CN113368226B

CN113368226B - 含有dc瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用

Info

Publication number: CN113368226B
Application number: CN202110734774.7A
Authority: CN
Inventors: 亓爱杰; 李少波; 马宏磊
Original assignee: Shanghai Liwo Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shanghai Liwo Biotechnology Co., Ltd
Priority date: 2021-06-30
Filing date: 2021-06-30
Publication date: 2021-11-30
Anticipated expiration: 2041-06-30
Also published as: CN113368226A

Abstract

本发明涉及含有DC瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用。本发明针对肝癌细胞特异性的制备得到了通过白藜芦醇提高了DC成熟度的DC瘤苗，所述瘤苗除了本身具有较好的抑制肝癌细胞增殖的效果之外，通过与PD‑1单克隆抗体以及顺铂的组合使用，能够显著的抑制肿瘤细胞的生长以及提高相关细胞因子的分泌，具有较好的应用价值。

Description

含有DC瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用

技术领域

本发明属于生物领域，更具体的，涉及含有DC瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用。

背景技术

树突状细胞(DC)是目前功能最强的抗原递呈细胞，能刺激初始型T细胞增殖，激发机体免疫应答。在机体的抗肿瘤免疫反应中，细胞免疫是主要的形式二而产生CD8+的细胞毒性T细胞是有效的抗肿瘤细胞免疫的核心T细胞激活需要的信号接受量基于三个因素:激发信号转导的肽-MHC复合物的水平、增强信号过程的共刺激分子的水平及抗原递呈细胞(APC)与T细胞形成的免疫突触的稳定性，后者决定了信号过程的持续时间。而免疫突触的有效性则随APC和T细胞发展阶段而不同。未成熟的DC能够通过内吞作用高效地捕捉抗原，胞内加工处理后与MHI-I,II形成复合体，表达于DC表面，提供第一信号成熟的DC高水平地表达共刺激分子，提供T细胞活化的第二信号，诱导产生大量的效应T细胞同时合成重要的细胞因子如IL-12,IFN-a，激活多种免疫相关细胞。

研究发现肿瘤患者体内DC数量明显减少，其表型及功能明显缺陷。近年来DC瘤苗的研究取得较大进展，DC瘤苗有望成为肿瘤免疫治疗的新方法。目前，常用的瘤苗制备方法主要包括如下几种方式。

肿瘤细胞裂解物致DC：通过反复冻融或超声破碎肿瘤细胞后致敏DC，能产生特异性CTL及保护性免疫反应。此法无需明确肿瘤抗原，可诱导广泛的T细胞反应。现有技术中比较了辐射、煮沸、反复冻融3种肿瘤细胞制备的方法对DC递呈抗原的影响，结果负载了经辐射的肿瘤细胞的DC能有效激发抗原特异性CTL，而经煮沸或反复冻融的则不能诱导产生IFN-y，体内外实验表明肿瘤细胞的制备方法明显影响DC向T细胞递呈抗原的能力。由于肿瘤细胞提取物中包含自身正常抗原，免疫机体后有可能诱发自身免疫性反应。

抗原肽体外致敏DC：抗原肽是目前应用最广泛的用于致敏DC的肿瘤抗原。它通过特定的抗原表位与DC特定的MHC分子结合，能明显诱导机体产生抗原特异性CTL,激发机体抗肿瘤细胞免疫反应。由于目前仅少数肿瘤确定了能被T细胞识别的肿瘤抗原表位，如与黑色素瘤相关的gP100/Pmel-17、酪氨酸酶、MART-1、gp75/trp-1及MACE/BALE/GAGE基因族；***特异性膜抗原PSMA；癌胚抗原CEA:多发性骨髓瘤的独特型蛋白(Id)等。

