphos (54,7 mg, 0,095 mmol) y fosfato de potasio tribásico (401 mg, 1,891 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 ml) en un recipiente a presión se desgasificó usando N2 (g) durante 3 min antes de su calentamiento a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y DMF, se cargó sobre una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexanos seguido de un gradiente del 0 al 40 % de una solución 10:90 de hidróxido de amonio en metanol:acetato de etilo. Se proporcionó 6-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)nicotinato de (S)-metilo (43,3 mg, 0,097 mmol, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. ES [MS] m/z: 448,05 [M+H]+.
Ejemplo 78:
Se añadieron (Z)-W-hidroxiciclopropanocarboximidamida (18,8 mg, 0,188 mmol), 6-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)nicotinato de (S)-metilo (21 mg, 0,047 mmol), etóxido de sodio (105 pl, 0,282 mmol), etanol anhidro (1,0 ml) y 4 A de tamices moleculares (100 mg) en un vial de alivio de presión. El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno (g) durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 36-76% de B durante 23 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (5,7 mg, 23,2 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,58 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 498,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,62-9,49 (m, 1H), 8,72-8,58 (m, 2H), 7,98-7,76 (m, 1H), 7,67-7,50 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,33-7,24 (m, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 4,68-4,61 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,58 (d, J = 5,1 Hz, 6 H), 1,17-1,02 (m, 4H).
EJEMPLO 79
5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]amino}piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3 dihidro-2-benzofuran-1 -ona
Figure imgf000072_0001
El Ejemplo 79 se preparó de acuerdo con la secuencia general de transformaciones descritas para la preparación de 5-{[5-(3-dclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil] amino}piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona usando (S)-2-amino-2-ciclopropiletan-1-ol en lugar de (S)-fenilglicinol. El compuesto final se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-{[5-(3-cidopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]amino}piridin-2-il] amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (8,3 mg, 24,2% de rendimiento). tR de HPLC: 1,64 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 462,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,78 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,02 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,20 (s a, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,19 (t a, J = 4,4 Hz, 1H), 1,59 (s, 6 H), 1,12 (d a, J = 8,4 Hz, 3H), 1,05 (d a, J = 5,1 Hz, 1H), 0,98 (d a, J = 4,0 Hz, 1H), 0,53-0,44 (m, 2H), 0,40 (s a, 1H), 0,25 (d a, J = 5,1 Hz, 1H).
EJEMPLO 80
5-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino} pirimidin-2-il] amino} -3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona
Figure imgf000072_0002
Un vial de 5 ml se cargó con 2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (40,0 mg, 0,086 mmol), N-hidroxiquinuclidin-4-carboximidamida (43,9 mg, 0,259 mmol) y EtOH (1,5 ml). El vial se lavó abundantemente con nitrógeno y se trató con 40 mg de tamices moleculares (3 A, recién activados). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió etanolato de sodio (0,126 ml, 0,346 mmol) a la mezcla de reacción. El vial se selló en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80 °C durante una noche con agitación. La LCMS indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOH al 5 %/EtOAc y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener una muestra en bruto. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 12-52 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]amino} piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (19 mg, 36 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,73 min; Condición 3 de LC/Ms . ES [MS] m/z: 568,2 [M H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) 10,44 (s a, 1H), 9,29 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 4H), 7,27-7,33 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 3,84-3,96 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,08 (t a, J = 7,7 Hz, 4H), 2,53-2,56 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 6 H), 1,57-1,62 (m, 3H), 1,54 (s, 3H).
EJEMPLO 81
2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000073_0001
Preparación 81A: 6-amino-2-cloronicotinonitrilo
Figure imgf000073_0002
A una solución de 2,6-dicloronicotinonitrilo (6,500 g, 37,6 mmol) a temperatura ambiente se le añadieron (4-metoxifenil)metanamina (5,15 g, 37,6 mmol) y diisopropiletilamina (13,09 ml, 75 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 6 horas. Se formó el intermedio 2-cloro-6-((4-metoxibencil)amino)nicotinonitrilo según se observó por el análisis de LC/MS: ES [MS] m/z: 273,9 [M+H]+. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se suspendió en DCM (10 ml) seguido de la adición lenta de TFA (28,8 ml, 376 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C con agitación durante 5 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mayor parte del disolvente se eliminó a presión reducida y la solución de color pardo claro restante se diluyó con DCM, seguido de una adición lenta de una solución acuosa saturada de NaHCO3 para ajustar el pH a ~7. Durante la adición de NaHCO3 acuoso, se formó un precipitado que se recogió por filtración y se aclaró con agua. El material se secó al aire durante una noche para proporcionar 6-amino-2-cloronicotinonitrilo (4,83 g, 31,5 mmol, 84 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,19 (s a, 2H).
Preparación 81B: 6-amino-2-(prop-1-en-2-il)nicotinonitrilo
Figure imgf000073_0003
En un vial a presión de 40 ml se añadieron 6-amino-2-cloronicotinonitrilo (1,000 g, 6,51 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,423 g, 8,47 mmol), K2CO3 (1,350 g, 9,77 mmol), seguido de 1,2-dimetoxietano (16 ml), agua (8 ml) y a continuación Pd(PPh3)4 (0,226 g, 0,195 mmol). Se burbujeó argón a través de la mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche en un bloque de calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se concentró. El material se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con el 0-80 % de B/DCM durante 13 minutos. [B = 10 % de NH32 N en MeOH/EtOAc]. Las fracciones apropiadas se concentraron para proporcionar 6-amino-2-(prop-1-en-2-il)nicotinonitrilo (0,878 g, 5,52 mmol, 85 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (s a, 2H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,49­ 5,43 (m, 2H), 2,07 (t, J = 1,1 Hz, 3H).
