CN113797202A - Hpk1激酶抑制剂在预防和/或治疗动物的病原体感染中的应用 - Google Patents

Hpk1激酶抑制剂在预防和/或治疗动物的病原体感染中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种HPK1激酶抑制剂在预防和/或治疗动物的病原体感染中的应用。该HPK1激酶抑制剂为小分子HPK1激酶抑制剂，特别是通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物。该HPK1激酶抑制剂可有效治疗动物病原体(特别是病毒，如冠状病毒)感染引起的疾病(如猫传染性腹膜炎)，改善动物生存情况，在兽用抗病毒(特别是病毒，如冠状病毒)药物领域可具有较佳的商业价值和应用前景。
Figure DDA0002540983690000011

Description

HPK1激酶抑制剂在预防和/或治疗动物的病原体感染中的 应用
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一种HPK1激酶抑制剂在预防和/或治疗动物的病原体(特别是病毒，如冠状病毒)感染中的应用。
背景技术
病毒性疾病是在兽医临床上对动物危害最为严重的疾病之一，特别是一些高致病性病毒性疾病的流行，往往给饲主带来巨大的经济和精神上的损失。动物的病毒病通常传染快，致病率和致死率高，严重危害动物的健康和生命。而且，一些病毒还能够通过动物传染给人类，给人类的生命安全带来威胁。
动物的病毒性疾病可由广泛种类的病毒引起，例如，疱疹病毒科、弹状病毒科、呼肠孤病毒科、痘病毒科、非洲猪瘟病毒科、腺病毒科、细小病毒科、圆环病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、冠状病毒科，等等。冠状病毒是在自然界广泛存在的一个大型病毒家族，因其形态在电镜下观察类似王冠而得名，主要引起呼吸***疾病，可感染猪、牛、猫、犬、貂、骆驼等多种哺乳动物及多种鸟类等。例如，猪德尔塔冠状病毒(Porcinedeltacoronavirus，PDCoV)是一种新型猪肠道冠状病毒,可引起5-15日龄哺乳仔猪腹泻和呕吐，迅速脱水，衰竭而亡，发病率和死亡率高达50％-100％；鸡传染性支气管炎是由传染性支气管炎病毒引起的鸡的一种急性高度接触性呼吸道传染病，其临诊特征是呼吸困难、发出罗音、咳嗽、张口呼吸、打喷嚏，如果病原不是肾病变型毒株或不发生并发病，死亡率一般很低，产蛋鸡感染通常变现产蛋量降低，蛋的品质下降；牛冠状病毒(BCV)是牛的一种致病性病毒，目前普遍认为是新生犊牛腹泻的重要病原，还可引起牛的呼吸道感染和成年牛的冬季血痢；水貂、狐狸、貉子流行性腹泻(冠状病毒性肠炎)，是由水貂细小病毒性肠炎之外的冠状病毒引起的水貂流行性腹泻，犬、狐、貉、貂患病后，表现为出血性胃肠炎症状，易发升群体性的流行性腹泻，传播速度快，死亡率高达30％以上，当年产仔兽比种兽发病率高。
虽然随着医疗技术不断发展，很多病毒性疾病的相关疫苗被研制出来，但是病毒可能发生变异，疫苗对新出现的病毒的效用需要评估，且耗费较大，病毒性疾病的发病率和死亡率依然居高不下，因此兽医领域对抗病毒感染效果好的药物有较大需求。
发明内容
本发明提供一种HPK1激酶抑制剂在制备预防和/或治疗动物中由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病或病症的药物中的应用。
在本发明的一个实施方式中，上述HPK1激酶抑制剂为小分子抑制剂。
具体地，上述小分子HPK1激酶抑制剂为如下通式Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物：
Figure BDA0002540983670000021
其中：
A选自C或N；
Ar选自芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基，其中，该芳香性五元杂环基团可以选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或硒代噻唑基，芳香性六元杂环基团可以选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；任选地，上述芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中，烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；
R1选自：-H、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基；
R2和R3独立地选自：-H、卤素、C1-10直链/支链烷基；
R4和R5独立地选自：-H、氘、卤素、C1-10直链/支链烷基、氘代C1-10直链/支链烷基；
Q选自O或S；
x和z独立地选自0-6间的整数(具体如0、1、2、3、4、5、6)；
y为0或1；
B1、B2、B3、B4和B5独立地选自CR6或N；其中，各个R6独立地选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R7、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-COO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)，或两个R6与其之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；
R7选自H、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基、
Figure BDA0002540983670000031
R8和R9独立地选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C≡C(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R8和R9与R8和R9之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基，C4-9稠环烷基、C5-10螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
在本发明的一个实施方式中，上述Q为O。
在本发明的一个实施方式中，上述y为1。
在本发明的一个实施方式中，上述x为0。
在本发明的一个实施方式中，上述z为1。
在本发明的一个实施方式中，上述化合物具有如下结构：
