KR20220010542A

KR20220010542A - 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 용도

Info

Publication number: KR20220010542A
Application number: KR1020217041335A
Authority: KR
Inventors: 싱 다이; 야오린 왕; 위에헝 지앙; 옌친 리우; 저 시; 전우 왕; 량산 타오; 쯔싱 한; 하오타오 니우; 지팡 웡
Original assignee: 인벤티스바이오 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2019-05-21
Filing date: 2020-05-20
Publication date: 2022-01-25
Also published as: JP2022130631A; US20210355125A1; JP7100210B2; CN112585129A; AU2020279287A1; JP2022525247A; MX2021014096A; WO2020233592A1; CN114437065A; US11091481B2; US20210198255A1; CN112585129B; EP3972967A4; CA3139348A1; BR112021023136A2; EP3972967A1; IL288104A

Abstract

본원은 식 I 또는 식 II를 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 새로운 화합물을 제공한다. 또한, 본 원은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법 및 상기 화합물을 사용하는 방법(예를 들면, 세포 내의 KRAS G12C의 억제, 및/또는 췌장암, 자궁내막암, 대장암 또는 폐암(예를 들면, 비소세포폐암)과 같은 다양한 암의 치료)을 제공한다.

Description

헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 용도

관련 출원의 상호 인용

본 출원은 2019년 12월 5일자에 출원된 국제출원 PCT/CN2019/123,223, 2019년 5월 21일자에 출원된 PCT/CN2019/087772 및 2019년 7월 15일자에 출원된 PCT/CN2019/095947에 기초한 우선권을 주장한다. 해당 출원들에 개시된 모든 내용은 인용을 통해 본 출원의 일부로서 포함된다.

다양한 구현예에서, 본 발명은 전체적으로 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 조성물, 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것으로, 예를 들면, RAS의 억제 및/또는 췌장암, 대장암(colorectal) 및 폐암과 같은 다양한 질병(diseases) 또는 질환(disorder)의 치료에 사용된다.

RAS 단백질은 세포막 수용체로부터 받은 신호를 하류(downstream) 분자(예: Raf, MEK, ERK 및 PI3K)로 전달하는 주요 세포 경로를 조절하는데, 이는 세포 증식 및 생존에 매우 중요하다. RAS는 비활성 GDP-결합 형태와 활성 GTP-결합 형태 사이에서 순환한다. RAS 단백질은 KRAS, NRAS 및 HRAS의 3가지 유전자 이성질체(gene isoform)가 있으며, N-말단 도메인(아미노산 1-165)에서 광범위한 상동성(> 90％)을 가진다. RAS는 빈번하게 돌연변이가 일어나는 암이며, KRAS는 모든 RAS 돌연변이의 80％를 차지한다. 약 60％의 췌장암, 40％의 대장암(colorectal cancer), 30％의 폐암 및 20％의 자궁내막암(endometrial carcinoma)에서 KRAS 돌연변이가 발생한다(F. McCormick, 2017, Clin Cancer Res 21: 1797-1801). RAS 핫스팟 돌연변이는 12, 13 및 61 코돈에서 발생하고, 그 중 75％의 KRAS 돌연변이는 12 코돈(글리신)에서 발생한다(D.K. Simanshu, D.V. Nissley and F. McCormick, 2017, Cell, 170: 17-33).

RAS 돌연변이(예를 들어 KRAS G12C 돌연변이)가 있는 암환자의 치료법에 대한 의학적 필요성이 존재한다.

다양한 구현예에서, 본 개시는 신규한 화합물, 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. 일반적으로, 본원의 화합물은 RAS 억제제(예를 들어 KRAS G12C 억제제)이다. 본원의 화합물 및 조성물은 다양한 질병 또는 질환(예를 들어 KRAS G12C 돌연변이와 관련된 암)의 치료에 유용하다.

다양한 구현예에서, 본 개시는 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고,

여기서 변수를 정의한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 본원에서 정의된 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 또는 I-8과 같은 하위 식을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 제1-186번 화합물에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 적용 시, 상기 화합물은 임의의 비율의 회전장애 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 적용 시, 상기 화합물은 분리된 단독 회전장애 이성질체(atropisomers)로서 존재할 수 있으며, 이는 기타 회전장애 이성질체를 실질적으로(substantially) 포함하지 않는다(예를 들면, 중량을 기준으로, HPLC 면적을 기준으로, 또는 양자를 기준으로, 20％ 미만, 10％ 미만, 5％ 미만, 1％ 미만을 포함하거나, 또는 검출 불가능한 양을 포함한다).

특정 구현예는 1종 이상의 본 개시의 화합물(예를 들면 식 I(예: 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A- 1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV의 화합물, 제1-186번 화합물 중 어느 1종, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 기재된 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 또는 흡입 등과 같은 다양한 투여 경로용으로 제형화 될 수 있다.

특정 구현예는 RAS(예를 들어 KRAS G12C)와 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 치료가 필요한 피험자에게 치료 유효량의 본 개시의 화합물(예를 들면, 식 I(예: 식 I-1, I-2, I-3A, I -3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV의 화합물, 제1-186번 화합물 중의 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 또는 치료 유효량의 본원에 기재된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기방법은 치료가 필요한 피험자에게 치료 유효량의 본 개시의 화합물 또는 치료 유효량의 본원에 기재된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 암은 췌장암(pancreatic cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 대장암(colorectal cancer) 또는 폐암(lung cancer, 예를 들면, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer))일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 혈액암(hematological cancer)일 수 있다(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같다). 일부 구현예에서, 암은 MYH 관련 폴립증이다. 일부 구현예에서, 암은 담낭암(gall bladder cancer), 갑상선암(thyroid cancer) 또는 담관암(bile duct cancer)일 수 있다. 투여는 어떤 특정 투여 경로에 한정되지 않는다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 투여는 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 척수강내 및 비경구 투여일 수 있다. 본 개시의 화합물은 단일 요법 또는 병합 요법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 병합 요법은 화학요법제, 치료 항체, 방사선, 세포 요법 또는 면역 요법으로 피험자를 치료하는 것을 포함한다.

이상의 설명 및 이하의 상세한 설명은 모두 예시적 및 설명적인 것일 뿐, 본 발명을 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다.

도 1은 비히클(vehicle), AMG510(60mg/kg), 제44번 화합물(60mg/kg) 또는 제126번 화합물(30 mg/kg)로 처리한 후, 결장직장 선암종(colorectal adenocarcinoma) SW837 이종이식모델에서 연구한 종양 부피 성장 프로파일-일수(day)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 비히클, AMG510(30mg/kg), 제44번 화합물(30mg/kg) 또는 제126번 화합물(30 mg/kg)로 처리한 후, NSCLC H358 이종이식모델에서 연구한 종양 부피 성장 프로파일-일수를 나타낸 그래프이다.
도 3은 비히클, AMG510(60mg/kg) 또는 제126번 화합물(60mg/kg)로 처리한 후, NSCLC H2122 이종이식모델에서 연구한 종양 부피 성장 프로파일-일수를 나타낸 도면이다.
도 4는 비히클, 카보플라틴(30mg/kg), 제145번 화합물(5mg/kg) 또는 카보플라틴(30 mg/kg) 및 제145번 화합물(5 mg/kg)로 치료한 후, NSCLC H358 이종이식모델에서 연구한 종양 부피 성장 프로파일-일수를 나타낸 그래프이다.
도 5는 비히클, 시스플라틴(2mg/kg), RMC-4550(10mg/kg), 제126번 화합물(5 mg/kg), 시스플라틴(2 mg/kg) 및 제126번 화합물(5 mg/kg), 또는 RMC-4550(10 mg/kg) 및 제126번 화합물(5 mg/kg)로 처리한 후, NSCLC H358 이종이식모델에서 연구한 종양 부피 성장 프로파일-일수를 나타낸 그래프이다.
도 6은 비히클, 트라메티닙(1 mg/kg), 제44번 화합물(30 mg/kg), 또는 트라메티닙(1 mg/kg) 및 제44번 화합물(30 mg/kg)로 처리한 후, 결장직장 선암종 SW837 이종이식모델에서 연구한 종양 부피 성장 프로파일-일수를 나타낸 도면이다.

다양한 구현예에서, 본원은 새로운 화합물, 약물 조성물, 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.

화합물

본 개시의 일부 구현예는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본원의 화합물은 일반적으로 KRAS 단백질, 특히 KRAS G12C 돌연변이 단백질의 억제제일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시는 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,

식 I

여기서,

X는 O, NR¹⁰, S, SO₂ 또는 임의로 치환된 헤테로 고리(예를 들어 4 내지 7원 헤테로 고리)이고;

R¹은 수소, 임의로 치환된 알킬(예를 들면, C_1-4알킬) 또는 -L-R²⁰이고,

여기서 L은 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 알킬렌(예를 들어 C_1-4알킬렌), 임의로 치환된 헤테로알킬렌(예를 들어 C_1-4헤테로알킬렌), 임의로 치환된 탄소 고리(예를 들어 C_3-6탄소 고리) 또는 임의로 치환된 헤테로 고리(예를 들어 4 내지 7원 헤테로 고리)이고,

여기서 R²⁰은 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,예를 들어 임의로 치환된 C_1-4 알킬, C_2-4알케닐 또는 C_2-4 알키닐, -NR²¹R²², -OR²³, 임의로 치환된 헤테로 고리기(예를 들어 4 내지 7원 헤테로 고리기)이고,

또는 X-R¹은 -COOH, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 탄소 고리(예를 들어, 시클로알킬)(예를 들면, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 또는 C_3-6시클로알킬)을 나타내고, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 또는 C_3-6시클로알킬은 예를 들어, 각각 독립적으로 F, OH, 보호된 OH 및 C_1-4알콕시로부터 선택되는 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되고;

여기서 R¹⁰, R²¹ 및 R²² 각각은 각 경우 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,예를 들어, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, C_2-4알케닐, 또는 C_2-4 알키닐), 임의로 치환된 헤테로알킬(예를 들어, C_1-4헤테로알킬), 임의로 치환된 탄소 고리(예를 들면, C_3-6탄소 고리), 임의로 치환된 헤테로 고리(예를 들어, 4 내지 7원 헤테로 고리) 또는 질소 보호기이며; 각 경우에, R²³은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,예를 들어, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, C_2-4알케닐, 또는 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 헤테로알킬(예를 들어, C_1-4헤테로알킬), 임의로 치환된 탄소 고리(예를 들면, C_3-6탄소 고리), 임의로 치환된 헤테로 고리(예를 들어, 4 내지 7원 헤테로 고리) 또는 산소 보호기이며;

A¹, A², A³, A⁴ 및 A⁵ 각각은 독립적으로 CR³⁰ 또는 N이고,

여기서 R³⁰은 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, F, Cl), 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 임의로 치환된 알콕시(예를 들면, C_1-4알콕시)이고;

또는 R¹, X 및 A¹은 함께 연결되어 임의로 치환된 고리 구조(예를 들어, 임의로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리)를 형성할 수 있고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 예를 들어, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, C_2-4알케닐, 또는 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 탄소 고리(예를 들면, C_3-6탄소 고리), 임의로 치환된 헤테로 고리(예를 들어, 4 내지 7원 헤테로 고리), 또는 임의로 치환된 알콕시(예를 들어, C_1-4알콕시)이며;

(이하 "Het"로 약칭)은 헤테로 고리(예를 들어, 4-10원 헤테로 고리)이고, 이는, 예를 들어, 독립적으로 선택된 R⁴기(들), (R⁴)_n에 의해 임의로 치환되며, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이고, R⁴는 각 경우 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 3 또는 4원 고리이고, 예를 들면, R⁴는 각 경우 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어, 시클로프로필), 불소 치환된 C_1-4 알킬, 히드록시 치환된 C_1-4 알킬, 또는 시아노 치환된 C_1-4알킬일 수 있고; 또는 2개의 R⁴기가 함께 연결되어 고리 구조(예를 들어, 3-6원 고리 구조)를 형성할 수 있으며;

U는 KRAS 단백질(예를 들어, KRAS G12C 돌연변이 단백질)의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분(electrophilic moiety)을 나타내며;

R⁷은 수소, 할로겐, -CN, 3-4원 고리(예를 들어 시클로프로필), 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시(예를 들면, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4알키닐 또는 임의로 치환된 C_1-4 알콕시)이고;

R⁸은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, 식 I의 X는 헤테로 원자거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, X는 O일 수 있다. 일부 구현예에서, X는 NR¹⁰일 수 있다. 일부 구현예에서, X는 S 또는 SO₂일 수도 있다. 일부 구현예에서, X는 헤테로 고리(예를 들어 임의로 치환된 4-7원 헤테로 고리)일 수도 있다. 일부 구현예에서, 상기 4-7원 헤테로 고리는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가지며, 예를 들어 1 또는 2개의 질소 원자를 가진다. 다양한 헤테로 고리가 적합하다. 비제한적인 적합예는,

를 포함하고, 여기서 각자는 예를 들어 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 각 치환기는 독립적으로 할로겐, -OH, 옥소, C_1-4 알킬 및 C_1-4알콕시로부터 각각 선택되고, 여기서 C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시는 1-3개의 불소에 의해 임의로 치환되며, 여기서 상기 헤테로 고리는 임의의 2개의 사용가능한 위치를 통해 식 I의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 예를 들면, 식 I의 X가 임의로 치환된 피페라진일 경우, 피페라진 고리는 2개의 질소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 단일 탄소 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자를 통해 식 I의 나머지 부분, 예를 들면

(임의의 치환기(들)를 나타내지 않음)에 연결될 수 있다. 기타 헤테로 고리는 유사하게 이해해야 한다.

상이한 R¹기는 식 I의 X에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, R¹은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R¹은 임의로 치환된 C_1-4알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, CHF₂, CF₃ 등)일 수 있다.

일부 구현예에서, R¹은 -L-R²⁰일 수 있다. 일부 구현예에서, L은 존재하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, L은 연결기(예를 들면, 임의로 치환된 C_1-4 알킬렌, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리)일 수 있다. 일부 구현예에서, L은 C_1-4알킬렌(예를 들어 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂- 등)일 수 있다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C_1-4알킬렌(예를 들어 각각 독립적으로 F, OH 또는 메틸인 1 또는 2개의 치환기를 가짐)일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 C_1-4알킬렌은 2개의 치환기(2개의 같은 자리 치환기(gem substituent)를 포함)가 환상 구조(예를 들어

)를 형성하는 C_1-4알킬렌을 또한 포함한다. 일부 구현예에서, L은 C_1-4헤테로알킬렌(예를 들어, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-N(H)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-O- 등)일 수도 있다. 일반적으로, L가 C_1-4헤테로알킬렌일 경우, 헤테로알킬렌은 1개 또는 2개의 헤테로 원자(예를 들어, 1개의 산소, 1개의 질소 또는 2개의 산소 원자 등)를 가진다. 일반적으로, -X-L-R²⁰은 2개의 연속적인 헤테로 원자를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C_1-4헤테로알킬렌(예를 들어, 각각 독립적으로 F, -OH 또는 메틸인 1개 또는 2개의 치환기를 가짐)일 수 있다. 유사하게, 본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 C_1-4헤테로알킬렌은 2개의 치환기(2개의 같은 자리 치환기를 포함)가 환상 구조(예를 들어

)를 형성하는 C_1-4헤테로알킬렌을 또한 포함한다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C_3-6탄소 고리일 수도 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, L은 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로 고리도 적용된다. 예를 들면, L은 1개 또는 2개의 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 갖는 4-7원 헤테로 고리일 수 있으며, 여기서 헤테로 고리의 임의의 2개의 사용가능한 위치는 X와 R²⁰의 연결에 사용될 수 있다. 비제한적으로 적합한 헤테로 고리는 본원에 기재된 것(예를 들어 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등)들을 포함한다. 헤테로 고리는, 예를 들어, 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, 옥소, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시로부터 선택되며, 여기서 C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시는 1-3개의 불소에 의해 임의로 치환된다.

R²⁰은 일반적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, -NR²¹R²², -OR²³ 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리기일 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R²⁰은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R²⁰은 C_1-4알킬(예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 등)일 수 있다. 일부 구현예에서, R²⁰은 1-3개의 치환기에 의해 치환된 C_1-4알킬일 수 있고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 F, -OH, -NH₂, -NH(C_1-4알킬)(예를 들어 -NHMe) 및 -N(C_1-4알킬)(C_1-4알킬)(예를 들어 -NMe₂ 또는 -N(Me)(Et))로부터 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R²⁰은 -CH₂-OH, -CH₂-NMe₂ 등일 수 있다. 일부 구현예에서, R²⁰은 -OR²³일 수 있다. 예를 들면, 일부 구헌예에서, R²⁰은 -OH 또는 -O-C_1-4알킬 등일 수 있다. 일부 구현예에서, R²⁰은 보호된 OH(예를 들어 -OC(O)-C_1-4알킬) 또는 실릴 보호된 히드록시(예를 들어 -O-TMS)일 수 있다. 일부 구현예에서, 합성 동안 이러한 보호된 OH를 R²⁰으로 갖는 화합물을 사용하여 R²⁰이 OH인 화합물을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, R²⁰은 -NR²¹R²²일 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R²⁰은 -NH₂, -NH(C_1-4알킬)(예를 들어 -NHMe), 또는 -N(C_1-4알킬)(C_1-4알킬)(예를 들어 -NMe₂ 또는 -N(Me)(Et))일 수 있다. 일부 구현예에서, R²¹ 및 R²² 중의 1개 또는 2개는 질소 보호기일 수 있다. R²¹ 및 R²²가 모두 질소 보호기일 때, R²¹과 R²²가 결합되어 고리 구조를 형성하는 경우, 예를 들어

를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 합성 동안 이러한 보호된 NH(R) 또는 NH₂를 R²⁰으로 갖는 화합물을 사용하여 R²⁰이 NH(R) 또는 NH₂인 화합물을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, R²⁰은 4-7원 헤테로 고리기일 수도 있고, 일반적으로 1개 또는 2개의 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 갖는다. 비제한적으로 적합한 헤테로 고리기는 본원에 기재된 것(예를 들어 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등)들을 포함한다. 헤테로 고리기는 예를 들어 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, 옥소, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시로부터 선택되며, 여기서 C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시는 1-3개의 불소에 의해 임의로 치환된다.

일부 구현예에서, 식 I의 X, R¹ 및 A¹은 임의로 치환된 고리 구조를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 일반적으로 임의로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리이다. 예를 들면, X, R¹ 및 A¹은 함께 4, 5 또는 6원 헤테로 고리 구조 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 구조를 형성할 수 있다. X, R¹ 및 A¹이 함께 고리 구조를 형성할 경우, 식 I에서 융합된 이중 고리가 형성되고,

을 공유함을 당업자라면 이해할 수 있다. 비제한적으로 적합한 고리 구조는 아래 것들을 포함하고, 설명을 위하여, 식 I의 X, R¹ 및 A¹에 의해 형성된 고리 구조뿐만 아니라, 융합된 고리 구조를 나타냈으며, 또한 임의의 치환기도 나타내지 않았다.

일부 구현예에서, A²는 CH이다. 일부 구현예에서, A²는 N이다.

일부 구현예에서, 식 I의 -X-R¹은 탄소 연결 부분을 나타낼 수 있으며, 여기서 X는 헤테로 원자가 아니다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 식 I의 -X-R¹은 -COOH, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 또는 C_3-6시클로알킬일 수 있고, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 또는 C_3-6시클로알킬은 예를 들어 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 상기 기는 각각 독립적으로 F, -OH, 보호된 OH, 및 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I의 -X-R¹은 히드록시 치환된 C_1-6알킬(예를 들면, -C(CH₃)₂-OH)일 수 있다.

일부 구현예에서, 식 I의 A¹ 및 A²는 모두 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I의 A¹ 및 A² 중 하나는 N일 수 있고, A¹ 및 A² 중 다른 하나는 CH일 수 있다.

식 I의 R²와 R³은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일반적으로, R² 및 R³은 독립적으로 수소, 1-3개 불소에 의해 임의로 치환된 C_1-4 알킬, C_3-6시클로알킬, 또는 할로겐일 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R² 및 R³은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, F 및 Cl로부터 선택될 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, R² 및 R³은 모두 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R² 및 R³은 모두 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R² 및 R³은 동일하다. 일부 구현예에서, R²와 R³은 상이하다. 일부 구현예에서, R² 및 R³ 중 하나는 수소 또는 메틸이다.

다양한 헤테로 고리는 식 I의 Het로서 적합하다. 본원의 식에서는

로 나타냈지만, Het은 6원 모노시클릭 헤테로 고리만 포함하는 것으로 해석해서는 안 된다는 것을 명백히 해야 한다. 일반적으로, Het은 4-9원 헤테로 고리일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들면, 이중 고리, 융합된 이중 고리 또는 스피로 이중 고리)일 수 있다. Het은 일반적으로 1개 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어 1개 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함한다. 적합한 헤테로 고리의 비제한적인 예는 아래 것들 포함하고,

, 여기서 연결점은 임의의 사용가능한 위치일 수 있다. 일반적으로, 적용 시, 2개 고리 질소 원자는 식 I의 6,6-이중 고리 구조 및 친전자성 부분(U)에 연결된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Het은 피페라진이고, 이는 2개의 질소 원자를 통해 식 I의 나머지 부분:

(임의의 치환기(들)를 나타내지 않음)에 연결될 수 있다.

본원의 화합물은 친전자성 부분(U)을 포함하고, 이는 KRAS 단백질의 시스테인 잔기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, U는 마이클 수용체 (Michael acceptor)를 포함하는 친전자성 부분일 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, U는 α,β-불포화 카르보닐 부분(예를 들어

, 또는

)일 수 있고, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, U와 Het의 질소 원자가 연결되고, 예를 들면,

, 또는

구조 부분을 가지며, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, U는 친전자성 부분일 수 있고, 예를 들어

이며, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 구체적인 구현예에서, U는

일 수 있고, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, U는

일 수 있고, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 본원에서 정의된 바와 같다.

다양한 R⁵ 및 R⁶은 적합하다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -COOR^23A, -CONR^21AR^22A, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 연결되어 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 R^21A 및 R^22A는 각 경우 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; R^23A는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기이다.

일부 구체적인 구현예에서, R⁵는 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁵는 할로겐(예를 들어 F 또는 Cl)일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁵는 -CN일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁶은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁶은 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬일 수 있고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 F, -OH, -NH₂, -NH(C_1-4알킬)(예를 들어 -NHMe), -N(C_1-4알킬)(C_1-4알킬)(예를 들어 -NMe₂ 또는 -N(Me)(Et)), 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 가진 임의로 치환된 4-7원 헤테로 고리기로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R⁶은 -CH₂-OMe, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-NMe₂,

,

,

등일 수 있고, 여기서 n은 1-4의 정수이다. 일부 구현예에서, R⁶은 할로겐(예를 들어 F 또는 Cl)일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁶은 -CN일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁶은 -COOR^23A(예를 들면, -COO(C_1-4알킬))일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁶은 -CONR^21AR^22A, 예를 들어 -CON(C_1-4알킬)(C_1-4알킬), -CONH(C_1-4알킬), 또는 -CONH₂일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁶은 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴일 수 있고, 예를 들어

이다.

일부 구체적인 구현예에서, R⁵ 및 R⁶은 모두 수소이다. 일부 구체적인 구현예에서, R⁵는 F 또는 OMe고, R⁶은 수소이다. 일부 구체적인 구현예에서, R⁵는 수소이고, R⁶은 -CH₂-OMe 또는

이다.

식 I로 표시된 바와 같이, Het은 친전자성 부분(U)에 의해 치환되고, 또한 독립적으로 선택된 R⁴기(R⁴)_n에 의해 임의로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 n은 일반적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다.