Preparación 81C: 6-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)nicotinonitrilo
Figure imgf000074_0001
En un matraz de fondo redondo de 200 ml se añadieron 6-amino-2-(prop-1-en-2-il) nicotinonitrilo (875,00 mg, 5,50 mmol), DCM (2 ml), 2-propanol (40 ml), fenilsilano (1190 mg, 10,99 mmol) y tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodionato)manganeso (III) (332 mg, 0,550 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. El aire se eliminó del matraz. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de oxígeno (globo) en un baño de hielo-agua. Después de aproximadamente 2 horas, La LC/MS mostró que la reacción se había completado, ES [MS] m/z: 178,1 [M+H]+. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se concentró.
Preparación 81D: 2-amino-7,7-dimetilfuro[3,4-b]piridin-5(7H)-ona
Figure imgf000074_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron 6-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il) nicotinonitrilo (6,76 g, 38,1 mmol), DMF (50 ml), agua (50 ml) y NaHCO3 (12,82 g, 153 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 75 °C. Después de 5 días, la LC/MS mostró un consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOH al 10 %/EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con el 0-20 % de B/DCM [B = solución 1:1 de THF y acetonitrilo] para proporcionar 2-amino-7,7-dimetilfuro[3,4-b]piridin-5(7H)-ona (5,21 g, 29,2 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. ES [MS] m/z: 179,1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz): 8 (ppm) 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,50 (s, 6H).
Ejemplo 81:
Un vial cargado con 6-((7,7-dimetil-5-oxo-5,7-dihidrofuro[3,4-b] piridin-2-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)nicotinato de (S)-metilo (45,0 mg, 0,100 mmol), W-hidroxiquinuclidin-4-carboximidamida (50,9 mg, 0,301 mmol) y tamices moleculares (3 A, recién activados, 40 mg) se lavó abundantemente con nitrógeno y se trató con EtOH (3 ml). Después de agitar durante 5 min, la mezcla se trató con etanolato de sodio (0,146 ml, 0,401 mmol). El vial se selló y se colocó en un baño a 80 °C durante una noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 8-48 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona (10,6 mg, 18 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,23 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 568,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d a, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 4H), 7,28 (d a, J = 6,2 Hz, 1H), 4,75 (d a, J = 5,1 Hz, 1H), 3,95 (dd a, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,80 (dd a, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 3,01 (t a, J = 7,5 Hz, 4H), 1,98-1,92 (m, 6 H), 1,91 (s, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
EJEMPLO 82
2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] amino} piridin-2-il] amino} -7,7-dimetil-5H,7H-furo [3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000075_0001
A una solución de 6-((7,7-dimetil-5-oxo-5,7-dihidrofuro[3,4-b] piridin-2-il)amino)-4-((1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil)amino)nicotinato de (S)-metilo (17 mg, 0,036 mmol) en etanol anhidro (1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron N-hidroxiquinuclidin-4-carboximidamida (24,67 mg, 0,146 mmol) y tamices moleculares (3 A, recién activados, 50 mg), seguido de la adición de etanolato de sodio (0,082 ml, 0,219 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a continuación se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 16-56 % de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 6 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar (S)-2-((4-((1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil)amino)-5-(3-(quinuclidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il)amino)-7,7-dimetilfuro[3,4-b]piridin-5(7H)-ona (2,5 mg, 10,2 % de rendimiento). tR de HPLC: 1,45 min; Condición 2 de LC/MS. ES [MS] m/z: 586,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,48 (s, 1H), 8,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8 ,6 , 5,7 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,80 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 3,10 (t a, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54-2,47 (m, 4H), 2,00 (dd a, J = 8,4, 6,2 Hz, 6 H), 1,92 (s, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
EJEMPLO 83
2-{[5-(3-{4-fluoro-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridm-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona
Figure imgf000075_0002
Preparación 83A: Rac-(1r,4r)-4-fluoroquinuclidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000075_0003
Se añadió 1-((isocianometil)sulfonil)-4-metilbenceno (235 mg, 1,21 mmol) en EtOH (107 j l) a una solución agitada de (1r,4r)-4-fluoroquinuclidin-3-ona (138 mg, 0,964 mmol) en DME (3,75 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C antes de añadir en dos porciones ferc-butóxido de potasio en THF (1 M, 3130 jl, 3,13 mmol) durante 5 min. A continuación, la mezcla de reacción se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Los sólidos se eliminaron por filtración, y los volátiles se eliminaron a presión positiva de N2 (g) para proporcionar (1r,4r)-4-fluoroquinuclidin-3-carbonitrilo.
Preparación 83B: Rac-(1r,4r,Z)-4-fluoro-N'-hidroxiquinuclidin-3-carboximidamida
Figure imgf000076_0001
Una solución de rac-(1r,4r)-4-fluoroquinudidin-3-carbonitrilo (149 mg, 0,966 mmol) e hidroxilamina (592 pl, 9,66 mmol) se agitaron en etanol (1,61 ml) en una atmósfera de N2 (g) a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron a presión positiva de N2 (g). Los sólidos se disolvieron en agua (2 ml) y DCM (2 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con una segunda porción de DCM (2 ml). A continuación, la capa acuosa se extrajo con una mezcla 1:1 de isopropanol:cloroformo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, los sólidos se eliminaron por filtración y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Se aisló rac-(1r,4r,Z)-4-fluoro-N'-hidroxiquinuclidin-3-carboximidamida (106 mg, 0,564 mmol, 58,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 3,59-3,52 (m, 1H), 3,20-2,91 (m, 5H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 83:
El Ejemplo 83 se preparó de acuerdo con el procedimiento general para 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona usando rac-(lr,4r,Z)-4-fluoro-N'-hidroxiquinuclidin-3-carboximidamida. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-60 % de B durante 26 min, a continuación, un mantenimiento de 4 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-{[5-(3-{4-fluoro-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona (3,6 mg, 6 % de rendimiento). t« de HPLC: 0,840 min; Condición 1 de LC/MS. ES [MS] m/z: 586,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,49 (s, 1H), 8,77­ 8,70 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,30-7,22 (m, 1H), 5,17 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,74 (dt, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,46 (s, 3H).
