JP7100210B2 - 複素環化合物、その製造方法および用途 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１２月５日に出願した国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１２３，２２３、２０１９年５月２１日に出願したＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８７７７２および２０１９年７月１５日に出願したＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０９５９４７の優先権を要求する。それぞれの内容は、参照により本願に取り組まれる。

発明の分野
様々な実施形態では、本発明は、全体的に新たな複素環化合物、その組成物、製造方法、並びに使用方法、例えば、ＲＡＳの阻害および／または膵臓癌、結腸直腸癌および肺癌のような様々な疾患または障害の治療のための使用方法に関する。

背景
ＲＡＳタンパク質は、細胞膜受容体から受け取ったシグナルをＲａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋなどの下流分子およびに伝達する重要な細胞経路を調節し、細胞の増殖および生存に重要である。ＲＡＳは、ＧＤＰに結合した不活性型形式とＧＴＰに結合した活性型との間で循環する。ＲＡＳタンパク質には、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳとＨＲＡＳという３つの遺伝子アイソフォームがあり、Ｎ末端ドメイン（アミノ酸１－１６５）で広範な相同性（＞９０％）を有している。ＲＡＳは、頻繁に変異する癌であり、ＫＲＡＳは、ＲＡＳの全変異の８０％を占める。ＫＲＡＳ変異は、約６０％の膵臓癌、４０％の結腸直腸癌、３０％の肺癌および２０％の子宮内膜癌で発生している（Ｆ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１：１７９７－１８０１（非特許文献１））。ＲＡＳのホットスポット変異は、１２位、１３位、および６１位のコドンで発生し、ＫＲＡＳ変異の７５％は、１２位のコドン（グリシン）で発生する（Ｄ．Ｋ．Ｓｉｍａｎｓｈｕ、Ｄ．Ｖ．Ｎｉｓｓｌｅｙ ａｎｄ Ｆ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１７、Ｃｅｌｌ、１７０：１７－３３（非特許文献２））。

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異のようなＲＡＳ変異を持つ癌患者の治療法のための医療ニーズが存在している。

Ｆ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１：１７９７－１８０１ Ｄ．Ｋ．Ｓｉｍａｎｓｈｕ、Ｄ．Ｖ．Ｎｉｓｓｌｅｙ ａｎｄ Ｆ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１７、Ｃｅｌｌ、１７０：１７－３３

発明の簡単な概要
様々な実施形態において、本開示は、新たな化合物、医薬組成物、その製造方法および使用方法を提供する。典型的には、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＳ阻害剤であり、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤である。本明細書中の化合物および組成物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関連する癌などの、様々な疾患または障害の治療に有用である。

様々な実施形態において、本開示は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式中の変数は本明細書中に定義される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書で定義される式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７またはＩ－８のサブ式を有することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物番号１～１８６より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、該当する場合、前記化合物は、任意の比率のアトロプ異性体の混合物で存在することができる。いくつかの実施形態では、該当する場合、前記化合物は、実質的にその他のアトロプ異性体を含有しない（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、またはその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満含有、または検出不可の量で）、単離された単一のアトロプ異性体として存在することができる。

特定の実施形態は、一つまたは複数の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、化合物番号１～１８６のいずれか、またはその薬学的に許容される塩）と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または吸入等などの、様々な投与経路のために製剤化することができる。

特定の実施形態は、ＲＡＳ、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、当該方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、化合物番号１～１８６のいずれか、またはその薬学的に許容される塩）または治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、当該方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物または治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。様々な実施形態では、癌は、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または肺癌（例えば、非小細胞肺癌）であってもよい。いくつかの実施形態では、癌は、血液癌（例えば、本明細書に記載のもの）である。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＹＨ関連ポリポーシスである。いくつかの実施形態では、癌は、胆嚢癌、甲状腺癌または胆管癌であってもよい。投与は、いずれかの特定の投与経路に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内および非経口投与であってもよい。本開示の化合物は、単剤療法または併用療法として使用することができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、化学療法剤、治療用抗体、放射線、細胞療法または免疫療法で対象を治療することを含む。

なお、以上の概要および以下の詳細な説明は、いずれも例示的および説明的なものであり、本発明を限定するものではない。
[本発明1001]
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ ¹⁰ 、Ｓ、ＳＯ ₂ または置換されていてもよい4～7員複素環であり；
Ｒ ¹ は、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、またはＬ－Ｒ ²⁰ であり、
ここで、Ｌは、存在しないか、あるいは、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキレン、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキレン、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、または置換されていてもよい4～7員複素環であり、
ここで、Ｒ ²⁰ は、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、－ＮＲ ²¹ Ｒ ²² 、－ＯＲ ²³ 、置換されていてもよい4～7員ヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｘ－Ｒ ¹ は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ ²³ 、－ＣＯＮＲ ²¹ Ｒ ²² 、－ＣＮ、Ｃ _1－6 アルキル、Ｃ _2－6 アルケニル、Ｃ _2－6 アルキニル、またはＣ _3－6 シクロアルキルを表し、ここで、前記Ｃ _1－6 アルキル、Ｃ _2－6 アルケニル、Ｃ _2－6 アルキニル、またはＣ _3－6 シクロアルキルは、例えば、Ｆ、ＯＨ、保護されたＯＨ、およびＣ _1－4 アルコキシよりそれぞれ独立して選択される1～3つの基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ ¹⁰ 、Ｒ ²¹ 、およびＲ ²² の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または窒素保護基であり；Ｒ ²³ は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または酸素保護基であり；
Ａ ¹ 、Ａ ² 、Ａ ³ 、Ａ ⁴ 、およびＡ ⁵ の各々は、独立して、ＣＲ ³⁰ またはＮであり、
ここで、Ｒ ³⁰ は、出現毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ _1－4 アルキル、またはＣ _1－4 アルコキシであり；
あるいは、Ｒ ¹ 、Ｘ、およびＡ ¹ は、一緒になって、置換されていてもよい複素環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または置換されていてもよいＣ _1－4 アルコキシであり；
Ｈｅｔは、4～10員複素環であり、独立して選択される一つまたは複数のＲ ⁴ 基、（Ｒ ⁴ ） _ｎ で置換されていてもよく、ここで、ｎは、0、1、2または3であり、Ｒ ⁴ は、出現毎に独立して、Ｃ _1－4 アルキル、Ｃ _2－4 アルケニル、Ｃ _2－4 アルキニル、3または4員環（例えば、シクロプロピル）、フッ素置換Ｃ _1－4 アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ _1－4 アルキル、またはシアノ置換Ｃ _1－4 アルキルであり；あるいは、2つのＲ ⁴ 基は、一緒に連結して、3～6員環構造を形成してもよく；
Ｕは、ＫＲＡＳタンパク質、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ12Ｃ変異タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成できる求電子部分を表し；
Ｒ ⁷ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、3～4員環（例えば、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、または置換されていてもよいＣ _1－4 アルコキシであり；および、
Ｒ ⁸ は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
[本発明1002]
式Ｉ－1または式Ｉ－2：

を有することを特徴とし、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ ¹⁰ であり、
Ｊ ¹ およびＪ ² の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ ⁴⁰ 、およびＮＲ ⁴¹ より選択され、ここで、Ｒ ⁴⁰ およびＲ ⁴¹ の各々は、出現毎に独立して、水素、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 アルコキシ、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、または置換されていてもよい4～7員複素環であり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ ^23Ａ 、－ＣＯＮＲ ^21Ａ Ｒ ^22Ａ 、置換されていてもよいＣ _1－6 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－6 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－6 アルキニル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい4～7員複素環であり、またはＲ ⁵ およびＲ ⁶ は、一緒に連結して、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、または置換されていてもよい4～7員複素環を形成し、ここで、Ｒ ^21Ａ およびＲ ^22Ａ の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または窒素保護基であり；および、Ｒ ^23Ａ は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または酸素保護基であり；
ここで、破線は、二環式環が全体として芳香族であることを条件に、それぞれの連結が単結合または二重結合であることを表す、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1003]
式Ｉ－3Ａ、Ｉ－3Ｂ、Ｉ－3Ｃ、Ｉ－4Ａ、Ｉ－4Ｂ、またはＩ－4Ｃ：

を有することを特徴し、
式中、Ａ ² は、ＣＨまたはＮであり、かつ、Ｒ ¹⁰ 、Ｒ ⁴⁰ およびＲ ⁴¹ の各々は、出現毎に独立して、水素またはＣ _1－4 アルキルである、
本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
式Ｉ－5またはＩ－6：

を有することを特徴とし、
式中、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ ^23Ａ 、－ＣＯＮＲ ^21Ａ Ｒ ^22Ａ 、置換されていてもよいＣ _1－6 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－6 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－6 アルキニル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい4～7員複素環であるか、またはＲ ⁵ およびＲ ⁶ は、一緒に連結して、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環または置換されていてもよい4～7員複素環を形成し、ここで、Ｒ ^21Ａ およびＲ ^22Ａ の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または窒素保護基であり；および、Ｒ ^23Ａ は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または酸素保護基であり；
Ｌは存在しないか、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキレン、または1もしくは2つの環ヘテロ原子（例えば、1または2つの環窒素原子）を含有する置換されていてもよい4～7員複素環であり、
ここで、Ｒ ²⁰ は、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、－ＮＲ ²¹ Ｒ ²² 、－ＯＲ ²³ 、1または2つの環ヘテロ原子（例えば、1または2つの環窒素原子）を含有する置換されていてもよい4～7員ヘテロシクリルであり、
Ｒ ²¹ 、Ｒ ²² およびＲ ²³ の各々は、出現毎に独立して、水素または置換されていてもよいＣ _1－4 アルキルである、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
－Ｏ－Ｌ－Ｒ ²⁰ 残基が、

である、本発明1004の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1006]
式Ｉ－7またはＩ－8：

を有することを特徴とし、
式中、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ ^23Ａ 、－ＣＯＮＲ ^21Ａ Ｒ ^22Ａ 、置換されていてもよいＣ _1－6 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－6 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－6 アルキニル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい4～7員複素環であり、あるいは、Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、一緒に連結して、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、または置換されていてもよい4～7員複素環を形成してもよく、ここで、Ｒ ^21Ａ およびＲ ^22Ａ の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または窒素保護基であり；および、Ｒ ^23Ａ は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または酸素保護基であり；
Ｌは、存在しないか、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキレン、または1つもしくは2つの環ヘテロ原子（例えば、1または2つの環窒素原子）を含有する置換されていてもよい4～7員複素環であり、
ここで、Ｒ ²⁰ は、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、－ＮＲ ²¹ Ｒ ²² 、－ＯＲ ²³ 、1または2つの環ヘテロ原子（例えば、1または2つの環窒素原子）を含有する置換されていてもよい4～7員ヘテロシクリルであり、
ここで、環Ｂは、1つまたは2つの環ヘテロ原子（例えば、1または2つの環窒素原子）を含有する4～7員複素環であり、1つまたは複数のＲ ⁴² 基、（Ｒ ⁴² ） _ｍ で置換されていてもよく、ここで、Ｒ ⁴² は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、－ＮＲ ²¹ Ｒ ²² 、またはＯＲ ²³ であり、ｍは、0、1、または2であり；
Ｒ ¹⁰ 、Ｒ ²¹ およびＲ ²² の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、または窒素保護基であり；およびＲ ²³ は、出現毎に独立して、水素または置換されていてもよいＣ _1－4 アルキルである、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
Ｉ－7に従う式を有し、式Ｉ－7の

部分が、－ＮＨ ₂ 、－ＮＨＣＨ ₃ 、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ₃ 、－Ｎ（ＣＨ ₃ ）ＳＯ ₂ ＣＨ ₃ 、－Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、および

より選択される、
本発明1006の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
Ｉ－8に従う式を有し、式中、環Ｂは任意の1つまたは複数の置換基Ｒ ⁴² と一緒になって、

である、
本発明1006の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1009]
－Ｘ－Ｒ ¹ が、－Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ ＯＨである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1010]
該当する場合、Ａ ¹ およびＡ ² の両方がＮである、本発明1001～1009のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1011]
該当する場合、Ａ ¹ およびＡ ² の一方がＮであり、Ａ ¹ およびＡ ² の他方がＣＨである、本発明1001～1009のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
Ｒ ² およびＲ ³ が、水素、1～3つのフッ素で置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、Ｃ _3－6 シクロアルキル、およびハロゲンより独立して選択される、本発明1001～1011のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1013]
Ｒ ² およびＲ ³ が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、Ｆ、およびＣｌより独立して選択される、本発明1001～1011のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1014]
Ｒ ² およびＲ ³ が同一である、本発明1001～1013のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1015]
Ｒ ² およびＲ ³ が、両方ともイソプロピルであるか、または両方ともシクロプロピルである、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1016]
Ｒ ² およびＲ ³ が異なり、Ｒ ² およびＲ ³ の一方が、水素またはメチルである、本発明1001～1013のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1017]
式Ｉ中のＨｅｔが、（Ｒ ⁴ ） _ｎ およびＵと一緒になって、

によって表され、式中、ｎは、0、1、または2であり、ここで、ｎが1または2である場合、Ｒ ⁴ は、出現毎に独立して、メチル、エチル、－ＣＦ ₃ 、－ＣＦ ₂ Ｈ、－ＣＨ ₂ ＯＨ、またはＣＨ ₂ ＣＮである、本発明1001～1016のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
式Ｉ中のＨｅｔが、（Ｒ ⁴ ） _ｎ およびＵと一緒になって、

によって表される、本発明1017の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1019]
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ の両方が水素である、本発明1002～1018のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1020]
Ａ ³ がＮである、本発明1001～1019のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1021]
Ａ ⁴ がＣＨである、本発明1001～1020のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1022]
Ａ ⁵ がＮである、本発明1001～1021のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1023]
Ｒ ⁷ が、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣＦ ₃ である、本発明1001～1022のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1024]
Ｒ ⁸ が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ ₂ 、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ _1－4 アルキル、Ｃ _2－4 アルケニル、Ｃ _2－4 アルキニル、3または4員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ _1－4 アルコキシ、フッ素置換Ｃ _1－4 アルキル、およびフッ素置換Ｃ _1－4 アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、1～3つの基で置換されていてもよいフェニルである、本発明1001～1023のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1025]
Ｒ ⁸ が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ ₂ 、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ _1－4 アルキル、Ｃ _2－4 アルケニル、Ｃ _2－4 アルキニル、3または4員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ _1－4 アルコキシ、フッ素置換Ｃ _1－4 アルキル、およびフッ素置換Ｃ _1－4 アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、1～3つの基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール（例えば、インダゾリル）である、本発明1001～1023のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1026]
Ｒ ⁸ が、

より選択される、本発明1001～1023のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1027]
式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｇ ¹ は、水素、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ ²³ 、－ＣＯＮＲ ²¹ Ｒ ²² 、－ＣＮ、Ｃ _1－6 アルキル、Ｃ _2－6 アルケニル、Ｃ _2－6 アルキニル、またはＣ _3－6 シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ _1－6 アルキル、Ｃ _2－6 アルケニル、Ｃ _2－6 アルキニル、またはＣ _3－6 シクロアルキルは、Ｆ、ＯＨ、保護されたＯＨ、およびＣ _1－4 アルコキシからそれぞれ独立して選択される、1～3つの基で置換されていてもよく；あるいは、Ｇ ¹ は、－Ｘ－Ｒ ¹ であり；
ここで、Ｘは、Ｏ、ＮＲ ¹⁰ 、Ｓ、ＳＯ ₂ 、または置換されていてもよい4～7員複素環であり；
Ｒ ¹ は、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、またはＬ－Ｒ ²⁰ であり、
ここで、Ｌは、存在しないか、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキレン、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキレン、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、または置換されていてもよい4～7員複素環であり、
ここで、Ｒ ²⁰ は、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、－ＮＲ ²¹ Ｒ ²² 、－ＯＲ ²³ 、置換されていてもよい4～7員ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ ¹⁰ 、Ｒ ²¹ およびＲ ²² の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または窒素保護基であり；Ｒ ²³ は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または酸素保護基であり；
Ａ ¹ 、Ａ ² 、Ａ ³ 、Ａ ⁴ 、およびＡ ⁵ の各々は、独立して、ＣＲ ³⁰ またはＮであり、
ここで、Ｒ ³⁰ は、出現毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ _1－4 アルキル、またはＣ _1－4 アルコキシであり；
あるいは、該当する場合、Ｒ ¹ 、Ｘ、およびＡ ¹ は一緒になって、置換されていてもよい複素環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｈｅｔは、1つまたは複数のＲ ⁴ 基、（Ｒ ⁴ ） _ｎ で置換されていてもよい4～10員複素環であり、
ここで、Ｒ ⁴ は、出現毎に独立して、Ｃ _1－4 アルキル、Ｃ _2－4 アルケニル、Ｃ _2－4 アルキニル、3もしくは4員環（例えば、シクロプロピル）、フッ素置換Ｃ _1－4 アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ _1－4 アルキル、またはシアノ置換Ｃ _1－4 アルキルであり、およびｎは、0、1、2、または3であり；あるいは、2つのＲ ⁴ 基は、一緒に連結して、3～6員環構造を形成してもよく；
Ｕは、ＫＲＡＳタンパク質、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ12Ｃ変異タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成できる求電子部分を表し；
Ｒ ⁷ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、3～4員環（例えば、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、または置換されていてもよいＣ _1－4 アルコキシであり；および、
Ｒ ⁸ は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
[本発明1028]
Ｇ ¹ が、水素、メチル、シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ ＯＨ、－ＣＦ ₃ 、またはＣＮであり、好ましくは、Ｇ ¹ が水素である、本発明1027の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1029]
該当する場合、Ａ ¹ およびＡ ² の両方がＮである、本発明1027～1028のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1030]
該当する場合、Ａ ¹ およびＡ ² の一方がＮであり、Ａ ¹ およびＡ ² の他方がＣＨである、本発明1027～1028のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1031]
Ｕが、

