JP6895254B2 - ペプチド模倣化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート - Google Patents
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Description
米国特許法施行規則1.53(b)によって出願されたこの非仮出願は、米国特許法119(e)の元で、これらの全てのその全体が出典明示によって本明細書に援用されている2013年12月16日に出願された米国特許仮出願第61/916661号、及び2013年12月16日に出願された米国特許仮出願第61/916691号の利益を主張するものである。
本出願は配列表を含有するが、これはASCIIフォーマットで電子的に提出されており、出典明示によってその全体が本明細書に援用されている。2014年12月12日に作製された前記ASCIIコピーは、P5760PCT_SL.txtという名称であり、サイズは35,047バイトである。
本発明は、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)のリンカーとして有用である新規なペプチド模倣化合物に関する。本発明はまた、ペプチド模倣リンカーを含有するADCに関する。本発明はまた、ヒトにおいて疾患を治療する方法に関する。
Ab−(L−D)p
{式中、
Abは、抗体であり、
Lは、下記の式
−Str−(PM)−Sp−
[式中、
Strは、Abに共有結合しているストレッチャー単位であり、
Spは、結合、又は薬物部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
PMは、
(式中、Wは、−NH−ヘテロシクロアルキル−又はヘテロシクロアルキルであり、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルキレン−NH2、C1−C6アルキレン−NH−CH3、C1−C6アルキレン−N−(CH3)2、C1−C6アルケニル又はC1−C6アルキレニルであり、
各R1は、独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、あるいはR3及びR2は一緒になって、C3−C7シクロアルキルを形成し得、
R4及びR5は、それぞれ独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であり、あるいはR4及びR5は、C3−C7シクロアルキル環を形成し得る)
からなる群から選択される非ペプチド化学部分である]
によって表されるペプチド模倣リンカーであり、
pは、1−8の整数であり、
Dは、薬物部分である}
によって表される抗体−薬物コンジュゲートに関する。
Strが、下記の式
[式中、R6は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、(C1−C8アルキレン)O−、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アリールアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである]、
によって表される化学部分であり、
Spが、−Ar−Rb−であり、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−である、
抗体−薬物コンジュゲートに関する。
[式中、R7は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキレン)O−、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)から選択され、各Rcは、独立して、H又はC1−C6アルキルである]
を有し、Spが、−Ar−Rb−であり、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−又はSp−C1−C6アルキレン−C(O)NH−である、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
Abが、抗体であり、
Lが、下記の式
[式中、
R1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2は、それぞれ独立して、H又はC1−C10アルキルである]
によって表される非ペプチド化学部分である、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
Abが抗体であり、
Lが、下記の式
[式中、R1は、C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5は一緒に、C3−C7シクロアルキル環を形成する]
によって表される非ペプチド化学部分である、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
Abが抗体であり、
Lが、下記の式
[式中、R1は、C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2である]
によって表される非ペプチド化学部分である、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(A1)
[式中、
Strは、下記の式
(式中、R6は、C1−C10アルキレン、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)
によって表される化学部分であり、
pは、1、2、3又は4である]
によって表される抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B1)
[式中、
Strは、下記の式
(式中、R6は、C1−C10アルキレン、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)
によって表される化学部分であり、
pは、1、2、3又は4である]
によって表される式(I)の抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(C1)
[式中、
Strは、下記の式
(式中、R6は、C1−C10アルキレン、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)
によって表される化学部分であり、
pは、1、2、3又は4である]
によって表される、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
Strが、下記の式
[式中、R6は、アリール及びヘテロアリールから選択される1−3個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキレンである]
によって表される化学部分であり、
Spが、−C1−C6アルキレン−C(O)NH−又は−Ar−Rb−[式中、Arは、アリールであり、Rbは、(C1−C3アルキレン)O−である]である、
抗体−コンジュゲートに関する。
Strが下記の式
[式中、R6は、アリール及びヘテロアリールから選択される1−3個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキレンである]
によって表される化学部分であり、
Spが、−C1−C6アルキレン−C(O)NH−である、
抗体−コンジュゲートに関する。
(I)(A2)
[式中、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
pは、1、2、3又は4である]
によって表される、抗体−コンジュゲートに関する。
(I)(B2)
[式中、
pは、1、2、3又は4であり、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、C1−C6アルキルであり、前記アルキルは、置換されていないか、あるいはR4及びR5は、C3−C7シクロアルキル環を形成し得る]
によって表されるる、抗体−コンジュゲートに関する。
(I)(C2)
[式中、
pは、1、2、3又は4であり、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2である]
によって表される、抗体−コンジュゲートに関する。
(I)(B3)
[式中、
pは、1、2、3又は4であり、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2である]
によって表される、抗体−物コンジュゲートに関する。
Strが、下記の式
[式中、R6は、アリール及びヘテロアリールから選択される1−3個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキレンである]
によって表される化学部分である、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
[式中、
R11は、H、P(O)3H2、C(O)NRaaRbb、又はLへの結合から選択され、
R22は、H、P(O)3H2、C(O)NRaaRbb、又はLへの結合から選択され、
Raa及びRbbは、H、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC1−C6アルキルから独立して選択され、
あるいはRaa及びRbbは、5員又は6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Tは、C3−C12アルキレン、Y1、(C1−C6アルキレン)−Y1−(C1−C6アルキレン)、(C1−C6アルキレン)−Y1−(C1−C6アルキレン)−Y1−(C1−C6アルキレン)、(C2−C6アルケニレン)−Y1−(C2−C6アルケニレン)、及び(C2−C6アルキニレン)−Y1−(C2−C6アルキニレン)から選択されるテザー基であり、Y1は、独立して、O、S、NR11、アリール、及びヘテロアリールから選択され、アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、F、OH、O(C1−C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)(C1−C6アルキレン)m、OP(O)3H2、及びC1−C6アルキルで独立して任意選択的に置換されており、アルキルは、1個又は複数のFで置換されていてもよく、mは、0又は1であり、あるいはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、Lへの結合で独立して任意選択的に置換されており(Lへの結合は、任意選択的な置換基の1つを介して接続し得る)、
D’が、
(式中、波線は、Tへの結合の部位を示す)
から選択される薬物部分であり、
X1及びX2は、O及びNR33(式中、R33は、H、C(O)、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC1−C6アルキルから選択される)から独立して選択され、あるいはX1及びX2は、それぞれ独立して、非存在であり、
R44は、H、CO2R(式中、Rは、C1−C6アルキル又はベンジルである)、C(O)、又はLへの結合であり、
R55は、H又はC1−C6アルキルである]
を有するダイマー薬物部分である、体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B4)
[式中、
Abは、Her2、CLL1、CD33、CD22及びNaPi2bから選択される標的に結合する抗体であり、
Pは、1−4であり、
Dは、
(式中、X1は、非存在又はOであり、
R11は、C(O)N−ピペラジン(CH3)又はP(O)3H2である)
である]
によって表される式(I)の抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B5)
[式中、
Abは、Her2、CLL1、CD33、CD22及びNaPi2bから選択される標的に結合する抗体であり、
Pは、1−4であり、
Dは、
(式中、
X1は、非存在又はOであり、
R11は、C(O)N−ピペラジン(CH3)又はP(O)3H2である)
である]
によって表される、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B6)
[式中、
Abは、Her2、CLL1、CD33、CD22及びNaPi2bから選択される標的に結合する抗体であり、
Pは、1−4であり、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R20は、H又はMeである]
によって表される、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B7)
[式中、
Abは、Her2、CLL1、CD33、CD22及びNaPi2bから選択される標的に結合する抗体であり、
Pは、1−4であり、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R20は、H又はMeである]
によって表される、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B8)
[式中、
Abは、Her2、CLL1、CD33、CD22及びNaPi2bから選択される標的に結合する抗体であり、
Pは、1−4であり、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2である]
によって表される、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B9)
[式中、
Abは、Her2、CLL1、CD33、CD22及びNaPi2bから選択される標的に結合する抗体であり、
Pは、1−4であり、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
X1及びX2は、それぞれ独立して、非存在又はOであり、
各R11は、独立して、C(O)N−ピペラジン(CH3)又はP(O)3H2である]
によって表される、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B)(LD1)
[式中、
Strは、抗体に共有結合することができるストレッチャー単位であり、
Spは、結合、又は薬物部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
R1は、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、C1−C10アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であり、あるいはR4及びR5は、C3−C7シクロアルキル環を形成し得、
Dは、薬物部分である]
の非ペプチド化合物に関する。
(I)(A)(LD1)
[式中、
Strは、抗体に共有結合することができるストレッチャー単位であり、
Spは、薬物部分に共有結合している任意選択的なスペーサー単位であり、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルキレン−NH2、C1−C6アルキレン−NH−CH3、C1−C6アルキレン−N−(CH3)2、C1−C6アルケニル又はC1−C6アルキレニルであり、
R1は、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、あるいはR3及びR2は一緒になって、C3−C7シクロアルキルを形成し得、
Dは、薬物部分である]
の非ペプチド化合物に関する。
[式中、R6は、C1−C10アルキレン、C3−C8シクロアルキル、O−(C1−C8アルキレン)、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルであえる]
を有し、Spが、−Ar−Rb−であり、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−である、非ペプチド化合物に関する。
[式中、R7は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルキレン−O、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)から選択され、各Rcは、独立して、H又はC1−C6アルキルである]、
を有し、Spが、−Ar−Rb−(式中、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−である)である、非ペプチド化合物に関する。
[式中、
R11は、H、P(O)3H2、C(O)NRaaRbb、又はLへの結合から選択され、
R22は、H、P(O)3H2、C(O)NRaaRbb、又はLへの結合から選択され、
Raa及びRbbは、H、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC1−C6アルキルから独立して選択され、
あるいはRaa及びRbbは、5員又は6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Tは、C3−C12アルキレン、Y1、(C1−C6アルキレン)−Y1−(C1−C6アルキレン)、(C1−C6アルキレン)−Y1−(C1−C6アルキレン)−Y1−(C1−C6アルキレン)、(C2−C6アルケニレン)−Y1−(C2−C6アルケニレン)、及び(C2−C6アルキニレン)−Y1−(C2−C6アルキニレン)から選択されるテザー基であり、Y1は、独立して、O、S、NR11、アリール、及びヘテロアリールから選択され、アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、F、OH、O(C1−C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)(C1−C6アルキレン)m、OP(O)3H2、及びC1−C6アルキルで独立して任意選択的に置換されており、アルキルは、1個又は複数のFで置換されていてもよく、mは、0又は1であり、あるいはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、Lへの結合で独立して任意選択的に置換されており(Lへの結合は、任意選択的な置換基の1つを介して接続し得る)、
D’は、
(式中、波線は、Tへの結合の部位を示す)
から選択される薬物部分であり、
X1及びX2は、O及びNR33から独立して選択され、R33は、H、C(O)、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC1−C6アルキルから選択され、あるいはX1及びX2は、それぞれ独立して、非存在であり、
R44は、H、CO2R、C(O)、又はLへの結合であり、Rは、C1−C6アルキル又はベンジルであり、
R55は、H又はC1−C6アルキルである]
を有するダイマー薬物部分である、非ペプチド化合物に関する。
Y1が、F、OH、O(C1−C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)(C1−C6アルキレン)m、OP(O)3H2、及びC1−C6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、アルキルは1つ又は複数のFで置換されていてもよく、mは0又は1である、リンカー薬物化合物に関する。
(I)(B)(LD5)
[式中、
Dは、下記の式
(式中、X1は、非存在又はOであり、
R11は、C(O)N−ピペラジン(CH3)又はP(O)3H2である)
の薬物部分である]
の化合物に関する。
(I)(B)(LD6)
[式中、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R20は、H又はMeである]
の化合物に関する。
(I)(B)(LD7)
[式中、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R20は、H又はMeである]
の化合物に関する。
(I)(B)(LD8)
[式中、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2である]
の化合物に関する。
(I)(B)(LD9)
[式中、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
X1及びX2は、それぞれ独立して、非存在又はOであり、
各R11は、独立して、C(O)N−ピペラジン(CH3)又はP(O)3H2である]
の化合物に関する。
CLL1
BMPR1B;
E16;
STEAP1;
0772P;
MPF;
NaPi2b;
Sema 5b;
PSCA hlg;
ETBR;
MSG783;
STEAP2;
TrpM4;
CRIPTO;
CD21;
CD79b;
FcRH2;
HER2;
NCA;
MDP;
IL20Rα;
Brevican;
EphB2R;
ASLG659;
PSCA;
GEDA;
BAFF−R;
CD22;
CD79a;
CXCR5;
HLA−DOB;
P2X5;
CD72;
LY64;
FcRH1;
IRTA2;
TENB2;
PMEL17;
TMEFF1;
GDNF−Ra1;
Ly6E;
TMEM46;
Ly6G6D;
LGR5;
RET;
LY6K;
GPR19;
GPR54;
ASPHD1;
Tyrosinase;
TMEM118;
GPR172A;
MUC16及び
CD33
からなる群から選択されるポリペプチドの1つ又は複数に結合する、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
CLL1;
STEAP1;
NaPi2b;
STEAP2;
TrpM4;
CRIPTO;
CD21;
CD79b;
FcRH2;
HER2;
CD22;
CD79a;
CD72;
LY64;
Ly6E;
MUC16;及び
CD33
からなる群から選択されるポリペプチドの1つ又は複数に結合する、抗体−薬物コンジュゲートに関する。
特に断りのない限り、下記の用語及び語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することを意図する。商品名が本明細書において使用されるとき、出願人等は、商品名製品の製剤、ジェネリック薬物、及び商品名製品の医薬品有効成分(一又は複数)を独立して含むことを意図する。
本発明の治療用抗体−薬物コンジュゲート(ADC)の薬学的製剤は典型的には、薬学的に許容される非経口ビヒクルを有する非経口投与、すなわち、ボーラス、静脈内、腫瘍内注射のために、及び単位投薬注射可能形態で調製される。所望の程度の純度を有する抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と任意選択的に混合する(Remington's Pharmaceutical Sciences (1980)、第16版、Osol, A.編)。
本発明の化合物は、システイン操作抗体を含む抗体−薬物コンジュゲートを含み、野性型又は親抗体の1つ又は複数のアミノ酸は、システインアミノ酸で置き換えられている。任意の形態の抗体を、このように操作、すなわち、変異導入し得る。例えば、親Fab抗体断片を操作して、本明細書において「ThioFab」と称されるシステイン操作Fabを形成し得る。同様に、親モノクローナル抗体を操作して、「ThioMab」を形成し得る。単点突然変異は、ThioFabにおいて単一の操作されたシステイン残基を生じさせ、一方、単点突然変異は、IgG抗体のダイマーの性質によって、ThioMabにおいて2つの操作されたシステイン残基を生じさせることに留意すべきである。置き換えられた(「操作された」)システイン(Cys)残基を有する変異体は、新たに導入された操作されたシステインチオール基の反応性について評価される。チオール反応性値は、相対的な0−1.0の範囲の数値的用語であり、任意のシステイン操作抗体について測定することができる。本発明のシステイン操作抗体のチオール反応性値は、0.6−1.0;0.7−1.0;又は0.8−1.0の範囲である。
これらに限定されないが、システイン操作抗体を含めた、がんの治療において本発明の抗体−薬物コンジュゲート中で有用であり得る抗体には、これらに限定されないが、細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原(TAA)に対する抗体が含まれる。特定の腫瘍関連抗原は当該技術分野で公知であり、当該技術分野で周知である方法及び情報を使用して抗体を生じさせることにおいて使用するために調製することができる。がんの診断及び治療法のための有効な細胞の標的を発見する試みにおいて、研究者は、1つ又は複数の正常な非癌性細胞(一又は複数)上と比較して1つ又は複数の特定のタイプ(一又は複数)のがん細胞の表面上に特異的に発現している膜貫通又は他の腫瘍関連ポリペプチドを同定することを探求してきた。しばしば、このような腫瘍関連ポリペプチドは、非癌性細胞の表面上と比較して、がん細胞の表面上でより豊富に発現している。このような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定は、さらに具体的には抗体をベースとする治療法による破壊のためのがん細胞を標的とする能力を生じさせた。
腫瘍関連抗原TAAの例は、これらに限定されないが、下記に列挙したものが含まれる。便宜上、これらの抗原に関する情報は、これらの全てが当該技術分野で公知であるが、下記で列挙し、名称、代替名称、Genbank寄託番号及び主要な出典(一又は複数)、下記の国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)の核酸及びタンパク質配列同定規定を含む。下記で列挙したTAAに対応する核酸及びタンパク質配列は、公共データベース、例えば、GenBankにおいて利用可能である。抗体によって標的とされる腫瘍関連抗原は、引用した参考文献において同定される配列に対して少なくとも約70%、80%、85%、90%、若しくは95%の配列同一性を有し、及び/又は引用した参考文献において見出される配列を有するTAAと実質的に同じ生物学的特性若しくは特性を示す全てのアミノ酸配列変異体及びアイソフォームを含む。例えば、変異体配列を有するTAAは一般に、列挙した対応する配列を有するTAAに特異的に結合する抗体に特異的に結合することができる。本明細書において特に記載した出典における配列及び開示は、出典明示によって明白に援用されている。
ten Dijke,P.ら、Science、264 (5155):101−104 (1994)、Oncogene、14 (11):1377−1382 (1997));国際公開第2004063362号(請求項2);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願第2003134790−A1号(p38−39);国際公開第2002102235号(請求項13;p296);国際公開第2003055443号(p91−92);国際公開第200299122号(実施例2;p528−530);国際公開第2003029421号(請求項6);国際公開第2003024392号(請求項2;図112);国際公開第200298358号(請求項1;p183);国際公開第200254940号(p100−101);国際公開第200259377号(p349−350);国際公開第200230268号(請求項27;p376);国際公開第200148204号(実施例;図4)
NP_001194骨形成タンパク質受容体、タイプIB/pid=NP_001194.1−
クロスリファレンス:MIM:603248;NP_001194.1;AY065994
(2)E16(LAT1、SLC7A5、Genbank寄託番号NM_003486)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (2)、283−288 (1999)、Nature 395 (6699):288−291 (1998)、Gaugitsch、H.W.ら(1992) J. Biol. Chem. 267 (16):11267−11273);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200299074号(請求項19;p127−129);国際公開第200286443号(請求項27;p222、393);国際公開第2003003906号(請求項10;p293);国際公開第200264798号(請求項33;p93−95);国際公開第200014228号(請求項5;p133−136);米国特許出願第2003224454号(図3);国際公開第2003025138号(請求項12;p150);
NP_003477溶質担体ファミリー7(カチオン性アミノ酸輸送体、y+系)、メンバー5/pid=NP_003477.3−ホモサピエンス(Homo sapiens)
クロスリファレンス:MIM:600182;NP_003477.3;NM_015923;NM_003486_1
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原、Genbank寄託番号NM_012449)
Cancer Res. 61 (15)、5857−5860 (2001)、Hubert, R.S.ら(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25):14523−14528);国際公開第2004065577号(請求項6);国際公開第2004027049号(図1L);欧州特許第1394274号(実施例11);国際公開第2004016225号(請求項2);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願第2003157089号(実施例5);米国特許出願第2003185830号(実施例5);米国特許出願第2003064397号(図2);国際公開第200289747号(実施例5;p618−619);国際公開第2003022995号(実施例9;図13A、実施例53;p173、実施例2;図2A);
NP_036581前立腺の6回膜貫通上皮抗原
クロスリファレンス:MIM:604415;NP_036581.1;NM_012449_1
(4)0772P(CA125、MUC16、Genbank寄託番号AF361486)
J. Biol. Chem. 276 (29):27371−27375 (2001);国際公開第2004045553号(請求項14);国際公開第200292836号(請求項6;図12);国際公開第200283866号(請求項15;p116−121);米国特許出願第2003124140号(実施例16);
クロスリファレンス:GI:34501467;AAK74120.3;AF361486_1
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン、Genbank寄託番号NM_005823)Yamaguchi, N.ら、Biol. Chem. 269 (2)、805−808 (1994)、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (20):11531−11536 (1999)、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (1):136−140 (1996)、J. Biol. Chem. 270 (37):21984−21990 (1995);国際公開第2003101283号(請求項14);(国際公開第2002102235号(請求項13;p287−288);国際公開第2002101075号(請求項4;p308−309);国際公開第200271928号(p320−321);国際公開第9410312号(p52−57);クロスリファレンス:MIM:601051;NP_005814.2;NM_005823_1
(6)Napi3b/NaPi2b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、タイプIIナトリウム依存性リン酸輸送体3b、Genbank寄託番号NM_006424)
J. Biol. Chem. 277 (22):19665−19672 (2002)、Genomics 62 (2):281−284 (1999)、Feild, J.A.ら、(1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258 (3):578−582);国際公開第2004022778号(請求項2);欧州特許第1394274号(実施例11);国際公開第2002102235号(請求項13;p326);欧州特許第875569号(請求項1;p17−19);国際公開第200157188号(請求項20;p329);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第200175177号(請求項24;p139−140);
クロスリファレンス:MIM:604217;NP_006415.1;NM_006424_1
(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、semaドメイン、7回トロンボスポンジンリピート(タイプ1及びタイプ1−様)、膜貫通ドメイン(TM)及び短い細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B、Genbank寄託番号AB040878)
Nagase T.ら(2000) DNA Res. 7 (2):143−150);国際公開第2004000997号(請求項1);国際公開第2003003984号(請求項1);国際公開第200206339号(請求項1;p50);国際公開第200188133号(請求項1;p41−43、48−58);国際公開第2003054152号(請求項20);国際公開第2003101400号(請求項11);
アクセッション:Q9P283;EMBL;AB040878;BAA95969.1.Genew;HGNC:10737;
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA2700050C12遺伝子、Genbank寄託番号AY358628);Rossら(2002) Cancer Res. 62:2546−2553;米国特許出願第2003129192号(請求項2);米国特許出願第2004044180号(請求項12);米国特許出願第2004044179号(請求項11);米国特許出願第2003096961号(請求項11);米国特許出願第2003232056号(実施例5);国際公開第2003105758号(請求項12);米国特許出願第2003206918号(実施例5);欧州特許第1347046号(請求項1);国際公開第2003025148号(請求項20);
クロスリファレンス:GI:37182378;AAQ88991.1;AY358628_1
(9)ETBR(エンドセリンタイプB受容体、Genbank寄託番号AY275463);
Nakamuta M.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 177、34−39、1991;Ogawa Y.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 178、248−255、1991;Arai H.ら、Jpn. Circ. J. 56、1303−1307、1992;Arai H.ら、J. Biol. Chem. 268、3463−3470、1993;Sakamoto A.、Yanagisawa M.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 178、656−663、1991;Elshourbagy N.A.ら、J. Biol. Chem. 268、3873−3879、1993;Haendler B.ら、J. Cardiovasc. Pharmacol. 20、s1−S4、1992;Tsutsumi M.ら、Gene 228、43−49、1999;Strausberg R.L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99、16899−16903、2002;Bourgeois C.ら、J. Clin. Endocrinol. Metab. 82、3116−3123、1997;Okamoto Y.ら、Biol. Chem. 272、21589−21596、1997;Verheij J.B.ら、Am. J. Med. Genet. 108、223−225、2002;Hofstra R.M.W.ら、Eur. J. Hum. Genet. 5、180−185、1997;Puffenberger E.G.ら、Cell 79、1257−1266、1994;Attie T.ら、Hum. Mol. Genet. 4、2407−2409、1995;Auricchio A.ら、Hum. Mol. Genet.5:351−354、1996;Amiel J.ら、Hum. Mol. Genet. 5、355−357、1996;Hofstra R.M.W.ら、Nat. Genet. 12、445−447、1996;Svensson P.J.ら、Hum. Genet. 103、145−148、1998;Fuchs S.ら、Mol. Med. 7、115−124、2001;Pingault V.ら、(2002) Hum. Genet. 111、198−206;国際公開第2004045516号(請求項1);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004040000号(請求項151);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200261087号(図1);国際公開第2003016494号(図6);国際公開第2003025138号(請求項12;p144);国際公開第200198351号(請求項1;p124−125);欧州特許第522868号(請求項8;図2);国際公開第200177172号(請求項1;p297−299);米国特許出願第2003109676号;米国特許第6518404号(図3);米国特許第5773223号(請求項1a;31−34欄);国際公開第2004001004号;