EJEMPLO 84
2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1,3-tiazol-2-il) metil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000076_0002
Preparación 84A: 6-cloro-4-((tiazol-2-ilmetil)amino)nicotinato de metilo
Figure imgf000076_0003
Se agitaron 4,6-dicloronicotinato de metilo (632 mg, 3,07 mmol), tiazol-2-ilmetanamina (291 pl, 3,07 mmol) y base de Hünig (1610 pl, 9,20 mmol) a 50 °C en una atmósfera de N2 (g) durante 16 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, un sólido cristalino precipitó en la solución. El sólido se filtró de la mezcla de reacción y se lavó con agua (20 ml) y una cantidad mínima de metanol (5 ml). Se aisló 6-cloro-4-((tiazol-2-ilmetil)amino)nicotinato de metilo (521 mg, 1,84 mmol, 60% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. tR de HPLC: 0,94 min; Condición 1 de LC/MS. ES [MS] m/z: 284,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 58,88-8,79 (m, 1H), 8,61-8,56 (m, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,96-4,92 (m, 2H), 3,89-3,85 (m, 3H), 3,33-3,30 (m, 3H).
Preparación 84B: 6-((7,7-dimetil-5-oxo-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridin-2-il) amino)-4-((tiazol-2-ilmetil)amino)nicotinato de metilo
Figure imgf000077_0001
Una solución de 6-cloro-4-((tiazol-2-ilmetil)amino)nicotinato de metilo (250 mg, 0,881 mmol), 2-amino-7,7-dimetilfuro[3,4-b]piridin-5(7H)-ona (188 mg, 1,06 mmol), Pd2(dba)3 (81,0 mg, 0,088 mmol), Xantphos (102 mg, 0,176 mmol) y fosfato de potasio tribásico (748 mg, 3,52 mmol) en 1,4-dioxano (2,20 ml) en un recipiente a presión se desgasificó usando N2 durante 3 min antes de su calentamiento a 90 °C durante 16 h. El material de reacción en bruto se cargó sobre una columna de gel de sílice y se purificó usando acetato de etilo en hexanos (0-100 %) seguido de metanol con hidróxido de amonio al 10% en acetato de etilo (0-40%). Se aisló 6-((7,7-dimetil-5-oxo-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridin-2-il)amino)-4-((tiazol-2-ilmetil)amino)nicotinato de metilo (356 mg, 0,836 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. tR de HPLC: 1,222 min; ESI [M H] m/z: 426,25 (Condición 6 de LC/MS). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,46 (s, 1H), 8,70 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,64-8,62 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,52 (s, 6 H).
Ejemplo 84:
Una solución de (Z)-N'-hidroxiquinuclidin-4-carboximidamida (23,9 mg, 0,141 mmol), 6-((7,7-dimetil-5-oxo-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridin-2-il)amino)-4-((tiazol-2-ilmetil)amino)nicotinato de metilo (20,0 mg, 0,047 mmol), etóxido de sodio (88,0 |jl, 0,235 mmol) y 4 A de tamices moleculares (100 mg) se agitó a 90 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el material de reacción se diluyó en metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 13-53 % de B durante 19 min, a continuación, un mantenimiento de 4 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1,3-tiazol-2-il)metil]-amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (6,3 mg, 25 % de rendimiento). tR de HPLC: 0,767 min; Condición 1 de LC/MS. ES [MS] m/z: 545,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,78-8,72 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,10-3,01 (m, 4H), 2,02-1,93 (m, 6 H), 1,92 (s, 2H), 1,55 (s, 6 H).
EJEMPLO 85
2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(piridin-3-il)metil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000077_0002
El Ejemplo 85 se preparó de acuerdo con el procedimiento general para 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1,3-tiazol-2-il)metil]amino} piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-45 % de B durante 20 min, a continuación, un mantenimiento de 4 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1,3-tiazol-2-il)metil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (6,1 mg, 17 % de rendimiento). tR de HPLC: 0,730 min; Condición 1 de LC/MS. ES [MS] m/z: 539,15 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,59 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,45 (t a, J = 5,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,01-2,90 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 6 H), 1,46 (s, 7H), 1,26 (s, 2H).
EJEMPLO 86
2-{[5-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000078_0001
A una solución de (S)-W-(ciclopropanocarbonil)-6-((7,7-dimetil-5-oxo-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridin-2-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino) nicotinohidrazida (50,0 mg, 0,097 mmol) en DCM (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (36,9 mg, 0,194 mmol) seguido de trietilamina (0,040 ml, 0,290 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, a continuación se concentró a sequedad, se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 8-48% de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 2-{[5-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (48,3 mg, 36 %). tR de HPLC: 1,49 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 499,2 [M H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68,75 (d a, J = 6,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,81-4,77 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 11,0, 5,9 Hz, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (dt, J = 8,2, 2,9 Hz, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
EJEMPLO 87
EJEMPLO 87
(S)-2'-((5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino) piridin-2-il)amino)-5'H-espiro[ciclopentano-1,7'-furo[3,4-b]piridin]-5'-ona
Figure imgf000079_0001
Preparación 87A: 6-amino-2-(ciclopent-1-en-1-il)nicotinonitrilo
Figure imgf000079_0002
En un vial a presión de 40 ml se añadieron 6-amino-2-doronicotinonitrilo (0,20 g, 1,30 mmol), 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,329 g, 1,69 mmol), K2CO3 (0,270 g, 1,95 mmol), seguido de 1,2-dimetoxietano (4 ml), agua (2 ml) y a continuación Pd(PPh3)4 (0,030 g, 0,026 mmol). Se burbujeó argón a través de la mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche en un bloque de calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 70% en hexanos. Las fracciones apropiadas se concentraron para proporcionar 6-amino-2-(ciclopent-1-en-1-il)nicotinonitrilo (0,168 g, 0,91 mmol, 70 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanquecino.