を表し、式中、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ ^23Ａ 、－ＣＯＮＲ ^21Ａ Ｒ ^22Ａ 、置換されていてもよいＣ _1－6 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－6 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－6 アルキニル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5または6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい4～7員複素環であり、あるいは、Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、一緒に連結して、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、または置換されていてもよい4～7員複素環を形成してもよく、ここで、Ｒ ^21Ａ およびＲ ^22Ａ の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または窒素保護基であり；およびＲ ^23Ａ は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ _1－4 アルキル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルケニル、置換されていてもよいＣ _2－4 アルキニル、置換されていてもよいＣ _1－4 ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ _3－6 炭素環、置換されていてもよい4～7員複素環、または酸素保護基である、
本発明1027～1030のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1032]
式Ｉ中のＨｅｔが、（Ｒ ⁴ ） _ｎ およびＵと一緒になって、

によって表され、式中、ｎは、0、1、または2であり、ここで、ｎが1または2である場合、Ｒ ⁴ は、出現毎に独立して、メチル、エチル、－ＣＦ ₃ 、－ＣＦ ₂ Ｈ、－ＣＨ ₂ ＯＨ、またはＣＨ ₂ ＣＮである、本発明1031の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1033]
式Ｉ中のＨｅｔが、（Ｒ ⁴ ） _ｎ およびＵと一緒になって、

によって表される、本発明1032の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1034]
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ の両方が水素である、本発明1031～1033のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1035]
Ａ ³ がＮである、本発明1027～1034のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1036]
Ａ ⁴ がＣＨである、本発明1027～1035のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
Ａ ⁵ がＮである、本発明1027～1036のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
Ｒ ⁷ が、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣＦ ₃ であり、好ましくは、Ｒ ⁷ が、ＦまたはＣｌである、本発明1027～1037のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1039]
Ｒ ⁸ が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ ₂ 、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ _1－4 アルキル、Ｃ _2－4 アルケニル、Ｃ _2－4 アルキニル、3または4員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ _1－4 アルコキシ、フッ素置換Ｃ _1－4 アルキル、およびフッ素置換Ｃ _1－4 アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、1～3つの基で置換されていてもよいフェニルである、本発明1027～1038のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1040]
Ｒ ⁸ が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ ₂ 、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ _1－4 アルキル、Ｃ _2－4 アルケニル、Ｃ _2－4 アルキニル、3または4員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ _1－4 アルコキシ、フッ素置換Ｃ _1－4 アルキル、およびフッ素置換Ｃ _1－4 アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、1～3つの基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール（例えば、インダゾリル）である、本発明1027～1038のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1041]
Ｒ ⁸ が、

より選択され、好ましくは、Ｒ ⁸ が、

である、本発明1027～1038のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1042]
化合物番号1～186のいずれかより選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1043]
本発明1001～1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1044]
細胞中のＫＲＡＳ Ｇ12Ｃ変異タンパク質を阻害する方法であって、前記細胞を本発明1001～1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
[本発明1045]
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の本発明1001～1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、または本発明1043の医薬組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1046]
前記癌が、血液悪性腫瘍、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、甲状腺癌、胆管癌、および／または結腸直腸癌である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
追加の療法で前記対象を治療することをさらに含む、本発明1045または1046の方法。
[本発明1048]
前記追加の療法が、化学療法剤、治療用抗体、放射線、細胞療法、または免疫療法である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記対象が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳのＧ12Ｃ変異を有する、本発明1045～1048のいずれかの方法。

図１は、結腸直腸腺癌ＳＷ８３７異種移植モデルにおいて、ビヒクル、ＡＭＧ５１０（６０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号４４（６０ｍｇ／ｋｇ）または化合物番号１２６（３０ｍｇ／ｋｇ）で処理した後の、日数に対する腫瘍体積成長プロファイルを示す図である。 図２は、ＮＳＣＬＣ Ｈ３５８異種移植モデルにおいて、ビヒクル、ＡＭＧ５１０（３０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号４４（３０ｍｇ／ｋｇ）または化合物番号１２６（３０ｍｇ／ｋｇ）で処理した後の、日数に対する腫瘍体積成長プロファイルを示す図である。 図３は、ＮＳＣＬＣ Ｈ２１２２異種移植モデルにおいて、ビヒクル、ＡＭＧ５１０（６０ｍｇ／ｋｇ）または化合物番号１２６（６０ｍｇ／ｋｇ）で処理した後の、日数に対する腫瘍体積成長プロファイルを示す図である。 図４は、ＮＳＣＬＣ Ｈ３５８異種移植モデルにおいて、ビヒクル、カルボプラチン（３０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号１４５（５ｍｇ／ｋｇ）またはカルボプラチン（３０ｍｇ／ｋｇ）および化合物番号１４５（５ｍｇ／ｋｇ）で治療した後の、日数に対する腫瘍体積成長プロファイルを示す図である。 図５は、ＮＳＣＬＣ Ｈ３５８異種移植モデルにおいて、ビヒクル、シスプラチン（２ｍｇ／ｋｇ）、ＲＭＣ－４５５０（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号１２６（５ｍｇ／ｋｇ）、シスプラチン（２ｍｇ／ｋｇ）および化合物番号１２６（５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＭＣ－４５５０（１０ｍｇ／ｋｇ）および化合物番号１２６（５ｍｇ／ｋｇ）で処理した後の、日数に対する腫瘍体積成長プロファイルを示す図である。 図６は、結腸直腸腺癌ＳＷ８３７異種移植モデルにおいて、ビヒクル、トラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号４４（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはトラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）および化合物番号４４（３０ｍｇ／ｋｇ）で処理した後の、日数に対する腫瘍体積成長プロファイルを示す図である。

発明の詳細な説明
様々な実施形態では、本明細書は、新規化合物、医薬組成物、製造方法および使用方法を提供する。

化合物
本開示のいくつかの実施形態は、新規化合物に関する。本明細書中の化合物は、典型的には、ＫＲＡＳタンパク質、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の阻害剤であってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ^１０、Ｓ、ＳＯ_２、または置換されていてもよい複素環（例えば、４～７員複素環）であり；
Ｒ^１は、水素、置換されていてもよいアルキル（例えば、Ｃ_１－４アルキル基）、またはＬ－Ｒ^２０であり、
ここで、Ｌは、存在しないか、あるいは、置換されていてもよいアルキレン（例えば、Ｃ_１－４アルキレン）、置換されていてもよいヘテロアルキレン（例えば、Ｃ_１－４ヘテロアルキレン）、置換されていてもよい炭素環（例えば、Ｃ_３－６炭素環）、または置換されていてもよい複素環（例えば、４～７員複素環）であり、
ここで、Ｒ^２０は、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、例えば置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、またはＣ_２－４アルキニル、－ＮＲ^２１Ｒ^２２、－ＯＲ^２３、置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、４～７員ヘテロシクリル）であり、
あるいは、Ｘ－Ｒ^１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ^２３、－ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、または炭素環（例えば、シクロアルキル）を表し、例えば、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_３－６シクロアルキルを表し、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_３－６シクロアルキルは、例えば、それぞれ独立してＦ、ＯＨ、保護されたＯＨおよびＣ_１－４アルコキシより選択される１～３つの基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ^１０、Ｒ^２１、およびＲ^２２の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、例えば置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、またはＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいヘテロアルキル（例えば、Ｃ_１－４ヘテロアルキル）、置換されていてもよい炭素環（例えば、Ｃ_３－６炭素環）、置換されていてもよい複素環（例えば、４～７員複素環）または窒素保護基であり；出現毎に、Ｒ^２３は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、例えば、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、またはＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいヘテロアルキル（例えば、Ｃ_１－４ヘテロアルキル）、置換されていてもよい炭素環（例えば、Ｃ_３－６炭素環）、置換されていてもよい複素環（例えば、４～７員複素環）または酸素保護基であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５の各々は、独立して、ＣＲ^３０またはＮであり、
ここで、Ｒ^３０は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、または置換されていてもよいアルコキシ（例えば、Ｃ_１－４アルコキシ）であり；
あるいは、Ｒ^１、Ｘ、およびＡ^１は、一緒に連結して、置換されていてもよい環構造、例えば置換されていてもよい複素環またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、例えば、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、またはＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよい炭素環（例えば、Ｃ_３－６炭素環）、置換されていてもよい複素環（例えば、４～７員複素環）、または置換されていてもよいアルコキシ（例えば、Ｃ_１－４アルコキシ）であり；

（以下、「Ｈｅｔ」と略称することがある。）は、複素環（例えば、４～１０員複素環）であり、これは、例えば、独立して選択される一つまたは複数のＲ^４基、（Ｒ^４）_ｎで置換されていてもよく、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり、Ｒ^４は、出現毎に独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニルまたは３もしくは４員環であり、例えば、Ｒ^４は、出現毎に、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３もしくは４員環（例えば、シクロプロピル）、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ_１－４アルキル、またはシアノ置換Ｃ_１－４アルキルであってもよく；あるいは、２つのＲ^４基は、一緒に連結して、環構造、例えば３～６員環構造を形成してもよく；
Ｕは、ＫＲＡＳタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質）のシステイン残基と共有結合を形成できる求電子部分を表し；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、３～４員環（例えば、シクロプロピル）、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ、例えば、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、または置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシであり；および
Ｒ^８は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＸは、ヘテロ原子であってもよく、またはヘテロ原子を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ^１０であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＳであってもＳＯ_２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換されていてもよい４～７員複素環などの複素環であってもよい。いくつかの実施形態では、当該４～７員複素環は、１つまたは２つの窒素原子などの１つまたは２つのヘテロ原子を有する。様々な複素環が好適である。非限定的な好適な例が、

を含み、式中、それぞれが、例えば、ハロゲン、－ＯＨ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、１～３つの置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ_１－４アルキルまたはＣ_１－４アルコキシは、１～３つのフッ素で置換されていてもよく、ここで、前記複素環は、任意の２つの利用可能な位置で式Ｉの残りの部分に結合してもよい。例えば、式Ｉ中のＸが置換されていてもよいピペラジンである場合、前記ピペラジン環は、２つの窒素原子、２つの炭素原子、一つの単独の炭素原子、または一つの窒素原子と一つの炭素原子とで、例えば、

（任意の置換基を示さない）で式Ｉの残りの部分に結合し得る。その他の複素環も、同様に理解される。

異なるＲ^１基が、式Ｉ中のＸに結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３等であってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－Ｌ－Ｒ^２０であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌは、存在しなくてもよい。いくつかの実施形態では、Ｌは、リンカー、例えば、置換されていてもよいＣ_１－４アルキレン、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキレン、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、または置換されていてもよい４～７員複素環であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ_１－４アルキレン、例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－等であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌは、それぞれ独立してＦ、ＯＨ、またはメチルなどの１つまたは２つの置換基を有するといった、置換されていてもよいＣ_１－４アルキレンであってもよい。本明細書で使用される場合、置換されていてもよいＣ_１－４アルキレンはまた、２つのジェミナル置換基（ｇｅｍ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を含む、二つの置換基が環状構造、例えば

を形成するＣ_１－４アルキレンを含む。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ_１－４ヘテロアルキレン、例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－等であってもよい。典型的には、ＬがＣ_１－４ヘテロアルキレンである場合、ヘテロアルキレンは、１つの酸素原子、１つの窒素原子、または２つの酸素原子などの１つまたは２つのヘテロ原子を有する。概して、－Ｘ－Ｌ－Ｒ^２０は、２つの連続するヘテロ原子を含まない。いくつかの実施形態では、Ｌが、それぞれ独立してＦ、ＯＨ、またはメチルなどの１または２つの置換基を有するといった、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキレンであってもよい。同様に、本明細書で使用される場合、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキレンはまた、２つのジェミナル置換基（ｇｅｍ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を含む、二つの置換基が環状構造、例えば

を形成するＣ_１－４ヘテロアルキレン基を含む。いくつかの実施形態では、Ｌは、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン等であってもよい。いくつかの実施形態では、複素環も好適である。例えば、Ｌが、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員複素環であってもよく、ここで、複素環の任意の２つの利用可能な位置は、ＸとＲ^２０とを連結するために用いられ得る。非限定的な好適な複素環には、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなど、本明細書に記載のものが含まれる。複素環は、例えば、ハロゲン、－ＯＨ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、１～３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１－４アルキルまたはＣ_１－４アルコキシは、１～３つのフッ素で置換されていてもよい。

Ｒ^２０は、典型的には、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、－ＮＲ^２１Ｒ^２２、－ＯＲ^２３、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリルであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ_１－４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、Ｆ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅなどの－ＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）、および－ＮＭｅ_２または－Ｎ（Ｍｅ）（Ｅｔ）などの－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）（Ｃ_１－４アルキル）からそれぞれ独立して選択される、１～３つの置換基で置換されるＣ_１－４アルキルであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、－ＣＨ_２－ＯＨ、－ＣＨ_２－ＮＭｅ_２等であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、－ＯＲ^２３であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、－ＯＨまたはＯ－Ｃ_１－４アルキル等であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－４アルキルまたは－Ｏ－ＴＭＳなどのシリル保護ヒドロキシルなどの、保護されたＯＨであってもよい。いくつかの実施形態では、合成の間でこのような保護されたＯＨをＲ^２０として有する化合物を使用して、Ｒ^２０がＯＨである化合物を提供することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、－ＮＲ^２１Ｒ^２２であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅなどの－ＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）、または－ＮＭｅ_２もしくはＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）などのＮ（Ｃ_１－４アルキル）（Ｃ_１－４アルキル）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２の一方または両方が、窒素保護基であってもよい。Ｒ^２１およびＲ^２２の両方が窒素保護基である場合、さらに、

などの、Ｒ^２１とＲ^２２が結合して環構造を形成する場合を含む。いくつかの実施形態では、合成の間でこのような保護されたＮＨ（Ｒ）またはＮＨ_２をＲ^２０として有する化合物を使用して、Ｒ^２０がＮＨ（Ｒ）またはＮＨ_２である化合物を提供することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、典型的には、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される、１つまたは２つヘテロ原子を有する、４～７員ヘテロシクリルであってもよい。非限定的な好適なヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどの、本明細書に記載されるものを含む。ヘテロシクリルは、例えば、ハロゲン、－ＯＨ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立に選択される、１～３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ_１－４アルキルまたはＣ_１－４アルコキシは、１～３つのフッ素で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＸ、Ｒ^１、およびＡ^１は、一緒に連結して、置換されていてもよい環構造を形成してもよく、典型的には、置換されていてもよい複素環またはヘテロアリール環である。例えば、Ｘ、Ｒ^１、およびＡ^１は、一緒になって、４、５または６員複素環構造、あるいは、５または６員ヘテロアリール環構造を形成してもよい。当業者は、Ｘ、Ｒ^１、およびＡ^１が一緒になって環構造を形成する場合、

が共有されて、式Ｉ中で縮合二環式環を形成すると理解する。非限定的な好適な環構造は、以下を含み、説明のために、式Ｉ中においてＸ、Ｒ^１、およびＡ^１から形成される環構造の単なる代わりに、縮合環構造を示し、任意の置換基も示さない。

いくつかの実施形態では、Ａ^２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ^２はＮである。

いくつかの実施形態では、式Ｉ中の－Ｘ－Ｒ^１は、炭素連結部分を表してもよく、ここで、Ｘはヘテロ原子ではない。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉ中の－Ｘ－Ｒ^１が、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ^２３、－ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニルまたはＣ_３－６シクロアルキルであってもよく、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニルまたはＣ_３－６シクロアルキルは、例えば、Ｆ、－ＯＨ、保護されたＯＨ、およびＣ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立に選択される、１～３つの基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、式Ｉ中の－Ｘ－Ｒ^１は、ヒドロキシル置換Ｃ_１－６アルキルであってもよく、例えば、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＯＨであってもよい。

いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＡ^１およびＡ^２の両方がＮであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＡ^１とＡ^２の一方はＮであってもよく、Ａ^１とＡ^２の他方はＣＨであってもよい。

式Ｉ中のＲ^２およびＲ^３は、同一でも異なってもよい。典型的には、Ｒ^２とＲ^３は、独立して、水素、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、またはハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^２とＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、Ｆ、およびＣｌより選択される。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の両方がイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の両方がシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２とＲ^３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２とＲ^３は、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２とＲ^３の一つが、水素またはメチルである。

式Ｉ中のＨｅｔとしては、様々な複素環が好適である。なお、本明細書の式中では、

として描かれているが、Ｈｅｔが６員単環式複素環のみを含むと解釈されるものではないことが明確にされる。典型的には、Ｈｅｔは、４～９員複素環であってもよく、これは、単環式または多環式（例えば、二環式、縮合環式またはスピロ二環式）であってもよい。Ｈｅｔは、概して、１つまたは２つの環窒素原子などの、１つまたは２つの環ヘテロ原子を含む。好適な複素環の非限定的な例は、

を含み、ここで、結合点は利用可能な任意の位置であってもよい。概して、該当する場合、２つの環窒素原子は式Ｉ中の６，６－二環式構造および求電子部分Ｕに結合する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｈｅｔはピペラジンであり、２つの窒素原子を通じて式Ｉの残りの部分：

（任意の置換基は示さず）に結合することができる。

本明細書中の化合物は、ＫＲＡＳタンパク質のシステイン残基と反応して共有結合を形成し得る、求電子部分Ｕを含む。いくつかの実施形態では、Ｕが、マイケル受容体（Ｍｉｃｈａｅｌ ａｃｃｅｐｔｏｒ）を含む求電子部分であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｕは、

などのα，β－不飽和カルボニル基部分であってもよく、式中、Ｒ^５とＲ^６は、本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、ＵはＨｅｔの窒素原子と連結し、例えば、以下の構造部分：