(10)MSG783(RNF124、仮定上のタンパク質FLJ20315、Genbank寄託番号NM_017763);
国際公開第2003104275号(請求項1);国際公開第2004046342号(実施例2);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第2003083074号(請求項14;p61);国際公開第2003018621号(請求項1);国際公開第2003024392号(請求項2;図93);国際公開第200166689号(実施例6);
クロスリファレンス:ローカスID:54894;NP_060233.2;NM_017763_1
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺がんと関連する遺伝子1、前立腺がんと関連するタンパク質1、前立腺2の6回膜貫通上皮抗原、6回膜貫通前立腺タンパク質、Genbank寄託番号AF455138)
Lab. Invest. 82 (11):1573−1582 (2002);国際公開第2003087306号;米国特許出願第2003064397号(請求項1;図1);国際公開第200272596号(請求項13;p54−55);国際公開第200172962号(請求項1;図4B);国際公開第2003104270号(請求項11);国際公開第2003104270号(請求項16);米国特許出願第2004005598号(請求項22);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願第2003060612号(請求項12;図10);国際公開第200226822号(請求項23;図2);国際公開第200216429号(請求項12;図10);
クロスリファレンス:GI:22655488;AAN04080.1;AF455138_1
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4、Genbank寄託番号NM_017636)
Xu, X.Z.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692−10697 (2001)、Cell 109 (3):397−407 (2002)、J. Biol. Chem. 278 (33):30813−30820 (2003);米国特許出願第2003143557号(請求項4);国際公開第200040614号(請求項14;p100−103);国際公開第200210382号(請求項1;図9A);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200230268号(請求項27;p391);米国特許出願第2003219806号(請求項4);国際公開第200162794号(請求項14;図1A〜D);
クロスリファレンス:MIM:606936;NP_060106.2;NM_017636_1
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形がん由来増殖因子、Genbank寄託番号NP_003203又はNM_003212)
Ciccodicola, A.ら、EMBO J. 8 (7):1987−1991 (1989)、Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555−565 (1991);米国特許出願第2003224411号(請求項1);国際公開第2003083041号(実施例1);国際公開第2003034984号(請求項12);国際公開第200288170号(請求項2;p52−53);国際公開第2003024392号(請求項2;図58);国際公開第200216413号(請求項1;p94−95、105);国際公開第200222808号(請求項2;図1);米国特許第5854399号(実施例2;17−18欄);米国特許第5792616号(図2);
クロスリファレンス:MIM:187395;NP_003203.1;NM_003212_1
(14)CD21(CR2(補体受容体2)又はC3DR(C3d/エプスタインバーウイルス受容体)又はHs.73792Genbank寄託番号M26004)
Fujisakuら(1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118−2125;Weis J.J.ら、J. Exp. Med. 167、1047−1066、1988;Moore M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84、9194−9198、1987;Barel M.ら、Mol. Immunol. 35、1025−1031、1998;Weis J.J.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83、5639−5643、1986;Sinha S.K.ら(1993) J. Immunol. 150、5311−5320;国際公開第2004045520号(実施例4);米国特許出願第2004005538号(実施例1);国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第2004045520号(実施例4);国際公開第9102536号(図9.1−9.9);国際公開第2004020595号(請求項1);
アクセッション:P20023;Q13866;Q14212;EMBL;M26004;AAA35786.1。
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン−関連ベータ)、B29、Genbank寄託番号NM_000626又は11038674)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126−4131、Blood (2002) 100 (9):3068−3076、Mullerら(1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621−1625;国際公開第2004016225号(請求項2、図140);国際公開第2003087768号、米国特許出願第2004101874号(請求項1、p102);国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第200278524号(実施例2);米国特許出願第2002150573号(請求項5、p15);米国特許第5644033号;国際公開第2003048202号(請求項1、p306及び309);国際公開第99/558658号、米国特許第6534482号(請求項13、図17A/B);国際公開第200055351号(請求項11、p1145−1146);
クロスリファレンス:MIM:147245;NP_000617.1;NM_000626_1
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C、Genbank寄託番号NM_030764、AY358130)
Genome Res. 13 (10):2265−2270 (2003)、Immunogenetics 54 (2):87−95 (2002)、Blood 99 (8):2662−2669 (2002)、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772−9777 (2001)、Xu, M.J.ら(2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768−775;国際公開第2004016225号(請求項2);国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項5;図18D−1−18D−2);国際公開第2003097803号(請求項12);国際公開第2003089624号(請求項25);
クロスリファレンス:MIM:606509;NP_110391.2;NM_030764_1
(17)HER2(ErbB2、Genbank寄託番号M11730)
Coussens L.ら、Science (1985) 230(4730):1132−1139);Yamamoto T.ら、Nature 319、230−234、1986;Semba K.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82、6497−6501、1985;Swiercz J.M.ら、J. Cell Biol. 165、869−880、2004;Kuhns J.J.ら、J. Biol. Chem. 274、36422−36427、1999;Cho H.−S.ら、Nature 421、756−760、2003;Ehsani A.ら(1993) Genomics 15、426−429;国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004027049号(図1I);国際公開第2004009622号;国際公開第2003081210号;国際公開第2003089904号(請求項9);国際公開第2003016475号(請求項1);米国特許出願第2003118592号;国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第2003055439号(請求項29;図1A〜B);国際公開第2003025228号(請求項37;図5C);国際公開第200222636号(実施例13;p95−107);国際公開第200212341号(請求項68;図7);国際公開第200213847号(p71−74);国際公開第200214503号(p114−117);国際公開第200153463号(請求項2;p41−46);国際公開第200141787号(p15);国際公開第200044899号(請求項52;図7);国際公開第200020579号(請求項3;図2);米国特許第5869445号(請求項3;31−38欄);国際公開第9630514号(請求項2;p56−61);欧州特許第1439393号(請求項7);国際公開第2004043361号(請求項7);国際公開第2004022709号;国際公開第200100244号(実施例3;図4);
アクセッション:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1。
(18)NCA(CEACAM6、Genbank寄託番号M18728);
Barnett T.ら、Genomics 3、59−66、1988;Tawaragi Y.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 150、89−96、1988;Strausberg R.L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899−16903、2002;国際公開第2004063709号;欧州特許第1439393号(請求項7);国際公開第2004044178号(実施例4);国際公開第2004031238号;国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200286443号(請求項27;p427);国際公開第200260317号(請求項2);
アクセッション:P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1.EMBL;M18728;
(19)MDP(DPEP1、Genbank寄託番号BC017023)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899−16903 (2002);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200264798号(請求項33;p85−87);JP05003790(図6−8);国際公開第9946284号(図9);
クロスリファレンス:MIM:179780;AAH17023.1;BC017023_1
(20)IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7、Genbank寄託番号AF184971);
Clark H.F.ら、Genome Res. 13、2265−2270、2003;Mungall A.J.ら、Nature 425、805−811、2003;Blumberg H.ら、Cell 104、9−19、2001;Dumoutier L.ら、J. Immunol. 167、3545−3549、2001;Parrish−Novak J.ら、J. Biol. Chem. 277、47517−47523、2002;Pletnev S.ら(2003) Biochemistry 42:12617−12624;Sheikh F.ら(2004) J. Immunol. 172、2006−2010;欧州特許第1394274号(実施例11);米国特許出願第2004005320号(実施例5);国際公開第2003029262号(p74−75);国際公開第2003002717号(請求項2;p63);国際公開第200222153号(p45−47);米国特許出願第2002042366号(p20−21);国際公開第200146261号(p57−59);国際公開第200146232号(p63−65);国際公開第9837193号(請求項1;p55−59);
アクセッション:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1。
(21)ブレビカン(BCAN、BEHAB、Genbank寄託番号AF229053)
Gary S.C.ら、Gene 256、139−147、2000;Clark H.F.ら、Genome Res. 13、2265−2270、2003;Strausberg R.L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99、16899−16903、2002;米国特許出願第2003186372号(請求項11);米国特許出願第2003186373号(請求項11);米国特許出願第2003119131号(請求項1;図52);米国特許出願第2003119122号(請求項1;図52);米国特許出願第2003119126号(請求項1);米国特許出願第2003119121号(請求項1;図52);米国特許出願第2003119129号(請求項1);米国特許出願第2003119130号(請求項1);米国特許出願第2003119128号(請求項1;図52);米国特許出願第2003119125号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200202634号(請求項1);
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5、Genbank寄託番号NM_004442)
Chan,J.及びWatt, V.M.、Oncogene 6 (6)、1057−1061 (1991)、Oncogene 10 (5):897−905 (1995)、Annu. Rev. Neurosci. 21:309−345 (1998)、Int. Rev. Cytol. 196:177−244 (2000);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200053216号(請求項1;p41);国際公開第2004065576号(請求項1);国際公開第2004020583号(請求項9);国際公開第2003004529号(p128−132);国際公開第200053216号(請求項1;p42);
クロスリファレンス:MIM:600997;NP_004433.2;NM_004442_1
(23)ASLG659(B7h、Genbank寄託番号AX092328)
米国特許出願第20040101899号(請求項2);国際公開第2003104399号(請求項11);国際公開第2004000221号(図3);米国特許出願第2003165504号(請求項1);米国特許出願第2003124140号(実施例2);米国特許出願第2003065143号(図60);国際公開第2002102235号(請求項13;p299);米国特許出願第2003091580号(実施例2);国際公開第200210187号(請求項6;図10);国際公開第200194641号(請求項12;図7b);国際公開第200202624号(請求項13;図1A−1B);米国特許出願第2002034749号(請求項54;p45−46);国際公開第200206317号(実施例2;p320−321、請求項34;p321−322);国際公開第200271928号(p468−469);国際公開第200202587号(実施例1;図1);国際公開第200140269号(実施例3;p190−192);国際公開第200036107号(実施例2;p205−207);国際公開第2004053079号(請求項12);国際公開第2003004989号(請求項1);国際公開第200271928号(p233−234、452−453);国際公開第0116318号;
(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体、Genbank寄託番号AJ297436)
Reiter R.E.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95、1735−1740、1998;Gu Z.ら、Oncogene 19、1288−1296、2000;Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783−788;国際公開第2004022709号;欧州特許第1394274号(実施例11);米国特許出願第2004018553号(請求項17);国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第200281646号(請求項1;p164);国際公開第2003003906号(請求項10;p288);国際公開第200140309号(実施例1;図17);米国特許出願第2001055751号(実施例1;図1b);国際公開第200032752号(請求項18;図1);国際公開第9851805号(請求項17;p97);国際公開第9851824号(請求項10;p94);国際公開第9840403号(請求項2;図1B);
アクセッション:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1。
(25)GEDA(Genbank寄託番号AY260763);
AAP14954脂肪腫HMGIC融合−パートナー−様タンパク質/pid=AAP14954.1−ホモサピエンス
種:ホモサピエンス(ヒト)
国際公開第2003054152号(請求項20);国際公開第2003000842号(請求項1);国際公開第2003023013号(実施例3、請求項20);米国特許出願第2003194704号(請求項45);
クロスリファレンス:GI:30102449;AAP14954.1;AY260763_1
(26)BAFF−R(B細胞−活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、Genbank寄託番号AF116456);BAFF受容体/pid=NP_443177.1−ホモサピエンス
Thompson, J.S.ら、Science 293 (5537)、2108−2111 (2001);国際公開第2004058309号;国際公開第2004011611号;国際公開第2003045422号(実施例;p32−33);国際公開第2003014294号(請求項35;図6B);国際公開第2003035846号(請求項70;p615−616);国際公開第200294852号(136−137欄);国際公開第200238766号(請求項3;p133);国際公開第200224909号(実施例3;図3);
クロスリファレンス:MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1;AF132600
(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム、BL−CAM、Lyb−8、Lyb8、SIGLEC−2、FLJ22814、Genbank寄託番号AK026467);
Wilsonら(1991) J. Exp. Med. 173:137−146;国際公開第2003072036号(請求項1;図1);
クロスリファレンス:MIM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン−関連アルファ、Igベータ(CD79B)と共有結合的に相互作用し、その表面上でIgM分子と複合体を形成し、B−細胞分化に関与するシグナルを伝達するB細胞特異的タンパク質)、pI:4.84、MW:25028TM:2[P]遺伝子染色体:19q13.2、Genbank寄託番号NP_001774.10)
国際公開第2003088808号、米国特許出願第20030228319号;国際公開第2003062401号(請求項9);米国特許出願第2002150573号(請求項4、p13−14);国際公開第9958658号(請求項13、図16);国際公開第9207574号(図1);米国特許第5644033号;Haら(1992) J. Immunol. 148(5):1526−1531;Muellerら(1992) Eur. J. Biochem. 22:1621−1625;Hashimotoら(1994) Immunogenetics 40(4):287−295;Preud’hommeら(1992) Clin. Exp. Immunol. 90(1):141−146;Yuら(1992) J. Immunol. 148(2) 633−637;Sakaguchiら(1988) EMBO J. 7(11):3457−3464;
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球移動及び液性防御において機能し、HIV−2感染並びに恐らくAIDS、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発生において役割を果たしているGタンパク質共役受容体);372aa、pI:8.54MW:41959TM:7[P]遺伝子染色体:11q23.3、Genbank寄託番号NP_001707.1)
国際公開第2004040000号;国際公開第2004015426号;米国特許出願第2003105292号(実施例2);米国特許第6555339号(実施例2);国際公開第200261087号(図1);国際公開第200157188号(請求項20、p269);国際公開第200172830号(p12−13);国際公開第200022129号(実施例1、p152−153、実施例2、p254−256);国際公開第9928468号(請求項1、p38);米国特許第5440021号(実施例2、49−52欄);国際公開第9428931(p56−58);国際公開第9217497号(請求項7、図5);Dobnerら(1992) Eur. J. Immunol. 22:2795−2799;Barellaら(1995) Biochem. J. 309:773−779;
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、これらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のベータサブユニット);273aa、pI:6.56MW:30820TM:1[P]遺伝子染色体:6p21.3、Genbank寄託番号NP_002111.1)
Tonnelleら(1985) EMBO J. 4(11):2839−2847;Jonssonら(1989) Immunogenetics 29(6):411−413;Beckら(1992) J. Mol. Biol. 228:433−441;Strausbergら(2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA99:16899−16903;Serveniusら(1987) J. Biol. Chem. 262:8759−8766;Beckら(1996) J. Mol. Biol. 255:1−13;Naruseら(2002) Tissue Antigens 59:512−519;国際公開第9958658号(請求項13、図15);米国特許第6153408号(35−38欄);米国特許第5976551号(168−170欄);米国特許第6011146号(145−146欄);Kasaharaら(1989) Immunogenetics 30(1):66−68;Larhammarら(1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111−14119;
(31)P2X5(プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5、細胞外ATPによって開閉され、シナプス伝達及び神経発生に関与し得、その欠失が特発性排尿筋不安定の病態生理に関与し得る);422aaイオンチャネル)、pI:7.63、MW:47206TM:1[P]遺伝子染色体:17p13.3、Genbank寄託番号NP_002552.2)
Leら(1997) FEBS Lett. 418(1−2):195−199;国際公開第2004047749号;国際公開第2003072035号(請求項10);Touchmanら(2000) Genome Res. 10:165−173;国際公開第200222660号(請求項20);国際公開第2003093444号(請求項1);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003029277号(p82);
(32)CD72(B−細胞分化抗原CD72、Lyb−2)タンパク質配列Full maeaity...tafrfpd(1..359;359aa)、pI:8.66、MW:40225TM:1[P]遺伝子染色体:9p13.3、Genbank寄託番号NP_001773.1)
国際公開第2004042346号(請求項65);国際公開第2003026493号(p51−52、57−58);国際公開第200075655号(p105−106);Von Hoegenら(1990) J. Immunol. 144(12):4870−4877;Strausbergら(2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899−16903;
(33)ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのLY64(リンパ球抗原64(RP105)、タイプI膜タンパク質は、B細胞活性化及びアポトーシスをレギュレートし、機能喪失は、全身性狼瘡を有する患者における疾患活性の増加と関連する);661aa、pI:6.20、MW:74147TM:1[P]遺伝子染色体:5q12、Genbank寄託番号NP_005573.1)
米国特許出願第2002193567号;国際公開第9707198号(請求項11、p39−42);Miuraら(1996) Genomics 38(3):299−304;Miuraら(1998) Blood 92:2815−2822;国際公開第2003083047号;国際公開第9744452号(請求項8、p57−61);国際公開第200012130号(p24−26);
(34)FcRH1(Fc受容体−様タンパク質1、C2タイプIg−様及びITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインについての推定上の受容体は、B−リンパ球分化において役割を有し得る);429aa、pI:5.28、MW:46925TM:1[P]遺伝子染色体:1q21−1q22、Genbank寄託番号NP_443170.1)
国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項6、図18E−1−18−E−2);Davisら(2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772−9777;国際公開第2003089624号(請求項8);欧州特許第1347046号(請求項1);国際公開第2003089624号(請求項7);
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体トランスロケーション関連2、B細胞発生及びリンパ腫形成において可能性のある役割を有する推定上の免疫受容体;いくつかのB細胞悪性腫瘍において起こるトランスロケーションによる遺伝子のディレギュレーション);977aa、pI:6.88MW:106468TM:1[P]遺伝子染色体:1q21、Genbank寄託番号ヒト:AF343662、AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085;マウス:AK089756、AY158090、AY506558;NP_112571.1
国際公開第2003024392号(請求項2、図97);Nakayamaら(2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124−127;国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項3、図18B−1−18B−2);
(36)TENB2(TMEFF2、tomoregulin、TPEF、HPP1、TR、推定上の膜貫通プロテオグリカン、増殖因子及びフォリスタチンのEGF/ヘレグリンファミリーに関連する);374aa、NCBIアクセッション:AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI RefSeq:NP_057276;NCBI遺伝子:23671;OMIM:605734;SwissProt Q9UIK5;Genbank寄託番号AF179274;AY358907、CAF85723、CQ782436
国際公開第2004074320号(配列番号810);JP2004113151(配列番号2、4、8);国際公開第2003042661号(配列番号580);国際公開第2003009814号(配列番号411);欧州特許第1295944号(p69−70);国際公開第200230268号(p329);国際公開第200190304号(配列番号2706);米国特許出願第2004249130号;米国特許出願第2004022727号;国際公開第2004063355号;米国特許出願第2004197325号;米国特許出願第2003232350号;米国特許出願第2004005563号;米国特許出願第2003124579号;Horieら(2000) Genomics 67:146−152;Uchidaら(1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593−602;Liangら(2000) Cancer Res. 60:4907−12;Glynne−Jonesら(2001) Int J Cancer. Oct 15;94(2):178−84;
(37)PMEL17(銀ホモログ;SILV;D12S53E;PMEL17;(SI);(SIL);ME20;gp100)BC001414;BT007202;M32295;M77348;NM_006928;McGlinchey,R.P.ら(2009) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (33)、13731−13736;Kummer, M.P.ら(2009) J. Biol. Chem. 284 (4)、2296−2306;
(38)TMEFF1(EGF−様及び2つのフォリスタチン−様ドメイン1を有する膜貫通タンパク質;Tomoregulin−1;H7365;C9orf2;C9ORF2;U19878;X83961)NM_080655;NM_003692;Harms, P.W. (2003) Genes Dev. 17 (21)、2624−2629;Gery, S.ら(2003) Oncogene 22 (18):2723−2727;
(39)GDNF−Ra1(GDNFファミリー受容体アルファ1;GFRA1;GDNFR;GDNFRA;RETL1;TRNR1;RET1L;GDNFR−アルファ1;GFR−ALPHA−1;U95847;BC014962;NM_145793)NM_005264;Kim, M.H.ら(2009) Mol. Cell. Biol. 29 (8)、2264−2277;Treanor, J.J.ら(1996) Nature 382 (6586):80−83;
(40)Ly6E(リンパ球抗原6複合体、ローカスE;Ly67、RIG−E、SCA−2、TSA−1)NP_002337.1;NM_002346.2;de Nooij−van Dalen,A.G.ら(2003) Int. J. Cancer 103 (6)、768−774;Zammit, D.J.ら(2002) Mol. Cell. Biol. 22 (3):946−952;
(41)TMEM46(shisaホモログ2(アフリカツメガエル(Xenopus laevis));SHISA2)NP_001007539.1;NM_001007538.1;Furushima, K.ら(2007) Dev. Biol. 306 (2)、480−492;Clark, H.F.ら(2003) Genome Res. 13 (10):2265−2270;
(42)Ly6G6D(リンパ球抗原6複合体、ローカスG6D;Ly6−D、MEGT1)NP_067079.2;NM_021246.2;Mallya, M.ら(2002) Genomics 80 (1):113−123;Ribas, G.ら(1999) J. Immunol. 163 (1):278−287;
(43)LGR5(Gタンパク質共役受容体5を含有するロイシンリッチリピート;GPR49、GPR67)NP_003658.1;NM_003667.2;Salanti, G.ら(2009) Am. J. Epidemiol. 170 (5):537−545;Yamamoto, Y.ら(2003) Hepatology 37 (3):528−533;
(44)RET(retがん原遺伝子;MEN2A;HSCR1;MEN2B;MTC1;(PTC);CDHF12;Hs.168114;RET51;RET−ELE1)NP_066124.1;NM_020975.4;Tsukamoto, H.ら(2009) Cancer Sci. 100 (10):1895−1901;Narita, N.ら(2009) Oncogene 28 (34):3058−3068;
(45)LY6K(リンパ球抗原6複合体、ローカスK;LY6K;HSJ001348;FLJ35226)NP_059997.3;NM_017527.3;Ishikawa, N.ら(2007) Cancer Res. 67 (24):11601−11611;de Nooij−van Dalen, A.G.ら(2003) Int. J. Cancer 103 (6):768−774;
(46)GPR19(Gタンパク質共役受容体19;Mm.4787)NP_006134.1;NM_006143.2;Montpetit,A.及びSinnett,D.(1999)Hum.Genet.105(1−2):162−164;O’Dowd, B.F.ら(1996) FEBS Lett. 394 (3):325−329;
(47)GPR54(KISS1受容体;KISS1R;GPR54;HOT7T175;AXOR12)NP_115940.2;NM_032551.4;Navenot, J.M.ら(2009) Mol. Pharmacol. 75 (6):1300−1306;Hata, K.ら(2009) Anticancer Res. 29 (2):617−623;
(48)ASPHD1(アスパルテートベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有1;LOC253982)NP_859069.2;NM_181718.3;Gerhard, D.S.ら(2004) Genome Res. 14 (10B):2121−2127;
(49)チロシナーゼ(TYR;OCAIA;OCA1A;チロシナーゼ;SHEP3)NP_000363.1;NM_000372.4;Bishop, D.T.ら(2009) Nat. Genet. 41 (8):920−925;Nan, H.ら(2009) Int. J. Cancer 125 (4):909−917;
(50)TMEM118(ringフィンガータンパク質、膜貫通2;RNFT2;FLJ14627)NP_001103373.1;NM_001109903.1;Clark, H.F.ら(2003) Genome Res. 13 (10):2265−2270;Scherer, S.E.ら(2006) Nature 440 (7082):346−351
(51)GPR172A(Gタンパク質共役受容体172A;GPCR41;FLJ11856;D15Ertd747e)NP_078807.1;NM_024531.3;Ericsson, T.A.ら(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (11):6759−6764;Takeda, S.ら(2002) FEBS Lett. 520 (1−3):97−101。