Preparación 87B: 6-amino-2-(1-hidroxiciclopentil)nicotinonitrilo
Figure imgf000079_0003
En un matraz de fondo redondo se añadieron 6-amino-2-(ciclopent-1-en-1-il) nicotinonitrilo (168 mg, 0,91 mmol), DCM (2 ml), 2-propanol (40 ml), fenilsilano (196 mg, 1,81 mmol) y tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodionato)manganeso (III) (41 mg, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. El aire se eliminó del matraz. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de oxígeno (presión de globo) mientras se enfriaba en un baño de hielo-agua. Después de 6 h, la reacción se completó y la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se concentró. El material se usó sin purificación adicional y el rendimiento se asumió que era teórico.
Preparación 87C: 2-amino-5'H-espiro[ciclopentano-1,7-furo[3,4-b]piridin]-5-ona
Figure imgf000079_0004
En un matraz de fondo redondo se añadieron 6-amino-2-(1-hidroxiciclopentil) nicotinonitrilo (0,184 g, 0,905 mmol), DMF (4 ml), agua (4 ml) y NaHCO3 (0,304 g, 3,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOH al 10 %/EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona del 0 al 20 % en diclorometano. Las fracciones requeridas se combinaron y se concentraron para proporcionar 2'-amino-5'H-espiro[ciclopentano-1,7'-furo[3,4-b]piridin]-5'-ona (0,129 g, 0,632 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. ES [MS] m/z: 205,1 [M+H]+.
Preparación 87D: (S)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)-6-((5'-oxo-5'H-espiro[ciclopentano-1,7'-furo[3,4-b]piridin]-2'-il)amino)nicotinato de metilo
Figure imgf000080_0001
Una solución de 6-cloro-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)nicotinato de (S)-metilo (50 mg, 0,163 mmol), 2'-amino-5'H-espiro[ciclopentano-1,7'-furo[3,4-b]piridin]-5'-ona (33 mg, 0,163 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (11 mg, 0,020 mmol) y fosfato de potasio tribásico (104 mg, 0,489 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en un recipiente a presión se desgasificó usando argón durante 3 min antes de su calentamiento a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona del 0 al 80 % en diclorometano. Las fracciones requeridas se concentraron para proporcionar (S)-4-((2-hidroxi-1- feniletil)amino)-6-((5'-oxo-5'H-espiro[ciclopentano-1,7'-furo[3,4-b]piridin]-2'-il) amino)nicotinato de metilo (49 mg, 0.
103 mmol, 63 % de rendimiento). Es [MS] m/z: 474 [M H]+. t« de HPLC: 1,77 min; Condición 1 de LC/MS.
Ejemplo 87:
En un vial de alivio de presión se añadieron (S)-4-((2-hidroxi-1 -feniletil) amino)-6-((5'-oxo-5'H-espiro[ciclopentano-1,7'-furo[3,4-b]piridin]-2'-il)amino)nicotinato de metilo (49 mg, 0,103 mmol), (Z)-W-hidroxiciclopropanocarboximidamida (52 mg, 0,516 mmol), etóxido de sodio (134 mg, 0,413 mmol), etanol anhidro (4,0 ml) y 4 A de tamices moleculares (100 mg). El vial se tapó y la mezcla de reacción se dejó agitar a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 |j t ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-100% de B durante 20 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 1-{5-[6-({7,7-dimetil-5-oxo-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-2-il} amino)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2- il} ciclopropano-1-carbonitrilo (27,7 mg, 50% de rendimiento). tR de HPLC: 1,78 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 525 [M H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 88,82 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,97 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 6 H), 5,27 (d a, J = 4,4 Hz, 1H), 4,74-4,64 (m, 1H), 3,97-3,84 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 2,22 (d a, J = 4,8 Hz, 2H), 1,98 (s a, 6 H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,13 (d a, J = 8,1 Hz, 3H).
EJEMPLO 88
1-{5-[6-({7,7-dimetil-5-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-2-il}amino)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}ciclopropano-1 -carbonitrilo
Figure imgf000080_0002
A una solución de (S)-W-(1-cianociclopropanocarbonil)-6-((7,7-dimetil-5-oxo-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridin-2-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino) nicotinohidrazida (30,0 mg, 0,055 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (21,1 mg, 0,111 mmol) seguido de trietilamina (0,023 ml, 0,166 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C durante 48 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió en 15 ml de una solución al 10 % de EtOH en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se concentró a sequedad, a continuación se disolvió de nuevo en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 18-58 % de B durante 23 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. El material se purificó adicionalmente a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 8-48% de B durante 25 minutos, a continuación, un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 1-{5-[6-({7,7-dimetil-5-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-2-il}amino)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}ciclopropano-1-carbonitrilo (7,2 mg, 25 % de rendimiento). t« de HPLC: 1,46 min; Condición 3 de LC/MS. ES [MS] m/z: 524,2 [M H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,63 (s, 1H), 8,56 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,79 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,12-2,07 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante una serie de ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, a continuación, se han realizado con compuestos de la invención.