凋亡的肿瘤细胞(ATCs)致敏DC：DC可有效递呈凋亡细胞的抗原，刺激CD8+CTL。用凋亡的黑色素瘤细胞致敏DC可上调IL-1.IL-6.TNF-a.GM-CSF.MHC-II、CD86等水平，促使DC成熟，且成熟DC迁移至局部***的能力增强，诱导有效的抗肿瘤反应。研究发现ATC、免疫复合物(ATC-IC)能和DC表而的FcyR结合，并诱导DC成熟，可增强ATCs-DC疫苗的兔疫应答。当然还有肿瘤细胞与DC融合、DC中exosome小体等。

现有技术中，虽然制备DC瘤苗的方法很多，但是特异性针对肝癌的DC瘤苗还不够丰富，特别是将DC瘤苗与其他药物一起联合使用的方法也不够多，值得进一步关注。

发明内容

本发明克服现有技术的缺陷，提供了一种特异性针对肝癌的DC瘤苗以及相应的制备方法和用途。

一方面，本发明提供一种特异性针对肝癌的DC瘤苗，DC细胞的制备方法包括如下步骤：

(1)制备外周血单核细胞。

(2)外周血单核细胞悬浮于培养基中，调整浓度，于细胞培养板上贴壁。收集悬浮细胞，贴壁细胞PBS荡洗两次后为DC前体细胞，于显微镜下观察计数，加入RPMI1640培养基：10％FBS，白藜芦醇5mmol/L，GM-CSF(800U/m1)和IL-4(1000U/m1)，细胞浓度约为10⁶/ml并继续孵育24h，洗涤后，加入RPMI1640培养基：10％FBS，GM-CSF(800U/m1)和IL-4(1000U/m1)继续培养3d。

(3)对数生长期的SMMC-7721肝癌细胞，调整细胞浓度为5×10⁶/ml，分装到试管中，每管2ml，高强度聚焦超声焦点定位于细胞悬液中央，启动***采用1000W/cm²×30s辐照SMMC-7721肝癌细胞，对辐照后细胞裂解液以2000转/min，离心10min，取上清液，经0.2μm的滤器过滤除菌后，收集备用。

(4)把上述方法制备的SMMC-7721肝癌细胞抗原加入制备的DC成熟悬液中共培养24h，DC与抗原的比例为1：15(抗原的量以抗原制备前肿瘤细胞的数量计算)，获得HIFU辐照法负载肿瘤抗原制备的DC瘤苗。

白藜芦醇在制备DC瘤苗时的加入，能够较好的提高DC细胞的成熟度，具有较好的效果。

本发明的另外一个方面，提供一种特异性的PD-1单克隆抗体，所述单克隆抗体是通过PD-1蛋白免疫小鼠，通过杂交瘤筛选技术获得的特异性结合PD-1的单克隆抗体。所述单克隆抗体的轻链可变区如SEQ ID NO：1所示，重链可变区如SEQ ID NO：1所示，所述单克隆抗体与PD-1蛋白的结合常数为5.9nM具有较好的结合效果，并且特异性较好，不与其他蛋白反应。

轻链可变区(SEQ ID NO：1)

DIVITQSPALMAASPGEKVTITCTCYSDEGYHNCNWYQQKSGISPKPWIYLPEFYQCGVPARFSGSGSGTSYSLTITSMEAEDAATYYCINLILGCERFGAGTKLELK

重链可变区(SEQ ID NO：2)

EVQLEESGTELARPGASVKLSCKASGYIFSFWALGWIKQRPGQGLEWIGNFTTQAVERTKHDFQFGKATLTADKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCAGGAKRCLNWGLGTTLAVSS。

化疗药物对免疫功能的影响提示我们，适当剂量化疗后，联合DC疫苗等免疫治疗启动宿主主动抗肿瘤免疫来进行持续杀伤是可行的，而且很可能比单纯依赖高剂量化疗杀伤全部肿瘤细胞更为有效和安全。本发明筛选得到了顺铂可以与DC瘤苗一起使用具有更好的治疗效果，比其他的化疗药物的联合效果要提高20％以上。

