JP6999577B2 - がんを処置するための抗ｐｄ－１抗体と放射線の組合せ - Google Patents

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Description

本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０１７年５月１２日に提出されており、各開示の全体が参照によって本明細書に組み入れられる、２０１６年５月１３日に提出された米国特許仮出願第６２／３３５，７４３号；２０１６年５月２３日に提出された第６２／３４０，１４２号；２０１６年６月１０日に提出された第６２／３４８，５４６号；２０１６年６月１５日に提出された第６２／３５０，３０５号；２０１６年７月２１日に提出された第６２／３６４，９２０号；２０１６年８月１２日に提出された第６２／３７４，０２０号；および２０１７年１月２７日に提出された第６２／４５１，２７４号に対する優先権の利益を主張する。
配列表
本出願は、２０１７年５月１２日に作成され、８．６４キロバイト（ＫＢ）のサイズを有する「配列表」と題するテキストファイルとしての電子フォーマットでの配列表を含む。テキストファイル「配列表」の内容物は、参照によって本明細書に組み入れられる。
本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合する抗体の治療上有効量を、放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法に関する。
放射線療法は、腫瘍の成長を制御するためおよび／または腫瘍細胞を殺滅するために、電離放射線のＤＮＡ損傷特性を利用しており、局所腫瘍治療のために過去６０年間、広く使用されている。放射線療法は、例えば腫瘍抗原の放出により、免疫系に対する刺激作用を促進することができる。しかし、放射線はまた、免疫抑制効果、例えば調節性Ｔ細胞のような抑制性免疫細胞の刺激を引き起こし得る（非特許文献１）。
がん治療のための免疫チェックポイント阻害剤の開発によって、それを放射線療法と組み合わせることに関心が集まっている（非特許文献２；非特許文献３）。１つのそのような免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）である。腫瘍の微小環境におけるＰＤ－１受容体のシグナリングは、腫瘍細胞が宿主免疫系による免疫監視機構を逃れるために重要な役割を果たす。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ Ｔ細胞チェックポイント経路の遮断は、免疫応答を刺激するための有効かつ良好に忍容されるアプローチであり、進行黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）において有意な客観的奏効を達成している（非特許文献４）。しかし、最適な治療はおそらく、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体処置を、従来の治療および新規免疫療法アプローチと組み合わせる必要がある。補体系の免疫調節剤ならびに放射線および化学療法のような従来のモダリティの免疫刺激の局面を使用することによって宿主免疫の集中的な局面を刺激するコンビナトリアルアプローチは、より有効ながん治療の開発をもたらすことができる。
Ｌｅら、２０１５年、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１：３３９３～３４０１頁 Ｔａｎｇら、２０１４年、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２：８３１～８３８頁 Ｔｅｎｇら、２０１５年、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．３６５：２３～２９頁 Ｔｏｐａｌｉａｎら、２０１２年、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６６：２４４３～２４５４頁
ある特定の実施形態において、本発明は、対象におけるがんを処置する、がんの少なくとも１つの症状もしくは適応を改善する、またはがんの成長を阻害する方法を提供する。本発明のこの態様に従う方法は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、場合により放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、がんを有する対象を選択することと、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、放射線療法の１つまたはそれ以上の線量と組み合わせて投与することとを含む、固形腫瘍を含むがんを処置する方法を含む。ある特定の実施形態において、組合せの投与によって、抗体または放射線単独のいずれかの投与と比較して、治療効能または抗腫瘍効能の増強が得られる。
本発明のある特定の実施形態において、対象におけるがんを処置する、がんの少なくとも１つの症状もしくは適応を軽減する、またはがんの成長を阻害する方法を提供する。本発明のある特定の実施形態において、腫瘍の成長を遅らせるまたは腫瘍の再発を予防する方法を提供する。本発明のある特定の実施形態において、がん患者の全生存または無増悪生存を延長させる方法を提供する。本発明のこの態様に従う方法は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量の１つまたはそれ以上の用量を連続的に投与することを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、がんまたは腫瘍は、固形腫瘍または悪性腫瘍である。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫からなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、過去にがんの全身処置を受けていないがん患者に、「ファーストライン」処置として投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、化学療法、手術、および放射線を含むがこれらに限定されない「標準治療」によって過去に処置がん（例えば、転移性がん）患者に、「セカンドライン」処置として投与される。
本発明の一実施形態は、皮膚がんの処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体に関する。ある特定の実施形態において、皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌および基底細胞癌を含むがこれらに限定されない非黒色腫皮膚がんである。抗ＰＤ－１抗体を、本明細書に記載されるように、転移性または局所進行皮膚扁平上皮癌患者に投与してもよい。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載されるように、ヘッジホッグ経路阻害剤（例えば、ビスモデギブ、ソニデジブ）に対して不耐性であるか、またはヘッジホッグ経路阻害剤によって処置したが進行を示す、進行基底細胞癌患者に投与される。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．３、１、３、５、または１０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、２０～６００ｍｇを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、約２００ｍｇを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、約２５０ｍｇを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、約３５０ｍｇを含む。
ある特定の実施形態において、放射線療法は、１つまたはそれ以上の線量で投与される。ある特定の実施形態において、放射線療法の各線量は、２～１００グレイ（Ｇｙ）を含む。ある特定の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。ある特定の実施形態において、放射線療法は２～１２分割を含む。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、放射線療法の前、同時、または後に抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を投与することを含む。一実施形態において、本発明の方法は、放射線療法の線量の前に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の各々０～５０治療用量を投与することを含み、各用量は、直前の用量の０．５～１２週間後に投与される。一実施形態において、各用量は、直前の用量の１週間後に投与される。一実施形態において、各用量は、直前の用量の２週間後に投与される。一実施形態において、各用量は、直前の用量の３週間後に投与される。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量、および場合により放射線療法は、処置サイクルに含まれる。本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を含む少なくとも１つの処置サイクルを、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、最大１２処置サイクルが、それを必要とする対象に投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの処置サイクルは、放射線療法の１つまたはそれ以上の線量をさらに含む。ある特定の実施形態において、放射線療法は、１つのみの処置サイクルで投与される。ある特定の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前に投与される。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および放射線療法は、追加の治療剤または治療（例えば、シクロホスファミド、または本明細書に開示される任意の薬剤もしくは治療）と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、処置は、腫瘍の退縮、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、経時的な転移病変の低減、化学療法または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される１つまたはそれ以上の治療効果を生じる。
ある特定の実施形態に従って、抗ＰＤ－１抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖ＣＤＲとを含む。本発明の方法の文脈において使用することができる１つのそのようなタイプの抗原結合タンパク質は、ＲＥＧＮ２８１０のような抗ＰＤ－１抗体である。
ある特定の実施形態において、本発明は、ヒトを含む対象におけるがんを処置またはがんの成長を阻害するための薬剤の製造における抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。ある特定の実施形態において、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、または骨髄腫である。
ある特定の実施形態において、本発明は、放射線療法と組み合わせた、ヒトを含む対象におけるがんを処置またはがんの成長を阻害するための薬剤の製造における抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。ある特定の実施形態において、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、または骨髄腫である。
１つの態様において、本発明は、がんに罹患した対象を処置するためのキットであって、（ａ）ＰＤ－１に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合断片の用量と、（ｂ）本明細書に開示の方法に従って対象を処置するために抗ＰＤ－１抗体を使用するための説明書とを含むキットを提供する。ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫からなる群より選択される。
本発明の他の実施形態は、以下の詳細な説明を再検討することにより明らかとなるであろう。
ＭＣ３８腫瘍を移植したマウスにおける抗ＰＤ－１抗体および放射線（ＸＲＴ）の投与を含む試験デザインを示す（本明細書の実施例１に記載の試験）図である。 本明細書の実施例１に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスにおける腫瘍の成長の平均値を示す図である。 本明細書の実施例１に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスの全生存を示す図である。 Ｂ１６Ｆ１０．９腫瘍を移植したマウスにおける抗ＰＤ－１抗体および放射線（ＸＲＴ）の投与を含む試験デザインを示す（本明細書の実施例２に記載の試験）図である。 本明細書の実施例２に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）によって処置したマウスにおける腫瘍の成長の平均値を示す図である。 本明細書の実施例２に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）によって処置したマウスの全生存を示す図である。 ＭＣ３８腫瘍を移植したマウスにおける抗ＰＤ－１抗体および放射線（ＸＲＴ）の投与を含む試験デザインを示す（本明細書の実施例４に記載の試験）図である。 本明細書の実施例４に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスにおける第１の腫瘍の成長の平均値を示す図である。 本明細書の実施例４に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスの全生存を示す図である。 本明細書の実施例４に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、または抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）によって処置したマウスにおける第２の腫瘍の成長を示す図である。 ＭＣ３８腫瘍を移植したマウスにおける抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体および放射線（ＸＲＴ）の投与を含む試験デザインを示す（本明細書の実施例５に記載の試験）図である。 本明細書の実施例５に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、抗ＧＩＴＲ抗体（▲）、抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体の組合せ（▼）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴ（□）、または抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴの組合せ（△）によって処置したマウスにおける腫瘍の成長の平均値を示す図である。 本明細書の実施例５に記載の試験における、アイソタイプ対照抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、抗ＧＩＴＲ抗体（▲）、抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体の組合せ（▼）、アイソタイプ対照＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴ（□）、または抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴの組合せ（△）によって処置したマウスの全生存を示す図である。 ベースライン、左、および２４週目、右に矢印によって示した基底細胞癌（ＢＣＣ）患者における肺転移のＸ線画像を示す図である。 ベースライン、左、および１６週目、右の皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）患者における頸部腫瘍塊のＸ線画像を示す図である。
本発明を説明する前に、本発明は、記載の特定の方法および実験条件が変化し得ることから、そのような方法および条件に限定されないと理解すべきである。同様に、本明細書において使用した用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることから、制限的ではないと意図されると理解すべきである。
特に定義していなければ、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において使用される、特定の列挙された数値を参照して使用する場合の用語「約」は、その値が列挙された値から１％以下変動してもよいことを意味する。例えば、本明細書において使用されるように、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４等）を含む。
本明細書に記載の方法および材料と類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践に使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及した全ての刊行物は、その全体を記載するために参照によって本明細書に組み入れられる。
がんを処置またはがんの成長を阻害する方法
本発明は、対象におけるがんを処置する、がんの少なくとも１つの症状もしくは適応を改善もしくはその重症度を低減する、またはがんの成長を阻害する方法を含む。本発明のこの態様に従う方法は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、抗腫瘍治療（本明細書において他所で記述されている）と組み合わせて投与される。一実施形態において、抗腫瘍治療は放射線療法である。本明細書において使用される「処置する」、「処置している」等の用語は、症状を軽減する、一時的または永続的に症状の原因を除去する、腫瘍の成長を遅らせるもしくは阻害する、腫瘍細胞量もしくは腫瘍負荷を低減する、腫瘍の退縮を促進する、腫瘍の縮小、壊死、および／もしくは消失を引き起こす、腫瘍の再発を防止する、転移を予防もしくは阻害する、転移性の腫瘍の成長を阻害する、ならびに／または対象の生存期間を延長させることを意味する。
本明細書において使用される、「それを必要とする対象」という表現は、がんの１つまたはそれ以上の症状または適応を示す、ならびに／または固形腫瘍を含むがんと診断されている、およびがんの処置を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。多くの実施形態において、用語「対象」は、用語「患者」と互換的に使用することができる。例えば、ヒト対象は、原発または転移性腫瘍を有すると診断されていてもよく、および／または説明できない体重減少、全身虚弱、持続性の疲労、食欲減退、発熱、寝汗、骨痛、息切れ、腹部膨満、胸痛／圧痛、脾臓肥大、およびがん関連バイオマーカー（例えば、ＣＡ１２５）のレベルの上昇を含むがこれらに限定されない１つまたはそれ以上の症状または適応を有すると診断されていてもよい。この表現は、原発または確立された腫瘍を有する対象を含む。特定の実施形態において、表現は、固形腫瘍、例えば、結腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、肝臓がん、骨がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、頭頸部がん、および脳がんを有するおよび／またはそれらの処置を必要とするヒト対象を含む。用語は、原発または転移性腫瘍（進行悪性腫瘍）を有する対象を含む。ある特定の実施形態において、「それを必要とする対象」という表現は、過去の治療（例えば、抗がん剤による処置）に耐性もしくは抵抗性である、または制御が不適切である固形腫瘍を有する患者を含む。例えば、表現は、化学療法（例えば、カルボプラチンまたはドセタキセル）による処置のような過去の治療の１つまたはそれ以上によって処置されている対象を含む。ある特定の実施形態において、「それを必要とする対象」という表現は、過去の治療の１つまたはそれ以上によって処置されているが、その後再燃または転移した、固形腫瘍を有する患者を含む。例えば、腫瘍の退縮に至る１つまたはそれ以上の抗がん剤による処置を受けているが、その後１つまたはそれ以上の抗がん剤に対して耐性である（例えば、化学療法耐性がん）がんが再燃している、固形腫瘍を有する患者を、本発明の方法によって処置する。表現はまた、従来の抗がん治療が、例えば毒性の副作用により勧められない固形腫瘍を有する対象も含む。例えば、表現は、毒性の副作用を有する化学療法の１つまたはそれ以上のサイクルを受けている患者を含む。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、１つまたはそれ以上のがん関連バイオマーカー［例えば、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＡ１２５、ＣＡ１９－９、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、乳酸デヒドロゲナーゼ、ＫＩＴ、癌胎児性抗原、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＡＬＫ遺伝子再構成］のレベルの上昇を示す患者を処置するために使用してもよい。例えば、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、放射線療法と組み合わせて、ＰＤ－Ｌ１および／またはＥＧＦＲのレベルが上昇した患者に投与することを含む。好ましい実施形態において、本発明の方法は、がん組織におけるＰＤ－Ｌ１発現に基づいて選択したがん患者に使用される。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、がん組織および／または免疫細胞における少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％のＰＤ－Ｌ１発現に基づいて選択したがん患者を処置するために使用される。がん組織および／または免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現を決定する方法は、当技術分野で周知である。ある特定の実施形態において、腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１の発現は、ＰＣＴ出願国際公開第２０１６１２４５５８号または国際公開第２０１６１９１７５１号または米国特許出願公開第２０１６０３０５９４７号に記述される、当技術分野で公知の任意のアッセイ、例えばＥＬＩＳＡアッセイまたは免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定される。ある特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１の発現は、ＲＮＡ発現を定量することによって、例えばインサイチューハイブリダイゼーション、またはＲＴ－ＰＣＲによって決定される。ある特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１の発現は、例えば免疫ポジトロン放射断層撮影またはｉＰＥＴによる標識抗ＰＤ－Ｌ１抗体によるイメージングによって決定される［例えば、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１２：１３７９頁（２００７）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５２（８）：１１７１頁（２０１１）；２０１６年１２月１日に提出された米国特許仮出願第６２／４２８，６７２号を参照されたい］。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、固形腫瘍を有する対象において使用される。用語「腫瘍」、「がん」、および「悪性腫瘍」は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書において使用される用語「固形腫瘍」は、通常、嚢胞または液体領域を含まない異常な組織塊を指す。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がん）であり得る。本発明の目的に関して、用語「固形腫瘍」は、悪性の固形腫瘍を意味する。用語は、それらを形成する細胞タイプから名付けられた様々なタイプの固形腫瘍、すなわち肉腫、癌腫、およびリンパ腫を含む。しかし、用語は白血病を含まない。様々な実施形態において、用語「固形腫瘍」は、結合または支持組織（例えば、骨または筋肉）から生じるがん（肉腫と呼ばれる）、体の腺細胞および体組織の内側に沿って並ぶ上皮細胞から生じるがん（癌腫と呼ばれる）、ならびにリンパ節、脾臓、および胸腺のようなリンパ系臓器のがん（リンパ腫と呼ばれる）を含む。リンパ系の細胞は体のほぼ全ての組織に存在し、したがってリンパ腫は広く多様な臓器に発症し得る。ある特定の実施形態において、用語「固形腫瘍」は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫を含むがこれらに限定されないがんを含む。ある特定の実施形態において、用語「固形腫瘍」は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、基底細胞癌、乳癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形膠芽腫を含むがこれらに限定されないがんを含む。ある特定の実施形態において、用語「固形腫瘍」は、処置を必要とする対象において、互いに離れて存在する１つ超の固形腫瘍病変、例えば２個、２個超、５個超、１０個超、１５個超、２０個超、または２５個超の病変を含む。ある特定の実施形態において、１つ超の病変は、同じ臓器において互いに遠位に存在する。ある特定の他の実施形態において、腫瘍病変は、異なる臓器に存在し得る。
ある特定の実施形態において、本発明は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫を含むがこれらに限定されないがんを処置またはがんの成長を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形膠芽腫を含むがこれらに限定されないがんを処置またはがんの成長を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、転移性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、切除不能局所進行ＣＳＣＣ、転移性結腸直腸がん、進行または転移性肝細胞がん、進行非小細胞肺がん、基底細胞癌、再発性多形膠芽腫、去勢後再発前立腺がん、およびファーストライン治療に抵抗性である任意の進行固形腫瘍を含むがこれらに限定されない進行固形腫瘍を処置する方法を含む。この態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、抗腫瘍治療と組み合わせて投与することを含む。抗腫瘍治療は、化学療法、放射線、手術のような従来の抗腫瘍治療を含むがこれらに限定されない。他の抗腫瘍治療は、本明細書において他所で記述されている。一実施形態において、抗腫瘍治療は放射線療法を含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与し、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～１０ｍｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）を含む。ある特定の他の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の２０～６００ｍｇ、例えば、抗ＰＤ－１抗体の５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇを含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を有するがんを処置するまたはがんの成長を阻害する方法を含む。本明細書において使用される用語「マイクロサテライト不安定性」は、「ＭＳＩ」としても知られ、腫瘍細胞におけるマイクロサテライト反復配列の変化またはＤＮＡミスマッチ修復の欠損によって引き起こされる遺伝的高変異性を指す。単純反復配列としても知られるマイクロサテライトは、長さが１～６塩基対の反復単位を含むＤＮＡの反復配列である。マイクロサテライトの長さは、人によって非常に多様であり、ＤＮＡフィンガープリントに寄与するが、各個体は一定の長さのマイクロサテライトを有する。ＭＳＩは、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質がＤＮＡ複製エラーを修復することができないことに起因する。ＭＳＩは、複製エラーが配列ではなくて長さが異なるＤＮＡ多型を含む。ＭＳＩは、挿入もしくは欠失、または高度メチル化のいずれかを通してのフレームシフト変異を含み、それによって遺伝子の沈黙化が起こる。マイクロサテライト不安定性によって、結腸がん、胃がん、子宮内膜がん、卵巣がん、肝胆管がん、尿路がん、脳がん、および皮膚がんが起こり得ることは当技術分野で公知である。本発明は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、場合により放射線療法と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩを有するがんを処置する方法を含む。
本発明の一実施形態は、ＭＳＩを有する転移性結腸直腸がん、ＭＳＩを有する転移性子宮内膜がん、およびＭＳＩを有する去勢後再発前立腺がんを含むがこれらに限定されない、ＭＳＩを有する進行固形腫瘍の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＭＳＩを有する進行固形腫瘍を有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＭＳＩを有する進行固形腫瘍を有する対象に投与し、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の２０～６００ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。