일반적으로, 존재하는 경우, R⁴는 각 경우 독립적으로 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), 불소 치환된 C_1-4 알킬, 히드록시 치환된 C_1-4 알킬, 또는 시아노 치환된 C_1-4알킬일 수 있거나; 또는 2개의 R⁴기가 함께 연결되어 3-6원 고리 구조를 형성할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R⁴는 각 경우 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH, 또는 -CH₂CN일 수 있다. 일부 구현예에서, n은 1일 수 있고, R⁴는 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH, 또는 -CH₂CN일 수 있다. 일부 구현예에서, n은 2일 수 있으며, 하나의 R⁴는 메틸일 수 있고, 다른 하나의 R⁴는 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH, 또는 -CH₂CN일 수 있다.

일부 구현예에서, 식 I의 Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께 하기 식:

으로 표시되며, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 본원에서 정의된 바와 같고, 예를 들면, R⁵ 및 R⁶은 모두 수소일 수 있다.

식 I의 A³은 일반적으로 N이다. 일부 구현예에서, A³은 CR³⁰일 수도 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, A³은 CH일 수 있다.

식 I의 A⁴는 일반적으로 CH이다. 일부 구현예에서, A⁴는 N일 수도 있다.

식 I의 A⁵는 일반적으로 N이다. 일부 구현예에서, A⁵는 CR³⁰일 수도 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, A⁵는 CH일 수 있다.

일부 구현예에서, 식 I의 R⁷은 수소, 할로겐, -CN, 3-4원 고리(예를 들어 시클로프로필), 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4알키닐, 또는 임의로 치환된 C_1-4알콕시일 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R⁷은 수소, F, Cl, 메틸, -CN 또는 -CF₃일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 F일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 Cl일 수 있다.

식 I의 R⁸은 일반적으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐일 수 있고, 각 기는 각각 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시, 보호된 아미노, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R⁸은 F에 의해 치환되고 -OH, -NH₂, 보호된 히드록시 기 또는 보호된 아미노 기에 의해 임의로 추가 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, 페닐 기의 치환기(들)는 식 I의 6,6-이중 고리 구조에 대해 오르쏘(ortho)일 수 있다.

일부 구현예에서, R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴(예를 들면, 인다졸일)일 수 있고, 각 기는 독립적으로 F, Cl, -OH, NH₂, 보호된 히드록시, 보호된 아미노, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다.

일부 구현예에서, R⁸은

또는

일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시는 식 I-1 또는 식 I-2를 가지는 식 I의 예시적인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,

여기서

X는 O, S, N 또는 NR¹⁰이고,

J¹ 및 J² 각각은 독립적으로 O, S, N, CR⁴⁰ 및 NR⁴¹로부터 선택되고,

여기서 R⁴⁰ 및 R⁴¹각각은 각 경우 독립적으로 수소, -OH, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 알콕시, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이며,

여기서 이중 고리가 전체적으로 방향족인 조건이면, 점선은 대응되는 연결이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타내고, 여기서 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Het, n, A³, A⁴ 및 A⁵는 여기서 각 변수에 대해 정의한 어느 하나일 수 있다.

일부 구현예에서, 각 경우, R⁴⁰ 및 R⁴¹ 각각은 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬(예를 들어 메틸)이다.

일부 구체적인 구현예에서, 본 개시는 식 I-3A, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B 또는 I-4C를 가지는 식 I의 예시적 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 제공하며,

여기서,

A²는 CH 또는 N이고,

여기서 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R⁴⁰, R⁴¹, Het, n, A³, A⁴, 및 A⁵는 본원에서 각 변수에 대해 정의한 것들 중 모든 정의일 수 있다. 일부 구현예에서, 각 경우, R¹⁰, R⁴⁰ 및 R⁴¹은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬(예를 들면, 메틸)이다. 일부 구현예에서, A²는 CH이다. 일부 구현예에서, A²는 N이다. 일부 구현예에서, A³은 N이고, A⁴는 CH이며, A⁵는 N이다.

일부 구체적인 구현예에서, 본 개시는 식 I-5 또는 I-6을 가지는 식 I의 예시적 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 더 제공하며,

여기서 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, L, R²⁰, Het, n, A³, A⁴ 및 A⁵는 본원에서 각 변수에 대해 정의한 모든 정의일 수 있다. 일부 구현예에서, L은 존재하지 않거나, 임의로 치환된 C_1-4 알킬렌, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리기이다. 일부 구현예에서, R²⁰은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, -NR²¹R²², -OR²³, 임의로 치환된 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 4 내지 7원 헤테로 고리이고, 여기서 R²¹, R²² 및 R²³은 여기서 각 변수에 대해 정의한 모든 정의일 수 있다. 일부 구현예에서, R²¹, R²² 및 R²³각각은 각 경우 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_1-4알킬이다. 일부 구현예에서, 식 I-5 또는 I-6의 -O-L-R²⁰ 잔기는,

,

,

,

,

,

, 또는

일 수 있다.

일부 구체적인 구현예에서, 본 개시는 식 I-7 또는 I-8을 가지는 식 I의 예시적 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 더 제공하며,

여기서,

고리B는 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 4-7원 헤테로 고리이고, 이는 R⁴²기(들), (R⁴²)_m에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R⁴²는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, -NR²¹R²², 또는 -OR²³이고, m은 0, 1 또는 2이며; R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, L, R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, Het, n, A¹, A², A³, A⁴ 및 A⁵는 본원에서 각 변수에 대해 정의한 모든 정의일 수 있다. 일부 구현예에서, L은 존재하지 않거나, 임의로 치환된 C_1-4 알킬렌, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이다. 일부 구현예에서, R²⁰은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, -NR²¹R²², -OR²³, 임의로 치환된 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 4 내지 7원 헤테로 고리기이고, 여기서 R²¹, R²² 및 R²³은 여기서 각 변수에 대해 정의한 모든 정의일 수 있다. 일부 구현예에서, 적용되는 경우, R¹⁰, R²¹ 및 R²² 중의 각자는 각 경우에 따라 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 질소 보호기이다. 일부 구현예에서, 적용되는 경우, R²³는 각 경우 수소 또는 임의로 치환된 C_1-4알킬이다. 일부 구현예에서, 식 I-7의

부분은 -NH₂, -NHCH₃, -NHC(O)CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -N(CH₃)₂ 및

로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I-8에서, 고리B와 임의의 치환기(들) R⁴²는

,

, 또는

이다.

상술한 바와 같이, 식 I의 하위 식(예를 들어 식 I-1, I-2, I-3A, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-5, I-6, I-7 또는 I-8)의 변수는 식 I에 대해 정의한 모든 적용되는 상응한 정의를 가질 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 식 I의 R² 및 R³및 이의 모든 하위 식은 독립적으로 수소, 1-3개 불소에 의해 임의로 치환된 C_1-4 알킬, C_3-6시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I의 R² 및 R³ 및 이의 모든 하위 식은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, F, 및 Cl로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I의 R² 및 R³ 및 이의 모든 하위 식은 모두 이소프로필 또는 모두 시클로프로필일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I의 R² 및 R³ 및 이의 모든 하위 식은 상이할 수 있고, 여기서 R² 및 R³ 중 하나는 수소 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식에서, Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께

로 표시될 수 있고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, 여기서 n이 1 또는 2일 경우, R⁴는 각 경우 독립적으로 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH, 또는 -CH₂CN이다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식에서, Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께 하기 식:

으로 표시될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식에서, Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께 하기 식:

으로 표시될 수 있다. 일부 구현예에서, R⁵ 및 R⁶은 모두 수소일 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, R⁵는 F 또는 OMe이고, R⁶은 수소이다. 일부 구체적인 구현예에서, R⁵는 수소이고, R⁶은 -CH₂-OMe 또는

이다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 적용되는 모든 하위 식 중의 A¹ 및 A²는 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 적용되는 모든 하위 식 중의 A¹과 A²는 상이할 수 있으며, 예를 들어 A¹ 및 A² 중 하나는 N이고, A¹ 및 A² 중 다른 하나는 CH이다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식 중의 A³은 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식 중의 A⁴는 CH일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식 중의 A⁵는 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식 중의 R⁷은 수소, F, Cl, 메틸, 또는 -CF₃일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 F일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 Cl일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식 중의 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐일 수 있고, 상기 기는 각각 독립적으로 F, Cl, -OH, NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식 중의 R⁸은 비시클릭 헤테로아릴(예를 들면, 인다졸일)일 수 있고, 이는 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 각 기는 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시, 보호된 아미노기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I 및 이의 모든 하위 식 중의 R⁸은

또는

로부터 선택될 수 있다.

추가적으로 설명하기 위하여, 식 I-3A의 하위 식을 예로 들면, 본 개시의 일부 구체적인 구현예는 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N을 가지는 식 I의 예시적 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,

여기서 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R⁴⁰, Het, 및 n은 본원에서 각 변수에 대해 정의한 모든 정의일 수 있다. 예를 들면, 일반적으로, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R² 및 R³은 독립적으로 수소, 1-3개 불소에 의해 임의로 치환된 C_1-4 알킬, C_3-6시클로알킬, 및 할로겐으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R² 및 R³은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, F, 및 Cl로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R² 및 R³은 모두 이소프로필 또는 모두 시클로프로필일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R²와 R³은 상이할 수 있으며, 예를 들어 R² 및 R³ 중 하나는 수소, F 또는 메틸이고, 반면에R² 및 R³ 중 다른 하나는 이소프로필 또는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N에서, R² 및 R³ 중 하나는 F일 수 있고, 반면에 R² 및 R³ 중 다른 하나는 이소프로필 또는 시클로프로필이며, 예를 들면, R²는 F이고 R³은 이소프로필 또는 시클로프로필이거나; 또는 R³은 F이고 R²는 이소프로필 또는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N에서, R² 및 R³ 중 하나는 메틸일 수 있고, 반면에 R² 및 R³ 중 다른 하나는 이소프로필 또는 시클로프로필이며, 예를 들면, R²는 메틸이고 R³은 이소프로필 또는 시클로프로필이거나; 또는 R³은 메틸이고 R²는 이소프로필 또는 시클로프로필이다. 당업자가 이해하는 바대로, R²와 R³이 상이할 경우, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N의 화합물은 예를 들어 회전장애 이성질체의 혼합물로서 임의의 비율로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 적용 시, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N의 화합물은 기타 회전장애 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는(예를 들면, 중량을 기준으로, HPLC 면적을 기준으로, 또는 양자를 기준으로, 20％ 미만, 10％ 미만, 5％ 미만, 1％ 미만을 포함하거나, 또는 검출 불가능한 양을 포함하는) 분리된 단일 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 본원은 회전장애 이성질체를 분리하는 예시적 방법을 설명하였으며, 예를 들어 실시예 부분을 참조할 수 있다.

일반적으로, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R¹⁰ 및 R⁴⁰은 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R⁴⁰은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R¹⁰은 C_1-4알킬일 수 있으며, 바람직하게는 메틸이다.

일반적으로, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N에서, Het은 (R⁴)_n 및

과 함께

으로 표시될 수 있으며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, n이 1 또는 2일 경우, R⁴는 각 경우 독립적으로 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH 또는 -CH₂CN이다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N에서, Het은 (R⁴)_n 및

과 함께 하기 식:

으로 표시될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N에서, Het은 (R⁴)_n 및

과 함께 하기 식:

으로 표시될 수 있다. 일부 구현예에서, R⁵ 및 R⁶은 모두 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁵는 F 또는 OMe이고, R⁶은 수소이다. 일부 구체적인 구현예에서, R⁵는 수소이고, R⁶은 -CH₂-OMe 또는

이다. 일부 바람직한 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N에서, Het은 (R⁴)_n 및

과 함께 하기 식:

또는

로 표시될 수 있다.

식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R⁷은 일반적으로 수소, F, Cl, 메틸 또는 -CF₃일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 F일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 Cl일 수 있다.

식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R⁸은 일반적으로 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐일 수 있고, 상기 기는 각각 독립적으로 F, Cl, -OH, NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴(예를 들면, 인다졸일)일 수 있고, 상기 기는 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I-3A-C 또는 식 I-3A-N 중의 R⁸은

또는

로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 I(예를 들어 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8 중의 임의의 하위 식)의 R⁸은

이다.

본 개시의 일부 실시 형태는 또한 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며,

식 II

여기서,

G¹은 수소, -COOH, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 탄소 고리(예를 들어 시클로알킬), 예를 들어 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6알키닐, 또는 C_3-6시클로알킬이고, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 또는 C_3-6 시클로알킬은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 각 기는 각각 독립적으로 F, OH, 보호된 OH, 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되거나; 또는 G¹은 -X-R¹이며;

여기서 X는 O, NR¹⁰, S, SO₂, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이고;

R¹은 수소, 임의로 치환된 알킬(예를 들면, C_1-4알킬) 또는 -L-R²⁰이며,

여기서 L은 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 알킬렌(예를 들어 C_1-4알킬렌), 임의로 치환된 헤테로알킬렌(예를 들어, C_1-4헤테로알킬렌), 임의로 치환된 탄소 고리(예를 들어, C_3-6탄소 고리) 또는 임의로 치환된 헤테로 고리(예를 들어, 4 내지 7원 헤테로 고리)이고,

여기서 R²⁰은 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐(예를 들면, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐), -NR²¹R²², -OR²³, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리기이며,

여기서 R¹⁰, R²¹ 및 R²²각각은 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; 각 경우에, R²³은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기이며;

A¹, A², A³, A⁴ 및 A⁵ 각각은 독립적으로 CR³⁰ 또는 N이고,

여기서 R³⁰은 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, F, Cl), 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 알콕시(예를 들어, C_1-4알콕시)이며;

또는 적용 시, R¹, X 및 A¹은 임의로 치환된 고리 구조(예를 들어 임의로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리)를 함께 형성하고;

Het은 R⁴기(들) (R⁴)_n에 의해 임의로 치환된 4-10원 헤테로 고리이며,

여기서 R⁴는 각 경우 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 또는 3 또는 4원 고리이고, 예를 들면, R⁴는 각 경우 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들면, 시클로프로필), 불소 치환된 C_1-4 알킬, 히드록시 치환된 C_1-4 알킬, 또는 시아노 치환된 C_1-4알킬이거나; 또는 2개의 R⁴기가 함께 연결되어 고리 구조(예를 들어 3-6원 고리 구조)를 형성할 수 있으며;

U는 KRAS 단백질(예를 들어 KRAS G12C 돌연변이 단백질)의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분을 나타내며;

R⁷은 수소, 할로겐, -CN, 3-4원 고리(예를 들어 시클로프로필), 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4알키닐 또는 임의로 치환된 C_1-4 알콕시이고;

다양한 기들은 식 II의 G¹에 적합할 수 있다. 일부 구현예에서, G¹은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, G¹은 -COOH, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 또는 C_3-6시클로알킬일 수 있고, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 또는 C_3-6시클로알킬은 예를 들어 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 상기 기는 각각 독립적으로 F, -OH, 보호된 OH, 및 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 II의 G¹은 히드록시 치환된 C_1-6알킬(예를 들어 히드록시 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 -C(CH₃)₂-OH)일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 II의 G¹은 히드록시 치환된 C_3-6시클로알킬(예를 들면, 히드록시 치환된 C_3-5시클로알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 II의 G¹은 -X-R¹일 수도 있고, 이는 식 I 및 이의 하위 식의 내용에서 정의된 모든 정의를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 식 II의 G¹은 수소, 메틸, -COOH, OCF₂H, -OCF₃, 시클로프로필, -C(CH₃)₂OH, CF₃, 또는 CN일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 식 II의 G¹은 수소이다.

일부 구현예에서, 식 II, R⁴, R⁷, R⁸, Het, n, U, A¹, A², A³, A⁴ 및 A⁵ 중의 변수는 본원의 식 I 및 이의 하위 식의 내용에서 정의된 모든 정의를 가질 수 있다.

예를 들면, 일부 구현예에서, 식 II의 U는

을 나타낼 수 있고, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 본원에서 정의된 바와 같다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -COOR^23A, -CONR^21AR^22A, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 연결되어 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 R^21A 및 R^22A각각은 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; R^23A는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기이다. 일부 구현예에서, 식 II에서, Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께

으로 표시될 수 있고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, 여기서 n이 1 또는 2일 경우, R⁴는 각 경우 독립적으로 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH, 또는 -CH₂CN이다. 일부 구현예에서, 식 II에서, Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께 하기 식:

으로 표시될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 II에서, Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께 하기 식:

이다. 일부 구현예에서, 식 II의 A¹ 및 A²은 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 II의 A¹ 및 A²는 적용 시 상이할 수 있으며, 예를 들어 A¹ 및 A² 중 하나는 N이고, A¹ 및 A² 중 다른 하나는 CH이다. 일부 구현예에서, 식 II의 A³은 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 II의 A⁴는 CH일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 II의 A⁵는 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 II의 R⁷은 수소, F, Cl, 메틸 또는 CF₃일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, R⁷은 F 또는 Cl이다. 일부 구현예에서, R⁷은 F일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 Cl일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 II의 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐일 수 있고, 상기 기는 각각 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬, 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 II의 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴(예를 들면, 인다졸일)일 수 있고, 각 기는 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 II의 R⁸은

또는

로부터 선택될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 식 II의 R⁸은

이다.

식 II에 디시클로프로필기를 도입하면 많은 장점이 있다. 실시예 부분 및 도 1-3에 도시된 바와 같이, 화합물 44 및 126과 같은 특정 식 II의 화합물은, 여러 동물 모델에서 현재 임상 화합물AMG-510보다 더욱 양호한 항암 효능(efficacy)이 있다. 4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일 기의 도입은 RAS 단백질(예를 들어 KRAS G12C)의 시험관내 억제 작용을 개선할 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 이소프로필피리미딘-5-일기를 상응한 시클로프로필피리미딘-5-일 기로 바꾸면 2-6배의 효능(potency) 저하를 초래함을 보여주는 데이터가 있다. 그러나, 식 II의 R⁸기가 2-아미노-6-플루오로-페닐 기일 경우, 해당 경향은 역전된다. 예를 들면, 화합물 44 및 126은 이의 상응한 이소프로필 유사체보다 KRAS G12C를 억제하는 면에서 더욱 양호한 효능(potency)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일 기의 도입은 생체내 프로파일(profile)을 개선할 수 있으며, 예를 들어 암을 치료하는 효능(efficacy) 및/또는 안전성 프로파일을 개선한다. 본원에서 논의된 바와 같이, 대조 화합물과 비교하면, 화합물 44 및 126은 더욱 양호한 전체 약물동력학("PK") 프로파일을 가지고, 예를 들어 더욱 양호한 인간 간세포 제거 프로파일(human hepatocyte clearance profile) 및 더욱 양호한 전체 래트 PK 프로파일(rat PK profile)을 가지며, 경구 생체 이용율이 현저하게 높아진다. 또한 이러한 데이터들은 우수한 생체내 프로파일(예를 들어 효능(efficacy) 및/또는 안전성 프로파일)을 제공할 것으로 예상된다.

일부 구현예에서, 본 개시는 식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 제공하며,

식 III,

여기서 G¹, R², R³, R⁴, R⁷, Het, n, U, A¹, A², A³, A⁴, 및 A⁵는 본원에서 각 변수에 대한 정의 중 모든 정의(예를 들어 식 I 및 이의 하위 식 또는 식 II의 내용에서의 정의)일 수다.

예를 들면, 일부 구현예에서, 식 III의 G¹은 수소, 메틸, 시클로프로필, -C(CH₃)₂OH, CF₃, 또는 CN일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 III의 U는

을 나타낼 수 있고, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 식 III에서, Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께

으로 표시될 수 있고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, 여기서 n이 1 또는 2일 경우, R⁴는 각 경우 독립적으로 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH, 또는 -CH₂CN이다. 일부 구현예에서, 식 III에서, Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께 하기 식:

으로 표시될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 III에서, Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께 하기 식:

이다. 일부 구현예에서, R² 및 R³은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, F, 및 Cl로부터 선택될 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, R² 및 R³은 모두 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R² 및 R³은 모두 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R²와 R³은 동일하다. 일부 구현예에서, R²와 R³은 상이하다. 일부 구현예에서, R² 및 R³ 중 하나는 수소 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, 식 III의 A¹ 및 A²는 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 III의 A¹과 A²는 상이할 수 있으며, 예를 들어 A¹ 및 A² 중 하나는 N이고, A¹ 및 A² 중 다른 하나는 CH이다. 일부 구현예에서, 식 III의 A³은 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 III의 A⁴는 CH일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 III의 A⁵는 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 III의 R⁷은 수소, F, Cl, 메틸, 또는 CF₃일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 F일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 Cl일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시는 식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,

식 IV

여기서 G¹, R², R³, R⁷, R⁸, A¹, A², A³, A⁴, 및 A⁵는 본원에서 각 변수에 대한 정의 중 모든 정의(예를 들어 식 I 및 이의 하위 식 또는 식 II의 내용에서의 정의)일 수 있다.

예를 들면, 일부 구현예에서, 식 IV의 G¹은 수소, 메틸, 시클로프로필, -C(CH₃)₂OH, -CF₃, 또는 -CN일 수 있다. 일부 구현예에서, R² 및 R³은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, F 및 Cl로부터 선택될 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, R² 및 R³은 모두 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R² 및 R³은 모두 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R²와 R³은 동일하다. 일부 구현예에서, R²와 R³은 상이하다. 일부 구현예에서, R² 및 R³ 중 하나는 수소 또는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 식 IV의 A¹ 및 A²는 N일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 식 IV의 A¹과 A²는 상이할 수 있으며, 예를 들어 A¹ 및 A² 중 하나는 N이고, A¹ 및 A² 중 다른 하나는 CH이다. 일부 구현예에서, 식 IV의 A³은 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 IV의 A⁴는 CH일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 IV의 A⁵는 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 IV의 R⁷은 수소, F, Cl, 메틸 또는 CF₃일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 F일 수 있다. 일부 구현예에서, R⁷은 Cl일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 IV의 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐일 수 있고, 각 기는 각각 독립적으로 F, Cl, -OH, NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들면, 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬, 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 IV의 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴(예를 들면, 인다졸일)일 수 있고, 각 기는 각각 독립적으로 F, Cl, -OH, NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬, 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 IV의 R⁸은

또는

로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 IV의 R⁸은

이다.

일부 구현예에서, 본 개시는 제1-186번 화합물에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 더 제공하며,

일부 구현예에서, 본 개시는 제1, 6, 8, 13, 20, 26, 33, 42, 44, 65, 68, 69, 70, 71, 72, 117, 124, 126, 127, 145, 146, 151, 152, 157, 158, 179 및 180번 화합물에서 선택되는 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 제공한다. 본원에 기재된 모든 구현예에서, 별도의 설명이 없거나 또는 문맥이 모순되지 않는 한, 본 개시의 화합물은 제44, 126 또는 145번 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.

일부 구현예에서, 적용되는 범위 내에서, 본 개시에서의 화합물의 속(genus)은 또한 WO2019/213516에서 구체적으로 제조 및 개시된 모든 화합물을 배제한다.

추가 예시적 구현예

일부 구현예에서, 본 개시는 이하의 별도의 예시적 구현예를 제공한다.

구현예 1. 식 I-3A-1, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1 또는 I-4C-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

여기서 적용가능하게 각 식에서:A²는 CH 또는 N이고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리 또는 임의로 치환된 C_1-4 알콕시이며;

Het은 4-10원 헤테로 고리이고, 독립적으로로 선택된 R⁴기(R⁴)_n에 의해 임의로 치환되며, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이고, 또한 각 경우 R⁴는 독립적으로 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), 불소 치환된 C_1-4 알킬, 히드록시 치환된 C_1-4알킬, 또는 시아노 치환된 C_1-4알킬이거나; 또는 2개의 R⁴기가 함께 연결되어 3-6원 고리 구조를 형성할 수 있으며;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -COOR^23A, -CONR^21AR^22A, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 연결되어 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 각각의 R^21A 및 R^22A는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; R^23A는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기이며;

R⁷은 수소, 할로겐, CN, 3-4원 고리(예를 들어, 시클로프로필), 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4알키닐, 또는 임의로 치환된 C_1-4 알콕시이고;

R⁸은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;

R¹⁰은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고;

R⁴⁰ 및 R⁴¹각각은 각 경우 독립적으로 수소, OH, CN, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 알콕시, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이다.