を有し、式中、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、Ｕは、

などの求電子部分であってもよく、式中、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、Ｕは、

であってもよく、式中、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、Ｕは、

であってもよく、式中、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で定義される。

様々なＲ^５とＲ^６が、好適である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^５とＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ^２３Ａ、－ＣＯＮＲ^２１ＡＲ^２２Ａ、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい４～７員複素環であってもよく、またはＲ^５とＲ^６は、一緒に連結して、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、または置換されていてもよい４～７員複素環を形成してもよく、ここで、Ｒ^２１ＡとＲ^２２Ａは、出現毎に、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または窒素保護基であり；および、Ｒ^２３Ａは、出現毎に、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または酸素保護基である。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ＦまたはＣｌなどのハロゲンであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－ＣＮであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｆ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅなどの－ＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）、－ＮＭｅ_２またはＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）などの－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）（Ｃ_１－４アルキル）、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１または２つの環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリルよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_２－ＯＭｅ、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＭｅ_２、

等であってもよく、ここで、ｎは１～４の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ＦまたはＣｌなどのハロゲンであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＮであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＯＯＲ^２３Ａ、例えば、－ＣＯＯ（Ｃ_１－４アルキル）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＯＮＲ^２１ＡＲ^２２Ａであってもよく、例えば、－ＣＯＮ（Ｃ_１－４アルキル）（Ｃ_１－４アルキル）、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）、またはＣＯＮＨ_２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、置換されていてもよいフェニル、あるいは、５または６員ヘテロアリール、例えば、

であってもよい。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の両方が水素である。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５は、ＦまたはＯＭｅであり、且つ、Ｒ^６は、水素である。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５は、水素であり、且つ、Ｒ^６は、－ＣＨ_２－ＯＭｅまたは

である。

式Ｉに示されるように、Ｈｅｔは、求電子部分Ｕで置換され、かつ、独立して選択されるＲ^４基、（Ｒ^４）_ｎでさらに置換されていてもよく、ここで、ｎは、典型的には、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。

典型的には、存在する場合、Ｒ^４は、出現毎に独立して、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ_１－４アルキル、またはシアノ置換Ｃ_１－４アルキルであってもよく；あるいは、２つのＲ^４基は、一緒に連結して、３～６員環構造を形成してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、出現毎に、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＣＮであってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは、１であってもよく、かつ、Ｒ^４は、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＣＮであってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは、２であってもよく、一方のＲ^４が、メチルであってもよく、他方のＲ^４が、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＣＮであってもよい。

いくつかの実施形態では、式ＩのＨｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、以下：

によって表され、式中、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で定義され、例えば、Ｒ^５およびＲ^６の両方が水素であってもよい。

式Ｉ中のＡ^３は、典型的にはＮであるが、いくつかの実施形態では、Ａ^３は、ＣＲ^３０であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ａ^３は、ＣＨであってもよい。

式Ｉ中のＡ^４は、典型的には、ＣＨであるが、いくつかの実施形態では、Ａ^４は、Ｎであってもよい。

式Ｉ中のＡ^５は、典型的には、Ｎであるが、いくつかの実施形態では、Ａ^５は、ＣＲ^３０であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ａ^５は、ＣＨであってもよい。

いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ^７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、３～４員環（例えば、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、または置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＮ、またはＣＦ_３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｆであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃｌであってもよい。

式Ｉ中のＲ^８は、典型的には、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルまたは置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよいフェニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、Ｆで置換され、かつ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、または保護されたアミノ基でさらに置換されていてもよいフェニルであってもよい。いくつかの実施形態では、フェニルの置換基は、式Ｉ中の６，６－二環式構造に対してオルト位であってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール（例えば、インダゾリル）を形成してもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、

であってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－１もしくは式Ｉ－２を有する式Ｉの例示的な化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ^１０であり、
Ｊ^１およびＪ^２の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ^４０、およびＮＲ^４１より選択され、
ここで、Ｒ^４０およびＲ^４１の各々は、出現毎に独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、または置換されていてもよい４～７員複素環であり、
ここで、破線は、それぞれの連結が単結合または二重結合であることを示し、ただし、二環式環は全体として芳香族であり、ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｈｅｔ、ｎ、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５は、それぞれの変数について本明細書中に定義されるもののいずれかであってもよい。

いくつかの実施形態では、出現毎に、Ｒ^４０およびＲ^４１の各々は、独立して、水素またはメチルなどのＣ_１－４アルキルである。

いくつかの具体的な実施形態では、本開示はまた、式Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、またはＩ－４Ｃを有する式Ｉの例示的化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：

式中、Ａ^２は、ＣＨまたはＮであり；
式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｈｅｔ、ｎ、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５は、それぞれの変数について本明細書中に定義されるもののいずれかであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０、Ｒ^４０、およびＲ^４１の各々は、出現毎に独立して、水素またはＣ_１－４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＨであり、且つＡ^５はＮである。

いくつかの具体的な実施形態では、本開示はまた、式Ｉ－５またはＩ－６を有する式Ｉの例示的化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｌ、Ｒ^２０、Ｈｅｔ、ｎ、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５は、それぞれの変数について本明細書中に定義されるもののいずれかであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌは、存在しないか、置換されていてもよいＣ_１－４アルキレン、または１つもしくは２つの環ヘテロ原子（例えば、１つまたは２つの環窒素原子）を含有する置換されていてもよい４～７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、－ＮＲ^２１Ｒ^２２、－ＯＲ^２３、１つまたは２つの環ヘテロ原子（例えば、１つまたは２つの環窒素原子）を含有する置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３は、それぞれの変数について本明細書中に定義されるもののいずれかであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３の各々は、出現毎に独立して、水素または置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉ－５またはＩ－６中の－Ｏ－Ｌ－Ｒ^２０残基は、

であってもよい。

いくつかの具体的な実施形態では、本開示はまた、式Ｉ－７またはＩ－８を有する式Ｉの例示的化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
環Ｂは、１つまたは２つの環窒素原子などの１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する４～７員複素環であり、これは、１つまたは複数のＲ^４２基、（Ｒ^４２）_ｍで置換されていてもよく、ここで、Ｒ^４２は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、－ＮＲ^２１Ｒ^２２、またはＯＲ^２３であり、ｍは、０、１または２であり；および、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｌ、Ｒ^１０、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｈｅｔ、ｎ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５は、それぞれの変数について本明細書中に定義されるもののいずれかであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌは、存在しないか、置換されていてもよいＣ_１－４アルキレン、あるいは１つまたは２つの環ヘテロ原子（例えば、１つまたは２つの環窒素原子）を含有する置換されていてもよい４～７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、－ＮＲ^２１Ｒ^２２、－ＯＲ^２３、１つまたは２つの環ヘテロ原子（例えば、１つまたは２つの環窒素原子）を含有する置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３は、それぞれの変数について本明細書中に定義されるもののいずれかであってもよい。いくつかの実施形態では、該当する場合、Ｒ^１０、Ｒ^２１、およびＲ^２２中の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、または窒素保護基である。いくつかの実施形態では、該当する場合、Ｒ^２３は、出現毎に、水素または置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉ－７中の

部分は、－ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２および

より選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉ－８中、環Ｂは任意の１つまたは複数の置換基Ｒ^４２と一緒になって、

である。

上述のとおり、式Ｉのサブ式（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７またはＩ－８）中の変数は、式Ｉについて定義された適用可能なそれぞれの定義のいずれかを有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのサブ式のいずれか中のＲ^２およびＲ^３は、水素、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびハロゲンより独立して選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのサブ式のいずれか中のＲ^２およびＲ^３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのサブ式のいずれか中のＲ^２およびＲ^３は、両方ともイソプロピルであっても、両方ともシクロプロピルであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのサブ式のいずれか中のＲ^２およびＲ^３は、異なってもよく、Ｒ^２およびＲ^３の一方は、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのサブ式のいずれか中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、

によって表されてもよく、式中、ｎは、０、１、または２であり、ここで、ｎが１または２である場合、Ｒ^４は、出現毎に独立して、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＣＮである。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのサブ式のいずれか中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、

によって表されてもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのサブ式のいずれか中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、

によって表されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の両方が、水素であってもよい。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５は、ＦまたはＯＭｅであり、且つＲ^６は、水素である。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５は、水素であり、且つＲ^６は、－ＣＨ_２－ＯＭｅまたは

である。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびその適用可能ないずれかのサブ式中、Ａ^１およびＡ^２は、Ｎであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびその適用可能ないずれかのサブ式中、Ａ^１およびＡ^２は、異なってもよく、例えば、Ａ^１およびＡ^２の一方がＮであり、Ａ^１およびＡ^２の他方がＣＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのいずれかのサブ式中、Ａ^３は、Ｎであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのいずれかのサブ式中、Ａ^４は、ＣＨであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのいずれかのサブ式中、Ａ^５は、Ｎであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのいずれかのサブ式中、Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣＦ_３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｆであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃｌであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのいずれかのサブ式中、Ｒ^８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシより選択される、１～３つの基で置換されていてもよいフェニルであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのいずれかのサブ式中、Ｒ^８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシより選択される、１～３つの基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール（例えば、インダゾリル）であってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉおよびそのいずれかのサブ式中、Ｒ^８は、

より選択され得る。

さらに説明するために、式Ｉ－３Ａのサブ式を例として用い、本開示のいくつかの具体的な実施形態は、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎを有する式Ｉの例示的化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^４０、Ｈｅｔおよびｎは、それぞれの変数について本明細書中に定義されるもののいずれかであってもよい。例えば、典型的には、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^２およびＲ^３は、独立して、水素、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびハロゲンより選択されてもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^２およびＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、Ｆ、およびＣｌより選択されてもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^２およびＲ^３は、両方ともイソプロピルであっても、両方ともシクロプロピルであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^２およびＲ^３は、異なってもよく、例えば、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、水素、Ｆまたはメチルであり、そしてＲ^２およびＲ^３の他方が、イソプロピルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、Ｆであり得、そしてＲ^２およびＲ^３の他方が、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、例えば、Ｒ^２がＦであり、且つＲ^３が、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；またはＲ^３がＦであり、且つＲ^２が、イソプロピルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中、Ｒ^２とＲ^３の一方が、メチルであり得、そしてＲ^２とＲ^３の他方が、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、例えば、Ｒ^２がメチルであり、かつＲ^３がイソプロピルまたはシクロプロピルであり；またはＲ^３がメチルであり、かつＲ^２がイソプロピルまたはシクロプロピルである。当業者に理解されるように、Ｒ^２とＲ^３が異なる場合、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎの化合物は、例えば、任意の比例でアトロプ異性体の混合物として存在してもよい。いくつかの実施形態では、該当する場合、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎの化合物が、実質的にその他のアトロプ異性体を含有しない（例えば、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満含有するか、重量で、ＨＰＬＣ面積で、または両方で、または検出不可の量を含有する）、単離された個別のアトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体を単離する例示的方法は本明細書に記載されており、例えば実施例の項を参照されたい。

典型的には、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^１０およびＲ^４０は、独立して、水素およびＣ_１－４アルキルより選択されてもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^４０は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^１０は、Ｃ_１－４アルキル、好ましくは、メチルであり得る。

典型的には、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよび

と一緒になって、

で表されてよく、式中、ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが、１または２である場合、Ｒ^４は、出現毎に独立して、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＣＮである。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよび

と一緒になって、以下の式

で表されてもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよび

と一緒になって、以下の式：

で表されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の両方が水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＦまたはＯＭｅであり、且つＲ^６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素であり、且つＲ^６は－ＣＨ_２－ＯＭｅまたは

である。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよび

と一緒になって、以下の式：

で表されてもよい。

式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^７は、典型的には、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣＦ_３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｆであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃｌであってもよい。

式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^８は、典型的には、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよいフェニルであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^８は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール（例えば、インダゾリル）であってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ－３Ａ－Ｃまたは式Ｉ－３Ａ－Ｎ中のＲ^８は、

より選択され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７またはＩ－８中の任一サブ式）中のＲ^８は、

である。

本開示のいくつかの実施形態はまた、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

式中、
Ｇ^１は、水素、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ^２３、－ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、または炭素環（例えば、シクロアルキル）、例えば、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_３－６シクロアルキルは、Ｆ、ＯＨ、保護されたＯＨ、およびＣ_１－４アルコキシから独立して選択される１～３つの基で置換されていてもよく；あるいは、Ｇ^１は、－Ｘ－Ｒ^１であり；
ここでＸは、Ｏ、ＮＲ^１０、Ｓ、ＳＯ_２、または置換されていてもよい４～７員複素環であり；
Ｒ^１は、水素、置換されていてもよいアルキル（例えば、Ｃ_１－４アルキル）、またはＬ－Ｒ^２０であり、
ここで、Ｌは、存在しないか、または置換されていてもよいアルキレン（例えば、Ｃ_１－４アルキレン）、置換されていてもよいヘテロアルキレン（例えば、Ｃ_１－４ヘテロアルキレン）、置換されていてもよい炭素環（例えば、Ｃ_３－６炭素環）、または置換されていてもよい複素環（例えば、４～７員複素環）であり、
ここで、Ｒ^２０は、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、例えば、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、－ＮＲ^２１Ｒ^２２、－ＯＲ^２３、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１０、Ｒ^２１、およびＲ^２２の各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、例えば、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または窒素保護基であり；Ｒ^２３は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、例えば、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または酸素保護基であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５の各々は、独立して、ＣＲ^３０またはＮであり、
ここで、Ｒ^３０は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいアルコキシ（例えば、Ｃ_１－４アルコキシ）であり；
あるいは、適用可能な場合、Ｒ^１、Ｘ、およびＡ^１は一緒になって、置換されていてもよい環構造、例えば、置換されていてもよい複素環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｈｅｔは、１つまたは複数のＲ^４基、（Ｒ^４）_ｎで置換されていてもよい４～１０員複素環であり、
ここで、Ｒ^４は、出現毎に独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル、または３もしくは４員環であり、例えば、Ｒ^４は、出現毎に、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ_１－４アルキル、またはシアノ置換Ｃ_１－４アルキルであり；あるいは、２つのＲ^４基は、一緒に連結して、環構造、例えば３～６員環構造を形成してもよく；
Ｕは、ＫＲＡＳタンパク質、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成できる求電子部分を表し；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、３～４員環（例えば、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、または置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシであり；および、
Ｒ^８は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。

様々な基が、式ＩＩ中のＧ^１に好適であり得る。いくつかの実施形態では、Ｇ^１は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ^１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ^２３、－ＣＯＮＲ^２１Ｒ^２２、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_３－６シクロアルキルであってもよく、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_３－６シクロアルキルは、例えば、Ｆ、－ＯＨ、保護されたＯＨ、およびＣ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＧ^１は、ヒドロキシル置換Ｃ_１－６アルキル、例えば、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＯＨなどのヒドロキシル置換Ｃ_１－４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＧ^１は、ヒドロキシル置換Ｃ_３－６シクロアルキル、例えば、ヒドロキシル置換のＣ_３－５シクロアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＧ^１は、－Ｘ－Ｒ^１であってもよく、これは、式Ｉおよびそのサブ式の文脈で定義されるいずれかの定義を有してもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＧ^１は、水素、メチル、－ＣＯＯＨ、ＯＣＦ_２Ｈ、－ＯＣＦ_３、シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＦ_３、またはＣＮであってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩ中のＧ^１は、水素である。

いくつかの実施形態では、式ＩＩ中の変数、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｈｅｔ、ｎ、Ｕ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５は、式Ｉ及そのサブ式の文脈で本明細書に定義されるもののいずれかであり得る。

例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＵは、

を表してもよく、ここで、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書において定義される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ^２３Ａ、－ＣＯＮＲ^２１ＡＲ^２２Ａ、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい４～７員複素環であり、またはＲ^５およびＲ^６は、一緒に連結して、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、または置換されていてもよい４～７員複素環を形成してもよく、ここで、Ｒ^２１ＡおよびＲ^２２Ａの各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または窒素保護基であり；および、Ｒ^２３Ａは、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または酸素保護基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、

で表されてもよく、式中、ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが１または２である場合、Ｒ^４は、出現毎に独立して、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＣＮである。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、

で表されてもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、

で表されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の両方が水素であってもよい。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５はＦまたはＯＭｅであり、且つＲ^６は、水素である。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５は、水素であり、且つＲ^６は－ＣＨ_２－ＯＭｅまたは

である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＡ^１およびＡ^２は、Ｎであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＡ^１およびＡ^２は、適用可能な場合、異なってもよく、例えば、Ａ^１およびＡ^２の一方がＮであり、Ａ^１とＡ^２の他方がＣＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＡ^３はＮであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＡ^４はＣＨであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＡ^５はＮであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣＦ_３であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ^７はＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＦであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^８は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよいフェニルであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^８は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール（例えば、インダゾリル）であってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^８は、

より選択されてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩ中のＲ^８は、

である。

式ＩＩ中にジシクロプロピル基を導入することが、様々な利点をもたらす。実施例の項および図１－３に示されるように、化合物４４および１２６などの式ＩＩの特定の化合物は、いくつかの動物モデルで現在の臨床化合物ＡＭＧ－５１０よりも優れた抗癌効果を有する。４、６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル基の導入もまたＲＡＳタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）のインビトロ阻害の改善につながり得る。本明細書で考察されるように、イソプロピルピリミジン－５－イル基を対応するシクロプロピルピリミジン－５－イルに変更することにより、２～６倍の効力の低下につながることを示すデータが存在する。しかしながら、その傾向は、式ＩＩ中のＲ^８基が２－アミノ－６－フルオロ－フェニル基である場合に逆転する。例えば、化合物４４および１２６は、それらの対応するイソプロピル類似体よりもＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する上で優れた効力を有することが見出された。さらには、４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル基の導入は、癌の治療における有効性および／または安全性プロファイルなどのインビボプロファイルの改善にもつながり得る。本明細書で考察されるように、対照化合物と比較した場合、化合物４４および１２６は、より優れたヒト肝細胞クリアランスプロファイルおよび著しく改善された経口バイオアベイラビリティを伴うより優れた全般的なラットＰＫプロファイルを有するといった、より優れた全般的な薬物動態（「ＰＫ」）プロファイルを有する。、これらのデータはまた、有効性および／または安全性プロファイルなどの優れたインビボプロファイルを提供することが期待される。