本明細書において使用される用語「放射線療法」は、「ＸＲＴ」とも呼ばれ、一般的に抗がん治療の一部として、がん細胞を殺滅するために電離放射線を使用することを意味する。Ｘ線、ガンマ線、または荷電粒子（例えば、陽子または電子）を使用して、電離放射線を生成する。放射線療法は、患者の体外に配置される機器（体外照射療法）もしくは患者の体内に配置される発生源（体内照射療法または小線源療法）によって送達してもよく、または静脈内もしくは経口に送達された全身の放射性同位元素（全身放射性同位元素療法）によって送達してもよい。放射線療法は、投与すべき放射線の線量および位置を正確に決定するために、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）のようなイメージングに基づく技術と共に計画および投与してもよい。様々な実施形態において、放射線療法は、全身照射療法、従来の体外照射療法、定位放射線手術、定位放射線療法、三次元原体照射療法、強度変調放射線療法、画像誘導放射線療法、トモセラピー、小線源療法、および全身放射線療法からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、その意図に応じて、放射線療法は、治癒的、補助的、または緩和的である。特定の実施形態において、用語「放射線療法」は、少分割放射線療法を指す。少分割放射線療法は、放射線線量が２つ以上の分割に含まれる放射線療法を指す。様々な実施形態において、各分割は、２～２０Ｇｙを含む。例えば、５０Ｇｙの放射線線量を、各々が５Ｇｙを含む１０分割に分割してもよい。ある特定の実施形態において、２回以上の分割を連続してまたは連続する日に投与する。ある特定の他の実施形態において、２つ以上の分割を、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、またはその組合せで投与する。
ある特定の実施形態に従って、本発明は、腫瘍を処置する、または腫瘍の成長を遅らせるもしくは阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、腫瘍の退縮を促進する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞量を低減する、または腫瘍負荷を低減する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、腫瘍の再発を予防する方法を含む。本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に連続的に投与することを含み、抗体は、例えば特異的治療投与レジメンの一部として複数用量で対象に投与される。例えば、治療投与レジメンは、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、対象に約１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回またはそれより少ない回数で投与することを含んでもよい。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、放射線療法の１つまたはそれ以上の線量と組み合わせて投与し、放射線の１つまたはそれ以上の線量は、対象に約１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回またはそれより少ない回数で投与される。
ある特定の実施形態において、１つまたはそれ以上の用量は、処置サイクルに含まれる。本態様に従う方法は、少なくとも１つの処置サイクルを、それを必要とする対象に投与することを含み、少なくとも１つの処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１～１０用量を含み、場合により放射線療法の１つまたはそれ以上の線量を含む。ある特定の実施形態において、２～１２処置サイクルを、それを必要とする対象に投与する。
特定の実施形態において、本発明は、抗腫瘍効能を増加させるまたは腫瘍の阻害を増加させる方法を提供する。本発明のこの態様に従う方法は、放射線の線量を投与する前に抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含み、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の、約１日、１日超、２日超、３日超、４日超、５日超、６日超、７日超、または８日超前に投与してもよい。ある特定の実施形態において、方法は、抗ＰＤ－１抗体の前に放射線の線量を投与した対象と比較して、例えば約２０％、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、または８０％超の腫瘍の阻害の増加を提供する。ある特定の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法を含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、がんを処置する方法であって、第１の腫瘍病変と少なくとも第２の腫瘍病変とを有する対象を選択する工程、および両方の病変が処置されるように、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を放射線療法と組み合わせて投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施形態において、方法は、第１の腫瘍病変に放射線療法を投与するが、第２の腫瘍病変には投与せず、投与によって、両方の腫瘍病変に腫瘍の退縮が起こる（アブスコパル効果）ことを含む。ある特定の実施形態において、方法は、第１の腫瘍病変と少なくとも第２の腫瘍病変とを有する対象を選択する工程、および抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を少分割放射線療法と組み合わせて投与する工程を含み、少分割放射線療法は、第１の病変に投与されるが、第２の病変には投与されず、両方の病変がそのような投与によって処置される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前に投与される。
ある特定の実施形態において、本発明は、がんを処置する方法であって、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の治療下用量を、１つまたはそれ以上の抗腫瘍治療、例えば放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。本明細書において他所で定義するように、用語「治療下用量」は、治療用量より低い用量を指し、投与される治療の毒性を低減するために使用することができる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の治療下用量を放射線療法と組み合わせて投与することによって、抗ＰＤ－１抗体単独の治療下用量の投与と比較して治療的抗腫瘍効能が得られる。ある特定の他の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、化学療法または放射線のような抗腫瘍治療の治療下用量と組み合わせて投与することを含む。例えば、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、いずれかの単剤療法と比較して効能を増加させるために、シクロホスファミドの治療下用量と組み合わせて投与してもよい。
ある特定の実施形態において、本発明は、末梢臓器への腫瘍の転移または腫瘍の浸潤を阻害する、遅らせる、または停止させる方法を含む。この態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線と組み合わせて投与される。一実施形態において、放射線は、少分割放射線である。一実施形態において、放射線は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の線量の投与後に投与される。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、進行固形腫瘍は、転移性肺がん、頭頸部がん、肝細胞がん、または乳がんである。ある特定の他の実施形態において、進行固形腫瘍は、皮膚扁平上皮がんである。ある特定の実施形態において、進行固形腫瘍は、緩慢性または侵襲性である。ある特定の実施形態において、対象は、過去の治療に反応しない、または過去の治療（例えば、カルボプラチンによる）後に再燃している。ある特定の実施形態において、対象は、ファーストライン化学療法に対して抵抗性である進行固形腫瘍を有する。ある特定のさらなる実施形態において、本発明の方法は、放射線および／またはシクロホスファミドを、進行固形腫瘍を有する対象に投与することをさらに含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫を含むがこれらに限定されないがんを処置する、またはがんの成長を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形膠芽腫を含むがこれらに限定されないがんを処置するまたはがんの成長を阻害する方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、転移性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、切除不能局所進行ＣＳＣＣ、転移性結腸直腸がん、進行または転移性肝細胞がん、進行非小細胞肺がん、再発性多形膠芽腫、新たに診断された多形膠芽腫、去勢後再発前立腺がん、およびファーストライン治療に対して抵抗性である任意の進行固形腫瘍を含むがこれらに限定されない進行固形腫瘍を処置する方法を含む。
一態様に従って、本発明は、腫瘍を処置または腫瘍の成長を阻害する方法であって、（ａ）（ｉ）患者が局所進行ＣＳＣＣを有する；（ｉｉ）患者が転移性ＣＳＣＣを有する；（ｉｉｉ）腫瘍が切除不能である；（ｉｖ）患者が少なくとも１つの抗腫瘍治療によって過去に処置されている；（ｖ）患者が手術不能であると考えられる疾患を有する；（ｖｉ）手術および／または放射線が禁忌である；（ｖｉｉ）患者が過去に放射線によって処置されており、腫瘍が放射線に対して抵抗性であるかまたは非反応性である；（ｖｉｉｉ）患者が局所進行ＣＳＣＣを有し、治癒的手術の対象ではない；（ｉｘ）腫瘍がｕｖ誘発ＤＮＡ損傷を含む；ならびに（ｘ）患者が腫瘍細胞において１％以上、５％以上、または１０％以上のＰＤ－Ｌ１発現を示す、ことからなる群より選択される属性に基づいて選択される、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）を有する患者を選択する工程；ならびに（ｂ）抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量は、直前の用量の１～１２週間後に、例えば、直前の用量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、患者の体重１ｋｇあたり０．１、１、０．３、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３または４週間後に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０である。
一態様に従って、本発明は、腫瘍を処置する、または腫瘍の成長を阻害する方法であって、（ａ）（ｉ）患者が局所進行ＢＣＣを有する；（ｉｉ）患者が転移性ＢＣＣを有する；（ｉｉｉ）腫瘍が切除不能である；（ｉｖ）患者が少なくとも１つの抗腫瘍治療によって過去に処置されている；（ｖ）患者がヘッジホッグ経路阻害剤（例えば、ビスモデギブ、ソニデジブ）によって過去に処置されており、処置中に進行している；（ｖｉ）患者がヘッジホッグ経路阻害剤に対して不耐性である；（ｖｉｉ）患者が手術不能であると考えられるか、または治癒的手術の対象ではない疾患を有する；（ｖｉｉｉ）手術および／または放射線が禁忌である；（ｉｘ）患者が放射線によって過去に処置されており、腫瘍が放射線に対して抵抗性であるか、または非反応性である；（ｘ）患者が腫瘍細胞において１％以上、５％以上、または１０％以上のＰＤ－Ｌ１発現を示す；および（ｘｉ）腫瘍がｕｖ誘発ＤＮＡ損傷を含む、ことからなる群より選択される属性に基づいて選択される、基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する患者を選択する工程；ならびに（ｂ）抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量は、直前の用量の１～１２週間後に、例えば、直前の用量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、患者の体重１ｋｇあたり０．１、１、０．３、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３または４週間後に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０である。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量を、直前の用量の１週間、２週間、３週間、または４週間後に投与し、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～６００ｍｇを含む。一実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の２００、２５０、３００、または３５０ｍｇを含む。
本発明の一実施形態は、胆管癌の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、胆管癌を有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、または４週間後に投与される。
本発明の一実施形態は、進行肝細胞がん（ＨＣＣ）の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＨＣＣを有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、または４週間後に投与される。
本発明の一実施形態は、軟部組織肉腫の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、軟部組織肉腫を有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、または４週間後に投与される。
本発明の一実施形態は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）に関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＮＳＣＬＣを有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇ／ｋｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＮＳＣＬＣを有する対象に投与し、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～６００ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。
一態様に従って、本発明は、腫瘍を処置する、または腫瘍の成長を阻害する方法であって、脳がんを有する対象を選択する工程と、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与する工程とを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、脳がんは、多形膠芽腫である。一実施形態において、対象は、新たに診断された多形膠芽腫を有する。一実施形態において、対象は年齢６５歳以上である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、１つまたはそれ以上の用量として投与され、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法と組み合わせて投与される。一実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。一実施形態において、対象は２０～６０Ｇｙを２～２０分割で投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量は、１つまたはそれ以上の処置サイクルに含まれ、各処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１～６用量を含む。一実施形態において、少なくとも１つの処置サイクルは、放射線療法をさらに含む。さらなる実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。ある特定の実施形態において、対象は、第１の処置サイクルにおいて少分割放射線療法を投与され、少分割放射線療法は、２０～６０Ｇｙの２～２０分割を含む。一実施形態において、対象は、第１の処置サイクルにおいて抗ＰＤ－１抗体投与の１週間後に少分割放射線療法を投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の投与後に対象が頭蓋内浮腫を発症する場合、本発明の方法は、抗血管新生剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態において、抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤である。一実施形態において、抗血管新生剤は、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２）阻害剤（例えば、ネスバクマブのような抗Ａｎｇ－２抗体）である。ある特定の実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害融合タンパク質（例えば、米国特許第７，０８７，４１１号に記載のアフリベルセプトのような「ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ」または他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、およびＶＥＧＦ受容体の低分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、またはパゾパニブ）からなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、「ファーストライン」処置（例えば、初回処置）として、抗ＰＤ－１抗体を放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。他の実施形態において、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、「セカンドライン」処置（例えば、過去の治療後）として投与される。例えば、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、例えば化学療法による過去の治療後に再燃した対象に「セカンドライン」処置として投与される。
ある特定の実施形態に従って、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量および放射線を、追加の治療剤または治療レジメンもしくは手順と組み合わせて対象に投与することを含む。追加の治療剤または治療レジメンもしくは手順は、抗腫瘍効能を増加させるため、１つまたはそれ以上の治療の毒性作用を低減するため、および／または１つまたはそれ以上の治療の用量を低減するために投与してもよい。様々な実施形態において、追加の治療剤または治療レジメンもしくは手順は、例えば、化学療法、シクロホスファミド、手術、がんワクチン、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブ）、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９］に対する抗体、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２０二重特異性抗体、ワクチン（例えば、カルメットゲラン桿菌）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子、細胞毒素、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５のようなサイトカイン、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤のような抗炎症剤、ならびに抗酸化剤のような栄養補助食品からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、化学療法剤を含む治療および手術と組み合わせて投与してもよい。本明細書において使用される「組み合わせる」という語句は、抗ＰＤ－１抗体が放射線療法および追加の治療剤の投与と同時、直前、または直後に対象に投与されることを意味する。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体と同一製剤として投与される。
本発明の一実施形態は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）、放射線療法、シクロホスファミド、およびＧＭ－ＣＳＦの組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、ＨＮＳＣＣを有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体の５０～５００ｍｇ、例えば抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５、１、２、３、または４週間後に投与される。
本発明の一実施形態は、乳がんの処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）、放射線療法、およびシクロホスファミドの組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、乳がんを有する対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。
本発明の一実施形態は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体によって過去に処置されている患者における進行固形腫瘍の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）、放射線療法、シクロホスファミド、およびＧＭ－ＣＳＦの組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。
本発明の一実施形態は、ファーストライン化学療法に対して抵抗性である進行固形腫瘍の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）、ドセタキセル、および場合によりカルボプラチンの組合せに関する。ある特定の実施形態において、ドセタキセルは低用量で投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。
本発明の一実施形態は、新たに診断されたまたは再発性の多形膠芽腫（ＧＢＭ）の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）および放射線療法の組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、放射線は、本明細書に記載される少分割放射線療法である。
本発明のある特定の実施形態は、子宮頸部扁平上皮癌、肛門扁平上皮癌、メルケル細胞癌、小腸腺癌、または卵巣漿液性癌の処置に使用するための抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）および放射線療法の組合せに関する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与し、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。ある特定の実施形態において、放射線は、本明細書に記載の少分割放射線療法である。
ある特定の実施形態において、本発明は、大きい腫瘍または進行した悪性腫瘍を処置する方法であって、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体および追加の治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）媒介免疫抑制を克服するために追加の治療剤が投与される、方法を含む。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、シクロホスファミド、およびＧＭ－ＣＳＦからなる群より選択される。
本明細書において使用される用語「大きい腫瘍」は、腫瘍のサイズを指す。これは典型的に高い腫瘍負荷または腫瘍量に相関する。ある特定の実施形態において、これは疾患、例えば進行した悪性腫瘍の病期に相関する。ある特定の実施形態において、これは転移の可能性の増加に相関する。
ある特定の実施形態において、本発明は、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量およびシクロホスファミドの治療下用量を投与することを含む方法を含む。本明細書において使用される、シクロホスファミドの治療下用量（本明細書において「低用量シクロホスファミド」とも呼ばれる）は、それ自身治療効果を付与しないが、好ましくは毒性を引き起こさないシクロホスファミドの量を意味する。本発明の文脈において「治療下」であると考えられるシクロホスファミドの例示的な用量には、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、またはそれ未満が挙げられる。
一態様において、本発明は、放射線と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、背景治療の抗がん治療レジメンを受けている対象に投与することを含む方法を含む。背景治療の抗がん治療レジメンは、例えば化学療法剤の一連の投与を含んでもよい。放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、背景治療の抗がん治療レジメンの外に追加してもよい。一部の実施形態において、背景治療の抗がん治療を経時的に対象から徐々に減少させる（段階的に）が、抗ＰＤ－１抗体を、一定用量で、または経時的に漸増用量もしくは漸減用量で対象に投与する、「背景治療のステップダウン」スキームの一部として、抗ＰＤ－１抗体を追加する。例えば、背景治療の抗がん治療は、低用量または治療下用量で投与される化学療法剤を含んでもよい。ある特定の実施形態において、本発明は、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量、および化学療法剤の１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む、がんを治療する方法を含み、化学療法剤は治療下用量で投与される。
ある特定の実施形態において、放射線療法は、第１の腫瘍病変に投与されるが、第２の腫瘍病変には投与されず、抗ＰＤ－１抗体との組合せ投与によって、第１および第２の腫瘍病変の両方に腫瘍の退縮が起こる（アブスコパル効果）。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、持続的なアブスコパル効果を生じるために、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、場合により放射線療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含み、組合せの投与によって、腫瘍の成長の阻害が増加する。ある特定の実施形態において、腫瘍の成長は、未処置の対象、または抗体もしくは放射線のいずれかを単剤療法として投与した対象と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％阻害される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の投与および／または放射線療法によって、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小および／または消失の増加が起こる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の投与および／または放射線療法によって、腫瘍の成長および発達の遅延が起こり、例えば腫瘍の成長は、未処置の対象または抗体もしくは放射線のいずれかの単剤療法によって治療した対象と比較して、約３日、３日超、約７日、７日超、１５日超、１ヶ月超、３ヶ月超、６ヶ月超、１年超、２年超、または３年超遅延し得る。ある特定の実施形態において、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、腫瘍の再発を予防し、および／または対象の生存期間を延長させ、例えば未処置の対象または抗体もしくは放射線のいずれかを単剤療法として投与した対象と比較して、１５日超、１ヶ月超、３ヶ月超、６ヶ月超、１２ヶ月超、１８ヶ月超、２４ヶ月超、３６ヶ月超、または４８ヶ月超、生存期間を延長させる。ある特定の実施形態において、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、無増悪生存または全生存を延長させる。ある特定の実施形態において、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、未処置の対象または抗体もしくは放射線のいずれかを単剤療法として受けた対象と比較して、対象における反応および奏効期間を、例えば２％超、３％超、４％超、５％超、６％超、７％超、８％超、９％超、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、または５０％超増加させる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および／または放射線療法の、がんを有する対象への投与によって、腫瘍細胞の全ての証拠の完全な消失（「完全奏効」）が起こる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および／または放射線療法の、がんを有する対象への投与によって、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％または３０％超の減少が起こる（「部分奏効」）。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および／または放射線療法の、がんを有する対象への投与によって、新規の測定可能な病変を含む腫瘍細胞／病変の完全または部分的な消失が起こる。腫瘍の低減は、当技術分野で公知の方法のいずれか、例えばＸ線、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、細胞学、組織学、または分子遺伝子解析によって測定することができる。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、抗ＰＤ－１抗体の投与によって、標準治療（ＳＯＣ）療法（例えば、化学療法、手術、または放射線）を投与された患者と比較して患者の全生存（ＯＳ）または無増悪生存（ＰＦＳ）の延長が起こる。ある特定の実施形態において、ＰＦＳは、任意の１つまたはそれ以上のＳＯＣ治療を投与された患者と比較して少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、または少なくとも３年延長する。ある特定の実施形態において、ＯＳは、任意の１つまたはそれ以上のＳＯＣ治療を投与された患者と比較して少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、または少なくとも３年延長する。