Figure BDA0002540983670000041
在本发明的一个实施方式中，上述A为C。
在本发明的一个实施方式中，上述化合物具有如下结构：
Figure BDA0002540983670000042
具体地，上述R4和R5独立地选自：-H、C1-10直链/支链烷基；更具体地，R4和R5独立地选自：-H、C1-3直链/支链烷基。
在本发明的一个实施方式中，上述R4为H或-CH3。
在本发明的一个实施方式中，上述R5为H或-CH3。
具体地，上述芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基上至少一个H被选自以下的基团取代：-SO2、-SO2NH2、-NHSO2、-CONH(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCF3、-O杂环烷基、-N杂环烷基、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)；更具体地，上述芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基上至少一个H被-O杂环烷基或-N杂环烷基取代。
具体地，上述Ar选自：噻唑基、硒代噻唑基、咪唑基、吡唑基和吡啶基。
在本发明的一个实施方式中，上述Ar选自：
Figure BDA0002540983670000051
Figure BDA0002540983670000052
其中，R10、R12和R13独立地选自：-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基和C3-10环烷基；
R11选自：-H、-O杂环烷基、-N杂环烷基、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-O(C0-10烷基)、-O-苯基、-S(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中C原子或杂原子上的H可被C1-3直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3取代。
具体地，上述R10、R12和R13可以独立地选自：-H、C1-5直链/支链烷基和-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)；更具体地，R10、R12和R13可以独立地选自：-H、-CH3、-CH2CH3和-NH2。
具体地，上述R11可以选自：-O杂环烷基或-N杂环烷基、-SO2(C0-3烷基)、-O-苯基、-S(C0-4烷基)、C3-6环烷基或C3-5直链/支链烷基，其中C原子或杂原子上的H可被-CH3、-NH2、-CF3取代；更具体地，上述R11可以选自：
Figure BDA0002540983670000053
Figure BDA0002540983670000054
当R10、R12和R13与R11相邻时，R10、R12或R13和R11与其之间的碳原子可以形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基。
在本发明的一个实施方式中，上述化合物具有如下结构：
Figure BDA0002540983670000061
具体地，上述R1可以选自：-H、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基；更具体地，上述R1可以选自：-NO2、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基或-OCF3；在本发明的一个实施例中，上述R1为-NH2或-NO2。
在本发明的另一个实施方式中，上述B1、B2、B3、B4和B5中至少一个为N。
在本发明的一个实施方式中，上述B2为CR6，B1、B3、B4和B5中至少一个为N。
在本发明的一个实施方式中，上述B2为CR6，B1为N。
在本发明的一个实施方式中，上述B2为CR6，B3为N。
在本发明的一个实施方式中，上述B2为CR6，B4为N。
在本发明的一个实施方式中，上述B2为CR6，B5为N。
在本发明的一个实施方式中，上述B2为CR6，B3和B4为N或者B3和B5为N。
在本发明的一个实施方式中，上述B1、B2、B3、B4和B5均为CR6，此时
Figure BDA0002540983670000062
可以为
Figure BDA0002540983670000063
其中，R61、R62、R63、R64和R65分别具有本发明上述R6的定义，具体地，R61、R62、R63、R64和R65可以独立地选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R7、-O杂环烷基、-N杂环烷基，或R61和R62、R62和R63、R63和R64、R64和R65与其之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中，R7具有本发明上述定义。
具体地，上述R63可以选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或C3-10环烷基；更具体地，R63可以选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基；更进一步具体地，R63可以选自：-H、-F或-OCH3。
具体地，上述R62可以选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烷基和-C≡C-R7；更具体地，R62可以选自：-H、-F、-Cl、-OCH3、-CN、
Figure BDA0002540983670000071
和-C≡C-R7；在本发明的一个实施例中，R62为C≡C-R7。
具体地，上述R61、R64、R65独立地选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R7、-O杂环烷基或-N杂环烷基、含O或N的C1-5直链/支链烷基，或R64、R65与R64和R65所连接的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基，其中C原子上的H可被-F取代；更具体地，上述R61、R64、R65独立地选自：-H、卤素、C1-3直链/支链烷基、-OC0-3烷基、含N的C1-3直链/支链烷基，或R64、R65与R64和R65所连接的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-的C3-8杂环烷基，其中C原子上的H可被-F取代；更进一步具体地，上述R61、R64、R65独立地选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2NH2、-CN、-OCH3，或R64、R65与R64和R65所连接的碳原子形成含-O-五元环烷基。在本发明的一个实施例中，上述R61、R64、R65均为H。