いくつかの実施形態では、本開示はまた、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、Ｇ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｈｅｔ、ｎ、Ｕ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５は、例えば、式Ｉおよびそのサブ式または式ＩＩの文脈で、それぞれの変数について本明細書に定義されるもののいずれかであってもよい。

例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中、Ｇ^１は、水素、メチル、シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＦ_３、またはＣＮであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＵは、

を表してもよく、式中、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、

で表されてもよく、式中、ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが１または２である場合、Ｒ^４は、出現毎に独立して、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＣＮである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、

で表されてもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中、Ｈｅｔは、（Ｒ^４）_ｎおよびＵと一緒になって、

で表されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の両方が水素であってもよい。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５はＦまたはＯＭｅであり、且つＲ^６は水素である。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^５は水素であり、且つＲ^６は－ＣＨ_２－ＯＭｅまたは

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、Ｆ、およびＣｌより選択され得る。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の両方がイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の両方がシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の一つが水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＡ^１およびＡ^２はＮであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＡ^１およびＡ^２は、異なってもよく、例えば、Ａ^１とＡ^２の一方はＮであり、Ａ^１およびＡ^２の他方はＣＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＡ^３は、Ｎであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＡ^４は、ＣＨであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＡ^５はＮであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＲ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣＦ_３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｆであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣｌであってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示はまた、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、Ｇ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５は、例えば、式Ｉおよびそのサブ式または式ＩＩの文脈で、それぞれの変数について本明細書に定義されるもののいずれかであってもよい。］

例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＧ^１は、水素、メチル、シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＦ_３、またはＣＮであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ＦおよびＣｌより選択されてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の両方がイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の両方がシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の一つが、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＡ^１およびＡ^２は、Ｎであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＡ^１およびＡ^２は、異なってもよく、例えば、Ａ^１およびＡ^２の一方がＮであり、Ａ^１およびＡ^２の他方がＣＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＡ^３はＮであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＡ^４はＣＨであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＡ^５はＮであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＲ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはＣＦ_３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｆであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＲ^８は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよいフェニルであってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＲ^８は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール（例えば、インダゾリル）であってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＲ^８は、

より選択されてもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＲ^８は、

である。

いくつかの実施形態では、本開示はまた、化合物番号１～１８６のいずれかより選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示はまた、化合物番号１、６、８、１３、２０、２６、３３、４２、４４、６５、６８、６９、７０、７１、７２、１１７、１２４、１２６、１２７、１４５、１４６、１５１、１５２、１５７、１５８、１７９、および１８０のいずれかより選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、文脈から特定または矛盾しない限り、本開示の化合物は、化合物番号４４、１２６、もしくは１４５、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。

いくつかの実施形態では、適用可能な範囲において、本開示中の化合物の属はまた、ＷＯ２０１９／２１３５１６に具体的に調製および開示されている化合物のいずれかを除外する。

さらなる例示的実施形態
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の別の例示的実施形態を提供する。

実施形態１．式Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１もしくはＩ－４Ｃ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

式中、該当する各式中、
Ａ^２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシであり；
Ｈｅｔは、独立して選択されるＲ^４基、（Ｒ^４）_ｎで置換されていてもよい、４～１０員複素環であり、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり、且つＲ^４は、出現毎に独立して、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ_１－４アルキル、またはシアノ置換Ｃ_１－４アルキルであり；あるいは、２つのＲ^４基は、一緒に連結して、３～６員環構造を形成してもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ^２３Ａ、－ＣＯＮＲ^２１ＡＲ^２２Ａ、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい４～７員複素環であり、あるいは、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒に連結して、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、または置換されていてもよい４～７員複素環を形成してもよく、ここで、Ｒ^２１ＡおよびＲ^２２Ａの各々は、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または窒素保護基であり；および、Ｒ^２３Ａは、出現毎に独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または酸素保護基であり；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ＣＮ、３～４員環（例えば、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、または置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシであり；
Ｒ^８は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ^１０は、水素、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、置換されていてもよい４～７員複素環、または窒素保護基であり；および、
Ｒ^４０およびＲ^４１の各々は、出現毎に独立して、水素、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_２－４アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－４アルキニル、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１－４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３－６炭素環、または置換されていてもよい４～７員複素環である。

実施形態２．各式中、Ａ^２がＣＨである、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態３．各式中、Ａ^２がＮである、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態４．各式中、Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、水素、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびハロゲンより選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態５．各式中、Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、Ｆ、およびＣｌより選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態６．各式中、Ｒ^２およびＲ^３は、両方ともイソプロピルであるか、または両方ともシクロプロピルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態７．各式中、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、水素、Ｆまたはメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３の他方が、イソプロピルまたはシクロプロピルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態８．各式中、Ｒ^２およびＲ^３の一方がＦであり、Ｒ^２およびＲ^３の他方が、イソプロピルまたはシクロプロピルである、例えば、Ｒ^２がＦであり、且つＲ^３がイソプロピルまたはシクロプロピルである；またはＲ^３がＦであり、且つＲ^２がイソプロピルまたはシクロプロピルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態９．各式中、Ｒ^２およびＲ^３の一方がメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３の他方がイソプロピルまたはシクロプロピルである、例えば、Ｒ^２がメチルであり、且つＲ^３がイソプロピルまたはシクロプロピルである；またはＲ^３がメチルであり、且つＲ^２がイソプロピルまたはシクロプロピルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１０．該当する場合、各式中、前記化合物が、他のアトロプ異性体を実質的に含有しない（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、または両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満含有、または検出不可の量を有する）、単離された個々のアトロプ異性体として存在する、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１１．該当する場合、各式中、Ｒ^１０、Ｒ^４０、およびＲ^４１が、独立して、水素およびＣ_１－４アルキルより選択される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１２．各式中、Ｒ^４０が、水素である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１３．該当する場合、各式中、Ｒ^１０がＣ_１－４アルキルであり、好ましくは、メチルである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１４．各式中、Ｈｅｔが、（Ｒ^４）_ｎおよび

と一緒になって、

で表され、式中、ｎが、０、１、または２であり、ここで、ｎが、１または２である場合、Ｒ^４が、出現毎に独立して、メチル、エチル、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＣＮである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１５．各式中、Ｈｅｔが、（Ｒ^４）_ｎおよび

と一緒になって、

で表される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１６．各式中、Ｈｅｔが、（Ｒ^４）_ｎおよび

と一緒になって、

で表される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１７．各式中、Ｒ^５およびＲ^６の両方が水素である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１８．各式中、Ｒ^５がＦまたはＯＭｅであり、かつＲ^６が水素である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１９．各式中、Ｒ^５が水素であり、かつＲ^６が－ＣＨ_２－ＯＭｅまたは

である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２０．各式中、Ｈｅｔが、（Ｒ^４）_ｎおよび

と一緒になって、

で表される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２１．各式中、Ｒ^７が、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ_３である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２２．各式中、Ｒ^７がＦである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２３．各式中、Ｒ^７がＣｌである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２４．各式中、Ｒ^８が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換のＣ_１－４アルキル、およびフッ素置換のＣ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよいフェニルである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２４．Ｒ^８が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、３または４員環（例えば、シクロプロピル）、Ｃ_１－４アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシよりそれぞれ独立して選択される、１～３つの基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール（例えば、インダゾリル）である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２５．各式中、Ｒ^８が、

より選択され、好ましくは、

である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２６．実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

実施形態２７．細胞中のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を阻害する方法であって、前記細胞を実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。

実施形態２８．対象の癌を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または実施形態２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

実施形態２９．前記癌が、血液悪性腫瘍、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、甲状腺癌、胆管癌、および／または結腸直腸癌である、実施形態２８に記載の方法。

実施形態３０．追加の療法で前記対象を治療することをさらに含む、実施形態２８または２９に記載の方法。

実施形態３１．前記追加の療法が、化学療法剤、治療用抗体、放射線、細胞療法、または免疫療法である、実施形態３０に記載の方法。

実施形態３２．前記対象が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有する、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。

合成方法
本開示の化合物は、本開示を踏まえ、当業者が容易に合成することができる。例示的な合成は実施例の項にも示されている。

以下の式Ｉの合成方法は例示的なものであり、当業者は、Ｘ－Ｒ^１基を有する出発原料または中間体を、対応するＧ^１基を有する出発原料または中間体に置き換えることによって、式ＩＩの化合物の合成に同様に適用することができる。式ＩＩＩまたはＩＶの化合物もまた同様に製造することができる。いくつかの実施形態では、本開示は本明細書中のスキームで示される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を製造するための合成方法および合成中間体も提供する。

スキーム１に示すように、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、適切な条件下、中間体Ｓ－２を複素環化合物Ｓ－１と反応させることにより製造することができ、ここで、Ｌｇ^１は、ハロゲン化物などの脱離基、またはトリフラート（ＣＦ_３ＳＯ_３－）もしくはトシラートなどのスルホネート脱離基である。いくつかの実施形態では、Ｓ－１は、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）などの塩基、または例えばカーボネート塩基などの無機塩基と、適切な溶媒中でＳ－２と反応させることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^８ＡとＲ^８は、同じである。しかしながら、いくつかの実施形態では、Ｒ^８ＡとＲ^８は、異なってもよく、合成方法は、Ｒ^８ＡをＲ^８に変換することを含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^８Ａはハロゲン化物またはスルホネート脱離基などの脱離基であってもよく、Ｓ－１とＳ－２の反応生成物は、一つの工程または複数の工程を介して適切なパートナーとカップリングして、所望のＲ^８基を導入することができる。典型的には該当する場合、Ｒ^８基の導入は、本明細書に例示されるパラジウム触媒カップリング反応などの金属触媒カップリング反応により媒介される。パラジウム触媒カップリング反応に有用な試薬および反応条件は、一般に知られており、例えばＷＯ２０１９／０５１２９１、ＷＯ２０１８／１１９１８３、およびＷＯ２０１８／２１７６５１が参照される。いくつかの実施形態では、適切なパートナーは、Ｒ^８－Ｂ（ＯＨ）_２などのボロン酸またはエステルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^８Ａは、ボロン酸またはエステルに変換してから、Ｒ^８－Ｌｇ^２とカップリングしてもよく、ここで、Ｌｇ^２はハロゲン化物またはスルホネート脱離基などの脱離基である。ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングなどのその他の好適なカップリング反応は、本技術分野に既知であり、本発明を踏まえ、本明細書に記載の化合物の合成に適用することができる。実施例４は、Ｓ－１およびＳ－２の反応の例を示し、ここで、Ａ^３はＮであり、Ｌｇ^１はＣｌである。式Ｉのその他の化合物は、同様に製造され得る。スキーム１中の変数、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｈｅｔ、ｎ、Ｕ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５は、本明細書に定義されるもののいずれかであってもよい。

いくつかの場合では、Ｒ^８および／またはＵ基の導入は、Ｕ基を有さない複素環を取り込んだ後に進めることができる。例えば、スキーム２中に示されるように、Ｓ－３の複素環をＳ－２と反応させて、中間体Ｓ－４を形成することができる。Ｓ－３中のＰｇ^１は、典型的には、水素またはＢｏｃなどの窒素保護基である。典型的には、Ｕ基を導入するために、Ｓ－４を、適切な条件下で脱保護することができる。この脱保護工程により、ＮＨ部分が生成され、これを適切なＵ基供給体と反応させて、式Ｉを得ることができる。概して、そのようなＵ基供給体は、式Ｕ－Ｌｇ^３を有することができ、ここで、Ｌｇ^３は、ＯＨ、Ｃｌ、またはその他の適切な脱離基であり、例示的なＵ基供給体は、

の分子、またはアシルクロリド、

などの活性化された形態の分子であってもよく、ここで、Ｒ^５およびＲ^６は本明細書に定義されたもののいずれかであってもよい。スキーム１と同様に、Ｒ^８Ａは、Ｒ^８と同じでも異なってもよい。Ｒ^８ＡがＲ^８と異なる場合、合成方法はまた、Ｒ^８ＡをＲ^８に変換することを含む。上述のように、Ｒ^８Ａは、ハロゲン化物またはスルホネート脱離基などの脱離基であってもよく、一つの工程または複数の工程を介して適切なパートナーとカップリングして、所望のＲ^８基を導入することができる。該当する場合、Ｒ^８ＡのＲ^８への変換は、Ｓ－３の複素環および／またはＵ基の導入の前または後のいずれかで行うことができる。スキーム２中の変数、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｈｅｔ、ｎ、Ｕ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５は本明細書で定義されたもののいずれかであってもよい。

いくつかの実施形態では、式Ｉの－Ｘ－Ｒ^１基は、式Ｉのその他の化合物から誘導されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、いくつかの式Ｉ化合物中の－Ｘ－Ｒ^１基は－ＳＯ_２Ｍｅであってもよく、このような化合物は、－Ｘ－Ｒ^１基が、－Ｓ－Ｍｅである式Ｉの対応する化合物から酸化過程を通じて製造することができる。－Ｘ－Ｒ^１基が－ＳＯ_２Ｍｅである式Ｉ化合物もまた、その他の式Ｉの化合物を合成するための出発原料としてもよい。当業者に明らかなように、そのような変換は、本明細書に記載されている適切な中間体のいずれかにおいて実施することができる。式Ｉの－Ｘ－Ｒ^１基のその他の誘導体化も可能であり、いくつかの場合では、本開示の化合物を製造するために用いることができる。

Ｓ－２の中間体化合物は、典型的には、６，６－二環式環を形成することを含む方法によって製造することができる。例えば、スキーム３は、Ａ^３およびＡ^５がＮであるＳ－２の化合物を製造する典型的なプロセスを示す。したがって、Ｓ－５の化合物を塩化オキサリルなどのカルボニル基供給体を介して化合物Ｓ－６とカップリングして、中間体Ｓ－７を形成することができ、ここで、Ｌｇ^４はハロゲン化物（例えば、Ｃｌ）またはスルホネート脱離基などの脱離基である。次いで、典型的には塩基を媒介してＳ－７を環化することにより、Ｓ－８の化合物を形成することができる。次いで、Ｓ－８は、例えばＰＯＣｌ_３またはその他の適切な試薬との反応を介して、Ｓ－９の化合物に変換することができる。Ｓ－５の様々な化合物の例示的な合成を実施例の項に示す。Ｓ－５の他の化合物は、本発明に照らして同様に合成することができる。Ｓ－６の化合物は、商業的に入手可能なことがあり、あるいは当業者によって製造され得る。スキーム３中の変数、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８Ａ、Ａ^１、Ａ^２、およびＡ^４は、本明細書で定義されたもののいずれかであってもよい。

当業者に明らかなように、特定の官能基が、望ましくない反応を受けるのを妨げるために、慣用される保護基が必要となる場合がある。様々な官能基のための好適な保護基、および特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、本技術分野に既知である。例えば、数多くの保護基が、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第４版、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２００７）およびその中で引用される参考文献に記載されている。そこに記載されている反応試薬は、一般的に既知の化合物であるか、あるいは、既知の手順またはその自明な改変によって製造することができる。例えば、試薬の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手できる。その他のものは、《Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ》、第１－１５巻（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）、《Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ》、第１－５巻および補充（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、《Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ》、第１－４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）、《Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ》（Ｗｉｌｅｙ、第７版）および《Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ》（Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ、１９９９）などの標準的な参考書や本出願時点で入手可能な最新版に記載されている手順、またはその自明な改変によって製造することができる。

医薬組成物
特定の実施形態は、本開示の一つまたは複数の化合物を含む医薬組成物に関する。

医薬組成物は、任意で薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、化合物番号１～１８６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩）、および薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤は、本技術分野で既知である。非限定の好適な賦形剤には、例えば、カプセル化剤または添加剤、例えば吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、膨張剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、放出剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤およびそれらの混合物を含む。医薬組成物の製剤化に使用される様々な賦形剤とその調製のための既知の技術が開示されている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．、２００５；参照により本明細書に組み込まれる）もまた参照される。

医薬組成物は、本開示の化合物のいずれか一つまたは複数を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、化合物番号１～１８６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩）を、例えば治療有効用量で含む。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、化合物番号１～１８６より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含んでもよい。

医薬組成物は、経口、非経口、吸入などを含むが、これらに限定されない既知の投与経路のいずれかを介した送達のために製剤化することができる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化することができる。経口製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含む、カプセル、ピル、カシェット、ロゼンジ、または錠剤などの個別の単位で、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型または油中水型エマルジョンとして示すことができる。経口投与のための組成物を製造するための賦形剤は、本技術分野で既知である。非限定の好適な賦形剤には、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３－ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、リン酸カリウム塩、バレイショスターチ、ポビドン、プロピレングリコール、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム、ラウリン酸硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、およびそれらの混合物が含まれる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与（例えば、静脈内注射または注入、皮下注射または筋肉内注射など）のために製剤化される。非経口製剤は、例えば、水溶液、懸濁液、またはエマルジョンであってもよい。非経口製剤の製造のための賦形剤は本技術分野で既知である。非限定の好適な賦形剤には、例えば、１，３－ブタンジオール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張塩化ナトリウム溶液、水およびそれらの混合物が含まれる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は吸入用に製剤化される。吸入可能な製剤は、例えば、鼻腔用スプレー、乾燥粉末、または定量吸入を介して投与可能なエアロゾルとして製剤化することができる。吸入用製剤を製造するための賦形剤は、本技術分野に既知である。非限定的の好適な賦形剤には、例えば、乳糖、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミド粉末、並びにこれらの物質の混合物が含まれる。スプレーには、さらに、クロロフルオロハイドロカーボン並びにブタンおよびプロパンなどの揮発性未置換炭素水素などの推進剤を含めることができる。