구현예 2. 구현예 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, A²는 CH이다.

구현예 3. 구현예 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, A²는 N이다.

구현예 4. 구현예 1-3 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R² 및 R³은 독립적으로 수소, 1-3개 불소에 의해 임의로 치환된 C_1-4 알킬, C_3-6시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.

구현예5. 구현예 1-3 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R² 및 R³은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, F 및 Cl로부터 선택된다.

구현예6. 구현예 1-3 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R² 및 R³은 모두 이소프로필 또는 모두 시클로프로필이다.

구현예7. 구현예 1-3 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R² 및 R³ 중 하나는 수소, F 또는 메틸이고, R² 및 R³ 중 다른 하나는 이소프로필 또는 시클로프로필이다.

구현예8. 구현예 1-3 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R² 및 R³ 중 하나는 F이고, R² 및 R³ 중 다른 하나는 이소프로필 또는 시클로프로필이며, 예를 들면, R²는 F이고 R³은 이소프로필 또는 시클로프로필이거나; 또는 R³은 F이고 R²는 이소프로필 또는 시클로프로필이다.

구현예9. 구현예 1-3 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R² 및 R³ 중 하나는 메틸이고, R² 및 R³ 중 다른 하나는 이소프로필 또는 시클로프로필이며, 예를 들면, R²는 메틸이고 R³은 이소프로필 또는 시클로프로필이거나; 또는 R³은 메틸이고 R²는 이소프로필 또는 시클로프로필이다.

구현예 10. 구현예 1-9 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 적용가능하게 각 식에서, 상기 화합물은 분리된 단독 회전장애 이성질체로서 존재하고, 기타 회전장애 이성질체를 실질적으로(substantially) 포함하지 않는다(예를 들면, 중량을 기준으로, HPLC 면적을 기준으로, 또는 양자를 기준으로, 20％ 미만, 10％ 미만, 5％ 미만, 1％ 미만을 포함하거나, 또는 검출 불가능한 양을 포함한다).

구현예 11. 구현예 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 적용가능하게 각 식에서, R¹⁰, R⁴⁰ 및 R⁴¹은 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택된다.

구현예 12. 구현예 1-11 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R⁴⁰은 수소이다.

구현예 13. 구현예 1-12 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 적용가능하게 각 식에서, R¹⁰은 C_1-4알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.

구현예 14. 구현예 1-13 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, Het은 (R⁴)_n 및

과 함께

으로 표시되며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, n이 1 또는 2일 경우, R4는 각 경우 독립적으로 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH, 또는 -CH₂CN이다.

구현예 15. 구현예 1-13 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, Het은 (R⁴)_n 및

과 함께 하기 식:

으로 표시된다.

구현예 16. 구현예 1-13 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, Het은 (R⁴)_n 및

과 함께 하기 식:

으로 표시된다.

구현예 17. 구현예 1-16 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R⁵ 및 R⁶는 모두 수소이다.

구현예 18. 구현예 1-16 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R⁵는 F 또는 OMe이고, R⁶은 수소이다.

구현예 19. 구현예 1-16 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R⁵는 수소이고, R⁶은 -CH₂-OMe 또는

이다.

구현예 20. 구현예 1-13 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, Het은 (R⁴)_n 및

과 함께 하기 식:

또는

으로 표시된다.

구현예 21. 구현예 1-20 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R⁷은 수소, F, Cl, 메틸 또는 -CF₃이다.

구현예 22. 구현예 1-20 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R⁷은 F이다.

구현예 23. 구현예 1-20 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R⁷은 Cl이다.

구현예 24. 구현예 1-23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 상기 기는 각각 독립적으로 F, Cl, -OH, NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다.

구현예 24. 구현예 1-23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴(예를 들면, 인다졸일)이고, 상기 기는 각각 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬, 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택된다.

구현예 25. 구현예 1-23 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 식에서, R⁸은

또는

로부터 선택되고, 바람직하게는

이다.

구현예 26. 약학 조성물에 있어서, 구현예 1-25 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

구현예 27. 세포 내의 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 억제하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 세포를 구현예 1-25 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다.

구현예 28. 피험자의 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 치료 유효량의 구현예 1-25 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 구현예 26의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

구현예 29. 구현예 28의 방법에 있어서, 여기서 상기 암은 혈액암, 폐암(예를 들면, 비소세포폐암), 췌장암, 자궁내막암, 담낭암, 갑상선암, 담관암 및/또는 대장암(colorectal cancer)이다.

구현예 30. 구현예 28 또는 29의 방법에 있어서, 별도의 요법으로 상기 피험자를 치료하는 것을 더 포함한다.

구현예 31. 구현예 30의 방법에 있어서, 여기서 상기 별도의 요법은 화학요법제, 치료 항체, 방사선, 세포 요법, 또는 면역 요법이다.

구현예 32. 구현예 28-31 중 어느 하나의 방법에 있어서, 여기서 상기 피험자는 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이가 있다.

합성 방법

본 개시를 감안하여, 당업자는 본 개시의 화합물을 용이하게 합성할 수 있다. 실시예 부분은 또한 합성 예시를 보여준다.

하기 식 I의 합성 방법은 설명을 위한 것이고, 당업자는 상응한 출발 물질 또는 G¹기를 가진 중간체로 출발 물질 또는 -X-R¹기를 가진 중간체를 교체하는 것을 통해, 유사하게 식 II화합물의 합성에 적용할 수 있다. 식 III 또는 IV에 나타낸 화합물도 유사하게 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 본원의 반응식에서 나타낸 식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법 및 합성된 중간체를 또한 제공한다.

반응식 1에 나타낸 바와 같이, 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 적당한 조건에서 중간체S-2와 헤테로 고리 화합물S-1을 반응시켜 제조할 수 있으며, 여기서 Lg¹은 이탈기(예를 들어 할라이드 또는 설포네이트 이탈기)이고, 예를 들어 트리플레이트(CF₃SO₃-) 또는 토실레이트 등이다. 일부 구현예에서, S-1과 S-2는 적합한 용매 중에서 염기(예를 들어 아민 염기(예를 들어 디이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기(예를 들어 탄산염))와 반응할 수 있다. 일부 구현예에서, R^8A와 R⁸은 동일하다. 그러나, 일부 구현예에서, R^8A는 R⁸과 상이할 수도 있으며, 합성 방법은 R^8A를 R⁸로 변환하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R^8A는 이탈기(예를 들어 할라이드 또는 설포네이트 이탈기)일 수 있고, 또한 S-1과 S-2의 반응생성물은 원하는 R⁸기가 도입되도록 한 단계 또는 여러 단계를 통해 적합한 파트너와 커플링될 수 있다. 일반적으로, 적용 시, R⁸기의 도입은 금속 촉매된 커플링 반응(예를 들어 본원에서 예시한 팔라듐 촉매된 커플링 반응)에 의해 매개될 수 있다. 팔라듐 촉매된 커플링 반응에 유용한 시약 및 반응 조건은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 WO2019/051291, WO2018/119183 및 WO2018/217651을 참조하면 된다. 일부 구현예에서, 적합한 파트너는 붕산 또는 에스테르 화합물(예를 들어 R⁸-B(OH)₂)일 수 있다. 일부 구현예에서, R^8A는 붕산 또는 에스테르로 변환된 후 R⁸-Lg²와 커플링될 수 있으며, 여기서 Lg²는 이탈기(예를 들어 할라이드 또는 설포네이트 이탈기)이다. 기타 적합한 커플링 반응(예를 들어 Stille 또는 Negishi커플링)은 본 분야에서 공지된 것이며, 본 발명의 내용을 감안하여, 본 발명의 화합물의 합성에 적용할 수 있다. 실시예 4는 S-1과 S-2의 반응을 예를 들어 설명하며, 여기서 A³은 N이고, Lg¹은 Cl이다. 기타 식 I의 화합물은 유사하게 제조될 수 있다. 반응식 1의 변수X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, Het, n, U, A¹, A², A³, A⁴, 및 A⁵는 본 발명에서 정의된 임의의 변수일 수 있다.

반응식 1

특정 경우에, R⁸ 및/또는 U기의 도입은 U기를 포함하지 않는 헤테로 고리에 통합시킨 후에 진행할 수 있다. 예를 들면, 반응식 2에 나타난 바와 같이, S-3의 헤테로 고리는 S-2와 반응하여 중간체S-4를 형성할 수 있다. S-3의 Pg¹은 일반적으로 수소 또는 질소 보호기(예를 들어 Boc)이다. 일반적으로, U기를 도입하기 위하여, S-4는 적당한 조건에서 탈보호될 수 있다. 상기 탈보호 단계는 이후 식 I을 얻도록 적합한 U기 공여체와 반응할 수 있는 NH부분을 생성할 수 있다. 일반적으로, 상기 U기 공여체는 식 U-Lg³을 가질 수 있으며, 여기서 Lg³은 OH, Cl, 또는 기타 적합한 이탈기이고, 전형적인 U기 공여체는

의 분자 형태, 또는 활성화된 형태일 수 있으며, 예를 들어 아실 클로라이드,

이고, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 본원의 임의의 정의일 수 있다. 반응식 1과 마찬가지로, R^8A는 R⁸과 동일 또는 상이할 수 있다. R^8A가 R⁸과 상이한 경우, 합성 방법은 R^8A를 R⁸로 변환하는 것을 더 포함한다. 상술한 바와 같이, R^8A는 이탈기(예를 들어 할라이드 또는 설포네이트 이탈기)일 수 있고, 또한 한 단계 또는 여러 단계를 통해 원하는 R⁸기가 도입되도록 적합한 파트너와 커플링될 수 있다. 적용 시, R^8A를 R⁸로 변환하는 것은 S-3의 헤테로 고리 및/또는 U기를 도입하기 전 또는 후에 발생할 수 있다. 반응식 2의 변수X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, Het, n, U, A¹, A², A³, A⁴, 및 A⁵는 본 발명에서 정의된 임의의 변수일 수 있다.

반응식 2

일부 구현예에서, 식 I의 -X-R¹기는 식 I의 기타 화합물로부터 유도될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 일부 식 I의 화합물의 -X-R¹기는 -SO₂Me일 수 있고, 이런 화합물은 산화 과정을 통해 식 I의 상응한 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 -X-R¹기는 -S-Me이다. 여기서 -X-R¹기가 -SO₂Me인 식 I의 화합물은 식 I의 기타 화합물을 합성하는 출발 물질로 사용될 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 상기 변환은 본원에 기재된 임의의 적합한 중간체에서 실현될 수 있다. 식 I의 -X-R¹기의 기타 유도체가 존재할 수도 있으며, 일부 경우 본 개시의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.

중간체 화합물S-2는 6,6-이중 고리를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 반응식 3은 A³ 및 A⁵가 N인 화합물S-2를 제조하는 일반적인 공정을 보여준다. 따라서, 화합물S-5는 중간체S-7을 형성하도록 카르보닐 공여체(예를 들어 옥살릴클로라이드)를 통해 화합물S-6과 커플링될 수 있으며, 여기서 Lg⁴는 이탈기(예를 들어 할라이드(예를 들어 Cl) 또는 설포네이트 이탈기)이다. 이후, 화합물S-7은 일반적으로 염기에 의해 매개되는 고리화 반응을 통해 화합물S-8을 형성할 수 있다. 화합물S-8은 예를 들면, POCl₃ 또는 기타 적합한 시약과 반응하여, 화합물S-9로 변환될 수 있다. 실시예 부분은 다양한 화합물S-5의 예시적 합성 방법을 보여준다. 본 개시에 따라 기타 화합물 S-5을 유사하게 합성할 수 있다. 화합물S-6은 때로는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자가 기타 방식으로 제조할 수 있다. 반응식 3의 변수X, R¹, R², R³, R⁷, R^8A, A¹, A², 및 A⁴는 본원에서 정의된 모든 정의일 수 있다.

반응식 3

당업자에게 자명한 바와 같이, 특정 작용기는 원하지 않는 반응이 발생하지 않도록 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 사용되는 적합한 보호기 및 특정 작용기의 보호 및 탈보호에 사용되는 적합한 조건은 본 분야에서 공지된 것이다. 예를 들면, 많은 보호기는 "Protective Groups in Organic Synthesis"(4판, P. G. M. Wuts, T. W. Greene, John Wiley, 2007), 및 인용된 참고문헌에 모두 기재되어 있다. 본 발명에 기재된 반응용 시약은 일반적으로 알려진 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 이의 자명한 변형을 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, 많은 시약은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA), Sigma(St. Louis, Missouri, USA)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수할 수 있다. 다른 것들은 표준 참고서에 기재된 절차 또는 이의 자명한 변형을 통해 제조할 수 있다(《Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis》, 제1-15권(John Wiley 및 Sons, 1991), 《Rodd's Chemistry of Carbon Compounds》, 제1-5권 및 보충(Elsevier Science Publishers, 1989), 《Organic Reactions》, 제1-40권(John Wiley and Sons, 1991), 《March's Advanced Organic Chemistry》(Wiley, 7판) 및 《Larock's Comprehensive Organic Transformations》(Wiley VCH, 1999) 및 이들의 모든 사용가능한 업데이트 버전).

약학 조성물

특정 실시예는 본 개시의 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

상기 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 본 개시의 화합물(예를 들면, 식 I의 화합물(예를 들면, 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV, 임의의 1-186번 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 본 분야에서 공지된 것이다. 적합한 부형제는 예를 들면, 캡슐화 물질 또는 첨가제，예를 들어 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 담체, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 팽창제, 충전제, 풍미제(flavoring agents), 보습제, 윤활제(lubricants), 향미료, 방부제, 추진제(propellants), 방출제(releasing agents), 살균제, 감미료(sweeteners), 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한 Remington's Science and Practice of Pharmacy, 21판, A.R.Gennaro(Lippincott, Williams&Wilkins, Baltimore, Md., 2005; 본원의 일부로서 포함된다)에는 약학 조성물의 제조에 사용되는 다양한 부형제 및 이들의 제조를 위한 기존 기술들이 공개되었다.

약학 조성물은 본 개시의 임의의 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 약학 조성물은, 예를 들면, 치료 유효량의 식 I의 화합물(예를 들면, 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV, 임의의 1-186번 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원에 따른 임의의 구현예에서, 약학 조성물은 치료 유효량의 1-186번 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

상기 약물 조성물은 임의의 공지된 투여 경로를 통해 투여하도록 제제화될 수도 있으며, 상기 투여 경로는 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 투여 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

일부 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 경구 제제는 캡슐제, 환제, 카세제, 로젠지, 또는 정제와 같은 개별 단위로 제공될 수 있고, 각 단위는 소정 양의 활성 화합물을 함유하며, 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 유화액(emulsion)의 양상을 띤다. 경구 투여 조성물을 제조하기 위한 부형제는 본 분야에서 공지된 것이다. 적합한 부형제는 예를 들어 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 1,3-부틸렌글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 코코아버터, 옥수수전분, 옥수수유, 면실유, 크로스포비돈, 디글리세리드, 에탄올, 에틸셀룰로오스, 에틸라우레이트, 에틸올레이트, 지방산에스테르, 젤라틴, 배아유, 포도당, 글리세롤, 땅콩기름(groundnut oil), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이소프로판올, 생리식염수, 유당, 수산화마그네슘, 마그네슘스테아레이트, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 땅콩기름(peanut oil), 인산칼륨염, 감자전분, 포비돈, 프로필렌글리콜, 링거액, 홍화유, 참기름, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 인산나트륨염, 라우릴황산나트륨, 소르비톨나트륨, 콩기유(soybean oil), 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로스, 계면활성제, 활석분(talc), 트라가칸트(tragacanth), 테트라히드로푸르푸릴알코올, 트리글리세리드, 물, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

일부 구현예에서, 약학 조성물을 비경구 투여용 제제(예를 들어 정맥내 주사 또는 링거(infusion), 피하 주사 또는 근육내 주사)이다. 비경구 제제는 예를 들어 수용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다. 비경구 제제를 제조하기 위한 부형제는 본 분야에서 공지된 것이다. 적합한 부형제는 예를 들어 1,3-부틸렌글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 포도당(dextrose), 배아유, 땅콩기름(groundnut oil), 리포솜, 올레산, 올리브유, 땅콩기름(peanut oil), 링거액, 홍화유, 참기름, 콩기름, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액, 물 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

일부 구현예에서, 약학 조성물은 흡입용으로 제제화 된다. 상기 흡입용 제제는, 예를 들어 정량 무화 흡입기(metered-dose inhaler)를 통해 투여할 수 있는 비강 스프레이, 건조 분말, 또는 에어로졸로 제제화될 수 있다. 흡입용 제제를 제조하기 위한 부형제는 본 분야에서 공지된 것이다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 유당, 활석분, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 및 이들 물질의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 스프레이는 추진제(예를 들어 클로로플루오로탄화수소) 및 비치환된 휘발성 탄화수소 화합물(예를 들어 부탄 및 프로판)을 더 포함할 수 있다.

약학 조성물은 다양한 양의 본 개시의 화합물을 포함할 수 있으며, 이는 화합물의 예상 용도, 효능(potency) 및 선택성과 같은 다양한 요소에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 치료 유효량의 본 개시의 화합물(예를 들면, 식 I의 화합물(예를 들면, 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV, 임의의 1-186번 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 치료 유효량의 본 개시의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본 개시의 화합물의 치료 유효량은 본원에 기재된 바와 같은 질병 또는 질환을 치료하는 유효량이며, 이는 치료 수용자, 치료하는 질병 또는 질환 및 그 심각 정도, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 지속 시간, 화합물의 효능(potency)(예를 들면, KRAS G12C 억제), 그 제거율 및 기타 약물과의 병용 여부에 의해 결정될 수 있다.

수의학적 용도의 경우, 본 개시의 화합물은 통상적인 수의학적 관행에 따라 적합한 허용가능한 제제로 투여될 수 있다. 수의사는 특정 동물에 가장 적합한 투여 방안(dosing regimen) 및 투여 경로를 쉽게 결정할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시의 화합물을 단독으로 사용하거나, 또는 종래의 이런 질병을 치료하기 위한 다른 약제 또는 개입 치료제(intervention)와 병용하여 KRAS 관련 질병을 치료하도록 하는 모든 필수 구성요소들을 키트 내에 포장할 수 있다. 구체적으로, 일부 구현예에서, 본 발명은 치료적으로 질병에 개입(therapeutic intervention)하기 위한 키트를 제공하며, 이 키트는 본 발명에 개시된 화합물 및 약물(medicament)을 사용가능한 형태로 제조하기 위한 완충액 및 기타 성분(component)을 포함하는 포장된 한 세트의 약물(medicament), 및/또는 이러한 약물(medicament)을 전달하기 위한 장치, 및/또는 본 개시의 화합물과 병용치료(combination therapy)에 사용하기 위한 임의의 약제, 및/또는 약물(medicament) 포장 내의 질병 치료 설명을 포함한다. 이러한 설명은 인쇄지, 또는 컴퓨터 판독가능한 자기 또는 광학 매체와 같은 모든 유형의 매체에 고정되거나, 또는 원격 컴퓨터 데이터 소스(예를 들어 인터넷을 통해 액세스할 수 있는 월드와이드웹 페이지)를 참조하는 지침일 수 있다.

치료 방법

본 개시의 화합물은 치료 활성 물질로서, RAS(예를 들어 KRAS G12C)와 관련된 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시는 유효량의 1종 이상의 본 개시의 화합물(예를 들면, 식 I의 화합물(예를 들면, 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV, 임의의 1-186번 화합물 또는 이의 의학적으로 허용가능한 염)을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 RAS에 의해 매개되는 세포 신호 전달을 억제하는 방법을 제공한다. RAS에 의해 매개되는 신호 전달의 억제는 본 분야의 공지된 다양한 방법을 통해 평가 및 증명될 수 있다. 비제한적인 예로 (a) RAS의 GTPase 활성 감소; (b) GTP 결합 친화도 감소 또는 GDP 결합 친화도 증가; (c) GTP의 K_off 증가 또는 GDP의 K_off 감소; (d) RAS 경로의 하류신호전달분자 수준 감소(예를 들어 pMEK, pERK 또는 pAKT 수준 감소); 및/또는 (e) RAS복합물과 하류신호분자(Raf를 포함하나 이에 한정되지 않음)의 결합 감소를 포함한다. 키트 및 상업적으로 이용가능한 검사 방법은 상기 예의 1종 이상을 측정하는데 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시는 세포 내의 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS G12C를 억제하는 방법을 제공하고, 해당 방법은 세포를 유효량의 1종 이상의 본 개시의 화합물(예를 들면, 식 I의 화합물(예를 들면, 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV, 임의의 1-186번 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)과 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 치료가 필요한 피험자에 대해 질병 또는 질환(예를 들면, KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이와 관련된 암(예를 들어 KRAS G12C와 관련된 암))을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 피험자에게 치료 유효량의 본 개시의 화합물(예를 들면, 식 I의 화합물(예를 들면, 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV, 임의의 1-186번 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 또는 치료 유효량의 본원에 기재된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 암을 치료하는 방법을 제공하고, 해당 방법은 치료가 필요한 피험자에게 유효량의 본 개시의 임의의 화합물(예를 들면, 식 I의 화합물(예를 들면, 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV, 임의의 1-186번 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 또는 본 개시의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이(예를 들어 KRAS의 G12 돌연변이)를 포함한다. 예를 들면, US2018/0334454에 기재된 바와 같이, 종양 또는 암이 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이를 포함하지는 여부를 결정하는 것은 본 분야에서 공지된 것이다. 다양한 구현예에서, 암은 췌장암, 자궁내막암, 대장암(colorectal cancer) 또는 폐암(예를 들면, 비소세포폐암)일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 혈액암이다(예를 들면, 본원에 기재되었다). 일부 구현예에서, 상기 암은 MYH 관련 폴립이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 담낭암, 갑상선암, 또는 담관암이다. 암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 청소년암(cancer in adolescents), 소아부신피질암(adrenocortical carcinoma childhood), 에이즈 관련암(AIDS-related cancer, 예를 들어 림프종(Lymphoma) 및 카포시 육종(Kaposi's Sarcoma)), 항문암(anal cancer), 맹장암(appendix cancer), 성상세포종(astrocytomas), 비정형 기형 종양(atypical teratoid), 기저세포암(basal cell carcinoma), 담관암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 뇌간 교종(brain stem glioma), 뇌 종양(brain tumor), 유방암(breast cancer), 기관지 종양(bronchial tumors), 버킷림프종(Burkitt lymphoma), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor), 비정형 기형 종양(atypical teratoid), 배아 종양(embryonal tumors), 생식 세포 종양(germ cell tumor), 원발성 림프종(primary lymphoma), 자궁경부암(cervical cancer), 소아암(childhood cancers), 척색종(chordoma), 심장 종양(cardiac tumors), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML), 골수증식성 질병(chronic myleoproliferative disorders), 결장암(colon cancer), 대장암(colorectal cancer), 두개인두종(craniopharyngioma), 피부T 세포림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 간외관상피내암(extrahepatic ductal carcinoma in situ, DCIS), 배아 종양(embryonal tumors), 중추신경계 종양(CNS cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 뇌실막종(ependymoma), 식도암(esophageal cancer), 감각신경모세포종(esthesioneuroblastoma), 유잉 육종(ewing sarcoma), 두개 외 생식 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 성선외 생식 세포 종양(extragonadal germ cell tumor), 안암(eye cancer), 골섬유성 조직구종(fibrous histiocytoma of bone), 담낭암(gall bladder cancer), 위암(gastric cancer), 위장관 카르시노이드 종양(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumors, GIST), 생식 세포 종양(germ cell tumor), 임신 영양막 종양(gestational trophoblastic tumor), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia), 두경부암(head and neck cancer), 심장암(heart cancer), 간암(liver cancer), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 췌장 도세포 종양(islet cell tumors), 췌장신경내분비 종양(pancreatic neuroendocrine tumors), 신장암(kidney cancer), 후두암(laryngeal cancer), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 간암(liver cancer), 소엽성 상피내암(lobular carcinoma in situ, LCIS), 폐암(lung cancer), 림프종(lymphoma), 잠복 원발성 전이성 편평 경부암(metastatic squamous neck cancer with occult primary), 정중선 암종(midline tract carcinoma), 구강암 다발성 내분비 신생물 증후군(mouth cancer multiple endocrine neoplasia syndromes), 다발성 골수종/형질 세포 신생물(multiple myeloma/plasma cell neoplasm), 균상식육종(mycosis fungoides), 골수이형성 증후군(myelodysplasia syndromes), 골수이형성/골수증식성 종양(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms), 다발성 골수종(multiple myeloma), 메르켈 세포 암종(merkel cell carcinoma), 악성 중피종(malignant mesothelioma), 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종(malignant fibrous histiocytoma of bone and osteosarcoma), 비강 및 부비동암(nasal cavity and paranasal sinus cancer), 코인두 암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 비호지킨 림프종(non-hodgkin lymphoma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 구강암(oral cancer), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 구강인두암(oropharyngeal cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유두종증(papillomatosis), 부신경절종(paraganglioma), 부비동 및 비강 암(paranasal sinus and nasal cavity cancer), 부갑상선암(parathyroid cancer), 음경암(penile cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 흉막폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system (CNS) lymphoma), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 이행 세포 암(transitional cell cancer), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 타액선암(salivary gland cancer), 피부암(skin cancer), 위암(stomach (gastric) cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 소장암(small intestine cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), T세포림프종(T-Cell lymphoma), 고환암(testicular cancer), 후두암(throat cancer), 흉선종(thymoma　) 및 흉선 암종(thymic carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 신우 및 요관의 이행 세포 암(transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter), 영양막 종양(trophoblastic tumor), 아동기의 희귀 암(unusual cancers of childhood), 요도암(urethral cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer) 또는 바이러스-유도 암(viral-induced cancer)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

