JP2005520566A - Cripto特異的抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Criptoに特異的に結合する新規な抗体ならびに、このような抗体の作製方法および使用方法を提供する。本発明はまた、Criptoに結合する抗体ならびに、Criptoの活性またはタンパク質の相互作用を阻害する(例えば、Criptoに結合するため、Criptoとタンパク質の相互作用で生じるシグナルが、下方調節される)抗体を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、CriptoとALK4との間の相互作用をブロックする抗体を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、CriptoとアクチビンBとの間の相互作用をブロックする抗体を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、腫瘍の増殖を阻害する抗体を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、Criptoの活性を阻害し、腫瘍の増殖を阻害する抗体を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、CriptoとALK4との間の相互作用および/またはCriptoとアクチビンBとの間の相互作用をブロックするならびに、腫瘍の増殖を阻害する抗体を提供する。
本発明は、特定のCripto特異的抗体が、例えば、CriptoとALK4との間の相互作用の阻害および/またはCriptoとアクチビンBとの間の相互作用の阻害によってCriptoの活性に影響し得るという発見ならびに、特定のCripto特異的抗体が、腫瘍細胞の増殖の阻害のために使用され得るという発見に基いている。これら抗体のいくつかは、天然のCriptoタンパク質またなCriptoの変性型いずれかのリガンド/レセプター結合ドメイン中のエピトープに特異的に結合する。例えば、これら抗体は、EGF様ドメイン、システインリッチドメインまたは、Criptoのアミノ酸46〜150の長さの領域に由来するペプチド(例えば、約3アミノ酸〜約20アミノ酸)に結合し得る。
この文書を通じて、種々の定義がなされている。ほとんどの言葉は、当業者によってその言葉に帰する意味を有する。以下またはこの文書中のどこかにおいて詳細に定義されている言葉は、本発明の関係で提供される意味を有し、それらは代表的に当業者によって理解される。
本発明の抗体は、Criptoに特異的に結合する。本明細書中で使用される、Criptoは、CR−1Criptoタンパク質、CR−3Criptoタンパク質およびそれらのフラグメントを含む。このようなフラグメントは、細胞外ドメインまたは細胞内ドメイン、EGF様ドメイン、システインリッチドメイン、レセプター結合ドメインなどの全体のドメインであり得る。このようなフラグメントはまた、Criptoタンパク質の任意のドメインでの近接するエピトープおよび近接しないエピトープを含み得る。Criptoに対して特異的な抗体を産生するために使用される抗原の例としては、CR40(配列番号:3)、CR41(配列番号:4)、CR43(配列番号:5)、CR44(配列番号:6)、CR49(配列番号:7)、CR50(配列番号:8)およびCR51(配列番号:9)、これらのアミノ酸配列は、実施例2において提供されている)が挙げられが、これらに限定されない。
MDCRKMARFSYSVIWIMAISKVFELGLVAGLGHQEFARPSRGYLAFRDDSIWPQEEPAIRPRSSQRVPPMGIQHSKELNRTCCLNGGTCMLGSFCACPPSFYGRNCEHDVRKENCGSVPHDTWLPKKCSLCKCWHGQLRCFPQAFLPGCDGLVMDEHLVASRTPELPPSARTTTFMLVGICLSIQSYY
CR−3の188アミノ酸配列は、以下の通りである(配列番号:2):
MDCRKMVRFSYSVIWIMAISKAFELGLVAGLGHQEFARPSRGDLAFRDDSIWPQEEPAIRPRSSQRVLPMGIQHSKELNRTCCLNGGTCMLESFCACPPSFYGRNCEHDVRKENCGSVPHDTWLPKKCSLCKCWHGQLRCFPQAFLPGCDGLVMDEHLVASRTPELPPSARTTTFMLAGICLSIQSYY
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、CriptoのEGF様ドメイン中のエピトープに結合する。このEGF様ドメインは、成熟Criptoタンパク質のアミノ酸残基およそ75〜アミノ酸残基およそ112に及ぶ。このEGF様ドメイン中のエピトープは、アミノ酸残基の線状または非線状の広がり(span)を含み得る。線状エピトープの例としては、残基およそ75〜85、80〜90、85〜95、90〜100、95〜105、100〜110、または105〜112が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、EGFドメイン中のエピトープは、変性Criptoタンパク質に対して立体配置的にネイティブであるCriptoタンパク質中で形成されるエピトープである。