本発明はまた、治療的使用のための抗ＰＤ－１抗体を含むキットも提供する。キットは典型的に、キットの内容の意図される使用を示すラベルと、使用説明書とを含む。用語ラベルは、キットと共に供給されるまたはキットに付属の、またはそうでなければキットに添付される任意の書面のまたは記録された材料を含む。したがって、本開示は、がんに罹患した対象を処置するためのキットであって、（ａ）ＰＤ－１に特異的に結合して、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分の用量と、（ｂ）本明細書に開示の治療方法のいずれかにおいて抗ＰＤ－１抗体を使用するための説明書とを含むキットを提供する。ヒト患者を治療するためのある特定の実施形態において、キットは、本明細書に開示の抗ヒトＰＤ－１抗体、例えばＲＥＧＮ２８１０を含む。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、または本明細書において開示される抗ＰＤ－１抗体のいずれかのうちのいずれか１つであり得る。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の用量は、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の用量は、５０～６００ｍｇを含む。
調節性Ｔ細胞を抑制する方法
ある特定の態様に従って、本発明は、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の活性化および／または増殖を抑制または阻害する方法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｔｒｅｇ細胞の活性を抑制する方法を提供する。これらの態様に従う方法は、固形腫瘍を有する対象を選択する工程、ならびに抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、（ｉ）放射線療法、および（ｉｉ）グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アンタゴニストのうちの少なくとも１つと組み合わせて対象に投与する工程を含む。ある特定の実施形態において、方法は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線療法およびＧＩＴＲアンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。
ある特定の実施形態において、ＧＩＴＲアンタゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合断片である。本発明のある特定の例示的な実施形態に従って、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合断片は、その内容の全体が本明細書に組み入れられる、米国特許出願第６２／２５６，９２２号（２０１５年１１月１８日提出）に記載の抗ＧＩＴＲ抗体のいずれかのアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。本発明の方法の文脈において使用することができる他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば米国特許第９２２８０１６号、第８７０９４２４号、第８５９１８８６号、第７８１２１３５号、または米国特許出願公開第２０１５０３６８３４９号に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のいずれかを含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｔｒｅｇ活性を抑制または除去する方法であって、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線の１つまたはそれ以上の線量、および細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ）アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＣＴＬＡアンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ抗体（例えば、イピリムマブ）である。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｔｒｅｇ活性を抑制または除去する方法であって、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線の１つまたはそれ以上の線量およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ－３抗体である。本発明の方法の文脈において使用することができる抗ＬＡＧ－３抗体は、その内容の全体が本明細書に組み入れられている、米国特許出願第１５／２８９，０３２号（２０１６年１０月７日提出）に開示されている。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｔｒｅｇ活性を抑制または除去する方法であって、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線の１つまたはそれ以上の線量およびシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
一態様において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体を、放射線療法、ならびにＧＩＴＲアンタゴニスト、抗ＬＡＧ－３抗体、およびシクロホスファミドからなる群より選択される追加の治療剤と組み合わせて、固形腫瘍を有する対象に投与することを含み、投与によって、腫瘍の成長の阻害、腫瘍サイズの低減、腫瘍の成長の遅延、腫瘍転移の阻害、転移性病変の経時的な低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される効果が得られる。ある特定の実施形態において、投与によって、対象における腫瘍負荷の低減が起こる。ある特定の実施形態において、対象は大きい腫瘍を有する。本明細書において他所で定義されているように、用語「大きい腫瘍」は、腫瘍のサイズを指し、腫瘍負荷の増加および転移の発生の可能性の増加に相関している。ある特定の実施形態において、用語は進行した悪性腫瘍を指す。
抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合断片
本発明のある特定の例示的な実施形態に従って、方法は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を投与することを含む。本明細書において使用される用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合によって相互接続された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲまたはＶＨと省略する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶＬと省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、より保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域の間に介在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域に細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で整列する３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成される。本発明の異なる実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または天然もしくは人為的に改変されてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲの並列解析に基づいて定義してもよい。
本明細書において使用される用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書において使用される、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」等という用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素によって得ることができる、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク質分解消化のような任意の適した標準的な技術、または抗体の可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を伴う組み換え遺伝子操作技術を使用して、例えば完全な抗体分子から誘導してもよい。そのようなＤＮＡは、公知であり、および／または例えば販売元、ＤＮＡライブラリ（例えば、ファージ－抗体ライブラリを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。例えば、１つまたはそれ以上の可変および／または定常ドメインを適した形状に整列させるため、またはコドンを導入するため、システイン残基を作製するため、アミノ酸を改変、付加、または欠失させるために、ＤＮＡをシークエンシングして化学的にまたは分子生物学技術を使用して操作してもよい。
抗原結合断片の非制限的な例には、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または限定的なＦＲ３－ＣＤＲ４－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。ドメイン特異性抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価のナノボディ、二価のナノボディ等）、低分子モジュール免疫薬剤（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような他の操作された分子も同様に、本明細書において使用される表現「抗原結合断片」内に包含される。
抗体の抗原結合断片は、典型的に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のドメインであってもよく、一般的に１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するまたはインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインに会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨおよびＶＬドメインは、互いに、任意の適した配置で存在し得る。例えば、可変領域は二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、またはＶＬ－ＶＬ二量体を含んでもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体のＶＨまたはＶＬドメインを含んでもよい。
ある特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出すことができる可変および定常ドメインの非制限的な例示的な構成には、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上記の例示的な構成のいずれかを含む可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインを、互いに直接連結してもよく、または完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結してもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子において隣接する可変および／または定常ドメイン間で可動性または半可動性の結合が起こるように、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個または６０個超）のアミノ酸からなり得る。その上、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つまたはそれ以上の一価のＶＨまたはＶＬドメインに非共有結合した（例えば、ジスルフィド結合によって）上記の可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。
本明細書において使用される用語「抗体」はまた、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体も含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合断片は、典型的に少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、個別の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な通例の技術を使用して、本発明の抗体または抗体の抗原結合断片の状況において使用するために適合させてもよい。例えば、本発明は、免疫グロブリンの１つのアームがＰＤ－１またはその断片に対して特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第２の治療標的に対して特異的であるかまたは治療部分にコンジュゲートされている、二重特異性抗体の使用を含む方法を含む。本発明の文脈において使用することができる例示的な二重特異性フォーマットには、例えばｓｃＦｖベースのまたはダイアボディ型二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合体、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブ・イントゥ・ホール（knobs-into-holes）、共通の軽鎖（例えば、ノブ・イントゥ・ホールを有する共通の軽鎖）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）抗体、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性フォーマット（例えば、前述のフォーマットの総説に関して、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ ４：６、１～１１頁、およびその中で引用される参考文献を参照されたい）が挙げられるがこれらに限定されない。二重特異性抗体はまた、例えば直交の化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して、部位特異的抗体オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、次にこれが規定の組成、価数、および形状を有する多量体複合体へと自己アセンブルする（例えば、Ｋａｚａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：１２月４日、２０１２］を参照されたい）、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもできる。
本発明の方法に使用される抗体は、ヒト抗体であり得る。本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むと意図される。本発明のヒト抗体は、それにもかかわらず、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を、例えばＣＤＲおよび特にＣＤＲ３に含んでもよい。しかし、本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含まないと意図される。
本発明の方法に使用される抗体は、組み換えヒト抗体であってもよい。本明細書において使用される用語「組み換えヒト抗体」は、宿主細胞にトランスフェクトした組み換え発現ベクターを使用して発現させた抗体（以下に詳細に説明する）、組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離した抗体（以下に詳細に説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物（例えばマウス）から単離した抗体［例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７～６２９５頁を参照されたい］、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、もしくは単離された抗体のような、組み換え手段によって調製、発現、作製、または単離された全てのヒト抗体を含むと意図される。そのような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、ある特定の実施形態において、そのような組み換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（またはヒトＩｇ配列に関してトランスジェニックである動物を使用する場合は、インビボ体細胞変異誘発）を受け、このため、組み換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来して関連するが、インビボでのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在しない配列である。
ある特定の実施形態に従って、本発明の方法に使用される抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する。用語「特異的に結合する」等は、抗体またはその抗原結合断片が、生理的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴等が挙げられる。例えば、本発明の文脈において使用されるＰＤ－１に「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定した場合に、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫＤで、ＰＤ－１またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種からのＰＤ－１分子のような他の抗原に対して交差反応性を有してもよい。
本発明のある特定の例示的な実施形態に従って、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、全体が本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２０１５０２０３５７９号に記載の抗ＰＤ－１抗体のいずれかのアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある特定の例示的な実施形態において、本発明の方法の文脈において使用することができる抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。なお他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲと配列番号２を含むＬＣＶＲとを含む。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む例示的な抗体は、ＲＥＧＮ２８１０として知られ、エムプルマブ（emplumab）としても知られる完全なヒト抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の例示的な実施形態に従って、本発明の方法は、ＲＥＧＮ２８１０またはその生物学的同等物の使用を含む。本明細書において使用される用語「生物学的同等物」は、単回用量または複数用量のいずれかで、類似の実験条件で同じモル用量で投与した場合に、その吸収の速度および／または程度がＲＥＧＮ２８１０の吸収の速度および／または程度と有意差を示さない薬学的同等物または薬学的代替物である抗ＰＤ－１抗体もしくはＰＤ－１結合タンパク質、またはその断片を指す。本発明の文脈において、用語は、その安全性、純度、および／または効力においてＲＥＧＮ２８１０と臨床的に意味がある差を有しない、ＰＤ－１に結合する抗原結合タンパク質を指す。
本発明のある特定の実施形態に従って、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合断片は、配列番号１と９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。
本発明のある特定の実施形態に従って、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合断片は、配列番号２と９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。
本発明のある特定の実施形態に従って、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合断片は、５個以下のアミノ酸置換を有する配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本発明のある特定の実施形態に従って、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合断片は、２個以下のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
配列同一性は、当技術分野で公知の任意の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）によって測定することができる。
本発明はまた、がんを処置するための方法における抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、抗ＰＤ－１抗体は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書において開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変種を含む。例えば、本発明は、本明細書に開示のＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば１０個または１０個未満、８個または８個未満、６個または６個未満、４個または４個未満等の保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＤ－１抗体の使用を含む。
本発明の方法の文脈において使用することができる他の抗ＰＤ－１抗体は、例えば、当技術分野でニボルマブ（米国特許第８００８４４９号）およびペンブロリズマブ（米国特許第８３５４５０９号）、ＭＥＤＩ０６０８（米国特許第８６０９０８９号）、ピジリズマブ（米国特許第８６８６１１９号）と呼ばれ、公知である抗体、または米国特許第６８０８７１０号、第７４８８８０２号、第８１６８７５７号、第８３５４５０９号、第８７７９１０５号、もしくは第８９００５８７号に記載の抗ＰＤ－１抗体のいずれかを含む。
本発明の方法の文脈において使用される抗ＰＤ－１抗体は、ｐＨ依存的結合特徴を有し得る。例えば、本発明の方法において使用するための抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨではＰＤ－１に対する結合の低減を示し得る。あるいは、本発明の抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでその抗原に対する結合の増強を示し得る。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満のｐＨ値、例えば約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ未満を含む。本明細書において使用される表現「中性ｐＨ」は、約７．０から約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
ある特定の例において、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＤ－１に対する結合の低減」は、酸性ｐＨでのＰＤ－１に結合する抗体のＫＤ値の、中性ｐＨでのＰＤ－１に結合する抗体のＫＤ値に対する比率（またはその逆）に関して表記される。例えば、抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片が、約３．０または３．０超の酸性／中性ＫＤ比を示す場合、本発明の目的に関して「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＤ－１に対する結合の低減」を示すと考えることができる。ある特定の例示的な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片の酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、または１００．０超であり得る。
ｐＨ依存的結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで特定の抗原に対する結合の低減（または増強）に関して抗体集団をスクリーニングすることによって得ることができる。加えて、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変は、ｐＨ依存的特徴を有する抗体を生じ得る。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸を、ヒスチジン残基に置換することによって、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで抗原結合が低減された抗体を得てもよい。本明細書において使用されるように、表現「酸性ｐＨ」は、ｐＨ６．０または６．０未満を意味する。
組合せ療法