일부 구현예에서, 본 개시는 치료가 필요한 피험자의 질병 또는 질환(예를 들어 본원에 기재된 암)을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 해당 방법은 피험자에게 KRAS, HRA 및/또는 NRA의 G12C 돌연변이(예를 들어 KRAS G12C 돌연변이)가 있는지 여부를 결정하는 것, 및 피험자에게 KRAS, HRA 및/또는 NRAS G12C 돌연변이(예를 들어, KRAS G12C 돌연변이)가 있는 것으로 결정되면, 피험자에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 개시의 화합물(예를 들면, 식 I의 화합물(예를 들면, 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV, 임의의 1-186번 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 또는 본 개시의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

혈액계 악성 종양(예를 들면, 혈액, 골수 및/또는 림프절에 영향을 미치는 암)에서도 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이가 발견되었다. 따라서, 특정 구현예에서는 치료가 필요한 피험자의 혈액암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 해당 방법은 일반적으로 피험자에게 본 개시의 화합물을(예를 들면, 약학 조성물의 형태로) 투여하는 것을 포함한다. 이러한 악성 종양은 백혈병 및 림프종(예를 들어 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL), 급성 골수성 백혈병(Acute myelogenous leukemia, AML), 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia, CLL), 소림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL), 만성 골수성 백혈병(Chronic myelogenous leukemia, CML), 급성 단핵구 백혈병(Acute monocytic leukemia, AMoL) 및/또는 기타 백혈병)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 혈액암은 림프종(예를 들어 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종), 형질 세포 악성 종양(예를 들어 다발성 골수종(multiple myeloma), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma)) 및 발덴스트롬 마크로글루불린혈증(Waldenstrom's macroglubunemia)을 또한 포함할 수 있다.

본 개시의 화합물은 단일 요법 또는 병합 요법으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 병합 요법은 피험자에 대해 화학요법제, 치료 항체, 방사선, 세포 요법 또는 면역 요법으로 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 추가 약학적 활성 화합물과 함께 치료가 필요한 피험자(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 KRAS G12C 돌연변이와 관련된 암이 있는 피험자)에게 동시에 병용하거나 또는 임의의 순서로 순차적으로 병용할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 약학적 활성 화합물은 화학요법제, 치료 항체 등일 수 있다. 임의의 공지된 화학요법제는 본 개시의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 또한 당업자들이 잘 알고 있는 방사선 요법, 호르몬 요법, 세포 요법, 수술 및 면역 요법과 조합하여 사용할 수 있다.

본 개시의 화합물은 현재 본 분야에서 공지된 많은 화학요법제와 조합하여 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생체 반응 조절제, 항호르몬, 혈관생성 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군에서 선택된다. 화학요법제, 세포독성제 및 비펩타이드 소분자(예를 들어 Gleevec®(이마티닙 메실레이트), Kyprolis®(카필조밉), Velcade®(보르테조밉), Casodex(비칼루타마이드), Iressa®(제피티닙), 베네토클락스 (venetoclax), 및 아드리아마이신과 일련의 화학요법제)를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 화학요법제의 예는 알킬화제(예를 들어 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXANTM)); 알킬설포네이트(예를 들어 부설판, 임프로설판 및 피포설판); 아지리딘계(예를 들어 벤조도파(benzodopa), 카르보쿠온, 메투레도파(meturedopa), 및 우레도파(uredopa)); 에틸렌이민계(ethylenimines) 및 메틸라멜라민계(methylamelamines)(알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오르아미드 (triethylenethiophosphaoramide), 트리메틸올로멜라민(trimethylolomelamine)을 포함); 질소 머스타드(예를 들어 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드(cholophosphamide), 　에스트라무스틴, 이포스파미드, 　메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 　페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드); 니트로우레아계(nitrosureas)(예를 들어 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴); 항생제(예를 들어 아클라시노마이신(aclacinomysins), 악티노마이신, 아우트라마이신(authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리키아미신(calicheamicin), 카라비신(carabicin), 카르미노마이신, 　카르지노필린(carzinophilin), CasodexTM, 크로모마이신(chromomycins), 닥티노마이신, 　다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 데옥시독소루비신(esorubicin), 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신, 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신); 항대사 생성물(예를 들어 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)); 엽산 유사체(예를 들어 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트); 퓨린 유사체(예를 들어 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 　티아미프린, 티오구아닌); 피리미딘 유사체(예를 들어 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모퍼, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘); 안드로겐(예를 들어 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤); 항아드레날린제(예를 들어 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄); 엽산 보충제(예를 들어 프롤린산(frolinic acid)); 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데파민(defofamine); 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴(elfomithine); 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드(etoglucid); 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론;　모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나멧(phenamet); 피라루비신; 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2'''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 엘데신(vindesine); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신(gacytosine); 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁산계(예를 들어 파크리탁셀 및 도세탁셀); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 약제학적으로 허용가능한 상기 임의의 염, 산 또는 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

또한 적합한 화학요법의 세포 조절제로서 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제를 포함하며, 예를 들어 항에스트로겐(예를 들어 타목시펜(NolvadexTM), 랄록시펜, 아로마타제 억제4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY 117018, 오나프리스톤 및 토레미펜(Fareston)을 포함); 및 항안드로겐 약물(예를 들어 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 류프로라이드 및 고세렐린); 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체(예를 들어 시스플라틴 및 카보플라틴); 빈블라스티늄; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈(navelbine); 미토산트론(novantrone); 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(camptothecin-11, CPT-11); 토포이소머라아제 억제제RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO)이다.

원하는 경우, 본 개시의 화합물 또는 약학 조성물을 통상적으로 처방되는 항암 약물(예를 들어 허셉틴®, 아바스틴®, 얼비툭스®, 리툭시맙®, 택솔®, 아리미덱스®, 탁소텔®, ABVD, AVICINE, 아바고보맙, 아크리딘 카르복사미드, 아데카투무맙(Adecatumumab), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-N-Allylamino-17- demethoxygeldanamycin), 알파라딘(Alpharadin), 알보시딥(Alvocidib), 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존(3-Aminopyridine-2-carbox- aldehyde thiosemicarbazone), 아모나파이드, 안트라퀴논(Anthracenedione), 항-CD22항독소(Anti-CD22 immunotoxins), 항종양 약물(Antineoplastic), 항종양 약초, 아파지쿠온(Apaziquone), 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, 아파티닙 2992(BIBW 2992), 비리코다(Biricoda), 브로스탈리신(Brostallicin), 브리오스타틴, 부티오닌 설폭시민, CBV(화학요법), 칼리쿨린, 세포 주기 비특이적 항종양 약물, 디클로로아세트산, 디스코더몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에포틸론, 에리불린, 에베로리무스, 엑사테칸, 엑시술린드, 페루지놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE화학요법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카바졸, 이로풀벤, Laniquidar, 라로탁셀(Larotaxel), 레날리도마이드(Lenalidomide), 루칸톤, 라르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로마이드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파립, 오르타탁셀, PAC-1, 파파야, 픽산트론, 프로테아제 억제제, 레벡카미신(Rebeccamycin), 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포라마이드 A(Salinosporamide A), 사파시타빈(Sapacitabine), 스탠포드 V (Stanford V), 스와인소닌, 타라포르핀, Tariquidar, 테가푸르-우라실, 테모졸로마이드(Temodar), 테세탁셀(Tesetaxel), 트리플라틴 사질산염, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈(Troxacitabine)　, 우라무스틴, 바디메잔(Vadimezan), 빈플루닌, ZD6126 또는 Zosuquidar)과 조합하여 사용할 수 있다.

본 개시의 화합물은 RAS-RAF-ERK 또는 PI3K-AKT-TOR 신호 전달 경로를 방해 또는 억제하는 추가 약학적 활성 화합물과 병용할 수도 있다. 기타 이러한 조합에서, 추가 약학적 활성 화합물은 PD-1 및 PD-L1 길항제이다. 본원의 화합물 또는 약학 조성물은 1종 이상의 일정량의 물질과 병용할 수 있으며, 상기 물질은 EGFR억제제, MEK억제제, PI3K억제제, AKT억제제, TOR억제제, Mcl-1억제제, BCL-2억제제, SHP2억제제, 프로테아좀 억제제 및 면역 요법으로부터 선택되고, 단클론 항체, 면역조절 이미드(IMiDs), 항-PD-1, 항-PDL-1, 항-CTLA4, 항-LAG1, 및 항-OX40제, GITR작용제, CAR-T세포, 및 BiTEs를 포함한다.

Goldberg 등의 Blood 110(1): 186-192(2007), Thompson 등의 Clin. Cancer Res. 13(6): 1757-1761(2007), 및 Korman 등의 국제출원 PCT/JP2006/309606(공개번호 WO 2006/121168 A1)에는 예시적 항-PD-1 또는 항-PDL-1항체 및 이의 사용 방법이 기재되어 있고, 이들은 각각 본원에 명시적으로 포함되며, 펨브로리주맙(pembrolizumab, Keytruda®), 니볼루맙(nivolumab, Opdivo®), 여보이™(Yervoy™, pilimumab) 또는 Tremelimumab(항-CTLA-4), galiximab(갈릭시맙, 항-B7.1), M7824(이중 기능 항-PD-L1/TGF-β Trap 융합 단백질), AMP224(항-B7DC), BMS-936559(항-B7-H1), MPDL3280A(항-B7-H1), MEDI-570(항-ICOS), AMG 404, AMG557(항-B7H2), MGA271(항-B7H3), IMP321(항-LAG-3), BMS-663513(항-CD137), PF-05082566(항-CD137), CDX-1127(항-CD27), 항-OX40(Providence Health Services), huMAbOX40L(항-OX40L), Ataccept(항-TACI), CP-870893(항-CD40), Lucatumumab(항-CD40), Dacetuzumab(항-CD40), Muromonab-CD3(항-CD3), Ipilumumab(항-CTLA-4)를 포함한다. 면역 요법에는 또한 유전적으로 조작된 T세포(예를 들어 CAR-T세포) 및 이중 특이성 항체(예를 들어 BiTEs)가 포함된다. 유용한 추가 시약은 또한 항-EGFR항체 및 소분자EGFR억제제(예를 들어 세툭시맙(Erbitux), 파니투무맙(Vectibix), 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 게피티니브, 엘로티닙 (Tarceva), 라파티닙(TykerB) 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유용한 추가 시약 또한 CDK억제제(예를 들어 셀리시클립(seliciclib), UCN-01, P1446A-05, palbociclib(PD-0332991), 아베마시클립(abemaciclib), 다나시클립(dinaciclib), P27-00, AT-7519, RGB286638 및 SCH727965 등과 같은 CDK4/6억제제)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유용한 추가 시약은 또한 트라메티닙(Mekinist®), CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886, ARRY-438162 및 PD-325901과 같은 MEK억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. WO 2019/213516은 KRAS G12C 억제제와 조합하여 사용할 수 있는 추가 약제의 리스트를 보여주었다. 이러한 추가 약제들은 본 개시의 화합물과 결합하여 사용할 수도 있다.

실시예 부분에서 보여준 바와 같이, 화합물 44, 126 및 145와 다양한 약제(백금계 약물(시스플라틴 또는 카보플라틴), SHP2억제제(RMC-4550, (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사(oxa)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올), MEK억제제(트라메티닙)를 포함)의 조합은 여러 동물 모델에서 종양 부피를 줄이는 데 시너지 효과가 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물(예를 들어, 화합물 44, 126, 또는 145)은 백금계 약물(예를 들어 시스플라틴 또는 카보플라틴), SHP2억제제(예를 들어 RMC-4550, RMC-4630, TNO155) 및/또는 MEK억제제(예를 들어 트라메티닙)와 조합하여 사용할 수 있다.

본원에서의 투여는 어떤 특정 투여 경로에 한정되지 않는다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 투여 방식은 경구 투여, 경비 투여, 경피 투여, 경폐 투여, 흡입 투여, 협측 투여, 설하 투여, 복막내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 직장 투여, 흉막내 투여, 척수강내 투여 및 비경구 투여일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 방식은 경구 투여이다.

투여량을 포함하는 투여 방안(dosing regimen)은 변화 및 조정될 수 있으며, 이는 치료 수용자, 치료하고 있는 질병 또는 질환 및 그 심각 정도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 지속 시간, 화합물의 효능(potency), 그 제거율 및 기타 약물과의 병용 여부에 의해 결정된다.

정의

모든 부분 및 이들의 조합은 적합한 원자가가 유지되는 것으로 이해해야 한다.

또한, 본원의 가변 부분의 구체적인 구현예는 동일한 식별자를 갖는 다른 구체적인 구현예와 동일 또는 상이할 수 있음을 이해해야 한다.

본원에서 변수에 적합한 원자 또는 기는 별도로 선택된다. 변수의 정의는 조합될 수 있다. 식 I을 예로 들면, 식 I의 X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, Het, n, U, A¹, A², A³, A⁴ 및 A⁵ 중 임의의 하나의 정의는 식 I의 X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, Het, n, U, A¹, A², A³, A⁴ 및 A⁵ 중 다른 정의에서 임의의 하나와 조합할 수 있다. 해당 조합도 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이하, 특정 작용기 및 화학 용어의 정의를 더욱 상세하게 설명한다. 원소주기표(CAS 버전, 화학 및 물리 수첩, 75판, 내부 표지)에 따라 화확 원소를 결정하고, 특정 작용기는 일반적으로 본원에서 정의된 바와 같다. 또한, 하기 간행물에 유기화학의 일반 원리 및 특정 기능 부분 및 반응성이 기재되어 있다: Thomas Sorrell, 유기화학, 대학과학간행물, Sausalito, 1999년(Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999); Smith 및 March, March의 상급 유기화학, 5판, John Wiley and Sons, 뉴욕, 2001년(Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001); Larock, 종합유기변환, VCH Publishers사, 뉴욕, 1989년(Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989); 및 Carruthers, 유기 합성의 일부 현대 방법, 3판, 케임브리지대학교출판사, 케임브리지, 1987년(Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987). 본 개시는 본원의 상기 치환기의 예시적 리스트에 어떤 방식으로도 한정되지 않는다.

본 개시의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 및/또는 축방향 키랄성을 포함 할 수 있고, 이에 따라 다양한 이성질체 형태(예를 들면, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체)로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 입체 이성질체의 혼합물 형태일 수 있으며, 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체 이성질체를 많이 함유하는 혼합물을 포함한다. 당업자에게 공지의 방법으로 혼합물에서 이성질체를 분리할 수 있으며, 이러한 방법은 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정을 포함하거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성으로 제조될 수 있다. 예를 들면, Jacques 등, 거울상 이성질체, 라세미체 및 분해체(Wiley Interscience, 뉴욕, 1981년)(Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)); Wilen 등, Tetrahedron 33: 2725(1977)(Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)); 및 Eliel, 탄소화합물의 입체화학(McGraw-Hill, 뉴욕, 1962년)(Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)); 및 Wilen, 분해제 및 광학 해상도표, 268쪽(E.L. Eliel판, 노트르담대학교출판사, 1972년, 노트르담)(Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). 본 개시는 또한 기타 이성질체가 실질적으로 없는 단일 이성질체를 포함하고, 선택적으로 라세미 혼합물의 다양한 이성질체의 혼합물로서 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 입체화학이 구체적으로 그려질 때, 특정 키랄 중심 또는 축방향 키랄성에 있어서, 상기 화합물은 주로 그려진 입체 이성질체 형태로 존재하며, 예를 들어 기타 입체 이성질체의 양은 중량을 기준으로, HPLC 면적을 기준으로, 또는 양자를 기준으로, 20％ 미만, 10％ 미만, 5％ 미만, 1％ 미만이거나, 또는 검출 불가능하다. 본 개시를 감안하여, 당업자는 (키랄 HPLC의 사용을 포함하여) 입체 이성질체의 존재 및/또는 양을 결정할 수 있다.

본 개시의 화합물은 회전장애 이성질체를 가질 수 있다. 본원에 기재된 모든 구현예에서, 적용 시, 본 개시의 화합물은 임의의 비율의 회전장애 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 적용 시, 화합물은 분리된 단독 회전장애 이성질체로 존재할 수 있으며, 기타 회전장애 이성질체(들)를 실질적으로 포함하지 않는다(예를 들면, 중량을 기준으로, HPLC 면적을 기준으로, 또는 양자를 기준으로, 20％ 미만, 10％ 미만, 5％ 미만, 1％ 미만, 또는 검출 불가능한 양을 포함한다). 실시예 부분은 본 개시의 화합물의 일부 예시적인 분리된 회전장애 이성질체를 보여준다. 당업자가 이해하는 바대로, 단일 결합(예를 들어 바이아릴 단일 결합)의 주변에서 회전이 제한될 경우, 화합물은 회전장애 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있으며, 각각의 단독 회전장애 이성질체는 분리 가능하다.

값의 범위를 나열하면, 해당 범위 내의 각 값 및 하위 범위를 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, "C_1-6"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 및 C_5-6을 포함하기 위한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "본 개시의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"은 본원에 기재된 식 I(예를 들면, 식 I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, 또는 I-8), 식 II, 식 III, 식 IV에 따른 화합물 중 임의의 하나, 1-186번 화합물 중 임의의 하나, 이의 동위원소로 표기된 화합물(들) (예를 들어 수소 원자 중 하나가 자연 존재비를 초과하는 존재비를 갖는 중수소 원자로 치환된 중수소화 유사체), 이의 가능한 입체 이성질체(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 라세미 혼합물 포함), 이의 기하 이성질체, 이의 회전장애 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 입체형태 이성질체, 및/또는 이의 약제약적으로 허용되는 염(예를 들면, HCl염과 같은 산 부가 염 또는 Na염과 같은 염기 부가 염)을 의미한다. 의문이 없도록, 1-186번 화합물 또는 화합물 1-186은 본원에 기재된 정수 1, 2, 3, ……, 186으로 표시한 화합물(예를 들어 실시예 1-23의 표제 화합물 및 표 1을 참조)을 의미한다. 본 개시의 화합물의 수화물 및 용매화물은 본 개시의 조성물로 간주하며, 여기서 상기 화합물(들)은 물 또는 용매와 각각 회합된다.

본 개시의 화합물은 자연에서 가장 흔한 원자와 질량 또는 질량수가 상이한 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소로 표시되거나 동위원소가 풍부한 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소는 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, 및 ¹²⁵I를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 포함하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "투여", 화합물을 "투여하는 것" 또는 이들의 기타 변형은 치료가 필요한 개체에게 화합물 또는 화합물의 전구 약물을 제공하는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 포화 탄화수소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C_1-12알킬) 또는 지정된 탄소 원자수(즉, C₁ 알킬(예를 들어 메틸), C₂ 알킬(예를 들어 에틸), C₃ 알킬(예를 들어 프로필 또는 이소프로필) 등)를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 알킬 기는 직쇄 C_1-10 알킬기이다. 다른 하나의 구현예에서, 알킬 기는 분지쇄 C_3-10 알킬기이다. 다른 하나의 구현예에서, 알킬기는 직쇄 C_1-6 알킬 기이다. 다른 하나의 구현예에서, 알킬기는 분지쇄 C_3-6 알킬 기이다. 다른 하나의 구현예에서, 알킬 기는 직쇄 C_1-4알킬 기이다. 예를 들면, 본원에서 사용된 C_1-4알킬기는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필), 이소프로필, 부틸(n-부틸), sec-부틸, tert-부틸 및 이소부틸로부터 선택된 기를 지칭한다. 임의로 치환된 C_1-4알킬기는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 허용가능한 치환기에 의해 임의로 치환된 정의된 바와 같은 C_1-4알킬기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 알킬 기로부터 유도된 2가 기를 지칭한다. 예를 들면, 비제한적인 직쇄 알킬렌 기는 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂- 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소가 헤테로 원자(예를 들어 O 또는 N)에 의해 치환된 상술한 바와 같이 정의된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 탄소의 수로 표시될 수 있다. 예를 들면, C_1-4 헤테로알킬은 1-4개의 탄소를 함유하는 헤테로알킬 기를 지칭한다. 임의로 치환될 때, 헤테로알킬 기의 헤테로 원자 또는 탄소 원자는 허용되는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 헤테로알킬 기로부터 유도된 2가 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 상술한 바와 같이 정의된 알킬기를 지칭한다. 하나의 구현예에서, 알케닐기는 C_2-6알케닐기이다. 다른 하나의 구현예에서, 알케닐기는 C_2-4알케닐기이다. 비제한적인 예시적 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 1 내지 3개의 탄소-탄소삼중 결합을 포함하는 상술한 바와 같이 정의된 알킬기를 지칭한다. 하나의 구현예에서, 알키닐은 1개의 탄소-탄소삼중 결합을 가진다. 하나의 구현예에서, 알키닐은 C_2-6알키닐이다. 다른 하나의 구현예에서, 알키닐 기는 C_2-4알키닐기이다. 비제한적인 예시적 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐 기를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 식 OR^a1의 라디칼(radical)를 지칭하고, 여기서 R^a1은 알킬이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 할로알킬은 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 알킬이다. 하나의 구현예에서, 할로알킬 기는 C_1-10 할로알킬기이다. 하나의 구현예에서, 할로알킬 기는 C_1-6 할로알킬기이다. 하나의 구현예에서, 할로알킬 기는 C_1-4 할로알킬기이다.