薬物添加量は、抗体当たりの薬物部分の平均数である。薬物添加量は、抗体(Ab)当たり1−8つの薬物(D)の範囲でよく、すなわち、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、及び8つの薬物部分は、抗体に共有結合している。ADCの組成物は、1−8の一連の薬物とコンジュゲートした抗体のコレクションを含む。コンジュゲーション反応からのADCの調製物中の抗体当たりの薬物の平均数は、通常の手段、例えば、質量分析、ELISAアッセイ、電気泳動、及びHPLCによって特徴を明らかにし得る。pに関するADCの定量的分布をまた決定し得る。ELISAによって、ADCの特定の調製物中のpの平均値を決定し得る(Hamblettら(2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070;Sandersonら(2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852)。しかし、p(薬物)値の分布は、抗体−抗原結合、及びELISAの検出限界によって識別可能でない。また、抗体−薬物コンジュゲートの検出のためのELISAアッセイは、薬物部分が抗体、例えば、重鎖若しくは軽鎖断片、又は特定のアミノ酸残基のどこに結合しているかを決定しない。場合によって、均一ADC(pは、他の薬物添加量を有するADCからの特定の値である)の分離、精製、及び特徴づけは、手段、例えば、逆相HPLC又は電気泳動によって達成し得る。
メイタンシン及びメイタンシノイド
いくつかの実施態様において、イムノコンジュゲートは、1個又は複数のメイタンシノイド分子にコンジュゲートした抗体を含む。メイタンシノイドはメイタンシンの誘導体であり、チューブリン重合を阻害するように作用する有糸***阻害剤である。メイタンシンは、東アフリカ灌木メイテナス・セラタ(Maytenus serrata)から最初に単離された(米国特許第3896111号)。その後に、特定の微生物がまた、メイタンシノイド、例えば、メイタンシノール及びC−3メイタンシノールエステルを産生することが発見された(米国特許第4151042号)。合成メイタンシノイドは、例えば、米国特許第4137230号;同第4248870号;同第4256746号;同第4260608号;同第4265814号;同第4294757号;同第4307016号;同第4308268号;同第4308269号;同第4309428号;同第4313946号;同第4315929号;同第4317821号;同第4322348号;同第4331598号;同第4361650号;同第4364866号;同第4424219号;同第4450254号;同第4362663号;及び同第4371533号に開示されている。
[式中、波線は、ADCのリンカーへのメイタンシノイド薬物部分の硫黄原子の共有結合を示す]
を有するものを含む。各Rは、独立して、H又はC1−C6アルキルであり得る。アミド基を硫黄原子に結合させるアルキレン鎖は、メタニル、エタニル、又はプロピルであり得、すなわち、mは、1、2、又は3である(米国特許第633410号;米国特許第5208020号;Chariら(1992) Cancer Res. 52:127-131;Liuら(1996) Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618-8623)。
を有する。
[式中、波線は、抗体−薬物コンジュゲートのリンカー(L)への薬物の硫黄原子の共有結合を示す]
を有するDM1;DM3;及びDM4が含まれる。
[式中、Abは、抗体であり、pは、1−約20であり、いくつかの実施態様において、pは、1−10であり、pは、1−7であり、pは、1−5であり、又はpは、1−4である]。
[式中、Abは、抗体であり、nは、0、1、又は2であり、pは、1−約20である。いくつかの実施態様において、pは、1−10であり、pは、1−7であり、pは、1−5であり、又はpは、1−4で]。
いくつかの実施態様において、イムノコンジュゲートは、1個又は複数のカリケアマイシン分子にコンジュゲートした抗体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリー、及びそのアナログは、ピコモル以下の濃度で二本鎖DNA切断を生じさせることができる(Hinmanら(1993) Cancer Research 53:3336-3342;Lodeら(1998) Cancer Research 58:2925-2928)。カリケアマイシンは細胞内の作用部位を有するが、場合によっては、原形質膜を容易に通過しない。したがって、抗体媒介内部移行によるこれらの薬剤の細胞取込みは、いくつかの実施態様において、これらの細胞傷害性効果を非常に増強し得る。カリケアマイシン薬物部分を有する抗体−薬物コンジュゲートを調製する非限定的な例示的方法は、例えば、米国特許第5712374号;米国特許第5714586号;米国特許第5739116号;及び米国特許第5767285号に記載されている。
いくつかの実施態様において、薬物部分は、下記の式
[式中、
R11は、H、P(O)3H2、C(O)NRaaRbb、又はLへの結合から選択され、
R22は、H、P(O)3H2、C(O)NRaaRbb、又はLへの結合から選択され、
Raa及びRbbは、H、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC1−C6アルキルから独立して選択され、
あるいはRaa及びRbbは、5員又は6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Tは、C3−C12アルキレン、Y1、(C1−C6アルキレン)−Y1−(C1−C6アルキレン)、(C1−C6アルキレン)−Y1−(C1−C6アルキレン)−Y1−(C1−C6アルキレン)、(C2−C6アルケニレン)−Y1−(C2−C6アルケニレン)、及び(C2−C6アルキニレン)−Y1−(C2−C6アルキニレン)から選択されるテザー基であり、Y1は、独立して、O、S、NR11、アリール、及びヘテロアリールから選択され、アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、F、OH、O(C1−C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OP(O)3H2、及びC1−C6アルキルで独立して任意選択的に置換されており、アルキルは、1個又は複数のFで置換されていてもよく、あるいはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、Lへの結合で独立して任意選択的に置換されており、
D’は、
(波線は、Tへの結合の部位を示す)
から選択される薬物部分であり、
X1及びX2は、O及びNR33から独立して選択され、R33は、H、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC1−C6アルキルから選択され、あるいはX1及びX2は、それぞれ独立して、非存在であり、
R44は、H、CO2R、C(O)又はLへの結合であり、Rは、C1−C6アルキル又はベンジルであり、
R55は、H又はC1−C6アルキルである]
を有するCBIダイマーである。
薬物部分はまた、ゲルダナマイシン(Mandlerら(2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581;Mandlerら(2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028;Mandlerら(2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791);並びにこれらに限定されないが、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖(緑膿菌から)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ−サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP−S)、ツルレイシ阻害剤、クルシン、クロチン、サポンソウ(sapaonaria officinalis)阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコテシンを含めた酵素的活性毒素及びその断片を含む。例えば、国際公開第93/21232号を参照されたい。薬物部分はまた、核酸分解活性を有する化合物(例えば、リボヌクレアーゼ又はDNAエンドヌクレアーゼ)を含む。
抗体にコンジュゲートすることができる抗生物質は、クリンダマイシン、ノボビオシン、レタパムリン、ダプトマイシン、GSK−2140944、CG−400549、シタフロキサシン、テイコプラニン、トリクロサン、ナプチリドン、ラデゾリド、ドキソルビシン、アンピシリン、バンコマイシン、イミペネム、ドリペネム、ゲムシタビン、ダルババンシン、及びアジスロマイシンを含む。このような抗生物質の殺菌性及び静菌性作用の機序には、これらに限定されないが、(i)細胞壁であるペプチドグリカン伸長の阻害(バンコマイシン、テイコプラニン、ダルババンシン);(ii)細胞壁、ペニシリン−結合タンパク質架橋の阻害(イミペネム、ドリペネム、アンピシリン);(iii)細胞膜脱分極(ダプトマイシン);(iv)DNA複製の撹乱(ゲムシタビン);(v)DNA結合(ドキソルビシン);(vi)エノイルACP−レダクターゼFABI(CG−400549、トリクロサン、ナプチリドン);(vii)リボソームタンパク質合成、リボソーム30Sの阻害(クリンダマイシン、レタパムリン、ラデゾリド);並びに(viii)トポイソメラーゼ(topoIIA)阻害剤(ノボビオシン、シタフロキサシン、GSK−2140944)が含まれる。構造的に、大部分の抗生物質は、(i)アミノグリコシド;(ii)ベータ−ラクタム;(iii)マクロライド/環状ペプチド;(iv)テトラサイクリン;(v)フルオロキノリン/フルオロキノロン;(vi)及びオキサゾリジノンにグループ化することができる。Shaw, K.及びBarbachyn, M.(2011) Ann. N.Y. Acad. Sci. 1241:48−70;Sutcliffe, J.(2011) Ann. N.Y. Acad. Sci. 1241:122−152を参照されたい。
本発明の抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を使用して、例えば、腫瘍抗原の過剰発現によって特徴が明らかにされる様々な疾患又は障害を治療し得ることが意図されている。例示的状態又は過剰増殖性疾患は、良性又は悪性の固形腫瘍及び血液学的障害、例えば、白血病及びリンパ性悪性腫瘍を含む。その他のものは、ニューロン、グリア、アストロサイト、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、胞胚腔、炎症、血管新生、及び自己免疫を含めた免疫の障害を含む。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.96(br, 1H), 7.78-7.77(m, 4H), 3.52(t, J=6.8Hz, 2H), 2.18(t, J=7.2Hz, 2H), 1.59-1.51(m, 2H), 1.47-1.41(m, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.83(m, 4H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 4.66-4.60(m, 1H), 4.30(t, J=8.4Hz, 1H), 4.17(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 3.61(t, J=6.4Hz, 2H), 3.00-2.78(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.18(d, J=18.4Hz, 1H), 5.79(dd, J=32.8, 9.2Hz, 1H), 3.02-2.93(m, 1H), 1.13(d, J=6.8Hz, 6H).
LCMS(ESI):m/z505.0[M−17]。
LCMS(ESI):m/z505.1[M−160]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 7.83-7.80(m, 2H), 7.72-7.69(m, 2H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.28-7.22(m, 3H), 5.69-5.63(q, 1H), 4.89(dd, J=37.6, 9.6Hz, 1H), 4.63-4.58(m, 2H), 4.20-4.11(m, 2H), 3.74-3.69(m, 2H), 3.35(dd, J=13.2, 3.2Hz, 1H), 2.78-2.69(m, 2H), 1.99-1.85(m, 2H), 1.80-1.76(m, 2H), 0.96-0.92(q, 6H).
LCMS(ESI):m/z685.0[M+H2O]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81(m, 2H), 7.71-7.69(m, 2H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.29-7.25(m, 1H), 7.21-7.19(m, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 5.11(dd, J=36.4, 9.6Hz, 1H), 4.81-4.76(m, 1H), 4.68-4.64(m, 1H), 4.30-4.16(m, 3H), 3.75-3.68(m, 2H), 3.27(dd, J=13.2, 3.2Hz, 1H), 2.80-2.74(q, 1H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.93-1.90(m, 1H), 1.76-1.70(m, 2H), 1.65-1.62(m, 1H), 1.00(dd, J=6.8, 3.2Hz, 6H).
LCMS(ESI):m/z527.0[M+Na+]。
LCMS(ESI):m/z614.0[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z602.0[M+H]。
LCMS(ESI):m/z515.1[M+1]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.94(s, 1H), 7.66(d, J=9.2Hz, 1H), 7.53(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35-7.29(m, 5H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 5.94(t, J=6.0Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.10(t, J=6.0Hz, 1H), 5.05-4.94(m, 3H), 4.42(d, J=4.2Hz, 2H), 3.92-3.83(m, 1H), 3.46-3.44(m, 1H), 3.01-2.90(m, 2H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.65-1.63(m, 1H), 1.44-1.28(m, 3H), 0.88(t, J=6.4Hz, 6H).
LCMS(ESI):RT=0.885分、M/2+H+=430.7。方法=5−95/2分。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.32(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.95(s, 1H), 7.94(d, J=12.8Hz, 1H), 7.66(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(d, J=8.8Hz, 2H), 7.34-7.28(m, 7H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 5.94(t, J=5.2Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.06-4.94(m, 5H), 4.59-4.57(q, 2H), 3.92-3.84(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.49-3.43(q, 1H), 3.33-3.31(m, 4H), 3.01-2.90(m, 2H), 1.90-1.83(m, 1H), 1.68-1.65(m, 1H), 1.41(d, J=6.8Hz, 5H), 1.33-1.23(m, 1H), 0.86(t, J=6.8Hz, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.73(dd, J=10.4, 22.0Hz, 1H), 4.30(q, J=7.2Hz, 2H), 3.37-3.31(m, 1H), 1.35(t, J=7.2Hz, 3H), 1.08-1.04(m, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.06(dd, J=10.4, 21.2Hz, 1H), 4.24(d, J=21.2Hz, 2H), 2.42-2.37(m, 1H), 1.03-0.99(m, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.19(d, J=18.0Hz, 1H), 5.79(dd, J=9.6, 32.8Hz, 1H), 3.01-2.95(m, 1H), 1.15-1.13(m, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27(m, 3H), 7.21-7.19(m, 2H), 4.85(dd, J=9.2, 38.4Hz, 1H), 4.73-4.67(m, 1H), 4.53-4.50(m, 1H), 4.27-4.19(m, 2H), 3.99-3.95(m, 1H), 3.24(dd, J=3.2, 13.6Hz, 1H), 3.17-3.16(m, 1H), 2.83-2.74(m, 2H), 1.29(d, J=6.8Hz, 3H), 1.02-0.99(m, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 7.35-7.27(m, 3H), 7.25-7.19(m, 2H), 5.81-5.75(m, 1H), 4.98-4.85(m, 1H), 4.64-4.59(m, 1H), 4.40-4.36(m, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.27-3.24(m, 1H), 2.83-2.71(m, 2H), 1.40-1.38(m, 3H), 0.99-0.95(m, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28(m, 3H), 7.21-7.20(m, 2H), 6.75(d, J=8.4Hz, 1H), 5.20(dd, J=9.2, 37.6Hz, 1H), 4.76-4.65(m, 2H), 4.28-4.17(m, 3H), 3.27-3.23(m, 1H), 2.79(dd, J=9.6, 13.2Hz, 1H), 2.07-2.00(m, 1H), 1.33(d, J=7.2Hz, 3H), 1.00-0.94(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z334.0[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z439.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.53-7.46(m, 2H), 7.36-7.25(m, 7H), 5.11-5.00(m, 3H), 4.56(s, 2H), 3.94-3.87(m, 1H), 3.63-3.59(m, 1H), 1.98-1.92(m, 1H), 1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 0.96-0.93(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z429.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.35(br, 1H), 10.02(s, 1H), 8.95(s, 1H), 7.95-7.91(m, 1H), 7.69-7.58(m, 3H), 7.34-7.19(m, 8H), 5.12-5.00(m, 5H), 4.59-4.57(m, 2H), 3.87-3.81(m, 1H), 3.60-3.51(m, 5H), 3.30(s, 4H), 1.89-1.83(m, 1H), 1.40(t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-1.81(m, 3H), 0.87(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z774.8[M+H+]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.61(d, J=8.0Hz, 1H), 7.58-5.57(m, 1H), 7.25-7.23(d, J=8.0Hz, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 1.51-1.49(d, J=8.0Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.03(s, 1H), 8.12-8.10(m, 1H), 7.9 -7.75(m, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.45-7.35(m, 2H), 7.3-7.2(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.0(m, 1H), 5.5-5.2(m, 2H), 5.1-5.0(m, 1H), 4.45-4.35(m, 3H), 3.1-2.9(m, 4H), 2.43-2.39(m, 4H), 1.8-1.7(m, 3H), 1.7-1.5(m, 1H), 1.5-1.33(m, 5H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.15(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.10-8.08(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.93-7.90(m, 2H), 7.60-7.58(d, J=8.0Hz, 2H), 7.41-7.39(d,, 2H), 7.32-7.30(d, J=8.0Hz, 2H), 7.25(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.04-7.02(d, 1H), 6.0(m, 1H), 5.40(s, 2H), 5.1-5.0(m, 3H), 4.6-4.5(m, 2H), 4.5-4.35(m, 1H), 3.59(s, 1H), 3.2(s, 4H), 3.1-2.9(m, 2H), 2.42-2.40(m, 4H), 1.8-1.7(m, 3H), 1.7-1.6(m, 1H), 1.5-1.3(m, 8H).
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.83(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.97(d, J=13.2Hz, 1H), 7.62(d, J=7.6Hz, 2H), 7.35(d, J=7.6Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.55-4.52(m, 3H), 3.72(s, 4H), 3.34(s, 4H), 3.31-3.24(m, 4H), 2.58-2.54(m, 4H), 2.00-1.69(m, 6H), 1.52(s, 3H), 1.15-0.11(m, 3H).
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.86(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.00(d, J=12.8Hz, 1H), 7.61(d, J=8Hz, 2H), 7.35-7.33(m, 2H), 7.30(d, J=7.2Hz, 2H), 7.24(d, J=7.2Hz, 2H), 7.20(d, J=14Hz, 2H), 7.16(s, 2H), 5.12(s, 2H), 5.04(d, J=7.2Hz, 1H), 4.50-4.47(m, 4H), 3.71(s, 4H), 3.34(s, 4H), 3.22-3.03(m, 2H), 2.60-2.51(m, 4H), 1.94-1.86(m, 3H), 1.74-1.71(m, 1H), 1.60-1.45(m, 7H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.3(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.94-7.91(d, J=12.0Hz, 1H), 7.8(d, 1H), 7.60-7.58(d, J=8.0Hz, 2H), 7.33-7.30(d, J=8.0Hz, 3H), 7.20(d, 1H), 6.92-6.91(m, 2H), 5.95(m, 1H), 5.40(s, 1H), 5.25-5.15(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.65-4.4(m, 2H), 4.5-4.4(m, 1H), 3.7-3.5(s, 4H), 3.3(s, 4H), 3.1-2.85(m, 2H), 2.44-2.42(m, 4H), 1.8-1.7(m, 3H), 1.7-1.55(m, 1H), 1.46-1.45(d, J=4.0Hz, 1H), 1.45-1.3(m, 5H).
1H NMR D2O 400MHz, δ 7.44(s, 2H), 7.13(d, J=3.2Hz, 1H), 4.69(t, J=7.2Hz, 1H), 2.84-2.73(m, 2H).
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 7.45-7.43(q, 1H), 7.31(s, 1H), 7.15(d, J=4.8Hz, 1H), 5.91-5.85(m, 1H), 5.27(dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 5.20-5.17(m, 1H), 4.53(d, J=5.2Hz, 2H), 4.31-4.27(m, 1H), 2.73-2.61(m, 2H).
化合物7−6を1.5gにスケールアップし、SFCにより分離して、7−6a(580mg)及び7−6b(560mg)を得た。
7−6a
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.773分、MS=600.1[M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 10.05(s, 1H), 8.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(d, J=7.9Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 2H), 7.45-7.43(q, 1H), 7.31(d, J=2.6Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 2H), 7.08(d, J=4.0Hz, 1H), 5.97(t, J=5.6Hz, 1H), 5.90-5.80(m, 1H), 5.43-5.37(m, 3H), 5.27(dd, J=17.4, 1.5Hz, 1H), 5.17(dd, J=10.4Hz, 1.3Hz, 1H), 5.17(t, J=5.7Hz, 1H), 4.51(d, J=5.3Hz, 2H), 4.44-4.39(m, 3H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.97-2.88(m, 3H), 2.48-2.39(m, 4H), 1.78-1.70(m, 3H), 1.64-1.55(m, 1H), 1.42-1.28(m, 2H).
7−6b
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.762分、MS=600.1[M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 10.04(s, 1H), 8.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.79(d, J=7.7Hz, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.37(q, 1H), 7.31(s, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=4.9Hz, 1H), 5.97(t, J=5.5Hz, 1H), 5.91-5.81(m, 1H), 5.43-5.36(m, 3H), 5.26(dd, J=17.3, 1.4Hz, 1H), 5.18(d, J=10.4Hz, 1H), 5.11(t, J=5.7Hz, 1H), 4.53-4.52(m, 2H), 4.44-4.40(m, 3H), 3.05-2.98(m, 1H), 2.97-2.85(m, 3H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.77-1.72(m, 3H), 1.64-1.56(m, 1H), 1.42-1.30(m, 2H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.858分、MS=473.3[1/2M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 15.32(br, 1H), 10.15(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.91(d, J=13.0Hz, 1H), 7.77(d, J=7.5Hz, 1H), 7.62(d, J=8.0Hz, 2H), 7.44-7.42(q, 1H), 7.35-7.31(m, 3H), 7.19(br, 1H), 7.08(d, J=4.5Hz, 1H), 5.98(br, 1H), 5.89-5.80(m, 1H), 5.44-5.37(m, 3H), 5.23(d, J=17.6Hz, 1H), 5.16(d, J=10.5Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.57(br, 2H), 4.51(d, J=5.5Hz, 2H), 4.45-4.40(m, 1H), 3.61(br, 4H), 3.31(br, 4H), 3.06-3.01(m, 1H), 2.95-2.90(m, 3H), 2.47-2.40(m, 4H), 1.76-1.72(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.40-1.35(m, 5H).
実施例3の合成からの中間体を用い、実施例8を実施例3と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.14(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.05-8.03(d, 1H), 7.93-7.90(d, J=12.0Hz, 1H), 7.85-7.83(d, 1H), 7.61-7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.35(m, 1H), 7.33-7.31(d, J=8.0Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 7.20(m, 1H), 5.5(m, 1H), 7.04-7.03(m, 1H), 6.0(m, 1H), 5.40(s, 2H), 5.1-5.0(m, 3H), 4.6-4.5(m, 2H), 4.5-4.35(m, 1H), 3.59(s, 1H), 3.2(s, 4H), 3.05-2.9(m, 2H), 2.44-2.41(m, 4H), 1.8-1.7(m, 3H), 1.7-1.6(m, 1H), 1.5-1.35(m, 8H).
実施例9を実施例5と同様の手順を用いて調製した。
LCMS:(5−95AB、1.5分)、T=0.858分、M=8.352(M+1);
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.89-7.71(m, 2H), 7.65-7.64(d, J=8.8Hz, 2H), 7.53-7.50(m, 1H), 7.34-7.31(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18-7.13(m, 1H), 6.06(s, 1H), 5.45(d, J=3.2Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 4.60-4.42(m, 2H), 3.91-3.88(t, J=6.4Hz, 1H), 3.59(s, 4H), 3.26(s, 4H), 3.03-2.99(m, 1H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.41-2.39(m, 5H), 1.74-1.71(m, 3H), 1.7-1.5(m, 2H), 1.5-1.3(m, 6H), 1.2-1.1(m, 1H), 1.03 -1.00(m, 3H), 0.81(m, 6H).
実施例10を実施例3と同様の手順を用いて調製した。中間体を実施例6と分かち合った。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.3(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.94-7.91(d, J=12.0Hz, 1H), 7.8(d, 1H), 7.62-7.60(d, J=8.0Hz, 2H), 7.34-7.31(d, J=8.0Hz, 2H), 7.28-7.27(d, J=4.0Hz, 1H), 7.20(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.90-6.88(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(s, 1H), 5.25-5.15(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.65-4.4(m, 2H), 4.5-4.4(m, 1H), 3.7-3.5(s, 4H), 3.3(s, 4H), 3.1-2.85(m, 2H), 2.44-2.42(m, 4H), 1.85-1.7(m, 3H), 1.7-1.55(m, 1H), 1.47-1.46(d, J=4.0Hz, 1H), 1.46-1.3(m, 5H).
実施例11を実施例5と同様の手順を用いて調製した。
LCMS:(5−95AB、1.5分)、T=0.848分、M=821.2(M+1);
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.15-10.13(m, 1H), 8.96(s, 1H), 7.97-7.93(d, J=13.2Hz, 1H), 7.81-7.74(m, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz, 2H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 5.98-5.95(t, J=5.6Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.60-4.57(q, J=6.8Hz, 2H), 4.44-4.42(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.60(s, 4H), 3.49-3.36(s, 4H), 3.33-3.29(m, 2H), 3.1-2.9(m, 2H), 2.42-2.39(m, 4H), 1.73(m, 4H), 1.63-1.58(m, 1H), 1.41(m, 5H), 1.35-1.30(m, 2H), 1.04-1.02(m, 3H), 0.84-0.78(m, 3H).