医薬組成物は、化合物の用途、効力および選択性などの様々な要因に応じて、本開示の化合物の様々な量を含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｖ、化合物番号１～１８６の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む。本明細書で使用されるように、本開示の化合物の治療有効量は、本明細書に記載される疾患または障害を治療するために有効な量であり、これは、その治療を受ける人、治療される疾患または障害およびその重症度、化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害するための）化合物の効力、そのクリアランスレートおよびその他の薬物が併用されるかどうかに依存し得る。

獣医学的使用のために、本開示の化合物は、通常の獣医学的実務に従って、適切に許容される製剤として投与することができる。獣医師は、特定の動物に最も適切な投与レジメンおよび投与経路を容易に決定することができる。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を単独で、またはそのような疾患の治療に従来使用される別の治療剤または介入と組み合わせて使用して、ＫＲＡＳ関連疾患の治療に必要なすべてのコンポーネントをキットにパッケージ化することができる。具体的には、いくつかの実施形態では、本発明は、パッケージ化された医薬を含む、疾患の治療的介入に使用するためのキットを提供し、前記医薬は、本明細書に開示される化合物と、前記医薬を送達可能な形式に製造するための緩衝液およびその他の成分、および／または、そのような医薬を送達するための装置、および／または、本開示の化合物との併用療法に使用される任意の治療剤、および／または、前記医薬と共にパッケージ化される疾患の治療のための指示書を含む。指示書は、印刷された紙、コンピューター可読の磁気または光学媒介などの任意の有形媒体に固定されてもよく、インターネット経由でアクセス可能なワールドワイドウェブページなどのリモートコンピューターデータソースを参照する指示書でもよい。

治療方法
本開示の化合物は、ＲＡＳ、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の治療および／または予防のための治療活性物質として有用である。

いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の一つまたは複数の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、化合物番号１～１８６のいずれか、またはその薬学的に許容される塩）と細胞を接触させることを含む、ＲＡＳ媒介性の細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。ＲＡＳ媒介性シグナル伝達の阻害は、本技術分野に既知の様々な方法により評価および実証することができる。非限定的な例には、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰａｓｅ活性の低下；（ｂ）ＧＴＰ結合親和力の低下またはＧＤＰ結合親和力の上昇；（ｃ）ＧＴＰのＫ_ｏｆｆの上昇またはＧＤＰのＫ_ｏｆｆの低下；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ、またはｐＡＫＴレベルの低下などのＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レベルの低下；および／または（ｅ）Ｒａｆを含むがこれに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の低下が含まれる。上記の一つまたは複数を測定するために、キットおよび市販のアッセイを利用することができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、細胞において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法を提供し、該方法は、細胞を有効量の一つまたは複数の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、化合物番号１～１８６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩）に接触させることを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関連する癌などのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に関連する癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、対象に治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、化合物番号１～１８６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩）または治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、癌を治療する方法が提供され、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、化合物番号１～１８６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩）または本開示の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異、例えばＫＲＡＳのＧ１２変異を含む。腫瘍または癌がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を含むかどうかを決定する方法は、ＵＳ２０１８／０３３４４５４で記載されるように、本技術分野に既知である。様々な実施形態では、癌は、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、または肺癌（例えば、非小細胞肺癌）であってもよい。いくつかの実施形態では、癌は、血液癌（例えば、本明細書に記載のもの）である。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＹＨ関連ポリポーシスである。いくつかの実施形態では、癌は、胆嚢癌、甲状腺癌、または胆管癌である。癌の非限定的な例にはまた、急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児期副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫およびカポシ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚性腫瘍、生殖細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外管原発癌（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼癌、線維性組織球骨腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルシノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性栄養芽細胞性腫瘍、毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、唇および口腔癌、肝臓癌、原発小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、潜在性原発性を伴う転移性扁平上皮癌、正中線管癌、口癌多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、唇および口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽細胞腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、喉癌、胸腺癌および胸腺癌、甲状腺癌、腎骨盤および尿管の移行細胞癌、栄養芽細胞癌、小児期の異常な癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、またはウイルス誘発性癌が含まれる。

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の疾患または障害（例えば、本明細書に記載の癌）を治療する方法を提供し、該方法は、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定すること、および対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有すると決定された場合に、対象に治療有効用量の少なくとも１つの本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、化合物番号１～１８６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本開示の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異は、血液系悪性腫瘍（例えば、血液、骨髓および／またはリンパ節に影響を及ぼす癌）においても確認されている。したがって、特定の実施形態では、それを必要とする対象における血液悪性腫瘍を治療する方法に関し、該方法は典型的には、本開示の化合物（例えば、医薬組成物の形式として）の対象への投与を含む。このような悪性腫瘍には、白血病およびリンパ腫、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、 急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）および／またはその他の白血病が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、さらに、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫などの形質細胞悪性腫瘍、およびワルデンストレームマクログルブネミアを含んでもよい。

本開示の化合物は、単剤療法または併用療法として使用されてもよい。いくつかの実施形態では、併用療法は、化学療法剤、治療用抗体、放射線、細胞療法、または免疫療法で対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、それを必要とする対象（例えば、本明細書に記載のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関連する癌を有する対象）に、同時にまたは任意の順序で逐次的に、追加の薬学的活性化合物と共投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の薬学的活性化合物は、化学療法剤、治療用抗体等であってもよい。任意の既知の化学療法剤が、本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、細胞療法、手術および免疫療法と組み合わせて使用することができ、これらの療法は当業者に周知である。

多くの化学療法剤が本技術分野に知られており、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される。非限定的な例は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ベネトクラクス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）およびアドリアマイシンおよび多数の化学療法剤などの化学療法剤、細胞毒性剤、および非ペプチド小分子である。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮＴＭ）などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン、メチュレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む、エチレンイミン類（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅｓ）およびメチルアメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの、ナイトロジェンマスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどの、ニトロスウレア類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）；アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシンＣ、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、ＣａｓｏｄｅｘＴＭ、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシッド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスティン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン類；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。

また、適切な化学療法細胞コンディショナーとして、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮｏｌｖａｄｅｘＴＭ）、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ １１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（ファレストン）などの抗エストロゲン；および、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシンー１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）が含まれる。

所望であれば、本開示の化合物または医薬組成物は、一般的に処方される抗癌薬物、例えば、ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ（Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－Ｎ－Ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ－１７－ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、アルファラジン（Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ）、アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン（３－Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ ｔｈｉｏｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍ハーブ、アパジクオン（Ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、アファチニブ２９９２（ＢＩＢＷ ２９９２）、ビリコダール（Ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、ブロスタリシン（Ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコーダーモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール（Ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラロタキセル（Ｌａｒｏｔａｘｅｌ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン（Ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ（Ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ Ａ）、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタンフォードＶ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｖ）、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール（Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、テガフールウラシル、テモダール、テセタキセル（Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン（Ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラムスチン、バディメザン（Ｖａｄｉｍｅｚａｎ）、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダル（Ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）と組み合わせて使用することができる。

本開示の化合物はまた、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を中断または阻害する追加の薬学的活性化合物と組み合わせて使用され得る。他のそのような組み合わせでは、追加の薬学的活性化合物は、ＰＤー１およびＰＤーＬ１アンタゴニストである。本開示の化合物または医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びにモノクローナル抗体、免疫調節性イミド（ＩＭｉＤｓ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１および抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞およびＢｉＴＥｓを含む免疫療法より選択される、一つまたは複数の物質のある量と組み合わせて使用することができる。

例示的な抗ＰＤ－１または抗ＰＤＬ－１抗体およびその使用方法は、それぞれが参照により明示的に本明細書に組み入れられる、Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）、およびＫｏｒｍａｎら、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６（開示番号ＷＯ ２００６／１２１１６８ Ａ１）に記載されており、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ヤーボイ（商標）（Ｙｅｒｖｏｙ（商標）、イピリムマブ）またはトレメリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４）、ガリキシマブ（抗Ｂ７．１）、Ｍ７８２４（二機能性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦ－βＴｒａｐ融合タンパク質）、ＡＭＰ２２４（抗Ｂ７ＤＣ）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗Ｂ７－Ｈ１）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗Ｂ７－Ｈ１）、ＭＥＤＩ－５７０（抗ＩＣＯＳ）、ＡＭＧ ４０４、ＡＭＧ５５７（抗Ｂ７Ｈ２）、ＭＧＡ２７１（抗Ｂ７Ｈ３）、ＩＭＰ３２１（抗ＬＡＧ－３）、ＢＭＳ－６６３５１３（抗ＣＤ１３７）、ＰＦ－０５０８２５６６（抗ＣＤ１３７）、ＣＤＸ－１１２７（抗ＣＤ２７）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（抗ＯＸ４０Ｌ）、Ａｔａｃｃｅｐｔ（抗ＴＡＣＩ）、ＣＰ－８７０８９３（抗ＣＤ４０）、Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ（抗ＣＤ４０）、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（抗ＣＤ４０）、Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３（抗ＣＤ３）、Ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ（抗ＣＴＬＡ－４）を含む。免疫療法はまた、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）および二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥｓ）を含む。非限定的な有用な追加の薬剤はまた、抗ＥＧＦＲ抗体および小分子ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）等を含む。非限定的な有用な追加の薬剤はまた、ＣＤＫ４／６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤、例えば、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）、アベマシクリブ（ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）、ダイナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、およびＳＣＨ７２７９６５等を含む。非限定的な有用な追加の薬剤はまた、ＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブ（メキニスト（登録商標））、ＣＩ－１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２、およびＰＤ－３２５９０１を含む。ＷＯ ２０１９／２１３５１６には、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて使用できる追加の薬剤のリストが記載されている。これらの追加の薬剤はまた、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。

実施例の項に示されるように、化合物番号４４、１２６および１４５と、白金系薬物（シスプラチンまたはカルボプラチン）、ＳＨＰ２阻害剤（ＲＭＣ－４５５０、（３－（（３Ｓ、４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロシクロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル）メタノール）、ＭＥＫ阻害剤（トラメチニブ）を含む様々な薬剤との併用は、いくつかの動物モデルにおいて、腫瘍体積の減少において相乗効果をもたらすことが示された。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、化合物４４、１２６、または１４５）は、白金系薬物（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＴＮＯ１５５）、および／またはＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）と組み合わせて使用することができる。

本明細書において投与は、特定の投与経路に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内および非経口投与であってもよい。いくつかの実施形態では、投与は、経口投与である。

投与量を含む投与レジメンは、治療を受ける人、治療される疾患または障害およびその重症度、化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の効力、そのクリアランスレート、および他の薬物と併用するか否かに依存して変わり、調節することができる。

定義
全ての部分およびその組み合わせについて、適切な価数が維持されると理解される。

本明細書における可変部位の特定の実施形態はまた、同じ識別子を有する別の特定の実施形態と同じであっても異なっていてもよいことが理解される。

本明細書の変数に適した原子または基は、独立して選択される。変数の定義は、組み合わせてもよい。式Ｉを例にすると、式Ｉ中のＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｈｅｔ、ｎ、Ｕ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうちの一つの定義のいずれかを、式Ｉ中のＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｈｅｔ、ｎ、Ｕ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうちの他の定義のいずれかと組み合わせてもよい。そのような組み合わせは企図されており、本発明の範囲内にある。

特定の官能基と化学用語の定義については、以下で詳しく説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン、化学および物理学ハンドブック、第７５版、表紙の内側）に従って識別され、特定の官能基は本明細書で記載されているように概して定義される。さらに、有機化学の一般原則、および特定の官能基と反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；および、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的なリストによっていかなる方法でも限定されることを意図しない。

本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心および／または軸不斉を含むことができ、したがって、様々な異性体形態（例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、または幾何異性体の形態であってもよく、ラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体に富む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離することができ；あるいは、好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；およびＥｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；および、Ｗｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照。本開示は、さらに、その他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、ラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物として本明細書に記載の化合物を包含する。立体化学が具体的に描かれる場合、その特定のキラル中心または軸不斉に関して、当該化合物は描かれた立体異性体として主に存在し、例えば、その他の立体異性体の量が、重量で、ＨＰＬＣ面積で、またはその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であるか、または検定不可能であることが理解される。立体異性体の存在および／または量は、キラルＨＰＬＣの使用を含め、本開示を考慮して当業者によって決定され得る。

本開示の化合物は、アトロプ異性体を有することができる。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、該当する場合、本開示の化合物は、任意の比率のアトロプ異性体の混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、該当する場合、化合物は、その他のアトロプ異性体を実質的に含有しない（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、またはその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、または検出不可の量）、単離された単一のアトロプ異性体として存在することができる。実施例の項に、本開示の化合物のいくつかの例示的な単離されたアトロプ異性体を示す。当業者に理解されるように、単結合、例えば、ビアリール単結合の周りに回転が制限される場合、化合物は、個々のアトロプ異性体のそれぞれが単離可能な、アトロプ異性体の混合物で存在してもよい。

値の範囲を記載する場合、その範囲内の各値およびサブ範囲を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ_１－６」とは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－６、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５およびＣ_５－６を包含することが意図されている。

本明細書で使用されるように、用語「本開示の化合物」または「本発明の化合物」とは、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３Ａ、Ｉ－３Ａ－１、Ｉ－３Ａ－Ｃ、Ｉ－３Ａ－Ｎ、Ｉ－３Ｂ、Ｉ－３Ｃ、Ｉ－４Ａ、Ｉ－４Ｂ、Ｉ－４Ｃ、Ｉ－３Ｂ－１、Ｉ－３Ｃ－１、Ｉ－４Ａ－１、Ｉ－４Ｂ－１、Ｉ－４Ｃ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７またはＩ－８）、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶのいずれかの化合物、化合物番号１～１８６のいずれか、その同位体標識化合物（例えば、水素原子の１つが天然の存在量以上の重水素原子で置換されている重水素類似体）、その可能な立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー、およびラセミ混合物を含む）、その幾何異性体、そのアトロプ異性体、その互変異性体、その配座異性体、および／またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩などの酸付加塩、またはＮａ塩などの塩基付加塩）に従って本明細書に記載された化合物のいずれかを意味する。疑義を避けるために、化合物番号１～１８６または化合物１～１８６は、整数１、２、３、……、１８６として標識された本明細書に記載の化合物を意味し、例えば、実施例１～２３の表題化合物および表１を参照する。本開示の化合物の水和物および溶媒和物は、それぞれ化合物が水または溶媒と会合している、本開示の組成物とみなされる。

本開示の化合物は、自然界で最も豊富に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子を含む、同位体標識、または同位体に富む形態で存在することができる。同位体は、放射性同位体でも非放射性同位体でもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素などの原子の同位体には^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉが含まれるが、これらに限定されない。これらの原子および／またはその他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内にある。

本明細書で使用される、化合物の「投与」なる記載、化合物を「投与する」なる記載、またはそれらの他の変形は、治療を必要とする個体に化合物または化合物のプロドラッグを提供することを意味する。

本明細書で使用される、それ自体または別の基の一部として使用される、用語「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族飽和炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、アルキルは、１から１２個の炭素原子（即ち、Ｃ_１－１２アルキル）または指定される炭素原子数（即ち、Ｃ_１アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_２アルキル（例えば、エチル）、Ｃ_３アルキル（例えば、プロピルまたはイソプロピル）等）を含むことができる。一つの実施形態では、アルキルは、直鎖状Ｃ_１－１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、分岐鎖状Ｃ_３－１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖状Ｃ_１－６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、分岐鎖状Ｃ_３－６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖状Ｃ_１－４アルキルである。例えば、本明細書で用いられるＣ_１－４アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル）、イソプロピル、ブチル（ｎ－ブチル）、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびイソブチルより選択される基を意味する。置換されていてもよいＣ_１－４アルキルは、本明細書に記載される一つまたは複数の許容される置換基で置換されていてもよい、定義されているＣ_１－４アルキルを意味する。本明細書で使用される、それ自体または別の基の一部として使用される、用語「アルキレン」は、アルキルから誘導される二価の基を意味する。例えば、非限定的な直鎖状アルキレンは、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等を含む。

本明細書で使用される、用語「ヘテロアルキル」は、一つまたは複数の炭素がヘテロ原子（例えば、ＯまたはＮ）で置換された、先に定義されるアルキルを意味する。ヘテロアルキルは、その炭素数で指定することができる。例えば、Ｃ_１－４ヘテロアルキルとは、１～４個の炭素を含むヘテロアルキルを意味する。置換されていてもよい場合、ヘテロアルキルのヘテロ原子または炭素原子が、許容される置換基で置換されていてもよい。本明細書で使用される、それ自体または別の基の一部として使用される、用語「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。

本明細書で使用されるように、それ自体または別の基の一部として使用される、用語「アルケニル」は、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合を有する、先に定義されるアルキルを意味する。一つの実施形態では、アルケニルは、Ｃ_２－６アルケニルである。別の実施形態では、アルケニルは、Ｃ_２－４アルケニルである。非限定的な例示的アルケニルは、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃーブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを含む。

本明細書で使用される、それ自体または別の基の一部として使用される、用語「アルキニル」は、１から３個の炭素－炭素三重結合を含有する、先に定義されるアルキルを意味する。一つの実施形態では、アルキニルは、１個の炭素－炭素三重結合を有する。一つの実施形態では、アルキニルは、Ｃ_２－６アルキニルである。別の実施形態では、アルキニルは、Ｃ_２－４アルキニルである。非限定的な例示的アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、２－ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基を含む。

本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、Ｒ^ａ１がアルキルである、式ＯＲ^ａ１の基を意味する。