"탄소 고리기(Carbocyclyl)" 또는 "탄소 고리(carbocyclic)"는 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 비방향족 고리계에서 3 내지 10개의 고리 탄소 원자("C_3-10탄소 고리기") 및 0개의 헤테로 원자를 가진 비방향족 고리 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 탄소 고리기는 단일 고리인 것("단일 고리탄소 고리기") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계(예를 들어 이중 고리계("이중 고리탄소 고리기"))를 포함하는 것일 수 있고, 또한 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. "탄소 고리기"는 또한 상술한 바와 같이 정의된 탄소 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 연결점은 탄소 고리 상에 있고, 이 경우, 탄소의 수는 계속하여 탄소 고리계의 탄소의 수를 나타낸다. 비제한적인 예시적 탄소 고리기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함한다.

일부 구현예에서, "탄소 고리기"는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 가진 단일 고리 포화 탄소 고리기("C_3-10시클로알킬")이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자("C_3-8시클로알킬")를 가진다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자("C_3-6시클로알킬")를 가진다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자("C_5-6시클로알킬")를 가진다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자("C_5-10시클로알킬")를 가진다.

"헤테로 고리기(Heterocyclyl)" 또는 "헤테로 고리(heterocyclic)"는 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로 원자(여기서 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택됨)를 가진 3 내지 10원 비방향족 고리계의 라디칼("3-10원 헤테로 고리기")를 지칭한다. 원자가가 허용되는 한, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로 고리기에서, 연결점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로 고리기는 단일 고리인 것("단일 고리 헤테로 고리기") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계(예를 들어 이중 고리계("이중 고리 헤테로 고리기"))일 수 있고, 또한 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로 고리 이중 고리계는 1개 또는 2개의 고리에서 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. "헤테로 고리기"는 또한 상술한 바와 같이 정의된 헤테로 고리가 하나 이상의 탄소 고리기와 융합되고, 연결점이 탄소 고리기 또는 헤테로 고리 상에 있는 고리계를 포함하거나, 또는 상술한 바와 같이 정의된 헤테로 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴과 융합되고, 연결점이 헤테로 고리 상에 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 계속하여 헤테로 고리계 중 고리 구성원의 수를 나타낸다.

1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 3원 헤테로 고리기는 아지르디닐, 옥시라닐, 티라닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 4원 헤테로 고리기는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 5원 헤테로 고리기는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 및 피롤릴-2,5-디온을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 5원 헤테로 고리기는 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐, 및 옥사졸리딘-2-온을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 3개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 5원 헤테로 고리기는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 6원 헤테로 고리기는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 및 티아닐(thianyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 6원 헤테로 고리기는피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐(dithianyl), 및 디옥사닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 6원 헤테로 고리기는 트리아지나닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 7원 헤테로 고리기는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 8원 헤테로 고리기는 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C₆ 아릴 고리와 융합된 예시적인 5원 헤테로 고리기(본원에서는 5,6-비시클릭 헤테로 고리로도 불림)는 인돌일, 이소인돌일, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴 고리와 융합되 예시적인 6원 헤테로 고리기(본원에서는 6,6-비시클릭 헤테로 고리로도 불림)는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

"아릴"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 방향족 고리계("C_6-14아릴")에서 제공하는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로 원자를 가지는 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들면, 이중 고리 또는 삼중 고리) 4n+2방향족 고리계(예를 들면, 고리 배열에서 공유하는 6, 10 또는 14개의 π전자를 가짐)의 라디칼를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 가진다("C₆아릴"; 예를 들면, 페닐). 일부 구현예에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 가진다("C₁₀아릴"; 예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 구현예에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 가진다("C₁₄아릴"; 예를 들면, 안트라실). "아릴"은 또한 상술한 바와 같이 정의된 아릴 고리가 하나 이상의 탄소 고리기 또는 헤테로 고리기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 연결점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 탄소 원자수는 계속하여 아릴고리계의 탄소 원자수를 나타낸다.

"아르알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 하나 이상의 아릴에 의해 치환된, 바람직하게는 1개의 아릴 기에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 아르알킬의 예시는 벤질, 페네틸 등을 포함한다. 아르알킬이 임의로 치환된다고할 경우, 아르알킬의 알킬 부분 또는 아릴 부분은 임의로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 방향족 고리계에서 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로 원자(여기서 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 가진 5-10원 단일 고리 또는 이중 고리 4n+2 방향족 고리계(예를 들면, 고리 배열에서 공유하는 6 또는 10개의 π전자를 가짐)의 라디칼("5-10원 헤테로아릴")를 지칭한다. 원자가가 허용되는 한, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 기에서, 연결점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 이중 고리계는 1개 또는 2개의 고리에서 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상술한 바와 같이 정의된 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 탄소 고리기 또는 헤테로 고리기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 연결점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 계속하여 헤테로아릴 고리계에서 고리 구성원의 수를 나타낸다. "헤테로아릴"은 또한 상술한 바와 같이 정의된 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 연결점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 융합(아릴/헤테로아릴) 고리계에서 고리 구성원의 수를 나타낸다. 여기서 1개 고리는 헤테로 원자를 포함하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기(예를 들면, 인돌일, 퀴놀릴, 카르바졸릴 등)은, 연결점이 임의의 고리, 즉 헤테로 원자를 가진 고리(예를 들어 2-인돌일) 또는 헤테로 원자를 포함하지 않는 고리(예를 들어 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.

1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 5원 헤테로아릴은 피롤일(pyrrolyl), 퓨라닐(furanyl) 및 티에닐(thiopheny)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 5원 헤테로아릴은 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함나 이에 한정되지 않는다. 3개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 5원 헤테로아릴은 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 4개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 5원 헤테로아릴은 테트라졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 6원 헤테로아릴은 피리디닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 6원 헤테로아릴은 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 6원 헤테로아릴은 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적인 7원 헤테로아릴은 아제피닐(azepinyl), 옥세피닐(oxepinyl) 및 티에피닐(thiepinyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴기는 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 퓨리닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

"헤테로아르알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 때, 하나 이상의 헤테로아릴 기에 의해 치환된, 바람직하게는 1개의 헤테로아릴 기에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 헤테로아르알킬이 임의로 치환된다고 할 경우, 헤테로아르알킬의 알킬 부분 또는 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수 있다.

당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같이, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아릴 및 헤테로아릴의 대응되는 2가 라디칼를 지칭한다.

"임의로 치환된" 기, 예를 들어 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 탄소 고리기, 임의로 치환된 헤테로 고리기, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 기는 각자의 비치환 또는 치환된 기를 지칭한다. 일반적으로 "임의로"라는 용어가 앞에 오든 그렇지 않든 "치환된"이라는 용어는 기(예를 들어 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용된 치환기에 의해 치환된 것을 의미하고, 예를 들면, 치환에 의해 안정된 화합물, 예를 들면, 자발적인 변환(예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 기타 반응)가 발생하지 않는 화합물을 생성한다. 별도의 설명이 없는 한, "치환된" 기는 해당 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 가지며, 또한 임의의 주어진 구조 중의 1개 이상의 위치가 치환되는 경우, 해당 치환기는 각 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일반적으로, 치환될 경우, 본원에서의 임의로 치환된 기는 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 적용되는 경우, 치환기는 탄소 원자 치환기, 질소 원자 치환기, 산소 원자치환기 또는 황 원자 치환기일 수 있다.

달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 단지 해당 조합이 화학적으로 허용되고 안정된 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정된" 화합물은 제조 및 분리 가능하고 그 구조 및 성질이 해당 화합물을 본원에 기재된 목적으로 사용하는(예를 들면, 피험자에게 치료 목적으로 투여하는) 시간 내에 변하지 않거나 또는 본질적으로 변하지 않도록 유지되는 화합물이다.

일부 구현예에서, 본원의 "임의로 치환된" 비방향족 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 F, Cl, -OH, 옥소(적용되는 경우), C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알콕시, C_3-6시클로알킬, C_3-6시클로알콕시, 페닐, 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(독립적으로 O, S 및 N로부터 선택됨)를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(독립적으로 O, S 및 N로부터 선택됨)를 포함하는 4-7원 헤테로 고리기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로 고리기 중 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 F, -OH, 옥소(적용되는 경우), C_1-4알킬, 불소 치환된 C_1-4알킬(예를 들어 CF₃), C_1-4알콕시 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 본원에서의 "임의로 치환된" 방향족기(아릴 및 헤테로아릴 기를 포함)는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알콕시, C_3-6시클로알킬, C_3-6시클로알콕시, 페닐, 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(독립적으로 O, S, 및 N로부터 선택됨)를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(독립적으로 O, S, 및 N로부터 선택됨)를 포함하는 4-7원 헤테로 고리기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로 고리기 중 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 F, -OH, 옥소(적용되는 경우), C_1-4알킬, 불소 치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 임으로 치환된다.

예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃ ⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -NR^bbP(=O)(R^aa)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -P(R^cc)₂, -P(OR^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(R^cc)₄, -P(OR^cc)₄, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃ ⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃ ⁺X^-, -OP(R^cc)₄, -OP(OR^cc)₄, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-10탄소 고리기, 3-14원 헤테로 고리기, C_6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd기에 의해 치환되고; 여기서 X^-는 반대 이온이거나; 또는 탄소 원자 상의 2개의 같은 자리 수소가 기=O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb, 또는 =NOR^cc에 의해 치환되며;

R^aa의 각 예시는 독립적으로 C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-10탄소 고리기, 3-14원 헤테로 고리기, C_6-14아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^aa기가 연결되어 3-14원 헤테로 고리기 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd기에 의해 치환되며;

R^bb의 각 예시는 독립적으로 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-10탄소 고리기, 3-14원 헤테로 고리기, C_6-14아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^bb가 연결되어 3-14원 헤테로 고리기 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd기에 의해 치환되고; 여기서 X^-는 반대 이온이며;

R^cc의 각 예시는 독립적으로 수소, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-10탄소 고리기, 3-14원 헤테로 고리기, C_6-14아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^cc가 연결되어 3-14원 헤테로 고리기 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd기에 의해 치환되며;

R^dd의 각 예시는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)(OR^ee)₂, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-10탄소 고리기, 3-10원 헤테로 고리기, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg기에 치환되거나, 또는 2개의 같은 자리 R^dd 치환기가 연결되어 = O 또는 = S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대 이온이며;

R^ee의 각 예시는 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-10탄소 고리기, C_6-10아릴, 3-10원 헤테로 고리기 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg기에 의해 치환되며;

R^ff의 각 예시는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-10탄소 고리기, 3-10원 헤테로 고리기, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^ff기가 연결되어 3-14원 헤테로 고리기 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg기에 의해 치환되며;

R^gg의 각 예시는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6알킬, -ON(C_1-6알킬)₂, -N(C_1-6알킬)₂, -N(C_1-6알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6알킬)(C_1-6알킬), -N(OH)(C_1-6알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6알킬, -SS(C_1-6알킬), -C(=O)(C_1-6알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6알킬), -OC(=O)(C_1-6알킬), -OCO₂(C_1-6알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6알킬), -NHC(=O)(C_1-6알킬), -N(C_1-6알킬)C(=O)(C_1-6알킬), -NHCO₂(C_1-6알킬), -NHC(=O)N(C_1-6알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6알킬), -OC(=NH)(C_1-6알킬), -OC(=NH)OC_1-6알킬, -C(=NH)N(C_1-6알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6알킬), -SO₂N(C_1-6알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6알킬, -SO₂OC_1-6알킬, -OSO₂C_1-6알킬, -SOC_1-6알킬, -Si(C_1-6알킬)₃, -OSi(C_1-6알킬)₃-C(=S)N(C_1-6알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6알킬), -C(=S)SC_1-6알킬, -SC(=S)SC_1-6알킬, -P(=O)(OC_1-6알킬)₂, -P(=O)(C_1-6알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6알킬)₂, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-10탄소 고리기, C_6-10아릴, 3-10원 헤테로 고리기, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은 자리 R^gg 치환기가 연결되어 = O 또는 = S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대 이온이다.

"반대 이온" 또는 "음이온 반대 이온"은 전자 중성을 유지하도록 양으로 하전된 기와 관련된 음으로 하전된 기이다. 음이온 반대 이온은 1가 일 수 있다(즉, 1개 형태의 음전하를 포함한다). 음이온 반대 이온은 다가(예를 들어 2가 또는 3가)일 수도 있다(즉, 1개 이상의 형태의 음전하를 포함한다). 예시적인 반대 이온은 할라이드 이온(예를 들어 F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HSO₄ ^-, 설포네이트 이온(예를 들어 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캠퍼설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등), 카복실레이트 이온(예를 들어 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF₄ ^-, PF₄ ^-, PF₆ ^-, AsF₆ ^-, SbF₆ ^-, B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-, BPh₄ ^-, Al(OC(CF₃)₃)₄ ^- 및 카르보란 음이온(예를 들어 CB₁₁H₁₂ ^- 또는 (HCB₁₁Me₅Br₆)^-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대 이온은 CO₃ ^2-, HPO₄ ^2-, PO₄ ^3-, B₄O₇ ^2-, SO₄ ^2-, S₂O₃ ^2-, 카르복실레이트 음이온(예를 들어 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카르보란(carboranes)을 포함한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br) 또는 요오드(요오드, -I)를 지칭한다.

"아실"은 -C(=O)R^aa, -CHO, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa 또는 -C(=S)SR^aa로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부분을 지칭하고, 여기서 R^aa 및 R^bb은 본원에서 정의된 바와 같다.

원자가가 허용되는 한, 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 1차, 2차, 3차, 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-10탄소 고리기, 3-14원 헤테로 고리기, C_6-14아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 한정되지 않고, 또는 2개의 질소 원자와 연결되는 Rcc가 연결되어 3-14원 헤테로 고리기 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd기에 의해 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc, 및 R^dd은 위에서 정의한 바와 같다.

특정 구현예에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기이다(아미노 보호기로도 불린다). 질소 보호기는 -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C1-10 알킬, 아르-C1-10 알킬, 헤테로아르-C₁-₁₀알킬, C₂-₁₀알케닐, C₂-₁₀알키닐, C₃-₁₀탄소 고리기, 3-14원 헤테로 고리기, C₆-₁₄아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리기, 헤테로 고리기, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd기에 의해 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd은 본원에서 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 본 분야에서 공지된 것으로, 인용을 통해 본원에 포함된 유기 합성에서의 보호기, T. W. Greene 및 P. G. M.Wuts, 3판, John Wiley＆Sons, 1999년(Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999)에서 상세하게 설명된 것들을 포함한다.

예시적인 산소 원자 치환기는 -R^aa, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)_3,-P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-, -P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂ 및 -P(=O)(N(R^bb)₂)₂를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 X^-, R^aa, R^bb 및 R^cc은 본원에서 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기이다(히드록시 보호기로도 불린다). 산소 보호기는 본 분야에서 공지된 것으로, 인용을 통해 본원에 포함된 유기 합성에서의 보호기, T. W. Greene 및 P. G. M.Wuts, 3판, John Wiley＆Sons, 1999년(Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999)에서 상세하게 설명된 것들을 포함한다. 예시적인 산소 보호기는 알킬에테르 또는 치환된 알킬에테, 예를 들어 메틸, 알릴, 벤질, 치환된 벤질(예를 들어 4-메톡시벤질), 메톡시메틸(MOM), 벤질옥시메틸(BOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM) 등, 실릴 에테르(예를 들어 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 등), 아세탈 또는 케탈(예를 들어 테트라히드로피라닐(THP)), 에스테르(예를 들어 포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아아세테이트 등), 탄산염, 설포네이트(예를 들어 메탄술포네이트(메실레이트), 벤질술포네이트 및 토실레이트(Ts) 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

"이탈기"라는 용어는 합성 유기 화학 분야에서 일반적인 의미로 사용되며, 예를 들어 친핵 시약에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기를 나타낼 수 있다. 예를 들면, Smith, March상급 유기화학 6판, (501-502)(Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502))를 참고하기 바란다. 적합한 이탈기의 예시는 할로겐(예를 들어 F, Cl, Br 또는 I(요오드)), 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시(예를 들어 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 픽실, 및 할로포르메이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 염, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 본 분야에서 공지된 것이다.

"호변 이성질체(tautomers)" 또는 "호변 이성질(tautomeric)"이라는 용어는 수소 원자의 적어도 한 가지 형태의 이동 및 원자가의 적어도 한 가지 변화(예를 들면, 단일 결합에서 이중 결합, 삼중 결합에서 단일 결합, 또는 그 반대)에 의해 생성되는 2종 이상의 상호 변환 가능한 화합물을 지칭한다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매, 및 pH에 의해 결정된다. 호변 이성질화(즉, 호변 이성질체쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변 이성질화는 케토-대-에놀, 아미드-대-이미드, 락탐-대-락팀, 엔아민-대-이민, 및 엔아민-대-(상이한 엔아민)의 호변 이성질화를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "피험자"(대안적으로 본원에서는 "환자"로 불림)라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다(treat)", "치료하는 것(treating)", 또는 "치료(treatment)" 등 용어는 질병 또는 질환 및/또는 관련된 증상을 제거, 감소, 또는 개선하는 것을 지칭한다. 배제되지는 않지만, 질병 또는 질환을 치료하는 것은 질병, 질환 또는 관련된 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다(treat)", "치료하는 것(treating)", "치료(treatment)"등 용어는 "예방적 치료"를 포함할 수 있으며, 질병 또는 질환의 악화 또는 질병 또는 질환의 재발은 없으나, 질병 또는 질환의 악화 또는 질병 또는 질환의 재발 위험성이 있거나, 또는 질병 또는 질환의 악화 또는 질병 또는 질환의 재발 경향이 피험자에게 있어, 질병 또는 질환의 악화 또는 제어되었던 질병 또는 질환의 재발 가능성을 낮추는 것을 지칭한다. "치료" 및 이의 동의어는 이러한 치료가 필요한 대상에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.

실시예

적절한 상황에서, 바람직한 실시예의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다. 이러한 화합물의 특성화는 통상의 방법(예를 들어 용융점, 질량 스펙트럼, 핵 자기 공명 및 기타 다양한 분광 분석)으로 진행할 수 있다. 이하, 본원에 기재된 생성물의 합성 단계의 예시적 실시예를 더욱 상세하게 설명한다.

실시예 1: 화합물 1의 합성

단계 1: 4,6-디클로로피리미딘-5-아민(8.15 g, 50 mmol), 시클로프로필붕산(21.5 g, 250 mmol), K₃PO₄(31.8 g, 150 mmol), Pd₂(dba)₃(4.6 g, 5 mmol) 및 Sphos(4.1 g, 10 mmol)의 톨루엔(180 mL) 및 물(20 mL)에서의 혼합물을 95℃, 질소 분위기에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉가시킨 후, 물로 세척한다. 혼합물은 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔을 이용해 고속컬럼크로마토그래피(flash cloumn chromatograph)로 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=4/1), 1-1을 얻었다.

단계 2: 실온에서 2,5,6-트리클로로니코틴산(10 g, 44 mmol)의 디클로로메탄(100 mL) 현탁액에 옥살릴클로라이드(11 g, 88 mmol) 및 15방울의 건조한 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 첨가하였다. 30분 후, 얻어진 용액을 농축시키고, 잔여물은 디옥산(40 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 100 mL의 암모니아수(물 중 NH₃ 28%)를 적가하고, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 교반하며, 여과하고 물로 세척하였다. 여과케이크를 수집하여 냉동 건조시켜, 1-2를 얻었다.

단계 3: 1-2(550 mg, 2.44 mmol)의 디클로로에탄(DCE)(5 mL)에서의 용액을 옥살릴클로라이드(464.5 mg, 3.66 mmol)로 처리하였다. 혼합물은 80℃에서 45분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔여물은 아세토니트릴(5 mL)에서 -10℃까지 냉각시킨 다음, 1-1(1 g, 5.86 mmol)의 아세토니트릴(5 mL) 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속칼럼크로마토그래피로 정제하여(에틸아세테이트/석유에테르=1/9 내지 1/3), 1-3을 얻었다.

단계 4: 1-3(845 mg, 1.98 mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(40 mL)에 서의 교반 용액에, -20℃에서, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS)(5 mL, 테트라히드로푸란(THF)에서 1M, 5.0 mmol)를 추가하였다. 이후, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl (aq.)용액으로 퀀칭 반응시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속칼럼크로마토그래피로 정제하여(에틸아세테이트/석유에테르=1/9 내지 2/1), 1-4를 얻었다.

단계 5: 80℃에서 1-4(250 mg, 0.64 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(107.6 mg, 0.83 mmol) 및 POCl₃(117.9 mg, 0.77 mmol) 의 아세토니트릴(3 mL) 서의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10 ^oC까지 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(248.4 mg, 1.92 mmol)을 첨가한 후, t-부틸(3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(384.9 mg, 1.92 mmol)의 아세토니트릴(1 mL) 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음으로 퀀칭 반응시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속칼럼크로마토그래피로 정제하여(에틸아세테이트/석유에테르=1/4 내지 1/1), 1-5를 얻었다.

단계 6: 1-5(100 mg, 0.18 mmol), 2-플루오로페닐붕산(2-fluorophenyl)boronic acid, 48.9 mg, 0.35 mmol), 아세트산칼륨(KOAc)(85.7 mg, 0.87 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(12.8 mg, 0.017 mmol)의 디옥산(2 mL) 및 물(3방울)에서의 혼합물을 90℃에서, N₂분위기에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물은 냉각시켜 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 제조형 TLC(prep-TLC)(CH₂Cl₂/MeOH=15/1)를 통해 잔여물을 정제하여, 1-6을 얻었다.

단계 7: 1-6(70 mg, 0.11 mmol) 및 HCl의 디옥산(4 M, 1 mL, 4 mmol) 및 디클로로메탄(DCM)(2 mL)에서의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(DCM)(3 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(171.7 mg, 1.33 mmol)을 첨가한 다음, 아크릴클로라이드(10.2 mg, 0.11 mmol)의 디클로로메탄(DCM)(1 mL) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 농축시켜 잔여물을 얻으며, 잔여물은 제조형 HPLC(prep-HPCL)(NH₄HCO₃수용액(10 mM) 및 아세토니트릴(30%-54%))로 정제하여, 화합물 1(30 mg)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 586.3; HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.73 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.24-6.18 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.43-4.03 (m, 3H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.66-3.44 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97-0.81 (m, 8H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -113.10 (1F).

실시예 2: 화합물 42의 합성

단계 1: t-부틸-(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.14 g, 10 mmol) 및 아크릴클로라이드(acryloyl chloride, 990 mg, 11 mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(30 mL)에서의 교반 용액에 트리에틸아민(3.03 g, 30 mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(10 mL)에서의 용액을 -10℃, 질소 분위기에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 점차 가열하면서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 에틸아세테이트로 반응 혼합물을 희석시키고, 물 및 소금물로 세척한다. 유기층은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/10), 42-1을 얻었다.

단계 2: 42-1(804 mg, 3 mmol)의 디클로로메탄(DCM)(5 mL)에서의 용액에 트리플루오로아세테이트(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 42-2를 얻었다.

단계 3: 실온에서 42-3(746 mg, 2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(387 mg, 3 mmol)의 아세토니트릴(20 mL)에서의 용액에 POCl₃(367 mg, 2.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(3.87 g, 30 mmol)로 처리하며, 이후 42-2(1.58 g, 4 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(디클로로메탄(DCM)에서 -디클로로메탄(DCM)/MeOH=10/1), 42-4를 얻었다.