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.88(s, 1H), 8.02-7.99(d, J=13.2Hz, 1H), 7.65-7.62(d, J=8.8Hz, 3H), 7.37-7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 7.19(d, J=6.4Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 4.54-4.50(m, 4H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.73(s, 4H), 3.35(s, 4H), 3.26-3.19(m, 2H), 2.57-2.52(m, 4H), 1.94-1.90(m, 2H), 1.81-1.74(m, 2H), 1.59-1.53(m, 3H), 1.21-1.13(m, 6H).
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33(d, J=8.8Hz, 2H), 4.57-4.52(m, 3H), 3.29-3.10(m, 4H), 2.60-2.53(m, 4H), 2.05-1.50(m, 6H), 1.16(t, J=7.6Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z434.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.86(s, 1H), 8.00(d, J=13.2Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18(d, J=6.8Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 4.57-4.48(m, 3H), 3.71(s, 4H), 3.33-3.32(m, 4H), 3.26-3.08(m, 4H), 2.60-2.47(m, 4H), 1.93-1.50(m, 10H), 1.14(t, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z779.4。[M+H+]。
実施例14を実施例5と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.16(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.97-7.93(d, J=13.2Hz, 1H), 7.85-7.83(d, J=7.6Hz, 1H), 7.63-7.61(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43-7.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35-7.33(d, J=8.8Hz, 2H), 7.22-7.21(d, J=6.8Hz, 1H), 6.00-5.97(m, 1H), 5.43(s, 2H), 5.07(s, 2H), 4.61-4.56(m, 2H), 4.46-4.41(m, 1H), 3.62(m, 6H), 3.41(s, 2H), 3.30(s, 4H), 3.12-2.89(m, 2H), 2.45-2.39(m, 4H), 1.76-1.62(m, 4H), 1.44-1.39(m, 3H), 1.00(d, J=6.8Hz, 3H), 0.82(d, J=5.6Hz, 6H).
1H NMR CDCl3 400MHz, δ 3.40(s, 4H), 1.17(s, 6H).
1H NMR CDCl3 400MHz δ 4.21- 4.16(m, 4H), 2.36(s, 4H), 1.26-1.22(m, 6H), 1.11(s, 6H).
1H NMR CDCl3 400MHz, δ 11.62(s, 1H), 4.26-4.21(m, 2H), 2.42(s, 4H), 1.29-1.26(m, 3H), 1.15-1.13(d, J=7.2Hz, 6H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.807分、MS=303.9[M+1]
1H NMR CDCl3 400MHz, δ 7.34-7.22(m, 5H), 6.19(d, J=7.2Hz, 1H), 5.14-5.06(m, 1H), 4.22-4.16(m, 2H), 2.46-2.31(m, 4H), 1.46(d, J=6.8Hz, 3H), 1.25-1.21(m, 3H), 1.09(s, 6H).
1H NMR CDCl3 400MHz, δ 7.34-7.23(m, 5H), 6.30(d, J=7.2Hz, 1H), 5.14-5.07(m, 1H), 2.50-2.31(m, 4H), 1.48(d, J=6.8Hz, 3H), 1.11(d, J=16Hz, 6H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.803分、MS=538.2[M+1]
1H NMR メタノール-d4 400MHz, δ 8.19(d, J=8Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31-7.17(m, 7H), 5.07-5.00(m, 1H), 4.56(s, 2H), 4.51-4.47(m, 1H), 3.21-3.17(m, 1H), 2.45-2.35(m, 4H), 1.89-1.85(m, 1H), 1.75-1.72(m, 1H), 1.55-1.47(m, 5H), 1.08(d, J=2Hz, 6H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.887分、MS=883.4.4[M+1]、442.4[1/2M+1]
1H NMR DMSO - d6 400MHz, δ 10.24(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.13(d, J=2Hz, 1H), 7.965-7.963(m, 2H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.47(d, J=8.8Hz, 2H), 7.30-7.26(m, 4H), 7.19-7.18(m, 2H), 6.05(s, 1H), 5.46(s, 2H), 5.07(s, 2H), 4.97-4.91(m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.45(s, 1H), 3.62(s, 4H), 3.35(s, 4H), 3.05-3.02(m, 1H), 2.96-2.92(m, 1H), 2.32-2.26(m, 4H), 1.73-1.71(m, 1H), 1.63-1.61(m, 1H), 1.42-1.37(m, 8H), 0.99(s, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.15-4.10(m, 4H), 2.14-2.10(m, 4H), 1.64-1.61(m, 4H), 1.20-1.17(m, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.61-10.60(m, 1H), 4.21-4.15(m, 2H), 2.21-2.18(m, 4H), 1.72-1.65(m, 4H), 1.26-1.22(m, 3H).
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 4.23-4.18(m, 2H), 2.79(s, 4H), 2.36-2.23(m, 4H), 1.76-1.72(m, 4H), 1.30-1.28(t, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z449.0[M+1]。
LCMS(ESI):m/z420.9[M+1]。
LCMS(ESI):m/z447.9[M+1]。
1H NMR(400MHz, DMSO - d6) δ 9.99(s, 1H), 7.75-7.73(m, 2H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.23-7.21(m, 2H), 5.97-5.94(m, 1H), 5.39(s, 2H), 5.11-5.08(m, 1H),4.41-4.36(m, 2H), 4.35-4.32(s, 1H),3.13-3.06(m, 2H), 2.97-2.90(m, 2H), 2.16-2.14(m,2H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.92-1.91(m, 1H), 1.51-1.49(m, 4H), 1.39-1.37(m, 1H), 1.20-1.19(m, 2H), 1.02-0.98(t, J=7.2Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.32(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.95(s, 1H), 7.93(d, J=13.2Hz, 1H), 7.80-7.71(m, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18(d, J=8.0Hz, 1H), 5.98-5.91(m, 1H), 5.39(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.60-4.52(m, 2H), 4.38-4.32(m, 1H), 3.59(s, 4H), 3.30(s, 4H), 3.12-3.08(m, 2H), 2.96-2.85(m, 2H), 2.14-2.11(m, 2H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.94-1.89(m, 1H), 1.63-1.40(m, 5H), 1.38-1.30(m, 5H), 1.02-0.98(t, J=7.2Hz, 3H).
実施例7の合成からの中間体を用い、実施例17を実施例7と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.20-4.15(m, 2H), 2.03-1.90(m, 4H), 1.56-1.47(m, 6H), 1.45-1.43(t, 4.0Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z463.0[M+1]。
LCMS(ESI):m/z435.0[M+1]。
LCMS(ESI):m/z462.0[M+1]。
1H NMR(400MHz, MeOH - d4) δ 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(d, J=8.8Hz, 2H), 4.58(s, 1H), 4.54-4.50(m, 3H),3.62-3.57(m, 1H), 3.26-3.18(s, 2H),3.10-3.07(m, 2H), 2.16-2.02(m, 2H), 1.85 -1.81(m, 3H), 1.73-1.71(m, 1H), 1.59-1.50(m, 5H), 1.18-1.14(m, 1H), 1.12-1.09(m, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO - d6) δ 15.30(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.93(s, 1H), 7.92(d, J=13.2Hz, 1H), 7.78-7.72(m, 1H), 7.67(d, J=7.6Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz, 2H), 7.32(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18(d, J=8.0Hz, 1H), 5.98-5.92(m, 1H), 5.38(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.57-4.55(m, 2H), 4.39-4.31(m, 1H), 3.59(s, 4H), 3.31(s, 4H), 3.31-3.08(m, 2H), 3.00-2.86(m, 2H), 2.12-2.03(m, 1H), 2.01-1.91(m, 1H), 1.90-1.83(m, 3H), 1.58-1.67(m, 1H), 1.40-1.25(m, 11H), 1.01-0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 4.13-4.08(q, 4H), 1.33(s, 6H), 1.16(t, J=6.8Hz, 6H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.98-3.93(q, 4H), 1.17(s, 6H), 1.12(t, J=7.2Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31-7.28(m, 4H), 7.22-7.18(m, 1H), 4.97-4.90(m, 1H), 4.12-4.01(m, 2H), 1.36(d, J=6.8Hz, 3H), 1.33(d, J=2.4Hz, 6H), 1.14(d, J=6.8Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.45(br, 1H), 7.95(d, J=8.0Hz, 1H), 7.32-7.27(m, 4H), 7.23-7.17(m, 1H), 4.97-4.90(m, 1H), 1.36(d, J=6.8Hz, 3H), 1.31(d, J=3.6Hz, 6H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.11(d, J=8.0Hz, 1H), 7.88(d, J=7.6Hz, 1H), 7.57-7.54(m, 2H), 7.32-7.25(m, 4H), 7.22-7.15(m, 3H), 5.95(t, J=5.6Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 5.08(br, 1H), 4.98-4.94(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.36-4.31(m, 1H), 3.00-2.89(m, 2H), 1.78-1.75(m, 1H), 1.63-1.59(m, 1H), 1.40-1.33(m, 8H), 1.30(s, 3H).
LCMS(ESI):RT=0.854分、M/2+H+=422.2.方法=5−95/1.5分。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.30(br, 1H), 10.16(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.11(d, J=8.0Hz, 1H), 7.95-7.91(m, 2H), 7.64(d, J=8.8Hz, 2H), 7.35-7.27(m, 6H), 7.21-7.17(m, 2H), 5.97(t, J=5.6Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 5.07(s, 2H), 5.00-4.97(m, 1H), 4.58-4.55(m, 2H), 4.39-4.33(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.31(s, 4H), 3.02-2.92(m, 2H), 1.80-1.78(m, 1H), 1.64-1.62(m, 1H), 1.42-1.33(m, 14H).
LCMS(ESI):m/z400.0[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z505.1[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z670.6[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z850.5[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ 10.26(s, 1H), 9.43(HCOOH), 8.97(d, J=7.6Hz, 1H), 7.99-7.89(m, 6H), 7.67-7.65(m, 2H), 7.39-7.33(m, 2H), 7.23-7.21(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.72-4.60(m, 2H), 4.40(s, 1H), 3.80-3.55(m, 6H), 3.31(s, 4H), 3.15-3.12(m, 2H), 2.76-2.73(m, 2H), 2.48-2.41(m, 2H), 1.81-1.69(m, 4H), 1.59-1.55(m, 2H), 1.43-1.34(m, 5H), 1.07-0.98(m, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10,37(s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.94-7.89(m, 6H), 7.65-7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.19(d, J=7.6Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 4.63-4.54(m, 2H), 4.47-4.41(m, 1H), 3.68-3.53(m, 6H), 3.29(s, 4H), 3.14-3.08(m, 2H), 2.80-2.77(m, 2H), 2.48-2.42(m, 2H), 1.88-1.63(m, 6H), 1.48(t, J=6.8Hz, 3H), 1.05-0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.65(s, 1H), 7.37-7.32(m, 5H), 5.35-5.33(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.38-4.32(m, 1H), 2.36-2.28(m, 1H), 1.05-1.03(d, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.8Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.97(s, 0.6H), 10.73(s, 0.3H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.39-7.29(m, 5H), 7.18(d, J=7.2Hz, 0.3H), 6.54(d, J=6.8Hz, 0.6H), 5.02(s, 2H), 4.63-4.58(m, 0.6H), 3.88-3.82(m, 0.3H), 1.89-1.78(m, 1H), 0.84(q, J=6.8Hz, 6H).
LCMS(ESI):m/z251.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.34-7.31(m, 5H), 6.09(s, 1H), 5.41(d, J=8.0Hz, 1H), 5.14-5.06(m, 2H), 4.96(d, J=6.4Hz, 1H), 4.78-4.74(q, J=9.2Hz, 1H), 2.17-2.08(m, 1H), 1.55(d, J=6.8Hz, 3H), 1.03(d, J=6.8Hz, 3H), 0.96-0.91(t, J=9.6Hz, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33(m, 5H), 6.26(s, 1H), 5.82-5.77(q, J=13.6Hz, 1H), 5.32-5.31(d, J=8.8Hz, 1H), 5.14-5.08(m, 2H), 4.80-4.77(m, 1H), 3.00(s, 3H), 2.20-2.12(m, 1H), 1.79-1.77(d, J=6.8Hz, 3H), 0.97-0.93(q, J=10Hz, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33(m, 5H), 6.22(s, 1H), 5.28-5.26(m, 1H), 5.15-5.08(m, 2H), 4.80-4.76(m, 1H), 4.12-4.06(m, J=14.8Hz,1H), 2.19-2.14(m, 1H), 1.74-1.70(d, J=7.2Hz, 3H), 0.98-0.93(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z327.9[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD-d4) δ 7.49-7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.27-7.23(m, 7H), 6.23(s, 1H), 5.05-4.97(m, 2H), 4.48(s, 3H), 4.00-3.94(q, J=14.0Hz, 1H), 2.04-1.95(m, 1H), 1.52 1.51(d, J=7.2Hz, 3H), 0.91-0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 0.82-0.80(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z473.9[M+Na+]、497.0[M+2Na+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.54-7.52(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31-7.29(m, 7H), 6.29(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.55(s, 3H), 4.05-4.00(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.58-1.56(d, J=7.2Hz, 3H), 0.97-0.96(d, J=6.8Hz, 3H), 0.87-0.85(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z473.8[M+Na+]、496.9[M+2Na+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.32(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.97-7.94(d, J=13.2Hz, 1H), 7.83-7.81(d, J=10.8Hz, 1H), 7.62-7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.21(m, 8H), 6.34(s, 1H), 5.07-5.01(m, 4H), 4.60-4.56(m, 2H), 4.47-4.43(m, 1H), 4.08-4.03(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.33(s, 4H), 1.97-1.92(m, 1H), 1.49-1.47(d, J=7.2Hz, 3H), 1.43-1.39(t, J=7.2Hz, 3H), 0.91-0.90(d, J=4.8Hz, 3H), 0.77-0.76(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z797.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.39(m, 10H), 6.65(s, 1H), 5.18-5.16(m, 2H), 4.47-4.52(m, 1H), 1.63-1.57(m, 3H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.34-7.14(m, 9H), 6.82-6.81(m, 1H), 6.28-6.21(m, 2H), 5.62-5.56(m, 1H), 5.23-5.08(m, 2H), 5.01-4.84(m, 2H), 3.36-3.19(m, 1H), 2.50-2.45(m, 1H), 1.65(s, 2H), 1.62-1.60(m, 1H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.66(s, 1H), 7.42-7.16(m, 9H), 6.80-6.78(m, 2H), 6.57(s, 1H), 4.99-4.96(m, 1H), 4.86-4.83(m, 1H), 4.13-4.02(m, 1H), 3.10-3.05(m, 1H), 1.76(s, 3H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29(m, 5H), 5.35(s, 1H), 5.11-5.03(m, 2H), 4.89-4.88(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.41-3.35(m, 2H), 2.45-2.43(m, 1H), 2.32-2.31(m, 1H), 1.47-1.39(m, 6H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.55-7.52(m, 2H), 7.34-7.27(m, 7H), 5.05(s, 2H), 4.65-4.58(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.61-3.59(m, 2H), 2.60-2.45(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.56-1.54(m, 3H), 1.33(s, 3H).
LCMS(ESI):m/z448.1[M+Na+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.77(s, 1H), 7.91-7.88(m, 1H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.25-7.23(m, 7H), 7.10-7.00(m, 1H), 5.02(s, 2H), 4.96(s, 2H), 4.61-4.42(m, 6H), 4.15-4.08(m, 1H), 3.62(s, 4H), 3.52-3.50(m, 2H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.47-1.41(m, 6H), 1.27(s, 3H).
LCMS(ESI):m/z771.1[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z385.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.20(m, 10H), 4.21-4.11(m, 1H), 3.98-3.93(m, 3H), 3.65-3.61(m, 2H), 2.88-2.85(m, 1H), 2.29-2.20(m, 1H), 1.22(s, 9H), 1.13-1.11(m, 3H), 0.95-0.91(m, 3H).
LCMS(ESI):m/z351.2[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z423.3[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z437.3[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z357.2[M+H+]。
LCMS(ESI):391.1[M+H+]。
LCMS(ESI):377.1m/z[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.65-7.63(m, 2H), 7.37-7.27(m, 7H), 5.14-5.07(m, 2H), 4.56(s, 2H), 3.81-3.79(m, 1H), 3.59-3.57(m, 1H), 3.37-3.35(m, 1H), 2.11-2.10(m, 1H), 1.33(d, J=6.8Hz, 3H), 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 0.87(d, J=6.4Hz, 3H).
LCMS(ESI):482.2m/z[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.86(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.1-7.94(m, 1H), 7.70-7.68(m, 2H), 7.37-7.09(m, 9H), 5.13-5.09(m, 4H), 4.89-4.86(m, 2H), 3.80-3.57(m, 6H), 3.38-3.28(m, 3H), 2.20-2.07(m, 1H), 1.52(s, 3H), 1.33(t, J=6.8Hz, 3H), 0.937(d, J=6.8Hz, 3H), 0.87(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):827.3m/z[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z403.9[M+H+]、425.9[M+Na+]
LCMS(ESI):m/z394.2[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z350.2[M+H+]、372.2[M+Na+]。
LCMS(ESI):m/z344.1[M+Na+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.49(d, J=8.8Hz, 2H), 7.35-7.25(m, 7H), 5.06(s, 2H), 4.53(s, 2H), 4.12(d, J=5.6Hz, 1H), 3.07-3.92(m, 2H), 2.62-2.57(m, 1H), 2.26-2.21(m, 1H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 0.95(d, J=6.8Hz, 3H), 0.81(d, J=6.8Hz, 3H).LCMS(ESI):m/z427.2[M+H+]、449.1[M+Na+]、409.2[M−OH]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.49(d, J=8.8Hz, 2H), 7.33-7.20(m, 7H), 5.07(s, 2H), 4.53(s, 2H), 4.12(d, J=5.6Hz, 1H), 3.28-2.92(m, 2H), 2.63-2.57(m, 1H), 2.27-2.19(m, 1H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 0.95(d, J=6.8Hz, 3H), 0.81(d, J=6.8Hz, 3H).LCMS(ESI):m/z427.2[M+H+]、449.1[M+Na+]、409.2[M−OH]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.41(d, J=6.8Hz, 2H), 7.39-7.16(m, 7H), 5.03-4.96(m, 2H), 4.47(s, 2H), 3.89(d, J=6.4Hz, 1H), 2.93-2.82(m, 2H), 2.49-2.43(m, 1H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.07(d, J=6.8Hz, 3H), 0.82(d, J=6.8Hz, 3H), 0.77(d, J=6.8Hz, 3H).LCMS(ESI):m/z427.2[M+H+]、449.1[M+Na+]、409.2[M−OH]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.02(d, J=18.8Hz, 2H), 7.79-7.29(m, 7H), 5.16-5.08(m, 2H), 4.56(s, 2H), 4.01(d, J=6.0Hz, 1H), 3.32-2.94(m, 2H), 2.60-2.55(m, 1H), 2.24-2.12(m, 1H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 0.95-0.88(m, 6H).LCMS(ESI):m/z409.0[M−OH]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.33(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.94(d, J=12.8Hz, 1H), 7.72(d, J=8.0Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.30(m, 7H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 5.05-5.04(m, 4H), 4.59-4.58(m, 2H), 3.84-3.80(m, 1H), 3.61(s, 4H), 2.94-2.89(m, 2H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.42-1.39(m, 3H), 1.07(d, J=6.0Hz, 3H), 0.82(d, J=6.4Hz, 6H).LCMS(ESI):m/z772.6[M+H+]、386.7[M/2+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.33(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.12-8.08(m, 1H), 7.95(d, J=13.2Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.34(m, 7H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 5.05(d, J=14.8Hz, 4H), 4.59-4.58(m, 3H), 4.19-4.17(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.38(s, 4H), 2.10-2.07(m, 1H), 1.58(dd, J=2.0, 7.2Hz, 3H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H), 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 0.82(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z798.3[M+H+]、820.2[M+Na+]。
LCMS(ESI):m/z267.1[M+H+]、289.1[M+Na+]。
LCMS(ESI):m/z391.2[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z363.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.29(m, 8H), 5.11(s, 2H), 4.80(d, J=6.8Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 4.07-4.01(m, 1H), 2.33-2.25(m, 1H), 1.60(d, J=6.8Hz, 3H), 0.96-0.91(m, 6H).LCMS(ESI):m/z468.0[M+H+]、490.2[M+Na+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.90(s, 1H), 7.49-7.23(m, 9H), 7.05(s, 1H), 5.48-5.45(m, 1H), 5.14-5.10(m, 2H), 5.03-4.99(m, 1H), 4.61(s, 2H), 3.94-3.88(m, 1H), 2.42-2.34(m, 1H), 1.63(d, J=7.2Hz, 3H), 1.02-1.94(m, 6H).LCMS(ESI):m/z489.9[M+Na+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.34(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.31(m, 7H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 5.05(s, 4H), 4.66-4.56(m, 3H), 4.03-3.97(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.35(s, 4H), 2.20-2.14(m, 1H), 1.47-1.39(m, 6H), 0.87-0.80(m, 6H).LCMS(ESI):m/z813.1、[M+H+]、407.1[M/2+H+]。
LCMS(ESI):m/z265.9[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.36-7.30(m, 5H), 5.07(s, 2H), 4.59(s, 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 0.94-0.91(m, 6H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.32-7.26(m, 5H), 5.10-5.05(m, 2H), 4.61-4.59(m, 1H), 3.94-3.92(m, 1H), 2.16-2.14(m, 1H), 1.55-1.53(m, 3H), 0.99-0.82(m, 6H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.57(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35-7.30(m, 7H), 5.13-5.05(m, 2H), 4.63(d, J=7.6Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 4.07-4.02(m, 1H), 2.23-2.17(m, 1H), 1.66(d, J=7.2Hz, 3H), 0.98(d, J=6.8Hz, 3H), 0.87(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z452.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.57(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35-7.30(m, 7H), 5.13-5.05(m, 2H), 4.63(d, J=7.6Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 4.00-3.99(m, 1H), 2.19-2.17(m, 1H), 1.66(s, 3H), 0.98(d, J=5.6Hz, 3H), 0.87(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z473.9[M+Na+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.97(s, 1H), 7.97-7.94(m, 2H), 7.48-7.23(m, 10H), 5.17(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.61-4.58(m, 2H), 4.50-4.40(m, 1H), 3.69-3.63(m, 4H), 3.40-3.35(m, 1H), 3.29-3.26(m, 4H), 2.09-2.08(m, 1H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.41(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96-0.89(m, 6H).
LCMS(ESI):823.3m/z[M+H+]。
実施例29を実施例27と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.33(brs, 1H), 10.17(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.31(m, 7H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 5.05(s, 4H), 4.66-4.56(m, 3H), 4.03-3.97(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.35(s, 4H), 2.20-2.14(m, 1H), 1.47-1.39(m, 6H), 0.87-0.80(m, 6H).LCMS(ESI):m/z813.1、[M+H+]、407.3[M/2+H+]。
実施例30を実施例28と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.99(s, 1H), 8.14-7.93(m, 2H), 7.57-7.19(m, 10H), 5.19(s, 2H), 5.11-5.03(m, 2H), 4.62-4.56(m, 2H), 4.51-4.47(m, 1H), 3.67-3.57(m, 4H), 3.52-3.50(m, 1H), 3.40-3.35(m, 4H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90(s, 2H), 1.41(t, J=7.2Hz, 3H), 0.98-0.84(m, 6H).