具体地，上述R7选自：H、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基和
Figure BDA0002540983670000072
在本发明的一个实施方式中，上述R62为
Figure BDA0002540983670000073
具体地，上述R8、R9独立地选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C≡C(C0-10烷基)、C3-10环烷基、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R8、R9与R8和R9之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O、-S的C3-8杂环烷基，C4-9稠环烷基、C5-10螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
更具体地，上述R8、R9独立地选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基或芳香性六元环基团，或R8、R9与R8和R9之间的碳原子形成C3-8环烷基、C4-7稠环烷基、C5-9螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
更进一步具体地，上述R8、R9独立地选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-5直链/支链烷基、-CH＝CH(C0-10烷基)、C3-10环烷基或芳香性六元环基团，或R8、R9与R8和R9之间的碳原子形成C3-6环烷基、C4-6稠环烷基、C5-8螺环烷基、C4-8桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
在本发明的一个实施方式中，上述R8、R9独立地选自：-H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、
Figure BDA0002540983670000091
Figure BDA0002540983670000092
或R8、R9与R8和R9之间的碳原子形成
Figure BDA0002540983670000093
Figure BDA0002540983670000094
在本发明的一个实施方式中，上述化合物具有如下结构：
Figure BDA0002540983670000095
具体地，本发明上述化合物可以具有如下结构：
Figure BDA0002540983670000096
Figure BDA0002540983670000101
Figure BDA0002540983670000111
Figure BDA0002540983670000121
Figure BDA0002540983670000131
Figure BDA0002540983670000141
Figure BDA0002540983670000151
Figure BDA0002540983670000161
Figure BDA0002540983670000171
在本发明的一个实施例中，上述化合物具有如下结构：
Figure BDA0002540983670000172
本发明所述的药学上可接受的盐中包括酸加成盐和碱加成盐。
具体地，上述酸加成盐包括但不限于来自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸的盐，以及来自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐。因此，这些盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。上述酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
具体地，上述碱加成盐与金属或者胺形成，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但不限于N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1,2-二胺)、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸形式与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
具体地，本发明上述立体异构体包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。本发明的一些化合物具有环烷基，其可在超过一个碳原子上被取代，在这种情况下，其所有的几何形式，包括顺式和反式，及其混合物，都处在本发明的范围内。
具体地，本发明上述溶剂化物是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。“溶剂化物”包括溶液相的和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中一个或多个溶剂分子为H2O的溶剂化物。
具体地，本发明上述前药指适于对患者给药的无过分毒性、刺激性和***反应等的并且对其应用目的有效的式Ⅰ化合物形式，包括缩醛、酯和两性离子形式。前药在体内转化(例如通过在血液中水解)得到上式的母体化合物。
具体地，本发明上述病原体可以为微生物、寄生虫(原虫、蠕虫等)或其他媒介；具体地，上述微生物可选自：病毒、衣原体、立克次体、支原体、细菌、螺旋体、真菌等中的一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，本发明上述病原体为病毒。