本明細書で使用される、それ自体または別の基の一部として使用される、用語「ハロアルキル」は、一つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されたアルキルを意味する。好ましい実施形態では、ハロアルキルは、１、２または３個のフッ素原子で置換されたアルキルである。一つの実施形態では、ハロアルキルは、Ｃ_１－１０ハロアルキルである。一つの実施形態では、ハロアルキルは、Ｃ_１－６ハロアルキルである。一つの実施形態では、ハロアルキルは、Ｃ_１－４ハロアルキルである。

それ自体または別の基の一部として使用される、「カルボシクリル」または「炭素環」とは、非芳香族環系において３から１０個の環炭素原子（「Ｃ_３－１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する、非芳香族性の環状炭化水素基を意味する。カルボシクリルは、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、二環式（「二環式カルボシクリル」）などの、縮合、架橋またはスピロ環系を含むことができ、飽和であっても部分的不飽和であってもよい。「カルボシクリル」は、先に定義される炭素環が、一つまたは複数のアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、結合点が、炭素環上にある環系も含み、そのような場合、炭素数は、引き続き炭素環系の炭素数を指定する。非限定的な例示的カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルを含む。

いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３から１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル（「Ｃ_３－１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から８個の環炭素原子（「Ｃ_３－８シクロアルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から６個の環炭素原子（「Ｃ_３－６シクロアルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５から６個の環炭素原子（「Ｃ_５－６シクロアルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５から１０個の環炭素原子（「Ｃ_５－１０シクロアルキル」）を有する。

それ自体または別の基の一部として使用される、「ヘテロシクリル」または「複素環」は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３から１０員の非芳香族環系の基（「３～１０員ヘテロシクリル」）を意味し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より独立して選択される。原子価が許容する限り、一つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリルにおいて、結合点は、炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロシクリルは、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）でも、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの、縮合、架橋またはスピロ環系のいずれかであることもでき、飽和であっても部分的不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に一つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロシクリル」はまた、先に定義される複素環が、一つまたは複数のカルボシクリル基と縮合している環系であって、結合点がカルボシクリルまたは複素環上のいずれかにある環系、または先に定義される複素環式環が、一つまたは複数のアリールまたはヘテロアリールと縮合しており、結合点が複素環上にある環系を含み、そのような場合、環員の数は、引き続き複素環系の環員の数を指定する。

１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニルを含むが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを含むが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロール－２，５－ジオンを含むが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、ジオキソラン、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンを含むが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含むが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、およびジオキサニルを含むが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、トリアジナニルを含むが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを含むが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを含むが、これらに限定されない。Ｃ_６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６－二環式複素環式環ともいう）は、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル等を含むが、これらに限定されない。アリール環と縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６－二環式複素環式環ともいう）は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むが、これらに限定されない。

それ自体または別の基の一部として使用される、「アリール」は、芳香環系に提供される６～１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環配置中に共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基（「Ｃ_６－１４アリール」）を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）を有する。いくつかの実施形態では、アリールは、１４個の環炭素原子（「Ｃ_１４アリール」；例えば、アントラシル）を有する。「アリール」はまた、先に定義されるアリール環が、一つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリルと縮合しており、該基または結合点がアリール環状にある、環系を含み、そのような場合、炭素原子数は、引き続きアリール環系の炭素原子数を指定する。

それ自体または別の基の一部として使用される、「アラルキル」は、一つまたは複数のアリール、好ましくは一つのアリールで置換されたアルキルを意味する。アラルキルの例は、ベンジル、フェネチル等を含む。アラルキルが置換されていてもよいされる場合、アラルキルのアルキル部分またはアリール部分が置換されていてもよい。

それ自体または別の基の一部として使用される、「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供される環炭素原子および各々が窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環配置中に共有される６または１０個のπ電子を有する）の基（「５－１０員ヘテロアリール」）を意味する。一つまたは複数の窒素原子を含むヘテロアリールでは、原子価が許容する限り、結合点は、炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に一つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、先に定義されるヘテロアリール環が、一つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリルと縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある、環系を含み、そのような場合、環員の数は、引き続きヘテロアリール環系の環員の数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、先に定義されるヘテロアリール環が、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかである、一つまたは複数のアリール基と縮合した環系も含み、そのような場合、環員の数は、縮合した（アリール／ヘテロアリール）環系の環員の数を指定する。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カバゾリル等）は、結合点はいずれの環上にあってもよく、即ち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）でも、ヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）でもよい。

１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、およびチエニルを含むが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、これらに限定されないしない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールは、テトラゾリルを含むが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリールは、ピリジニルを含むが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリールは、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含むが、これらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリールは、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを含むが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリールは、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、およびチエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）を含むが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリールは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含むが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリールは、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含むが、これらに限定されない。

それ自体または別の基の一部として使用される、「ヘテロアラルキル」は、一つまたは複数のヘテロアリール基、好ましくは一つのヘテロアリール基で置換されたアルキルを意味する。ヘテロアラルキルが置換されていてもよいとされる場合、ヘテロアラルキルのアルキル部分またはヘテロアリール部分のいずれかが置換されていてもよい。

当業者に一般的に理解されるように、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基に対応する二価の基を意味する。

「置換されていてもよい」基、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールは、非置換のまたは置換されたそれぞれの基を意味する。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が先行しているか否かに関わらず、ある基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも一つの水素が許容される置換基、例えば、置換されると安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などの自発的な変換を受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。特に断りがない限り、「置換された」基は、その基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の複数の位置が置換されている場合、置換基は、各位置で同じでも異なってもよい。典型的には、置換される場合、本明細書中の置換されていてもよい基は、１～５個の置換基で置換され得る。置換基は、適用可能な場合、炭素原子置換基、窒素原子置換基、酸素原子置換基、または硫黄原子置換基であることができる。

反対に明示されていない限り、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に許容され、安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定した」化合物とは、製造および単離することができ、かつその構造と特性が、本明細書に記載の目的（例えば、対象への治療的投与）のために化合物の使用を可能にするのに十分な期間、変化しないか、本質的に変化しないようにすることができる化合物である。

いくつかの実施形態では、本明細書の「置換されていてもよい」非芳香族基は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、オキソ（適用可能な場合）、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルコキシ、フェニル、Ｏ、Ｓ、およびＮより独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、およびＮより独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する４～７員ヘテロシクリルより選択される、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは、Ｆ、－ＯＨ、オキソ（適用可能な場合）、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル（例えば、ＣＦ_３）、Ｃ_１－４アルコキシ、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシより独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書中の「置換されていてもよい」芳香族基（アリールおよびヘテロアリールを含む）は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルコキシ、フェニル、Ｏ、Ｓ、およびＮより独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、およびＮより独立して選択される１または２つの環ヘテロ原子を含有する４～７員ヘテロシクリルより独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは、Ｆ、－ＯＨ、オキソ（適用可能な場合）、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシより独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。

例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲ^ａａ、－ＳＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３ －Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ，－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_４、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_４、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－ＯＰ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_４、－ＯＰ（ＯＲ^ｃｃ）_４、－Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、－Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員複ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリールおよび５－１４員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；ここで、Ｘ^－は、カウンターイオンであり；または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂ、または＝ＮＯＲ^ｃｃで置換される；
Ｒ^ａａのそれぞれの例は、独立して、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールより選択されるか、あるいは、２つのＲ^ａａ基は連結して３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換される；
Ｒ^ｂｂのそれぞれの例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２）_２、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールより選択されるか、あるいは、２つのＲ^ｂｂ基は連結して３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；ここで、Ｘ^－は、カウンターイオンである；
Ｒ^ｃｃのそれぞれの例は、独立して、水素、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールより選択されるか、あるいは、２つのＲ^ｃｃ基は連結して３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換される；
Ｒ^ｄｄのそれぞれの例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ｅｅ、－ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｅｅ、－ＳＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２，－ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリールより選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換されるか、あるいは、２つのジェミナルＲ^ｄｄ置換基は、連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ^－が、カウンターイオンである；
Ｒ^ｅｅのそれぞれの例は、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、および３～１０員ヘテロアリールより選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で置換される；
Ｒ^ｆｆのそれぞれの例は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールより選択されるか、あるいは、２つのＲ^ｆｆ基は連結して３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換される：および、
Ｒ^ｇｇのそれぞれの例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_３ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）_２ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ_２（Ｃ_１－６アルキル）^＋Ｘ^－、－ＮＨ_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＣ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ_１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１－６アルキル），－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２，－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯ_２ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯＣ_１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ_１－６アルキル）_３、－ＯＳｉ（Ｃ_１－６アルキル）_３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－６アルキル）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－６アルキル）_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、２つのジェミナルＲ^ｇｇ置換基は、連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここでＸ^－は、カウンターイオンである。

「カウンターイオン」または「アニオン性カウンターイオン」は、電気的中性を維持するために正電荷の基に会合した負電荷の基である。アニオン性カウンターイオンは、一価であってもよい（即ち、一つの形式的な負電荷を含む）。アニオン性カウンターイオンは、二価または三価などの多価であってもよい（即ち、一つの以上の形式的な負電荷を含む）。例示的なカウンターイオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－）、ＮＯ_３ ^－、ＣｌＯ_４ ^－、ＯＨ^－、Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＳＯ_４ ^－、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネート等）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート、グルコネート等）、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、Ｂ［３，５－（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３］_４］^－、ＢＰｈ_４ ^－、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ_３）_３）_４ ^－およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ_１１Ｈ_１２ ^－または（ＨＣＢ_１１Ｍｅ_５Ｂｒ_６）^－）を含む。多価であってもよい例示的なカウンターイオンは、ＣＯ_３ ^２－、ＨＰＯ_４ ^２－、ＰＯ_４ ^３－、Ｂ_４Ｏ_７ ^２－、ＳＯ_４ ^２－、Ｓ_２Ｏ_３ ^２－、カルボキシレートアニオン（例えば、タルトレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシナート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバケート、サリチラート、フタレート、アスパルテート、グルタメート等）、およびカルボラン（ｃａｒｂｏｒａｎｅｓ）を含む。

「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を意味する。

「アシル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ，－ＣＨＯ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、またはＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａからなる群より選択される部分を意味し、ここで、Ｒ^ａａおよびＲ^ｂｂは、本明細書で定義される。

窒素原子は、原子価が許容する限り、置換または非置換であることができ、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２，－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２）_２、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されず、あるいは、窒素原子に結合した２つのＲ^ｃｃ基は連結して３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃ、およびＲ^ｄｄは、先に定義されるとおりである。

特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ基保護基ともいう）。窒素保護基は、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１－１０アルキル、ａｒ－Ｃ_１－１０アルキル、ヘテロａｒ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃ、およびＲ^ｄｄは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、本技術分野で周知であり、参照として本明細書に組み入れられるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものが含まれる。

例示的な酸素原子置換基は、－Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２，－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２およびＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２を含むが、これらに限定されず、ここで、Ｘ^－、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂとＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。特定の実施形態では、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基ともいう）である。酸素保護基は、本技術分野で周知であり、参照として本明細書に組み入れられるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものが含まれる。例示的な酸素保護基は、アルキルエーテルまたは置換のアルキルエーテル、例えばメチル、アリル、ベンジル、置換のベンジル（例えば、４－メトキシベンジル）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）等、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）等、アセタールまたはケタール、例えばテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エステル、例えばギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル等、カーボネート、スルホネート、例えば、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）等を含むが、これらに限定しない。

用語「脱離基」は、有機合成化学分野における通常の意味を有し、例えば、求核試薬で置換可能な原子または基を意味する。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６ｔｈ ｅｄ．（５０１－５０２）参照。適切な脱離基の例は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（ヨード））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル－カルボニル（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル（ｐｉｘｙｌ）、およびハロホルメートを含むが、これらに限定されない。

用語「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った塩を意味する。薬学的に許容される塩は、本技術分野で周知である。

用語「互変異性体」または「互変異性」とは、少なくとも１つ水素原子の形式的移動、および少なくとも１つの原子価の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、またはその逆）によって生じる２つまたはそれ以上の互いに変換可能な化合物を意味する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨなどのいくつかの要因に依存する。互変異性化（即ち、互変異性対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒することができる。例示的な互変異性化は、ケト－エノール、アミド－イミド、ラクタム－ラクチム、エナミン－イミン、およびエナミン－（異なるエナミン）を含む。

本明細書で使用される、用語「対象」（代替で本明細書で「患者」と呼ばれる）とは、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

本明細書で使用される、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、疾患または状態、および／またはそれに関連する症状を取り除く、軽減する、または改善することを意味する。除外されるものではないが、疾患または状態を治療することは、疾患、状態、またはそれに関連する症状を完全に取り除くことを必要としない。本明細書で使用される、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、「予防的治療」を含むことができ、これは、疾患または状態を有していないが、疾患又は状態の再発症あるいは疾患または状態の再発のリスクを有するか、その可能性がある対象において、疾患または状態を再発症する可能性または以前に制御された疾患または状態を再発する可能性を低下させることを意味する。用語「治療する」および同義語は、そのような治療を必要とする対象に本明細書に記載された化合物の治療有効量を投与することを企図している。

好ましい実施形態の様々な出発物質、中間体、および化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して単離および精製することができる。これらの化合物の特性評価は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、およびその他の様々な分光分析などの従来の方法を使用して実行できる。本明細書に記載の生成物の合成を実行するための工程の例示的な実施形態は、以下により詳細に記載される。

実施例１：化合物１の合成

工程１：
トルエン（１８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－アミン（８．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３１．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４．６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＳｐｈｏｓ（４．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃、窒素雰囲気で３０分間撹拌した。反応を室温に冷却し、その後、水で洗浄した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製し、１－１を得た。

工程２：室温で２，５，６－トリクロロニコチン酸（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（１１ｇ、８８ｍｍｏｌ）および１５滴の乾燥ＤＭＦを添加した。３０分間後、得られた溶液を濃縮し、残渣を得、ジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解した。０℃で１００ｍＬのアンモニア水（水中の２８％のＮＨ_３）を滴下し、反応混合物をさらに１０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを回収し、凍結乾燥して、１－２を得た。

工程３：１－２（５５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（４６４．５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で４５分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、－１０℃に冷却し、１－１（１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／９から１／３）、１－３を得た。

工程４：１－３（８４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、－２０℃で、ＫＨＭＤＳ（５ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、１Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／９から２／１）、１－４を得た。

工程５：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１－４（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０７．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１１７．９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を－１０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（２４８．４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボレート（３８４．９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。氷で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４から１／１）、１－５を得た。

工程６：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３滴）中の１－５（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－フルオロフェニルボロン酸（４８．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８５．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃でＮ_２雰囲気で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１５／１）により残渣を精製し、１－６を得た。

工程７：１－６（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌの１，４－ジオキサン（４ Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、得られた残渣を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。０℃でＤＩＥＡ（１７１．７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、アクリル酸クロリド（１０．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、得られた残渣を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＭ）およびアセトニトリル（３０％－５４％））により精製し、化合物１（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８６．３；ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．８１（ｍ，８Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１３．１０（１Ｆ）．

実施例２：化合物４２の合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（２Ｓ、５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボレート（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸クロリド（９９０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、－１０℃、Ｎ_２雰囲気でトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を徐々に室温まで加熱し、０．５時間撹拌した。その後、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１０）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４２－１を得た。

工程２：４２－１（８０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮して、４２－２を得た。

工程３：４２－３（７４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に、室温で、ＰＯＣｌ_３（３６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を－１０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、４２－２（１．５８ｇ、４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）カラムクロマトグラフィーにより精製し、４２－４を得た。

工程４：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（３滴）中の４２－４（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ水溶液を含有するアセトニトリル：２５％から９５％）により濾液を精製し、化合物４２（５８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８４．１；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３３－２９（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７２（ｍ，１．５Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，０．５Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，１．５Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，０．５Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．７２（ｍ，８Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１３．３２（１Ｆ），－１２８．６８（１Ｆ）．

実施例３：化合物１３の合成

工程１：２５０ｍＬ密閉管に、２，６－ジメチルヘプタン－３，５－ジオン（１０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、尿素（７．６９ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１３－１を得た。

工程２：１３－１（８．４０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、室温で発煙ＨＮＯ_３（１１．７５ｇ、１８６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を６５℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１３－２を得た。

工程３：室温で、１３－２（４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）撹拌溶液に複数回に分けて２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン臭化水素酸塩（４．９６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気、６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１３－３を得た。

工程４：１３－３（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３８．１ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物をＨ_２雰囲気、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して１３－４を得た。

実施例１と同様の手順で１３を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７７．４；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．７０（１Ｆ）．

実施例４：化合物８の合成

工程１：１，４－ジオキサン（７ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の８－３（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１７２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６４０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃、窒素雰囲気で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、８－４を得た。

工程２：室温で、８－４（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ_３（１３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、－１０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、８－１（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％ＴＦＡ水溶液を含有するアセトニトリル：５％から６５％）、化合物８（２６．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２０．１；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．７８（１Ｆ）．

実施例５：化合物６の合成

工程１：１３－２（７ｇ、３１ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（４０ｍＬ）溶液中にＤＭＦ（０．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０５℃で０．５時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗残渣を酢酸エチルおよび氷水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、６－１を得た。

工程２：テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の６－１（０．９５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびアンモニア水（８ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６－２を得た。

工程３：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の６－２（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を０．５時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、６－３を得た。

工程４：メタノール（４０ｍＬ）中の６－３（１．７ｇ、４ｍｍｏｌ）、アンモニア水（０．０５ｍＬ）および１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、６－４を得た。

工程５：６－６（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液中に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して（０．０５％ＴＦＡ水溶液を含むアセトニトリル：２５％から９５％）、化合物６（１７．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．１；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４１－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．６７（１Ｆ）．

実施例６：化合物２０の合成

工程１：４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）－５－ニトロピリミジン（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液中に、塩化第一スズ（８．３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、２０－１を得た。

工程２：トルエン（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の、２０－１（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（７０５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（７８９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、２０－２を得た。