工程1.実施例31を実施例25と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.29(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.92(s, 1H), 7.90(d, J=13.2Hz, 1H), 7.57-7.54(m, 3H), 7.32-7.24(m, 7H), 7.17(d, J=7.6Hz, 1H), 5.05-4.97(m, 4H), 4.56-4.54(m, 2H), 3.95-3.92(m, 1H), 3.58(s, 4H), 3.26(s, 4H), 2.93-2.83(m, 2H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.16-2.08(m, 1H), 1.45-1.35(m, 3H), 1.07(d, J=6.4Hz, 3H), 0.85(d, J=8.2Hz, 3H), 0.75(d, J=8.0Hz, 3H).LCMS(ESI):m/z772.1[M+H+]。
工程1.実施例25の合成からの中間体を用い、実施例32を実施例25と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.30(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.95(d, J=12.8Hz, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H) 7.37-7.31(m, 7H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H) 5.09-5.02(m, 4H), 4.60-4.56(m, 2H), 3.84-3.80(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.34(s, 4H), 2.92-2.85(m, 2H), 2.12-2.08(m, 1H), 2.05(s, 1H), 1.42-1.39(m, 3H), 1.07(d, J=6.8Hz, 3H), 0.82(d, J=6.8Hz, 6H).LCMS(ESI):m/z772.4[M+H+]。
工程1.実施例25の合成からの中間体を用い、実施例33を実施例25と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.34(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.95(d, J=12.8Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz, 3H), 7.36-7.29(m, 7H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 5.08-5.00(m, 4H), 4.61-4.56(m, 2H), 3.99-3.95(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.31(s, 4H), 2.96-2.85(m, 2H), 2.50-2.47(m, 1H), 2.19-2.13(m, 1H), 1.42-1.39(m, 3H), 1.08(d, J=6.0Hz, 3H), 0.90(d, J=6.0Hz, 3H), 0.82(d, J=6.4Hz, 3H).LCMS(ESI):m/z772.0[M+H+]。
実施例26の合成からの中間体を用い、実施例34を実施例26と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.32(s, 1H), 10.46(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.94(d, J=13.2Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 2H), 7.36-7.33(m, 7H), 7.20(d, J=6.4Hz, 1H), 5.04(d, J=15.2Hz, 4H), 4.62-4.57(m, 3H), 4.22-4.21(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.35(s, 4H), 2.13-2.11(m, 1H), 1.58(d, J=5.6Hz, 3H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H), 0.93(d, J=6.0Hz, 3H), 0.81(d, J=6.4Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z798.1[M+H+]。
工程1.実施例25(120mg、0.156mmol)の無水CH3OH(20mL)中溶液に、氷浴中NaBH4(6mg、0.158mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例35を固体として得た(40mg)。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.33(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.94(d, J=12.8Hz, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.20(m, 8H), 6.95(d, J=10.0Hz, 1H), 5.05-4.99(m, 4H), 4.59-4.57(m, 3H), 3.61(s, 4H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.30(s, 4H), 2.72-2.66(m, 1H) 2.07-2.04(m, 1H), 1.59-1.51(m, 2H), 1.45-1.35(m, 3H), 1.05(d, J=8.0Hz, 3H), 0.85-0.75(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z387.7[M/2+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 7.95(d, J=13.2Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34-7.20(m, 8H), 5.06-5.00(m, 4H), 4.59-4.41(m, 3H), 4.08-3.82(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.29(s, 4H), 2.15-2.07(m, 1H), 1.50-1.49(m, 3H), 1.40(t, J=7.2Hz, 3H), 0.88-0.87(m, 3H), 0.75-0.73(m, 3H).
LCMS(ESI):m/z361.1[M+H+]
LCMS(ESI):m/z347.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.44-7.42(m, 2H), 7.23-7.19(m, 7H), 6.23(d, J=2.8Hz, 1H), 4.99-4.98(m, 2H), 4.58-4.54(m, 1H), 4.46(s, 2H), 3.90-3.85(m, 1H), 2.10-2.01(m, 1H), 1.45-1.43(m, 3H), 089-0.79(m, 6H).LCMS(ESI):m/z434.1[M−OH]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.30(s, 1H), 10.28(s, 1H), 8.93(s, 1H), 7.95-7.89(m, 2H), 7.57(d, J=8.8Hz, 2H), 7.35-7.12(m, 8H), 6.32(d, J=4.4Hz, 1H), 5.02(d, J=11.6Hz, 4H), 4.56-4.52(m, 3H), 3.97-3.91(m, 1H), 3.57(s, 4H), 3.29(s, 4H), 2.03-1.96(m, 1H), 1.41-1.35(m, 6H), 0.85-0.75(m, 6H).LCMS(ESI):m/z797.3[M+H+]、399.3[M/2+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.54(d, J=8.4Hz, 3H), 7.31-7.25(m, 7H), 5.06-5.04(m, 2H), 4.64(d, J=8.0Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 4.21(m, 1H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.63(d, J=6.8Hz, 3H), 0.99(d, J=6.8Hz, 3H), 0.89-0.86(m, 3H).
LCMS(ESI):m/z467.9[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.32(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.96-7.88(m, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.36-7.20(m, 8H), 5.07(s, 2H), 5.02-5.00(m, 2H), 4.59-4.55(m, 3H), 4.24-4.22(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.32(s, 4H), 1.97-1.92(m, 1H), 1.52(d, J=6.8Hz, 3H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H), 0.92(d, J=6.0Hz, 3H), 0.79-0.77(m, 3H).
LCMS(ESI):m/z813.2[M+H+]。
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.826分、MS=858.2[M+1]
1H NMR メタノール-d4 400MHz, δ 8.80(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.98(d, J=13.2Hz, 1H), 7.58(s, 2H), 7.36-7.27(m, 9H),7.15(m, 1H), 5.11(d, J=16.4Hz, 4H), 4.57-4.50(m, 4H), 3.94(d, J=7.2Hz, 1H), 3.71(m, 4H), 3.22(s, 2H), 2.07(d, J=6.8Hz, 1H), 1.95(s, 1H), 1.83-1.79(m, 1H), 1.70(d, J=1.6Hz, 2H), 1.51(s, 3H), 0.97-0.96(m, 6H).
LCMS:(10−80、AB、2分、ESI)、0.954分、MS=305.8[M+1]、327.8[M+Na+]
1H NMR DMSO-d6 400MHz δ 7.65-7.63(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 6H), 6.94-6.90(m, 2H), 5.01(s, 2H), 4.2-4.1(m, 1H), 3.31-3.27(m, 1H), 3.12-3.06(m, 1H).
LCMS:(10−80、AB、2分、ESI)、1.040分、MS=424.8[M+Na+]
LCMS:(10−80、AB、2分、ESI)、1.123分、MS=434.1[M+1−Boc+]、556.1[M+Na+]
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.880分、MS=539.0[M+1−Boc+]、661.0[M+Na+]
1H NMR CDCl3 400MHz, δ 8.51(s, 1H), 7.44(d, J=8Hz, 2H), 7.24-7.19(m, 6H), 7.05-7.03(m, 1H), 6.78-6.73(m, 3H), 5.52(d, J=3.2Hz, 1H), 5.03(s, 2H),4.56(s, 2H),4.46-4.39(m, 2H), 3.25(d, J=5.6Hz, 2H), 2.98(s, 2H), 1.87-1.83(m, 1H), 1.39(d, J=7.6Hz, 2H), 1.35(s, 9H), 1.25-1.17(m, 2H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.964分、MS=442.6[1/2M+1]、984.4[M+1]
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.826分、MS=884.3[M+1]、442.8[1/2M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 10.23(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.42(s, 0.5H, HCOOH), 7.92(d, J=13.2Hz, 1H), 7.93-7.61(m, 3H), 7.33-7.25(m, 8H), 7.20-7.16(m, 1H), 6.88-6.86(m, 2H), 5.63(s, 2H), 4.97(s, 2H), 4.58-4.53(m, 2H), 4.40-4.31(m, 1H), 4.30-4.19(m, 1H), 3.58(s, 4H), 3.28-3.19(m, 4H), 3.19-3.03(m, 2H), 3.04-2.96(m, 2H), 2.69-2.64(m, 2H), 1.73-1.67(m, 2H), 1.57-1.49(m, 2H), 1.47-1.34(m, 3H), 1.32-1.28(m, 2H).
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 7.94-7.92(d, J=8.0 1H), 4.10-4.08(m, 1H), 2.01-1.99(m, 1H), 1.84(s, 1H), 0.83-0.80(m, 6H)
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.784分、MS=767.1[M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 9.96(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.10(d, J=7.6Hz, 1H), 7.92(d, J=12.4Hz, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18(d, J=7.2Hz, 1H), 5.96-5.94(m, 1H), 5.38(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.58-4.53(m, 2H), 4.38-4.32(m, 1H), 4.17-4.14(m, 1H), 3.58(s, 4H), 3.26(s, 4H), 3.00-2.91(m, 2H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.86(s, 3H), 1.68-1.55(m, 2H), 1.38(m, 5H), 0.85-0.80(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z970.7[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z1150.9[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z878.7[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.13(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.91(d, J=12.7Hz, 1H), 7.62(d, J=8.2Hz, 2H), 7.48(d, J=9.2Hz, 1H), 7.38-7.10(m, 13H), 5.07(s, 2H), 4.95(s, 2H), 4.51(s, 2H), 4.40(s, 1H), 4.33(s, 1H), 3.61(s, 4H), 3.03(d, J=12.2Hz, 2H), 1.69(d, J=15.5Hz, 3H), 1.39(t, J=6.8Hz, 8H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21(d, J=5.2Hz, 1H), 7.02-6.96(m, 2H), 5.30-4.93(m, 1H), 3.54-3.40(m, 2H), 2.82(s, 4H), 1.44(s, 9H).
LCMS(ESI):m/z429.2[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z463.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.55-7.53(m, 2H), 7.32-7.27(m, 7H), 7.17-7.15(m, 1H), 6.88-6.84(m, 2H), 5.11-5.03(m, 2H), 4.55(s, 2H), 4.50-4.39(m, 2H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.19-3.05(m, 3H), 1.89-1.50(m, 4H).
LCMS(ESI):m/z568.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.16(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.33-8.32(m, 1H), 7.94(d, J=12.0Hz, 1H), 7.63-7.57(m, 3H), 7.35-7.19(m, 10H), 6.91-6.90(m, 2H), 6.04(m, 1H), 5.44(s, 2H), 5.06(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.59-4.29(m, 4H), 3.61(s, 4H), 3.21(s, 4H), 3.04-2.94(m, 4H), 1.71-1.61(m, 2H), 1.45-1.38(m, 5H).
LCMS(ESI):m/z913.3[M+H+]。
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.794分、MS=977.3[M+1],489.3[1/2M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 15.32(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.17(s, 2H), 8.11(s, 1H), 7.95(d, J=13.6Hz, 1H), 7.82(d, J=8.4Hz, 1H), 7.62(d, J=8.8Hz, 2H), 7.33(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(d, J=9.6Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 5.41(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.59(d, J=7.2Hz, 2H), 4.35(s, 1H), 4.22(d, J=14.8Hz, 1H), 3.76-3.73(m, 2H), 3.61(s, 4H), 3.28(s, 4H), 3.12-2.86(m, 2H), 2.60(s, 4H), 2.07(d, J=6.8Hz, 2H), 1.98(s, 1H), 1.80-1.56(m, 2H), 1.47-1.39(m, 9H), 1.18(s, 2H), 0.87-0.82(m, 6H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.69-7.27(m, 1H), 7.23-6.95(m, 3H), 4.98-4.85(m, 1H), 3.33-3.14(m, 2H), 2.82(s, 4H), 1.37(s, 9H).
LCMS(ESI):m/z441.2[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z475.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.55-7.53(m, 2H), 7.31-7.17(m, 8H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.91-6.86(m, 1H), 5.07-4.99(m, 2H), 4.56(s, 2H), 4.49-4.41(m, 2H), 3.17-3.06(m, 3H), 2.91-2.85(m, 1H), 1.87-1.50(m, 4H).
LCMS(ESI):m/z580.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.32(br, 1H), 10.12(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.30-8.28(m, 1H), 7.94(d, J=13.2Hz, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.52(d, J=8.8Hz, 1H),7.35-7.13(m, 11H), 7.04-7.00(m, 1H), 5.99(m, 1H), 5.43(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.95(s, 2H), 4.61-4.33(m, 4H), 3.61(s, 4H), 3.32(s, 4H), 3.06-2.66(m, 4H), 1.75-1.60(m, 2H), 1.45-1.35(m, 5H).
LCMS(ESI):m/z925.5[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z449.2[M+H+]。
46−6A
1H NMR(400MHz, MeOD-d4) δ 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35-7.29(m, 7H), 5.12(s, 2H), 4.55-4.49(m, 4H), 3.30-3.03(m, 2H), 2.83-2.53(m, 2H), 1.93-1.75(m, 4H).LCMS:m/z553.9[M+H+]。
46−6B
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.94(s, 1H), 9.31(d, J=9.2Hz, 1H), 8.53(d, J=9.6Hz, 1H), 8.26(d, J=9.6Hz, 2H), 8.00-7.96(m, 5H), 7.90(d, J=9.6Hz, 2H), 6.45-6.44(m, 1H), 5.81(s, 1H), 5.48-5.36(m, 3H), 4.77-4.69(m, 4H), 3.09-2.95(m, 2H), 2.79-2.64(m, 2H), 1.64-1.20(m, 4H).LCMS(ESI):m/z553.9[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.33(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.34(d, J=7.6Hz, 1H), 7.95(d, J=12.8Hz, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.21(m, 8H), 6.00-5.98(m, 1H), 5.97(s, 2H), 5.43-5.03(m, 4H), 4.61-4.37(m, 4H), 3.61(s, 4H), 3.31(s, 4H), 3.04-2.49(m, 4H), 1.70-1.20(m, 7H).LCMS(ESI):m/z450.3[M/2+H+]。
LCMS(ESI):m/z193.0[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z425.9[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z412.0[M+H+]。
47−6A
1H NMR(400MHz, MeOD-d4) δ 7.57(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35-7.26(m, 7H), 5.06(s, 2H), 4.71-4.68(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.97(d, J=6.4Hz, 2H), 3.25(m, 2H), 3.13-3.08(m, 1H), 3.0-2.93(m, 1H), 2.13-2.01(m, 1H), 0.98-0.95(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z517.2[M+H+]。
47−6B
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.93(m, 1H), 8.597-8.56(m, 1H), 7.61-7.1(m, 11H), 5.13-5.00(m, 3H), 4.63-4.59(m, 1H), 4.44-4.41(m, 2H), 3.92-3.90(m, 2H), 3.17-2.84(m, 4H), 2.00-1.96(m, 1H), 0.90-0.89(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z517.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 8.93-8.89(m, 1H), 8.40-8.34(m, 2H), 7.63-7.61(m, 4H), 7.36-7.35(m, 8H), 7.13(m, 2H), 5.06-5.03(4H), 4.62-4.52(m, 3H), 3.94-3.91(m, 1H), 3.36(m, 4H), 3.19(m, 4H), 3.00-2.86(m, 3H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.38(m, 3H), 0.88-0.83(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z862.4[M+H+]。
LCMS:(10−80、AB、2分、ESI)、0.826分、MS=447.1[M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 9.98(s, 1H), 8.20(d, J=8Hz, 1H), 7.56-7.49(m, 3H), 7.37(s, 1H), 7.35-7.30(m, 5H), 7.24(d, J=8.8Hz, 3H), 6.33-6.32(m, 1H), 6.13(d, J=3.2Hz, 1H), 5.98-5.95(t, J=6.0Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.11-5.08(t, J=5.6Hz, 1H), 4.99(d, J=13.2Hz, 2H), 4.44-4.35(m, 3H), 3.33-2.83(m, 4H), 1.71-1.58(m, 2H), 1.44-1.34(m, 2H).
LCMS:(10−80、AB、2分、ESI)、1.092分、MS=717.1[M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz δ 10.08(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.22(d, J=7.2Hz, 1H), 7.95(d, J=13.2Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.36-7.33(m, 5H), 7.30(d, J=7.6Hz, 4H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 6.33-6.32(m, 1H), 6.13(d, J=2.4Hz, 1H), 5.99-5.96(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.07(s, 2H), 5.01(d, J=1.6Hz, 2H), 4.61-4.56(m, 2H), 4.45-4.35(m, 2H), 3.62(d, J=10.4Hz, 5H), 3.06-3.01(m, 2H), 2.89-2.83(m, 2H), 2.55-2.45(m, 2H), 1.71-1.58(m, 2H), 1.42(s, 5H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.866分、MS=859.2[M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 15.32-15.28(m, 1H), 10.08(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.11(d, J=7.2Hz, 1H), 7.94(d, J=13.2Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.30(m, 8H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 5.78(d, J=4.8Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.05(d, J=9.6Hz, 4H), 4.58(d, J=7.2Hz, 2H), 4.41(d, J=5.6Hz, 1H), 3.93(s, 1H), 3.33(s, 4H), 3.04-2.93(m, 2H), 2.00-1.95(m, 1H), 1.68(s, 2H), 1.60-1.58(m, 5H), 1.42(d, J=7.2Hz, 6H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.811分、MS=856.2[M+1]、428.8[1/2M+1]
1H NMR メタノール-d4 400MHz, δ 8.81(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.98-7.95(m, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.36-7.32(m, 7H), 7.2-7.1(m, 1H), 5.12-5.09(m, 4H), 4.7-4.4(m, 3H), 3.88-3.86(m, 1H), 3.70(m, 4H), 3.3(m, 4H), 3.0-2.8(m, 2H), 2.1-1.7(m, 6H), 1.6-1.3(m, 5H), 0.98-0.96(m, 6H).
実施例51を実施例42と同様の手順を用いて調製した。
LCMS(ESI):m/z773.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.29(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.14(d, J=6.8Hz, 1H), 7.95(d, J=13.1Hz, 1H), 7.59(d, J=8.3Hz, 2H), 7.47-7.12(m, 8H), 5.05(d, J=9.9Hz, 4H), 4.70-4.48(m, 2H), 4.42(t, J=7.0Hz, 1H), 3.91(t, J=7.8Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 1.98(d, J=6.8Hz, 1H), 1.53-1.14(m, 6H), 0.86(dd, J=17.7, 6.7Hz, 6H).
1H NMR: 400MHz, CDCl3, δ 7.37-7.30(m, 5H), 6.58(s, 1H), 5.15(s, 2H), 3.76(s, 3H), 0.16-0.13(s, 9H).LCMS(ESI):m/z308.1[M+H+]。
1H NMR: CDCl3, 400MHz, δ 7.36-7.30(m, 5H), 5.10(s, 2H), 4.42-4.36(m, 1H), 3.72(s, 3H), 1.17-1.11(dd, J=6.4, 14.8Hz, 1H), 0.99-0.93(dd, J=9.2, 14.8Hz, 1H), 0.04(s, 9H).
LCMS(ESI):m/z310.1[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z280.1[M+H+]。
1H NMR: DMSO-d6, 400MHz, δ 7.97(dd, J=7.6, 29.2Hz, 1H), 7.35-7.29(m, 5H), 5.93-5.92(m, 1H), 5.36(s, 2H), 5.07-4.98(m, 2H), 4.15-4.07(m, 2H), 2.95-2.90(m, 2H), 1.75-1.64(m, 1H), 1.58-1.49(m, 1H), 0.98-0.87(m, 2H), -0.01(s, 9H).
LCMS:(10−80、AB、2分、ESI)、1.151分、MS=558.1[M+1]
1H NMR メタノール-d4, 400MHz, δ 9.99(s, 1H), 7.92(d, J=8.0Hz, 1H), 7.55(d, J=8.8Hz, 1H), 7.45-7.24(m, 8H), 6.01-5.98(m, 1H), 5.41(s, 2H), 5.11(t, J=5.2Hz, 1H), 5.05(d, J=4.8Hz, 2H), 4.44(d, J=5.6Hz, 3H), 4.15-4.08(m, 1H), 3.08-2.87(m, 2H), 1.72-1.41(m, 4H), 1.02-0.90(m, 2H), 0(s, 9H).
LCMS:(10−80、AB、2分、ESI)、1.130分、MS=558.1[M+1]
1H NMR メタノール-d4, 400MHz, δ 9.89(s, 1H), 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 7.59-7.57(d, J=8.8Hz, 2H), 7.45-7.24(m, 8H), 6.01-5.95(m, 1H), 5.41(s, 2H), 5.11(t, J=5.6Hz, 1H), 5.03(d, J=11.2Hz, 2H), 4.43(d, J=5.6Hz, 2H), 4.42-4.38(m, 1H), 4.20-4.12(m, 1H), 3.05-2.87(m, 2H), 1.72-1.41(m, 4H), 0.95(d, J=8.0Hz, 2H), 0(s, 9H).
LCMS:(10−80、AB、2分、ESI)、1.269分、MS=903.0[M+1]
1H NMR DMSO-d6, 400MHz, δ 10.00(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.18(d, J=10.4Hz, 1H), 7.94(d, J=13.2Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.35-7.30(m, 7H), 7.21(d, J=7.6Hz, 1H), 5.96(t, J=6.4Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.06(s, 2H), 5.02(d, J=9.6Hz, 2H), 4.61-4.55(m, 2H), 4.41-4.36(m, 1H), 4.21-4.12(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.33(s, 4H), 3.03-2.90(m, 2H), 1.71-1.68(m, 1H), 1.58-1.53(m, 1H), 1.41(t, J=7.2Hz, 4H), 1.42-1.31(m, 1H), 0.93(d, J=6.8Hz, 2H), -0.01(s, 9H).
実施例46の合成からの中間体を用い、実施例53を実施例46と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.33(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45(d, J=13.2Hz, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.21(m, 8H), 5.98-5.96(m, 1H), 5.41(s, 2H), 5.07-5.01(m, 4H), 4.59-4.42(m, 4H), 3.61(s, 4H), 3.31(s, 4H), 3.17-2.50(m, 4H), 1.71-1.60(m, 7H).LCMS(ESI):m/z898.8[M+H+]、450.3[M/2+H+]。
実施例52の合成からの中間体を用い、実施例54を実施例52と同様の手順を用いて調製した。
LCMS:(10−80、AB、2分、ESI)、1.274分、MS=903.0[M+1]
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.10(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.95(d, J=13.2Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 7H), 7.21(d, J=10.8Hz, 1H), 5.98(t, J=6.4Hz, 1H), 5.05(d, J=8.8Hz, 2H), 5.01(d, J=13.2Hz, 2H), 4.62-4.56(m, 2H), 4.43-4.40(m, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.33(s, 4H), 3.05-2.91(m, 2H), 1.76-1.52(m, 2H), 1.48-1.39(m, 5H), 1.01-0.89(m, 2H), -0.01(s, 9H).
LCMS(ESI):m/z353.1[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z414.9[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z412.0[M−BOC+H+]、534.1[M+Na+]。
LCMS(ESI):m/z398.2[M−BOC+H+]。
55−7a
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.60(d, J=8.8Hz, 2H), 7.31-7.24(m, 7H), 5.06(s, 2H), 4.67-4.64(m, 1H), 4.53(s, 2H), 3.88(d, J=7.6Hz, 1H), 3.28-3.11(m, 3H), 2.89-2.84(m, 1H), 2.67-2.57(m, 2H), 2.08-1.99(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.01-1.99(m, 6H).LCMS(ESI):m/z503.0[M+H+−BOC]。
55−7b
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.56(d, J=8.8Hz, 2H), 7.34-7.25(m, 7H), 5.08(s, 2H), 4.66-4.63(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.96(d, J=7.6Hz, 1H), 3.22-3.04(m, 3H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.69-2.57(m, 2H), 2.13-2.03(m, 1H), 1.40(s, 9H), 0.98-0.94(m, 6H).LCMS(ESI):m/z502.9[M+H+−BOC]、624.5[M+Na+]。
LCMS(ESI):m/z948.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.86(s, 1H), 7.97(d, J=13.2Hz, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 7.27-7.22(m, 5H), 7.14(d, J=7.2Hz, 1H), 5.08(d, J=21.6Hz, 4H), 4.73-4.51(m, 1H), 4.50-4.48(m, 2H), 3.81(d, J=8.0Hz, 1H), 3.69(s, 4H), 3.34(s, 4H), 3.25-2.91(m, 3H), 2.90-2.79(m, 3H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.55-1.45(m, 3H), 1.09-1.00(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z848.1[M+H+]。
LCMS:(0−60、AB、2分、ESI)、1.309分、MS=406.3[M+1−Boc+]
LCMS:(0−60、AB、2分、ESI)、1.413分、MS=511.2[M+1−Boc+]
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、1.064分、MS=956.3[M+1]
1H NMR: MeOH-d4 400MHz, δ 8.84(s, 1H), 7.97-7.93(dd, J=16, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.35-7.27(m, 7H), 7.20-7.10(m, 1H), 5.11-5.07(m, 4H), 4.6-4.5(m, 1H), 4.55-4.45(m, 2H), 4.10-3.90(m, 3H), 3.75-3.65(m, 4H), 3.3(m, 4H), 2.80-2.50(m, 2H), 2.1-2.0(m, 1H), 1.8-1.6(m, 5H), 1.6-1.5(m, 3H), 1.43(s, 9H), 1.2-1.0(m, 2H), 0.96-0.94(d, J=6.8Hz, 6H).