ある特定の実施形態に従う本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、がんを治療するための相加的または相乗的活性のために、放射線療法を、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与することを含む。本明細書において使用される表現「と組み合わせる」は、放射線療法が、抗ＰＤ－１抗体の前、後、または同時に投与されることを意味する。用語「と組み合わせる」はまた、抗ＰＤ－１抗体と放射線療法の連続的または同時投与も含む。例えば、放射線療法の「前に」投与する場合、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の投与の１５０時間超前、約１５０時間前、約１００時間前、約７２時間前、約６０時間前、約４８時間前、約３６時間前、約２４時間前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約１時間前、または約３０分前、約１５分前、もしくは約１０分前に投与してもよい。放射線療法の「後に」投与する場合、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の投与の約１０分後、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、約７２時間後、または７２時間超後に投与してもよい。放射線療法と「同時の」投与は、放射線療法の投与の１０分未満以内に（前、後、または同時に）抗ＰＤ－１抗体が対象に投与されることを意味する。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗がん剤である追加の治療剤の投与を含む。本明細書において使用される「抗がん剤」は、細胞毒素、ならびに抗代謝剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、抗***剤、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、ミトタン（Ｏ，Ｐ’－（ＤＤＤ））、バイオ医薬品（例えば、抗体およびインターフェロン）、および放射活性剤のような作用物質を含むがこれらに限定されない、がんを治療するために有用である任意の作用物質を意味する。本明細書において使用される「細胞毒素または細胞傷害剤」はまた、化学療法剤を指し、細胞に対して有害である任意の作用物質を意味する。例には、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、テモゾロミド、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、シスプラチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそのアナログまたはホモログが挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、手術、放射線、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、米国特許出願公開第２０１５／０２０３５８０号に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはアテゾリズマブ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブ）、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、別のＴ細胞同時阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト（例えば、ＣＤ２８、２Ｂ４、ＬＹ１０８、ＬＡＩＲ１、ＩＣＯＳ、ＣＤ１６０、またはＶＩＳＴＡに対する抗体）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体、または二重特異性ＣＤ３／ＣＤ２０抗体）、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト［例えば、米国特許第７，０８７，４１１号に記載のアフリベルセプトのような「ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ」もしくは他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質、または抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ベバシズマブまたはラニビズマブ）、またはＶＥＧＦ受容体の低分子キナーゼ阻害剤（例えばスニチニブ、ソラフェニブ、もしくはパゾパニブ）］、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤（例えば、ネスバクマブ）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、エルロチニブ、セツキシマブ）、共刺激受容体に対するアゴニスト（例えば、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質に対するアゴニスト）、腫瘍特異抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９］に対する抗体、ワクチン（例えば、カルメットゲラン桿菌、がんワクチン）、シクロホスファミド、抗原提示を増加させるためのアジュバント（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、細胞毒素、化学療法剤（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、およびビンクリスチン）、インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤（例えば、サリルマブ）、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、デュピルマブ）、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５などのサイトカイン、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、抗ＣＤ１９－ＤＡＭ４ ＡＤＣ、および抗ＤＳ６－ＤＭ４ ＡＤＣ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（例えば、ＣＤ１９標的化Ｔ細胞）、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬）、ならびに抗酸化剤などの栄養補助食品からなる群より選択される、追加の治療剤の投与、または治療レジメンもしくは手順を含む。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、長期の持続可能な抗腫瘍反応を生じるため、および／またはがん患者の生存を延長するために、抗ＰＤ－１抗体を、放射線療法および場合により抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＧＩＴＲ抗体をがん患者に投与する前、同時、または後に放射線療法を投与することを含む。例えば、放射線療法を、抗体の１つまたはそれ以上の用量の投与後に、腫瘍病変に１つまたはそれ以上の線量で投与してもよい。一部の実施形態において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＧＩＴＲ抗体の全身投与後に、患者の腫瘍の局所免疫原性を増強するために（補助的放射線）および／または腫瘍細胞を殺滅するために（焼灼放射線）、腫瘍病変に局所投与してもよい。ある特定の実施形態において、放射線療法は、第１の腫瘍病変に投与されるが、第２の腫瘍病変には投与されず、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた投与によって、第１および第２の腫瘍病変の両方に腫瘍の退縮が起こる（アブスコパル効果）。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、持続的なアブスコパル効果を生じるように、抗ＰＤ－１抗体を、放射線療法および場合により抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて投与することを含む。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法および化学療法剤（例えば、テモゾロミドまたはシクロホスファミド）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子と組み合わせて投与してもよい。
医薬組成物および投与
本発明は、対象に、放射線と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む方法であって、抗ＰＤ－１抗体が医薬組成物内に含まれる方法を含む。本発明の医薬組成物は、適した輸送、送達、忍容性などを提供する、適した担体、賦形剤、および他の作用物質と共に製剤化してもよい。多数の適切な製剤を、全ての創薬化学者に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて見出すことができる。これらの製剤には、例えば散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ロウ、油、脂質、脂質（陽イオンまたは陰イオン）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）のような）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョン・カーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。同様に、Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８） Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１頁も参照されたい。
様々な送達システム、例えばリポソームへのカプセル化、マイクロ粒子、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現することができる組み換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスが公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために使用することができる（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～４４３２頁を参照されたい）。投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻孔内、硬膜外、および経口経路が挙げられるがこれらに限定されない。組成物は、任意の簡便な経路、例えば注入もしくはボーラス注射、上皮もしくは皮膚粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）を通しての吸収によって投与してもよく、他の生物活性剤と共に投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、標準的な針とシリンジによって皮下または静脈内送達することができる。加えて、皮下送達に関して、本発明の医薬組成物を送達するために、ペン型送達デバイスが容易に適用される。そのようなペン型送達デバイスは再使用可能であり、または使い捨てであってもよい。再使用可能なペン型送達デバイスは一般的に、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の全ての医薬組成物が投与されてカートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。このようにして、ペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスでは交換可能なカートリッジがない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に収容される医薬組成物が予め充填されている。リザーバの医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
ある特定の状況では、医薬組成物は、徐放システムで送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用してもよい。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），１９７４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。なお別の実施形態において、徐放システムは、組成物の標的の近位に配置することができ、このため、全身用量の一部のみを必要とするに過ぎない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４、「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」、上記、ｖｏｌ．２、１１５～１３８頁を参照されたい）。他の徐放システムは、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３頁による総説において考察されている。
注射可能調製物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴注入等のための投与剤形を含んでもよい。これらの注射可能調製物は、公知の方法によって調製してもよい。例えば、注射可能調製物は、例えば上記の抗体またはその塩を、注射のために通常使用される滅菌水性媒体または油性媒体中で、溶解、懸濁、または乳化させることによって調製してもよい。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含む等張溶液等があり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］等のような適切な溶解剤と組み合わせて使用してもよい。油性媒体として、例えばゴマ油、ダイズ油等が使用され、これらを安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等のような溶解剤と組み合わせて使用してもよい。このように調製された注射剤は、好ましくは適切なアンプルに充填される。
上記の経口または非経口で使用するための医薬組成物は、活性成分の用量に適合させるために適した単位用量の投与剤形で調製することが有利である。そのような単位用量での投与剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤等が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体の治療量と薬学的担体とを含む医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、静脈内投与に使用するための医薬組成物に製剤化された抗ＰＤ－１抗体を提供する。
投与レジメン
本発明は、治療反応が達成される限り、抗ＰＤ－１抗体を、約１週間に４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回。６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回の投与回数、またはそれより少ない回数で対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、治療反応が達成される限り、放射線療法を、約１週間に７回、約１週間に４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回の投与回数、またはそれより少ない回数で対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、方法は、治療反応が達成される限り、約１週間に７回、約１週間に４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１２週間に１回の投与回数、またはそれより少ない回数の放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、少分割放射線療法である放射線療法を投与することを含む。ある特定の実施形態において、少分割放射線療法は、２～１２分割を含む。ある特定の実施形態において、２～１２分割は、連続する日に投与される。ある特定の実施形態において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量の投与後に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の１つまたはそれ以上の分割の投与の０．５～２週間前に投与される。
本発明のある特定の実施形態に従って、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の複数用量を、規定の時間経過で対象に投与してもよい。本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、放射線の１つまたはそれ以上の線量と組み合わせて対象に連続的に投与することを含む。本明細書において使用される「連続的に投与する」とは、抗体の各用量が、異なる時点で、例えば既定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間、または数ヶ月）をあけた異なる日に対象に投与されることを意味する。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、各用量が直前の用量の０．５～１２週間後に投与される、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を連続的に投与することを含む。ある特定のさらなる実施形態において、方法は、放射線療法を投与することをさらに含む。放射線療法は、少分割放射線療法であってもよい。ある特定の実施形態において、放射線療法は、２～１２分割を含む。一部の実施形態において、放射線の分割は、連続する日または交互の日に投与される。ある特定の実施形態において、放射線の分割は、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回またはその組合せで投与される。
ある特定の実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体の単一の初回用量の後に、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の２回目の用量、および場合により、その後に抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の３回目の用量を患者に連続的に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、方法は、放射線療法の単一の初回線量の後に、放射線療法の１つまたはそれ以上の２回目の線量、および場合により放射線療法の１つまたはそれ以上の３回目の線量を患者に連続的に投与することをさらに含む。代替の実施形態において、方法は、少分割放射線療法の１つまたはそれ以上の分割を連続的に投与することをさらに含む。
本発明のある特定の実施形態に従って、抗ＰＤ－１抗体および放射線療法の複数の用量を、規定の時間経過で対象に投与してもよい。本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体および放射線の複数用量を対象に連続的に投与することを含む。本明細書において使用される「連続的に投与する」は、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の各用量が、異なる時点、例えば既定の間隔（例えば、時間、日、週、または月）をあけた異なる日に対象に投与されることを意味する。
用語「初回用量」、「２回目の用量」、および「３回目の用量」は、投与の時間的順序を指す。このため、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれる）であり；「２回目の用量」は、初回用量後に投与される用量であり；および「３回目の用量」は、２回目の用量後に投与される用量である。初回、２回目、および３回目の用量は全て、抗体（抗ＰＤ－１抗体）の同じ量を含んでもよい。しかし、ある特定の実施形態において、初回、２回目および／または３回目の用量に含まれる量は、処置過程の間に互いに異なる（例えば、必要に応じて上または下に調節する）。ある特定の実施形態において、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５つ）の用量を、処置レジメンの開始時に「負荷用量」として投与した後に、より少ない回数でその後の用量を投与する（例えば、「維持用量」）。例えば、抗ＰＤ－１抗体は、患者の体重１ｋｇあたり約１～３ｍｇの負荷用量の後に約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇの１つまたはそれ以上の維持用量でがん患者に投与することができる。
本発明の１つの例示的な実施形態において、各２回目および／または３回目の用量は、直前の用量の１／２から１４週間（例えば、１／２、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２、または１４と１／２週間超）後に投与される。本明細書において使用される「直前の用量」という語句は、一連の複数の投与において、用量が介在することなく、順序がまさに次の用量の投与の前に患者に投与される抗ＰＤ－１抗体（および／または放射線）の用量を意味する。
本発明のこの態様に従う方法は、抗ＰＤ－１抗体（および／または放射線療法）の２回目および／または３回目の用量のいずれかの数を患者に投与することを含み得る。例えば、ある特定の実施形態において、単一の２回目の用量のみを患者に投与する。他の実施形態において、２つまたは２つ超（例えば、２、３、４、５、６、７、８つまたは８つ超）の２回目の用量を患者に投与する。同様に、ある特定の実施形態において、単一の３回目の用量のみを患者に投与する。他の実施形態において、２つまたは２つ超（例えば、２、３、４、５、６、７、８つ、または８つ超）の３回目の用量を患者に投与する。
複数の２回目の用量を伴う実施形態において、各２回目の用量を、他の２回目の用量と同じ回数で投与してもよい。例えば、各２回目の用量を、直前の用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の３回目の用量を伴う実施形態において、各３回目の用量を、他の３回目の用量と同じ回数で投与してもよい。例えば、各３回目の用量を、直前の用量の２～４週間後に患者に投与してもよい。あるいは、２回目および／または３回目の用量を患者に投与する回数は、処置レジメンの経過の中で変化させることができる。投与回数は、診察後の個々の患者の必要性に応じて医師が処置過程の間に調節してもよい。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１ｌ抗体および／または放射線の１つまたはそれ以上の用量は、より頻繁な「導入用量」として治療レジメンの開始に投与され（１週間に２回、１週間に１回、または２週間に１回）、その後により少ない回数でその後の用量（「地固め用量」または「維持用量」）を投与する（例えば、２～１２週間に１回）。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および／または放射線の１つまたはそれ以上の用量を、より多くの回数で（１週間に２回、１週間に１回、または２週間に１回）「誘導用量」として処置レジメンの開始時に投与し、その後抗ＰＤ－１抗体の次の用量を投与する。
本発明は、１つまたはそれ以上の用量が１つまたはそれ以上の処置サイクルに含まれる、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を、放射線療法の１つまたはそれ以上の線量と組み合わせて連続的に投与することを含む方法を含む。
本発明のある特定の実施形態に従って、方法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量、および場合により放射線療法の１つまたはそれ以上の線量の投与を含む、少なくとも１つの処置サイクルを投与することを含む。ある特定の実施形態において、処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１～１０用量を含み、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、直前の用量の０．５～８週間後に投与される。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、最大６または８処置サイクルの投与を含む。ある特定の他の実施形態において、本発明の方法は、治療効果に応じて、最大１２または１２超の処置サイクルの投与を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの処置サイクルは、放射線療法をさらに含む。一部の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法であり、少分割放射線療法は、２～１２分割を含む。ある特定の実施形態において、２～１２分割は、連続する日に投与される。
本発明は、がん（例えば、固形腫瘍）を処置するために、放射線療法と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体の患者への連続的投与を含む方法を含む。一部の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を投与した後に放射線療法を行うことを含む。ある特定のさらなる実施形態において、放射線療法は、分割して投与される（少分割放射線療法）。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の単回用量の後に、放射線療法の２～１０分割を行い、その後抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量の投与を含む。一部の実施形態において、がん（例えば、固形腫瘍）を有する対象における腫瘍の成長を阻害するために、および／または腫瘍の再発を予防するために、抗ＰＤ－１抗体の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの１つまたはそれ以上の用量を投与した後に、放射線療法を行ってもよい。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量を投与した後、放射線療法を行い、それによって抗腫瘍効能の増加（例えば、未治療の対象または単剤療法としての抗体もしくは放射線のいずれかを投与した対象と比較して腫瘍の成長のより大きい阻害、腫瘍の再発の予防の増加）が起こる。本発明の代替の実施形態は、抗ＰＤ－１抗体と比較して類似または異なる回数で投与される、抗ＰＤ－１抗体と放射線の同時投与に関する。一部の実施形態において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体の前、後、または同時に投与される。
投薬
本発明の方法に従って対象に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は一般的に、治療上有効量である。本明細書において使用される用語「治療上有効量」は、（ａ）がん、例えば固形腫瘍の症状または適応の重症度または期間の低減；（ｂ）腫瘍の成長の阻害または腫瘍壊死、腫瘍縮小および／または腫瘍消失の増加；（ｃ）腫瘍の成長および発達の遅延；（ｄ）腫瘍転移の阻害；（ｅ）腫瘍の成長の再発の予防；（ｆ）がんを有する対象の生存の延長；および／または（ｇ）未処置の対象または単剤療法の抗体を投与された対象と比較して、従来の抗がん治療の使用の低減（例えば、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減または消失）の１つまたはそれ以上が起こる抗体（抗ＰＤ－１抗体）の量を意味する。
抗ＰＤ－１抗体の場合、治療上有効量は、抗体の約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３００ｍｇであり得る。例えば、様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の量は、抗ＰＤ－１抗体の約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。一実施形態において、本発明の方法に従って抗ＰＤ－１抗体の２５０ｍｇが投与される。一実施形態において、本発明の方法に従って抗ＰＤ－１抗体の２００ｍｇが投与される。一実施形態において、本発明の方法に従って抗ＰＤ－１抗体の３５０ｍｇが投与される。
個々の用量に含まれるいずれかの抗ＰＤ－１抗体の量は、対象の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して表記することができる。ある特定の実施形態において、本発明の方法において使用される抗ＰＤ－１抗体は、対象の体重１キログラムあたり約０．０００１～約１００ｍｇの用量で対象に投与することができる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、対象の体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、患者の体重１キログラムあたり約１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇの用量の抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。
ある特定の実施形態において、患者に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、治療上有効量未満、すなわち治療下用量であってもよい。例えば、抗ＰＤ－１抗体の治療上有効量が３ｍｇ／ｋｇを含む場合、治療下用量は、３ｍｇ／ｋｇ未満の量、例えば２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書において定義される「治療下用量」は、単独では治療効果に至らない抗ＰＤ－１抗体の量を指す。しかし、ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の治療下用量は、治療効果を促進するために第２の治療剤および場合により第３の治療剤と共に投与される。
ある特定の実施形態において、それを必要とする対象に投与される放射線療法は、２～１００Ｇｒａｙ（Ｇｙ）を含む。ある特定の実施形態において、放射線療法は、５、７、８、９、１０、１１、１２、１５、２０、２３、２５、２７、３０、３５、４０、または４５Ｇｙを含む。ある特定の他の実施形態において、放射線療法は、５０～１００、６０～９０、または７０～８０Ｇｙを含む。ある特定の実施形態において、放射線療法は、２～１２分割で投与され（少分割放射線療法）、各分割は２～１０Ｇｙを含む。例えば、各分割が６Ｇｙを含む５分割に含まれる３０Ｇｙの放射線を投与する。
選択される実施形態
本発明の選択される実施形態には、以下が挙げられる：
一部の実施形態において、本開示は、対象における腫瘍を処置または腫瘍の成長を阻害する方法であって：
（ａ）がんを有する対象を選択する工程；および
（ｂ）放射線療法の１つまたはそれ以上の線量を、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量の１つまたはそれ以上の用量と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する工程であって、組合せの投与によって、抗体または放射線単独の投与と比較して治療効能の増強が得られる工程、
を含む方法を提供する。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．３、１、３、５、または１０ｍｇを含む。
他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、２０～４００ｍｇを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は２００ｍｇを含む。
一実施形態において、放射線の各線量は、２～８０グレイ（Ｇｙ）を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含み、放射線療法の各線量は、２０～５０Ｇｙを含む。
他の実施形態において、放射線療法は、分割放射線療法である。
一部の実施形態において、分割放射線療法は、２～１０分割を含む。
一実施形態において、分割放射線療法は、３０Ｇｙの５分割を含む。
別の実施形態において、分割放射線療法は、２７Ｇｙの３分割を含む。
他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の４～５０用量が投与され、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。