단계 4: 42-4(104 mg, 0.2 mmol), (2-플루오로페닐)붕산(2-fluorophenyl)boronic acid, 42 mg, 0.3 mmol), 아세트산칼륨(157 mg, 1.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(15 mg, 0.02 mmol)을 디옥산(3 mL) 및 물(3방울)에서의 얻은 혼합물을 90℃에서, 질소 분위기에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 제조형 HPLC(물에 0.05%의 트리플루오로아세테이트(TFA)를 함유한 아세토니트릴: 25% 내지 95%)를 통해 여액을 정제하여, 화합물 42(58 mg)를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ =584.1; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, ppm): δ 8.73 (s, 1H), 8.33-29 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 6.87-6.74 (m, 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 5.74-5.69 (m, 1H), 4.91-4.72(m, 1.5H), 4.51-4.43 (m, 0.5H), 4.20-4.12 (m, 1.5H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 0.5H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 6H), 0.99-0.72 (m, 8H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -113.32 (1F), -128.68 (1F).

실시예 3: 화합물 13의 합성

단계 1: 실온에서 250mL의 밀봉 튜브에 2,6-디메틸헵탄-3,5-디온(10g, 64.0mmol), 요소(7.69 g, 128.0 mmol), 에탄올(EtOH)(120 mL) 및 농HCl(50 mL)를 추가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 농축시켰다. 물 및 에틸아세테이트를 추가하며, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시켜, 13-1를 얻었다.

단계 2: 실온에서 13-1(8.40 g, 46.6 mmol)의 농H₂SO₄(100 mL)에서의 교반 용액에 발연HNO₃(11.75 g, 186.4 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하며, 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시켜, 13-2를 얻었다.

단계 3: 실온에서, 13-2(4 g, 17.8 mmol) 및 탄산칼륨(K₂CO₃)(4.9 g, 35.5 mmol)의 아세톤(80 mL)에서의 교반 용액에 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민하이드로브로마이드(4.96 g, 21.3 mmol)를 나누어 추가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기에서 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석하고, 디클로로메탄(DCM)/MeOH(10/1)으로 추출하였다. 병합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시켜, 13-3을 얻었다.

단계 4: 13-3(300 mg, 1.0 mmol), 10％의 Pd/C(38.1 mg) 및 MeOH(10 mL)의 혼합물을 실온, H₂분위기에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 13-4를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 화합물 13을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ =677.4; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, ppm): δ 8.48 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.98-6.79 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.50-4.28 (m, 4H), 4.21-4.03 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.70 (1F).

실시예 4: 화합물 8의 합성

단계 1: 8-3(350 mg, 0.82 mmol), (2-플루오로페닐)붕산(2-fluorophenyl)boronic acid, 172 mg, 1.23 mmol), 아세트산칼륨(640 mg, 6.56 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(58mg, 0.08mmol)을 디옥산(7 mL) 및 물(0.2 mL)에서의 혼합물을 90℃, 질소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 해당 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트＝2/1), 8-4를 얻었다.

단계 2: 실온에서, 8-4(82mg, 0.17mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(360mg, 2.8mmol)의 아세토니트릴(3mL)에서의 용액에 POCl₃(135mg, 0.88mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하고, -10℃까지 냉각시키며, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(129 mg, 1 mmol)을 추가한 다음, 8-1(118 mg, 0.26 mmol)의 아세토니트릴 용액(2 mL)을 추가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하며, 얼음물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 제조형 HPLC를 통해 정제하여(물에서 0.05％의 트리플루오로아세테이트(TFA)를 가지는 아세토니트릴: 5％ 내지 65％), 화합물8(26.2mg)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ =620.1; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, ppm): δ 8.44-8.42 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (brs, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.78 (1F).

실시예 5: 화합물 6의 합성

단계 1: 13-2(7g, 31mmol)의 트리클로로포스페이트(40mL)에서의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(0.4g, 5.6mmol)를 추가하였다. 혼합물을 105℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 냉각시켜 농축시켰다. 조잔여물을 에틸아세테이트 및 얼음물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=10/1), 6-1을 얻었다.

단계 2: 6-1(0.95g, 3.7mmol) 및 암모니아수(8mL)의 테트라히드로푸란(40mL)에서의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물 및 소금물로 세척한다. 유기층은 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시켜, 6-2를 얻었다.

단계 3: 6-2(1.1 g, 4.9 mmol), 디-t-부틸 디카보네이트(3.2 g, 14.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.6 g, 4.9 mmol)의 테트라히드로푸란(30 mL)에서의 혼합물을 0.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물 및 소금물로 세척한다. 유기층은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=10/1), 6-3을 얻었다.

단계 4: 수소 분위기에서, 6-3(1.7 g, 4 mmol), 암모니아수(0.05 mL) 및 10%의 Pd/C(400 mg)의 메탄올(40 mL)에서의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 규조토(Celite)를 통해 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜, 6-4를 얻었다.

단계 5: 실온에서, 6-6(50mg, 0.062mmol)의 디클로로메탄(1.5mL)에서의 용액에 트리플루오로아세테이트(0.5mL)를 추가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키며, 제조형 HPLC를 통해 정제하여(물에서 0.05％의 트리플루오로아세테이트(TFA)를 가지는 아세토니트릴: 25% 내지 95%), 화합물 6(17.8mg)을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ =605.1; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, ppm): δ 8.41-8.39 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (brs, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.67 (1F).

실시예 6: 화합물 20의 합성

단계 1: 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘(2.4 g, 12.5 mmol)의 에탄올(50 mL)에서의 용액에 염화제일주석(8.3 g, 43.7 mmol)을 추가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한하였다. 포화 탄산나트륨 용액으로 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 농축시킨다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=5/1), 20-1을 얻었다.

단계 2: 질소 분위기에서, 20-1(1.8 g, 8.6 mmol), 시클로프로필붕산(cyclopropylboronic acid, 3.7 g, 42.8 mmol), 인산칼륨(6.5 g, 30.2 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(705mg, 1.72mmol)의 톨루엔(60mL) 및 H₂O(20mL)에서의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(789mg, 0.86mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=5/1), 20-2를 얻었다.

단계 3: 0℃에서, 20-2(1.4 g, 6.3 mmol)의 디클로로메탄(70 mL)에서의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(3.3 g, 19.0 mmol)을 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=2/1), 20-3을 얻었다.

단계 4: 0℃에서, 2-(디메틸아미노)에탄올(1.5 g, 18 mmol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 수소화나트륨(1.4 g, 36 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 20-3(1.4g, 5.5mmol)을 추가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물로 혼합물을 ??칭하여 농축시켰다. 잔여물은 제조형 HPLC를 통해 정제하여(물에서 0.05％의 트리플루오로아세테이트(TFA)를 가지는 아세토니트릴: 5% 내지 25%), 20-4를 얻었고, 트리플루오로아세테이트(TFA)염이다.

실시예 1 및 실시예 4의 유사한 단계에 따라 20을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ =673.1; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆, ppm): δ 9.46 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.92 (brs, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.38-3.98 (m, 3H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 3H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08-0.80 (m, 8H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -113.43 (1F).

실시예 7: 화합물33의 합성

단계 1: 질소 분위기에서, 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘(2.4 g, 10 mmol), 시클로프로필-붕산(cyclopropyl-boronic acid, 3.7 g, 42.8 mmol), 탄산나트륨(3.2 g, 30.2 mmol)의 톨루엔(60 mL) 및 H₂O(20 mL)에서의 혼합물에 Pd(PPh₃)₄(1.1 g, 1.0 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하여 에틸아세테이트로 추출한다. 병합된 유기층은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=6/1), 33-1을 얻었다.

단계 2: 0℃에서, 33-1(2.0 g, 8.0 mmol)의 디클로로메탄(80 mL)에서의 용액에 3-클로로퍼옥시-벤조산(3.5 g, 20.0 mmol)을 추가하고, 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여액을 농축시킨다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=4/1), 33-2를 얻었다.

단계 3: 33-2(940 mg, 5.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(1.29 g, 10.0 mmol)의 테트라히드로푸란(12 mL)에서의 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민(510 mg, 5.8 mmol)을 추가하고, 실온에서 혼합물을 2시간 동안을 교반하였다. 이후, 반응 용액을 농축시키고, 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=2/1), 33-3을 얻었다.

단계 4: 33-3(700 mg, 3.6 mmol) 및 Zn분말(1.3 g, 20.0 mmol)의 에탄올(20 mL) 및 포화NH₄Cl용액(3.0 mL)에서의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=1/1), 33-4를 얻었다.

실시예 1 및 실시예 4의 유사한 단계에 따라 33을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ =656.2; HNMR (400 MHz, methanol-d ₄, ppm): δ 8.25-8.20 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.20-4.04 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05-1.01 (m, 4H), 0.88-0.73 (m, 4H). FNMR (376 MHz, methanol-d ₄ , ppm): δ -115.0 (1F), -129.2 (1F).

실시예 8: 화합물 26의 합성

실시예 1의 유사한 단계에 따라 26-1을 합성하였다.

단계 1: 0℃에서, 26-1(500 mg, 0.75 mmol)의 디클로로메탄(8 mL)에서의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(260 mg, 1.5 mmol)을 추가하고, 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(에틸아세테이트/디클로로메탄＝1/1 내지 에틸아세테이트), 26-2를 얻었다.

단계 2: 0℃에서, 26-2(300 mg, 0.43 mmol)의 디메틸설폭사이드(DMSO)(4 mL) 용액에 NaCN(106 mg, 2.2 mmol)을 추가하고, 실온에서 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/1), 26-3을 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 26을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ =595.3; HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.43-8.35 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.44-7.27 (m, 3H), 6.95-6.81 (m, 1H), 6.21 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.19-4.03 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.70-3.42 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15-0.90 (m, 8H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -113.63 (1F), -128.34 (1F).

실시예 9: 화합물71의 합성

단계 1: 0℃에서, 5-니트로-1,3-벤조티아졸(8.0 g, 44.4 mmol)의 테트라히드로푸란(50 mL)에서의 용액에 이소프로필마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란(2 M, 24.4 mL, 48.8 mmol)에서의 용액을 추가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 여기에 테트라히드로푸란(10mL)에서의2,3-디클로로-5,6-디시아노퀴논(DDQ)(12.1g, 53.2mmol)를 추가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=20/1), 71-1을 얻었다.

HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 9.62 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

단계 2：71-1(79 mg, 0.35 mmol), NH₄Cl(189 mg, 3.5 mmol), Zn(231 mg, 3.5 mmol)의 MeOH(100 mL) 및 H₂O(10 mL)에서의 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 에틸아세테이트로 여과케이크를 세척하였다. 병합된 유기층을 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=20/1), 71-2를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 71을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ =603.3; HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 9.42 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.32-7.12 (m, 4H), 6.97-6.81 (m, 1H), 6.25-6.19 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.45-4.00 (m, 3H), 3.90- 3.40 (m, 2H), 3.00-3.30 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 1.44-1.26 (m, 9H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.01 (1F).

실시예 10: 화합물 68의 합성

단계 1: 0℃에서, 71-2(2.0 g, 10.6 mmol)의 HOAc(40 mL)에서의 용액에 Br₂(1.7 g, 10.6 mmol)를 추가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=99/1), 68-1을 얻었다.

단계 2: 71-2(2.4 g, 8.8 mmol)의 20 mL의 1,4-디옥산/H₂O(5/1)에서의 용액에 트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(2.2 g, 17.6 mmol) 및 Na₂CO₃(2.35 g, 22.1 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(1.0 g, 0.89 mmol)를 추가하였다. 질소 분위기에서, 얻어진 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 소금물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 농축시키고 제조형 TLC를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트= 5/1), 68를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 68을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 617.1; HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 9.33 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7. 31-7.16 (m, 3H), 6.98-6.81 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (brs, 1H), 4.49-4.28 (m, 2H), 4.25-4.02 (m, 1H), 3.87 - 3.45 (m, 2H), 3.22-3.05 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 6H), 1.27 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 3H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.35 (1F).

실시예 11: 화합물70의 합성

단계 1: 0℃에서, 2,6-디브로모-3-니트로피리딘(50 g, 177 mmol) 및 Na₂CO₃(37.6 g, 355 mmol)의 EtOH(500 mL)에서의 교반 혼합물에 CH₃NH₂의 테트라히드로푸란(THF)에서의 용액(107mL, 214mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 여과케이크는 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 고체를 얻었고, 이를 에틸아세테이트/석유에테르(10/1)에서 재결정화하여, 70-1을 얻었다.

단계 2: 실온에서, 70-1(10 g, 43 mmol) 및 XantPhos Pd G3(408 mg, 0.43 mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(100 mL)에서의 용액에 이소프로필아연 브로마이드의 테트라히드로푸란(THF) 용액(0.5 M, 33 mL, 66 mmol)을 적가하였다. 아르곤 분위기에서, 얻어진 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화NH₄Cl수용액으로 ??칭 반응시켰다. 얻어진 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키며, 농축시켜 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=20/1), 70-2를 얻었다.

단계 3: 0℃에서, 70-2(1.5g, 7.7mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(15mL)에서의 용액에 NBS(1.64g, 9.2mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(15mL)에서의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=10/1), 70-3을 얻었다.

단계 4: 70-3(1.5 g, 5.5 mmol), NH₄Cl(2.34 g, 43.7 mmol) 및 Zn(1.8 g, 27.4 mmol)의 메탄올(15 mL)/H₂O(8 mL)에서의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 메탄올을 제거하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고 농축시켜, 70-4를 얻었다.

단계 5: 70-4(1.2g, 4.9mmol)의 포름산(10mL)에서의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 물로 희석하여 NaOH로로 pH=7까지 중화시켰다. EtOAc로 추출하여 혼합물을 얻었다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 70-5를 얻었다.

단계 6: 70-5(2.9 g, 11.4 mmol) 및 Cu(362 mg, 5.7 mmol)의 암모니아수(40 mL)에서의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키며, 농축시켜 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=3/1), 70-6을 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 70을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 601.4; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.51-8.39 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.35-7.12 (m, 3H), 6.94-6.81 (m, 1H), 6.23 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.45-4.00 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 3H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.16 (1F).

실시예 12: 화합물 65의 합성

단계 1: 0℃에서, 70-6(30 mg, 1.57 mmol)의 HOAc(15 mL) 및 CHCl₃(6 mL)에서의 용액에 Br₂(252 mg, 1.57 mmol)의 HOAc(1 mL)에서의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 포화NaHCO₃용액으로 ??칭하였다. 얻어진 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키며, 농축시켜 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/9), 65-1을 얻었다.

단계 2: 질소 분위기에서, 65-1(200 mg, 0.74 mmol), 트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(559 mg, 4.45 mmol), Pd(PPh₃)₄(85 mg, 0.074 mmol), Na₂CO₃(196 mg, 1.85 mmol)의 디옥산/H₂O(5/1, 2 mL)에서의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/1), 65-2를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 65를 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 615.3; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.48-8.47 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 3H), 6.94-6.83 (m, 1H), 6.24-6.19 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.97 (brs, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.90-3.46 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 3H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.52 (1F).

실시예 13: 화합물72의 합성

단계 1: 실온에서, N¹-메틸-4-니트로벤젠-1, 2-디아민(25g, 149mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트(200mL)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(300mL)에서의 용액에 농HCl(16 mL)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 혼합물은 Et₃N으로 염기화하였다. 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(디클로로메탄/메탄올=12/1), 72-1을 얻었다.

단계 2: 0℃에서, 72-1(32 g, 180 mmol)의 테트라히드로푸란(80 mL)에서의 용액에 i-PrMgCl. LiCl(210 mL, 테트라히드로푸란(THF)에서 1.3 M, 271 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 테트라히드로푸란(40mL)에서의 2,3-디클로로-5,6-디시아노퀴논(DDQ)(49.2g, 216mmol) 을 추가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물로 ??칭 반응시켰다. 얻어진 혼합물은 에틸아세테이트로 추출한다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여, 72-2를 얻었다.

단계 3: 수소 분위기에서, 72-2(7.0(석유에테르/에틸아세테이트= 4/1)g, 31.9 mmol) 및 10%Pd/C(3.4 g)의 메탄올(30 mL)에서의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 여과케이크는 MeOH로 세척한다. 여액을 농축시켜, 72-3을 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 72를 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 600.4; HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.44-8.36 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.41-7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 3H), 7.02-6.98 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.24-6.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.79-5.75 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.36-4.05 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.40 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 9H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.19 (1F).

실시예 14: 화합물 69의 합성

방법 A

단계 1: 0℃에서, 4-이소프로필-1-메틸-1,3-벤조디아졸-5-아민(6.0 g, 31.7 mmol)의 HOAc(20 mL)에서의 용액에 Br₂(5.1 g, 31.7 mmol)의 HOAc(2 mL)에서의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔여물이 에틸아세테이트와 2M NaOH 사에서 분배되게 하였다. 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=4/1), 69-1을 얻었다.

단계 2: 질소 분위기에서, 69-1(3.8 g, 14.2 mmol), 트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(3.6 g, 28.4 mmol), Na₂CO₃(3.0 g, 28.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(1.64 g, 1.42 mmol)의 30 mL의 디옥산/H₂O(5/1)에서의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 추가하고, 에틸아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 농축시켰다. 잔여물은 제조형 TLC를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/1), 69-2를 얻었다.

방법B

단계 1: 0℃에서, 2-플루오로-4-메틸아닐린(10.0 g, 79.9 mmol)의 H₂SO₄(100 mL) 용액에 농HNO₃(5.66g, 87.9mmo)의 H₂SO₄(11.2 mL)에서의 용액을 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물(600mL)에 넣고, NaOH용액(180g이 240mL의 물에 용해됨)을 천천히 추가하여 반응 혼합물을 염기화하였다. 이후, 여과하고 건조시켜, 69-3을 얻었다.

단계 2: 69-3(5g, 29.4mmol)의 DMSO(35mL) 용액에 Cs₂CO₃(47.88g, 146.9mmmol) 및 메틸아민염산염(5.95g, 88.2mmol)을 추가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 넣고, 에틸아세테이트로 용액을 추출하였다. 병합된 유기층은 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 1/4), 69-4를 얻었다.

단계 3: 69-4(3.2g, 15.9mmol)의 톨루엔(12mL)에서의 용액에 트리메톡시메탄(3.54g, 33.4mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(60.5mg, 0.35mmol)을 추가하였다. 질소 분위기에서, 해당 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=5/1 내지 1/1), 69-5를 얻었다.

단계 4: 수소 분위기에서, 69-5(3.2g, 16.7mmol) 및 Pd/C(10%, 300mg)의 MeOH(10mL) 및 테트라히드로푸란(THF)(30mL)에서의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이후, 여과하고, 여액을 농축시켜, 69-6을 얻었다.

단계 5: 69-6(2.51g, 15.5mmol)의 HOAc(25mL)에서의 용액에 브롬(2.5g, 15.5mmol)을 추가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH=8까지 염기화하였다. 에틸아세테이트로 용액을 추출하였다. 병합된 유기층은 Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 1/4), 69-7을 얻었다.

단계 6: N₂에서, 69-7(1.6g, 6.6mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.67 g, 10.0 mmol) 및 Cs₂CO₃(5.41 g, 16.6 mmol)의 디옥산(16 mL) 및 물(3 mL)에서의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(243 mg, 0.33 mmol)를 추가하였다. 질소 분위기에서, 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 H₂O로 용액을 희석시켰다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 1/3), 69-8을 얻었다.

단계 7: 수소 분위기에서, 69-8(1.1g, 5.4mmol) 및 Pd/C(10%, 100mg)의 에틸아세테이트(10mL)에서의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 여과하고, 여액을 농축시켜, 69-2를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 69를 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 614.1; HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.49-8.42 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.33-7.13 (m, 4H), 6.94-6.80 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (brs, 1H), 4.46-4.04 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.05 (m, 3H), 2.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.43-1.20 (m, 9H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.52 (1F).

실시예 15: 화합물 117의 합성

단계 1: 실온 및 아르곤 분위기에서, 6-브로모-4-메틸피리딘-2-아민(10g, 53.5mmol), K₂CO₃(18.5g, 133.7mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(11.7 g, 69.5 mmol)의 디옥산(100 mL) 및 H₂O(20 mL)에서의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(3.91 g, 5.35 mmol)를 추가하였다. 아르곤 분위기에서, 얻어진 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 농축시킨다. 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=5/1), 117-1을 얻었다.

단계 2: 수소 분위기에서, 117-1(6.0 g, 40.5 mmol) 및 10%Pd/C(1.2 g)의 메탄올(60 mL)에서의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 117-2를 얻었다.

단계 3: 0℃에서, 117-2(3.0 g, 20 mmol)의 H₂SO₄(35 mL)에서의 용액에 발연HNO₃(4.5 mL, 71 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 0℃에서 얼음으로 퀀칭 반응시킨다. 에틸아세테이트로 얻어진 혼합물을 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 117-3을 얻었다.

단계 4: 아르곤 분위기에서, 117-3(3.8 g, 15.75 mmol), 10%Pd/C(1.0 g) 및 히드라진 수화물(80%, 3.8 mL)의 에탄올(80 mL)에서의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴로 여과케이크를 세척하였다. 여액을 농축시켜, 117-4를 얻었다.

단계 5: 아르곤 분위기에서, 117-4(2.0g, 9.47mmol), HCl의 MeOH (1mL, 4.0mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트(20mL)에서의 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=10/1), 117-5를 얻었다.

단계 6: 수소 분위기에서, 117-5(1.1g, 4.97mmol) 및 10%Pd/C(354mg)의 MeOH(10mL) 및 테트라히드로푸란(THF)(10mL)에서의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 여과케이크를 세척하였다. 여액을 농축시켜, 117-6을 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 117을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 602.4; HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.83 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.36-7.13 (m, 3H), 6.96-6.80 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.25-4.00 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.69-3.44 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.20 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00-0.98 (m, 3H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.30 (1F).

실시예 16: 화합물 44의 합성

단계 1: 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(23g, 0.11mol)의 디클로로메탄(300mL)에서의 혼합물에 디메틸포름아미드(0.2mL)를 추가하였다. 이후, 실온에서 30분 내에 천천히 옥살릴클로라이드(33g, 0.26mol)를 추가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜, 유분을 얻었고, 이를 디옥산(50mL)에 용해시켰다. 0℃에서 30분 내에 해당 용액을 수산화암모늄(150mL)에 추가한다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과한다. 여과케이크는 냉각수(cooled water, 50mL)로 세척하고, 건조시켜, 42-5를 얻었다.

단계 2: 옥살릴클로라이드(8.68g, 68.4mmol)로 42-5(11g, 52.6mmol)의 1, 2-디클로로에탄(80mL)에서의 용액을 처리한하였다. 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반하고, 반응물을 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, -10℃까지 냉각시킨 다음, 1-1(9.6 g, 55.2 mmol)의 THF(30 mL)에서의 용액을 추가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화NaHCO₃수용액으로 용액을 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=4/1), 42-6을 얻었다.

단계 3: -20℃에서의 42-6(7.9 g, 19.3 mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(100 mL) 교반 용액에 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS)(38.6 mL, 1 M의 테트라히드로푸란(THF) 용액, 38.6 mmol)를 추가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화NH₄Cl수용액으로 ??칭 반응시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르에서 석유에테르/에틸아세테이트=2/1), 42-3을 얻었다.

단계 4: 실온에서, 42-3(746mg, 2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(387mg, 3mmol)의 MeCN(20mL)에서의 용액에 POCl₃(367mg, 2.4mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반한 다음, -10°C에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(3.87g, 30mmol) 및 42-2(1.58g, 4mmol)의 MeCN(10mL)에서의 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물로 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 병합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(디클로로메탄에 대한 디클로로메탄/메탄올= 10/1), 42-4를 얻었다.