工程３：２０－２（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液中、０℃で、３－クロロペルオキシ安息香酸（３．３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、２０－３を得た。

工程４：２－（ジメチルアミノ）エタノール（１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液中、０℃で、水素化ナトリウム（１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、２０－３（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、水で混合物を停止し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％ＴＦＡ水溶液を含有するアセトニトリル：５％から２５％）、２０－４をＴＦＡ塩として得た。

実施例１および実施例４と同様の手順で２０を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７３．１；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－０．８０（ｍ，８Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１３．４３（１Ｆ）．

実施例７：化合物３３の合成

工程１：トルエン（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）－５－ニトロピリミジン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピル－ボロン酸（３．７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の混合物中に、Ｎ_２雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、３３－１を得た。

工程２：３３－１（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液中に、０℃で、３－クロロペルオキシ－安息香酸（３．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、３３－２を得た。

工程３：３３－２（９４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（５１０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で混合物を２時間撹拌した。その後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、３３－３を得た。

工程４：エタノール（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）中の３３－３（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（１．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、３３－４を得た。

実施例１および実施例４と同様の手順で３３を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５６．２；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４，ｐｐｍ）：δ ８．２５－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．００（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，４Ｈ），０．８８－０．７３（ｍ，４Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４，ｐｐｍ）：δ －１１５．０（１Ｆ），－１２９．２（１Ｆ）．

実施例８：化合物２６の合成

実施例１と同様の手順で２６－１を合成した。

工程１：２６－１（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液中に、０℃で、３－クロロペルオキシ安息香酸（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１から酢酸エチル）、２６－２を得た。

工程２：２６－２（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液中に、０℃で、ＮａＣＮ（１０６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応混合物を１８時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、２６－３を得た。

実施例１と同様の手順で２６を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．３；ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４３－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－０．９０（ｍ，８Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１３．６３（１Ｆ），－１２８．３４（１Ｆ）．

実施例９：化合物７１の合成

工程１：５－ニトロ－１，３－ベンゾチアゾール（８．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液中に、０℃で、イソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（２Ｍ、２４．４ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＤＤＱ（１２．１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）、７１－１を得た。

ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．

工程２：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の７１－１（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１８９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２３１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）、７１－２を得た。

実施例１と同様の手順で７１を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０３．３；ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．１９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．００（ｍ，３Ｈ），３．９０－ ３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，９Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．０１（１Ｆ）．

実施例１０：化合物６８の合成

工程１：７１－２（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｂｒ_２（１．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝９９／１）、６８－１を得た。

工程２：７１－２（２．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ １，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５／１）溶液に、トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．３５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮し、分取ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝ ５／１）、６８－２を得た。

実施例１と同様の手順で６８を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１７．１；ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７ － ３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．３５（１Ｆ）．

実施例１１：化合物７０の合成

工程１：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－３－ニトロピリジン（５０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３７．６ｇ、３５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、ＣＨ_３ＮＨ_２のＴＨＦ溶液（１０７ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／石油エーテル（１０／１）から再結晶して、７０－１を得た。

工程２：７０－１（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で、イソプロピル亜鉛ブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、３０℃で３時間撹拌した。反応を室温で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）、７０－２を得た。

工程３：０℃で、７０－２（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液中に、ＮＢＳ（１．６４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、７０－３を得た。

工程４：メタノール（１５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ）中の７０－３（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２．３４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（１．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、７０－４を得た。

工程５：７０－４（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）溶液を１００℃で一晩撹拌した。その後、冷却し、水で希釈し、ＮａＯＨでｐＨ＝７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、７０－５を得た。

工程６：アンモニア水（４０ｍＬ）中の７０－５（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＣｕ（３６２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、７０－６を得た。

実施例１と同様の手順で７０を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０１．４；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．５１－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．１６（１Ｆ）．

実施例１２：化合物６５の合成

工程１：７０－６（３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（６ｍＬ）溶液中に０℃で、Ｂｒ_２（２５２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／９）、６５－１を得た。

工程２：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５／１、２ｍＬ）中の６５－１（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサボリナン（５５９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１９６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、６５－２を得た。

実施例１と同様の手順で６５を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１５．３；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４８－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．４６（ｍ，５Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．５２（１Ｆ）．

実施例１３：化合物７２の合成

工程１：Ｎ^１－メチル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（２５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２００ｍＬ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液中に室温で、濃ＨＣｌ（１６ｍＬ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶解した。混合物をＥｔ_３Ｎで塩基化した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）、７２－１を得た。

工程２：７２－１（３２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（２１０ｍＬ、ＴＨＦ中、１．３Ｍ、２７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＤＤＱ（４９．２ｇ、２１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃、水で反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７２－２を得た。

工程３：メタノール（３０ｍＬ）中の７２－２（７．０（石油エーテル／酢酸エチル＝ ４／１）ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．４ｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、７２－３を得た。

実施例１と同様の手順で７２を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６００．４；ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４４－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，９Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．１９（１Ｆ）．

実施例１４：化合物６９の合成

方法Ａ
工程１：４－イソプロピル－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－アミン（６．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｂｒ_２（５．１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を滴下した。１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと２Ｍ ＮａＯＨで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、６９－１を得た。

工程２：３０ｍＬのジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５／１）中の６９－１（３．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（３．６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．６４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、６９－２を得た。

方法Ｂ
工程１：２－フルオロ－４－メチルアニリン（１０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）溶液に０℃で、濃ＨＮＯ_３（５．６６ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（１１．２ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を氷水（６００ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＮａＯＨ溶液（１８０ｇを２４０ｍＬ水中に溶解したもの）をゆっくり添加して塩基性にした。その後、濾過して乾燥し、６９－３を得た。

工程２：６９－３（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４７．８８ｇ、１４６．９ｍｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（５．９５ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで溶液を抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から１／４）、６９－４を得た。

工程３：６９－４（３．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、トリメトキシメタン（３．５４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸（６０．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２雰囲気下、当該溶液を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から１／１）、６９－５を得た。

工程４：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６９－５（３．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。その後、濾過し、濾液を濃縮して、６９－６を得た。

工程５：６９－６（２．５１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液中に、臭素（２．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液をＨ_２Ｏで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８に塩基性にした。酢酸エチルで溶液を抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から１／４）、６９－７を得た。

工程６：ジオキサン（１６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の６９－７（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．４１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物中にＮ_２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気で、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルおよびＨ_２Ｏで希釈した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から１／３）、６９－８を得た。

工程７：酢酸エチル（１０ｍＬ）中の６９－８（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、濾過し、濾液を濃縮して、６９－２を得た。

実施例１と同様の手順で６９を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１４．１；ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４９－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９４－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．２０（ｍ，９Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．５２（１Ｆ）．

実施例１５：化合物１１７の合成

工程１：ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（１０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８．５ｇ、１３３．７ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．７ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の混合物中にアルゴン雰囲気下、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．９１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応を水で停止し、酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、１１７－１を得た。

工程２：メタノール（６０ｍＬ）中の１１７－１（６．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、１１７－２を得た。

工程３：１１７－２（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（３５ｍＬ）溶液中に０℃で、発煙ＨＮＯ_３（４．５ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応を０℃で氷で停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、１１７－３を得た。

工程４：エチルアルコール（８０ｍＬ）中、１１７－３（３．８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）およびヒドラジン水和物（８０％、３．８ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルで濾過ケーキを洗浄した。濾液を濃縮して、１１７－４を得た。

工程５：１１７－４（２．０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２日間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１１７－５を得た。

工程６：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１１７－５（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３５４ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで濾過ケーキを洗浄した。濾液を濃縮し、１１７－６を得た。

実施例１と同様の手順で１１７を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０２．４；ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，３Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．３０（１Ｆ）．

実施例１６：化合物４４の合成

工程１：ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（２３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物に、ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を添加した。その後、室温で３０分間かけて徐々に塩化オキサリル（３３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮し、油状物を得、これをジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃で３０分間かけて水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）中に添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキを冷却水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４２－５を得た。

工程２：４２－５（１１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（８０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（８．６８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で４５分間撹拌し、反応物を濃縮した。残渣を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解し、－１０℃に冷却し、その後、１－１（９．６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、４２－６を得た。

工程３：４２－６（７．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に－２０℃で、ＫＨＭＤＳ（３８．６ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液、３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、４２－３を得た。

工程４：４２－３（７４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に室温で、ＰＯＣｌ_３（３６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を８０℃で４５分間撹拌し、その後、－１０℃でＤＩＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および４２－２（１．５８ｇ、４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、氷水で反応を停止し、酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、４２－４を得た。

工程５：ジオキサン（３ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１滴）中の、４２－４（８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％ＴＦＡ水溶液を含有するアセトニトリル（３０％から６５％））、４４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９９．１；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４，ｐｐｍ）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１．５Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，０．５Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，２Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４，ｐｐｍ）：δ －１１４．９（１Ｆ），－１２５．６（１Ｆ）．

実施例１７：化合物１２６の合成

工程１：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロニコチン酸（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）懸濁液に室温で、塩化オキサリル（１１ｇ、８８ｍｍｏｌ）および１５滴の乾燥ＤＭＦを添加した。３０分間後、得られた溶液を濃縮し、残渣を得、これをジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解した。０℃で１００ｍＬアンモニア水（２８％のＮＨ_３水溶液）を滴下し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した後、濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを回収し、凍結乾燥して、１－２を得た。

工程２：１－２（５５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（４６４．５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で４５分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、－１０℃に冷却し、その後、１－１（１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／９から１／３）、１－３を得た。

工程３：１－３（８４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液中に－２０℃で、ＫＨＭＤＳ（５ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／９から２／１）、１－４を得た。

工程４：１－４（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に室温で、ＰＯＣｌ_３（７９０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を８０℃で４５分間撹拌し、その後、－１０℃でＤＩＥＡ（６．６２ｇ、５１．２５ｍｍｏｌ）および４２－２（１．４５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、氷水で反応を停止し、酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝０／１から３／１）、１２６－１を得た。

工程５：ジオキサン（３ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１滴）中の、１２６－１（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１０８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％ＴＦＡ水溶液を含むアセトニトリル（３４％から４５％）、１２６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１５．３；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５１－３．５０（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．１０－０．７０（ｍ，８Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．３０（１Ｆ）．

実施例１８：化合物１２７の合成

工程１：ジオキサン（３ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１滴）中の、１２６－１（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％ＴＦＡ水溶液を含むアセトニトリル：２５％から４８％）、１２７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１６．２；ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．６７（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．７８（ｍ，１．５Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，０．５Ｈ），４．４０－４．０５（ｍ，１．５Ｈ），３．９５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，０．５Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，４Ｈ），０．８２（ｓ，２Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１５．３３（１Ｆ）．

実施例１９：化合物１２４の合成

工程１：８－１（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液に室温で、ＰＯＣｌ_３（７０７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を８０℃で４５分間撹拌し、その後、－１０℃でＤＩＥＡ（６．６２ｇ、５１．２５ｍｍｏｌ）および８－１（８８９ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、氷水で反応を停止し、酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝０／１から３／１）、１２４－１を得た。

工程２：ジオキサン（３ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１滴）中の、１２４－１（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１５３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１５８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液とアセトニトリル（２６％から４２％））、１２４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０１．４；ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－０．７５（ｍ，８Ｈ）．ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１４．１７（１Ｆ）．

実施例２０：化合物１５１および化合物１５２の合成

実施例１と同様の手順で１５１－１を合成した。１５１－１（１．７ｇ）をＳＦＣ（Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ ＭＩＣ、２５０ ｘ ２５ ｍｍ、１０μｍ、５５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、７０ｍＬ／ｍｉｎ、１００ ｂａｒ）により精製し、２つのピークを得た：１５１－１－Ｐ１（ピーク１、６２３ｍｇ、９８．１％ｅｅ）および１５１－１－Ｐ２（ピーク２、７５６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）。

実施例１と同様の手順で１５１を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．３；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４５－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－６．１８（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４１（ｍ，０．５Ｈ），４．３２－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，０．５Ｈ），３．８４－３．６１（ｍ，４．５Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，０．５Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，０．５Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，０．５Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．３５－１．１８（ｍ，９Ｈ）．

実施例１と同様の手順で１５２を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．１；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．４７－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．３９（ｍ，５Ｈ），３．２１－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．１４（ｍ，９Ｈ）．

実施例２１：化合物１５７および化合物１５８の合成

工程１：ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（２５ｇ、１４４．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５９．８ｇ、４３３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸メチルアミン（１１．８ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、１５７－１を得た。

工程２：１５７－１（２３．３ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシイミド（２６ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、１５７－２を得た。

工程３：１５７－２（３２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（８５ｇ、１３１０ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（３４．７ｇ、６５５ｍｍｏｌ）水溶液（３０ｍＬ）、およびジクロロメタン／メタノール（１／１、１５０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄した。合わせた濾液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、１５７－３を得た。

工程４：１５７－３（１９．３ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（１５０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１）、１５７－４を得た。

工程５：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１５７－４（１１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１３．３ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１．９ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．２３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２．８３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。得られたの混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／５）、１５７－５を得た。

工程６：１５７－５（１２．８０ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液中に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液中に、アセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、濾過して、１５７－６を得た。

工程７：１５７－６（８．８ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液中に、Ｂｒ_２（８．７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ_２雰囲気で、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７～８に調節した。酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／５）、１５７－７を得た。

工程８：１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）中の、１５７－７（６．３ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７．９３ｇ、４７．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１）、１５７－８を得た。

工程９：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１５７－８（４．５ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、テトラヒドロフランで固体を洗浄した。濾液を濃縮し、１５７－９を得た。

実施例１と同様の手順で１５７－１０を合成した。１５７－１０（１．１５ｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーＳＦＣ（Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ ＭＩＣ、２５０ ｘ ２５ ｍｍ、１０μｍ、４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、７０ｍＬ／ｍｉｎ、１００ ｂａｒ）により精製し、２つのピークを得た：１５７－１０－Ｐ１（ピーク１、５２３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および１５７－１０－Ｐ２（ピーク２、５７８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）。

実施例１と同様の手順で１５７を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１４．６；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４０－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，０．５Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１．５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１と同様の手順で１５８を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１４．２；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．４０－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．３１（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，０．５Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１．５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１．５Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２２：化合物１４５および化合物１４６の合成

工程１：１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン（５０．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）の溶液に０℃で、トリエチルアミン（４９．５ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩酸メチルアミン（１６．５ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を複数回分けて添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。水（１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、１４５－１を得た。

工程２：１４５－１（３４．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３．４ｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄した。濾液を濃縮し、１４５－２を得た。

工程３：テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中、１４５－２（１９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３６．１ｇ、２４４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．３２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のの混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１／１）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）、１４５－３を得た。

工程４：１４５－３（９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に０℃で、Ｎ－ブロモスクシイミド（９．７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を複数回分けて添加した。得られた溶液を室温まで加熱し、１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）、１４５－４を得た。

工程５：ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）中の、１４５－４（５．９５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．１４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．０７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．７１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、１４５－５を得た。

工程６：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、１４５－５（２．５３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、テトラヒドロフランで固体を洗浄した。濾液を濃縮して、１４５－６を得た。

実施例１と同様の手順で１４５－７を合成した。１４５－７（１．０８ｇ）をＳＦＣ（Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ ＭＩＣ、２５０ ｘ ２５ ｍｍ、１０μｍ、５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、８０ｍＬ／ｍｉｎ、１００ ｂａｒ）により精製し、２つのピークを得た：１４５－７－Ｐ１（ピーク１、６００ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および１４５－７－Ｐ２（ピーク２、３２６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）。

実施例１と同様の手順で１４５を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３１．４；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．２８－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．８５－４．７２（ｍ，１．５Ｈ），４．５０－４．４７（ｍ，０．５Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１．５Ｈ），３．９１－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，０．５Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．０８（ｍ，１２Ｈ）．

実施例１と同様の手順で１４６を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３１．３；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．９０－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７４（ｍ，０．５Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，０．５Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，１．５Ｈ），３．９９－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），１．５０－０．９５（ｍ，１２Ｈ）．

実施例２３：化合物１７９および化合物１８０の合成

工程１：ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、１４５－４（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（２７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して（０．０５％ＴＦＡ水溶液を含むアセトニトリル：１８％から２０％）、１７９－１を得た。

実施例１と同様の手順で１７９－２を合成した。１７９－２（１．３４ｇ）をＳＦＣ（Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ ＭＩＣ、２５０ ｘ ２５ ｍｍ、１０μｍ、５５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｍＬ／ｍｉｎ、１００ ｂａｒ）により精製し、２つのピークを得た：１７９－２－Ｐ１（ピーク１、５６０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および１７９－２－Ｐ２（ピーク２、７３０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）。

実施例１と同様の手順で１７９を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．３；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．９１－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，０．５Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１．５Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，３Ｈ），０．７９－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．６６（ｍ，１Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１３．８１（１Ｆ），－１２６．９９（１Ｆ），－１２７．１６（１Ｆ）．

実施例１と同様の手順でＴＦＡ塩として１８０を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．３；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４，ｐｐｍ）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８１（ｍ，３Ｈ），０．５５－０．５３（ｍ，１Ｈ）．ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）：δ －１１６．２８（１Ｆ），－１２３．４６（１Ｆ），－１２６．８４（１Ｆ）．

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は本明細書に記載の合成方法に従うことで製造することができる。実施例１～２３に記載した方法と同様にして製造した化合物の一部についての代表的な分析データを表１に列挙する。

（表１）式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の特徴決定

生物学的実施例１．細胞増殖のアッセイ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む肺癌細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－５８０７）を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地で培養した。１ウェルあたり２０００個の細胞を含有する１５０マイクロリットル（１５０μＬ）培地を、９６ウェル培養プレートの各ウェルに播種し、５％ＣＯ２を伴う３７℃のインキュベーターで一晩放置して付着させた。各ウェルあたりに０．７５μＬの希釈化合物を、最終濃度０．５％ＤＭＳＯとなるようにリキッドハンドラーで添加した。細胞をインキュベーター中で５日間処理した。Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞増殖を評価した。なお、１２０μＬのＣＴＧ試薬を各ウェル中に添加し、室温で１０分間インキュベートした。その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで発光シグナルを収集した。