Ensayo de inhibición de HPK1:
Las potencias inhibidoras de HPK1 se determinaron en reacciones de cinasa realizadas en Hepes 20 mM a pH 7,5, MgCl210 mM, Brij-15 al 0,015 % DTT 2 mM que contenían HPK1 0,625 nM (SingalChem M23-11G), sustrato peptídico marcado con fluorescencia 3 pM (NH2-Fluoresceína-RFARKGSLRQKNV-COOH, CPC Scientific), ATP 22 pM, y diversas concentraciones de cada compuesto. Las reacciones se incubaron durante tres horas y se interrumpieron con una solución de EDTA 1 mM. El tiempo de incubación de la reacción y la concentración enzimática se optimizaron para obtener una conversión de sustrato peptídico máxima del 20-30 %. Las mezclas de reacción se analizaron mediante electroforesis capilar en un lector Caliper LabChip EZ para resolver las especies peptídicas fosforiladas y no fosforiladas y determinar la conversión del sustrato peptídico. El porcentaje de inhibición se calculó a partir de la conversión de sustrato generada por reacciones sin control de enzimas para una inhibición del 100 % y reacciones con vehículo solo para una inhibición del 0%. Los compuestos se disolvieron en DMSO y se evaluaron a 11 concentraciones para determinar los valores de CI50.
Ensayo de inhibición de IRAK4:
IRAK4: IRAK4 1 nM (160-460), sustrato peptídico marcado con fluoresceína 1,5 pM, ATP 500 pM, 6 horas de incubación.
Las potencias inhibidoras de IRAK4 se determinaron en reacciones de cinasa realizadas en Hepes 20 mM a pH 7,5, MgCl2 10 mM, Brij-15 al 0,015 % DTT 2 mM que contenían IRAK4 2 nM (SignalChem M24016), sustrato peptídico marcado con fluorescencia 1,5 pM, ATP 500 pM, y diversas concentraciones de cada compuesto. Las reacciones se incubaron durante tres horas y se interrumpieron con una solución de EDTA 1 mM. El tiempo de incubación de la reacción y la concentración enzimática se optimizaron para obtener una conversión de sustrato peptídico máxima del 20-30 %. Las mezclas de reacción se analizaron mediante electroforesis capilar en un lector Caliper LabChip EZ para resolver las especies peptídicas fosforiladas y no fosforiladas y determinar la conversión del sustrato peptídico. El porcentaje de inhibición se calculó a partir de la conversión de sustrato generada por reacciones sin control de enzimas para una inhibición del 100% y reacciones con vehículo solo para una inhibición del 0%. Los compuestos se disolvieron en DMSO y se evaluaron a 11 concentraciones para determinar los valores de CI50.
La Tabla A muestra los valores de CI50 de HPK1 y los valores de CI50 de IRAK4 obtenidos a partir de la evaluación de los Ejemplos 1-88 en el ensayo inhibidor de HPK1 y el ensayo inhibidor de IRAK4, respectivamente. Los intervalos para los ensayos de HPK1 e IRAK4 son: A = CI50 ^50 nM; B = CI50 >50 nM a 250 nM; C = CI50 >250 nM a 1 pM; y D = CI50 >1 pM. Los intervalos para la relación de IRAK4/HPK1 son: A = <10; B = 10 a 50; y C = >50.
Tabla A
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0001
continuación
Figure imgf000083_0001
La inhibición de la diana de HPK1 en los linfocitos T puede ayudar en la estimulación de los linfocitos T, mientras que la inhibición de IRAK4 inespecífica puede dar como resultado la supresión de los linfocitos T. Por lo tanto, la selectividad para la inhibición de HPK1 sobre la inhibición de IRAK4 es ventajosa para lograr una activación suficiente de los linfocitos T.
En la Tabla A, un valor mayor para la relación del valor de CI50 de IRAK4 con respecto al valor de CI50 de HPK1 indica una mayor selectividad para la inhibición de la actividad de HPK1 sobre la inhibición de la actividad de IRAK4.
Los compuestos de la presente invención, como se ilustra en los Ejemplos 1 a 88 , muestran la sorprendente ventaja como inhibidores de HPK1 con selectividad sobre la inhibición de IRAK4. Los compuestos ilustrados de la invención informados en la Tabla A tenían relaciones de selectividad para la inhibición de HPK1 sobre IRAK4 de al menos 10 veces o más.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores de HPK1 y son selectivos sobre IRAK4 y, por lo tanto, pueden usarse para tratar, prevenir o curar afecciones que se benefician de la estimulación de linfocitos T, tal como el tratamiento de infecciones virales y trastornos proliferativos, tales como el cáncer.
Respuestas inmunitarias antitumorales en ratones sin actividad cinasa de HKP1
Se generó un ratón sin actividad cinasa de HPK1 (HPK1 KD) y se caracterizó ampliamente usando modelos de tumores singénicos y estudios ex vivo.