本発明の抗体は、Cripto活性および/またはCriptoとそのリガンドとの相互作用を阻害し得る。Cripto活性の過剰発現は、脱分化状態促進間葉細胞特性、増殖の増加、および細胞移動(Salomonら.,1999,BioEssays 21:61−70;Ciardielloら.,1994,Oncogene 9:291−98;およびBaldassarreら.,1996,Int.J.Cancer 66:538−43)、新生物形成において見られる細胞形質転換に関連した表現型をもたらし得る。
本発明の抗体はまた、治療目的(例えば、腫瘍細胞増殖の阻害)、Criptoを検出または定量するための診断目的、およびCriptoの精製のために有用である。
pSGS480と名付けた発現プラスミドを、ヒトCriptoタンパク質のアミノ酸残基1〜169(アミノ酸1〜169(配列番号1))をコードするcDNAをサブクローニングし、ベクターpEAG1100中でヒトIgG1 Fcドメイン(すなわち、「CR(del C)−Fc」)と融合させることにより構築した。このベクターのより詳細な説明については、米国特許出願第60/233,148号(2000年9月18日出願)を参照のこと。このベクターpEAG1100は、GIBCO−BRL Life Technologies plasmid pCMV−Sport−betagalの誘導体であり、CHO一過的トランスフェクションでのその使用が、Schifferliら、1999、Focus 21:16によって記載された。以下のように、レポーター遺伝子β−ガラクトシダーゼNotIフラグメントをプラスミドpCMV−Sport−Betagal(カタログ番号10586−014)から除去することにより、このベクターを作製した:プラスミドをNotIおよびEcoRVで消化し、その4.38kbのNotIベクター骨格をゲル精製して、ライゲーションした。ライゲーションしたDNAをコンピテントE.coli DH5αに形質転換した。単離した単一のコロニーから、pEAG1100を所望の組替え体を含むプラスミドとして単離した。プロモーター、ポリリンカー、および転写終結シグナルを含むpEAG1100の配列を、確認した。
溶出したCR(del C)−Fcタンパク質および他のCriptoポリペプチドをマウスに注射し、当業者に公知の標準的技術を使用してハイブリドーマおよびモノクローナル抗体を産生する。
メスのロバートソニアン(Robertsonian)マウス(Jackson Labs)を、フロイント完全アジュバント(「FCA」;GibcoBRL 番号15721−012)で乳化した25μgの精製ヒトCR(del C)−Fcで腹腔内に免疫した。それらをフロイント不完全アジュバント(「FIA」;GibcoBRL 番号15720−014)で乳化した25μgのCR(del C)−Fcを2回、そしてプロテインAビーズを1回、腹腔内に(IP)ブースター投与した。血清をスクリーニングし、最後のブースター投与の3週間後に、最も良い力価を有していたマウスに、融合の3日前に50μgの可溶性CR(del C)−Fcを腹腔内にブースター投与した。このマウスに、融合の前の日に50μgのCR(del C)−Fcを静脈内に(IV)ブースター投与した。
1回目または2回目の融合によって生じた上澄液を、最初に、Cripto(del C)の認識および/またはCripto EGF様ドメインタンパク質についてELISAプレート上でスクリーニングした。ヒトFcエピトープを認識するモノクローナル抗体を除くために、コントロールの融合タンパク質(LT−βレセプター−Fc)をELISAプレート上にコーティングした。ELISAを下の節Cに記載するように実行した。一回目の融合において、最初の上澄液をまた、精巣腫瘍細胞株NCCIT上の細胞表面Criptoタンパク質を認識するその能力について、FACSによってもスクリーニングした。2回目の融合において、2つの腫瘍細胞株、NCCITおよび乳癌系統DU4475上のCriptoを認識する上澄液の能力を、FACSによって分析した。2次的スクリーニングは、以下を試験する工程を含んでいた;一群の腫瘍細胞株上の細胞表面Criptoを認識するモノクローナル抗体上澄液の能力(結果については表1および2を参照のこと)、ヒトの***腫瘍および結腸腫瘍の組織切片においてヒトCriptoを免疫組織化学的に認識するモノクローナル抗体の能力、Cripto−Nodalシグナル伝達アッセイにおいてシグナル伝達を阻止するモノクローナル抗体の能力、プラスチック上またはソフトアガーアッセイにおける腫瘍細胞株の増殖を阻止する能力、および細胞表面Criptoを内在化させる能力。