一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、直前の用量の２週間後に投与される。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前、同時、または後に投与される。
別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前に投与される。
他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の１週間前に投与される。
一部の実施形態において、治療効能の増強は、腫瘍の退縮、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、経時的な転移病変の低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される効果を含む。
一実施形態において、治療効能の増強は、放射線を照射した腫瘍に対して遠位の腫瘍における腫瘍の退縮を含む。
別の実施形態において、腫瘍の成長は、抗体または放射線単独のいずれかを投与された対象と比較して少なくとも５０％阻害される。
他の実施形態において、腫瘍の成長は、抗ＰＤ－１抗体の前に放射線の線量を投与された対象と比較して少なくとも５０％阻害される。
一部の実施形態において、本開示は、（ａ）がんを有する対象を選択する工程；および（ｂ）少なくとも１つの処置サイクルを対象に投与する工程であって、少なくとも１つの処置サイクルが抗ＰＤ－１抗体の１～６用量を含み、各用量が直前の用量の２週間後に投与される工程を含む、腫瘍を治療する方法を提供する。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、５または１０ｍｇを含む。
別の実施形態において、少なくとも１つの処置サイクルは放射線療法をさらに含む。
他の実施形態において、放射線療法は約２０～５０Ｇｙを含む。
一部の実施形態において、放射線療法は約２７Ｇｙを含む。
一実施形態において、放射線療法は約３０Ｇｙを含む。
別の実施形態において、放射線療法は分割放射線療法である。
他の実施形態において、分割放射線療法は２～６分割を含む。
一部の実施形態において、分割放射線療法は３分割を含む。
一実施形態において、分割放射線療法は５分割を含む。
別の実施形態において、放射線療法は約２７Ｇｙの３分割を含む。
他の実施形態において、放射線療法は約３０Ｇｙの５分割を含む。
一部の実施形態において、分割は、連続した日で投与される。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の１週間前に投与される。
別の実施形態において、最大１０の処置サイクルが、それを必要とする対象に投与される。
他の実施形態において、６処置サイクルが、それを必要とする対象に投与される。
一部の実施形態において、放射線療法は、第１の処置サイクルで投与される。
一実施形態において、放射線療法は約２０～５０Ｇｙを含む。
別の実施形態において、放射線療法は少分割放射線療法を含む。
他の実施形態において、分割放射線療法は２～６分割を含む。
一部の実施形態において、放射線療法は約２７Ｇｙの３分割を含む。
一実施形態において、放射線療法は約３０Ｇｙの５分割を含む。
別の実施形態において、分割は、連続した日に投与される。
他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の１週間前に投与される。
一部の実施形態において、各処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の４用量を含む。
一実施形態において、処置は、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の退縮、腫瘍サイズの低減、腫瘍細胞数の低減、腫瘍の成長の遅延、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、経時的な転移病変の低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定な疾患からなる群より選択される治療効果を生じる。
別の実施形態において、処置効果は、対象において放射線を照射した腫瘍に対して遠位の腫瘍における腫瘍の退縮を含む。
別の実施形態において、腫瘍の成長は、未処置の対象と比較して少なくとも１０日間遅れる。
一部の実施形態において、腫瘍の成長は、未処置の対象と比較して少なくとも５０％阻害される。
一実施形態において、腫瘍の成長は、抗体または放射線単独のいずれかを投与した対象と比較して少なくとも５０％阻害される。
一部の実施形態において、本開示は、（ａ）第１の固形腫瘍病変および第２の固形腫瘍病変を有する対象を選択する工程であって、第２の固形腫瘍病変が第１の固形腫瘍病変から遠位に位置する工程；ならびに（ｂ）抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、放射線療法と組み合わせて投与する工程を含む、腫瘍を処置する方法を提供する。
他の実施形態において、放射線療法は、第１の腫瘍病変に投与されるが、第２の腫瘍病変には投与されず、投与によって第１および第２の腫瘍病変の両方に腫瘍の退縮が起こる。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法の前に投与される。
別の実施形態において、対象は、治療に抵抗性であるかもしくは不適切に反応し、または過去の治療後に再燃している。
他の実施形態において、がんは再発または転移性がんである。
一部の実施形態において、方法は、追加の治療剤または治療を対象に投与することをさらに含み、追加の治療剤または治療は、手術、化学療法剤、がんワクチン、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、二重特異性抗ＣＤ３／抗ＣＤ２０抗体、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、シクロホスファミド、腫瘍特異抗原に対する抗体、カルメットゲラン桿菌ワクチン、細胞毒素、インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＩＬ－１５、抗体－薬物コンジュゲート、抗炎症薬、ならびに栄養補助食品からなる群より選択される。
一実施形態において、追加の治療剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。
別の実施形態において、追加の治療剤はシクロホスファミドである。
他の実施形態において、追加の治療剤はＧＭ－ＣＳＦである。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、ドセタキセル、カルボプラチン、パクリタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、およびペメトレキセドからなる群より選択される。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、静脈内、皮下または腹腔内に投与される。
別の実施形態において、がんは固形腫瘍を含む。
他の実施形態において、固形腫瘍は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫からなる群より選択される。
一部の実施形態において、固形腫瘍は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、基底細胞癌、乳癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形膠芽腫からなる群より選択される。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態において、ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
一部の実施形態において、本開示は、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の活性化および／または増殖を阻害する方法であって、（ａ）固形腫瘍を有する対象を選択する工程、ならびに（ｂ）（ｉ）抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片、（ｉｉ）放射線療法、および（ｉｉｉ）グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合断片、シクロホスファミド、ＧＭ－ＣＳＦ、抗ＬＡＧ３抗体、ドセタキセル、またはカルボプラチンのうちの少なくとも１つを、対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一実施形態において、対象は大きい腫瘍を有する。
別の実施形態において、放射線の線量は２～５０Ｇｙである。
他の実施形態において、投与によって、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の退縮、腫瘍サイズの低減、腫瘍細胞数の低減、腫瘍の成長の遅延、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、経時的な転移病変の低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される少なくとも１つの効果が得られる。
一部の実施形態において、固形腫瘍は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫からなる群より選択される。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態において、ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
一部の実施形態において、本開示は、腫瘍を処置するまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって：
（ａ）皮膚がんを有する対象を選択する工程；および
（ｂ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法を提供する。
一実施形態において、ＰＤ－１に特異的に結合する前記抗体またはその抗原結合断片は、単剤療法として投与される。
別の実施形態において、前記皮膚がんは、ＵＶ関連皮膚がんである。
他の実施形態において、前記皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、メルケル細胞癌および黒色腫からなる群より選択される。
一部の実施形態において、但し、前記皮膚がんは頭頸部扁平上皮癌ではない。
一実施形態において、前記皮膚がんは、転移性、切除不能、および／または局所進行がんである。
別の実施形態において、前記皮膚がんはＢＣＣであり、前記患者は、ヘッジホッグ経路阻害剤による処置に不耐性であるか、または処置後に進行している。
他の実施形態において、前記抗体またはその抗原結合断片は、１つまたはそれ以上の用量として投与され、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。
一部の実施形態において、各用量は直前の用量の２週間後に投与される。
一実施形態において、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含む。
別の実施形態において、ＰＤ－１に特異的に結合する前記抗体またはその抗原結合断片は、先行実施形態のいずれか１つに定義した抗体である。
一部の実施形態において、本開示は、対象における腫瘍を処置するまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、脳がんを有する対象を選択する工程；およびＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一実施形態において、対象は、多形膠芽腫（ＧＢＭ）を有する。
別の実施形態において、対象は、新たに診断されたＧＢＭを有する。
他の実施形態において、対象は年齢６５歳以上である。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、１つまたはそれ以上の用量として投与され、各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される。
一実施形態において、各用量は、直前の用量の２週間後に投与される。
別の実施形態において、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含む。
他の実施形態において、方法は、放射線療法を、それを必要とする対象に投与することをさらに含む。
一部の実施形態において、放射線療法は、少分割放射線療法である。
一実施形態において、対象は、放射線の２０～５０Ｇｙを２～２０分割で投与される。
別の実施形態において、対象は、抗ＰＤ－１抗体の初回用量の１週間後に放射線療法を投与される。
他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体の１つまたはそれ以上の用量は、１つまたはそれ以上の処置サイクルに含まれ、各サイクルは抗ＰＤ－１抗体の１～６用量を含む。
一部の実施形態において、各処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の４用量を含み、各用量は直前の用量の２週間後に投与される。
一実施形態において、各用量は、対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含む。
別の実施形態において、第１の処置サイクルは放射線療法をさらに含む。
他の実施形態において、放射線療法は少分割放射線療法である。
一部の実施形態において、対象は、放射線の２０～５０Ｇｙを２～２０分割で投与される。
一実施形態において、対象は３０Ｇｙを５分割で毎日投与される。
別の実施形態において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体の投与の１週間後に投与される。
他の実施形態において、対象が、抗ＰＤ－１抗体の投与後に頭蓋内浮腫を発症する場合、方法は、抗血管新生剤を対象に投与することをさらに含む。
一部の実施形態において、抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤およびアンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２）阻害剤からなる群より選択される。
一実施形態において、抗血管新生剤は、ベバシズマブまたはアフリベルセプトである。
他の実施形態において、ＰＤ－１に特異的に結合する前記抗体またはその抗原結合断片は、先行実施形態のいずれか１つに定義した抗体である。
以下の実施例は、当業者に完全な開示、ならびに本発明の方法および組成物を作製および使用する方法の説明を提供するために述べており、本発明者らが本発明であると見なすものの範囲を制限すると意図されない。使用した数値（例えば、量、温度等）に関しては正確を期すように努力しているが、何らかの実験誤差および逸脱を斟酌すべきである。特に示していなければ、分量は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏であり、圧力は、大気圧またはほぼ大気圧である。
ＭＣ３８腫瘍に対する、放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体のインビボ効能
本実施例において、放射線療法と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、マウスにおける確立されたＭＣ３８腫瘍に対して調べた。
ＭＣ３８結腸癌細胞５×１０５個を、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右脇腹の皮下に移植した。腫瘍体積の平均値がおよそ１００ｍｍ３に達する移植後９日目に処置を開始した。マウスを、アイソタイプ対照（２Ａ３、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）またはＰＤ－１ブロッキング抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の５ｍｇ／ｋｇのいずれかを週に２回、全体で５回の腹腔内注射を受ける群に無作為に割付した。抗体処置の開始後１日目に、放射線療法群に割付したマウスの右脇腹の腫瘍に対して１２Ｇｙの放射線を照射した。放射線療法は、ＲＳ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分的体照射フィクスチャ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）および鉛のシート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって遮蔽し、麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）に送達した。腫瘍の成長を、７０～８０日まで週に３回評価し、その後全てのマウスを安楽死させた。図１は、抗ＰＤ－１抗体の投与および放射線を含む実験の試験デザインを示す。
図２および表１は、抗ＰＤ－１抗体単独または放射線と組み合わせて投与したマウスにおける腫瘍体積の平均値を示す。
Figure 0006999577000001
ＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）の遮断は、局所放射線照射（ＸＲＴ）と相乗効果を示し、ＸＲＴ＋アイソタイプ対照処置マウス（マウス６匹中２匹）と比較すると、ＭＣ３８腫瘍を有するマウスにおいて腫瘍の退縮を有意に誘導した（マウス６匹中４匹）。腫瘍の成長は、放射線と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体によって処置したマウスでは阻害または遅延した。抗ＰＤ－１抗体および放射線によって処置したマウスは、５００ｍｍ３の腫瘍体積に達するのに要した日数が２０日未満であった単剤療法のマウスと比較して、５００ｍｍ３に達するのに４０日超を要した。腫瘍の退縮は、ＸＲＴ＋アイソタイプ処置群（腫瘍を拒絶した２匹中１匹が再燃した）での１．５週間と比較して、コンボ（ＸＲＴ＋抗ＰＤ－１抗体）処置群（腫瘍を拒絶した４匹中１匹がこの時点で再燃した）では最大４週間持続した。この腫瘍モデルでは、単剤療法としてのＰＤ－１の遮断は、第１の腫瘍の成長に対して効果を有しなかった。
Figure 0006999577000002
組合せ処置（ＸＲＴ＋抗ＰＤ－１抗体）の治療効能は、他の全ての処置群：アイソタイプ対照（７０日目で０％生存）、抗ＰＤ－１抗体処置（７０日目で０％生存）、およびＸＲＴ＋アイソタイプ処置マウス（７０日目で１７％生存）と比較して、この群の全生存の統計学的な増加（腫瘍移植後７０日目で５０％生存）によって証明された（図３；表２）。
Ｂ１６腫瘍に対する抗ＰＤ－１抗体および放射線療法のインビボ効能
本実施例において、放射線療法と組み合わせた抗マウスＰＤ－１抗体の抗腫瘍効果を、マウスにおいて確立されたＢ１６腫瘍に対して試験した。
Ｂ１６Ｆ１０．９黒色腫細胞２×１０５個を、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右脇腹の皮下に移植した。腫瘍体積の平均値がおよそ１５０ｍｍ３に達すると処置を開始した。マウスを、アイソタイプ対照（２Ａ３、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）またはＰＤ－１ブロッキング抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の５ｍｇ／ｋｇのいずれかを週に２回、全体で５回の腹腔内注射を受ける群に無作為に割付した。抗体処置の開始後１日目に、放射線療法群に割付したマウスの右脇腹の腫瘍に対して８Ｇｙの放射線を照射した。放射線療法は、ＲＳ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分的体照射フィクスチャ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）および鉛のシート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって遮蔽し、麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）に送達した。腫瘍の成長を、７０～８０日まで週に３回評価し、その後全てのマウスを安楽死させた。図４は、抗ＰＤ－１抗体の投与および放射線を含む実験の試験デザインを示す。
局所放射線照射（ＸＲＴ）と組み合わせたＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）ブロッキング抗体処置は、ＸＲＴまたは抗ＰＤ－１抗体の単剤療法と比較して第１のＢ１６腫瘍の成長を遅らせた（図５；表３）。
Figure 0006999577000003
Figure 0006999577000004
ＸＲＴと抗ＰＤ－１抗体処置との組合せは、ＸＲＴ単独（５０日目で０％生存）、抗ＰＤ－１抗体単独（４０日目で０％生存）、およびアイソタイプ単独（３０日目で０％生存）と比較して、全生存（移植後５０日目で５０％生存）を増加させた（図６；表４）。
転移性肺腫瘍に対する放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体のインビボ効能
本実施例において、放射線療法と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、マウスにおける確立されたおよび転移性の腫瘍に対して調べた。
４Ｔ１乳癌細胞１．５×１０５個を、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右脇腹の皮下に移植した。腫瘍体積の平均値がおよそ１００ｍｍ３に達する移植後１２日目に処置を開始した。マウスを、アイソタイプ対照（２Ａ３、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）またはＰＤ－１ブロッキング抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の５ｍｇ／ｋｇのいずれかを週に２回、全体で５回の腹腔内注射を受ける群に無作為に割付した。抗体処置の開始後１日目に、放射線療法群に割付したマウスの右脇腹の腫瘍に対して８Ｇｙの放射線を照射した。放射線療法は、ＲＳ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分的体照射フィクスチャ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）および鉛のシート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって遮蔽し、麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）に送達した。腫瘍の成長を、２８日まで週に３回評価し、その後、クローン原性アッセイを使用して肺の転移負荷を評価するために、全てのマウスを安楽死させた。簡単に説明すると、肺組織をＤＮアーゼ／リベラーゼＴＬ（Ｒｏｃｈｅ）によって解離して、６０μＭ ６－チオグアニンを補充した培地中で培養した。培養２週間後、プレートをメチレンブルーで対比染色し、コロニー数を計数した（１つのコロニーは１つの転移性４Ｔ１細胞を表す）。
放射線と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体による処置は、腫瘍の退縮を促進すると共に、転移性成長の抑制を媒介する予想される。
放射線療法と組み合わせた抗ヒトＰＤ－１抗体のインビボ効能は遠位の腫瘍に対するアブスコパル効果を促進する
本実施例において、放射線療法と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、抗ヒトＰＤ－１抗体を使用してＰＤ－１に関してヒト化したマウスにおける第１のおよび遠位ＭＣ３８腫瘍に対して調べた。
本実施例で使用した例示的な抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（米国特許出願公開第２０１５０２０３５７９号に開示されるＨ４Ｈ７７９８Ｎとしても知られる）であり、これは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全なヒトモノクローナル抗ＰＤ－１抗体であった。
ＰＤ－１に関してヒト化したマウスを、ＶｅｌｏｃｉＧｅｎｅ（登録商標）技術（Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ ｅｔ ａｌ ２００３、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：６５２～６５９頁；米国特許出願公開第２０１５／０３６６１７４号）を使用して操作した。
ＭＣ３８結腸癌細胞５×１０５個を、雌性ヒト化ＰＤ－１／Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に０日目に（右脇腹の第１の腫瘍）、および３日目（左脇腹の腫瘍；遠位の腫瘍）に移植した。第１の腫瘍体積の平均値がおよそ１５０ｍｍ３に達すると処置を開始した。マウスを、アイソタイプ対照またはＰＤ－１ブロッキング抗体（ＲＥＧＮ２８１０）の５ｍｇ／ｋｇのいずれかを週に２回、全体で８回の腹腔内注射を受ける群に無作為に割付した。抗体処置の開始後１日目に、放射線療法群に割付したマウスの右脇腹の腫瘍に対して８Ｇｙの放射線を照射した。放射線療法は、ＲＳ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分的体照射フィクスチャ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）および鉛のシート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって遮蔽し、麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）に送達した。第１および第２の腫瘍の成長を、７０～８０日まで週に３回評価し、その後全てのマウスを安楽死させた。図７は、抗ＰＤ－１抗体の投与および放射線を含む実験の試験デザインを示す。
結果
第１の腫瘍：ＰＤ－１遮断（ＲＥＧＮ２８１０）処置は、第１のＭＣ３８腫瘍の拒絶において、ＸＲＴ＋アイソタイプ対照処置マウス（６匹中１匹が腫瘍なし）と比較して局所放射線照射（ＸＲＴ）と相乗効果を示した（６匹中４匹が腫瘍なし）。腫瘍の退縮は、ＸＲＴ＋アイソタイプ処置群では持続が３週間であった（拒絶した腫瘍がこの時点で再燃した）のに対し、コンボ処置群では、実験終了まで８週間持続した（図８；表５）。
Figure 0006999577000005
単剤療法としてのＰＤ－１遮断は、マウス５匹中２匹において拒絶を媒介したが、その第１の腫瘍を拒絶したマウス１匹が第２の腫瘍成長に屈し、実験の終了時に生存しているマウスは１匹のみであった。組合せ処置（ＸＲＴ＋ＲＥＧＮ２８１０）の強力な治療効能は、他の全ての群：アイソタイプ対照またはＸＲＴ単独（７０日目で０％生存）、および単剤療法としてのＲＥＧＮ２８１０（７０日目で２０％生存）と比較して統計学的に増加した全生存（腫瘍の移植後７０日目で約６７％生存）によって証明された（図９；表６）
Figure 0006999577000006
遠位腫瘍：ＸＲＴと組み合わせたＲＥＧＮ２８１０は、ＸＲＴ単独（６匹中２匹が遠位腫瘍なし）、ＲＥＧＮ２８１０単独（６匹中１匹が遠位腫瘍なし）、およびアイソタイプ対象処置マウス（６匹中１匹が遠位腫瘍なし）と比較すると、６匹中５匹のマウスが腫瘍なしであり、アブスコパル効果（遠位部位に移植した腫瘍の拒絶）を有意に促進した（図１０；表７）。
Figure 0006999577000007
ＭＣ３８腫瘍に対する放射線療法およびＧＩＴＲアンタゴニストと組み合わせた抗ＰＤ－１抗体のインビボ効能
本実施例において、放射線療法およびグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アンタゴニスト（抗ＧＩＴＲ抗体）と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、マウスにおける大きい確立されたＭＣ３８腫瘍に対して調べた。
ＭＣ３８結腸癌細胞５×１０５個を、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右脇腹の皮下に移植した。腫瘍体積の平均値がおよそ１５０～２００ｍｍ３（「大きい腫瘍」として分類される）に達すると、処置を開始した。マウスを、アイソタイプ対照抗体（２Ａ３またはＬＴＦ－２；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、抗ＧＩＴＲ抗体（ＤＴＡ－１；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、または抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体の５ｍｇ／ｋｇの両方の組合せのいずれかを週に２回、全体で５回の腹腔内注射を受ける群に無作為に割付した。抗体処置の開始後１日目に、放射線療法群に割付したマウスの右脇腹の腫瘍に対して８Ｇｙの放射線を照射した。放射線療法は、ＲＳ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分的体照射フィクスチャ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）および鉛のシート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって遮蔽し、麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）に送達した。腫瘍の成長を、７０～８０日まで週に３回評価し、その後全てのマウスを安楽死させた。図１１は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体の投与、および放射線を含む実験の試験デザインを示す。
抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）処置は、大きいＭＣ３８腫瘍の拒絶において、ＸＲＴ＋抗ＧＩＴＲ抗体（６匹中２匹が腫瘍なし）、ＸＲＴ＋抗ＰＤ－１抗体（６匹中２匹が拒絶）、またはＸＲＴ単独（６匹中０匹が腫瘍なし）処置マウスと比較して、局所放射線（ＸＲＴ）および抗ＧＩＴＲ抗体と相乗効果を示した（６匹中４匹のマウスが腫瘍なし）。単剤療法（抗ＰＤ－１抗体または抗ＧＩＴＲ抗体）、または組合せ処置（抗ＰＤ－１抗体＋抗ＧＩＴＲ抗体）は、腫瘍の成長に対してほとんど効果がなく、抗ＰＤ－１抗体または抗ＧＩＴＲ抗体処置は、マウス５匹中１匹において拒絶を媒介し、２つの抗体の組合せは５匹中２匹において拒絶を媒介した。腫瘍の退縮は、３コンボ処置マウスに関しては処置開始後最大６．５週間持続したのに対し、ＸＲＴ＋抗ＧＩＴＲ抗体処置マウスでは２週間の持続であった（図１２）。