具体地，上述病毒可以为疱疹病毒科(例如伪狂犬病毒、牛传染性鼻气管炎病毒、马立克氏病毒、禽传染性喉气管炎病毒、鸭瘟病毒)、虹彩病毒科(例如淋巴囊肿病毒)、杆状病毒科(例如对虾杆状病毒)、弹状病毒科(例如狂犬病毒、鲤春病毒血症病毒)、呼肠孤病毒科(例如禽正呼肠孤病毒、蓝舌病毒、质型多角体病毒)、双RNA病毒科(例如传染性法氏囊病病毒)、痘病毒科(例如绵羊痘病毒、山羊痘病毒、粘液瘤病毒)、非洲猪瘟病毒科(例如非洲猪瘟病毒)、腺病毒科(例如犬传染性肝炎病毒、减蛋综合征病毒)、细小病毒科(例如猪细小病毒、犬细小病毒、鹅细小病毒、猫泛白细胞减少症病毒、貂肠炎病毒、貂阿留申病毒)、圆环病毒科(例如猪圆环病毒)、反转录病毒科(例如禽白血病病毒、山羊关节炎/脑脊髓炎病毒、马传染性贫血病毒)、正粘病毒科(例如禽流感病毒)、副粘病毒科(例如新城疫病毒、犬瘟热病毒、牛瘟病毒)、冠状病毒科、动脉炎病毒科(例如猪繁殖与呼吸综合征病毒)、微RNA病毒科(例如***病毒、猪水疱病病毒、鸭肝炎病毒)、嵌杯病毒科(例如兔出血症病毒)、黄病毒科(例如猪瘟病毒、牛病毒性腹泻病毒、日本脑炎病毒)、朊病毒、丝状病毒科(例如马堡病毒、埃博拉病毒)、多瘤病毒科和***瘤病毒科、线头病毒科、反录病毒科、嗜肝病毒科、乳多空病毒科、波纳病毒科、布尼病毒科、砂粒病毒科、杆套病毒科、戊肝病毒科、星状病毒科、披膜病毒科、双顺反子病毒科和野田村病毒科等。
具体地，上述病毒可以为，例如，鸡传染性支气管炎病毒(IBV)、猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪流行性腹泻病毒(PEDV)、猪血凝性脑脊髓炎病毒(HEV)、小鼠肝炎病毒(MHV)、火鸡蓝冠病病毒(TCDV)、牛冠状病毒(BCV)、犬冠状病毒(CCV)、猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)、大鼠冠状病毒(RCV)、大鼠涎泪腺炎冠状病毒(SDAV)、水貂流行性腹泻冠状病毒、绵羊痘病毒、山羊痘病毒、牛疙瘩皮肤病病毒、禽痘病毒、猫痘病毒、传染性脓疱病毒、兔黏液瘤病病毒、非洲猪瘟病毒、伪狂犬病病毒、猪巨细胞病毒、鸡传染性喉气管炎病毒、鸭瘟病毒、猫病毒性鼻气管炎病毒、犬疱疹病毒、牛传染性鼻气管炎病毒、马传染性鼻肺炎病毒、马立克氏病病毒、恶性卡他热病毒、猪腺病毒、犬病毒性肝炎病毒、猫腺病毒、猪细小病毒、猫泛白细胞减少症(猫瘟、猫传染性肠炎)病毒、小鹅瘟病毒、犬细小病毒、番鸭细小病毒、猪圆环病毒、鸡传染性贫血病毒、禽白血病病毒、猫白血病病毒、牛白血病病毒、猫免疫缺陷病病毒、梅迪-维斯纳病病毒、山羊病毒性关节炎-脑炎病毒、马传染性贫血病毒、牛免疫缺陷病毒、猫合胞体形成病毒(泡沫病毒)、禽病毒性关节炎病毒、蓝舌病病毒、茨城病病毒、中山病病毒、非洲马瘟病毒、轮状病毒、传染性法氏囊病病毒、犬病毒性***状瘤病毒、猫病毒性乳状瘤病病毒、尼帕病病毒、亨德拉病病毒、猪蓝眼病病毒、犬副流感病毒、禽副黏病毒、鸡新城疫病毒、犬瘟热病毒、小反刍兽疫病毒、牛瘟病毒、禽肺病毒、禽腮腺炎病毒(麻疹病毒)、猫副黏病、狂犬病病毒、水疱性口炎病毒、牛流行热/三日热/暂时热病毒、博纳病病毒、流行性感冒病毒、裂谷热病毒、赤羽病病毒、汉坦病毒、猫肠道冠状病毒、猪血球凝集性脑脊髓炎病毒、猪繁殖与呼吸综合征病毒、马病毒性动脉炎病毒、***病毒、猪水疱病病毒、猪肠病毒、鸭病毒性肝炎病毒、禽脑脊髓炎病毒、脑心肌炎病毒、猪水疱疹病毒、猫杯状病毒、兔病毒性出血症病毒、犬戊型病毒性肝炎病毒、盖他病毒、日本乙型脑炎/流行性乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒、鸭黄病毒、猪瘟病毒、牛病毒性腹泻-粘膜病病毒、边界病病毒等。
在本发明的一个实施方式中，上述病毒为冠状病毒，具体如，鸡传染性支气管炎病毒(IBV)、猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪流行性腹泻病毒(PEDV)、猪血凝性脑脊髓炎病毒(HEV)、小鼠肝炎病毒(MHV)、火鸡蓝冠病病毒(TCDV)、牛冠状病毒(BCV)、犬冠状病毒(CCV)、猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)、大鼠冠状病毒(RCV)、大鼠涎泪腺炎冠状病毒(SDAV)、水貂流行性腹泻冠状病毒等。
在本发明的一个实施例中，上述病毒为猫传染性腹膜炎病毒。
在本发明中，除非另外指出，否则本文中所述的“动物”为非人类动物，特别是脊椎动物，具体如哺乳动物(例如猪、牛、羊、马、驴、狗、猫、兔、鼠、狐、貉、貂、骆驼)、鱼类、鸟类(例如鸡、鸭、鹅、鸽子、鹌鹑、鹦鹉等)、两栖类动物、爬行类动物。特别是，本发明上述动物为家养动物，即由人类饲养驯化，且可以人为控制其繁殖的动物，用于例如食用、劳役、毛皮、宠物、实验等功能，例如经济动物、宠物、实验动物等。
在本发明的一个实施方式中，在上述应用中，动物为经济动物，如家畜(如猪、牛、羊、马、驴、狐、貉、貂、骆驼等)、家禽(鸡、鸭、鹅、鸽子、鹌鹑等)。
在本发明的一个实施方式中，在上述应用中，动物为宠物，如狗、猫、兔、鼠(如豚鼠、仓鼠、沙鼠、龙猫、松鼠等)、鱼、鸽子、鹦鹉等。
在本发明的一个实施方式中，在上述应用中，动物为实验动物，如猴、狗、兔、猫、鼠等。
具体地，上述疾病或病症可包括鸡传染性支气管炎、猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻、犬冠状病毒病、猪血凝性脑脊髓炎、小鼠肝炎病毒引起的肝炎、脑炎和肠炎、火鸡蓝冠病、新生犊牛腹泻、牛血痢、猫传染性腹膜炎、大鼠涎泪腺炎、水貂流行性腹泻、绵羊痘、山羊痘、牛疙瘩皮肤病、禽痘、猫痘、传染性脓疱、兔黏液瘤病、非洲猪瘟、伪狂犬病、猪巨细胞病毒感染、鸡传染性喉气管炎、鸭瘟、猫病毒性鼻气管炎、犬疱疹病毒感染、牛传染性鼻气管炎、马传染性鼻肺炎、马立克氏病、恶性卡他热、猪腺病毒感染、犬病毒性肝炎、猫腺病毒病、猪细小病毒病、猫泛白细胞减少症(猫瘟、猫传染性肠炎)、小鹅瘟、犬细小病毒病、番鸭细小病毒病、猪圆环病毒病、鸡传染性贫血、禽白血病、猫白血病、牛白血病、猫免疫缺陷病、梅迪-维斯纳病、山羊病毒性关节炎-脑炎、马传染性贫血、牛免疫缺陷病毒感染、猫合胞体形成病毒(泡沫病毒)感染、禽病毒性关节炎、蓝舌病、茨城病、中山病、非洲马瘟、轮状病毒病、传染性法氏囊病、犬病毒性***状瘤、猫病毒性乳状瘤病、尼帕病、亨德拉病、猪蓝眼病、犬副流感病毒感染、禽副黏病毒感染、鸡新城疫、犬瘟热、小反刍兽疫、牛瘟、禽肺病毒感染、禽腮腺炎病毒感染(麻疹病毒感染)、猫副黏病毒病、狂犬病、水疱性口炎、牛流行热/三日热/暂时热、博纳病、流行性感冒、裂谷热、赤羽病、汉坦病毒病、猫肠道冠状病毒感染、猪血球凝集性脑脊髓炎、猪繁殖与呼吸综合征、马病毒性动脉炎、***、猪水疱病、猪肠病毒感染、鸭病毒性肝炎、禽脑脊髓炎、脑心肌炎、猪水疱疹、猫杯状病毒病、兔病毒性出血症、犬戊型病毒性肝炎、盖他病毒病、日本乙型脑炎/流行性乙型脑炎、森林脑炎、鸭黄病毒感染、猪瘟、牛病毒性腹泻-粘膜病、边界病等。