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 11.98(s, 1H), 3.34-3.31(m, 2H), 2.61(m, 4H), 2.19-2.16(m, 2H), 1.50-1.43(m, 4H), 1.23(d, J=7.2Hz, 2H).
1H NMR MeOD-d4 400MHz, δ 3.54-3.50(m, 2H), 2.86(d, J=3.2Hz, 4H), 2.71(d, J=2.8Hz, 4H), 2.66-2.63(m, 2H), 1.79-1.75(m, 2H), 1.65-1.59(m, 2H), 1.45-1.41(m, 2H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.832分、MS=529.4[1/2M+1]
1H NMR メタノール-d4 400MHz, δ 8.89(s, 1H), 8.33(d, J=4.6Hz, 1H), 8.06-8.01(m, 2H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50-7.40(m, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 5.55-5.51(m, 1H), 5.15(s, 2H), 4.92(s, 1H), 4.58(s, 6H), 3.74(s, 4H), 3.49-3.46(m, 2H), 3.35-3.33(m, 4H), 2.69(s, 4H), 2.26-2.22(m, 4H), 1.65-1.57(m, 9H), 1.56-1.29(m, 5H), 1.01(d, J=6.8Hz, 3H), 0.93(d, J=6.4Hz, 3H), 0.92-0.81(m, 6H)
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.04(s, 1H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.33-7.30(m, 7H), 5.91-5.87(m, 1H), 5.45-5.41(m, 1H), 5.27-5.23(m, 1H), 5.15-5.11(m, 1H), 5.07(d, J=2.8Hz, 2H), 4.70-4.68(m, 1H), 4.55(s, 2H), 4.48-4.46(m, 2H), 3.34-3.32(m, 1H), 3.09-3.07(m, 2H), 2.28-2.22(m, 3H), 1.54-1.50(m, 2H), 1.44-1.35(m, 2H), 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 0.87(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z593.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.04(s, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.32-7.27(m, 7H), 5.91-5.87(m, 1H), 5.43-5.42(m, 1H), 5.27-5.22(m, 1H), 5.15-5.12(m, 1H), 5.07(d, J=3.6Hz, 2H), 4.70-4.68(m, 1H), 4.55(s, 2H), 4.47(d, J=5.2Hz, 2H), 3.07-3.05(m, 2H), 2.22-2.14(m, 3H), 1.54-1.50(m, 2H), 1.44-1.20(m, 2H), 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 0.87(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z593.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 8.47-8.43(m, 1H), 8.09(s, 1H), 7.96-7.93(m, 1H), 7.74-7.72(m, 1H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.38-7.29(m, 7H), 7.22-7.20(m, 1H), 5.52-5.49(m, 1H), 5.07(s, 2H), 5.02(d, J=4.8Hz, 2H), 4.62-4.58(m, 3H), 3.62(s, 4H), 3.15(s, 4H), 2,67-2.66(m, 2H), 2.15-2.09(m, 3H), 1.54-1.52(m, 2H), 1.40(t, J=7.2Hz, 3H), 1.23-1.18(m, 2H), 0.84(d, J=6.4Hz, 3H), 0.78(d, J=6.4Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z854.1[M+H+]。
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.838分、MS=546.5[1/2M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 10.64(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.22(d, J=9.2Hz, 1H), 8.04(d, J=8.4Hz, 1H), 8.04-7.92(m, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.22-7.20(m, 5H), 7.14(s, 1H), 6.06(d, J=6Hz, 1H), 5.50-5.47(m, 1H), 5.44(s, 2H), 5.07(s, 2H), 4.90-4.86(m, 1H), 4.61-4.58(m, 3H), 3.61(s, 4H), 3.34-3.25(m, 4H), 3.04-2.91(m, 4H), 2.75-2.71(m, 2H), 2.60(s, 4H), 2.14-2.11(m, 2H), 2.09-2.00(m, 2H), 1.42-1.29(m, 10H), 1.40(d, J=7.2Hz, 2H), 0.85-0.79(m, 6H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.824分、MS=522.4[1/2M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 10.1(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.15-8.13(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.93-7.90(d, 1H), 7.81-7.79(d, 1H), 7.57-7.55(d, J=8.0Hz, 2H), 7.35-7.33(d, J=8.0Hz, 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 6.0(m, 1H), 5.5(m, 1H), 5.40(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.8(m, 1H), 4.6-4.5(m, 2H), 4.2-4.1(m, 1H), 3.6(s, 4H), 3.2(m, 6H), 3.05-2.9(m, 2H), 2.57(s, 4H), 2.15-2.0(m, 5H), 1.9-1.8(m, 1H), 1.5-1.35(m, 7H), 1.3-1.1(m, 4H), 0.82-0.80(m, J=8.0Hz, 3H), 0.76-0.70(m, 9H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.805分、MS=508.3[1/2M+1]
1H NMR メタノール-d4 + CDCl3 400MHz, δ8.83(s, 1H), 8.02-7.99(m, 2H), 7.77(溶媒:CDCl3), 7.59-7.57(d, J=8.0Hz, 2H), 7.36-7.34(d, J=8.0Hz, 2H), 7.15-7.13(m, 1H), 5.5(m, 1H), 5.11(s, 2H), 4.95-4.9(m, 1H), 4.55-4.45(m, 2H), 4.4-4.35(m, 1H), 3.7(s, 4H), 3.45(m, 2H), 3.4(s, 4H), 3.25-3.05(m, 2H), 2.66(s, 4H), 2.3-2.1(m, 5H), 1.6-1.5(m, 7H), 1.5-1.3(m, 2H), 1.3-1.2(m, 5H), 0.96-0.94(d, J=8.0Hz, 3H), 0.87-0.85(d, J=8.0Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.11(s, 1H), 7.59-7.56(m, 2H), 7.37-7.27(m, 7H), 5.55-5.51(m, 1H), 5.13-5.05(m, 2H), 4.79(s, 1H), 4.58(s, 2H), 3.34-3.32(m, 1H), 3.25-3.11(m, 1H), 2.28-2.22(m, 2H), 1.48-1.41(m, 2H), 0.96(s, 9H).
LCMS(ESI):m/z551.9[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.31(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.94(d, J=13.2Hz, 1H), 7.72-7.70(m, 1H), 7.60(d, J=8.0Hz, 2H), 7.38-7.28(m, 8H), 6.04-6.03(m, 1H), 5.52-5.51(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.07(s, 2H), 5.03-5.01(m, 2H), 4.66(d, J=9.6Hz, 1H), 4.58-4.56(m, 2H), 3.61(s, 4H), 3.41(s, 4H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.42-1.39(m, 3H), 1.26-1.23(m, 2H), 0.84(s, 9H).
LCMS(ESI):m/z897.1[M+H+]。
実施例61の合成からの中間体を用い、実施例63を実施例61と同様の手順を用いて調製した。
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.803分、MS=508.4[1/2M+1]
1H NMR メタノール-d4 400MHz, δ 8.86(s, 1H), 8.15-8.12(d, 1H), 8.10-8.05(m, 1H), 8.05-7.98(d, 1H), 7.62-7.60(d, J=8.0Hz, 2H), 7.37-7.35(d, J=8.0Hz, 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 5.5(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.95-4.9(m, 1H), 4.6-4.5(m, 2H), 4.42-4.38(m, 1H), 3.7(s, 4H), 3.41(m, 2H), 3.3(s, 4H), 3.25-3.1(m, 2H), 2.63(s, 4H), 2.35-2.2(m, 5H), 1.6-1.5(m, 7H), 1.5-1.3(m, 2H), 1.35-1.33(d, J=8.0Hz, 3H), 1.3-1.2(m, 2H), 0.95-0.93(d, J=8.0Hz, 3H), 0.91-0.88(d, J=8.0Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z446.0[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z611.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.62(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.17(d, J=9.2Hz, 1H), 8.06(d, J=6.8Hz, 1H), 7.94(d, J=13.2Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36(d, J=8.0Hz, 2H), 7.21(d, J=6.0Hz, 1H), 6.02(d, J=4.4Hz, 1H), 5.51-5.42(m, 3H), 5.07(s, 2H), 4.90-4.86(m, 1H), 4.59-4.57(m, 2H), 3.65-3.61(m, 4H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.12-1.87(m, 3H), 1.86(s, 3H), 1.48-1.35(m, 3H), 1.28(s, 2H), 0.89-0.72(m, 6H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.10(s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.45-7.20(m, 7H), 5.55-5.52(m, 1H), 5.10-5.05(m, 2H), 4.77-4.58(m, 3H), 3.22-3.21(m, 2H), 2.33-2.15(m, 3H), 1.49-1.47(m, 2H), 0.97(s, 3H), 0.90(s, 3H).
LCMS(ESI):m/z538.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.32(s, 1H), 10.63(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.94(d, J=13.2Hz, 1H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38-7.29(m, 8H), 7.21(d, J=7.6Hz, 1H), 6.02(s, 1H), 5.48-5.47(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.06(s, 2H), 5.02(s, 2H), 4.62-4.60(m, 3H), 3.61(s, 4H), 3.44(s, 4H), 3.02-2.99(m, 2H), 2.12-2.02(m, 3H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H), 1.27-1.24(m, 2H), 0.84(d, J=6.8Hz, 3H), 0.78(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z883.7[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29(m, 5H), 5.13-5.08(m, 2H), 4.72-4.68(m, 1H), 1.12-1.09(m, 1H), 0.61-0.43(m, 4H).
LCMS(ESI):m/z293.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30(m, 5H), 5.12-5.05(m, 3H), 4.47(m, 1H), 2.24(s, 1H), 1.18-1.11(m, 1H), 0.56-0.47(m, 4H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.01(s, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.37-7.14(m, 5H), 5.97(br, 1H), 5.40-5.38(m, 1H), 5.03-4.99(m, 2H), 4.32-4.28(m, 1H), 2.94(s, 2H), 2.17-2.07(m, 2H), 1.30-1.10(m, 3H), 0.50-0.26(m, 4H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.60(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J=9.2Hz, 1H), 7.56-7.54(m, 2H), 7.36-7.25(m, 7H), 6.08-6.05(m, 1H), 5.51-5.43(m, 3H), 5.14(t, J=5.6Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.44(d, J=5.6Hz, 2H), 4.31(t, J=8.4Hz, 1H), 3.04-2.97(m, 2H), 2.15-2.08(m, 2H), 1.30-1.23(m, 3H), 0.49-0.30(m, 4H).
LCMS(ESI):m/z536.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.54(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.56-7.54(m, 2H), 7.36-7.26(m, 7H), 6.03-6.01(m, 1H), 5.49-5.42(m, 3H), 5.13(t, J=5.6Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.44(d, J=5.6Hz, 2H), 4.29(t, J=8.4Hz, 1H), 3.04-2.97(m, 2H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.30-1.25(m, 3H), 0.49-0.30(m, 4H).
LCMS(ESI):m/z536.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MDSO-d6) δ 15.33(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.96-7.81(m, 2H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.38-7.20(m, 8H), 6.04-6.00(m, 1H), 5.48-5.43(m, 1H), 5.07(s, 2H), 5.02(s, 2H), 4.59-4.57(m, 2H), 4.40-4.31(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.32(s, 4H), 3.03-2.99(m, 2H), 2.20-2.11(m, 2H), 1.40(t, J=7.2Hz, 3H), 1.30-1.23(m, 3H), 0.48-0.23(m, 4H).
LCMS(ESI):m/z881.4[M+H+]。
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.802分、MS=501.3[1/2M+1]
1H NMR メタノール-d4 +CDCl3 400MHz, δ8.83(s, 1H), 7.99(d, J=13.2Hz, 2H), 7.59(d, J=6.8Hz, 2H), 7.35(d, J=8.0Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 5.51(s, 1H), 5.12(s, 2H), 4.95(s, 1H), 4.47(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.71(s, 4H), 3.48-3.44(m, 2H), 3.31(s, 4H), 3.25(s, 1H), 3.15(s, 1H), 2.67(s, 4H), 2.26-2.20(m, 5H), 1.65-1.61(m, 6H), 1.58-1.52(m, 1H), 1.33-1.29(m, 4H), 0.95(d, J=6.8Hz, 3H), 0.88(d, J=6.4Hz, 3H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.709分、MS=626.1[M+1]
1H NMR メタノール-d4 400MHz, δ 8.06(s, 1H), 7.80-7.78(d, J=7.2Hz, 2H), 7.67-7.63(t, J=6.8Hz, 2H), 7.58-7.56(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.27(m, 6H), 5.6-5.5(m, 1H), 4.69-4.67(d, J=7.2Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 4.40-4.36(m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.3-3.2(m, 1H), 3.2-3.1(m, 1H), 2.35-2.15(m, 3H), 1.55-1.35(m, 2H), 0.98-0.97(d, J=6.8Hz, 3H), 0.90-0.88(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.803分、MS=942.4[M+1]、471.8[1/2M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 15.3(s, 1H), 10.60(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.1(d, 1H) 8.01(s, 1H),7.94-7.90(dd, J=12.8Hz, 1H), 7.58-7.56(d, J=8.8Hz, 2H), 7.34-7.32(d, J=8.8Hz, 2H), 7.2(d, 1H), 6.97(s, 2H), 6.0(m, 1H), 5.5-5.4(m, 1H), 5.40(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.9-4.85(m, 1H), 4.6-4.5(m, 2H), 3.58(s, 4H), 3.4-3.3(m, 6H), 3.1-2.9(m, 2H), 2.2-2.0(m, 5H), 1.6-1.4(m, 7H), 1.3-1.2(m, 4H), 0.80-0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 0.76-0.74(d, J=6.8Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.02(s, 1H), 7.54(d, J=6.8Hz, 2H), 7.34-7.25(m, 7H), 5.49-5.46(m, 1H), 5.08(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.37-3.33(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.24-1.80(m, 3H), 1.45-1.43(m, 7H), 1.41(s, 3H).
LCMS(ESI):m/z552.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 10.53(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.55(d, J=9.2Hz, 1H), 7.35(d, J=4.0Hz, 2H), 7.31-7.26(m, 7H), 6.04(s, 1H), 5.50-5.43(m, 3H), 5.12 -5.03(m, 3H), 4.77-4.73(m, 1H), 4.44(d, J=3.2Hz, 2H), 3.08-2.91(m, 2H), 2.24-2.16(m, 2H), 1.90-1.71(m, 2H), 1.35-1.20(m, 6H), 0.86-0.83(m, 3H).
LCMS(ESI):m/z552.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.32(s, 1H), 10.63(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.94(d, J=12.8Hz, 1H), 7.70(d, J=8.0Hz, 1H), 7.60(d, J=8.8Hz, 2H), 7.38-7.20(m, 8H), 6.03(s, 1H), 5.49-5.42(m, 3H), 5.07(s, 2H), 5.04(d, J=4.0Hz, 2H), 4.72-4.71(m, 1H), 4.58-4.57(m, 2H), 3.67(s, 4H), 3.61(s, 4H), 3.06-3.01(m, 2H), 2.12-2.07(m, 2H), 1.80-1.68(m, 2H), 1.42-1.38(m, 3H), 1.34(s, 6H), 0.84(s, 3H).
LCMS(ESI):m/z897.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21-7.30(m, 5H), 5.86(br, 1H), 5.15(s, 2H), 4.37-4.34(m, 1H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.01-0.84(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z295.1[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z232.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.65(s, 1H), 7.37-7.32(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.64(s, 1H), 3.35(s, 4H), 2.02(s, 1H), 0.85-0.67(m, 6H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.03(s, 1H), 7.57-7.54(m, 2H), 7.35-7.28(m, 7H), 5.57(q, J=7.2Hz, 1H), 5.13-5.06(m, 2H), 4.72-4.65(m, 1H), 4.58(s, 2H), 2.21-2.17(m, 1H), 1.87(d, J=7.2Hz, 3H), 0.97(d, J=6.8Hz, 3H), 0.90(d, J=6.8Hz, 3H).LCMS(ESI):m/z452.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.32(s, 1H), 10.61(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.95-7.92(m, 1H), 7.71-7.58(m, 3H), 7.38-7.16(m, 8H), 5.52(m, 1H), 5.10-5.00(m, 4H), 4.63-4.52(m, 3H), 3.60(s, 4H), 3.30(s, 4H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.75(d, J=7.6Hz, 3H), 1.42(t, J=7.6Hz, 3H), 0.88-0.75(m, 6H).LCMS(ESI):m/z797.6[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.34(d, J=4.8Hz, 1H), 7.22(d, J=9.2Hz, 1H), 6.94-6.89(m, 2H), 4.56(s, 1H), 3.70(s, 3H), 3.11(s, 3H), 3.09-2.95(m, 2H), 1.35(s, 9H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 7.35(dd, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 6.96-6.92(m, 2H), 4.35-4.31(m, 1H), 3.19(d, J=1.2Hz, 1H), 3.10-3.08(m, 2H), 1.36(s, 9H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.93(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38-7.31(m, 6H), 6.96-6.93(m, 2H), 5.02(s, 2H), 4.45-4.39(m, 1H), 3.26(d, J=2.0Hz, 1H), 3.13(dd, J=6.8, 2.0Hz, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.54(s, 1H), 8.11-8.06(m, 1H), 7.90(t, J=8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=8.8Hz, 2H), 7.36-7.26(m, 8H), 6.92-6.89(m, 1H), 6.85(d, J=3.2Hz, 1H), 6.79(t, J=4.8Hz, 1H), 5.44-5.40(m, 1H), 5.14(t, J=6.0Hz, 1H), 5.06-4.93(m, 3H), 4.44(d, J=5.6Hz, 2H), 3.43-3.38(m, 1H), 3.01-3.24(m, 1H), 2.90-2.85(m, 2H), 2.12-2.07(m, 2H), 1.43-1.39(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.18-1.10(m, 2H).
LCMS(ESI):RT=0.830分、M/2+H+=454.8。方法=5−95/2分。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.84(bs, 1H), 8.96(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.13-8.09(m, 1H), 7.96-7.89(m, 2H), 7.61(d, J=8.8Hz, 2H), 7.38-7.30(m, 8H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 6.92-6.90(m, 1H), 6.86(d, J=2.0Hz, 1H), 5.49-5.45(m, 1H), 5.08-4.92(m, 5H), 4.60-4.55(m, 2H), 3.61(s, 4H), 3.34-3.26(m, 6H), 2.70-2.66(m, 2H), 2.19-2.08(m, 2H), 1.57-1.49(m, 2H), 1.42-1.37(m, 3H), 1.23-1.16(m, 2H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 5.94-5.88(m, 1H), 5.30-5.26(m, 1H), 5.18-5.15(m, 1H), 4.55-4.93(m, 1H), 3.50(brs, 1H), 3.13-3.09(m, 2H), 2.00-1.70(m, 2H), 1.54-1.41(m, 4H).
LCMS(ESI):m/z536.2[M+H+]
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.33-7.15(m, 12H), 5.89-5.87(m, 1H), 5.42-5.38(m, 1H), 5.28-5.23(m, 1H), 5.15-5.02(m, 3H), 4.58(s, 2H), 4.51-4.47(m, 2H), 3.31-3.05(m, 4H), 2.20-2.15(m, 2H), 1.53-1.50(m, 2H), 1.31-1.21(m, 2H).LCMS(ESI):m/z641.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.95(s, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35-7.17(m, 12H), 5.95-5.88(m, 1H), 5.45-5.41(m, 1H), 5.30-5.26(m, 1H), 5.18-5.03(m, 3H), 4.58(s, 2H), 4.51-4.50(m, 2H), 3.31-3.23(m, 1H), 3.15-3.01(m, 3H), 2.23-2.15(m, 2H), 1.56-1.53(m, 2H), 1.32-1.22(m, 2H).LCMS:m/z641.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.01-7.93(m, 2H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.39-7.37(m, 2H), 7.27-7.14(m, 11H), 5.41(s, 1H), 5.14(s, 2H), 5.09-4.92(m, 3H), 4.59-4.50(m, 2H), 3.72-3.71(m, 4H), 3.30(s, 4H), 3.21-3.19(m, 2H), 2.89-2.85(m, 2H), 2.25-2.23(m, 2H), 1.69-1.67(m, 2H), 1.52-1.49(m, 3H), 1.40-1.20(m, 2H).LCMS(ESI):m/z902.5[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.98(s, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33-7.31(m, 6H), 7.10(s, 1H), 5.55-5.49(m, 1H), 4.98(s, 2H),4.55(s, 3H), 2.35(s, 1H), 1.84(d, J=6.4Hz, 3H), 1.69(s, 3H),0.94(d, J=6.8Hz, 3H), 0.79(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z465.9[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 8.11(d, J=12.8Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 2H), 7.32-7.27(m, 6H), 6.82(d, J=6.4Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 5.38-5.37(m, 1H). 5.10(s, 2H),4.97(s, 2H), 4.34-4.29(m, 2H), 3.71(d, J=2.4Hz, 4H), 3.25(s, 4H), 2.52-2.46(m, 1H), 1.94-1.91(m, 3H), 1.74(s, 3H),1.58-1.56(m, 3H), 0.93(d, J=7.2Hz, 3H), 0.82(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z811.2[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z499.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.80(d, J=9.2Hz, 1H), 7.53(d, J=6.8Hz, 2H), 7.51-7.18(m, 8H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.03-6.00(m, 1H), 5.47-5.41(m, 3H), 5.12-5.09(m, 1H), 4.99-4.88(m, 3H) 4.42(d, J=5.6Hz, 2H), 3.17-2.92(m, 4H),2.14-2.05(m, 2H), 1.28-1.22(m, 2H).
LCMS(ESI):m/z604.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.81(d, J=9.2Hz, 1H), 7.51(d, J=6.8Hz, 2H), 7.28-7.18(m, 8H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.06-6.03(m, 1H), 5.49-5.41(m, 3H), 5.13-5.10(m, 1H), 4.99-4.87(m, 3H) 4.42(d, J=5.6Hz, 2H), 3.18-2.92(m, 4H),2.13-2.02(m, 2H), 1.24-1.23(m, 2H).
LCMS(ESI):m/z604.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.64-15.33(m, 1H), 10.67(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.21-7.03(m, 17H), 6.08(s, 1H), 5.47(s, 3H), 5.08(s, 2H), 5.01-4.91(m, 3H), 4.58(s, 2H). 3.61(s, 4H),3.31(s, 4H), 3.20-2.96(m, 4H), 2.12(s, 2H), 1.41-1.24(m, 5H).