ELISAアッセイを以下のように実行した:
材料:
プレート:Costar high−binding Easy−wash 96W plate(07−200−642)
二次抗体:Pierce Gt anti−Ms IgG(H+L)−HRP(P131430)
基質:Pierce TMB Substrate Kit(34021)
停止溶液:1N H2SO4
バッファー:
結合バッファー:0.1M NaHPO4(pH9.0)
ブロッキングバッファー:PBS+10% ドナー(Donor)仔ウシ血清
洗浄バッファー:PBS+0.1% Tween(登録商標)20。
細胞表面染色およびフローサイトメトリーを以下のように使用して、Criptoへの結合についてモノクローナル抗体をアッセイするために、Cripto陽性細胞株を使用し得る:
5mM EDTAを37℃で10分間用いて、2mlのPBSを有するT162フラスコ中から細胞を遊離させる。血清を含有する培地で20mlにまで量を増やして、細胞の塊を分解するために数回上下にピペッティングする。1200rpmで5分間回転させる。0.1%BSAを含有するPBS(4℃)(洗浄バッファー)の5〜10mlで細胞を洗浄する。1200rpmで5分間回転させる。洗浄バッファーで4×106〜107/mlで再懸濁する。氷上で保持する。
本発明者らが使用した例示的なCRxペプチドの配列および全長Criptoタンパク質におけるそれらの位置は、以下の通りである:
CR40=FRDDSIWPQEEPAIRPR(aa46−42,A10.B2;配列番号:3)
CR41=CPPSFYGRNCEHDVRKE(aa97−113;配列番号:4)
CR43=GSVPHDTWLPKKC(aa 116−128;配列番号:5)
CR44=SLCKSWHGQLRCFPQ(aa 129−143;配列番号:6)
CR49=アセチル化N−SFYGRNCEHDVRRENCGSVPHDTWLPKK−COO−(aa100−aa127;配列番号:7)
CR50=アセチル化N−LNEGTCMLGSFCACPPSFYGRNCEHDVRK−COO−(aa84−aa112,フコシル化領域を含む;配列番号:8)
CR51=アセチル化N−PHNTWLPKKCSLCKCWHGQLRCFPQAFLPGCD−COO−(aa119−aa150;配列番号:9)
第1日 トランスフェクション:以下のサンプルの各々を300μlのOptiMem1に加えて、各サンプルについての溶液Aを得る:
サンプル1:0.5μg(N2)7 ルシフェラーゼ FAST レポーター cDNA および1.5μg 空のベクター cDNA。
サンプル2:0.5μg(N2)7 ルシフェラーゼ,0.5μg FAST,および1μg 空のベクター cDNA。
サンプル3:0.5μg(N2)7 ルシフェラーゼ,0.5μg Cripto ADD 0.5 FAST,および0.5μg 空のベクター cDNA。
サンプル4:0.5μg(N2)7 ルシフェラーゼ,0.5μg Cripto,0.5 FAST,および0.5μg 空のベクター cDNA。
サンプル5:0.5μg(N2)7 ルシフェラーゼ,0.5μg Cripto,0.5 FAST,および0.5μg 空のベクター cDNA。
サンプル6:0.5μg(N2)7 ルシフェラーゼ,0.5μg Cripto,0.5 FAST,および0.5μg 空のベクター cDNA。
サンプル7:0.5μg(N2)7 ルシフェラーゼ,0.5μg Cripto,0.5 FAST,および0.5μg 空のベクター cDNA。
サンプル8:0.5μg(N2)7 ルシフェラーゼ,0.5μg Cripto,0.5 FAST,および0.5μg 空のベクター cDNA。
サンプル9:0.5μg(N2)7 ルシフェラーゼ,0.5μg Cripto,0.5 FAST,および0.5μg 空のベクター cDNA。
(実施例4:腫瘍細胞増殖のインビトロ阻害についてのアッセイ)
Cripto活性の阻害はまた、軟寒天におけるGEO細胞の増殖を測定することによってアッセイされ得る。例えば、Ciardielloら,1994,Oncogene 9:291−98;Ciardielloら,1991,Cancer Res.51:1051−54を参照のこと。
(実施例5:腫瘍細胞増殖のインビボ阻害についてのアッセイ)
腫瘍細胞増殖の阻害を評価するために、ヒト腫瘍細胞株を無胸腺ヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍阻害に対する相乗作用効果または相加効果を提供し得るさらなる化学療法処置の有無のもと、本発明の抗体の効果を観察する。
グループ番号 処置 マウスの番号
1. 生理食塩水 コントロール,0.2ml/マウス, 20
i.p.1週間に3回(M,W,F)
2. Mab,低用量,i.p. 10
3. Mab,中用量,i.p. 10
4. Mab,高用量,i.p. 10
5. 5−FU,30 mg/kg/注入,i.p., 10