在本发明的一个实施方式中，上述疾病或病症选自：鸡传染性支气管炎、猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻、犬冠状病毒病、猪血凝性脑脊髓炎、小鼠肝炎病毒引起的肝炎、脑炎和肠炎、火鸡蓝冠病、新生犊牛腹泻、牛血痢、猫传染性腹膜炎、大鼠涎泪腺炎、水貂流行性腹泻。
在本发明的一个实施例中，上述疾病为猫传染性腹膜炎。
具体地，上述药物中，上述HPK1激酶抑制剂可以作为唯一的活性成分，也可与一种或多种其它用于相同适应症或不同适应症的活性成分联用，其中，上述HPK1激酶抑制剂与该其他活性成分可配制用于同时、单独或顺序施用(simultaneous,separate orsequential administration)。
具体地，上述药物可以采用任意的剂型或施用形式，本领域技术人员可以根据情况选用，例如，其施用形式可以为，但不限于，口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、静脉内、腹膜内、器官内、鼻内、直肠内、经皮、眼或直肠等形式；其剂型可以为，但不限于，片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂、气雾剂、膜剂、注射剂、静脉滴注剂、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂、鼻制剂、肺制剂、眼睛滴剂等。
在本发明的一个实施方式中，上述药物为注射剂。
本发明还提供一种上述HPK1激酶抑制剂在制备动物用抗病原体感染的产品中的应用。
具体地，在上述应用中，HPK1激酶抑制剂、病原体和动物具有本发明上述相应定义。
具体地，上述产品可用于治疗目的，也可用于非治疗目的。
在本发明的一个实施方式中，上述产品为药物组合物。
具体地，上述药物组合物中，上述HPK1激酶抑制剂可以作为唯一的活性成分，也可与一种或多种其它用于相同适应症或不同适应症的活性成分联用，其中，上述HPK1激酶抑制剂与该其他活性成分可配制用于同时、单独或顺序施用(simultaneous,separate orsequential administration)。
具体地，上述药物组合物还包含药学上可接受的辅料，特别是兽医领域可接受的辅料。
具体地，上述药物组合物可以采用任意的剂型或施用形式，本领域技术人员可以根据情况选用，例如，其施用形式可以为，但不限于，口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、静脉内、腹膜内、器官内、鼻内、直肠内、经皮、眼或直肠等形式；其剂型可以为，但不限于，片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂、气雾剂、膜剂、注射剂、静脉滴注剂、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂、鼻制剂、肺制剂、眼睛滴剂等。
在本发明的一个实施方式中，上述药物组合物为注射剂。
上述药物组合物的各种形式可以按照兽用药物领域的常规生产方法制备。
在本发明的一个实施方式中，上述产品为功能性食品组合物。
具体地，上述功能性食品组合物中，式Ⅰ的化合物可以作为唯一的活性成分，也可与一种或多种其它活性成分联用。
具体地，上述功能性食品组合物还可包含动物食品辅料。
具体地，上述功能性食品组合物的形式可以采用任意的形式，如，片剂、丸剂、胶囊剂、糖果(如压片糖果、凝胶糖果、胶基糖果等)、固体饮料(如粉剂、颗粒剂等)、液体饮料等。
上述功能性食品组合物的各种形式可以按照兽用功能性食品领域的常规生产方法制备。
在本发明的一个实施方式中，上述产品为添加剂，其可以在动物的食物(如畜禽饲料、宠物日粮、宠物零食等)生产加工、使用过程中以少量为微量添加。
本发明还提供一种预防和/或治疗动物中由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病或病症的方法，其包括对受试者给予有效量的本发明上述HPK1激酶抑制剂的步骤。
具体地，上述方法中，HPK1激酶抑制剂、病原体、动物、疾病或病症具有本发明上述相应定义。
本发明发明人通过实验发现，HPK1激酶抑制剂(特别是本发明式Ⅰ的化合物，如4-(3-{2-氨基-5-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇)可有效治疗动物病原体(特别是病毒，如冠状病毒)感染引起的疾病(如猫传染性腹膜炎)，改善动物生存情况，在兽用抗病原体(特别是病毒，如冠状病毒)药物领域可具有较佳的商业价值和应用前景。
附图说明
图1所示为本发明实施例1中患病猫的胸部X光图。
图2所示为本发明实施例2的临床生存曲线图，其中，以给药天作为第一天。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
在本发明中，术语“烷基”指的是直链或支链的且不含不饱和键的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。烷基可以被取代，例如，如果烷基被环烷基取代，其相应为“环烷基烷基”，如环丙基甲基；如果烷基被卤素取代，那么其相应为“卤代烷基”；如果烷基被芳基取代，那么其相应为“芳烷基”，如苄基、二苯甲基或苯乙基；如果烷基被杂环基取代，那么其相应为“杂环基烷基”；等。本发明中所述C0-10烷基是指含有0-10个(具体如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等，其中C0烷基是指H。
术语“环烷基”指的是脂环烃，如含1至4个单环和/或稠环、含3-18个碳原子，优选3-10个碳原子，如环丙基、环己基或金刚烷基等，本发明中所述C3-10环烷基指含有3-10个(具体如3、4、5、6、7、8、9、10个)碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳香基”指的是单环或多环自由基，包括含单芳基基团和/或稠芳基基团的多环自由基，如包含1-3个单环或稠环及6-18个(具体如6、8、10、12、14、16、18个)碳环原子，如苯基、萘基、联苯基、茚基等。
术语“杂环基”包括含1至3个单环和/或稠环及3至18个(具体如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个)环原子的杂芳香族基团和杂脂环基团。优选的杂芳香族基团和杂脂环基团含5至约10个环原子。本发明的化合物中的合适的杂芳基含1、2或3种杂原子，杂原子可以选自N、O或S原子。