Figure 0006999577000008
表８および図１３は、抗ＰＤ－１抗体を放射線療法および抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて投与したマウスの生存を示す。さらに、抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴの投与は、非常に大きい腫瘍（約３００ｍｍ３）の腫瘍退縮を引き起こした。
Ｂ１６腫瘍に対する放射線療法およびＧＩＴＲアンタゴニストと組み合わせた抗ＰＤ－１抗体のインビボ効能
本実施例において、放射線療法およびＧＩＴＲアンタゴニスト（抗ＧＩＴＲ抗体）と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、マウスにおける確立されたＢ１６腫瘍に対して調べた。
Ｂ１６Ｆ１０．９黒色腫細胞２．５×１０５個を、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右脇腹の皮下に移植した。腫瘍体積の平均値がおよそ１００ｍｍ３に達すると、処置を開始した。マウスを、アイソタイプ対照（２Ａ３、ＬＴＦ－２；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、抗ＧＩＴＲ抗体（ＤＴＡ－１；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、または抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体の５ｍｇ／ｋｇの両方の組合せのいずれかを週に２回、全体で５回の腹腔内注射を受ける群に無作為に割付した。抗体処置の開始後１日目に、放射線療法群に割付したマウスの右脇腹の腫瘍に対して８Ｇｙの放射線を照射した。放射線療法は、ＲＳ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分的体照射フィクスチャ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）および鉛のシート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって遮蔽し、麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）に送達した。腫瘍の成長を、７０～８０日まで週に３回評価し、その後全てのマウスを安楽死させた。
抗ＧＩＴＲ抗体および放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、単剤療法または放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体より腫瘍の退縮を促進し、腫瘍の成長の遅延を促進すると予想された。
進行固形腫瘍を有する患者における抗ＰＤ－１抗体および放射線療法に関する臨床試験
本試験は、進行固形腫瘍を有する成人患者における、単独および他の抗がん治療（放射線療法を含む）と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の効能、安全性、および忍容性を調べるための複数の用量漸増および用量拡大群を有するオープンラベル多施設用量漸増試験であった。
本試験で使用した例示的な抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（米国特許出願公開第２０１５０２０３５７９号に開示されるＨ４Ｈ７７９８Ｎとしても知られる）であり、これは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、完全なヒトモノクローナル抗ＰＤ－１抗体であった。
試験の目的
本試験の主要目的は、進行悪性腫瘍を有する患者における、単剤療法として、または標的化放射線（主に腫瘍焼灼療法ではなくて免疫刺激としての役割を果たす意図で）、低用量シクロホスファミド（調節性Ｔ細胞応答を阻害することが示されている治療）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、カルボプラチン、ドセタキセル、またはその組合せと組み合わせて静脈内（ＩＶ）に投与したＲＥＧＮ２８１０の安全性、忍容性、用量制限毒性（ＤＬＴ）を特徴付けすることである。
本試験の副次目的は：（１）単剤療法としておよび他の抗がん治療（標的化放射線、低用量シクロホスファミド、または両方）と組み合わせたＲＥＧＮ２８１０の第２相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること；（２）ＲＥＧＮ２８１０の単独、および各組合せパートナーの予備的な抗腫瘍活性を記述すること；（３）単剤療法および他の抗がん治療（標的化放射線、低用量シクロホスファミド、または両方）と組み合わせたＲＥＧＮ２８１０のＰＫを特徴付けすること；ならびに（４）ＲＥＧＮ２８１０の免疫原性を評価することであった。
試験デザインの正当性
本試験の用量漸増相の３＋３モデルは、異なる用量レベルでの単剤療法として、および免疫増強治療であるシクロホスファミド；２つの投与レジメンの１つで送達される限定的な標的化放射線；または放射線とシクロホスファミドの組合せと組み合わせた場合のＲＥＧＮ２８１０の安全性の評価を可能にするためにデザインした。
ＲＥＧＮ２８１０の忍容性は、単独でならびに放射線および／またはシクロホスファミドとの組合せにおいて確立されていることから、選択した適応［ＮＳＣＬＣ、ＢＣ、ＨＮＳＣＣ、ＣＳＣＣ、ＭＳＩを有する腫瘍（結腸直腸、子宮内膜、前立腺、または他の腫瘍タイプ）、ＨＣＣ、および他の進行固形腫瘍］において様々な組合せまたは単剤療法を使用する複数の拡大コホートを、安全性をさらに確認するため、および抗腫瘍活性の増強を評価するために追加した。顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、カルボプラチン、および／またはドセタキセルを、これらの組合せの一部に追加した。
表９は、単剤のおよび他の症モダリティと組み合わせたＲＥＧＮ２８１０を使用するコホートの一部を記載する。
Figure 0006999577000009
ＲＥＧＮ２８１０について最初に計画された処置は、１４日毎に最大４８週間、２４週間の経過観察であった。放射線は、ＲＥＧＮ２８１０の初回投与の１週間後に投与した。低用量シクロホスファミドは、ＲＥＧＮ２８１０の最初の４用量の各々の１日前にシクロホスファミドに割付された患者に投与した。
試験期間
患者に、最大４８週間の処置を行い、その後２４週間の追跡期間を設けた。患者は、４８週間の処置期間が完了するまで、または進行、許容できない毒性、同意の撤回、または別の試験中止基準を満たすまで、処置を受けた。少なくとも２４週間の処置後、完全奏効（ＣＲ）であると確定した患者は、処置を中止して、全ての関連する試験評価（例えば、効能の評価）を継続するように決定してもよい。少なくとも２４週間の処置後、３回連続する腫瘍の評価が不変であった、安定（ＳＤ）または部分奏効（ＰＲ）の腫瘍負荷評価を有する患者も同様に、処置を中止して、全ての関連する試験評価（例えば、効能の評価）を継続するように決定してもよい。
試験集団
本試験の目標集団は、標準治療の候補ではない、標準治療を受ける意思がない、または利用可能な治療が臨床上の利益を伝えると予想されない進行悪性腫瘍を有する患者、ならびに不治である、および標準治療に反応しなかった、または標準治療にもかかわらず腫瘍の進行を示した、悪性腫瘍を有する患者を含んだ。
組み入れ基準：患者は、試験の参加に関して適格であるためには以下の基準を満たさなければならない：（１）利用可能な代替の標準治療の治療選択肢がない固形腫瘍の進行が証明されている；（２）反応を評価するための少なくとも１つの病変。放射線療法に割付される患者は、指標病変を残しながら安全に照射することができ、企図される限定された、緩和線量の放射線が医学的に適切であると考えられる少なくとも１つの追加の病変を必要とする；（３）患者は、再発または転移性疾患の状況においてファーストライン治療（および最大２回の過去の治療）後に再燃していなければならないか、または抵抗性でなければならず、緩和放射線療法が適応される疾患を有しなければならない；（４）最大２回の過去の治療に対して抵抗性である、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を有する転移性がんを有する患者；（５）Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスは１以下；（６）年齢１８歳超；（７）肝機能：ａ．総ビリルビンは１．５×正常値の上限以下（ＵＬＮ、肝転移が３×ＵＬＮ以下である場合）、ｂ．トランスアミナーゼは３×ＵＬＮ以下（または肝転移の場合５．０×ＵＬＮ以下）、ｃ．アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は２．５×ＵＬＮ以下（または肝転移の場合は５．０×ＵＬＮ以下）；（８）腎機能：血清中クレアチニンは１．５×ＵＬＮ以下；（９）好中球数（ＡＮＣ）は１．５×１０９個／Ｌ以上、ｃ．血小板数は７５×１０９個／Ｌ以上；（１０）署名したインフォームドコンセントを提供できること；ならびに（１１）予定来院、処置計画、臨床検査、および他の試験関連手順に同意することができ、および同意する意思があること。
試験処置
ＲＥＧＮ２８１０は、滅菌の１回使用バイアル中で液体として供給される。各バイアルは、濃度２５ｍｇ／ｍＬのＲＥＧＮ２８１０ １０ｍＬを引き抜くために十分な容量を含む。ＲＥＧＮ２８１０は、３０分のＩＶ注入として外来患者の状況で投与した。各患者の用量は個々の体重に依存した。体重が１０％以上変化した場合、ＲＥＧＮ２８１０の用量を各サイクルで調節した。ＲＥＧＮ２８１０は、単独で、または放射線および／またはシクロホスファミドと組み合わせて投与した。シクロホスファミドは、２００ｍｇ／ｍ２または低用量（１００ｍｇ／ｍ２）で投与した。
単剤療法
ＲＥＧＮ２８１０は、４８週間の間、１４日毎（すなわち、５６日サイクルの１日目、１５±３、２９±３、および４３±３日目）に３０分にわたるＩＶ注入によって外来患者の状況で投与した。割付される計画された単剤療法レジメンは、以下を含み得る：（ｉ）１ｍｇ／ｋｇの３０分にわたるＩＶ注入を１４日毎に４８週間；（ｉｉ）３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間；（ｉｉｉ）１０ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間；（ｉｖ）０．３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間（ＭＴＤが、１ｍｇ／ｋｇ未満であると決定された場合）；および（ｖ）２００ｍｇの固定用量の３０分にわたるＩＶ注入を１４日毎に４８週間。
組合せ療法
同時の放射線療法、シクロホスファミド、ＧＭ－ＣＳＦ、カルボプラチン、およびドセタキセルは、処方を通して供給され、その使用、用量、用量の変更、低減、または遅延、ならびにその使用に起因する任意の起こり得るＡＥを、ＲＥＧＮ２８１０と共に追跡した。
ＲＥＧＮ２８１０および放射線の同時投与：ＲＥＧＮ２８１０を、８日から１２日目まで放射線処置と組み合わせて１４日毎に４８週間の間、３０分にわたるＩＶ注入によって投与した。計画された組合せＲＥＧＮ２８１０および放射線療法レジメンは以下を含み得る：
・ ＲＥＧＮ２８１０の１ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間プラス
３０Ｇｙの放射線療法（６Ｇｙ×５回／週；ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に、好ましくは連続する日に投与する）
・ ＲＥＧＮ２８１０ １ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間プラス
２７Ｇｙの放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に、好ましくは連続しない日に投与する）
・ ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間プラス
３０Ｇｙの放射線療法（６Ｇｙ×５回／週；ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に、好ましくは連続する日に投与する）
・ ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間プラス
２７Ｇｙの放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に、好ましくは連続しない日に投与する）
患者は、ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に開始する３０Ｇｙを５分割した６Ｇｙの毎日投与、またはＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に開始する２７Ｇｙを３分割した９Ｇｙの１日おきに投与のいずれかを受けた。放射線のために選択される病変は、指標病変を残しながら局所照射によって安全に照射することができる病変であるべきであり、企図される限定された緩和用量での照射が医学的に適切であると考えられる病変であるべきである。
ＲＥＧＮ２８１０およびシクロホスファミドの同時投与：ＲＥＧＮ２８１０を、低用量シクロホスファミド１００ｍｇ／ｍ２の１４日毎の４用量のＩＶ注入と組み合わせて３０分にわたるＩＶ注入によって１４日（２週間）毎に４８週間投与した。４つのシクロホスファミド用量の各々は、最初の４つのＲＥＧＮ２８１０の用量の各々の１日前（最初の５６日サイクルの－１、１４、２８、および４２日目）に投与した。
計画されたＲＥＧＮ２８１０とシクロホスファミドレジメンの組合せは：
・ シクロホスファミド１００ｍｇ／ｍ２または２００ｍｇ／ｍ２のＩＶを１４日毎（最初の５６日サイクルの－１、１４、２８、および４２日目）に全体で４用量；プラス
・ ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間（但し、単剤療法の用量３ｍｇ／ｋｇはＭＴＤより低い；３ｍｇ／ｋｇがＭＴＤより高ければ、用量は１ｍｇ／ｋｇである）
であった。
ＲＥＧＮ２８１０、放射線、およびシクロホスファミドの同時投与：計画された組合せＲＥＧＮ２８１０、放射線、およびシクロホスファミドレジメンは：
・ シクロホスファミド１００ｍｇ／ｍ２（低用量）のＩＶを１４日毎（最初の５６日サイクルの－１、１４、２８、および４２日目）に全体で４用量；プラス
・ ２７Ｇｙの放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の７または８日後に、好ましくは連続しない日に投与する）、または３０Ｇｙの放射線療法（６Ｇｙ×５回／週；ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の７または８日後に、好ましくは連続する日に投与する）；プラス
・ ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間（但し、単剤療法の用量３ｍｇ／ｋｇはＭＴＤより低い；３ｍｇ／ｋｇがＭＴＤより高ければ、用量は１ｍｇ／ｋｇである）
を含んだ。
ＲＥＧＮ２８１０、放射線、およびＧＭ－ＣＳＦの同時投与：計画された組合せＲＥＧＮ２８１０、放射線、およびＧＭ－ＣＳＦレジメンは：
・ ＧＭ－ＣＳＦ２５０ｍｃｇのＳＣを、７日間毎日、７日間間隔で４回（最初の５６日サイクルの１日目から７日目、１５日目から２１日目、２９日目から３５日目、および４３日目から４９日目に）投与する；プラス
・ ２７Ｇｙの放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に、好ましくは連続しない日に投与する）；プラス
・ ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間（但し、単剤療法の用量３ｍｇ／ｋｇはＭＴＤより低い；３ｍｇ／ｋｇがＭＴＤより高ければ、用量は１ｍｇ／ｋｇである）
を含んだ。
ＲＥＧＮ２８１０、放射線、ＧＭ－ＣＳＦ、およびシクロホスファミドの同時投与：計画された組合せＲＥＧＮ２８１０、放射線、ＧＭ－ＣＳＦ、およびシクロホスファミドレジメンは：
・ ＧＭ－ＣＳＦ ２５０ｍｃｇのＳＣを、７日間毎日、７日間間隔で４回（最初の５６日サイクルの１日目から７日目、１５日目から２１日目、２９日目から３５日目、および４３日目から４９日目）投与する；プラス
・ ２７Ｇｙの放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に、好ましくは連続しない日に投与する）；プラス
・ シクロホスファミド１００ｍｇ／ｍ２または２００ｍｇ／ｍ２のＩＶを１４日毎（最初の５６日サイクルの－１、１４、２８、および４２日目）に全体で４用量；プラス
・ ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に４８週間（但し、単剤療法の用量３ｍｇ／ｋｇはＭＴＤより低い；３ｍｇ／ｋｇがＭＴＤより高ければ、用量は１ｍｇ／ｋｇである）
を含んだ。
カルボプラチンを伴うまたは伴わないＲＥＧＮ２８１０およびドセタキセルの同時投与：薬物投与の提案される順序は、ドセタキセルの後にカルボプラチン（カルボプラチン含有コホートに登録されている場合）、その後にＲＥＧＮ２８１０であった：
・ ドセタキセル３０ｍｇ／ｍ２のおよそ１時間超のＩＶを、最初の５６日サイクルの１、８、２９、および３６日目に投与する。デキサメタゾン８ｍｇのＩＶを、ドセタキセルの初回用量の前に投与する。その後のドセタキセル処置に関しては、デキサメタゾン前投薬の用量は、治験責任医師の裁量に従って８ｍｇまたは４ｍｇであり得る。
・ カルボプラチンＡＵＣ２のおよそ３０分にわたるＩＶを、最初の５６日サイクルの１、８、２９および３６日目に投与する。カルボプラチンの投与は、カルボプラチンのラベルにあるＣａｌｖｅｒｔの式を使用すべきである。Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用してクレアチニンクリアランスを計算すべきである。
・ ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇのおよそ３０分にわたる注入を、１４日毎に４８週間行う。
手順および評価
実施すべきスクリーニング手順は、血清中ベータ－ＨＣＧ、脳のＭＲＩ、および胸部Ｘ線を含んだ。
安全性手順は、既往、身体診察、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、凝固、免疫安全性アッセイ（ＲＥＧＮ２８１０によって処置した患者）、Ｂ症状の評価およびパフォーマンスステータスの評価、臨床検査、ＡＥ、および併用薬を含む。
腫瘍の評価のために実施すべき効能手順は、ＣＴまたはＭＲＩスキャン、１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース－ポジトロン断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）スキャン、および／または腫瘍生検を含んだ。腫瘍評価のためのＣＴまたはＭＲＩは、スクリーニング来院（注入前の２８日以内）および５６±３日目のサイクル間（およそ８週間毎）、および進行が疑われる場合に実施した。さらに、試験中に進行しなかった患者に関しては、追跡調査来院３、５、および７で腫瘍の評価を実施した。ＣＴスキャンまたはＭＲＩを使用する選択を行った後、その後の評価は同じモダリティを使用して行った。腫瘍反応の評価は、固形がんの治療効果判定に関する新ガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ２００９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８～２４７頁））に従って実施した。ＲＥＣＩＳＴ測定のための標的病変として選択した測定可能な病変はまた、免疫関連効果判定基準（ｉｒＲＣ；Ｎｉｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ ２０１３，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９：３９３６～３９４３頁）に関する指標病変としても含めた。ＲＥＣＩＳＴの反応は奏効率の統計学的評価として優先される。個々の患者に関して、ｉｒＲＣは、通常ではない反応の可能性により治験責任医師の裁量で処置を継続するか否かに関する決定を通知することができる。
ＰＫおよび抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価のために血液試料を採取した。
試験の変数
試験の主要変数は、４８週間の処置を通してのＤＬＴの発生、ならびにＴＥＡＥおよび異常な臨床所見の発生および重症度であった。
副次変数は：
・ 適応（本明細書において他所で記述）に関して適切な基準を使用して評価した抗腫瘍活性：
ＣＴまたはＭＲＩによって測定した固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ２００９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８～２４７頁）基準
ＲＥＣＩＳＴ測定が標準でない特定の腫瘍に関しては他の評価基準も使用する
ＲＥＣＩＳＴ測定に適用されている免疫関連効果判定基準（Ｉｍｍｕｎｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ）（ｉｒＲＣ；Ｎｉｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ ２０１３，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９：３９３６～３９４３頁）。全ての症例において、ＲＥＣＩＳＴ（または他の腫瘍特異的基準）は、ＰＤ、ＳＤ、ＣＲ、またはＰＲを決定するための優先的ツールである。ｉｒＲＣは、臨床での決定および情報目的のために収集した。
・ 抗ＲＥＧＮ２８１０抗体の発生頻度
・ ＰＦＳおよび全生存によって測定した抗腫瘍活性
であった。
本試験の目的に関して、患者を８週間毎に反応に関して再評価した。客観的奏効または進行が最初に報告された４週間後に、確定スキャンも同様に得た。反応および進行は、本試験において、改訂された固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）（バージョン１．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ２００９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８～２４７頁）によって提唱される国際基準を使用して評価した。悪性リンパ節の場合には、腫瘍病変の長径（一次元測定）および短径の変化を、ＲＥＣＩＳＴ基準において使用した。
病変の選択
測定可能な疾患：測定可能な病変は、少なくとも１つの寸法（記録すべき最長径）で胸部Ｘ線によって２０ｍｍ以上（２ｃｍ以上）としてまたはＣＴスキャン、ＭＲＩ、もしくは臨床検査によるキャリパーで１０ｍｍ以上（１ｃｍ以上）として正確に測定することができる病変として定義した。全ての腫瘍測定は、ミリメートル（またはセンチメートルの小数）で記録しなければならない。注意：放射線を照射した標的病変の評価に関しては以下を参照されたい。
悪性のリンパ節：病理学的に肥大して測定可能であると考えられるためには、リンパ節は、ＣＴスキャン（ＣＴスキャンのスライスの厚さは、５ｍｍ［０．５ｃｍ］以下であることが推奨される）によって評価した場合に短軸で１５ｍｍ以上（１．５ｃｍ以上）でなければならない。ベースラインおよび追跡期間において、短軸のみを測定して追跡した。
測定不能疾患：小さい病変（最長径１０ｍｍ未満［１ｃｍ未満］または病的リンパ節では、短軸が１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満［１ｃｍ以上１．５ｃｍ未満］）を含む他の全ての病変（または疾患部位）は、測定不能疾患と考えられた。骨病変、軟膜疾患、腹水、胸膜／心膜滲出液、皮膚／肺リンパ管症、炎症性乳がん、および腹部腫瘍塊（ＣＴまたはＭＲＩによって追跡不能）は測定不能であると考えられた。注意：放射線により明らかにされた単純嚢胞の基準を満たす嚢胞性病変は、それらが、定義により単純嚢胞であることから、悪性病変（測定可能または測定不能のいずれも）として考えるべきではない。嚢胞性転移を表すと考えられる「嚢胞性病変」は、それらが上記の測定可能性の定義を満たしていれば、測定可能な病変として考えることができる。しかし、非嚢胞性病変が同じ患者に存在する場合、これらは標的病変として選択するために好ましい。
標的病変：全ての罹患臓器を代表する、１臓器あたり最大２個および全体で５個の全ての測定可能な病変を、標的病変として同定して、ベースラインで記録および測定すべきである。標的病変は、そのサイズ（病変の最長径）に基づいて選択され、全ての罹患臓器を代表するが、さらに、それらを再現可能に繰り返し測定することができる病変を含んだ。時に、最大の病変を再現可能に測定することができない場合があり、そのような状況では、再現可能に測定することができる次に大きい病変を選択した。全ての標的病変の直径（非節病変では最長径、節病変では短軸）の和を計算して、ベースライン長径和として報告した。リンパ節が和に含まれる場合には、短軸のみを和に加えた。ベースライン長径和は、疾患の測定可能な寸法での任意の客観的腫瘍退縮をさらに特徴付けするために参照として使用した。
非標的病変：５個の標的病変に加えて任意の測定可能な病変を含む他の全ての病変（または疾患部位）を、非標的病変として同定し、ベースラインで記録した。これらの病変の測定は必要ではないが、各々の存在、非存在、またはまれな場合では、明確な進行を、追跡期間で注目する。
測定可能な疾患の評価方法
全ての測定は、定規またはキャリパーを使用してメートル法で行い、記録した。全てのベースライン評価は、可能な限り、処置開始時に行い、処置開始前４週間を超えてはならない。ベースラインおよび追跡期間の間に、各々の同定および報告された病変を特徴付けするために、同じ評価方法および同じ技術を使用すべきである。イメージングに基づく評価は、追跡すべき病変が撮像できないが臨床検査によって評価可能である場合を除き、臨床検査による評価より好ましい。
臨床病変：臨床病変は、それらが表層部にあり（例えば、皮膚結節または触診可能なリンパ節）、キャリパーを使用して評価した場合に直径が１０ｍｍ以上（１ｃｍ以上）である（例えば、皮膚結節）場合に限り、測定可能であると考えられた。皮膚病変の場合、病変のサイズを評価するための定規を含むカラー写真による報告が推奨された。
胸部Ｘ線：胸部Ｘ線での病変は、それらの輪郭が明確であり、空気を含む肺によって囲まれている場合に測定可能な病変として許容可能であった。しかし、ＣＴが好ましい。
通常のＣＴおよびＭＲＩ：このガイドラインは、ＣＴスライスの厚さが５ｍｍ（０．５ｃｍ）またはそれ未満であるという仮定に基づいてＣＴスキャン上での病変の測定可能性を定義している。ＣＴスキャンのスライスの厚さが５ｍｍ（０．５ｃｍ）超である場合、測定可能な病変の最小のサイズは、スライスの厚さの２倍であるべきである。ＭＲＩもまた、特定の状況では許容可能である。
ＰＥＴ－ＣＴ：ＰＥＴ－ＣＴの一部として実施したＣＴが、診断的ＣＴ（ＩＶおよび経口造影剤を含む）と同一の診断的品質のものである場合、ＰＥＴ－ＣＴのＣＴ部分をＲＥＣＩＳＴ測定のために使用することができ、がん病変を経時的に正確に測定するために、通常のＣＴと互換的に使用することができる。
超音波：超音波は、病変サイズの評価に有用ではなく、測定方法として使用してはならない。新規病変が、試験の経過において超音波によって同定された場合、ＣＴまたはＭＲＩによる確定が推奨される。ＣＴ時の放射線曝露に関する懸念がある場合、選択された例ではＣＴの代わりにＭＲＩを使用してもよい。
内視鏡、腹腔鏡：客観的腫瘍評価のためにこれらの技術を利用することは推奨されない。しかし、そのような技術は、生検を得て病理学的完全奏効を確定するため、または完全奏効（ＣＲ）もしくは外科的切除後の再発が評価項目である臨床試験では再燃を決定するために有用であり得る。
腫瘍マーカー：腫瘍マーカーのみを、反応を評価するために使用してはならない。マーカーが、当初正常範囲の上限を超えている場合、患者を臨床的完全奏効であると考えるためには、それらは正常化しなければならない。
細胞学、組織学：これらの技術は、まれな症例（例えば、既知の残存良性腫瘍が残っている場合がある胚細胞腫瘍のような腫瘍タイプにおける残存病変）において、部分奏効（ＰＲ）と完全奏効（ＣＲ）とを識別するために使用することができる。測定可能な腫瘍が反応または安定な疾患の基準を満たしている場合に、処置中に出現または悪化する任意の滲出液が新生物起源であるか否かを細胞学的に確認することは、反応または安定（滲出液が処置の副作用であり得る）と進行とを識別するために必須である
ＦＤＧ－ＰＥＴ：ＦＤＧ－ＰＥＴ反応評価が追加の試験を必要とする場合、時に、進行（特に起こり得る「新規」疾患）の評価においてＣＴスキャンを補うためにＦＤＧ－ＰＥＴスキャンの使用を組み入れることは妥当である。ＦＤＧ－ＰＥＴイメージングに基づく新規病変は、以下のアルゴリズムに従って同定することができる：ａ．ベースラインでＦＤＧ－ＰＥＴ陰性で、追跡期間にＦＤＧ－ＰＥＴ陽性である場合は、新規病変に基づくＰＤの兆候である。ｂ．ベースラインでのＦＤＧ－ＰＥＴがなく、追跡期間でＦＤＧ－ＰＥＴ陽性：追跡期間でのＦＤＧ－ＰＥＴ陽性が、ＣＴによって確定された疾患の新規部位に対応する場合、これはＰＤである。追跡期間でのＦＤＧ－ＰＥＴ陽性が、ＣＴ上で疾患の新規部位として確定されなかった場合、その部位で真に進行が起こっているか否かを決定するためにさらなる追跡ＣＴスキャンが必要である（そのような場合、ＰＤの日付は、初回の異常なＦＤＧ－ＰＥＴスキャンの日付である）。追跡期間でのＦＤＧ－ＰＥＴ陽性が、解剖学的画像に基づいて進行していない、ＣＴ上の疾患の既存の部位に対応する場合、これはＰＤではない。ｃ．Ｘ線撮影上の残存物の異常が線維症または瘢痕形成を表すと考えられる症例では、生検と同様に、反応をＣＲに等級を引き上げるためにＦＤＧ－ＰＥＴを使用してもよい。このような状況でのＦＤＧ－ＰＥＴの使用は、プロトコールに予め記載すべきであり、適応に関する疾患特異的医学論文によって裏付けされるべきである。しかし、いずれのアプローチもＦＤＧ－ＰＥＴの限界および生検の解像度／感度により偽陽性ＣＲが起こり得ることを認識しなければならない。注意：ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン「陽性」病変は、吸収補正後の画像において周辺組織より２倍大きい取り込みを有するＦＤＧ要求性の病変を意味する。