단계 5: 질소 분위기에서, 42-4(8mg, 0.15mmol), 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(42 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl₂(13 mg, 0.018 mmol) 및 KOAc(40 mg, 0.41 mmol)의 디옥산(3 mL)/H₂O(1방울)에서의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 제조형 HPLC를 통해 정제하여(물에서 0.05％의 트리플루오로아세테이트(TFA)를 가지는 아세토니트릴(30% 내지 65%)), 44를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 599.1; HNMR (400 MHz, methanol-d ₄ , ppm): δ 8.73 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.84-6.74 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 6.30-6.24 (m, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 5.01 (brs, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.53-4.29 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1.5H), 3.54-3.50 (m, 0.5H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37-1.27 (m, 3H), 1.16-1.05 (m, 4H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H). FNMR (376 MHz, methanol-d ₄ , ppm): δ -114.9 (1F), -125.6 (1F).

실시예 17: 화합물 126의 합성

단계 1: 실온에서 2,5,6-트리클로로니코틴산(10 g, 44 mmol)의 디클로로메탄(100 mL)에서의 현탁액에 옥살릴클로라이드(11 g, 88 mmol) 및 15방울의 건조 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 추가하였다. 30분 후, 얻어진 용액을 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 이를 디옥산(40mL)에 용해시켰다. 0℃에서 100mL의 암모니아수(28%의 NH₃수용액)를 적가하며, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 교반하고, 여과하여, 물로 세척하였다. 여과케이크를 수집하여 냉동 건조시켜, 1-2를 얻었다.

단계 2: 옥살릴클로라이드(464.5mg, 3.66mmol)로 1-2(550mg, 2.44mmol)의 디클로로에탄(DCE)(5mL)에서의 용액을 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, -10℃까지 냉각시킨 다음, 1-1(1 g, 5.86 mmol)의 아세토니트릴(5 mL)에서의 용액을 추가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(에틸아세테이트/석유에테르=1/9 내지 1/3), 1-3을 얻었다.

단계 3: -20℃에서의 1-3(845 mg, 1.98 mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(40 mL) 교반 용액에 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS)(5 mL, 테트라히드로푸란(THF)에서 1M 용액, 5.0 mmol)을 추가하였다. 이후, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화NH₄Cl수용액으로 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(에틸아세테이트/석유에테르=1/9 내지 2/1), 1-4를 얻었다.

단계 4: 실온에서, 1-4(1.0g, 2.56mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(1.32g, 10.25mmol)의 MeCN(20mL)에서의 용액에 POCl₃(790mg, 5.12mmol)을 적가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 45분 동안 교반한 다음, -10℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(6.62g, 51.25mmol) 및 42-2(1.45g, 5.12mmol)의 MeCN(5mL) 에서의 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음물로 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 병합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(에틸아세테이트/석유에테르= 0/1 내지 3/1), 126-1을 얻었다.

단계 5: 질소 분위기에서, 126-1(120 mg, 0.22 mmol), 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(104 mg, 0.44 mmol), Pd(dppf)Cl₂(16 mg, 0.022 mmol) 및 KOAc(108 mg, 1.11 mmol)의 디옥산(3 mL)/H₂O(1방울)에서의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 병합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 제조형 HPLC를 통해 정제하여(물에서 0.05％의 트리플루오로아세테이트(TFA)를 가지는 아세토니트릴)(34% 내지 45%)), 126을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 615.3; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.74 (s, 1H), 8.52-8.35 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.94-6.76 (m, 1H), 6.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 12.6, 1.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 1H), 4.91-4.80 (m, 2H), 4.51-3.50 (m, 6H), 1.91-1.65 (m, 1H), 1.45-1.15 (m, 6H), 1.10-0.70 (m, 8H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.30 (1F).

실시예 18: 화합물 127의 합성

단계 1: 질소 분위기에서, 126-1(200 mg, 0.37 mmol), 2-플루오로-6-히드록시페닐붕산(2-fluoro-6-hydroxyphenylboronic acid, 115 mg, 0.74 mmol), Pd(dppf)Cl₂(27 mg, 0.037 mmol) 및 KOAc(181mg, 1.85mmol)의 디옥산(3mL)/H₂O(1방울)에서의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 병합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시킨다. 잔여물은 제조형 HPLC를 통해 정제하여(물에서 0.05％의 트리플루오로아세테이트(TFA)를 가지는 아세토니트릴: 25% 내지 48%), 127을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 616.2; HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 10.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.86-6.67 (m, 3H), 6.20 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 4.99-4.78 (m, 1.5H), 4.55-4.45 (m, 0.5H), 4.40-4.05 (m, 1.5H), 3.95-3.68 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 0.5H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30-1.23 (m, 3H), 0.95 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 0.90 (s, 4H), 0.82 (s, 2H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -115.33 (1F).

실시예 19: 화합물 124의 합성

단계 1: 실온에서, 8-2(900mg, 2.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(1.2g, 9.3mmol)의 MeCN(3mL)에서의 용액에 POCl₃(707mg, 4.6mmol)을 적가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 45분 동안 교반한 다음, -10℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(6.62 g, 51.25 mmol) 및 8-1(889 mg, 5.8 mmol)의 MeCN(2 mL)에서의 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물로 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 병합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 고속컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여(에틸아세테이트/석유에테르= 0/1 내지 3/1), 124-1을 얻었다.

단계 2: 질소 분위기에서, 124-1(170 mg, 0.32 mmol), 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(153 mg, 0.64 mmol), Pd(dppf)Cl₂(36 mg, 0.048 mmol) 및 KOAc(158 mg, 1.61 mmol)의 디옥산(3 mL)/H₂O(1방울)에서의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물은 제조형 HPLC를 통해 정제하여(10mM NH₄HCO₃수용액과 아세토니트릴(26% 내지 42%)), 124를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 601.4; HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.74 (s, 1H), 8.52-8.35 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (brs, 2H), 5.12-4.96 (m, 1H), 4.49-4.29 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 23.7, 6.4 Hz, 3H), 1.15-0.75 (m, 8H). FNMR (282 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.17 (1F).

실시예 20: 화합물 151 및 화합물 152의 합성

실시예 1의 유사한 단계에 따라 151-1을 합성하였다. 초임계유체크로마토그래피SFC(Dr. Maisch MIC, 250 x 25 mm, 10μm, 55%MeOH/CO₂, 70 mL/min, 100 bar)를 통해 151-1(1.7 g)을 정제하여, 2개의 피크: 151-1-P1 (피크 1, 623mg, 98.1%ee) 및 151-1-P2(피크 2, 756mg, > 99%ee)를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 151을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 629.3; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.45-8.40 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34-6.18 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 0.5H), 4.32-4.15 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 0.5H), 3.84-3.61 (m, 4.5H), 3.50-3.47 (m, 0.5H), 3.18-3.01 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 0.5H), 2.74-2.70 (m, 0.5H), 2.01 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.35-1.18 (m, 9H).

실시예 1의 유사한 단계에 따라 152를 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 629.1; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 15.2, 7.9 Hz, 1H), 6.95-6.80 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.47-3.99 (m, 3H), 3.85-3.39 (m, 5H), 3.21-3.01 (m, 1H), 2.91-2.63 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 3H), 1.39-1.14 (m, 9H).

실시예 21: 화합물 157 및 화합물 158의 합성

단계 1: 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘(25 g, 144.5 mmol) 및 K₂CO₃(59.8 g, 433.5 mmol)의 디메틸설폭사이드(DMSO)(200 mL)에서의 혼합물에 메틸아민염산염(11.8 g, 173.4mmol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 병합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 157-1을 얻었다.

단계 2: 157-1(23.3 g, 139.5 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(26 g, 146.5 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(250 mL)에서의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 해당 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 157-2를 얻었다.

단계 3: N₂ 분위기에서, 157-2(32 g, 131 mmol), 아연 분말(85 g, 1310 mmol), NH₄Cl(34.7 g, 655 mmol)의 물(30 mL)에서의 용액 및 디클로로메탄/메탄올(1/1, 150 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 디클로로메탄으로 여과케이크를 세척하였다. 병합한 여액을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 157-3을 얻었다.

단계 4: N₂ 분위기에서, 157-3(19.3 g, 89.8 mmol) 및 p-톨루엔설폰산일수화물(1.7 g, 8.97 mmol)의 트리에틸오르토포르메이트(150 mL)에서의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 1/1), 157-4를 얻었다.

단계 5: N₂ 분위기에서, 157-4(11 g, 48.9 mmol), 디페닐메탄이민(13.3 g, 73.3 mmol), 탄산세슘(31.9 g, 97.8 mmol), Pd₂(dba)₃(2.23 g, 2.44 mmol) 및 Xantphos(2.83 g, 4.88 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(100 mL)에서의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 냉각시키며, 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하며, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 1/5), 157-5를 얻었다.

단계 6: 157-5(12.80g, 39.26mmol)의 디클로로메탄(60mL)에서의 용액에 HCl의 디옥산 용액(4M, 30mL)에서의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액에 아세토니트릴(30mL)을 추가하고, 여과하여, 157-6을 얻었다.

단계 7: 157-6(8.8g, 54.3mmol)의 아세트산(150mL)에서의 용액에 Br₂(8.7g, 54.3mmol)를 적가하였다. N₂ 분위기에서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액으로 얻어진 용액을 pH=7-8까지 조절하였다. 에틸아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 병합된 유기층은 소금물로 세척하며, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 1/5), 157-7을 얻었다.

단계8: N₂ 분위기에서, 157-7(6.3g, 26.25mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(7.93g, 47.25mmol), 탄산칼륨(9.1 g, 65.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(1.54 g, 2.1 mmol)의 디옥산(60 mL) 및 H₂O(12 mL)에서의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키며, 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 병합하여, 소금물로 세척하며, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 1/1), 157-8을 얻었다.

단계9: 수소 분위기에서, 157-8(4.5g, 22.28mmol) 및 10%Pd/C(0.45g)의 테트라히드로푸란(50mL)에서의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 고체를 세척하였다. 여액을 농축시켜, 157-9를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 157-10을 합성하였다. 초임계유체크로마토그래피SFC(Dr. Maisch MIC, 250 x 25 mm, 10μm, 40%EtOH/CO2, 70 mL/min, 100 bar)를 통해 157-10(1.15 g)을 정제하여, 2개의 피크: 157-10-P1(피크 1, 523 mg, > 99%ee) 및 157-10-P2(피크 2, 578 mg, > 99%ee)를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 157을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 614.6; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.40-8.25 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 6.95-6.80 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37-6.30 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 0.5H), 4.31-4.28 (m, 1.5H), 4.17 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.11 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 1의 유사한 단계에 따라 158을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 614.2; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.40-8.25 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 6.94-6.81 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.2, 4.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 0.5H), 4.31-4.28 (m, 1.5H), 4.17 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.81 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1.5H), 3.49-3.33 (m, 0.5H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 22: 화합물 145 및 화합물 146의 합성

단계 1: 0℃에서, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠(50.0 g, 245 mmol)의 디클로로메탄(DCM)(500 mL)에서의 용액에 트리에틸아민(49.5 g, 490 mmol)을 추가한 다음, 메틸아민염산염(16.5 g, 245 mmol)을 나누어서 추가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(1L) 및 에틸아세테이트(1L)를 추가하였다. 물층을 분리하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 병합하여, 소금물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/1), 145-1을 얻었다.

단계 2: 145-1(34.0g, 158mmol)의 에틸아세테이트(500mL)에서의 용액에 10%Pd(OH)₂/C(3.4g)를 추가하였다. 수소 분위기에서, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과하고, 에틸아세테이트로 여과케이크를 세척하였다. 여액을 농축시켜, 145-2를 얻었다.

단계 3: 145-2(19g, 122mmol), 트리에틸오르토포르메이트(36.1g, 244mmol) 및 p-톨루엔설폰산일수화물(2.32g, 12.2mmol)의 테트라히드로푸란(200mL)에서의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키며, 물로 희석시키고 에틸아세테이트/테트라히드로푸란(1/1)으로 추출하였다. 유기층을 병합하여, 소금물로 세척하며, Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/3), 145-3을 얻었다.

단계 4: 0℃에서, 145-3(9g, 54.5mmol)의 디클로로메탄(100mL)에서의 용액에 N-브로모숙신이미드(9.7g, 54.5mmol)를 나누어 추가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하다. 유기층을 병합하여, 소금물로 세척하며, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/2), 145-4를 얻었다.

단계 5: 아르곤 분위기에서, 145-4(5.95g, 23.4mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(6.14g, 36.6mmol), 탄산칼륨(8.07 g, 58.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(1.71 g, 2.34 mmol)의 디옥산(60 mL) 및 H₂O(12 mL)에서의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키며, 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 병합하여, 소금물로 세척하며, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트=1/1), 145-5를 얻었다.

단계 6: 수소 분위기에서, 145-5(2.53g, 12.3mmol) 및 10%Pd/C(0.25g)의 테트라히드로푸란(50mL)에서의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 고체를 세척한다. 여액을 농축시켜, 145-6을 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 145-7을 합성하였다. 초임계유체크로마토그래피SFC(Dr. Maisch MIC, 250 x 25 mm, 10μm, 50%MeOH/CO₂, 80 mL/min, 100 bar)를 통해 145-7(1.08 g)을 정제하여, 2개의 피크: 145-7-P1(피크 1, 600mg, > 99%ee) 및 145-7-P2(피크 2, 326mg, > 99%ee)를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 145를 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 631.4; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.28-8.20 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.85-4.72 (m, 1.5H), 4.50-4.47 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 1.5H), 3.91-3.70 (m, 5H), 3.50-3.42 (m, 0.5H), 2.94-2.89 (m, 1H), 1.47-1.08 (m, 12H).

실시예 1의 유사한 단계에 따라 146을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 631.3; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.79 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 0.5H), 4.49-4.45 (m, 0.5H), 4.18-4.02 (m, 1.5H), 3.99-3.66 (m, 5H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 1.50-0.95 (m, 12H).

실시예 23: 화합물 179 및 화합물 180의 합성

단계 1: 질소 분위기에서, 145-4(1 g, 4.1 mmol), 시클로프로필붕산(cyclopropylboronic acid, 2.8 g, 32.9 mmol), Pd(dtbpf)Cl₂(270 mg, 0.4 mmol) 및 K₂CO₃(1.4 g, 10.1 mmol)의 디옥산(50 mL) 및 물(10 mL)에서의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜, 잔여물을 얻었고, 잔여물은 역상 HPLC를 통해 정제하여(물에서 0.05％의 트리플루오로아세테이트(TFA)를 가지는 아세토니트릴: 18% 내지 20%), 179-1을 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 179-2를 합성하였다. 초임계유체크로마토그래피SFC(Dr. Maisch MIC, 250 x 25 mm, 10μm, 55%MeOH/CO₂, 100 mL/min, 100 bar)를 통해 179-2(1.34 g)를 정제하여, 2개의 피크: 179-2-P1(피크 1, 560mg, > 99%ee) 및 179-2-P2(피크 2, 730mg, > 99%ee)를 얻었다.

실시예 1의 유사한 단계에 따라 179를 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 629.3; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.86-6.75 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.38-6.32 (m, 1H), 6.18-6.13 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.91-4.70 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 0.5H), 4.12-4.06 (m, 1.5H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 3H), 1.23-1.13 (m, 3H), 0.79-0.75 (m, 1H), 0.68-0.66 (m, 1H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -113.81 (1F), -126.99 (1F), -127.16 (1F).

실시예 1의 유사한 단계에 따라 트리플루오로아세테이트(TFA)염으로서, 180을 합성하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 629.3; HNMR (400 MHz, MeOD-d ₄, ppm): δ 9.24 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.90-6.70 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37-6.25 (m, 2H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.03-4.90 (m, 2H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.50-4.32 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91-3.86 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 0.94-0.81 (m, 3H), 0.55-0.53 (m, 1H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -116.28 (1F), -123.46 (1F), -126.84 (1F).

본원에 따른 합성 방법을 통해 식 (I) 및 (II)의 화합물을 제조할 수 있다. 표 1은 실시예 1-23에서 설명한 방법과 유사하게 제조된 일부 화합물의 대표적인 분석 데이터를 나열하였다.

표 1. 식 (I) 및 (II)화합물의 특성화

생물학적 실시예 1. 세포 증식의 측정

10%의 소태아혈청, 페니실린/스트렙토마이신이 보충되어 있는 RPMI 1640배지에서 KRas G12C 돌연변이를 포함하는 폐암 세포주 NCI-H358(ATCC CRL-5807)을 배양하였다. 웰당 2000개 세포를 포함하는 150μL 배지를 96웰 배양 플레이트의 각 웰에 접종하고, 37℃의 5%CO2 인큐베이터에 넣고 밤 새 두었다. 액체처리기를 통해 각 웰에 0.75μL의 희석 화합물을, 0.5% 디메틸설폭사이드(DMSO)의 최종 농도에서 첨가하였다. 세포를 인큐베이터에서 5일 처리하였다. Cell-titer Glo(CTG) 키트(Promega)를 사용하여 세포 증식을 평가한다. 참고로, 120μL의 CTG시약을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다. 이후, Envision 2104플레이트 리더에서 발광 신호를 수집하였다.

표 2. 대표적 화합물의 NCI-H358세포 증식에 대한 억제

*: 대조 A: (S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-1-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)-7-(2-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온

이상의 시험관내 데이터는, R⁸ 위치(식 I-IV 참조)를 2-플루오로페닐에서 2-아미노-6-플루오로페닐로 변경하면 특정 계열 약물의 효능(potency)을 20배 가까이 높일 수 있으나, 기타 화합물은 이런 효과가 없음을 나타냈다. 화합물 126 및 128은 R⁸ 위치 외에 모두 동일하나, 2-아미노-6-플루오로페닐기를 갖는 화합물 126의 효능(potency)은 2-플루오로페닐기를 갖는 화합물 128의 효능(potency)보다 약 15배 높으며, IC₅₀은0.6 nM vs. 8.7 nM이다. 유사하게, 화합물 44 및 42는 R⁸ 위치 외에 모두 동일하나, 2-아미노-6-플루오로페닐기를 갖는 화합물 44의 효능(potency)은 2-플루오로페닐기를 갖는 화합물 42의 효능(potency)보다 약 19배 높으며, IC₅₀은 2.1 nM vs. 39.5 nM이다. 그러나, 이는 R⁸ 위치에서 2-플루오로페닐기를 갖는 화합물들에 비해, R⁸ 위치에서 2-아미노-6-플루오로페닐기를 갖는 어떤 화합물의 효능이 모두 대폭 향상됨을 의미하지 않는다. 예를 들면, 화합물 78 및 48은 R⁸ 위치 외에 모두 동일하나, 2-아미노-6-플루오로페닐기를 갖는 화합물 78의 효능은 단지 2-플루오로페닐기를 갖는 화합물 48의 효능보다 조금 높을 뿐이며, IC₅₀은 10.4 nM vs. 25.8 nM이다. 우리는 동일한 측정법(상술한 바와 같은 NCI-H358 측정법)을 이용하여 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-6-클로로-1-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-플루오로페닐)-6-클로로-1-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온에 대해 IC₅₀을 측정하였고; 2-아미노-6-플루오로페닐기를 갖는 화합물의 효능은 단지 2-플루오로페닐기를 갖는 화합물의 효능보다 조금 높을 뿐이며, IC₅₀은 1.6 nM vs. 4.0 nM이다. 또한, 동일한 측정법(상술한 바와 같은 NCI-H358 측정법)을 사용하여 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-1-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)-6-플루오로피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온은 5.3 nM의 IC₅₀을 가짐을 측정하였고; 동일한 측정법을 사용하여 2-플루오로페닐기를 갖는 대응 화합물인 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-플루오로페닐)-1-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)-6-플루오로피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온은 19.0 nM의 IC₅₀을 가짐을 측정하였다. 이러한 데이터는, 4，6-디시클로프로필피리미딘-5-일 기 및 R⁸ 위치 상의 2-아미노-6-플루오로페닐기를 갖는 화합물은 KRAS G12C 효소의 억제에 더욱 적합하다는 것을 보여준다. 이는 피리미딘 고리 상의 이소프로필을 시클로프로필로 변경할 경우, 효능(potency)에 있어 약 2-6배의 저하가 예상된다는 것을 보여주는 데이터와 대조되며, 예를 들어 화합물 2와 5, 49와 50 등을 비교한다. R⁸ 위치에서 2-아미노-6-플루오로페닐기를 갖는 화합물을 제외하고, 일반적으로 이러한 경향들이 관찰되며; 이런 계열의 화합물에서, 해당 경향은 반대되고, 시클로프로필-피리미딘 화합물은 상응한 이소프로필 피리미딘 화합물보다 효능이 더욱 높다.

생물학적 실시예 2. 인간 간세포 제거율에 대한 연구

BioreclamationIVT(Westbury, NY, Cat＃X008001, Lot＃TQJ)에서 구입한 풀링된 인간 간세포를 사용하여 본원의 상기 화합물의 시험관내 인간 간세포 제거율을 연구하였다. 제조업체의 설명서에 따라 측정하였다. 간단하게 말하면, 100%의 디메틸설폭사이드(DMSO)에서 10 mM의 시험화합물 및 양성 대조군(베라파밀) 저장 용액(stock solution)을 제조하였다. 연구에 사용된 해동 배지(50 mL)는 31 mL의 Williams E배지(GIBCO Cat＃12551-032), 15 mL의 등장성 퍼콜(ercoll)(GE Healthcare Cat＃17-0891-09), 500 μL의 100X GlutaMax(GIBCO Cat＃ 35050), 750 μL의 HEPES(GIBCO Cat＃15630-080), 2.5 mL의 FBS(Corning Cat＃35-076-CVR), 50 μL의 인간 인슐린(GIBCO Cat＃12585-014) 및 5 μL의 덱사메타손(NICPBP)으로 구성된다. 인큐베이션 배지는 1X GlutaMax가 보충되어 있는 Williams E배지로 제작된다. 사용하기 전에, 해동 배지 및 인큐베이션 배지(무혈청)를 모두 37℃의 워터배쓰(water bath)에 적어도 15분 동안 넣어두었다. 198μL의 50% 아세토니트릴/50% 물과 2μL의 10 mM 저장 용액을 병합하여, 화합물 저장 용액을 100μM로 희석시켰다. 측정 과정에서, 베라파밀은 양성 대조군으로 사용된다. 바이알(vial)에 냉동보관된 간세포를 저장 용기에서 꺼내어, 37°C의 워터배쓰에서 가볍게 흔들어 해동시켰다. 바이알의 내용물을 50 mL의 해동 배지 원추형 튜브에 넣었다. 바이알을 실온에서 100 g으로 10분 동안 원심 분리시켰다. 해동 배지를 인출하고, 무혈청 인큐베이션 배지로 간세포를 재현탁하여, 약 1.5Х10⁶개 세포/mL를 얻었다. 트리판블루 배제법(Trypan blue exclusion)으로 간세포의 활력 및 밀도를 계산한 다음, 무혈청 인큐베이션 배지로 세포를 작용 세포 밀도(working cell density)인 0.5Х10⁶개 생존 세포/mL까지 희석시켰다. 이후, 효소 활성이 제거되도록, 일부 0.5Х10⁶개 생존 세포/mL의 간세포를 5분 동안 끓인 다음, 플레이트에 추가하여 음성 대조군으로 하므로, 턴오버(turnover)가 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다. 끓인 간세포는 음성 샘플의 제조에 사용된다. 198μL의 간세포의 등분체(aliquot)를 96웰의 코팅되지 않은 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 이 플레이트를 궤도 진탕기(orbital shaker) 상의 인큐베이터에 넣으며, 회전속도는 500 rpm이고, 약 10분 동안 지속한다. 2μL의 100μM 시험화합물 또는 양성 대조군의 등분체를 코팅되지 않은 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응이 시작되도록 하였다. 이 측정은 두 번 반복하여 수행하였다. 상기 플레이트를 궤도 진탕기 상의 인큐베이터에서 500 rpm로 지정된 시간 동안 배양하였다. 25마이크로리터의 내용물을 옮겨, 6부피(150μL)의 IS(200 nM이미프라민, 200 nM라베탈롤 및 200 nM디클로페낙)를 포함하는 차가운 아세토니트릴과 혼합하여, 0, 15, 30, 60, 90 및 120분 시점에서 반응을 정지시켰다. 샘플을 3,220 g으로 25분 동안 원심 분리시킨 다음, 150μL의 상등액의 등분체를 LC-MS/MS 분석에 사용하였다. 데이터 분석에 있어서, 모든 계산은 모두 Microsoft Excel을 사용하였다. 추출된 이온크로마토그램에서 피크 면적을 결정하였다. 모화합물의 소멸 백분율과 시간 곡선에 대한 회귀 분석을 통해 모화합물의 시험관내 반감기(t_1/2)를 결정하였다. 기울기 값에 의해 시험관내 반감기(시험관내t_1/2)를 결정한다: 시험관내 t_1/2 = 0.693/k. 하기 공식을 사용하여 시험관내 t_1/2(분 단위)를 비율에 따라 확대된(scale-up) 미결합 고유 제거율(비율에 따라 확대된 미결합CL_int, 단위는 mL/min/kg) 으로 전환하였다(반복 측정한 평균 값): 미결합 CL_int = kV/NХ비율 인자, 여기서 V =배양 부피(0.5 mL); N＝각 웰의 간세포수(0.25Х10⁶개 세포). 인간 간세포를 사용하여 생체내 고유 제거율을 예측하는 비율 인자는 다음과 같다: 간 무게(g간/kg체충): 25.7; 간세포 농도(10⁶개 세포/g간): 99; 비율 인자: 2544.3.