Se generaron ratones HPK1 KD con una mutación K46M y se caracterizaron mediante fenotipado de células inmunitarias en sangre periférica y órganos linfoides secundarios mediante análisis de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS). Se evaluó la proliferación de linfocitos T (a través de la incorporación de 3H-timidina) y la secreción de citocinas (interleucina-2 [IL-2] e interferón-gamma [IFN-y]) en los esplenocitos (total, CD8+ y CD4+) de ratones estimulados in vitro con anticuerpos monoclonales anti CD3 y anti CD28 (mAb). Los ratones HPK1 de tipo natural (WT) y KD se examinaron más a fondo en modelos de sarcoma de ratón singénico de 1956 y adenocarcinoma de colon MC38 para determinar si la deficiencia de HPK1 mejora las respuestas inmunitarias. La actividad antitumoral se controló en ambos modelos; en el modelo de adenocarcinoma de colon, los ratones se trataron con mAb anti PD-1 o un mAb de isotipo correspondiente de control. El fenotipado inmunológico en ganglios linfáticos de drenaje, tejidos tumorales y estudios ex vivo (reestimulación y actividad citolítica) se realizaron en el modelo de sarcoma.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000085_0001
o una sal del mismo, en donde:
X es CH o N;
Y es CR5 o N;
R1 es -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NHRia, -NHC(O)Ria, -C(O)NHNH2, -C(O)NHNHC(O)R1b, -C(O)NH-NHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2), 1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]decenilo, o un grupo cíclico seleccionado de oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, pirazinilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo y dihidrooxazolilo, cada uno sustituido con de cero a 2 Ric;
Ria es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-2, -CH2CH2OCH3, -CH2CECH, -(CH2)2-3N(CH3)2, -CH(CH3)(fenilo) o -(CH2)mRa;
Ra es cicloalquilo C3-7, bicicloalquilo C5-8, heterociclilo de 4 a 7 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno bicíclico de 5 a 8 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno sustituido con de cero a 4 Rx; cada Rx se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-3, -CD3, -CF3, -OCH3, -CH2(morfolinilo), fenilo y bencilo;
m es cero, 1, 2, 3, 4 o 5;
Rib es -C(CH3)2OH, -C(CF3)(CH3)OH, ciclopropilo, piridinilo o pirazinilo;
cada Ric es independientemente F, alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-6, fluoroalquilo C1.4, hidroxi-fluoroalquilo C2-4, -(CH2)nRc, =O, -S(alquilo C1.2), azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2 ]octanilo, fluoroazabiciclo[2.2.2 ]octanilo, aminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo o cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -CN, -CF3, -CH2OH y -OC(O)(difluorazetidinilo);
Rc es heterociclilo de 4 a 7 miembros o heterociclilo que contiene nitrógeno bicíclico de 5 a 8 miembros, cada uno sustituido con de cero a 4 Rx;
n es cero, 1, 2, 3, 4 o 5;
R2 es:
(i) alquilo C1-6 sustituido con cero a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -CN, -OH, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 y -NRyRy;
(ii) -CHR2aR2b, -(CH2)i-3NRy(CH2)i-3NRyRy, -(CRyRy)i-2NRyC(O)OCH2(fenilo), -CHR2bCH2R2a o -CH2CH2C(O)R2a; o
(iii) un grupo cíclico seleccionado de ciclopropilo, indazolilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, oxetanilo y tetrahidropirido[3,4-d]pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado de -CN, -CH3, -SCH3, pirimidinilo y fenilo;
R2a es cicloalquilo C3-6, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropirido[3,4-d]pirimidinilo o tiazolilo, cada uno sustituido con de cero a 2 R2c;
R2b es H, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C i-2, hidroxialquilo C1.3, -CH2OCH3, -CH2OCF3, -CH2NRyRy, -CH2S(alquilo C1-2) o -CH2N3;
cada R2c es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C i-2, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C i-2, -CH2O(alquilo C i.2), -NRyC(O)(alquilo C i.2), -S(alquilo C i.2), -S(O)2(alquilo C i.4), fenilo, metiloxiranilo o pirimidinilo;
cada Ry es independientemente H o -CH3;
R3 es H o -CH3;
R4 es H o -CH3;
o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C4-6; y
cada R5 es independientemente H o halo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación i o una sal del mismo, en donde:
R2 es:
(i) alquilo C i-6 sustituido con de cero a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, alcoxi Ci 3, fluoroalcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 y -NRyRy;
(ii) -CHR2aR2b; o
(iii) un grupo cíclico seleccionado de ciclopropilo, indazolilo, fenilo, piperidinilo y pirazolilo, cada uno sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado de -CN y -CH3.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:
R1 es -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NHR1a, -C(O)NHNH2, -C(O)NHNHC(O)R1b, -C(O)NHN-HC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2), 1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]dec-2-enilo, o un grupo cíclico seleccionado de oxadiazolilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 R^;
R1a es alquilo C2-4, -CH2CH2OCH3, -CH2CECH, -(CH2)2-3N(CH3)2, -CH(CH3)(fenilo), pirrolidinilo sustituido con bencilo, -CH2(azabiciclo[2.2.2 ]octanilo),
-CH2(hidroxiazabiciclo[2.2.2 ]octanilo), -CH2(difluorociclobutilo),
-CH2(ciclopropilo sustituido con -CH2(morfolinilo)), -CH2(metiloxetanilo),
-CH2(fenilo), -CH2(metilfenilo), -CH2(metilpirazinilo), -CH2(piridinilo),
-CH2CH2cH 2(morfolinilo), -cH 2CH2CH2(imidazolilo), -NHC(O)(ciclopropilo),
-NHC(O)(pirazinilo), -NHC(O)(piridinilo) o ciclopropilo sustituido con fenilo;
cada R1c es independientemente alquilo C1-4, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2CH2CH2OH,
-C(CF3)(CH3)OH, =O, -CH2(morfolinilo), ciclopropilo, trifluorometilciclopropilo, cianociclopropilo, hidroximetilciclopropilo, ciclopropilo sustituido con
-OC(O)(difluorazetidinilo), difluorociclobutilo, azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2 ]octanilo, fluoroazabiciclo[2.2.2 ]octanilo, aminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1 ]pentanilo o (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo;
R2 es -CH2C(CH3)2CH2NH2, -CH2CH2C(CH3)2NH2, -CH2(tiazolilo), -CH2(piridinilo),
-CH(ciclopropil)CH2OH, -CH(fenil)CH2OH, -CH(fluorofenil)CH2OH,
-CH2(hidroxipropilfenilo) o indazolilo; y
cada R5 es H.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde X es N; e Y es CH.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal del mismo, en donde:
R1a es alquilo C2-4, -CH2CH2OCH3, -CH2CECH, -(CH2)2-3N(CH3)2, -CH(CH3)(fenilo), pirrolidinilo sustituido con bencilo, -CH2(azabiciclo[2.2.2 ]octanilo),
-CH2(hidroxiazabiciclo[2.2.2 ]octanilo), -CH2(difluorociclobutilo),
-CH2(ciclopropilo sustituido con -CH2(morfolinilo)), -CH2(metiloxetanilo),
-CH2(fenilo), -CH2(metilfenilo), -CH2(metilpirazinilo), -CH2(piridinilo),
-CH2CH2cH 2(morfolinilo), -cH 2CH2CH2(imidazolilo), -NHC(O)(ciclopropilo),
-NHC(O)(pirazinilo), -NHC(O)(piridinilo) o ciclopropilo sustituido con fenilo;