標的病変の評価に関する効果判定基準
・ 完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。いかなる病的なリンパ節（標的または非標的によらず）も、短軸が１０ｍｍ未満（１ｃｍ未満）に低減しなければならない。
・ 部分奏効（ＰＲ）：ベースライン長径和を参照とした、標的病変の長径和の少なくとも３０％の減少。
・ 進行（ＰＤ）：試験の最小の長径和（これは、試験の最小値である場合、ベースライン長径和を含む）を参照とした、標的病変の長径和の少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加えて、和はまた、少なくとも５ｍｍ（０．５ｃｍ）の絶対的増加を証明しなければならない。（注意：１つまたはそれ以上の新規病変の出現もまた、進行であると考えられる）。
・ 安定（ＳＤ）：試験の最小の長径和を参照として、ＰＲに適格となるほど十分な縮小がなく、またはＰＤに適格となるほど十分な増加もないこと。
非標的病変の評価に関する効果判定基準
・ 完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節のサイズは、非病的でなければならない（短軸が１０ｍｍ未満（１ｃｍ未満））。注意：腫瘍マーカーが、当初正常範囲の上限を超えている場合、患者を臨床的完全奏効であると考えるためにはそれらは正常化しなければならない。
・ 非ＣＲ／非ＰＤ：１つまたはそれ以上の非標的病変の存続および／または正常上限を超えたレベルでの腫瘍マーカーの維持。
・ 進行（ＰＤ）：１つまたはそれ以上の新規病変の出現および／または既存の非標的病変の明白な進行。明白な進行は通常、標的病変の状態に依存してはならない。これは、単一の病変の増加ではなく、全体的な疾患状態の変化を表さなければならない。
免疫関連効果判定基準
免疫関連効果判定基準は、全ての標的病変およびもし存在する場合は新規病変の最長径和を使用して、効果を決定するという点において、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）とは異なる。新規病変の存在それ自体は、進行を決定しない：全腫瘍負荷を考慮する。
標的病変の評価
・ 完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。いかなる病的なリンパ節（標的または非標的によらず）も、短軸が１０ｍｍ未満（１ｃｍ未満）に低減しなければならない。
・ 部分奏効（ＰＲ）：ベースライン長径和を参照とした、新規病変を含む標的病変の長径和の少なくとも３０％の減少。
・ 進行（ＰＤ）：試験の最小の長径和（これは、試験の最小値である場合、ベースライン長径和を含む）を参照とした、新規病変を含む標的病変の長径和の少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加えて、和はまた、少なくとも５ｍｍ（０．５ｃｍ）の絶対的増加を証明しなければならない。
・ 安定（ＳＤ）：試験中の最小の長径和を参照として、および新規病変の測定を含む、ＰＲに適格となるほど十分な縮小がなく、またはＰＤに適格となるほど十分な増加もないこと。
非標的病変の評価
・ 完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節のサイズは、非病的でなければならない（短軸が１０ｍｍ未満（１ｃｍ未満））。注意：腫瘍マーカーが当初正常範囲の上限を超えている場合、患者を臨床的完全奏効であると考えるためにはそれらは正常化しなければならない。
・ 非ＣＲ／非ＰＤ：１つまたはそれ以上の非標的病変の存続および／または正常上限を超えたレベルでの腫瘍マーカーの維持。
・ 進行（ＰＤ）：既存の非標的病変の明白な進行。明白な進行は、通常、標的病変の状態に依存してはならない。これは、単一の病変の増加ではなく、全体的な疾患状態の変化を表さなければならない。「非標的」病変のみの明白な進行は例外的であるが、そのような状況では、主治医の意見を優先すべきであり、進行の状態を後で確定しなければならない。
総合効果判定基準の評価
最良総合効果は、処置療開始から進行／再発までに記録された最良効果である（処置開始後に記録された最小の測定値を進行の参照とする）。患者の最良効果の割付は、測定および確定基準の両方に達することに依存する。改訂された固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１；（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ２００９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８～２４７頁）および免疫関連効果判定基準（ｉｒＲＣ；Ｎｉｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ ２０１３，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９：３９３６～３９４３頁）を、以下の表１０および１１に要約する。
Figure 0006999577000010
Figure 0006999577000011
放射線照射標的病変の評価
放射線照射標的病変は、固形がんの治療効果判定（ＲＥＣＩＳＴ）委員会によって提唱される国際基準の改変版、バージョン１．１によって評価した。局所制御を定義するために、ＲＥＣＩＳＴ１．１ガイドラインの外に、本プロトコールに特異的な追加の定義を組み入れた。
放射線照射病変の効果判定基準は以下のとおりであった。
局所増大（ＬＥ）：処置開始以降に記録された、最小ＬＤを参照とした、標的病変のＬＤの少なくとも２０％の増加。理想的には、この決定は、ＣＴ画像評価に基づいてなされる。
局所再発（ＬＦ）：プロトコール治療後の主に処置した腫瘍を指し、以下の２つの判定基準の両方を満たすものに対応する：（１）局所増大（ＬＥ）に関する上記の定義の２０％の腫瘍寸法の増加；（２）ＬＥの基準を満たす測定可能な腫瘍は、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）イメージングにおいて処置前の病期分類ＰＥＴと類似の強度の取り込みであるべきである。または癌が生存していることを確認するために測定可能な腫瘍の生検を採取すべきである。
局所制御（ＬＣ）：局所再発が存在しないこと。
処置計画ＣＴスキャンから計算した放射線照射標的病変の最長径（ＬＤ）を、適切な組織特異的ウィンドウを使用して、ベースラインＬＤとして報告した。ベースラインＬＤは、客観的な腫瘍を特徴付けするための参照として使用した。追跡評価に関して、５ｍｍの連続的再構築アルゴリズムを使用して、予定プロトコール追跡調査の一部として得た肺のウィンドウを使用して実施する診断的ＣＴスキャンが、反応の評価方法として好ましい。ＣＴスキャンが利用できない場合、標的病変が明白に可視可能である限り、ＭＲＩまたはＸ線による決定が許容される。
結果
ＲＥＧＮ２８１０単独および組合せは、安全で患者によって良好に忍容された。ＲＥＧＮ２８１０の単独または他の処置モダリティと組み合わせた投与は、進行固形腫瘍患者において腫瘍の成長を阻害し、および／または腫瘍の退縮を促進した。全奏効率は、単剤療法と比較すると、放射線との組合せ療法に関して良好であった。
進行した固形の悪性腫瘍（４７％が４回または４回超の過去の治療を受けていた）を有する患者６０人を今日まで処置してきた。進行固形悪性腫瘍は、結腸直腸がん、頭頸部がん、乳がん、軟部組織肉腫、副腎がん、肛門がん、虫垂のがん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝臓がん、非小細胞肺腺癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎肉腫様がん、唾液腺がん、非黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、小腸がん、甲状腺がん、および子宮がんを含んだ。
患者４２人（７０％）が１つまたはそれ以上の処置関連有害事象（ＡＥ）を経験した。最も一般的な処置関連ＡＥは、疲労（２８．３％）、関節痛（１１．７％）、および嘔気（１１．７％）であった。腫瘍の反応に関して評価した患者６０人中、客観的奏効（ＰＲ／ＣＲ）は１１人（１８．３％）であったが、患者３１人（５１．７％）は、疾患制御（ＣＲ／ＰＲ／ＳＤ）を示した。放射線療法を含む組合せ療法を受けた患者３６人において、客観的奏効は、患者６人（１６．７％）に認められ、疾患制御は患者１９人（５２．８％）に認められた。放射線療法を受けなかった患者２４人に関して、客観的奏効は患者５人（２０．８％）に認められ、疾患制御は患者１２人（５０％）に認められた。表１２は、反応者の要約を示す。
Figure 0006999577000012
反応者の中で、単剤療法に反応する時間の中央値は１１３日（範囲５２～２２６日）であり、放射線療法を行った患者では５９日（範囲５６～１１３日）であった。
転移性非黒色腫皮膚がん、基底細胞癌、および皮膚扁平上皮癌における持続可能な客観的奏効を達成したモノクローナル抗体ＲＥＧＮ２８１０によるＰＤ－１遮断の症例報告
緒言
基底細胞癌（ＢＣＣ）および皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）は、主要な危険因子としてＵＶ光に対する曝露を共通に有しており、したがってこれらの腫瘍は高頻度で変異する（Ｃｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ ２０１６，ＡＡＣＲ Ａｎｎ．Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｂｓ ３５７６）。他の悪性腫瘍において、高頻度の変異負荷は、ＰＤ－１免疫チェックポイントに対する抗体による治療による臨床上の利益に関連している［Ｌｅ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍａｙ ３０（出版前の電子出版）］。高頻度変異腫瘍は、ＰＤ－１免疫チェックポイントの遮断によって解放することができるエフェクターＴ細胞を誘引する免疫原性腫瘍ネオ抗原を発現する可能性がより高い（Ｍａｎｄａｌ ａｎｄ Ｃｈａｎ ２０１６，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．６：１～１２頁）。本実施例は、進行中の第１相臨床試験（ＮＣＴ０２３８３２１２；本明細書において実施例７に記載する）において完全なヒト抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であるＲＥＧＮ２８１０によって処置した転移性ＢＣＣ患者および転移性ＣＳＣＣ患者について記載する。
症例報告１
患者は、顎の左側に生じたステージ１ＢＣＣと診断され、モーズ手術によって切除した６６歳女性であった。同じ部位での局所再発がその２年後に同定され、広範囲の局所切除により、左下顎への浸潤および１８個のリンパ節のうち１つへの転移が明らかとなった。患者は、アジュバント放射線を受け、４年間寛解状態であるが、監視肺イメージングにおいて観察された肥大する肺結節を生検採取したところ、転移性ＢＣＣの存在が確認された。患者はその後、ヘッジホッグ経路阻害剤（ＨＨＩ）であるビスモデギブを５ヶ月間投与された。患者は当初反応したが、進行のために中止した。
ビスモデギブ療法の６ヶ月後で、なおもゆっくり進行し続けているため、患者はＲＥＧＮ２８１０の第１相試験に登録し、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶを２週間毎に受けるコホートに割付され、初回用量を投与された。２つの肺転移を標的病変として追跡した。８週間（３％増加）および１６週間（１０％増加）終了時の反応の評価は、ＲＥＣＩＳＴ基準により安定であると証明された。２４週間終了時の反応評価は、腫瘍測定値の３７％の低減を証明し（図１４Ａ）、これは３２週目でも確認された。患者は処置を良好に忍容し、ＲＥＧＮ２８１０による処置をさらに１０ヶ月継続中である。
症例報告２
患者は、左頬の皮膚扁平上皮癌と診断された５２歳男性であった。患者は断端を確保したモーズ手術を受けた。患者は複数の再発を経験し、少なくとも９回の追加のモーズ手術を受けた。患者は４年後に左下顎全体の広範囲局所切除を受け、その後２０ヶ月目に左耳下腺切除を受けた。同様にアジュバント放射線療法を左頬、左下顎、左の首に（同時のセツキシマブと共に）、および両側の首に（同時のカルボプラチンと共に）投与した。他の全身治療は、カペシタビン、およびシスプラチン＋ドセタキセルであった。初回診断の１０年後、患者は、左首の２．２ｃｍの瘢痕内再発のために断端を確保した切除を受けた。その後、Ｃ４～Ｃ５椎体での浸潤性ＣＳＣＣにより、Ｃ４～Ｃ５前方固定およびＣ４～Ｃ６後方椎弓切除を伴う頸椎の緊急減圧手術を必要とした。患者はまた、神経周囲の罹患によると考えられる下肢の筋虚弱も発症し、歩行のために歩行器の使用を必要とした。
患者は、第１相試験の最初のコホートに登録し、ＲＥＧＮ２８１０の１ｍｇ／ｋｇを２週間毎に投与された。処置開始後数週間以内に、患者の下肢の筋力は徐々に回復し、歩行器の使用をもはや必要としなくなった。１６週での反応を図１４Ｂに示す。左頸部病変のＸ線による完全奏効が４０週目に達成された。患者は、ＲＥＧＮ２８１０による計画された４８週間のプロトコール処置を終了した。患者は、現在、腫瘍内科医による積極的経過観察を継続中であるが、疾患再発の臨床またはＸ線での証拠はない。
考察
本実施例は、ＰＤ－１阻害剤（ＲＥＧＮ２８１０）によって処置した転移性ＢＣＣ患者における部分奏効、ならびに転移性ＣＳＣＣ患者における進行中の持続性の完全奏効を初めて確認した。これらの多数の前処置歴を有する患者がこの第１相試験において抗ＰＤ－１単剤療法に対して深く持続的に反応したことは、ＢＣＣおよびＣＳＣＣにおける高頻度の変異負荷が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント経路の遮断によって解放することができる抗腫瘍細胞性免疫を誘発するという仮説と一貫した。
本実施例は、黒色腫以外のＵＶ関連皮膚がんがＰＤ－１遮断に対して感受性があるという一般的原理を支持する。還元主義モデルにより、非同義的変異負荷がより高いＵＶ関連腫瘍が、変異負荷がより低い腫瘍よりＰＤ－１遮断に対して反応性であることが予測された。
切除不能局所進行または転移性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）患者における抗ＰＤ－１抗体の安全性および効能
背景
切除不能局所進行または転移性ＣＳＣＣに関する確立された標準治療はない。ＵＶ誘発ＤＮＡ損傷により、ほとんどのＣＳＣＣは、高頻度で変異している。したがって、これらの腫瘍は、ＰＤ－１チェックポイント遮断に反応し得る。本実施例は、進行中の第１相試験（ＮＣＴ０２３８３２１２；本明細書において実施例７に記述）における完全なヒト抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であるＲＥＧＮ２８１０によって処置した、局所進行または転移性ＣＳＣＣ患者について記述する。
方法
ＲＥＧＮ２８１０の第１相試験の拡大コホート（ＥＣ）は、遠位転移ＣＳＣＣ（ＥＣ７）、および局所進行ＣＳＣＣ（ＥＣ８）（表９）患者を登録した。患者には全員、ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇを２週間毎に最大４８週間静脈内投与した。研究的生検をベースラインおよび２９日目（および可能であれば、進行時）に実施した。全奏効率を決定するために、腫瘍の測定をＲＥＣＩＳＴ１．１に従って８週間毎に実施した。
結果
患者２５人が登録した（ＥＣ７に１０人およびＥＣ８に１５人）：年齢の中央値、７２．５歳（範囲、５６～８８歳）；ＰＳの中央値１（範囲、０～１）；男性２０人、女性５人；過去の全身治療レジメンの回数の中央値１（範囲、０～３）。ＲＥＧＮ２８１０への曝露の中央値は６用量（範囲、１～２２）であった。いずれかのグレードの最も一般的な処置関連有害事象は、疲労（１６．７％）、嘔気、関節痛、および発疹（各８．３％）であった。以下のグレード３以上の関連有害事象（ＡＥ）の各々が１回発生した：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、関節痛、および発疹。
全奏効率（ｕＰＲ＋ＰＲ＋ＣＲ）および疾患制御率（ＯＲＲ＋ＳＤ）はそれぞれ、４８％（２３人中１１人；ｕＰＲ３人、ＰＲ５人、ＣＲ２人、ｕＣＲ１人）および７０％（ＳＤ５人を含む２３人中１６人）であった。患者２人はまだ評価不能であった。ＰＦＳの中央値およびＯＳの中央値を計算し、患者１人のみが、初回反応後でＲＥＧＮ２８１０処置中にＰＤを経験した。全エクソーム腫瘍ＤＮＡシークエンシングを含む相関科学的研究が進行中である。
結論
ＲＥＧＮ２８１０は、進行ＣＳＣＣ患者において強い抗腫瘍活性を証明した。
新たに診断された膠芽腫を有する年齢６５歳以上の患者における少分割放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体を標準治療と比較する臨床試験
緒言
膠芽腫は、新たに診断された患者（ｎＧＢＭ）の生存期間の中央値がおよそ１６ヶ月、再発状況（ｒＧＢＭ）ではおよそ９ヶ月の致死性疾患である（Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ，２００９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７：４７３３～４７４０頁）。新たに診断された膠芽腫患者の現在の標準治療は、放射線（６０Ｇｙを６週間）と、同時のテモゾロミド（ＴＭＺ）、その後のアジュバントテモゾロミド（Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ，２００５，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：９８７～９９６頁）であるが、サブグループ解析により、テモゾロミドを追加しても、高齢の患者では効能を改善しない可能性があることが示唆された（Ｌａｐｅｒｒｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ，２０１３，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．３９：３５０～３５７頁）。
本実施例は、ｎＧＢＭを有する年齢６５歳以上の患者における全生存に関して、少分割放射線療法（ｈｆＲＴ）と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の効能を標準治療（ＳｏＣ）と比較して評価するために第３相臨床試験を記述する。
本試験で使用した例示的な抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（米国特許出願公開第２０１５０２０３５７９号に開示されるＨ４Ｈ７７９８Ｎとしても知られる）であり、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、完全なヒトモノクローナル抗ＰＤ－１抗体であった。
試験目的
試験の主要目的は、ｎＧＢＭを有する年齢６５歳以上の患者に関してｈｆＲＴと組み合わせたＲＥＧＮ２８１０の全生存（ＯＳ）に関する効能を標準治療と比較して評価することであった。
本試験の副次目的は、無増悪生存（ＰＦＳ）の改善を決定することであった。
試験の他の目的は：（ｉ）客観的奏効率（ＯＲＲ）、反応の持続、疾患制御の持続の改善；（ｉｉ）神経腫瘍学における神経学的評価（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（ＮＡＮＯ）尺度を使用する臨床評価（ｉｉｉ）安全性；（ｉｖ）クオリティオブライフ（ＱｏＬ）および精神状態の改善；（ｖ）浮腫の変化およびステロイド使用；（ｖｉ）血清中のＲＥＧＮ２８１０濃度および抗ＲＥＧＮ２８１０抗体；ならびに（ｖｉｉ）潜在的な薬力学的、予測的、または予後的バイオマーカーの探索であった。
試験デザイン
これは、新たに診断された膠芽腫を有する年齢６５歳以上の患者における、少分割放射線療法と組み合わせたＰＤ－１に対する完全なヒト抗体であるＲＥＧＮ２８１０と、標準治療を、２：１で無作為化して比較する第３相試験である。患者を、層化因子としてメチル化状態（メチル化、非メチル化、不明を比較）および切除の程度（部分切除と肉眼的全摘とを比較）によって、少分割放射線療法と組み合わせたＲＥＧＮ２８１０と標準治療に対して２：１で無作為化した。全生存によって効能を評価した。
放射線療法の候補であるｎＧＢＭ患者を、２：１の比率で以下の処置の１つを受けるように無作為化した：
・ 被験薬治療：ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（２週間毎）プラス少分割ＲＴ（６Ｇｙ×５、２週目のみ）。放射線療法は、サイクル１の２週目に提供したが、その後のサイクルでは提供しなかった。
・ 比較治療：標準的なＲＴ（２Ｇｙの分割放射線を１週間に５日毎日照射）と組み合わせた６週間の標準治療ＴＭＺ（経口、７５ｍｇ／ｍ２、毎日）後に、アジュバントＴＭＺ（経口、１５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２を２８日間で５日間）を６サイクル。放射線療法は最初の６週間サイクルのみに提供した。
試験期間
試験は、２８日のスクリーニング期間からなり、その後に適格患者は、最大１２の５６日間（８週間）処置サイクルの全体で最大９６週間の処置を受けた。スクリーニング期間（－２８日から－１日）の間、全ての適格患者は、処置前の腫瘍が切除可能（部分切除または全摘）であること、中央検査室による病理確認のための生検、ならびにＭＧＭＴメチル化の決定および確認を受ける必要があった。
１日目／ベースライン後、患者は、サイクル１の間、８±３、１５±３、２９±３、４３±３、および５６±３日目に来院した。その後の各８週間のサイクル（サイクル２～１２）に関して、患者は１、１５±３、２９±３、４３±３、および５６±３日目に来院した。腫瘍の評価（脳のＭＲＩ、ｉＲＡＮＯ、およびＮＡＮＯ評価、ＭＭＳＥ、およびＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０／ＢＮ２０質問票）は、１日目／ベースラインおよび各処置サイクルの終了時に行った。広範囲の安全性評価を、各サイクルの１日目に行い、通例の安全性評価を各来院時に行った。ＲＥＧＮ２８１０の処置的曝露に関連するバイオマーカー（本明細書において記述される細胞または分子マーカー）、臨床活性、または基礎疾患の評価のための試料も同様に収集した。
２４週間の追跡期間の間に、患者は、最初の追跡調査来院のために、最後の処置治療の２１～４２日後に来院した。その後の追跡調査来院（追跡調査来院２から追跡調査来院７）は、２８日±７日毎に行った。腫瘍の評価（脳のＭＲＩ、ｉＲＡＮＯ、およびＮＡＮＯ評価、ＭＭＳＥ、およびＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０／ＢＮ２０質問票）は、追跡調査来院３、追跡調査来院５、および追跡調査来院７に行った。広範囲の安全性評価を、最初の追跡調査来院の間に行い、通例の安全性評価をその後の追跡調査来院時に行った。ＲＥＧＮ２８１０の処置的曝露に関連するバイオマーカー（本明細書において記述される細胞または分子マーカー）、臨床活性、または基礎疾患の評価のための試料を収集した。
目標集団
目標集団は、ｎＧＢＭを有する年齢６５歳以上の患者を含んだ。
組み入れ基準：患者は、試験への参加に関して適格であるためには以下の基準を満たさなければならない：（１）部分的または完全な外科的切除を受けている、組織学的に確認された最長径５ｃｍ以下の新たに診断された原発性膠芽腫；（２）Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～２；（３）年齢６５歳以上；（４）肝機能：（ａ）総ビリルビンは１．５×正常値の上限以下；（ｂ）ＡＬＴおよびＡＳＴは３×ＵＬＮ以下；（ｃ）アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は２．５×ＵＬＮ以下；（５）腎機能：血清中クレアチニンは１．５×ＵＬＮ以下；（６）骨髄機能：ヘモグロビンは９．０ｇ／ｄＬ以上；絶対好中球数（ＡＮＣ）は１．５×１０９個／Ｌ以上、血小板数は７５×１０９個／Ｌ以上；（７）読んで理解することができ、ＩＣＦに署名する意思があること；ならびに（８）予定来院、処置計画、臨床検査、および他の試験関連手順に同意することができ、および同意する意思があること。
除外基準：以下の基準のいずれかを満たす患者は試験から除外される：（１）ＧＢＭに対する任意の過去の処置（手術以外）；（２）Ｇｄ－ＭＲＩに対する既知の禁忌を有する；（３）免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）のリスクを示唆し得る、全身の免疫抑制処置による処置を必要とする、進行中または最近（５年以内）の有意な自己免疫疾患の証拠。以下は除外されない：白斑、寛解した小児喘息、ホルモン代替治療のみを必要とする残存甲状腺機能低下症、または全身処置を必要としない乾癬；（４）進行中の全身コルチコステロイド処置、他の（非腫瘍および非免疫抑制）適応のための最大１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは同等物のコルチコステロイドの使用を除く；（５）脳幹、脊髄に位置する原発腫瘍、またはヒト免疫不全ウイルスによる既知の感染症、もしくはＢ型もしくはＣ型肝炎ウイルスによる活動性感染症を含む、治療を必要とする任意の副次的脳腫瘍活動性感染症；（６）過去５年以内の肺炎の既往；（７）ＲＥＧＮ２８１０の初回投与前３０日以内の任意の治験薬または抗腫瘍処置；（８）抗体治療全般、または特に試験に使用する作用物質に起因する、アレルギー反応または急性過敏反応の報告歴；（９）高血圧症（収縮期圧１５０ｍｍＨｇ超および／または拡張期圧１００ｍｍＨｇ超として定義される）の不適切な制御；（１０）ドキシサイクリンまたはテトラサイクリンに対する公知のアレルギー（ＲＥＧＮ２８１０における微量の構成要素の存在による予防措置）；（１１）高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往；（１２）本試験で処置する腫瘍以外の過去５年以内の侵襲性悪性腫瘍の既往、但し切除／焼灼された皮膚の基底細胞癌もしくは扁平上皮癌もしくは子宮頸部上皮内癌、または局所処置によって治癒したと考えられる他の局所腫瘍を例外とする；（１３）治験責任医師の評価の際に、患者の参加が不適となる急性または慢性の精神上の問題；（１４）スクリーニングでのＮｏｖｏｃｕｒｅ Ｔｕｍｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｆｉｅｌｄｓ（Ｏｐｔｕｎｅ ＮｏｖｏＴＴＦ－１００Ａデバイス）の使用。試験参加中の計画または予想されるＮｏｖｏｃｕｒｅ Ｔｕｍｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｆｉｅｌｄｓの使用；（１５）カルムスチンウェハーによる過去の処置；（１６）試験中に適切な避妊を実施する意思がない男性における継続的な性的活動。
試験処置
患者は、以下の処置レジメンの１つを投与される：
被験薬治療：ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇ（３０分にわたるＩＶ注入として２週間毎に最大９６週間投与）プラスサイクル１の２週目のｈｆＲＴ。
比較治療：標準治療：標準的なＲＴ（２Ｇｙの分割放射線を１週間に５日毎日照射）と組み合わせたＴＭＺ（経口、７５ｍｇ／ｍ２、毎日）を６週間の後に、アジュバントＴＭＺ（経口、１５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２、２８日中５日間）を６サイクル。放射線療法は、最初のサイクルのみに提供した。
ＲＥＧＮ２８１０は、滅菌の１回使用バイアル中の液体として供給された。各バイアルは、２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＲＥＧＮ２８１０ １０ｍＬを引き抜くために十分な容量を含む。ＲＥＧＮ２８１０は、３０分のＩＶ注入として投与した。各患者の用量は個々の体重に依存した。体重が１０％以上変化した場合、ＲＥＧＮ２８１０の用量を各サイクルで調節しなければならない。
放射線療法：対照群の患者には、標準的な放射線療法（６０Ｇｙを６週間）を投与した。実験的処置群の患者にはｈｆＲＴ（６Ｇｙ×５日間毎日の分割照射）を、ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に投与した。
ＲＥＧＮ２８１０プラス放射線療法（被験薬処置）：ＲＥＧＮ２８１０の３０分にわたるＩＶ注入を、８日目から１２日目までのｈｆＲＴと組み合わせて１４日毎に９６週間投与した。
計画されたＲＥＧＮ２８１０とｈｆＲＴレジメンの組合せ：ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたる注入を１４日毎に９６週間プラス放射線療法（６Ｇｙ×５日間毎日の分割照射のｈｆＲＴを、ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に、好ましくは連続する日に照射する）
放射線療法に関する詳細：患者には、ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の１週間後に開始して３０Ｇｙを５分割した６Ｇｙを毎日照射した。
比較治療：標準治療：標準的なＲＴ（２Ｇｙの分割放射線を１週間に５日毎日照射）と組み合わせたＴＭＺ（経口、７５ｍｇ／ｍ２、毎日）を６週間の後、アジュバント経口ＴＭＺ。ＴＭＺの用量は、最初のアジュバントサイクルの最初の５日間は１５０ｍｇ／ｍ２であり、最初のアジュバントサイクルで許容できない血液毒性が存在しなければ、第２のサイクルの開始と共に２００ｍｇ／ｍ２の２８日中５日間投与へと増大させた。
最初のアジュバントサイクルの間、観察された全ての非血液毒性がグレード２以下（脱毛、嘔気、および嘔吐を除く）かつ血小板数が１００×１０９個／Ｌ以上かつＡＮＣが１．５×１０９個／Ｌ以上であれば、ＴＭＺの用量を用量レベル１（２００ｍｇ／ｍ２）に増大させるべきであり、この用量を、その後のサイクルの開始用量として使用すべきである。サイクル１の後に、進行中のグレード２以上の非血液毒性のためにＴＭＺを遅らせる必要がある場合、増大させないことが可能である。第２のサイクルで用量を増大させなかった場合、その後のサイクルでも用量を増大させてはならない。
ＣＮＳ浮腫の処置：試験中の症候性の頭蓋内浮腫を発症するいかなる患者も、浮腫が沈静化するまでＲＥＧＮ２８１０の投与および放射線療法を中止した。