本发明中上述基团可以在一个或多个可用的位置被一个或多个合适的基团所取代，该合适的取代基团例如，但不限于，OR'、＝O、SR'、SOR'、SO2R'、OSO2R'、OSO3R'、NO2、NHR'、N(R')2、＝N-R'、N(R')COR'、N(COR')2、N(R')SO2R'、N(R')C(＝NR')N(R')R'、N3、CN、卤素、COR'、COOR'、OCOR'、OCOOR'、OCONHR'、OCON(R')2、CONHR'、CON(R')2、CON(R')OR'、CON(R')SO2R'、PO(OR')2、PO(OR')R'、PO(OR')(N(R')R')、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基和杂环基。其中每个R'基团各自独立地选自：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基和杂环基；其中，这些基团本身被取代，取代基可选自前述列表。
术语“卤素”、“卤代”或“卤基”是指溴代、氯代、碘代或氟代。
术语“治疗”包括在疾病或病症发作之后，根除、移除、逆转、缓解、改变或控制该疾病或病症。
术语“预防”指在疾病或病症发作之前，通过治疗以避免、最小化或令该疾病或病症难于发作或发展的能力。
术语“病原体”是指可造成人或动植物感染疾病的微生物(包括病毒、衣原体、立克次体、支原体、细菌、螺旋体和真菌等)、寄生虫(原虫、蠕虫等)或其他媒介。其中，细菌可以为，例如，革兰阳性球菌，肠杆菌，弧菌，巴氏杆菌，革兰阴性需氧杆菌，革兰阴性微需氧菌和厌氧菌，革兰阳性无芽孢杆菌，革兰阳性产芽孢杆菌，分枝杆菌等；真菌可以为，例如，假丝酵母菌、隐球菌、曲霉菌等。在本发明中，病原体一般是指可造成动物感染疾病的微生物、寄生虫或其他媒介。在本发明的一个实施方式中，病原体为病毒。
术语“病毒感染”是指病毒通过多种途径侵入机体，并在易感的宿主细胞中增殖的过程。机体感染病毒后，可表现出不同的临床类型。依据有无症状，可分为显性感染和隐性感染。由于侵入机体的病毒数量较少、毒力较弱或机体的抵抗力较强，病毒在宿主细胞内增殖，但机体不出现明显的临床症状，称为隐性感染。隐性感染虽不出现临床症状，但病毒仍在体内增殖并向外界传播病毒，成为重要的传染源，因此对于隐性感染的宿主，也有抗病毒感染的必要。由于侵入机体的病毒数量较多、毒力较强或是机体的抵抗力较弱，病毒在宿主细胞内大量增殖，出现明显的临床症状，称为显性感染。
在本发明中，除非另外指出，否则本文中所述的“动物”为非人类动物，特别是脊椎动物，具体如哺乳动物(例如猪、牛、羊、马、驴、狗、猫、兔、鼠、狐、貉、貂、骆驼)、鱼类、鸟类(例如鸡、鸭、鹅、鸽子、鹌鹑、鹦鹉等)、两栖类动物、爬行类动物。特别是，本发明上述动物为家养动物，即由人类饲养驯化，且可以人为控制其繁殖的动物，用于例如食用、劳役、毛皮、宠物、实验等功能，例如经济动物、宠物、实验动物等。其中，“经济动物”是指为肉用、乳用、皮毛、役用或其他经济目的而饲养的动物，如家畜、家禽等，“家畜”是指由人类饲养使之繁殖而利用，有利于农业生产的畜类；“家禽”是指人工豢养的鸟类动物，主要为了获取其肉、卵和羽毛，也有作为其他用处；“宠物”是指出于精神目的(例如玩赏和伴侣目的)而非经济目的而饲养的动物；“实验动物”是指为科学应用目的而饲养的动物。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1、实验方法
8月龄英国短毛猫(乐乐)，雌性未绝育，2.5kg体重。2020年1月该猫出现体温升高、精神沉郁、食欲减退、腹围变大等症状。1周后入院问诊，1月18日确诊猫传染性腹膜炎(FIP)阳性，用GS-441524治疗3天后，继续使用速尿、速诺、***龙、伊曲康唑(口服，q 24h，10mg/kg)1个月，腹水消失后停药。4月初病情反复，食量减退、精神萎靡，X光检测出现胸水，PCR检测猫冠状病毒阳性(CT值25.11)。于4月8日入组，第1-14天(D1-14)：给与本发明药物2.0mg/kg，SC q 24h。同时给予恰当支持治疗，辅助治疗药物莫瑞加(保肝药)、丰兹赖(赖氨酸)、康健灵(乳铁蛋白类)。
2、药物制备及使用
本发明上述药物活性化合物具有如下结构，其为纯净粉末，加入0.9％生理盐水(50ml无内毒素水，0.45g NaCl)混匀、滤膜过滤至溶液澄清。以塑封无菌西林瓶的形式存储稀释药物，存放在4℃冰箱里，注射前缓至室温，配合一次性注射器使用。注射范围跨越背部，从肩胛骨后部2cm开始至腰椎中部，是距相邻的胸部和侧腹的距离的一半。
Figure BDA0002540983670000251
3、实验结果
每日上午注射药物后，下午15:00测一次体温、评估食欲、精神状态、呼吸状态，记录排尿和排便情况，结果如表1所示。
表1实验结果
Figure BDA0002540983670000261
入组D0、D7、D14时操作如下：
冷冻保留1ml血清样本，用于多因子检测，结果如表2所示。
表2血常规检测结果
Figure BDA0002540983670000262
3)胸部X光
如图1所示。
4)结果分析
根据如上结果可知，该病例检出湿性FIP(位于胸部)，临床症状胸水出现，精神萎靡、食欲减退，呈典型猫传腹症状。
因为在入组时病例没有发热症状，所以用药期间看不到退烧效果，体温始终维持在38℃～38.5℃正常范围。完成2周治疗后猫的临床反应是引人注目的，每日食欲、精神状态和体重增加。从治疗后7天左右，胸部积液完全消失。在治疗期间和治疗后体重增加9％。
实施例2
临床诊断入组患有FIP的猫共15只，有胸/腹水产生、PCR检测CT值呈阳性、无神经症状，其中8只为对照组，7只为实验组。
各组先使用3天GS-441524，之后对照组D1-D14：给与必要的支持治疗，A组观察3天后D1-D14：给与必要的支持治疗，并给与本发明药物2.0mg/kg，SC q 24h。
出现死亡或者神经症状则判定为临床性死亡，14天后计算其临床生存曲线，结果如图2所示。使用Log Rank(Mantel-Cox)和Breslow(Generalized Wilcoxon)方法进行有效性检验，两种方法检验结果皆有显著性差异(P<0.05)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明中描述的前述实施例和方法可以基于本领域技术人员的能力、经验和偏好而有所不同。
本发明中仅按一定顺序列出方法的步骤并不构成对方法步骤顺序的任何限制。

Claims (15)

1.一种HPK1激酶抑制剂在制备预防和/或治疗动物中由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病或病症的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述HPK1激酶抑制剂为小分子抑制剂；