3 Rx/wk (M,W,F)
6. シスプラチン,2 mg/kg/注入,s.c., 10
Rx/wk(M,W,F)
7. アドリアマイシン,1.6 mg/kg/注入,i.p., 10
3 Rx/wk(M,W,F)
8. イリノテカン,10 mg/kg/注入.,i.p., 10
5 Rx/wk(M−F)
9. MAb,低用量,i.p.+ 5−FU 10
(中間用量)
10. MAb,中用量,i.p.+ 5−FU 10
(中間用量)
11. MAb,高用量,i.p.+ 5−FU 10
(中間用量)
12. MAb,低用量,i.p.+シスプラチン 10
グループ番号 処置 マウスの番号
(中間用量)
13. MAb,中用量,i.p.+シスプラチン 10
(中間用量)
14. MAb,高用量,i.p.+シスプラチン 10
(中間用量)
15. MAb,低用量,i.p.+アドリアマイシン 10
(中間用量)
16. MAb,中用量,i.p.+ 10
アドリアマイシン(中間用量)
17. MAb,高用量,i.p.+アドリアマイシン 10
(中間用量)
18. MAb,低用量,i.p.+イリノテカン 10
(中間用量)
19 MAb,中用量,i.p.+ 10
イリノテカン(中間用量)
20. MAb,高用量,i.p.+イリノテカン 10
(中間用量)
第0日:腫瘍を移植し、動物の初期体重を記録する。
第1日:上記の処置を開始する。
第5日:腫瘍サイズ測定および体重測定を開始し、実験が終了するまで1週間に2回継続する。
NCCITの応答を評価するために、ヒト精巣癌腫細胞株をCriptoのcysリッチドメインに結合する抗体とともに皮下的に移植した。実験方法を以下に列挙する。結果を図3に示す。
動物:無胸腺ヌードマウスを使用した。耳を穿孔することによって、動物を個々に番号付けた。
腫瘍:NCCIT、縦隔混合型胚細胞ヒト精巣癌腫インビトロ細胞株(American Tissue Type Collectionから元々得られた)。細胞株を、抗生物質無しで、RPMI−1640/10%FBS中で6継代にわたって、インビトロで継代させた。動物の右側腹部に、5×106細胞/0.2mlマトリゲル(matrigel)で動物に皮下的に移植した。
−1日目:マウスをコントロール群および処置群に無作為化した。動物の初期の体重を記録した。最初の処置を抗体群に施した。投薬溶液を作製した。アッセイが終了するまで、技師に対して処置は盲検であった。
0日目:腫瘍を移植した。マウスに移植された腫瘍において細菌培養を実施した。
1日目:最初の処置をポジティブな化学療法群へ施した。
4日目:マトリゲルにおいて腫瘍ベースラインについての初期腫瘍サイズ測定を記録した。マウス2×/週で、腫瘍サイズおよび体重を記録し続けた。研究を毎日モニターし、そして動物について任意の異常な観測を記録した。
終点:初期体重
腫瘍サイズおよび体重測定。
NCCITの応答を評価するために、ヒト精巣癌腫細胞株を、CriptoのEGF様ドメインに結合する抗体とともに皮下的に移植した。実験方法を以下に列挙する。結果を図4に示す。
動物:無胸腺ヌードマウスを使用した。耳を穿孔することによって、動物を個々に番号付けた。
腫瘍:NCCIT、縦隔混合型胚細胞腫ヒト精巣癌インビトロ細胞株(American Tissue Type Collectionから元々得られた)。細胞株を、抗生物質無しで、RPMI−1640/10%FBS中で8継代にわたって、インビトロで継代させた。動物の右側腹部に、5×106細胞/0.2mlマトリゲル(matrigel)で動物に皮下的に移植した。
−1日目:マウスをコントロール群および処置群に無作為化した。動物の初期の体重を記録した。最初の処置を抗体群に施した。投薬溶液を作製した。アッセイが終了するまで、技師に対して処置は、盲検であった。
0日目:腫瘍を移植した。マウスに移植された腫瘍において細菌培養を実施した。細菌培養をは、サンプリングの24時間後および48時間後に、混入についてネガティブであった。
1日目:最初の処置をポジティブな化学療法群へ施した。
4日目:マトリゲルにおいて腫瘍ベースラインについての初期腫瘍サイズ測定を記録した。マウス2×/週で、腫瘍サイズおよび体重を記録し続けた。研究を毎日モニターし、そして動物について任意の異常な観測を記録した。
終点:初期体重
腫瘍サイズおよび体重測定。
Cripto特異的モノクローナル抗体が、ALK4(アクチビンI型レセプターに結合するCriptoの能力と妨害し得るか否かを評価するために、本発明者らは、ALK4を安定に発現する293細胞株を使用して、フローサイトメトリー分析を使用した。この細胞株を作製するために、293細胞を、HAエピトープでC末端においてタグ化されたALK4を発現するプラスミドおよびピューロマイシンを発現するプラスミドを、10:1の比で同時トランスフェクトした。次いで、トランスフェクトされた細胞をコロニーが形成されるまでピューロマイシン中で選択した。次いで、コロニーを、拾い上げ、増殖させ、そしてHAについてウェスタンブロット分析を使用して、ALK4発現について分析した。クローン21(293−Alk4−21)が、コントロールの非トランスフェクト293細胞と比較して、高レベルのALK4を発現することが見出された。