本发明的另外一方面，提供一种药物组合物，所述组合物由DC瘤苗和PD-1单克隆抗体以及顺铂组成。

本发明的另外一个方面，还提供了由DC瘤苗、顺铂和PD-1单克隆抗体在制备用于治疗肝癌的药物组合物中的用途。

进一步的，所述药物组合物还可以包含其他常用的治疗药物。

进一步的，通常，治疗有效量的本文所述抗体，小分子或其它化合物或组合物可以在0.01mg/kg至100mg/kg的范围内，以及它们之间的所有值。例如，它可以是0.1mg/kg-100mg/kg，0.1mg/kg-50mg/kg，1mg/kg-50mg/kg等。

进一步的，通常，治疗有效量的本文所述DC瘤苗，可以在1*10⁷-1*10¹¹/kg的范围内，以及它们之间的所有值。

进一步的，所述PD-1抗体还可以同时添加或者替换为影响PD-1/PD-L1的小分子抑制剂(SMI)包括BMS-8，BMS-37，BMS-202，BMS-230，BMS-242，BMS-1001和BMS-1166，SB415286，伏立诺司他，帕诺贝司他，氮杂胞苷，地西他滨，恩替司他，JQ1，1-bet151，GSK503。

所述组合物可包含药学上可接受的载体或赋形剂，当给予个体如人受试者时，所述载体或赋形剂通常不会产生不良，过敏或不希望的反应。药学上可接受的载体或赋形剂可以是填料(固体，液体，半固体)，稀释剂，包封材料等。例子包括但不限于盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇等。

药物组合物可以是溶液，悬浮液，乳剂和固体可注射组合物的形式，其在使用前立即溶解或悬浮在溶剂中。该注射剂可通过将一种或多种活性成分溶解，悬浮或乳化在稀释剂中来制备。稀释剂的例子是注射用蒸馏水，生理盐水，生理缓冲液，植物油，醇及其组合。另外，该组合物可含有稳定剂，增溶剂，悬浮剂，乳化剂，安抚剂，缓冲剂，防腐剂等。该药物组合物可配制成无菌固体或粉末制剂，例如，通过冷冻干燥，并可在使用前立即消毒或溶解在无菌注射用水或其它无菌稀释剂中后使用。该组合物可包括一种或多种标准药学上可接受的载体。

]本发明的药物组合物可以通过任何合适的途径给药，包括但不限于口服，胃肠外，舌下，透皮，直肠，透粘膜，局部，吸入，口腔给药或其组合。胃肠外给药包括但不限于静脉内，动脉内，腹膜内，皮下，瘤内，肌肉内，鞘内和关节内。所述试剂也可以以植入物的形式给药，其允许所述化合物的缓慢释放，以及缓慢控制的静脉内给药。输液。

有益效果

本发明针对肝癌细胞特异性的制备得到了通过白藜芦醇提高了DC成熟度的DC瘤苗，所述瘤苗除了本身具有较好的抑制肝癌细胞增殖的效果之外，通过与PD-1单克隆抗体和顺铂三者的组合使用，能够显著的抑制肿瘤细胞的生长以及提高相关细胞因子的分泌从而提高了肿瘤治疗的效果，具有较好的应用价值。

附图说明

图1不同浓度白藜芦醇下DC细胞成熟度结果图

图2不同效靶比条件下瘤苗的杀伤效应结果图

图3DC瘤苗特异性结果图

具体实施方式

为了更进一步的说明本发明的目的、技术方案和优点，我们结合以下具体实施例来阐述本发明，这些实施例仅为了更好的说明本发明专利，而不用于限制本发明范围。基于本发明中的实施例，本领域的技术人员在没有做出创造性的情况下所得到的其他所有实施方式均属于本发明所保护的范围。

实施例1DC细胞的制备

将人外周血与PBS按照1：4混合均匀，将稀释后的血液以1：1比例缓慢加入淋巴细胞分离液上方，4℃2000r/min离心15min。小心吸取单个核细胞层，加入另一离心管中，并用4倍体积PBS洗涤1000r/min离心5min，离心去除淋巴细胞分离液。PBS洗涤两次后，即获得外周血单核细胞。