표 3: 예시적 화합물의 인간 간세포 제거율

^a: 대조 A: (S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-1-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)-7-(2-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온.

^b: 계산된 CL_int <0인 경우, T_1/2 및 CL_int는 각각 "∞" 및 "0.00"으로 보고된다.

^c: 작용 세포 밀도는 0.5Х10⁶개 생존 세포/mL가 아니라, 2Х10⁶개 생존 세포/mL이다.

생물학적 실시예 3. 래트 약물동력학 연구

상하이의 SIPPER B&K Laboratory Animal Co., LTD로부터 입수한SD래트에게 단회위내(single i.g.) 투여한 후 화합물의 약물동력학(PK) 곡선을 측정하였다. 체중이 약 220 g인 3마리 암컷 래트를 사용하였다. 화합물은 10% 디메틸설폭사이드(DMSO) + 10% solutol HS15 + 80% (물 중 10%HPβCD)의 제제로 1 mg/mL로 제조되었다. 10 mg/kg의 투여량으로 화합물을 투여한 후의 0 시간(투여 전) 및 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간 시점에 혈액 샘플(0.2 mL)을 채취한다.

채취한 혈액 샘플을 바로 원심 분리시키고, 혈장을 분리하여 시험관으로 옮긴 후, 분석하기 전에 -70℃에서 보관한다. 미지 혈장, 공백 샘플 및 보정 표준품의 등분체를 1.5 mL의 시험관에 넣고, IS를 포함하는 아세토니트릴/메탄올(1/1, v/v)과 혼합하였다. 5분 동안 볼텍싱한 후, 각 샘플을 4℃에서 14000 rpm으로 10분 동안 원심 분리시켰다. 상등액을 LC-MS/MS 시스템으로 주입한다.

Shimadzu Shim-pack GIST C18(2.1 * 50mm 2μm)이 장착된 Simazhu LC-30D UPLC 시스템을 사용하여 45℃에서 샘플을 분리시켰다. TurboIonSpray 인터페이스가 있은 API4000 Q-Trap질량 분석기를 사용하여 용출액을 분석하였다. 이동상으로 크로마토그래피 분리를 진행하며, 상기 이동상은 0.1% 포름산을 포함하는 물(용액A) 및 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴(용액B)로 구성된다. 단계적 구배 용출 프로그램을 사용하여 0.6 mL/min의 유속으로 이동상을 전달하였다. 시험화합물의 선별 감도를 향상시키기 위하여, 양의 전자 분무 이온화 모드에서의 MRM 방법을 사용하였다. AB Sciex Analyst버전 1.6.2소프트웨어를 사용하여 질량 분석 데이터를 획득 및 분석하였다. Phoenix WinNonLin Professional버전 8.1의 표준 비구획 방법을 사용하여 약물동력학 파라미터를 얻었다. 말단반감기(T_1/2), 농도에 따른 면적-시간 곡선(AUC), T_max, C_max, 제거율, 겉보기 분포 부피, 평균 체류 시간 및 기타 파라미터와 같은 약물동력학 파라미터를 계산하였다.

표 4: 상기 화합물의 래트 PK 데이터

^a: 대조 B: 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-1-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)-6-플루오로피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온

^b: 대조 C: 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-6-클로로-1-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온.

생물학적 실시예 4. 단일 약물 또는 기타 약물과 병용하는 KRAS G12C 억제제를 평가하기 위한 생체내 연구

본 연구에서 동물 취급, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 모두 SIPPER B&K의 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)에서 승인한 지침에 따라 수행되었고, AAALAC(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care,)의 지침을 따랐다. 통상의 모니터링에서, 이동성, 음식 및 물의 소비(보기만 함), 체중 증가/감소(체중은 매주 2회 측정), 눈/털의 흐트러짐 및 임의의 기타 비정상적인 영향과 같은 정상적 행위에 대한 종양 성장의 모든 영향을 검사한다. 사망 및 관찰된 임상 징후는 각 하위 집합 내의 동물 수를 기준으로 기록하였다. 지속적인 악화 상태에 있는 것으로 관찰된 동물은 죽기 전 또는 혼수 상태에 빠지기 전에 안락사시킨다.

NCI-H358, SW837, NCI-H2122 종양 세포는 ATCC(American Type Culture Collection)에서 구입하였다. 37℃의 공기 중 5%CO₂의 분위기에서, 세포는 시험관내에서 유지되며, 세포는 10% 소태아혈청, 50 IU/ml페니실린/스트렙토마이신(GIBCO)이 보충되어 있는 RPMI-1640 또는 DMEM 배지에서 단일층으로 배양된다. 트립신-EDTA를 통해 처리하여, 종양 세포를 매주 2회 계대 배양하였다. 지수 성장 단계에서 성장한 세포를 수확하고, 종양 접종량을 계산하였다.

종양 보유 모델의 경우, 6-8주령의 암컷 무흉선 BALB/c누드 마우스를 인간 암세포주에 사용하였다. 각 마우스의 오른쪽 옆구리에 0.1 ml의 PBS의 종양 세포(10 x 10⁶)를 피하 접종하였다. 평균 종양의 크기가 약 200-250mm³에 도달하면 치료를 시작하였다. 카보플라틴, 시스플라틴은 매주 2회 복막내 주사하였다. 연구 또는 치료 기간 동안, 위관 영양법을 통해 비히클 및 기타 시험 물품을 현탁제로 1일1회 경구 투여하였다.

하기 공식으로 2개의 수직 직경을 측정하여 종양 부피를 계산하였다: (L x W 2)/2, 여기서 L 및 W는 각각 종양의 길이 및 너비를 나타낸다. 결과는 평균 값 및 평균 값의 표준 편차로 나타냈다.

다양한 치료의 결과는 도 1-6에 나타냈다. 도 1-3은 본 개시의 일부 대표적 화합물과 AMG510의 효능(efficacy)을 비교하였고, AMG510은 현재 KRAS G12C 돌연변이체 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 대장암(colorectal cancer) 및 맹장암(appendix cander)을 치료하기 위한 I/II기 임상 시험 중이다. AMG510은 6-플루오로 -7-(2-플루오로 -6-히드록시페닐)-1-[4-메틸-2-(프로프-2-일)피리딘-3-일]-4-[(2S)-2-메틸-4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]-1H,2H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온으로 인식되고 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 전체 치료 기간 동안, 결장직장 선암종 SW837(colorectal adenocarcinoma SW837) 이종이식모델에서 종양 부피 생체내 감소 측면에서, 투여량이 60mg/kg인 화합물 44 및 투여량이 30mg/kg인 화합물 126은 60mg/kg인 AMG510보다 더욱 효과적이었다. 도 2는 NSCLC H358이종이식모델에서 종양 부피 생체내 감소 측면에서, 투여량이 30 mg/kg인 화합물 44 및 투여량이 30 mg/kg인 화합물 126은 30 mg/kg인 AMG510보다 더욱 효과적임을 보여준다. 도 3은 NSCLC H2122이종이식모델에서 종양 부피 생체내 감소 측면에서, 투여량이 60mg/kg인 화합물 126은 60mg/kg인 AMG510보다 더욱 효과적임을 보여준다.

도 4-6은 본 개시의 화합물을 다양한 암에 대한 상승 효과를 실현하도록 기타 항암 요법과 조합하여 사용할 수 있음을 보여준다. 도 4는 NSCLC H358이종이식모델에서, 카보플라틴 또는 화합물 145를 단독으로 사용하여 치료하는 것과 비교하면, 전체 치료 과정에서, 카보플라틴 및 화합물 145의 병용 치료는 더욱 양호한 종양 부피 감소를 나타냄을 보여준다. 이 연구에서, 치료는 30 mg/kg의 카보플라틴; 5 mg/kg의 화합물 145; 또는 30 mg/kg의 카보플라틴 및 5 mg/kg의 화합물 145를 포함한다. 도 5는 NSCLC H358이종이식모델에서, 시스플라틴 또는 화합물 126을 단독으로 사용하여 치료하는 것과 비교하면, 전체 치료 과정에서, 시스플라틴 및 화합물 126의 병용 치료는 더욱 양호한 종양 부피 감소를 나타냄을 보여준다. 유사하게, RMC-4550 또는 화합물 126을 단독으로 사용하여 치료하는 것과 비교하면, 전체 치료 과정에서, RMC-4550 및 화합물 126의 병용 치료는 더욱 양호한 종양 부피 감소를 나타낸다. 이 연구에서, 치료는 2 mg/kg의 시스플라틴; 10 mg/kg의 RMC-4550; 5 mg/kg의 화합물 126; 2 mg/kg의 시스플라틴 및 5 mg/kg의 화합물 126; 또는 10 mg/kg의 RMC-4550 및 5 mg/kg의 화합물 126을 포함한다. 도 6은 결장직장 선암종 SW837(colorectal adenocarcinoma SW837) 이종이식모델에서, 트라마티닙 또는 화합물 44를 단독으로 사용하여 치료하는 것과 비교하면, 전체 치료 과정에서, 트라메티닙 및 화합물 44의 병용 치료는 더욱 양호한 종양 부피 감소를 나타냄을 보여준다. 이 연구에서, 치료는 1 mg/kg의 트라메티닙; 30 mg/kg의 화합물 44; 또는 1 mg/kg의 트라메티닙 및 30 mg/kg의 화합물 44를 포함한다.

개요 및 요약 부분은 발명자(들)이 구상한 본 발명의 모든 예시적인 구현예가 아니라 하나 이상의 예시적인 구현예를 설명할 수 있으므로, 본 발명 및 첨부된 청구범위를 어떤 식으로든 제한하려는 의도가 없다.

이상은 특정 기능 및 이들의 관계를 나타내는 기능적 구조 부분에 의해 본 발명을 설명하였다. 설명의 편의를 위해, 본원에서는 이러한 기능적 구조 부분의 경계를 임의로 정의하였다. 지정된 기능 및 이들의 관계를 적절하게 수행하기만 하면 기타 경계로 정의될 수도 있다.

종속으로 기술된 본 발명의 측면에 관하여, 모든 개별 종은 개별적으로 본 발명의 별개의 측면으로 간주된다. 본 발명의 각 측면이 "포함"하는 특징으로 기술될 경우, "해당 특징으로 구성"되거나 또는 "본질적으로 해당 특징으로 구성"되는 구현예를 고려할 수도 있다.

특정 구현예에 대한 상기 설명은 본 발명의 일반적인 특성을 충분히 보여줌으로써, 다른 사람들이 본 발명의 일반적 개념을 벗어나지 않으면서 당업자의 지식을 응용하여 특정 구현예를 용이하게 보정 및/또는 변경할 수 있도록 하여, 과도한 실험 없이도 다양하게 적용하도록 하였다. 따라서, 본원에서 제시한 시사 및 지침에 기반하면, 이러한 변경 및 보정은 공개된 구현예의 등가 형태의 의미 및 범위 내에 있어야 한다. 본원의 어법 또는 용어는 한정의 목적이 아니라 설명을 위한 것이며, 본 명세서의 용어 또는 어구는 당업자가 시사 및 지침에 따라 해석해야 한다.

본 발명의 범위는 상기 예시적 구현예에 의해 제한되어서는 안 된다.

본원에서 설명된 모든 측면, 구현예, 및 선택은 임의의 모든 변형 형태로 조합될 수 있다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원에서 구체적이고 개별적으로 지적한 것처럼 동일한 정도로 본원에 포함된다. 본원에서 특정 용어의 의미 또는 정의가 참조로 통합된 문서에 있는 동일한 용어의 의미 또는 정의와 충돌하는 경우, 본원의 해당 용어의 의미 또는 정의를 기준으로 한다.

Claims

식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,

식 I
여기서,
X는 O, NR¹⁰, S, SO₂ 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이고;
R¹은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 또는 -L-R²⁰이고,
여기서 L은 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C_1-4 알킬렌, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이고,
여기서 R²⁰은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, -NR²¹R²², -OR²³, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리기이고,
또는 X-R¹은 -COOH, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 또는 C_3-6 시클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 또는 C_3-6시클로알킬은 임의로 치환되며, 예를 들어 각각 독립적으로 F, OH, 보호된 OH, 및 C_1-4알콕시로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환되고;
여기서 R¹⁰, R²¹, 및 R²² 각각은 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; 각 경우에, R²³은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기이며;
A¹, A², A³, A⁴, 및 A⁵ 각각은 독립적으로 CR³⁰ 또는 N이고,
여기서 R³⁰은 각 경우 독립적으로 수소, F, Cl, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 알콕시이고;
또는 R¹, X 및 A¹은 임의로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리를 함께 형성하고;
R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 임의로 치환된 C_1-4 알콕시이고;
Het은 4-10원 헤테로 고리이고, 이는 독립적으로 선택된 하나 이상의 R⁴기(들), (R⁴)_n에 의해 임의로 치환되며, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이고, R⁴는 각 경우 독립적으로 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어, 시클로프로필), 불소 치환된 C_1-4 알킬, 히드록시 치환된 C_1-4 알킬, 또는 시아노 치환된 C_1-4알킬이고; 또는 2개의 R⁴기가 함께 연결되어 3-6원 고리 구조를 형성할 수 있으며;
U는 KRAS 단백질(예를 들어, KRAS G12C 돌연변이 단백질)의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분을 나타내며;
R⁷은 수소, 할로겐, -CN, 3-4원 고리(예를 들어 시클로프로필), 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4알키닐 또는 임의로 치환된 C_1-4 알콕시이고;
R⁸은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
식 I-1 또는 식 I-2를 가지며,

여기서,
X는 O, S, N 또는 NR¹⁰이고,
J¹ 및 J² 각각은 독립적으로 O, S, N, CR⁴⁰, 및 NR⁴¹로부터 선택되고, 여기서 R⁴⁰ 및 R⁴¹각각은 각 경우 독립적으로 수소, -OH, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 알콕시, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이며,
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -COOR^23A, -CONR^21AR^22A, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 연결되어 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리를 형성하며, 여기서 R^21A 및 R^22A 각각은 각 경우 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; R^23A는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기이며;
여기서 이중 고리가 전체적으로 방향족인 조건이면, 점선은 대응되는 연결이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서,
식 I-3A, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, 또는 I-4C를 가지며,

여기서 A²는 CH 또는 N이고, R¹⁰, R⁴⁰, 및 R⁴¹각각은 각 경우 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
식 I-5 또는 I-6을 가지며,

여기서,
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -COOR^23A, -CONR^21AR^22A, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 연결되어 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 R^21A 및 R^22A 각각은 각 경우 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; R^23A는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기이며;
L은 존재하지 않거나, 임의로 치환된 C_1-4 알킬렌, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어, 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이고,
여기서 R²⁰은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, -NR²¹R²², -OR²³, 임의로 치환된 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어, 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 4 내지 7원 헤테로 고리기이고,
R²¹, R²² 및 R²³각각은 각 경우 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_1-4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제4항에 있어서,
여기서 -O-L-R²⁰ 잔기는,

,
,
,
,
,

또는

인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
식 I-7 또는 I-8을 가지며,

여기서,
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -COOR^23A, -CONR^21AR^22A, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 연결되어 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 R^21A 및 R^22A 각각은 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; R^23A는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기이며;
L은 존재하지 않거나, 임의로 치환된 C_1-4 알킬렌, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어, 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이고,
여기서 R²⁰은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, -NR²¹R²², -OR²³, 임의로 치환된 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어, 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 4 내지 7원 헤테로 고리기이고,
여기서 고리B는 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자(예를 들어 1 또는 2개 고리 질소 원자)를 포함하는 4-7원 헤테로 고리이고, 이는 R⁴²기(들), (R⁴²)_m에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R⁴²는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, -NR²¹R²², 또는 -OR²³이고, m은 0, 1 또는 2이며;
R¹⁰, R²¹ 및 R²² 각각은 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4알키닐, 또는 질소 보호기이고; R²³은 각 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_1-4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제6항에 있어서,
식 I-7의 구조식을 가지며,
여기서 식 I-7의
부분은 -NH₂, -NHCH₃, -NHC(O)CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -N(CH₃)₂, 및
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제6항에 있어서,
I-8에 따른 구조식을 가지며, 여기서 임의의 치환기R⁴²(들) 와 함께 고리 B는
，
，
, 또는
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
여기서 -X-R¹은 -C(CH₃)₂OH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 적용 가능 시, A¹ 및 A²는 모두 N인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 적용 가능 시, A¹ 및 A² 중 하나는 N이고, A¹ 및 A² 중 다른 하나는 CH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R² 및 R³은 독립적으로 수소, 1-3개의 불소에 의해 임의로 치환된 C_1-4 알킬, C_3-6시클로알킬, 및 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R² 및 R³은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, F 및 Cl로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R²와 R³은 동일한 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제14항에 있어서,
여기서 R² 및 R³은 모두 이소프로필 또는 모두 시클로프로필인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R²와 R³은 상이하고, 여기서 R² 및 R³ 중 하나는 수소 또는 메틸인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 식 I의 Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께
로 표시되고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, n이 1 또는 2일 경우, R⁴는 각 경우 독립적으로 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH 또는 -CH₂CN인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제17항에 있어서,
여기서 식 I의 Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께 하기 식:

으로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁵ 및 R⁶은 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 A³은 N인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 A⁴는 CH인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 A⁵는 N인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁷은 수소, F, Cl, 메틸 또는 CF₃인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 각 기는 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어, 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴(예를 들어 인다졸일)이고, 각 기는 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어, 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁸은,

또는
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,

식 II
여기서,
G¹은 수소, -COOH, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6알키닐, 또는 C_3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 또는 C_3-6 시클로알킬은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 각 기는 각각 독립적으로 F, OH, 보호된 OH 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되거나; 또는 G¹은 -X-R¹이며;
여기서 X는 O, NR¹⁰, S, SO₂, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이고;
R¹은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 또는 -L-R²⁰이며,
여기서 L은 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C_1-4 알킬렌, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이고,
여기서 R²⁰은 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, -NR²¹R²², -OR²³, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리기이며,
여기서 R¹⁰, R²¹ 및 R²² 각각은 각 경우 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; R²³은 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기이며;
A¹, A², A³, A⁴ 및 A⁵ 각각은 각각 독립적으로 CR³⁰ 또는 N이고,
여기서 R³⁰은 각 경우 독립적으로 수소, F, Cl, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 알콕시이며;
또는 적용 가능 시, R¹, X 및 A¹은 임의로 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리를 함께 형성하고;
Het은 R⁴기(들), (R⁴)_n에 의해 임의로 치환된 4-10원 헤테로 고리이며,
여기서 R⁴는 각 경우 독립적으로 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들면, 시클로프로필), 불소 치환된 C_1-4 알킬, 히드록시 치환된 C_1-4 알킬, 또는 시아노 치환된 C_1-4알킬이고, n은 0, 1, 2 또는 3이며; 또는 2개의 R⁴기가 함께 연결되어 3-6원 고리 구조를 형성할 수 있고;
U는 KRAS 단백질(예를 들어 KRAS G12C 돌연변이 단백질)의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분을 나타내며;
R⁷은 수소, 할로겐, -CN, 3-4원 고리(예를 들어, 시클로프로필), 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4알키닐 또는 임의로 치환된 C_1-4 알콕시이고;
R⁸은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항에 있어서,
여기서 G¹은 수소, 메틸, 시클로프로필, -C(CH₃)₂OH, -CF₃ 또는 -CN이고, 바람직하게 G¹은 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 또는 제28항에 있어서,
여기서 적용 가능 시, A¹ 및 A²는 모두 N인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 또는 제28항에 있어서,
여기서 적용 가능 시, A¹ 및 A² 중 하나는 N이고, A¹ 및 A² 중 다른 하나는 CH인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 U는
를 나타내고, 여기서,
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -COOR^23A, -CONR^21AR^22A, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 연결되어 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 R^21A 및 R^22A 각각은 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 질소 보호기이고; R^23A는 각 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 C_2-4 알케닐, 임의로 치환된 C_2-4 알키닐, 임의로 치환된 C_1-4 헤테로 알킬, 임의로 치환된 C_3-6 탄소 고리, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로 고리, 또는 산소 보호기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제31항에 있어서,
여기서 식 I의 Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께
로 표시되고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, n이 1 또는 2일 경우, R⁴는 각 경우 독립적으로 메틸, 에틸, -CF₃, -CF₂H, -CH₂OH 또는 -CH₂CN인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제32항에 있어서,
여기서 식 I의 Het은 (R⁴)_n 및 U와 함께 하기 식:

으로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁵ 및 R⁶은 모두 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 A³은 N인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 A⁴는 CH인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 A⁵는 N인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁷은 수소, F, Cl, 메틸 또는 CF₃이고, 바람직하게 R⁷은 F 또는 Cl인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 각 기는 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬, 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁸은 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴(예를 들어 인다졸일)이고, 각 기는 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH₂, 보호된 히드록시 기, 보호된 아미노 기, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, 3 또는 4원 고리(예를 들어 시클로프로필), C_1-4 알콕시, 불소 치환된 C_1-4 알킬 및 불소 치환된 C_1-4알콕시로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
여기서 R⁸은,

또는
로부터 선택되고, 바람직하게 R⁸은
인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1-186번 화합물에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제42 중 어느 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 약학 조성물.
세포 내의 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 억제하는 방법에 있어서,
상기 세포를 제1항 내지 제42 중 어느 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
피험자의 암을 치료하는 방법에 있어서,
상기 피험자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제42 중 어느 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제43항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제45항에 있어서,
상기 암은 혈액암(hematologic malignancy), 폐암(lung cancer, 예를 들면, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)), 췌장암(pancreatic cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 담낭암(gall bladder cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 담관암(bile duct cancer) 및/또는 대장암(colorectal cancer)인 것인 방법.
제45항 또는 제46항에 있어서,
별도의 요법으로 상기 피험자를 치료하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서,
상기 별도의 요법은 화학요법제, 치료 항체, 방사선, 세포 요법 또는 면역 요법인 것인 방법.
제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험자는 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이가 있는 것인 방법.