ATCCからの継代番号2のT47D細胞(RPMI/10%FCS/10μg/mlインシュリン中で維持した)に、Ecotropic Receptor(EcoR;B.Elenbaas)について発現プラスミドをトランスフェクトし、そして100μg/mlのハイグロマイシンを含む培地中で選択した。pBABE−GFPマウス白血病ウイルス(MLV)の感染を可能にするT−47D−EcoRのコロニーを増殖させ、pBABE−hCr−PURO−MLVにより感染させ、そしてピューロマイシン培地において選択した。このオリゴクローナル株(T−47D−hCr)を、特異的抗Cripto抗体を用いて、hCr(ヒトCripto)発現についてFACSによって分析した。約4000細胞/ウェルのT−47D−EcoRまたはT−47D−hCrを、25ngアクチビンB(R&D)、または25ngアクチビンBおよび0.1〜50μg/ml A8G3.5を伴う/伴わない2%血清を含有する培地中で、96ウェルプレートでプレートした。因子を伴う培地を、7〜8日間、毎日交換した。20μl/ウェル CellTiter AQueous One溶液(Promega)を添加して、プレートを収集し、2時間37℃でインキュベートし、そして490nmで読んだ。
Claims (76)
- Criptoのリガンド/レセプター結合ドメインにおけるエピトープに特異的に結合する抗体。
- 前記Criptoは、配列番号1または2からなる群より選択される、請求項1に記載の抗体。
- 前記エピトープは、EGF様ドメインに存在する、請求項2に記載の抗体。
- 前記エピトープは、cys−リッチドメインに存在する、請求項2に記載の抗体。
- A6C12.11、A6F8.6、A7H1.19、A8F1.30、A8G3.5、A8H3.1、A8H3.2、A10A10.30、A19A10.30、A10B2.17、A10B2.18、A27F6.1、A40G12.8、A2D3.23、A7A10.29、A9G9.9、A15C12.10、A15E4.14、A17A2.16、A17C12.28、A17G12.1、A17H6.1、A18B3.11、A19E2.7、B3F6.17、B6G7.10、1−lA4C.2、2−2C9.2、2−3H9.2、2−4E5.6、2−4D1.3、3−4E8.3、3−3G1.1、4−2F6、4−3A7および4−1E2からなる群より選択される、請求項2に記載の抗体。
- A40G12.8、A8H3.1、A27F6.1、B6G7.10、A17G12.1およびA18B3.11からなる群より選択される、請求項3に記載の抗体。
- A10A10.30、A19A10.30、A8G3.5、A6F8.6、A6C12.11、1−lA4C.2および2−2C9.2からなる群より選択される、請求項4に記載の抗体。
- Criptoのアミノ酸残基46〜62にわたるドメインを含むエピトープに特異的に結合する抗体。
- A10B2.18、B3F6.17、2−3H9.2、2−4E5.6、2−4D1.2および3−4E8.3からなる群より選択される、請求項8に記載の抗体。
- 抗体A6C12.11、A6F8.6、A7H1.19、A8F1.30、A8G3.5、A8H3.1、A8H3.2、A10A10.30、A19A10.30、A10B2.17、A10B2.18、A27F6.1、A40G12.8、A2D3.23、A7A10.29、A9G9.9、A15C12.10、A15E4.14、A17A2.16、A17C12.28、A17G12.1、A17H6.1、A18B3.11、A19E2.7、B3F6.17、B6G7.10、1−lA4C.2、2−2C9.2、2−3H9.2、2−4E5.6、2−4D1.3、3−4E8.3、3−3G1.1、4−2F6、4−3A7および4−1E2が結合するエピトープからなる群より選択されるエピトープに特異的に結合する抗体。
- Criptoに特異的に結合し、そしてCripto活性を阻害する、抗体。
- CriptoのEGF様ドメインに存在するエピトープに特異的に結合する、請求項11に記載の抗体。
- A40G12.8、A8H3.1、A27F6.1、1−lA4C.2、2−2C9.2および2−4D1.3からなる群より選択される、請求項12に記載の抗体。
- Criptoのcys−リッチドメインに存在するエピトープに特異的に結合する請求項11に記載の抗体。
- A6C12.11、1−1A4C.2および2−2C9.2からなる群より選択される、請求項14に記載の抗体。
- A40G12.8、A8H3.1、A27F6.1、およびA6C12.11からなる群より選択される、請求項11に記載の抗体。
- Criptoに特異的に結合し、そして腫瘍増殖を阻害する、抗体。
- CriptoのEGF様ドメインに存在するエピトープに特異的に結合する、請求項17に記載の抗体。