外周血单核细胞悬浮于RPMI1640培养基中，调整浓度为l08/ml，于细胞培养板上贴壁。在37℃、5％CO2，培养箱中贴壁培养3～6h后，收集悬浮细胞，贴壁细胞PBS荡洗两次后为DC前体细胞，于显微镜下观察计数，加入RPMI1640培养基：10％FBS，白藜芦醇(0、0.5、1、5、10五个浓度依次单独进行)mmol/L，GM-CSF(800U/m1)和IL-4(1000U/m1)，细胞浓度约为l0⁶/ml并继续孵育24h，洗涤后，加入RPMI1640培养基：10％FBS，GM-CSF(800U/m1)和IL-4(1000U/m1)继续培养3d。

CD80、CD86表达分析DC细胞：经吹洗后悬浮，用FITC-CD86mAb、PE-CD80mAb标记DC30min之后上流式细胞检测仪进行检测分析。结果如图1所示，

不同浓度白藜芦醇下，DC细胞细胞表面二类共刺激分子标志CD80/CD86表达具有浓度依赖正相关性，在10mmol/L时，成熟度CD80/86可达(87.1±3.0)％。采用5mmol/L白藜芦醇的浓度制备DC细胞备用。

实施例2DC瘤苗的制备

对数生长期的SMMC-7721肝癌细胞，调整细胞浓度为5×10⁶/ml，分装到试管中，每管2ml，高强度聚焦超声焦点定位于细胞悬液中央，启动***采用1000W/cm²×30s辐照SMMC-7721肝癌细胞，对辐照后细胞裂解液以2000转/min，离心10min，取上清液，经0.2μm的滤器过滤除菌后，收集备用。

把上述方法制备的SMMC-7721肝癌细胞抗原加入实施例1采用制备的DC成熟悬液中共培养24h，DC与抗原的比例为1：15(抗原的量以抗原制备前肿瘤细胞的数量计算)，获得HIFU辐照法负载肿瘤抗原制备的DC瘤苗，调整细胞浓度为1×10⁹/ml备用。

实施例3DC瘤苗诱导特异性抗癌免疫效应

取SD大鼠骨髓来源的T淋巴细胞，与实施例2 5mmol/L白藜芦醇的浓度制备DC细胞制备的瘤苗共孵育，5d后再次给予瘤苗细胞刺激，并加入rIL-2促进T细胞存活和增殖。再次刺激5d，收集各组细胞，收获的细胞作为效应T细胞。SMMC-7721肝癌细胞作为靶细胞，51Cr释放法检测效应T细胞对肝癌细胞的杀伤能力。以SD大鼠骨髓来源的T淋巴细胞作为对照，结果如图2所示。

用不同效靶比条件下，瘤苗组均显示对癌细胞高效特异的杀伤活性。其杀伤能力与效应细胞数量成正比，显著高于对照组。特别是在40:1的条件下，杀伤效应达到了75％，具有较好的效果。

实施例4DC瘤苗特异性检测

以UMR108脑胶质瘤细胞、C6胰腺癌细胞、SMMC-7721肝癌分别作为靶细胞，比较瘤苗诱导CTLs效应之间的差异、并通过抑制MHC-I分子来检验CTLs效应的变化。结果如图3所示。

从图3可以看出，瘤苗组以40:1的靶效比显示对肝癌细胞高效的杀伤活性。显著高于以其他癌细胞为靶细胞的效果；另外.本研究还通过抑制MHC-I分子对CTLs效应的结果，从图中可以看出，CTLs效应是有MHC-I分子所介导的。