LCMS(ESI):m/z949.1[M+H+]、475.3[M/2+H+]。
LCMS(ESI):m/z288.1[M+Na+]。
LCMS(ESI):m/z309.2[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z246.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.95(s, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.36-7.29(m, 5H), 5.96(br, 1H), 5.38-5.35(m, 1H), 5.07-4.99(m, 2H), 4.82-4.77(m, 1H), 2.94(s, 2H), 2.16-2.06(m, 2H), 1.68-1.56(m, 3H), 1.28-1.05(m, 2H), 0.92-0.80(m, 6H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.02(s, 1H), 7.56-7.54(m, 2H), 7.33-7.27(m, 7H), 5.50-5.46(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.95-4.91(m, 1H), 4.55(s, 2H), 3.25-3.07(m, 2H), 2.25-2.21(m, 2H), 1.77-1.64(m, 3H), 1.44-1.40(m, 2H), 0.96-0.95(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z552.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.34(s, 1H), 10.64(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.97-7.93(m, 1H), 7.73-7.70(m, 1H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.38-7.20(m, 8H), 6.03(m, 1H), 5.47-5.43(m, 1H), 5.07-5.03(m, 4H), 4.82-4.74(m, 1H), 4.59-4.57(m, 2H), 3.61(s, 4H), 3.34(s, 4H), 2.90-3.01(m, 2H), 2.10-2.07(m, 2H), 1.62-1.56(m, 3H), 1.42-1.38(m, 3H), 1.27(m, 2H), 0.90-0.89(m, 6H).
LCMS(ESI):m/z897.4[M+H+]。
実施例57の合成からの中間体を用い、実施例76を実施例57と同様の手順を用いて調製した。
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.828分、MS=529.4[1/2M+1]
1H NMR メタノール-d4 400MHz, δ 8.89(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.00(d, J=13.2Hz, 1H), 7.62(d, J=8Hz, 2H), 7.38(d, J=8Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 5.51(d, J=5.2Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.96(d, J=6.8Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 4.60(s, 4H), 3.73(s, 4H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.35(s, 4H), 2.65(s, 4H), 2.30-2.22(m, 4H), 1.65-1.56(m, 9H), 1.54-1.28(m, 5H), 1.00-0.97(m, 12H).
実施例59の合成からの中間体を用い、実施例77を実施例59と同様の手順を用いて調製した。
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.841分、MS=546.5[1/2M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 10.66(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.34(d, J=9.2Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 7.95(d, J=12.8Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 7.28-7.17(m, 6H), 6.05(s, 1H), 5.55-5.48(m, 1H), 5.43(s, 2H), 5.07(s, 2H), 4.90-4.86(m, 1H), 4.59-4.58(m, 3H), 3.61(s, 4H), 3.34-3.23(m, 4H), 3.04-2.95(m, 4H), 2.78(s, 1H), 2.59(s, 4H), 2.05-1.98(m, 4H), 1.43-1.22(m, 10H), 1.04(d, J=7.2Hz, 2H), 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.42(d, J=6.8Hz, 3H),.
実施例60の合成からの中間体を用い、実施例78を実施例60と同様の手順を用いて調製した。
LCMS:(5−95、AB、1.5分、ESI)、0.833分、MS=522.4[1/2M+1]
1H NMR DMSO-d6 400MHz, δ 10.1(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.25-8.22(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.93-7.90(d, 1H), 7.81-7.79(d, 1H), 7.58-7.56(d, J=8.0Hz, 2H), 7.35-7.33(d, J=8.0Hz, 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 6.0(m, 1H), 5.5(m, 1H), 5.40(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.9-4.87(m, 1H), 4.6-4.5(m, 2H), 4.2-4.1(m, 1H), 3.6(s, 4H), 3.2(m, 6H), 3.05-2.9(m, 2H), 2.55(s, 4H), 2.18-2.0(m, 5H), 1.9-1.8(m, 1H), 1.5-1.35(m, 7H), 1.3-1.05(m, 4H), 0.84-0.77(m, 12H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.31(m, 5H), 6.92(d, J=8.8Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 3.39-3.32(m, 3H), 1.80-1.76(m, 1H), 0.85-0.80(m, 6H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.51(d, J=0.8Hz, 1H), 7.72-7.61(m, 1H), 7.43-7.30(m, 5H), 5.04(s, 2H), 3.91-3.88(m, 1H), 2.18-2.13(m, 6H), 0.94-0.82(m, 6H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 5H), 5.01(s, 2H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.16(d, J=2.4Hz, 1H), 1.76(d, J=6.8Hz, 1H), 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 0.87(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):RT=0.837分、M+H+=882.2.方法=5−95/1.5分。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.94(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.92(d, J=12.4Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.34(m, 10H), 5.07-4.99(m, 5H), 4.59(d, J=7.2Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 3.17(m, 6H), 3.12(s, 2H), 2.18-2.03(m, 4H), 1.39(s, 5H), 0.84(d, J=6.4Hz, 3H), 0.78(d, J=6.0Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.00(s, 1H), 7.56(dd, J=1.6, 8.4Hz, 2H), 7.33-7.31(m, 7H), 5.48-5.44(m, 2H), 4.99(s, 2H), 4.56(s, 2H), 3.23-3.16(m, 1H), 3.09-3.03(m, 1H), 2.26-2.20(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.51-1.45(m, 1H), 1.39-1.29(m, 1H).
LCMS(ESI):m/z524.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.65(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.98-7.93(m, 2H), 7.63-7.60(m, 3H), 7.38-7.20(m, 9H), 6.05(s, 1H), 5.44(s, 3H), 5.07(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.59-4.57(m, 2H), 3.61(s, 4H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.57(d, J=4.0Hz, 6H), 1.42-1.38(m, 3H), 1.28-1.23(m, 2H).
LCMS(ESI):m/z869.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.36-7.14(m, 10H), 5.42-5.40(m, 1H), 5.13-5.02(m, 3H), 3.69(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.11-3.06(m, 1H), 2.94-2.89(m, 1H).
LCMS(ESI):m/z284.1[M+H+]。
LCMS(ESI):m/z280.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.00(s, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35-7.18(m, 12H), 5.50-5.45(m, 1H), 5.14-5.11(m, 1H), 5.05-5.03(m, 2H), 4.58(s, 2H), 3.26-3.24(m, 2H), 3.13-3.12(m, 2H), 2.35-2.15(m, 2H), 1.55-1.35(m, 2H).
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.00-7.95(m, 1H), 7.58-7.56(m, 2H), 7.35-7.18(m, 12H), 5.51-5.47(m, 1H), 5.15-5.09(m, 1H), 5.55-5.00(m, 2H), 4.58(s, 2H), 3.33-3.20(m, 2H), 3.16-3.09(m, 2H), 2.25-2.18(m, 2H), 1.43-1.38(m, 2H).LCMS(ESI):m/z586.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.96(s, 1H), 7.57(d, J=8.8Hz, 2H), 7.35-7.18(m, 12H), 5.52-5.48(m, 1H), 5.13-4.87(m, 3H), 4.58(s, 2H), 3.33-3.15(m, 2H), 3.14-3.07(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.46-1.31(m, 2H).LCMS(ESI):m/z586.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 15.35(br s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.95(d, J=12.8Hz, 1H), 7.85-7.83(m, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.19(m, 13H), 6.07-6.02(m, 1H), 5.51-5.45(m, 3H), 5.07(s, 2H), 5.01-4.92(m, 3H), 4.59(d, J=7.6Hz, 2H), 3.61(s, 4H), 3.44-3.38(m, 4H), 3.21-3.16(m, 1H), 3.06-2.98(m, 3H), 2.12-2.00(m, 2H), 1.45-1.15(m, 5H).LCMS(ESI):m/z931.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.96(s, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.42-7.35(m, 7H), 5.50-5.46(m, 1H), 5.14(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.24-3.22(m, 1H), 3.15-3.13(m, 1H), 2.30-2.15(m, 2H), 1.46-1.40(m, 4H), 1.29(s, 2H).
LCMS(ESI):m/z522.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.62(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.96-7.89(m, 2H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.38-7.36(m, 7H), 7.22-7.20(m, 1H), 6.04(s, 1H), 5.43(s, 3H), 5.07(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.59-4.57(m, 2H), 3.67(s, 6H), 3.30--2.98(m, 4H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.42-1.38(m, 3H), 1.25-1.22(s, 4H), 1.13(s, 2H).
MS(ESI):m/z867.05[M+H+]、889.16[M+Na+]。
実施例83を実施例58と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 8.47-8.39(m, 1H), 8.08(s, 1H), 7.94(d, J=13.2Hz, 1H), 7.74(d, J=9.2Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38-7.29(m, 8H), 7.22-7.20(m, 1H), 5.49-5.47(m, 1H), 5.07(s, 2H), 5.02(d, J=6.0Hz, 2H), 4.62-4.55(m, 3H), 3.60(s, 4H), 3.16(s, 4H), 2.77-2.70(m, 2H), 2.20-2.15(m, 2H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.40(t, J=6.8Hz, 5H), 1.23(s, 1H), 0.85(d, J=6.8Hz, 3H), 0.78(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(ESI):m/z840.2[M+H+]。
CBI−PBD LD1の調製
(11aS)−4−((S)−6−アミノ−2−(1−(5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチルカルバモイル)シクロブタンカルボキサミド)ヘキサンアミド)ベンジル8−(6−((S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)−6−オキソヘキシルオキシ)−11−ヒドロキシ−7−メトキシ−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート
フェノール1(3.34g、10.0mmol)の無水DCM(25mL)中の撹拌された均一溶液に、窒素雰囲気下20℃でジオキサン中4M HCl(12.5mL、50.0mmol)を加えた。添加後、反応混合物を窒素下20℃で更に20時間撹拌した。混合物を石油エーテル(250mL)で希釈し、窒素下20℃で20分間撹拌した。溶媒をデカントし、石油エーテル(250mL)を用いて手順をもう一度繰り返した。得られた固体を25℃で1時間真空下で乾固して、化合物2(2.7g、100%)を得た;1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.80(s, 1H), 8.15(d, J=8.3Hz, 1H), 7.87(d, J=8.2Hz, 1H), 7.58(br t, J=7.5Hz, 1H), 7.43(br t, J=7.4Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 4.27-4.17(m, 1H), 4.01(dd, J=11.0, 3.2Hz, 1H), 3.93-3.74(m, 3H), 2つのプロトンが認められず.粗生成物を更には精製せずに次の工程に使用した。
4−((S)−2−(1−(5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチルカルバモイル)シクロブタンカルボキサミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)−5−オキソペンタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルカルバメート
イミン18(497mg、1.00mmol)の無水DCM(10mL)及びMeOH(10mL)中の撹拌された溶液に、窒素下20℃でジオキサン中の4M HCl(0.63mL、2.5mmol)を加えた。添加後、反応混合物を20℃で1時間撹拌した。揮発物を20℃で減圧下にエバポレートさせて黄色固体を得、これを20℃でEtOAcと石油エーテルとの混合物(1:10)(200mL)と共に30分間撹拌した。上清をデカントし、手順を繰り返した。得られた固体を0℃でNa2CO3水溶液(2N、200mL)及びDCM(200mL)の混合物と共に15分間撹拌した。DCM層を分離し、水(100mL)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、25℃でエバポレートさせて、アニリン19(322mg、97%)を不安定な固体として得た;1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.94-7.78(m, 2H), 7.52(t, J=7.3Hz, 1H), 7.39(t, J=7.5Hz, 1H), 4.20-3.72(m, 5H), 1.54(s, 9H), 2つのプロトンが認められず.HRMS(ESI)m/zC18H22ClN2O2としての計算値:333.1364、実測値:333.1355[MH+];C18H21ClKN2O2としての計算値:371.0923、実測値:371.0920[MK+];C18H21ClN2NaO2としての計算値:355.1184、実測値:355.1179[MNa+]。この物質を更には精製せずに次の工程に使用した。
工程A:
化合物15(PCT/US2014/042560における65j)の合成:
(S)−4−((S)−2−(アリルオキシカルボニルアミノ)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサンアミド)ベンジル8−(6−((S)−1−(クロロメチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)−6−オキソヘキシルオキシ)−11−ヒドロキシ−7−メトキシ−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート
Tercel等(2003)J.Med.Chem46:2132−2151の手順により調製した(S)−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン54a(7.6g、28.6mmol)及びジ炭酸ジ−t−ブチル(12.48g、57.2mmol)の無水THF(140mL)中混合物を、窒素雰囲気中還流下に18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2N NaOH(57.2mL、114mmol)及びMeOH(70mL)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。揮発物を35−40℃(浴温)で減圧下にエバポレートさせた。氷水(250mL)を加え、pHを0℃で8−9に調節した。混合物を室温で石油エーテル−酢酸エチル(20:1)(2×400mL)と共に15分間撹拌した。有機層を分離し、廃棄した。水層をDCM(4×300mL)で抽出し、混合した抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下にエバポレートさせて、(S)−tert−ブチル5−ヒドロキシ−2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4−メトキシフェニルカルバメート54bを桃白色固体として得た(9.36g、89%);mp154−156℃;1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.51(s, 1H), 8.90(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.73(t, J=5.8Hz, 1H), 4.16-4.02(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.64-3.34(m, 4H), 1.99-1.60(m, 4H), 1.43(s, 9H).分析値.(C18H26N2O6)計算値:C、59.00;H、7.15;N、7.65。実測値:C、58.94;H、7.31;N、7.39。
(S)−tert−ブチル1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−カルキシレート51a(3.338g、10mmol)、塩化4−メチルピペラジン−1−カルボニル塩酸塩(5.98g、30mmol)、Et3N(3.5g、35mmol)及びDMAP(1.34g、11mmol)のCH2Cl2(80mL)中混合物を、室温で2日間撹拌した。図12参照。混合物を水で洗浄し、溶媒を乾燥し、真空下に除去して、(S)−tert−ブチル1−(クロロメチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−カルボキシレート58a(Boger D.L.等、Synthesis、(1999)、1505-1509)を定量的収率で得た:mp98℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.11(br, 1H), 7.84(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(ddd, J=8.2, 6.9, 1.1Hz, 1H), 7.37(ddd, J=8.1, 6.9, 1.0Hz, 1H), 4.34-4.20(m, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.94(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 3.87-3.80(br, 2H), 3.68-3.60(br, 2H), 3.47(t, J=10.8Hz, 1H), 2.57-2.48(m, 4H), 2.83(s, 3H), 1.58(s, 9H);分析値.C24H30ClN3O4としての計算値:C、62.7;H、6.6;N、9.1。実測値:C、62.5;H、6.8;N、9.2%。
(S)−2,2,2−トリクロロエチル6−(5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシフェノキシ)ヘキサン酸54c(1.66g、2.71mmol)の無水DCM(10mL)中の撹拌された溶液に、室温で無水酢酸(1.29mL、13.6mmol)及びトリエチルアミン(2.27mL、16.3mmol)を加えた。図17参照。反応混合物を更に4時間撹拌した。無水MeOH(1.5mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を加え、酢酸エチル層を分離し、次いで水で数回洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥(MgSO4)し、エバポレートさせて、(S)−2,2,2−トリクロロエチル6−(4−(2−(アセトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メトキシフェノキシ)ヘキサン酸65a(1.8g、100%)を淡黄色糊状物として得た;1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.82(br s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.86(s, 1H), 4.89(s, 2H), 4.39-4.20(m, 3H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.50-3.33(m, 2H), 2.10-1.94(m, 4H), 1.92-1.61(m, 7H), 1.53-1.42(m, 2H), 1.43(s, 9H), 2H DMSOのピークにより一部不明確.HRMS(ESI)m/zC28H39Cl3N2NaO9としての計算値:675.1613、実測値:675.1603[MNa+]。C28H40Cl3N2O9としての計算値:653.1794、実測値:653.1778[MH+]。
(S)−2−(アリルオキシカルボニルアミノ)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸65e(3.30g、10.0mmol)及びEEDQ(3.71g、15.0mmol)の無水DMA(10mL)中混合物を、窒素下室温で15分間撹拌した。図18参照。このプリフォームした混合物に、4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)アニリン(DMF中にて対応するp−ニトロベンジルアルコール及びTBDMSClから調製し、続いてZn/NH4Clを用いて還元した)(2.37g、10.0mmol)の無水DMA(3mL)中溶液を加えた。最終の反応混合物を窒素雰囲気下室温で23時間更に撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)と水(500mL)との間で分配した。酢酸エチル層を分離し、飽和したNaHCO3(2×300mL)及び水(300mL)で順次洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)した。溶媒をエバポレートさせてオレンジ色油状物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(10−35%石油エーテル−酢酸エチル濃度勾配)により精製して、TBDMS−保護化リジン65f(4.87g、89%)を粘稠性ベージュ色固体−泡状物として得た;1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.97(s, 1H), 7.55(d, J=8.50Hz, 2H), 7.44(d, J=7.8Hz, 1H), 7.21(d, J=8.5Hz, 2H), 6.75(t, J=5.3Hz, 1H), 5.99-5.82(m, 1H), 5.28(br d, J=17.2Hz, 1H), 5.17(br d, J=10.5Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 4.46(d, J=5.2Hz, 2H), 4.12-4.02(m, 1H), 2.93-2.83(m, 2H), 1.70-1.52(m, 2H), 1.46-1.20(m, 4H), 1.35(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.06(s, 6H).HRMS(ESI)m/zC28H47N3NaO6Siとしての計算値:572.3126、実測値:572.3136[MNa+]。
65d(764mg、1.00mmol)及びDMAP(367mg、3.00mmol)の無水DCM(15mL)中の撹拌された溶液に、窒素下室温でジホスゲンの無水DCM中溶液(0.05mmol/mL、12mL、0.60mmol)を加え、混合物を更に20分間撹拌した。図19参照。この混合物に、65g(3.97g、9.13mmol)の無水DCM(80mL)中溶液を加えた。最終の反応混合物を窒素雰囲気下室温で48時間更に撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)と水(300mL)との間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル(2×200mL)で更に抽出した。混合した酢酸エチル溶液を更に水(2×200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。30℃(浴温)で溶媒をエバポレートさせてオレンジ色油状物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−MeOH=10:1)により精製して、(S)−3−(6−(4−((S)−2−(アセトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−5−((4−((S)−2−(アリルオキシカルボニルアミノ)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサンアミド)ベンジルオキシ)カルボニルアミノ)−2−メトキシフェノキシ)ヘキサノイル)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート65h(1.04g、85%)を淡オレンジ色固体として得た;mp90−93℃;1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.04(s, 1H), 9.10(br s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.95(d, J=8.3Hz, 1H), 7.81(d, J=8.3Hz, 1H), 7.63-7.53(m, 3H), 7.51-7.42(m, 2H), 7.32(d, J=8.5Hz, 2H), 7.21(br s, 1H), 6.85(br s, 1H), 6.79-6.72(m, 1H), 5.97-5.83(m, 1H), 5.29(br d, J=17.2Hz, 1H), 5.17(br d, J=10.4Hz, 1H), 5.08-4.96(m, 2H), 4.52-4.37(m, 3H), 4.37-3.85(m, 10H), 3.83-3.66(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.54-3.41(m, 2H), 3.41-3.23(m, 2H, 水のピークにより一部不明確), 2.95-2.83(m, 2H), 2.66-2.34(m, 6H, DMSOのピークにより一部不明確), 2.25(s, 3H), 2.07-1.92(m, 4H), 1.87-1.45(m, 11H), 1.45-1.20(m, 4H), 1.35(s, 9H).HRMS(ESI)m/zC63H82ClN8O15としての計算値:1225.5583、実測値:1225.5557[MH+];C63H81ClN8NaO15としての計算値:1247.5402、実測値:1247.5401[MNa+];C63H81ClKN8O15としての計算値:1263.5142、実測値:1263.5141[MK+]。
(11aS)−4−((S)−6−アミノ−2−(1−((5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチル)カルバモイル)シクロブタンカルボキサミド)ヘキサンアミド)ベンジル8−((6−((S)−1−(クロロメチル)−5−((4−メチルピペラジン−1−カルボニル)オキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)−6−オキソヘキシル)オキシ)−11−ヒドロキシ−7−メトキシ−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−カルボキシレートビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(CBI−PBD LD2)及び(11aS)−4−((S)−6−アミノ−2−(1−((5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチル)カルバモイル)シクロブタンカルボキサミド)ヘキサンアミド)ベンジル8−((6−((S)−1−(クロロメチル)−5−((4−メチルピペラジン−1−カルボニル)オキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)−6−オキソヘキシル)オキシ)−7,11−ジメトキシ−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−カルボキシレートビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(CBI−PBD LD3)
1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロブタンカルボン酸(16)(200mg、1.00mmol)(PCT国際出願2002、国際公開第2002076968A1号)、1−(5−アミノペンチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩(17)(218mg、1.00mmol)(J.Med.Chem.2013、56、7890-7901)、EDCI・HCl(576mg、3.00mmol)及びTsOH(35mg、0.20mmol)の混合物に、DMA(2mL)を加えた。混合物を20℃で15分間撹拌し、DIPEA(0.17mL、1.00mmol)を加えた。反応混合物を20時間更に撹拌し、EtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分配した。EtOAc層を分離し、冷1N HCl(100mL)、飽和したNaHCO3(100mL)及び水(100mL)で順次洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)した。溶媒をエバポレートさせて、tert−ブチル1−((5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチル)カルバモイル)シクロブタンカルボキシレート(18)(290mg、80%)を淡黄色固体として得た、mp63−65℃;1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.58(t, J=5.6Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 3.37(t, J=7.0Hz, 2H), 3.03(q, J=6.0Hz, 2H), 2.40-2.23(m, 4H), 1.85-1.64(m, 2H), 1.55-1.32(m, 4H), 1.38(s, 9H), 1.26-1.01(m, 2H).HRMS(ESI)m/zC19H29N2O5としての計算値:365.2071、実測値:365.2071[MH+];C19H28N2NaO5としての計算値:387.1890、実測値:387.1898[MNa+];C19H28KN2O5としての計算値:403.1630、実測値:403.1629[MK+]。
2(1.35g、4.34mmol)の無水DMF(20mL)中の撹拌された溶液に、HATU(2.20g、5.79mmol)、DIEA(1.12g、8.68mmol)を加えた。混合物を25℃で10分間撹拌した後、化合物1(1.0g、2.89mmol)を加えた。反応混合物をN2下25℃で15時間撹拌した。水(20mL)を加え、これをEtOAc(30mL×3)で抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。これをフラッシュカラム(PE:EtOAc=1:1)により精製して、粗生成物3(2.25g)を黄色固体として得た。LCMS:(5−95AB、1.5分)、1.075分、[M−114]+=527.0。
4−((S)−2−(1−(5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチルカルバモイル)シクロブタンカルボキサミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル2,5−ビス((E)−3−((S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)−3−オキソプロパ−1−エニル)フェニルカルバメート
氷浴中で冷却した1(230mg、0.44mmol)のMeOH(2mL)中溶液に、Cs2CO3(287mg、0.88mmol)及び数滴の水を加えた。混合物を氷浴中で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で再度分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、セライトに通して濾過し、溶媒を除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、Florisilのパッドに通して濾過して、粗製物2を灰白色ゴム状物として得(188mg、100%)、これを更には精製せずに直接使用した。
2(180mg、0.42mmol)(上記した手順により調製したて)に、(2E,2’E)−3,3’−(2−(3−((S)−2−(1−(5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチルカルバモイル)シクロブタンカルボキサミド)−5−ウレイドペンタンアミド)プロパンアミド)−1,4−フェニレン)ジアクリル酸3(100mg、0.12mmol)、EDCI・HCl(185mg、0.96mmol)、トルエンスルホン酸(2.1mg、0.012mmol)及びDMA(0.5mL)を加えた。混合物を終夜撹拌した後、ほとんどのDMAを真空下に除去し、残留物を酢酸エチルとNaHCO3水溶液との間で再度分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機抽出物を水で、続いてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、セライトのパッドに通して濾過した。溶媒を除去し、得られた残留物を最少量のDCMに溶解し、ヘプタンを加えることにより沈殿させて粗生成物(207mg)を得、これを分取HPLC[カラム:Synergi−Max RP 4μ、250×21.20mm;移動相:A/B=20%から1%(A:ギ酸アンモニウムpH3.45、B:水中90%アセトニトリル);流速12mL/分]により更に精製して、4(65mg、33%)を黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 9.67(br s, 1H), 8.67(br s, 2H), 8.18-7.98(m, 4H), 7.90-7.72(m, 3H), 7.66-7.58(m, 6H), 7.50-7.28(m, 8H), 6.84-6.62(m, 4H), 6.66(s, 2H, マレイミド), 6.00(br s, 1H), 5.23-5.13(m, 2H), 4.80-4.70(m, 1H), 4.40-3.85(m, 6H), 3.50-3.40(m, 6H), 3.20-3.14(m, 2H), 2.90-2.75(m, 2H), 2.60-2.45(m, 4H), 1.92-1.80(m, 2H), 1.62, 1.60, 1.57, 1.56(4s, 36H), 1.55-1.40(m, 6H), 1.30-1.20(m, 3H). 31P NMR(CDCl3) δ -15.44(s), 15.82(s).HRMS(ESI)実測値m/z1666.6051(M+Na)。C83H101Cl2N9NaO18P2は1666.6009を必要とする。
氷浴中で冷却した4(25mg、0.015mmol)のDCM(0.6mL)中溶液に、TFA(0.2mL、2.61mmol)を加えた。混合物を氷浴中で0.5時間撹拌した。全ての揮発物成分を0℃でポンプオフし、得られた残留物を酢酸エチルで粉砕し、次いでTHF及び石油エーテルで洗浄して、5(CBI−CBI LD5)を黄色固体として得た(19mg、88%)。1H NMR(DMSO) δ10.33(br s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.14-8.11(m, 4H), 7.96-7.90(m, 4H), 7.81-7.69(m, 6H), 7.64-7.54(m, 2H), 7.50-7.39(m, 4H), 7.33-7.26(m, 2H), 6.97(s, 2H, マレイミド), 6.13(br s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.58(s, 4H), 4.40-4.30(m, 4H), 4.08-3.95(m, 4H), 3.29(t, J=6.9Hz, 2H), 2.99-2.94(m, 4H), 2.39-2.33(m, 2H), 1.71-1.67(m, 4H), 1.40-1.35(m, 6H), 1.12-1.10(m, 3H). 31P NMR(DMSO) δ -5.91(s).HRMS(ESI)実測値m/z1442.3438(M+Na)。C67H69Cl2N9NaO18P2は1442.3505を必要とする。
4−((S)−2−(1−(5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチルカルバモイル)シクロブタンカルボキサミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル2,5−ビス((E)−3−((S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)−3−オキソプロパ−1−エニル)フェニルカルバメート
工程A:(S)−N−(5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチル)−N−(1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)シクロブタン−1,1−ジカルボキサミド
スキーム
化合物1(150g、1.53mol)を、化合物2(201g、1.53mol)のHOAc(1000mL)中の撹拌された溶液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、これを8時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc(500mL×3)で抽出し、H2Oで洗浄した。混合した有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。これを石油エーテルで洗浄して、化合物3を白色固体として得た(250g、77.4%)。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.02(s, 2H), 6.99(s, 2H), 3.37-3.34(m, 2H), 2.71-2.64(m, 2H), 1.56-1.43(m, 4H), 1.23-1.20(m, 2H).