- Criptoのcys−リッチドメインに存在するエピトープに特異的に結合する請求項17に記載の抗体。
- A27F6.1、A8G3.5およびB6G7.10からなる群より選択される、請求項17に記載の抗体。
- Criptoに特異的に結合し、Cripto活性を阻害し、そして腫瘍増殖を阻害する、抗体
- CriptoのEGF様ドメインに存在するエピトープに特異的に結合する、請求項21に記載の抗体。
- Criptoのcys−リッチドメインに存在するエピトープに特異的に結合する請求項21に記載の抗体。
- A27F6.1,A8G3および1−1A4C.2からなる群より選択される、請求項21に記載の抗体。
- A6F8.6(ATCC受託番号PTA−3318)、A8G3.5(ATCC受託番号PTA−3317)、A8H3.1(ATCC受託番号PTA−3315)、A10B2.18(ATCC受託番号PTA−3311)、A27F6.1(ATCC受託番号PTA−3310)、A40G12.8(ATCC受託番号PTA−3316)、A17G12.1(ATCC受託番号PTA−3314)、A18B3.11(ATCC受託番号PTA−3312)、B3F6.17(ATCC受託番号PTA−3319)、B6G7.10(ATCC受託番号PTA−3313)、1−lA4C.2、2−2C9.2、2−3H9.2、2−4E5.6、2−4D1.3、3−4E8.3、3−3G1.1、4−2F6、4−3A7および4−1E2からなる群より選択されるハイブリドーマによって産生される抗体。
- Criptoに特異的に結合し、そしてCriptoとALK4との間の相互作用を阻害する、抗体。
- Criptoのcys−リッチドメインに存在するエピトープに特異的に結合する、請求項26に記載の抗体。
- A8G3.5、A6F8.6およびA6C12.11からなる群より選択される、請求項26に記載の抗体。
- Criptoに特異的に結合し、CriptoとALK4との間の相互作用を阻害し、そして腫瘍増殖を阻害する、抗体。
- Criptoのcys−リッチドメインに存在するエピトープに特異的に結合する、請求項29に記載の抗体。
- A8G3.5または1−lA4C.2である、請求項29に記載の抗体。
- Criptoを内在化し得る、Cripto抗体。
- 前記抗体は、化学療法剤に結合体化されている、請求項32に記載の抗体。
- A27F6.1、B3F6.17、A8G3、1−lA4C.2および3−4E8.3からなる群より選択される、請求項32に記載の抗体。
- Criptoを発現する腫瘍を有する哺乳動物に投与するための、請求項1〜34のいずれかに記載の抗体の少なくとも1つを含む、組成物。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項35に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記抗体は、化学療法剤に結合体化されている、請求項35に記載の組成物。
- 結合体化されていない化学療法剤をさらに含む、請求項35に記載の組成物。
- サンプルにおいてインビトロで腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、請求項35に記載の組成物を該サンプルに添加する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物においてインビトロで腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、請求項35に記載の組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項41に記載の方法。
- Criptoを過剰発現する腫瘍を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、請求項35に記載の組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- Criptoを過剰発現する腫瘍を有する患者を処置する方法であって、該方法は、請求項37に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- Criptoを過剰発現する腫瘍を有する患者を処置する方法であって、該方法は、請求項38に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- Criptoを過剰発現する腫瘍を有する患者を処置する方法であって、該方法は、請求項39に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記腫瘍細胞が、脳、胸部、精巣、大腸、肺、卵巣、膀胱、子宮、頸部、膵臓および胃の腫瘍細胞からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