頭蓋内浮腫を発症した患者に関して、禁忌である場合を除き（例えば、患者が過去２８日以内に手術を受けていた場合を除き）、ベバシズマブを必要に応じて（ＰＲＮ）標準用量から低減された用量（提案される用量は５ｍｇ／ｋｇを週に２回、最大３用量であり、用量あたり１０ｍｇ／ｋｇの週に２回を超えない）でＩＶ投与した。
ベバシズマブによって頭蓋内浮腫が寛解しない場合、ベバシズマブに加えてまたはベバシズマブの代替として、全身性のコルチコステロイドを症状の管理にとって適切と思われる最低用量で投与してもよい。ベバシズマブ不耐性である患者の場合、コルチコステロイドを、症状の管理にとって適切であると思われる用量で使用した。
試験の変数
効能に関する主要評価項目は、無作為化日から任意の原因による死亡日までの時間間隔として定義される全生存（ＯＳ）であった。
重要な副次評価項目は、無作為化日から、進行が最初に観察された日付または死亡日（任意の原因による）までの時間間隔として定義される無増悪生存（ＰＦＳ）であった。進行はｉＲＡＮＯ基準によって決定した。
他の効能に関する副次評価項目は：
客観的奏効率（ＯＲＲ）：解析集団における患者の総数と比較した、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ｉＲＡＮＯ）基準によって定義される、完全奏効（ＣＲ）が確定した患者または部分奏効（ＰＲ）が確定した患者の割合として定義される。
奏効期間：ＣＲまたはＰＲの最良総合効果を有する患者に関して決定する。奏効期間は、ＣＲ／ＰＲ（最初に記録された方）に関する測定基準を最初に満たした時期から再発もしくは進行（Ｘ線による）の最初の日、または任意の原因による死亡までの時間で測定される。
疾患制御期間：ＳＤ、ＣＲ、またはＰＲの最良総合効果を有する患者に関して決定する。疾患制御期間は、処置開始から、再発もしくは進行（Ｘ線による）の最初の日、または任意の原因による死亡までの時間で測定される。
クオリティオブライフおよび症状制御変数：クオリティオブライフおよび症状制御変数は：
・ 試験中、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０質問票を使用する、機能の５尺度、症状の３尺度、全般的健康状態の１尺度、および症状を評価する６単一項目尺度
・ 試験中、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＢＮ２０質問票を使用する、４尺度および７単一項目
・ ＮＡＮＯを使用する臨床評価
・ 試験中のＭＭＳＥの総スコア
・ ベースラインでのコルチコステロイドの使用、試験中のコルチコステロイドの累積使用、および試験の無増悪期間の間のステロイドを使用しなかった期間または低用量ステロイドを使用した期間
・ ベースラインでのベバシズマブＰＲＮの使用、試験中の累積ベバシズマブＰＲＮ、および無増悪期間の間のベバシズマブを使用しなかった期間
であった。
探索的バイオマーカー変数：他の評価項目は、薬力学、予後、および臨床反応に関連する予測バイオマーカー、作用機序、および処置後のＲＥＧＮ２８１０に関連する起こり得るＡＥを含んだ。バイオマーカー変数は：
・ 腫瘍試料中の免疫チェックポイント受容体ＰＤ－Ｌ１、ＧＩＴＲ、およびＬＡＧ３ならびに他の潜在的バイオマーカー（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ｋｉ６７等）の発現レベル；
・ 腫瘍試料中のＴＩＬの数および分布
・ 腫瘍試料中の１ＤＨ１変異状態、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、および変異負荷；
・ サイトカインおよび血管新生因子を含む循環中のバイオマーカー；
・ ＰＢＭＣ中の細胞サブセットおよび目的のバイオマーカーの発現レベル；
・ ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態（層化のためにも使用する）
を含んだ。
他の変数は、血清中のＲＥＧＮ２８１０濃度（薬物動態変数）および抗ＲＥＧＮ２８１０抗体の発生を含んだ。
手順および評価
最大２８日までのスクリーニング期間の後、患者に最大１２回の５６日間処置サイクルを全体で最大９６週間の処置で提供し、その後２４週間の追跡期間を設けた。効能、安全性、ＰＫ、ＡＤＡ、および探索的バイオマーカー分析を実施した。
効能の手順
ＭＲＩ：腫瘍評価のためのＭＲＩを、術後７２時間目、スクリーニング来院時（注入前の２８日以内）、サイクル毎の５６±３日目（およそ８週間毎）、およびＰＤが疑われる場合に実施した。疾患が進行していない患者は、追跡調査来院３、５、および７でさらなる腫瘍の評価を実施した。注意：ＰＤが確定している場合、追跡調査来院の際の追加のスキャンは必要ではない。術前および術後のＭＲＩを、試験の登録前に行った場合、腫瘍の体積および腫瘍の進行の決定に役立つよう、それらのスキャンもまた試験に提出しなければならない。
腫瘍反応評価は、ｉＲＡＮＯに従って実施し、臨床での神経学評価はＮＡＮＯによって実施した。ＲＡＮＯに従う評価もまた、補助的探索として実施した。しかし、個々の患者の進行の主要な決定はｉＲＡＮＯに従って行った。
欧州がん治療研究機構のクオリティオブライフ質問票（Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）およびＥＯＲＴＣ脳がんモジュール（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＢＮ２０）質問票）：ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０は、１５尺度（単一項目または多項目）で、がん患者における健康関連クオリティオブライフ（ＨＲＱｏＬ）を評価する３０項目の質問票であり、各々は、０から１００までの範囲の起こり得るスコアを有する。３０項目のうち、２４項目を、様々なＨＲＱｏＬ次元を表す９の多項目尺度：機能の５尺度（身体、役割、情緒、認知、および社会生活）、症状の３尺度（疲労感、疼痛、および嘔気）、および全般的健康状態の１尺度に集計する。残りの６単一項目尺度は、症状：呼吸困難、食欲不振、不眠、便秘および下痢、ならびに疾患処置の経済的影響の認識を評価する。高いスコアは、全般的健康状態の測定および機能の尺度ではよりよいＨＲＱｏＬを示し、症状の尺度ではより悪いＨＲＱｏＬを示す。
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＢＮ２０は、脳の新生物に対して特異的な２０項目のＱｏＬ評価であり、健康関連クオリティオブライフを評価する場合には、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０を補足すると意図される。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＢＮ２０質問票は、４尺度（将来の不安、視覚障害、運動機能障害、およびコミュニケーション欠如を評価する）および７単一項目（他の疾患症状［例えば、頭痛および発作］ならびに処置の毒性作用［例えば、脱毛］を評価する）を使用して、疾患の症状、処置の副作用、および脳がん患者にとって重要な一部の特定の精神社会的問題を評価する。起こり得るスコアは０から１００の範囲であり；高いスコアは悪いＨＲＱｏＬを示している。
ミニ精神状態評価：ミニ精神状態検査（ＭＭＳＥ（登録商標））は、成人における認知状態の簡単な定量的測定である。これは、認知機能障害をスクリーニングするため、所定の時点での認知機能障害の重症度を推定するため、および個体における認知力の変化の過程を経時的に追跡するために使用することができる。本試験において、ＭＭＳＥスコアは、疾患評価の状況で実施される神経学検査の一部であった。
ＭＭＳＥを、１日目／ベースライン、各処置サイクルの終了時、および追跡調査期間の間の８週間毎に実施した。ＭＭＳＥ評価は、疾患評価のスケジュールと一致するが、それらは、Ｘ線評価の結果を患者に知らせる前に記入しなければならない。ＭＭＳＥは、次の予定される処置投与の開始時に記入してもよい。生存追跡調査期間の間、ＭＭＳＥは、患者がまだ進行していなければ、１回おきの生存来院時（８週間毎）に実施し続けるべきである。
ＭＭＳＥの総スコアは、０（最も悪い）から３０（最も良い）の可能性がある範囲を有する。
安全性手順
サイクル１の１日目およびその後の全ての処置日に、体温、安静時血圧、脈拍、および呼吸数を含むバイタルサインを、体重と共に注入前および注入終了のおよそ１５分後に収集した。全身の身体診察および１２－リードＥＣＧを各サイクルの開始時に実施した。
探索的腫瘍バイオマーカー手順
免疫組織化学（ＩＨＣ）によって分析される目的のバイオマーカーには、ＥＧＦＲｖＩＩＩおよび細胞増殖のバイオマーカー（例えば、Ｋｉ６７）が挙げられるがこれらに限定されない。ＰＤ－Ｌ１、ＧＩＴＲ、およびＬＡＧ－３の発現レベル（ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質）ならびに腫瘍浸潤リンパ球の系列マーカー（ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＦｏｘＰ３）を、腫瘍生検試料において分析して、ＲＥＧＮ２８１０の潜在的効果を探索した。
腫瘍組織試料を、腫瘍ＤＮＡおよびＲＮＡを抽出するため、ならびに試験処置および膠芽腫に関連する推定の遺伝子バイオマーカーのその後の解析のために使用してもよい。血液試料を、生殖系列ＤＮＡを単離するために、１日目／ベースライン（投与前）、または１日目／ベースラインでの採取が可能でない場合は任意の試験来院時に採取した。腫瘍ＤＮＡの解析は、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態、１ＤＨ１変異状態、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、および腫瘍の変異負荷（いずれもＲＥＧＮ２８１０および他の免疫治療剤に対する反応を予測し得る）を含む（がこれらに限定されない）。進行、薬物反応、および起こり得る毒性に影響を及ぼし得る腫瘍（体細胞）ＤＮＡおよび生殖系列ＤＮＡにおける遺伝子変種の分析を実施した。生殖系列ＤＮＡはまた、悪性のプロセスの基礎となる潜在的新規遺伝子変種を探索するために、腫瘍ＤＮＡとの比較のためにも使用した。
結果
ＲＥＧＮ２８１０とｈｆＲＴとの組合せは、安全でｎＧＢＭ患者に良好に忍容された。ｈｆＲＴと組み合わせたＲＥＧＮ２８１０の投与は、標準治療と比較して、ｎＧＢＭ患者において腫瘍の成長を阻害し、および／または腫瘍の退縮を促進した。ＲＥＧＮ２８１０およびｈｆＲＴによって処置したｎＧＢＭ患者は、標準治療と比較してより長いＯＳを示した。
進行皮膚扁平上皮癌患者におけるＲＥＧＮ２８１０の臨床試験
本実施例は、第１相試験で進行ＣＳＣＣ患者において認められた陽性結果を確認するために実施した第２相試験を記述する（本明細書における実施例７、８および９を参照されたい）。
試験目的
本試験の主要目的は、全奏効率（ＯＲＲ）によって測定した場合の、転移性（結節性または遠位）皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）患者（１群）または切除不能局所進行ＣＳＣＣ患者（２群）に関するＲＥＧＮ２８１０単剤療法の臨床上の利益を推定することであった。
試験の副次目的は：（ｉ）ＯＲＲを推定すること；（ｉｉ）奏効期間、無増悪生存（ＰＦＳ）、および全生存（ＯＳ）を推定すること；（ｉｉｉ）完全奏効（ＣＲ）率を推定すること；（ｉｖ）ＲＥＧＮ２８１０の安全性および忍容性を評価すること；（ｖ）ＲＥＧＮ２８１０の薬物動態（ＰＫ）を評価すること；（ｖｉ）ＲＥＧＮ２８１０の免疫原性を評価すること；ならびに（ｖｉｉ）ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０を使用してクオリティオブライフに及ぼすＲＥＧＮ２８１０の影響を評価することであった。
試験デザイン
本試験は、進行ＣＳＣＣ患者において３ｍｇ／ｋｇの用量を２週間毎に静脈内（ＩＶ）投与するＲＥＧＮ２８１０の第２相、非無作為化、２群、多施設試験であった。試験は２群を有した。群１は、転移性ＣＳＣＣ患者であった。群２は、切除不能局所進行ＣＳＣＣ患者であった。患者は全て、ＲＥＧＮ２８１０の初回投与前の２８日以内に適格性を決定するためにスクリーニング手順を受けた。
最大２８日間のスクリーニング期間の後、患者は、最大１２回の５６日間（８週間）処置サイクルの最大９６週間の処置を受けた。各患者に、各処置サイクルの間、１、１５±３、２９±３、および４３±３日目にＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した。腫瘍の評価は、各処置サイクルの終了時に行った。広範囲の安全性評価を各サイクルの１日目に行い、通例の安全性評価を各ＲＥＧＮ２８１０の投与のための来院時に実施した。
患者は、９６週間の処置期間が完了するまで、または進行、許容できない毒性、同意の撤回、またはＣＲが確定するまで処置を受けた。少なくとも４８週間の処置後にＣＲが確定した患者は、処置を中止して全ての関連する試験評価（例えば、効能の評価）を継続するように選択してもよい。
試験期間
スクリーニング（最大４週間）、最大９６週間の処置、および最大６ヶ月間の追跡調査。
試験集団
転移性ＣＳＣＣまたは切除不能局所進行ＣＳＣＣ患者。
試験処置
ＲＥＧＮ２８１０ ３ｍｇ／ｋｇの３０分にわたるＩＶ投与を１４日毎に９６週間。
試験の変数
本試験の効能に関する主要評価項目は、１２処置サイクルの間のＯＲＲであった。全奏効率を、転移性ＣＳＣＣまたは切除不能局所進行ＣＳＣＣ患者に関して個別に評価した。１群の患者では、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１を使用してＯＲＲを決定した。２群の患者では、複合効果判定基準を使用してＯＲＲを決定した。ＣＲを達成した患者において、完全奏効か部分奏効（ＰＲ）かを最終的に決定するために腫瘍生検を使用した。
効能に関する副次評価項目測定は：奏効期間；疾患制御期間；ＰＦＳ、ＯＳ、ＣＲ率：ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０における患者報告アウトカムのスコアの変化；有害事象（ＡＥ）；ＲＥＧＮ２８１０の血清中濃度；および抗ＲＥＧＮ２８１０抗体であった。
手順および評価
腫瘍のイメージング（コンピューター断層撮影［ＣＴ］または磁気共鳴イメージング［ＭＲＩ］）およびデジタル医用画像（外部から見える病変）を実施して、腫瘍負荷を測定し、効果判定基準を使用して試験処置の効能プロファイルを特徴付けした。
患者の安全性を確保するためおよび試験処置の安全性プロファイルを特徴付けするために、身体診察、臨床検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、妊娠可能女性の妊娠検査、ならびにＡＥおよび併用薬の記録を実施した。
他の評価は：ＰＫのための末梢血試料；抗ＲＥＧＮ２８１０抗体を評価するための末梢血試料；腫瘍生検；およびクオリティオブライフの評価を含んだ。
結果
試験は、予定数が登録し、現在までの結果は、第１相試験の結果（本明細書において実施例７、８および９に記述する）と一致し、患者はＲＥＧＮ２８１０の投与によって腫瘍成長の阻害を示した。過去の治療で処置されているが、手術を受けていない転移性ＣＳＣＣ患者は、抗ＰＤ－１抗体ＲＥＧＮ２８１０による処置によって、完全奏効、部分奏効、または安定を示した。
進行基底細胞癌患者におけるＲＥＧＮ２８１０の臨床試験
第１相試験における進行ＢＣＣ患者において認められた陽性結果（本明細書における実施例７および８を参照されたい）を確認するために第２相試験を実施した。
試験目的
本試験の主要目的は、ヘッジホッグ経路阻害剤（ＨＨＩ）によって進行したまたは過去のＨＨＩ治療に不耐性であった患者における、ＲＥＧＮ２８１０単剤療法で処置した場合の転移性基底細胞癌（ＢＣＣ）（群Ｉ）または切除不能局所進行ＢＣＣ（群ＩＩ）の全奏効率（ＯＲＲ）を推定することであった。
群Ｉおよび群ＩＩの両方の副次目的は：（ｉ）治験責任医師の調査に従ってＯＲＲを推定すること；（ｉｉ）奏効期間、無増悪生存（ＰＦＳ）、および全生存（ＯＳ）を推定すること；（ｉｉｉ）完全奏効（ＣＲ）率を推定すること；（ｉｖ）ＲＥＧＮ２８１０の安全性および忍容性を評価すること；（ｖ）ＲＥＧＮ２８１０の薬物動態（ＰＫ）を評価すること；（ｖｉ）ＲＥＧＮ２８１０の免疫原性を評価すること；ならびに（ｖｉｉ）欧州がん治療研究機構のクオリティオブライフ質問票コア３０（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）およびＳｋｉｎｄｅｘ－１６を使用してクオリティオブライフに及ぼすＲＥＧＮ２８１０の影響を評価することであった。
試験デザイン
本試験は、ＨＨＩ治療中に疾患の進行を経験した、または過去のＨＨＩ治療に不耐性であった進行ＢＣＣ患者におけるＲＥＧＮ２８１０の３５０ｍｇ用量を静脈内（ＩＶ）に３週間毎（Ｑ３Ｗ）に投与する、第２相、非無作為化、２群、多施設試験であった。試験は２群を有した。群１は、転移性ＢＣＣ患者であった。群２は、切除不能局所進行ＢＣＣ患者であった。患者は全て、ＲＥＧＮ２８１０の初回投与前の２８日以内に適格性を決定するためにスクリーニング手順を受けた。無作為化を行わず、またはプラセボ対照はなかった。
最大２８日間のスクリーニング期間の後、患者は、最大９３週間の処置を受けた。各患者に、ＲＥＧＮ２８１０の３５０ｍｇ用量を週に３回ＩＶ投与した。ＲＥＧＮ２８１０の注入時間はおよそ３０分間（±１０分間）であった。腫瘍の評価は、各処置サイクルの終了時、９週目の５処置サイクル時、その後１２週目の４処置サイクル時に行った。広範囲の安全性評価を各サイクルの１日目に行い、通例の安全性評価を、各ＲＥＧＮ２８１０の投与のための来院時に実施した。
患者は、９３週間の処置期間が完了するまで、または進行（ＰＤ）、許容できない毒性、同意の撤回、またはＣＲが確定するまで処置を受けた。少なくとも４８週間の処置後にＣＲが確定した患者は、処置を中止して全ての関連する試験評価（例えば、効能の評価）を継続するように選択してもよい。ＰＤにより試験処置を中止した患者は、試験終了時（ＥＯＳ）評価を完了するために、最後の試験処置の３０日（範囲：２８日から４２日）後に来院した。ＥＯＳ来院後、患者を、死亡するまで、追跡不能となるまで、または試験終了まで生存状態に関して追跡した。
試験期間
最大２８日間のスクリーニング期間の後、患者は最大９３週間の処置を受けた。試験終了時来院後、２８日間の追跡調査期間を設けた。患者を、死亡するまで、追跡不能となるまで、または試験終了まで生存状態に関して追跡した。
試験集団
ＨＨＩ治療中に疾患の進行を経験した、または過去のＨＨＩ治療に不耐性であった、転移性（群１）または切除不能局所進行（群２）ＢＣＣ患者。
試験処置
試験処置は、ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇの３０分間（±１０分間）にわたるＩＶを３週間毎（ｑ３ｗ）に最大９３週間投与することを含んだ。
評価項目
本試験の効能に関する主要評価項目は、ＯＲＲであった。ＯＲＲは、転移性ＢＣＣ患者（群１）または切除不能局所進行ＢＣＣ患者（群２）に関して個別に評価した。
・ 群１（転移性ＢＣＣ）の患者では、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１を使用して、ＯＲＲを決定した。全ての転移性病変がＲＥＣＩＳＴによって測定可能でない場合（骨のみの転移を有する患者に起こり得る）、外部から見える標的病変を有する患者に関しては臨床効果判定基準を使用してもよい。
・ 群２（切除不能局所進行ＢＣＣ）の患者では、臨床判定基準を使用してＯＲＲを決定した。臨床効果判定基準およびＲＥＣＩＳＴ１．１の両方によって測定可能である病変を有する患者に関しては、複合効果判定基準を使用した。
副次的評価項目は：（ｉ）反応の持続；（ｉｉ）ＰＦＳ；（ｉｉｉ）ＯＳ；（ｉｖ）ＣＲ率；（ｖ）ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０およびＳｋｉｎｄｅｘ－１６における患者報告アウトカムのスコアの変化；（ｖｉ）有害事象（ＡＥ）；（ｖｉｉ）ＲＥＧＮ２８１０の血清中濃度；および（ｖｉｉｉ）抗ＲＥＧＮ２８１０抗体であった。
手順および評価
腫瘍負荷を測定し、効果判定基準を使用して試験処置の効能プロファイルを特徴付けするために、腫瘍のイメージング（コンピューター断層撮影［ＣＴ］または磁気共鳴イメージング［ＭＲＩ］）およびデジタル医用画像（外部から見える病変）を実施した。患者の安全性を確保するためおよび試験処置の安全性プロファイルを特徴付けするために、身体診察、臨床検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、妊娠可能女性の妊娠検査、ならびにＡＥおよび併用薬の記録を実施した。他の評価は、ＰＫのための血液試料、抗ＲＥＧＮ２８１０抗体を評価するための血液試料、腫瘍生検、バイオマーカー、およびクオリティオブライフの評価を含んだ。
結果
第１相試験の結果（本明細書において実施例７、８および９を参照されたい）と一致して、ヘッジホッグ経路阻害剤（ＨＨＩ）による処置中に疾患の進行を示した、または過去のＨＨＩ治療に対して不耐性であった進行基底細胞癌患者において、ＲＥＧＮ２８１０の投与は腫瘍の退縮を引き起こすと予想された。患者は、ＲＥＧＮ２８１０による処置によって、完全奏効、部分奏効、または安定を示した。
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態による範囲に限定されない。実際に、本明細書に記載の実施形態に加えて本発明の様々な変更が、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれると意図される。

Claims (34)

  1. 対象における第１の腫瘍と第２の腫瘍を処置または第１の腫瘍と第２の腫瘍の成長を阻害する方法で、放射線療法と組み合わせて使用するための、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、前記方法は：
    （ａ）がんを有する対象を選択する工程；および
    （ｂ）放射線療法の１つまたはそれ以上の線量を、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量の１つまたはそれ以上の用量と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する工程であって、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、該工程
    を含み、
    ここで、放射線療法は、第１の腫瘍に投与されるが、第２の腫瘍には投与されず、組合せ投与によって、第１の腫瘍と第２の腫瘍の両方に腫瘍の退縮が起こる、前記医薬組成物。
  2. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．１～２０ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の各用量は、対象の体重１ｋｇあたり０．３、１、３、５または１０ｍｇを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 各用量は抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の２０～６００ｍｇを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 放射線の各線量は２～８０グレイ（Ｇｙ）を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の各用量は対象の体重１ｋｇあたり１、３、または１０ｍｇを含み、放射線療法の各線量は２０～５０Ｇｙを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 放射線療法は分割放射線療法である、請求項５または６に記載の医薬組成物。
  8. 分割放射線療法は２～１０分割を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 分割放射線療法は３０Ｇｙの５分割を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 分割放射線療法は２７Ｇｙの３分割を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の各用量は、直前の用量の０．５～４週間後に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の各用量は、直前の用量の２週間後に投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、放射線療法と同時に投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は放射線療法の前または後に投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 組合せの投与によって、抗体、その抗原結合断片、または放射線単独の投与と比較して治療効能の増強が得られる、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  16. 治療効能の増強は、腫瘍の退縮、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、経時的な転移病変の低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される効果を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 第１の腫瘍と第２の腫瘍のそれぞれの成長は、抗体または放射線単独のいずれかを投与した対象と比較して、少なくとも５０％阻害される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 第１の腫瘍と第２の腫瘍のそれぞれの成長は、抗ＰＤ－１抗体の投与前に放射線の線量を投与された対象と比較して、少なくとも５０％阻害される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  19. 対象は、過去の治療に抵抗性である、もしくは不適切に反応する、または過去の治療後に再燃している、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. がんは再発または転移性がんである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 方法は、追加の治療剤または治療を、対象に投与することをさらに含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、該追加の治療剤または治療は、手術、化
    学療法剤、がんワクチン、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）抗体、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、二重特異性ＣＤ３／ＣＤ２０抗体、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、シクロホスファミド、腫瘍特異抗原に対する抗体、カルメットゲラン桿菌ワクチン、細胞毒素、インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＩＬ－１５、抗体－薬物コンジュゲート、抗炎症薬、ならびに栄養補助食品からなる群より選択される、前記医薬組成物。
  22. 追加の治療剤は抗ＧＩＴＲ抗体である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 追加の治療剤はシクロホスファミドである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 追加の治療剤はＧＭ－ＣＳＦである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  25. 追加の治療剤は、ドセタキセル、カルボプラチン、パクリタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、およびペメトレキセドからなる群より選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
  26. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、静脈内、皮下、または腹腔内に投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  27. がんは固形腫瘍を含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  28. 固形腫瘍は、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫からなる群より選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 固形腫瘍は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、基底細胞癌、乳癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形膠芽腫からなる群より選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
  30. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む、請求項１～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  31. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２と少なくとも９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む、請求項１～３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  32. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号２と少なくとも９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  33. ＨＣＶＲは配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  34. 抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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