实施例5瘤苗联合PD-1单抗对于肝癌的治疗效果验证

取BALB/c小鼠，随机分为4组，每组10只。A组为模型组，B组为DC瘤苗组，C组为DC瘤苗+单抗治疗组，D组为单抗组。取处于对数生长期的SMMC-7721肝癌细胞，用胰蛋白酶消化PBS洗涤后，调整细胞浓度为l×10⁷/ml。将SMMC-7721肝癌细胞注射至ABCD四组小鼠右侧胸前皮下，0.1ml/只。制模前3d，B组双侧腋窝及腹股沟皮下注射DC瘤苗O.1ml、C组双侧腋窝及腹股沟皮下注射DC瘤苗O.1ml同时单抗5mg/kg·d共14d、D组单抗5mg/kg·d共14d、A组注射等量生理盐水。同法于7d分别强化注射瘤苗1次。14d后脱颈处死，完整剥离肿瘤，称重。取静脉血离心(1800r/min，20min，离心半径15cm)，ELISA法检测血清IL-2、IL-12、IFN-Y水平。结果分别如表1和表2所示。

表1各组肿瘤重量比较

组别	肿瘤重量(g)
		A组	0.702±0.034
B组	0.241±0.028
		C组	0.134±0.017
D组	0.293±0.025

从表1的结果可以看出，B组为DC瘤苗组，C组为DC瘤苗+单抗治疗组，D组为单抗组，均相对于A组模型组具有较好的抑制肿瘤增殖的效果。其中，C组DC瘤苗+单抗治疗组具有最小的肿瘤质量为0.134±0.017g，这说明DC瘤苗与单抗一起使用，具有协同的治疗效果。

表2各组IL-2、IL-12、IFN-γ水平

组别	IL-2pg/mL	IL-12pg/mL	IFN-γpg/mL
				A组	48.52±8.19	43.27±3.21	47.52±5.74
B组	89.31±6.97	84.12±5.24	83.17±6.62
				C组	101.23±7.69	92.57±9.47	99.45±8.55
D组	86.23±5.87	81.07±4.85	79.56±5.23

从表2可以看出，C组DC瘤苗与单抗一起，能产生更高水平的IL-12，刺激T细胞产生更多的IFN-γ，达到了99.45±8.55pg/mL，从而激发小鼠体内更强的Th1类免疫应答，生成更多的IL-2、IL-12、IFN-γ等Th1类细胞免疫分子，从而增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。

实施例6瘤苗联合PD-1单抗以及顺铂对于肝癌的治疗效果验证

取BALB/c小鼠，随机分为3组，每组10只。A组为模型组，B组为DC瘤苗+单抗治疗组，C组为DC瘤苗+单抗+顺铂组。取处于对数生长期的SMMC-7721肝癌细胞，用胰蛋白酶消化PBS洗涤后，调整细胞浓度为l×10⁷/ml。将SMMC-7721肝癌细胞注射至ABC四组小鼠右侧胸前皮下，0.1ml/只。制模前3d，B组双侧腋窝及腹股沟皮下注射DC瘤苗O.1ml同时单抗5mg/kg·d共14d、C组双侧腋窝及腹股沟皮下注射DC瘤苗O.1ml同时单抗5mg/kg·d共14d以及腹腔注射顺铂(100μg/只)，每天一次，连续14d。同法于7d分别强化注射瘤苗1次。14d后脱颈处死，完整剥离肿瘤，称重。取静脉血离心(1800r/min，20min，离心半径15cm)，ELISA法检测血清IL-2、IL-12、IFN-Y水平。结果分别如表3和表4所示。

表3各组肿瘤重量比较

组别	肿瘤重量(g)
		A组	0.713±0.028
B组	0.133±0.016
		C组	0.101±0.004

从表3的结果可以看出，C组为DC瘤苗+单抗+顺铂治疗组的效果要比单独采用DC瘤苗和单抗组的效果以及A组模型组具有较好的抑制肿瘤增殖的效果。其中，C组DC瘤苗+单抗+顺铂治疗组具有最小的肿瘤质量为0.101±0.004g，这说明DC瘤苗与单抗和顺铂一起使用，具有协同的治疗效果。