記腫瘍が、脳、胸部、精巣、大腸、肺、卵巣、膀胱、子宮、頸部、膵臓および胃の腫瘍からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記腫瘍が、脳、胸部、精巣、大腸、肺、卵巣、膀胱、子宮、頸部、膵臓および胃の腫瘍からなる群より選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記腫瘍が、脳、胸部、精巣、大腸、肺、卵巣、膀胱、子宮、頸部、膵臓および胃の腫瘍からなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記腫瘍が、脳、胸部、精巣、大腸、肺、卵巣、膀胱、子宮、頸部、膵臓および胃の腫瘍からなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記腫瘍が、脳、胸部、精巣、大腸、肺、卵巣、膀胱、子宮、頸部、膵臓および胃の腫瘍からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記腫瘍が、脳、胸部、精巣、大腸、肺、卵巣、膀胱、子宮、頸部、膵臓および胃の腫瘍からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 組織がCriptoを発現するか否かを決定する方法であって、該方法は、請求項1〜34のいずれかに記載の抗体を使用する免疫アッセイにおいて、哺乳動物由来の組織を分析する工程を包含する、方法。
- 細胞株がCriptoを過剰発現するか否かを決定する方法であって、該方法は、請求項1〜34のいずれかに記載の抗体を使用する免疫アッセイにおいて、該細胞株を分析する工程を包含する、方法。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体は、ヒト化抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体は、ヒト抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 所望でない細胞増殖に関連した状態について哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、請求項35に記載の組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記抗体は、CriptoとアクチビンBとの間の結合相互作用を阻害する、請求項4に記載の抗体。
- 前記抗体は、A8G3.5または1−lA4C.2である、請求項60に記載の抗体。
- 請求項60に記載の抗体および薬学的受容可能な賦形剤を含む、組成物。
- CriptoとアクチビンBとの間の結合相互作用を阻害する方法であって、Criptoと請求項60に記載の抗体とを接触させる工程を包含する、方法。
- 前記接触させる工程が、哺乳動物において行われる、請求項63に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項64に記載の方法。
- 前記Criptoは、細胞の表面上に存在する、請求項65に記載の方法。
- 前記細胞は、Criptoを過剰発現している腫瘍細胞である、請求項66に記載の方法。
- 哺乳動物における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、請求項62に記載の組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記腫瘍細胞は、Criptoを過剰発現する、請求項68に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項68に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞は、ヒト乳癌細胞である、請求項70に記載の方法。
- 腫瘍を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、請求項62に記載の組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項72に記載の方法。
- 前記腫瘍は、Criptoを過剰発現する、請求項72に記載の方法。
- CriptoとアクチビンBとの間の結合相互作用を阻害する化合物を同定する方法であって、該方法は、以下:
候補化合物を得る工程;
該候補化合物の存在下で、CriptoとアクチビンBとを接触させる工程;および
CriptoとアクチビンBとの間の結合相互作用の変化を検出する工程、
を包含し、ここで、該変化の検出は、該候補化合物がCriptoとアクチビンBとの間の結合相互作用を阻害することを示す、方法。 - 前記化合物は、抗体である、請求項75に記載の方法。
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