LCMS(ESI):m/z503.0[M+1]。
LCMS(ESI):m/z435.0[M+1]。
LCMS(ESI):m/z406.9[M+1]。
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.86(d, J=8.4Hz, 2H), 8.51(d, J=8.4Hz, 2H), 5.88-5.85(m, 1H), 5.78(s, 2H), 4.54-4.49(m, 3H), 4.38-4.32(m, 1H), 3.86 - 3.75(m, 1H), 3.84-3.80(m, 2H), 3.28-3.21(m, 1H), 3.30-3.24(m, 1H), 3.00-2.80(m, 1H), 2.37-2.28(m, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 10.00(s, 1H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.53(d, J=8.4Hz, 2H), 7.19(d, J=8.4Hz, 2H), 6.96(s, 2H), 5.95(t, J=6.4Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 5.08(t, J=5.6Hz, 1H), 4.40-4.35(m, 3H), 4.09(d, J=4.8Hz, 1H), 3.01(d, J=3.2Hz, 2H), 3.05-2.72(m, 4H), 2.68-2.58(m, 3H), 2.40-2.36(m, 4H), 1.72-1.70(m, 3H), 1.44-1.42(m, 1H), 1.40-1.23(m, 6H), 1.21-1.16(m, 4H).
スキーム
化合物1(1.5g、21.4mmol)のジオキサン(4.0mL)中溶液に、化合物2(2.74g、85.6mmol)、DIPEA(3.45g、107mmol)及びPd(t−Bu3P)2(0.55g、4.30mmol)を加えた。反応物をマイクロ波照射下120℃で2.0時間撹拌した。反応を4回繰り返した(1を合計6.0g使用した)。混合した反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(100.0mL×3)で抽出した。有機層を混合し、Na2SO4で脱水した。これを濃縮し、カラム(PE:EtOAc=10:1)により精製して、所望の生成物(3.8g、47%)を得た。
LCMS(10−80、AB、2.0分)RT=0.962分、[M+1]+=830.0;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.45(br, 2H), 10.10(s, 1H),9.55(s, 1H), 7.50-7.81(m, 8H), 7.34(m, 2H), 6.95(s, 2H), 6.47-6.57(m, 2H), 5.96(s, 1H), 5.40(s, 2H), 5.05(s, 2H), 4.36-4.39(m, 1H), 2.98-3.06(m, 6H), 2.35-2.39(m, 4H), 1.15-1.73(m, 13H).
8
2(184mg、0.43mmol)(上記した手順により調製したて)に、3(80mg、0.11mmol)、EDCI・HCl(165mg、0.86mmol)、トルエンスルホン酸(2.0mg、0.011mmol)及びDMA(0.5mL)を加えた。混合物を終夜撹拌した後、ほとんどのDMAを真空下に除去し、残留物を酢酸エチルとNaHCO3水溶液との間で再度分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機抽出物を水で、続いてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、セライトのパッドに通して濾過した。溶媒を除去し、得られた残留物を最少量のDCMに溶解し、ヘプタンを加えることにより沈殿させて粗生成物(195mg)を得、これを分取HPLC[カラム:Synergi−Max RP 4μ、250×21.20mm;移動相:A/B=90%から2%(A:ギ酸アンモニウムpH3.45、B:水中90%アセトニトリル);流速12mL/分]により更に精製して、4(56mg、34%)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO) δ10.02(s, 1H), 8.67(s, 2H), 8.14-8.06(m, 4H), 7.97(d, J=8.4Hz, 2H), 7.86-7.76(m, 4H), 7.70(d, J=15.2Hz, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.29-7.23(m, 2H), 6.96(s, 2H, マレイミド), 5.91(br s, 1H), 5.36(br s, 2H), 4.65-4.50(m, 4H), 4.44-4.37(m, 2H), 4.28-4.22(m, 2H), 4.05-3.95(m, 4H), 3.60(t, J=6.6Hz, 1H), 3.07-3.00(m, 2H), 2.95-2.88(m, 2H), 2.68-2.58(m, 2H), 2.42-2.32(m, 3H), 1.78-1.62(m, 4H), 1.51, 1.50, 1.49, 1.48(4s, 36H), 1.49-1.28(m, 11H). 31P NMR(CDCl3) δ -15.44(s), 15.46(s).HRMS(ESI)実測値m/z1588.5827(M+Na)。C78H99Cl2N9NaO17P2は1588.5903を必要とする。
氷浴中で冷却した4(25mg、0.015mmol)のDCM(0.6mL)中溶液に、TFA(0.2mL、2.61mmol)を加えた。混合物を氷浴中で0.5時間撹拌した。エーテルを加え、得られた沈殿物を濾取し、酢酸エチル、THF及び石油エーテルで洗浄して、5(CBI−CBI LD6)を茶褐色固体として得た(18mg、86%)。1H NMR(DMSO) δ10.01(br s, 1H), 8.60(br s, 2H), 8.16-8.09(m, 4H), 7.96-7.93(m, 2H), 7.88-7.58(m, 8H), 7.46(t, J=7.7Hz, 2H), 7.30-7.25(m, 2H), 6.97(s, 2H, マレイミド), 6.10(br s, 1H), 5.35(br s, 2H), 4.60-4.18(m, 6H), 4.05-3.95(m, 4H), 3.45-3.29(m, 5H), 3.04-2.87(m, 4H), 2.68-2.60(m, 2H), 2.40-2.30(m, 4H), 1.72-1.57(m, 4H), 1.43-1.28(m, 5H), 1.20-1.07(m, 3H). 31P NMR(DMSO) δ -5.82(s).HRMS(ESI)実測値m/z1342.3562(M+H)。C62H68Cl2N9O17P2は1342.3580を必要とする。
還元及び再酸化によるコンジュゲーションのためのシステイン操作抗体の調製
特定の条件下で、システイン操作抗体は、本発明のリンカー−薬物中間体とのコンジュゲーションのために、還元剤、例えば、DTT(クレランド試薬、ジチオスレイトール)又はTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩による処理によって反応性とし得る;Getzら(1999) Anal. Biochem.、第273巻:73−80;Soltec Ventures、Beverly、MA)。CHO細胞上で発現している完全長システイン操作モノクローナル抗体(ThioMab)(Gomezら(2010) Biotechnology and Bioeng. 105(4):748-760;Gomezら(2010) Biotechnol. Prog. 26:1438-1445)を、例えば、約50倍過剰なDTTで室温にて一晩還元し、新たに導入したシステイン残基及び培養培地中に存在するシステインの間に形成し得るジスルフィド結合を還元した。
操作抗体システインを、CHO細胞において発現しているようにグルタチオン及び/又はシステインを伴う混合ジスルフィドとしてブロックした。これらのシステインは、コンジュゲーションの前に「非ブロック化」されなくてはならない。
上記の例の還元及び再酸化手順後、抗体を、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)バッファーに溶解し、氷上で冷却する。チオール−反応性官能基、例えば、マレイミド又はブロモ−アセトアミドを有する過剰な約1.5モルから20当量のリンカー−薬物中間体を、DMSOに溶解し、アセトニトリル及び水に希釈し、PBS中の冷却し、還元し、再酸化した抗体に加える。約1時間後、過剰なマレイミドを加え、反応物をクエンチし、未反応の抗体チオール基をキャップする。コンジュゲーション混合物を添加し、HiTrap SP FFカラムを通して溶出させて、過剰な薬物−リンカー中間体及び他の不純物を除去し得る。反応混合物を遠心限外濾過によって濃縮し、システイン操作抗体薬物コンジュゲートを精製し、PBS中のG25樹脂を通す溶出によって脱塩し、滅菌条件下で0.2μmフィルターを通して濾過し、貯蔵のために冷凍する。
次いで、選択したリンカーを試験し、インビトロ及びインビボでのアッセイにおいて活性であることが見出された。切断データを、下記の表において示す。
ペプチドリンカーと同様に、ADCのための非ペプチドリンカーは、適正な薬物放出のためにリソソーム中で切断可能であると予想される。細胞の消化オルガネラとして、リソソームは、酸性pHにて最適な加水分解活性を示すいくらかのプロテアーゼが濃縮されている。カテプシンBは代表的なリソソームのプロテアーゼであり、ADCペプチドリンカー(ref)の活性化の一因となることが示されてきた。最初のスクリーニングとして、抗体とのコンジュゲーションに適した切断可能なリンカー−薬物コンストラクトを同定するために精製したカテプシンBを使用したアッセイを開発した。ノルフロキサシンを使用して、リンカー−薬物の薬物成分を表した。コントロールペプチド(例えば、Val−Cit)に対する切断の百分率並びに切断反応の動力学的パラメーター(Km及びVmax)を、所与の時点において測定した。アッセイの詳細な記載を下で示す。このアッセイから、種々のタンパク質分解性活性及び構造的に多様なリンカーを同定し、後でADCの作製において使用した。
ADCの有効性を、下記のプロトコール(CELLTITER GLO(商標)発光細胞生存能力アッセイ、Promega Corpを用いた細胞増殖アッセイによって測定した。Technical Bulletin TB288;Mendozaら(2002) Cancer Res. 62:5485−5488):
1.培地中の約104個の細胞(SKBR−3、BT474、MCF7又はMDA−MB−468)を含有する100μlのアリコートの細胞培養物を、96ウェル不透明壁プレートの各ウェルに入れた。
2.培地を含有し、細胞を含有しないコントロールウェルを調製した。
3.ADCを実験ウェルに加え、3−5日間インキュベートした。
4.プレートを、概ね30分間室温に平衡化させた。
5.各ウェル中に存在する細胞培地の容量と等しい容量のCELLTITER GLO(商標)試薬を加えた。
6.内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合し、細胞溶解を誘導した。
7.プレートを室温にて10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化した。
8.発光を記録し、RLU=相対発光ユニットとしてグラフにおいて報告した。
培地:SK−BR−3は、50/50/10%FBS/グルタミン/250μg/mL中で増殖する。G−418OVCAR−3は、RPMI/20%FBS/グルタミン中で増殖する。
1.抗CD33抗体−薬物コンジュゲート(ADC)の有効性を、HL−60又はEOL−1のマウス異種移植モデル(ヒト急性骨髄性白血病)において調査した。HL−60細胞株は、ATCC(アメリカンタイプカルチャーコレクション;Manassas、VA)から得て、EOL−1細胞株は、DSMZに由来した(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures;Braunschweig、Germany)。
リンカー−薬物化合物構造及びカテプシンB切断データ
下記のリンカー−薬物化合物は、下記の式
Cap−PM−Sp−T
[式中、Capは、カテプシンBアッセイにおいてアミノ基を保護するキャッピング基であり(例えば、CBZ及びエチル);PMは、ペプチド模倣部分であり、spは、スペーサーであり、Tは、薬物部分の代替で]
として一般化することができる。
NaPi2bヒト化抗体:
一実施態様において、本発明のADCのNaPi2b抗体は、3つの軽鎖超可変領域及び3つの重鎖超可変領域(配列番号1−6)を含み、これらの配列を下記に示す。
一実施態様において、本発明のADCの抗CD33抗体は、3つの軽鎖超可変領域及び3つの重鎖超可変領域を含み、これらの配列(配列番号11−16)を下記に示す。
一実施態様において、本発明のADCの抗CD22抗体は、3つの軽鎖超可変領域及び3つの重鎖超可変領域(配列番号41−46)を含み、これらの配列を下記に示す。
下記のADCを上記のインビトロアッセイにおいて試験したが、活性であることが見出された。前記ADCの活性を、下記の表において例示する。NaPi2b ADCは、非標的化コントロールとして使用した。
図1は、HL−60ヒト急性骨髄性白血病腫瘍を有するSCIDマウスにおけるCD33ADCの有効性比較を示す。CD33CBI−PBD ADC3−2は、ビヒクル群と比較した、腫瘍増殖の用量依存的な阻害を示した。非標的化コントロールNaPi2b CBI−PBD ADC3−1は、腫瘍増殖に対して最小の効果を有した。
Claims (34)
- 式(I)
Ab−(L−D)p
によって表される抗体−薬物コンジュゲートであり、
Abは、抗体であり、
Lが、下記の式
−Str−(PM)−Sp−
Strは、式
[式中、R 6 は、C 1 −C 10 アルキレン、C 1 −C 10 アルケニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、(C 1 −C 8 アルキレン)O−、及びC 1 −C 10 アルキレン−C(O)N(R a )−C 2 −C 6 アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 4 −C 7 ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、各R a は、独立して、H又はC 1 −C 6 アルキルである]
によって表される化学部分であり、Abに共有結合しているストレッチャー単位である;または、
Strは、式
[式中、R 7 は、C 1 −C 10 アルキレン、C 1 −C 10 アルケニル、(C 1 −C 10 アルキレン)O−、N(R c )−(C 2 −C 6 アルキレン)−N(R c )及びN(R c )−(C 2 −C 6 アルキレン)から選択され、各R c は、独立して、H又はC 1 −C 6 アルキルである]
を有し、
Spは、−C 1 −C 6 アルキレン−C(O)NH−又は−Ar−R b −であり、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、R b は、(C 1 −C 10 アルキレン)O−であり、
Spは、−C 1 −C 6 アルキレン−C(O)NH−又はArが、アリール又はヘテロアリールであり、R b は、(C 1 −C 10 アルキレン)O−である−Ar−R b −から選択される、結合、又は薬物部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
PMは、
[式中、R1は、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であり、あるいはR4及びR5は一緒になって、C3−C7シクロアルキル環を形成し得る)
の非ペプチド化学部分である]
によって表されるペプチド模倣リンカーであり、
pは、1−8の整数であり、
Dは、式
[式中、
R 11 は、H、P(O) 3 H 2 、C(O)NR aa R bb 、又はLへの結合から選択され、
R 22 は、H、P(O) 3 H 2 、C(O)NR aa R bb 、又はLへの結合から選択され、
R aa 及びR bb は、H、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキルから独立して選択され、
あるいはR aa 及びR bb は、5員又は6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Tは、C 3 −C 12 アルキレン、Y 1 、(C 1 −C 6 アルキレン)−Y 1 −(C 1 −C 6 アルキレン)、(C 1 −C 6 アルキレン)−Y 1 −(C 1 −C 6 アルキレン)−Y 1 −(C 1 −C 6 アルキレン)、(C 2 −C 6 アルケニレン)−Y 1 −(C 2 −C 6 アルケニレン)、及び(C 2 −C 6 アルキニレン)−Y 1 −(C 2 −C 6 アルキニレン)から選択されるテザー基であり、Y 1 は、独立して、O、S、NR 11 、アリール、及びヘテロアリールから選択され、アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、F、OH、O(C 1 −C 6 アルキル)、NH 2 、NHCH 3 、N(CH 3 ) 2 、NHC(O)(C 1 −C 6 アルキレン) m 、OP(O) 3 H 2 、及びC 1 −C 6 アルキルで独立して置換されていてもよく、アルキルは、1個又は複数のFで置換されていてもよく、mは、0又は1であり、あるいはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、Lへの結合で独立して置換されていてもよい(Lへの結合は、任意選択的な置換基の1つを介して接続し得る)]
を有する薬物であり、
D’は、
[式中、波線は、Tへの結合の部位を示し、
X 1 及びX 2 は、O及びNR 33 から独立して選択され、R 33 は、H、C(O)、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキルから選択され、あるいはX 1 及びX 2 は、それぞれ独立して、非存在であり、
R 44 は、H、CO 2 R、C(O)、又はLへの結合であり、Rは、C 1 −C 6 アルキル又はベンジルであり、
R 55 は、H又はC 1 −C 6 アルキルである]
から選択される薬物部分である、
抗体−薬物コンジュゲート。 - R4及びR5が一緒に、シクロブチル環を形成する、請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- Strは、下記の式
によって表される化学部分であり、
R6 が、C1−C10アルキレン、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンが、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルであり、かつ
pが、1、2、3又は4である、
請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 式(I)(B)(LD1)
(I)(B)(LD1)
の非ペプチド化合物であり、
Strは、構造
[R 6 はC 1 −C 10 アルキレン]を有する、抗体に共有結合することができるストレッチャー単位であり;
Spは、−C 1 −C 6 アルキレン−C(O)NH−又はArが、アリール又はヘテロアリールであり、R b は、(C 1 −C 10 アルキレン)O−である−Ar−R b −から選択される、結合、又は薬物部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
R1 が、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、C1−C10アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であり、あるいはR4及びR5は、C3−C7シクロアルキル環を形成し得、
Dは、式
[式中、
R 11 は、H、P(O) 3 H 2 、C(O)NR aa R bb 、又はLへの結合から選択され、
R 22 は、H、P(O) 3 H 2 、C(O)NR aa R bb 、又はLへの結合から選択され、
R aa 及びR bb は、H、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキルから独立して選択され、
あるいはR aa 及びR bb は、5員又は6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Tは、C 3 −C 12 アルキレン、Y 1 、(C 1 −C 6 アルキレン)−Y 1 −(C 1 −C 6 アルキレン)、(C 1 −C 6 アルキレン)−Y 1 −(C 1 −C 6 アルキレン)−Y 1 −(C 1 −C 6 アルキレン)、(C 2 −C 6 アルケニレン)−Y 1 −(C 2 −C 6 アルケニレン)、及び(C 2 −C 6 アルキニレン)−Y 1 −(C 2 −C 6 アルキニレン)から選択されるテザー基であり、Y 1 は、独立して、O、S、NR 11 、アリール、及びヘテロアリールから選択され、アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、F、OH、O(C 1 −C 6 アルキル)、NH 2 、NHCH 3 、N(CH 3 ) 2 、NHC(O)(C 1 −C 6 アルキレン) m 、OP(O) 3 H 2 、及びC 1 −C 6 アルキルで独立して置換されていてもよく、アルキルは、1個又は複数のFで置換されていてもよく、mは、0又は1であり、あるいはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、Lへの結合で独立して置換されていてもよい(Lへの結合は、任意選択的な置換基の1つを介して接続し得る)]
を有する薬物であり、
D’は、
[式中、波線は、Tへの結合の部位を示し、
X 1 及びX 2 は、O及びNR 33 から独立して選択され、R 33 は、H、C(O)、及び1個又は複数のFで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキルから選択され、あるいはX 1 及びX 2 は、それぞれ独立して、非存在であり、
R 44 は、H、CO 2 R、C(O)、又はLへの結合であり、Rは、C 1 −C 6 アルキル又はベンジルであり、
R 55 は、H又はC 1 −C 6 アルキルである]
から選択される薬物部分である、
の非ペプチド化合物。 - pが、2である、請求項1から8の何れか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、
CLL1;
BMPR1B;
E16;
STEAP1;
0772P;
MPF;
NaPi2b;
Sema 5b;
PSCA hlg;
ETBR;
MSG783;
STEAP2;
TrpM4;
CRIPTO;
CD21;
CD79b;
FcRH2;
HER2;
NCA;
MDP;
IL20Rα;
Brevican;
EphB2R;
ASLG659;
PSCA;
GEDA;
BAFF−R;
CD22;
CD79a;
CXCR5;
HLA−DOB;
P2X5;
CD72;
LY64;
FcRH1;
IRTA2;
TENB2;
PMEL17;
TMEFF1;
GDNF−Ra1;
Ly6E;
TMEM46;
Ly6G6D;
LGR5;
RET;
LY6K;
GPR19;
GPR54;
ASPHD1;
Tyrosinase;
TMEM118;
GPR172A;
MUC16及び
CD33
からなる群から選択されるポリペプチドの1つ又は複数に結合する、請求項1から8の何れか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - Dが、抗腫瘍剤又は抗生物質部分である、請求項9から11の何れか一項に記載の化合物。
- 1−8つの、請求項9から11の何れか一項に記載の化合物に共有結合した抗体を含む、抗体コンジュゲート化合物。
- 請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲートの有効量を含む、疾患を治療するための医薬。
- 請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート及びその薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 前記抗体が、CD33に結合する、請求項1から8の何れか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗CD33抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、請求項12に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗CD33抗体が、配列番号17のアミノ酸配列を含むVLドメイン、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項12に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、NaPi2bに結合する、請求項1から8の何れか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記NaPi2b抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−L3、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、請求項21に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記NaPi2b抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含むVLドメイン、及び配列番号8のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項21に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記NaPi2b抗体が、配列番号9のアミノ酸配列及び配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項21に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、CD22に結合する、請求項1から8の何れか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記CD22抗体が、配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L3、配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、請求項25に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記CD22抗体が、配列番号47のアミノ酸配列を含むVLドメイン、及び配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項25に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記CD22抗体が、配列番号49のアミノ酸配列及び配列番号50のアミノ酸配列を含む、請求項25に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記CD22抗体が、配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも95%配列同一性を有するアミノ酸配列、及び配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも95%配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項25に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L3、配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、請求項30に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、配列番号47のアミノ酸配列を含むVLドメイン、及び配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項30に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、配列番号49のアミノ酸配列及び配列番号50のアミノ酸配列を含む、請求項30に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 1−8つの、請求項9から11の何れか一項に記載の化合物に抗体を共有結合するステップを含む、抗体−薬物コンジュゲート化合物を製造するための方法。
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