优选地，所述小分子HPK1激酶抑制剂为如下通式Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物：
Figure FDA0002540983660000011
其中：
A选自C或N；
Ar选自芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基；
R1选自：-H、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基；
R2和R3独立地选自：-H、卤素、C1-10直链/支链烷基；
R4和R5独立地选自：-H、氘、卤素、C1-10直链/支链烷基、氘代C1-10直链/支链烷基；
Q选自O或S；
x和z独立地选自0-6间的整数；
y为0或1；
B1、B2、B3、B4和B5独立地选自CR6或N；其中，各个R6独立地选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R7、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-COO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)，或两个R6与其之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基；
R7选自H、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基、
Figure FDA0002540983660000021
其中，R8和R9独立地选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C≡C(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)(C0-10烷基)、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R8和R9与R8和R9之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基，C4-9稠环烷基、C5-10螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述芳香性五元杂环基团选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基和硒代噻唑基；和/或，所述芳香性六元杂环基团选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述Ar选自：
Figure FDA0002540983660000022
Figure FDA0002540983660000023
其中，R10、R12和R13独立地选自：-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基和C3-10环烷基；
R11选自：-H、-O杂环烷基、-N杂环烷基、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-O(C0-10烷基)、-O-苯基、-S(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述R11选自：
Figure FDA0002540983660000024
Figure FDA0002540983660000025
Figure FDA0002540983660000031
6.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述B1、B2、B3、B4和B5中至少一个为N；或，
所述B1、B2、B3、B4和B5均为CR6，所述通式Ⅰ中
Figure FDA0002540983660000032
为
Figure FDA0002540983660000033
其中，R61、R62、R63、R64和R65独立地选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R7、-O杂环烷基、-N杂环烷基，或R61和R62、R62和R63、R63和R64、R64和R65与其之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述R63选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或C3-10环烷基；
优选地，所述R63选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基；
更优选地，所述R63选自：-H、-F或-OCH3。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述R62选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烷基和-C≡C-R7；
优选地，所述R62选自：-H、-F、-Cl、-OCH3、-CN、
Figure FDA0002540983660000034
和-C≡C-R7；
更优选地，所述R62为C≡C-R7。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述R61、R64、R65独立地选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R7、-O杂环烷基或-N杂环烷基、含O或N的C1-5直链/支链烷基，或R64、R65与R64和R65所连接的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基；
优选地，所述R61、R64、R65独立地选自：-H、卤素、C1-3直链/支链烷基、-OC0-3烷基、含N的C1-3直链/支链烷基，或R64、R65与R64和R65所连接的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-的C3-8杂环烷基，
更优选地，所述R61、R64、R65独立地选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2NH2、-CN、-OCH3，或R64、R65与R64和R65所连接的碳原子形成含-O-五元环烷基。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述R8、R9独立地选自：-H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、