表4各组IL-2、IL-12、IFN-γ水平

组别	IL-2pg/mL	IL-12pg/mL	IFN-γpg/mL
				A组	48.57±7.33	43.39±3.00	47.48±5.10
B组	101.42±6.55	92.48±8.12	99.62±8.47
				C组	117.44±9.59	99.41±10.12	106.29±9.87

从表2可以看出，C组DC瘤苗与单抗和顺铂一起，能产生更高水平的IL-12，刺激T细胞产生更多的IFN-γ，达到了106.29±9.87pg/mL，从而激发小鼠体内更强的Th1类免疫应答，生成更多的IL-2、IL-12、IFN-γ等Th1类细胞免疫分子，从而增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。

以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。

序列表

<110> 诺赛联合（北京）生物医学科技有限公司

<120> 含有DC瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用

<160> 2

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 1

Asp Ile Val Ile Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ala Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Thr Cys Tyr Ser Asp Glu Gly Tyr His

20 25 30

Asn Cys Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ile Ser Pro Lys Pro Trp

35 40 45

Ile Tyr Leu Pro Glu Phe Tyr Gln Cys Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ile Asn Leu Ile Leu Gly Cys

85 90 95

Glu Arg Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 2

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 2

Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Thr Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Phe Trp

20 25 30

Ala Leu Gly Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Phe Thr Thr Gln Ala Val Glu Arg Thr Lys His Asp Phe Gln

50 55 60

Phe Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Ala Lys Arg Cys Leu Asn Trp Gly Leu Gly Thr Thr Leu

100 105 110

Ala Val Ser Ser

115

Claims

1.DC瘤苗、PD-1单克隆抗体和顺铂的组合在制备用于治疗肝癌的药物组合物中的用途；其中，DC瘤苗的制备方法如下：

(1)将人外周血与PBS按照1：4混合均匀，将稀释后的血液以1：1比例缓慢加入淋巴细胞分离液上方，4℃2000r/min离心15min，小心吸取单个核细胞层，加入另一离心管中，并用4倍体积PBS洗涤，1000r/min离心5min，离心去除淋巴细胞分离液，PBS洗涤两次后，即获得外周血单核细胞；

(2)外周血单核细胞悬浮于RPMI1640培养基中，调整浓度为10⁸/ml，于细胞培养板上贴壁，在37℃、5％CO₂条件的培养箱中贴壁培养3～6h后，收集悬浮细胞，贴壁细胞PBS荡洗两次后为DC前体细胞，于显微镜下观察计数，加入添加了终浓度为10％FBS，白藜芦醇5mmol/L，GM-CSF 800U/ml和IL-4 1000U/ml的RPMI1640培养基，细胞浓度约为10⁶/ml并继续孵育24h，洗涤后，加入添加了终浓度为10％FBS，GM-CSF 800U/ml和IL-4 1000U/ml的RPMI1640培养基，继续培养3d即得DC成熟细胞；

(3)对数生长期的肝癌细胞，调整细胞浓度为5×10⁶/ml，分装到试管中，每管2ml，高强度聚焦超声焦点定位于细胞悬液中央，启动***采用1000W/cm²×30s辐照肝癌细胞，将辐照后的细胞裂解液以2000转/min离心10min，取上清液，经0.2μm的滤器过滤除菌后，收集备用；

把上述方法(3)制备的肝癌细胞抗原加入步骤(2)制备的DC成熟细胞中共培养24h，DC与抗原的比例为1：15，抗原的量以抗原制备前肿瘤细胞的数量计算，获得DC瘤苗；

其中PD-1单克隆抗体轻链可变区如SEQ ID NO：1所示，重链可变区如SEQ ID NO：2所示。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于药学上可接受的载体或赋形剂是填料，稀释剂或包封材料。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于载体或者赋形剂为缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油或乙醇。

5.如权利要求4所述的用途，药物组合物是溶液，悬浮液，乳剂或固体可注射组合物的形式。