R1c es alquilo C1.4, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2CH2CH2OH, -C(CF3)(CH3)OH, =O, -CH2(morfolinilo), difluorociclobutilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2 ]octanilo, aminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, ciclopropilo, trifluorometilciclopropilo, hidroximetilciclopropilo o ciclopropilo sustituido con -OC(O)(difluorazetidinilo);
R2 es -CH2CH2C(CH3)2NH2, -CH2C(CH3)2CH2NH2, -CH(fenil)CH2OH, -CH2(hidroxipropilfenilo) o indazolilo;
R3 es -CH3;
R4 es -CH3; y
cada R5 es H.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es CH.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o una sal del mismo, en donde
R1 es oxadiazolilo sustituido con R1c;
R1c es ciclopropilo, cianociclopropilo, azabiciclo[2.2.2 ]octanilo o fluoroazabiciclo[2.2.2 ]octanilo;
R2 es -CH(ciclopropil)CH2OH, -CH(fenil)CH2OH, -CH(fluorofenil)CH2OH, -CH2(tiazolilo) o -CH2(piridinilo);
R3 es -CH3;
R4 es -CH3;
o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentilo; y
cada R5 es H.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:
R1 es -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NHR-u -C(O)NHNH2, -C(O)NHNHC(O)R-ib, -C(O)NHN-HC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2), 1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]dec-2-enilo, o un grupo cíclico seleccionado de oxadiazolilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 R^;
R1a es ciclopropilo sustituido con fenilo, pirrolidinilo sustituido con -CH2(fenilo),
-CH(CH3)(fenilo), -CH2(azabiciclo[2.2.2 ]octanilo), -CH2(difluorociclobutilo),
-CH2(hidroxiazabiciclo[2.2.2 ]octanilo), -CH2(ciclopropilo sustituido con CH2(morfolinilo)), -CH2(metiloxetanilo), -CH2(fenilo), -CH2(metilfenilo),
-CH2(metilpirazinilo), -CH2(piridinilo), -CH2CH2CH2(morfolinilo),
-NHC(O)(ciclopropilo), -NHC(O)(pirazinilo) o -NHC(O)(piridinilo);
R1b es -C(CH3)2OH, -C(CF3)(CH3)OH, ciclopropilo, piridinilo o pirazinilo;
cada R1c es independientemente alquilo C1-4, -C(c H3)2OH, -C(CH3)2CH2CH2CH2OH,
-C(CF3)(CH3)OH, =O, -CH2(morfolinilo), ciclopropilo, trifluorometilciclopropilo, cianociclopropilo, hidroximetilciclopropilo, ciclopropilo sustituido con
-OC(O)(difluorazetidinilo), difluorociclobutilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorofenilo, piridinilo, piridazinilo, azabiciclo[2.2.2 ]octanilo, fluoroazabiciclo[2.2.2 ]octanilo, aminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, dimetilaminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo, acetamidobiciclo[1.1.1 ]pentanilo o (metoxicarbonil)aminobiciclo[1.1.1 ]pentanilo; y
R2 es -CH2C(CH3)2CH2NH2, -CH2CH2C(CH3)2NH2, -CH2(tiazolilo), -CH2(piridinilo),
-CH(ciclopropil)CH2OH, -CH(fenil)CH2OH, -CH(fluorofenil)CH2OH,
-CH2(hidroxipropilfenilo) o indazolilo; y
cada R5 es H.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: 5-[(4'-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-[2,5'-bipirimidina]-2'-il)amino]-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (1); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxilato de etilo (2); ácido 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxílico (3); N-[(3,3-difluorociclobutil) metil]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (4); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (5); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(piridin-2-il)metil]pirimidin-5-carboxamida (6 ); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[3-(morfolin-4-il)propil]pirimidin-5-carboxamida (7); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(2-metoxietil)pirimidin-5-carboxamida (8 ); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil] -4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}pirimidin-5-carboxamida (9); N-bencil-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (10); N-terc-butil-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (11); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(2-metilpropil)pirimidin-5-carboxamida (12); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1s)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(propan-2-il)pirimidin-5-carboxamida (13); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-propilpirimidin-5-carboxamida (14); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(1-feniletil) pirimidin-5-carboxamida (15); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(2-metilfenil)metil]pirimidin-5-carboxamida (16); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]pirimidin-5-carboxamida (17); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-N-etil-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (18); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirimidin-5-carboxamida (19); 2-[(3,3-dimetil-1- oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirimidin-5-carboxamida (20); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-(prop-2-in-1-il)pirimidin-5-carboxamida (21); N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1s)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (22); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-[(3-metiloxetan-3-il)metil]pirimidin-5-carboxamida (23); 2- [(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-N-{[(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]metil}-4-{[(1 S)-2 -hidroxi-1 -feniletil]amino} pirimidin-5-carboxamida (24); N-({1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il}metil)-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carboxamida (25); 2-[(3,3 dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N-({1-[(morfolin-4-il)metil]cidopropil}metil)pirimidin-5-carboxamida (26); 5-[(5-{1,8-dioxa-3-azaespiro[4,5]dec-2-en-2-il}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (27); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il) amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (28); 5-{[5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (29); 5-{[5-(3-ddopropiM,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]aiTimo}piniTiidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (30); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]airiino}-5-[3-(iTiorfolin-4-il)-1.2.4- oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (31); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1- ona (32); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]aiTiino}-5-[3-(oxan-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piriiTiidin-2-il)aiTiino]-3,3-diiTietil-1.3- dihidro-2-benzofuran-1-ona (33); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-l-femletil]aiTiino}-5-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (34); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]airiino}-5-(3-propil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (35); 5-{[5-(3-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il] amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (36); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(6-hidroxi-2-metilhexan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il] pirimidin-2-il)amino]-3.3- dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (37); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]airiino}-5-{3-[1-(hidroximetil)cidopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (38); 