Figure FDA0002540983660000041
Figure FDA0002540983660000042
或R8、R9与R8和R9之间的碳原子形成
Figure FDA0002540983660000043
Figure FDA0002540983660000044
11.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
Figure FDA0002540983660000045
Figure FDA0002540983660000051
Figure FDA0002540983660000061
Figure FDA0002540983660000071
Figure FDA0002540983660000081
Figure FDA0002540983660000091
Figure FDA0002540983660000101
Figure FDA0002540983660000111
12.如权利要求1-11任一项所述的应用，其特征在于，所述病原体为病毒；
优选地，所述病毒选自：疱疹病毒科、虹彩病毒科、杆状病毒科、弹状病毒科、呼肠孤病毒科、双RNA病毒科、痘病毒科、非洲猪瘟病毒科、腺病毒科、细小病毒科、圆环病毒科、反转录病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、冠状病毒科、动脉炎病毒科、微RNA病毒科、嵌杯病毒科、黄病毒科、朊病毒、丝状病毒科、多瘤病毒科和***瘤病毒科、线头病毒科、反录病毒科、嗜肝病毒科、乳多空病毒科、波纳病毒科、布尼病毒科、砂粒病毒科、杆套病毒科、戊肝病毒科、星状病毒科、披膜病毒科、双顺反子病毒科和野田村病毒科；
优选地，所述病毒为冠状病毒。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述病毒选自：鸡传染性支气管炎病毒、猪传染性胃肠炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、小鼠肝炎病毒、火鸡蓝冠病病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、大鼠冠状病毒、大鼠涎泪腺炎冠状病毒和水貂流行性腹泻冠状病毒、绵羊痘病毒、山羊痘病毒、牛疙瘩皮肤病病毒、禽痘病毒、猫痘病毒、传染性脓疱病毒、兔黏液瘤病病毒、非洲猪瘟病毒、伪狂犬病病毒、猪巨细胞病毒、鸡传染性喉气管炎病毒、鸭瘟病毒、猫病毒性鼻气管炎病毒、犬疱疹病毒、牛传染性鼻气管炎病毒、马传染性鼻肺炎病毒、马立克氏病病毒、恶性卡他热病毒、猪腺病毒、犬病毒性肝炎病毒、猫腺病毒、猪细小病毒、猫泛白细胞减少症病毒、小鹅瘟病毒、犬细小病毒、番鸭细小病毒、猪圆环病毒、鸡传染性贫血病毒、禽白血病病毒、猫白血病病毒、牛白血病病毒、猫免疫缺陷病病毒、梅迪-维斯纳病病毒、山羊病毒性关节炎-脑炎病毒、马传染性贫血病毒、牛免疫缺陷病毒、猫合胞体形成病毒、禽病毒性关节炎病毒、蓝舌病病毒、茨城病病毒、中山病病毒、非洲马瘟病毒、轮状病毒、传染性法氏囊病病毒、犬病毒性***状瘤病毒、猫病毒性乳状瘤病病毒、尼帕病病毒、亨德拉病病毒、猪蓝眼病病毒、犬副流感病毒、禽副黏病毒、鸡新城疫病毒、犬瘟热病毒、小反刍兽疫病毒、牛瘟病毒、禽肺病毒、禽腮腺炎病毒、猫副黏病、狂犬病病毒、水疱性口炎病毒、牛流行热/三日热/暂时热病毒、博纳病病毒、流行性感冒病毒、裂谷热病毒、赤羽病病毒、汉坦病毒、猫肠道冠状病毒、猪血球凝集性脑脊髓炎病毒、猪繁殖与呼吸综合征病毒、马病毒性动脉炎病毒、***病毒、猪水疱病病毒、猪肠病毒、鸭病毒性肝炎病毒、禽脑脊髓炎病毒、脑心肌炎病毒、猪水疱疹病毒、猫杯状病毒、兔病毒性出血症病毒、犬戊型病毒性肝炎病毒、盖他病毒、日本乙型脑炎/流行性乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒、鸭黄病毒、猪瘟病毒、牛病毒性腹泻-粘膜病病毒、边界病病毒；
优选地，所述病毒为冠状病毒，其选自：鸡传染性支气管炎病毒、猪传染性胃肠炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、小鼠肝炎病毒、火鸡蓝冠病病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、大鼠冠状病毒、大鼠涎泪腺炎冠状病毒和水貂流行性腹泻冠状病毒；
更优选地，所述病毒为猫传染性腹膜炎病毒。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述动物为家养动物；
优选地，所述动物为经济动物、宠物或实验动物。
15.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症包括鸡传染性支气管炎、猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻、犬冠状病毒病、猪血凝性脑脊髓炎、小鼠肝炎病毒引起的肝炎、脑炎和肠炎、火鸡蓝冠病、新生犊牛腹泻、牛血痢、猫传染性腹膜炎、大鼠涎泪腺炎、水貂流行性腹泻、绵羊痘、山羊痘、牛疙瘩皮肤病、禽痘、猫痘、传染性脓疱、兔黏液瘤病、非洲猪瘟、伪狂犬病、猪巨细胞病毒感染、鸡传染性喉气管炎、鸭瘟、猫病毒性鼻气管炎、犬疱疹病毒感染、牛传染性鼻气管炎、马传染性鼻肺炎、马立克氏病、恶性卡他热、猪腺病毒感染、犬病毒性肝炎、猫腺病毒病、猪细小病毒病、猫泛白细胞减少症(猫瘟、猫传染性肠炎)、小鹅瘟、犬细小病毒病、番鸭细小病毒病、猪圆环病毒病、鸡传染性贫血、禽白血病、猫白血病、牛白血病、猫免疫缺陷病、梅迪-维斯纳病、山羊病毒性关节炎-脑炎、马传染性贫血、牛免疫缺陷病毒感染、猫合胞体形成病毒(泡沫病毒)感染、禽病毒性关节炎、蓝舌病、茨城病、中山病、非洲马瘟、轮状病毒病、传染性法氏囊病、犬病毒性***状瘤、猫病毒性乳状瘤病、尼帕病、亨德拉病、猪蓝眼病、犬副流感病毒感染、禽副黏病毒感染、鸡新城疫、犬瘟热、小反刍兽疫、牛瘟、禽肺病毒感染、禽腮腺炎病毒感染、猫副黏病毒病、狂犬病、水疱性口炎、牛流行热/三日热/暂时热、博纳病、流行性感冒、裂谷热、赤羽病、汉坦病毒病、猫肠道冠状病毒感染、猪血球凝集性脑脊髓炎、猪繁殖与呼吸综合征、马病毒性动脉炎、***、猪水疱病、猪肠病毒感染、鸭病毒性肝炎、禽脑脊髓炎、脑心肌炎、猪水疱疹、猫杯状病毒病、兔病毒性出血症、犬戊型病毒性肝炎、盖他病毒病、日本乙型脑炎/流行性乙型脑炎、森林脑炎、鸭黄病毒感染、猪瘟、牛病毒性腹泻-粘膜病、边界病；
优选地，所述疾病为猫传染性腹膜炎。
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