（表２）代表的化合物によるＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害

＊：対照Ａ：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

上記のインビトロデータは、Ｒ^８位（例えば、式Ｉ～ＩＶを参照）を２－フルオロフェニル基から２－アミノ－６－フルオロフェニル基に変換すると、ある一連の化合物の効力を約２０倍向上させることができるが、他ではそうならないことを示している。化合物番号１２６と１２８は、Ｒ^８位以外は同一であるが、２－アミノ－６－フルオロフェニル基を有する化合物番号１２６は、２－フルオロフェニル基を有する化合物番号１２８よりも約１５倍効果が高く、ＩＣ_５０は０．６ｎＭ対８．７ｎＭである。同様に、化合物番号４４と４２は、Ｒ^８位以外は同一であるが、２－アミノ－６－フルオロフェニル基を有する化合物番号４４は、２－フルオロフェニル基を有する化合物番号４２よりも約１９倍効果が高く、ＩＣ_５０は２．１ｎＭ対３９．５ｎＭである。しかしながら、このことは、Ｒ^８位に２－アミノ－６－フルオロフェニル基を有する化合物が、Ｒ^８位に２－フルオロフェニル基を有する化合物よりもはるかに改善された効力を有することを意味しない。例えば、化合物番号７８と４８は、Ｒ^８位以外は同一であるが、２－アミノ－６－フルオロフェニル基を有する化合物番号７８は、２－フルオロフェニル基を有する化合物番号４８よりもわずかに効果が高く、ＩＣ_５０は１０．４ｎＭ対２５．８ｎＭである。我々はまた、４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよび４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンについて同じアッセイ（上記のＮＣＩ－Ｈ３５８アッセイ）を使用してＩＣ_５０を試験したが、２－アミノ－６－フルオロフェニル基を有する化合物は、２－フルオロフェニル基を有する化合物よりもわずかに効果が高く、ＩＣ_５０は１．６ｎＭ対４．０ｎＭであった。さらに、同じアッセイ（上記のＮＣＩ－Ｈ３５８アッセイ）を使用した、４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのＩＣ_５０は５．３ｎＭであると試験され、同じアッセイを使用した、２－フルオロフェニル基を有する対応する化合物である、４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、１９．０ｎＭのＩＣ_５０を有すると試験された。これらのデータは、Ｒ^８位上に、４，６－ジシクロプロピルピリミジン－５－イル基と２－アミノ－６－フルオロフェニルを有する化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ酵素をより好適に阻害することを示している。これは、ピリミジン環上のイソプロピルをシクロプロピルに変更すると、約２～６倍の効力の低下が予測されるというデータとは対照的であり、例えば、化合物番号２と５、４９と５０などと比較される。この傾向は、Ｒ^８位に２－アミノ－６－フルオロフェニルを有する化合物を除いて一般的に観察され、これらの一連の化合物では、この傾向が逆となり、シクロプロピル－ピリミジル化合物は、対応するイソプロピルピリミジル化合物よりも効果が高い。

生物学的実施例２．ヒト肝細胞クリアランス試験
ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ、Ｃａｔ＃Ｘ００８００１、Ｌｏｔ＃ＴＱＪ）から購入したプールされたヒト肝細胞を使用して、本明細書に記載の化合物のインビトロヒト肝細胞クリアランスレートを試験した。メーカーの指示に従ってアッセイを行った。簡潔には、試験化合物および陽性対照（ベラパミル）の１０ｍＭストック液を１００％ＤＭＳＯで製造した。試験中に使用した解凍培養液（５０ｍＬ）は、３１ｍＬ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ＃１２５５１－０３２）、１５ｍＬ等張ｐｅｒｃｏｌｌ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃａｔ＃１７－０８９１－０９）、５００μＬ １００Ｘ ＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ＃ ３５０５０）、７５０μＬ ＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ＃１５６３０－０８０）、２．５ｍＬ ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ＃３５－０７６－ＣＶＲ）、５０μＬヒトインスリン（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ＃１２５８５－０１４）および５μＬデキサメタゾン（ＮＩＣＰＢＰ）から構成された。インキュベート培地は、１Ｘ ＧｌｕｔａＭａｘを添加したＷｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地から製造された。解凍培養液およびインキュベート培養液（無血清）は共に、使用前に少なくとも１５分間、３７℃のウォーターバス中に置いた。１９８μＬの５０％アセトニトリル／５０％水と１０ｍＭストック液の２μＬとを合わせることにより、化合物ストック液を１００μＭに希釈した。陽性対照としてベラパミルを使用した。凍結保存された肝細胞のバイアルを保存場所から取り出し、３７℃のウォーターバスでゆっくり振動して解凍した。バイアルの内容物を５０ｍＬ解凍培養液コニカルチューブに注いだ。バイアルを室温で１００ｇで１０分間、遠心分離した。解凍培養液を吸引し、無血清培養液で肝細胞を再懸濁して、約１．５×１０^６個の細胞／ｍＬを得た。トリパンブルー排除法（Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）を使用して、肝細胞の生存率と密度をカウントした後、無血清培養液で細胞を０．５×１０^６個 生細胞／ｍＬのワーキング細胞密度まで希釈した。その後、０．５×１０^６個の生細胞／ｍＬの一部を、陰性対照としてプレートに加える前に５分間沸騰して、酵素活性を除去し、基質の代謝回転（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）がほとんど観察されないようにした。沸騰された肝細胞を用いて、陰性試料を製造した。９６ウェルのノンコートプレートの各ウェルに１９８μＬ肝細胞のアリコートを分注した。このプレートを５００ｒｐｍのオービタルシェーカー上のインキュベーターに約１０分間置いた。１００μＭの試験化合物または陽性対照のアリコート２μＬをノンコート９６ウェルプレートの各ウェル中に添加して、反応を開始した。このアッセイは２回行った。このプレートを５００ｒｐｍのオービタルシェーカー上のインキュベーターで指定した時点でインキュベートした。２５マイクロリットルの内容物を移し、ＩＳ（２００ｎＭイミプラミン、２００ｎＭラベタロールおよび２００ｎＭジクロフェナク）を含む６容量（１５０μＬ）の冷アセトニトリルと混合し、０、１５、３０、６０、９０および１２０分間の時点で反応を終了した。試料を３，２２０ｇで２５分間遠心分離し、上澄み液の１５０μＬのアリコートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析に用いた。データ解析について、全ての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して行った。抽出したイオンクロマトグラムからピーク面積を決定した。親化合物のインビトロ半減期（ｔ_１／２）は親消失率対時間曲線の回帰分析によりを決定した。傾きの値からインビトロ半減期（インビトロｔ_１／２）：インビトロｔ_１／２＝０．６９３／ｋを決定した。インビトロｔ_１／２（分間を単位とする。）のスケールアップ非結合固有クリアランス（スケールアップ非結合ＣＬ_ｉｎｔ、単位ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）への変換は、以下の式を用いて行った（二重測定の平均値）：スケールアップ非結合ＣＬ_ｉｎｔ＝ｋＶ／Ｎｘスケーリング係数、ここでＶ ＝インキュベート体積（０．５ｍＬ）；Ｎ＝ウェルあたりの肝細胞数（０．２５×１０^６個の細胞）。ヒト肝細胞を使用したインビボ固有クリアランスレート予測のスケーリング係数を次に示す：肝臓重量（ｇ肝臓／ｋｇ体重）：２５．７；肝細胞濃度（１０^６個細胞／ｇ肝臓）：９９；スケーリング係数：２５４４．３。

（表３）例示的化合物のヒト肝細胞クリアランス

^ａ：対照Ａ：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－７－（２－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。
^ｂ：計算されたＣＬ_ｉｎｔ＜０である場合、Ｔ_１／２およびＣＬ_ｉｎｔは、それぞれ「∞」および「０．００」と報告された。
^ｃ：ワーキング細胞密度は０．５×１０^６個の生細胞／ｍＬでなく、２×１０^６個の生細胞／ｍＬ。

生物学的実施例３．ラットＰＫ試験
上海ＳＩＰＰＥＲ Ｂ＆Ｋ実験動物Ｃｏ．，ＬＴＤから入手したＳＤラットに単回i.g.投与した後の化合物の薬物動態学（ＰＫ）プロファイルを測定した。体重約２２０ｇのメスラット３匹を使用した。化合物は、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）＋１０％ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５＋８０％（１０％ＨＰβＣＤ水溶液）の処方で１ｍｇ／ｍＬに調製した。１０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物を投与した後、０時間（投与前）および０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の時点で血液試料を採取した（０．２ｍＬ）。

採取した血液試料を遅滞なく遠心分離し、血漿を分離して試験管に移し、分析前に－７０℃で保存した。血漿の未知試料、ブランク試料および校正用標準試料のアリコートを１．５ｍＬの試験管に入れ、ＩＳを含有するアセトニトリル／メタノール（１／１、ｖ／ｖ）と混合した。５分間ボルテックスした後、各試料を４℃で１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄み液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＧＩＳＴ Ｃ１８（２．１ ＊ ５０ｍｍ ２μｍ）付きのＳｉｍａｚｈｕ ＬＣ－３０Ｄ ＵＰＬＣシステムを使用して、４５℃で試料を分離した。ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙインターフェースを備えるＡＰＩ４０００ Ｑ－Ｔｒａｐ質量分析計を使用して、溶出液を分析した。クロマトグラフィー分離は、０．１％ギ酸含有の水（溶液Ａ）および０．１％ギ酸含有のアセトニトリル（溶液Ｂ）からなる移動相を用いて行った。移動相は０．６ｍＬ／ｍｉｎの流速で段階的なグラジエント溶出プログラムを使用して供給した。被験化合物のスクリーニング精度を向上させるために、ポジティブエレクトロスプレーイオン化モードによるＭＲＭ法を採用した。質量分析データは、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ａｎａｌｙｓｔバージョン１．６．２ソフトを使用して取得し、解析した。薬物動態学パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン８．１を用いて、標準的なノンコンパートメント法により算出した。以下の薬物動態学パラメータを計算した：終末半減期（Ｔ１／２）、濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、クリアランス、見かけの分布容積、平均滞留時間および他のパラメータ。

（表４）選択された化合物のラットＰＫデータ

^ａ：対照Ｂ：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
^ｂ：対照Ｃ：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。

生物学的実施例４．単剤としてのまたは多剤との併用としてのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を評価するインビボ試験
本研究における動物の取り扱い、ケア、および治療に関連するすべての手順は、実験動物管理の評価および認定協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ、ＡＡＡＬＡＣ）のガイドラインに従い、ＳＩＰＰＥＲ Ｂ＆Ｋの動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＩＡＣＵＣ）によって承認されたガイドラインに従って実施された。定期的なモニタリングの時点で、可動性、食物と水の摂取（目視のみ）、体重の増減（体重は週２回測定）、目／ヘアマットおよびその他の異常な影響などの正常な行動に対する腫瘍成長の影響について動物を試験した。各サブセット内の動物の数に基づいて、死亡および観察された臨床症状を記録した。悪化し続ける状態にあることが観察された動物は、死に至る前または昏睡状態に達する前に安楽死させた。

ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＳＷ８３７、ＮＣＩ－Ｈ２１２２の腫瘍細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、５０ＩＵ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を添加したＲＰＭＩ－１６４０またはＤＭＥＭ培地中、３７℃、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気で単層培養し、インビトロで維持したものである。腫瘍細胞をトリプシン－ＥＤＴＡにより処理し、週に２回定期的に継代培養した。指数関数的な成長期にある細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。

担癌モデルでは、６～８週齢の雌の無胸腺ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスをヒト癌細胞株に使用した。各マウスの右脇腹に、０．１ｍＬ ＰＢＳ中の腫瘍細胞（１０ｘ１０^６）を皮下接種した。治療は、平均腫瘍サイズが約２００～２５０ｍｍ^３に達したときに開始された。カルボプラチン、シスプラチンは、週に２回腹腔内注射された。ビヒクルおよびその他の試験品は、試験または治療期間中、懸濁液として１日１回強制経口投与した。

腫瘍体積は、次の式を使用して２つの垂直直径を測定することによって計算された：（ＬｘＷ２）／２、ここで、ＬとＷは、それぞれ腫瘍の長さと幅を表す。結果を、平均値および平均値の標準偏差として表す。

様々な治療の結果を、図１～６に示す。図１～３は、本開示のいくつかの代表的な化合物の有効性を、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体非小細胞肺癌、結腸直腸癌および虫垂癌の治療のために現在第Ｉ／ＩＩ相臨床試験中にあるＡＭＧ５１０と比較している。ＡＭＧ５１０は、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［４－メチル－２－（プロパ－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ，２Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オンであると考えられている。図１は、６０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物番号４４および３０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物番号１２６が、６０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ５１０よりも、全ての治療期間において、結腸直腸腺癌ＳＷ８３７異種移植モデルにおけるインビボ腫瘍体積の減少に有効であることを示す。図２は、３０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物番号４４および３０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物番号１２６が、３０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ５１０よりも、ＮＳＣＬＣ Ｈ３５８異種移植モデルでのインビボ腫瘍体積の減少に有効であることを示す。図３は６０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物番号１２６が、６０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ５１０よりもＮＳＣＬＣ Ｈ２１２２異種移植モデルでのインビボでの腫瘍体積の減少に有効であることを示す。

図４～６は、本開示の化合物は、他の抗癌療法と組み合わせて使用でき、様々な癌に対して相乗効果を達成することを示す。図４は、ＮＳＣＬＣ Ｈ３５８異種移植モデルにおいて、治療期間を通じて、カルボプラチンと化合物番号１４５の併用治療は、カルボプラチンまたは化合物番号１４５のいずれかの単独での治療と比較して、はるかに優れた腫瘍体積の減少を示すことを示す。この試験では、治療は、３０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチン；５ｍｇ／ｋｇの化合物１４５；または３０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンと５ｍｇ／ｋｇの化合物１４５を含む。図５は、ＮＳＣＬＣ Ｈ３５８異種移植モデルにおいて、シスプラチンと化合物番号１２６の併用治療が、治療過程を通じて、シスプラチンまたは化合物番号１２６のいずれかの単独での治療と比較してはるかに優れた腫瘍体積の減少を示すことを示す。同様、ＲＭＣ－４５５０と化合物番号１２６の併用治療は、治療過程を通じて、ＲＭＣ－４５５０または化合物番号１２６のいずれかの単独での治療と比較して、はるかに優れた腫瘍体積の減少を示す。この試験では、治療は、２ｍｇ／ｋｇのシスプラチン；１０ｍｇ／ｋｇのＲＭＣ－４５５０；５ｍｇ／ｋｇの化合物１２６；２ｍｇ／ｋｇのシスプラチンと５ｍｇ／ｋｇの化合物１２６；または１０ｍｇ／ｋｇのＲＭＣ－４５５０と５ｍｇ／ｋｇの化合物１２６を含む。図６は、結腸直腸腺癌ＳＷ８３７異種移植モデルにおいて、トラメチニブと化合物番号４４の併用治療が、全治療過程を通じて、トラメチニブまたは化合物番号４４のいずれかの単独での治療と比較して、はるかに優れた腫瘍体積の減少を示すことを示す。この試験では、治療は、１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブ；３０ｍｇ／ｋｇの化合物４４；または１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブと３０ｍｇ／ｋｇの化合物４４を含む。

概要および要約の項は、発明者によって企図される本発明の１つまたは複数の例示的な実施形態を記載しているが、全てではなく、したがって、本発明および添付の特許請求の範囲をいかなる方法でも限定することを意図するものではない。

本発明は、特定の機能およびそれらの関係の実施を実証する機能的構成要素の助けを借りて上に説明した。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜のために本明細書で任意に定義される。指定された機能とその関係が適切に実行される限り、その他の境界も定義できる。

属として記載された本発明の局面に関して、すべての個々の種は、本発明の別の局面と個々にみなされる。本発明の局面がある特徴を「含む」と記載されている場合、実施形態もまた、その特徴「からなる」または「から本質的になる」ことが企図されている。

前記の具体的な実施形態の説明は、本発明の一般的な性質を完全に明らかにするので、他者は、当業者の技術の範囲内の知識を適用することによって、過度の実験を行うことなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、そのような具体的な実施形態を様々な応用のために容易に改変および／または適合することができる。したがって、そのような適合および改変は、本明細書に提示された教示およびガイダンスに基づいて、開示された実施形態の意味および同等物の範囲内にあることが意図されている。本明細書の語句または用語は、説明のためのものであり、限定のためのものではなく、本明細書の語句または用語は、教示およびガイダンスに照らして当業者によって解釈されるべきであることが理解される。

本発明の幅および範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではない。

本明細書に記載されている様々な局面、実施形態、および選択肢のすべては、あらゆるバリエーションで組み合わせることができる。

本明細書に記載されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。本文書における用語の意味または定義が、参照により組み込まれた文献における同じ用語の意味または定義と矛盾する場合、本文書においてその用語に割り当てられた意味または定義が優先される。

Claims (10)

1. 以下：
   

   

   である化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 以下：
   

   

   である化合物。
3. 請求項２記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
4. 治療有効量の請求項２記載の化合物を含む、対象におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関連する癌を治療するための医薬組成物。
5. 前記癌が、血液悪性腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、甲状腺癌、胆管癌、および／または結腸直腸癌である、請求項４記載の医薬組成物。
6. 治療有効量の請求項２記載の化合物を含む医薬組成物を含む、対象におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関連する癌を治療するための医薬。
7. 前記癌が、血液悪性腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、甲状腺癌、胆管癌、および／または結腸直腸癌である、請求項６記載の医薬。
8. 請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
9. 治療有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、対象におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関連する癌を治療するための医薬組成物。
10. 前記癌が、血液悪性腫瘍、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、甲状腺癌、胆管癌、および／または結腸直腸癌である、請求項９記載の医薬組成物。

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