5-{[5-(3-terc-butiM,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]aiTiino}piriiTiidin-2-il]aiTiino}-3,3-diiTietiM,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (39); 5-({5-[3-(3,3-difluorocidobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (40); (S)-5-((4-((2-hidroxi-1-femletil)aiTiino)-5-(3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (41); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il) amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (42); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]airiino}-5-[3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piriiTiidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (43); 5-({5-[3-(4-fluorofeml)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (44); 5-({5-[3-(3-fluorofenil)-1.2.4- oxadiazol-5-il]-4-{[(lS)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (45); 5-{[5-(3-{3-aminobicido[1.1.1]pentan-1-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (47); 5-[(5-{3-[3-(dimetilamino) bicido[1.1.1]pentan-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (48); N-[3-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1.2.4- oxadiazol-3-il)bicido[1.1.1] pentan-1-il] acetamida (49); N-[3-(5-{2-[(3,3-dimetiM-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il]carbamato de metilo (50); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbohidrazida (51); 5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona (52); 5-{2-[(3,3-dimetiM-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-3-etil-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona (53); 5-[(4-{[(1S)-2- hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il) pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (54); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirimidin-2-il) amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (55); N'-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-5-carbonil}piridin-3-carbohidrazida (56); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-femletil]airiino}-5-[5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (57); N-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1.3- dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-carbonil}pirazin-2-carbohidrazida (58); 1-({2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il} formohidrazido)-N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilmetanimidamida (59); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N'-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirimidin-5-carbohidrazida (60); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (61); (S)-N'-(ciclopropanocarbonil)-2-((3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-5-carbohidrazida (62); 5-{[5-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino} pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (63); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-N'-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil)pirimidin-5-carbohidrazida (64); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1 -feniletil]amino}-5-[5-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (65); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1 -ona (66 ); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-[5-(piridazin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (67); 5-[(4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}-5-{5-[1-(trifluorometil) ciclopropil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}pirimidin-2-il)amino]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (68 ); (S)-5-((5-(5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirimidin-2-il)amino)-3,3-dimetilisobenzofuran-1(3H)-ona (69); 3,3-difluoroazetidin-1-carboxilato de 1-(5-{2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclopropilo (70); 2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]-4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il) fenil]metil}amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (71); 5-{[4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il) fenil]metil}amino)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (72); 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-({[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil] metil} amino)pirimidin-2-il]amino} -3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (73); 5-({4-[(1H-indazol-5-il)amino]-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (74); 5-{[5-(3-ciclopropil-1.2.4- oxadiazol-5-il)-4-[(1H-indazol-5-il) amino]pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (75); 4-[(3-amino-3-metilbutil)amino]-2-[(3,3-dimetil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]pirimidin-5-carboxilato de etilo (76); 5-({4-[(3-amino-2,2-dimetilpropil)amino]-5-[3-(oxan-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (77); o 5-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}pirimidin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (80).
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: 5-{[5-(3-{1-azabicido[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (46); 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (78); 5-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil] amino} piridin-2-il]amino}-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ona (79); 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona (81); 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona (82); 2-{[5-(3-{4-fluoro-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (83); 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1,3-tiazol-2-il)metil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (84); 2-{[5-(3-{1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(piridin-3-il)metil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b] piridin-5-ona (85); 2-{[5-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-2-il]amino}-7,7-dimetil-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-5-ona (86); 2'-{[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil] amino}piridin-2-il]amino}-5'H-espiro[ciclopentano-1,7'-furo[3,4-b]piridina]-5'-ona (87); o 1-{5-[6-({7,7-dimetil-5-oxo-5H,7H-furo[3,4-b]piridin-2-il}amino)-4-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}piridin-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}ciclopropano-1-carbonitrilo (88).
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 10 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer o infecciones virales.
14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho cáncer se selecciona de cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello del útero, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, leucemia y melanoma.
15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende además administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiviral, un agente quimioterapéutico, radiación, una vacuna antitumoral, una vacuna antiviral, terapia con citocinas y/o un inhibidor de la tirosina cinasa antes, simultáneamente con o después de la administración de dicho compuesto.
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