CN104892580B - 一种新型苯并咪唑‑嘧啶胺衍生物、及其应用 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明提供了一种氘代苯并咪唑‑嘧啶胺衍生物，其为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用，还提供了包含所述化合物的一种药物组合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地为氢或氘，且总共至少含有1个氘。本发明提供的氘代苯并咪唑‑嘧啶胺衍生物甲磺酸盐增加了药物的半衰期，延长药物在人体内滞留的时间，同时提高血液中药物的浓度，从而可达到更好的疗效。

Description

一种新型苯并咪唑-嘧啶胺衍生物、及其应用
技术领域
本发明属于杂环药物领域，特别涉及一种新型的苯并咪唑-嘧啶胺衍生物及其应用。
背景技术
目前，美国女性乳腺癌的发病率及死亡率别居于第2及第3位；而在我国，乳腺癌为女性发病率第1，死亡率第4的恶性肿瘤，而且其发病率逐年升高，据估计，中国城市乳腺癌的发病率在2015年将达到53.87/10万，农村发病率将达到40.14/10万，即2015年，中国乳腺癌的预计新发病例数为56万-75万，这是一个巨大的数量，也意味着需要更多、更有效的治疗药物用于乳腺癌的治疗。
随着对乳腺癌研究的深入，根据乳腺癌三种特异性受体的表达情况(ER、PR、HER2)，目前乳腺癌分别三种不同的类型，即：Luminal型(ER和/或PR阳性，HER2阴性)，HER2阳性乳腺癌(HER2阳性，ER及PR阴性)，“基底细胞型乳腺癌”(ER、PR、HER2受体均为阴性)，其中Luminal型乳腺癌最为常见，约占所有乳腺癌的50％-60％。相比另外2个类型的乳腺癌，Luminal型乳腺癌的生长速度相对较慢，其侵袭性相对较低，短期预后最好，但相比其他类型的乳腺癌，其长期生存并无优势。Luminal型乳腺癌的内科治疗包括化疗、内分泌治疗及靶向治疗。相比化疗，靶向治疗由于其特异性更强，毒性更小，受到了越来越多的重视，也越来越为患者所接受，但是，相比HER2阳性的乳腺癌，Luminal型乳腺癌的靶向治疗手段较少，目前仅有雷帕霉素抑制剂伊维莫司用于联合依西美坦用于内分泌治疗失败的Luminial型晚期乳腺癌的治疗，因此，研究Luminal型乳腺癌的靶向治疗的新药显得非常迫切。
LY2835219，其结构式为：
是一种细胞周期激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase)，主要针对CDK4/6，可通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma，RB)的磷酸化，保持RB蛋白的活性，阻滞细胞周期由G1-S期的转换，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，该药在Luminal型的乳腺癌患者中观察到了良好的疗效。但是，由于其毒性，如血液学毒性的发生率较高(白细胞、中性粒细胞及血小板下降，贫血)，以及腹泻、恶心、呕吐及疲劳，其中约30％的患者发生III度中性粒细胞下降，8％的患者发生III度腹泻及疲劳。因此，有必要通过优化LY2835219的分子结构，以减小药物的毒性，提高药物的耐受性。
发明内容
本发明旨在提供一类新型的具有细胞周期激酶抑制活性和更好药效学性能的化合物及其应用。
第一方面，本发明提供了一种氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物，其为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地为氢或氘，且总共至少含有1个氘。
优选地，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16中总共有2个～16个氘。
优选地，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5均为氘，且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16均为氢，具体为式(II)所示化合物：
进一步优选地，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其中，所述药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸或有机酸形成的盐。所述无机酸选自以下一种或多种：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氢；所述有机酸选自以下一种或多种：对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酒石氢酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醒酸、甲酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、柠檬酸、苯甲酸、苹果酸。
更进一步优选甲磺酸，即使用本发明提供的如式(I)所示化合物与甲磺酸形成盐，具体为式(III)所示化合物：
更进一步优选地，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其中，所述药学上可接受的盐为式(II)所示化合物与甲磺酸形成的盐，具体为式(IV)所示化合物：
第二方面，本发明提供了上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中，所述癌症选自：卵巢癌、***、结肠直肠癌、乳腺癌、膜腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、***癌、白血病、淋已瘤、非霍奇金淋已瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道问质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋已瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤；优选为为乳腺癌。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于，包括上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物和药学上可接受的载体或赋形剂，例如药学上可接受的辅料等。该药物组合物还可以包括上述任一种化合物的结晶水合物、溶剂合物甚至药物前药。
本发明所述药物组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括但并不限于：胶囊、片剂、水制悬浮液或溶液。
本发明所述药物组合物，若其口服剂型选择为片剂，优选的是活性组分为晶体。本发明所述药物组合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
体外实验结果证实，本发明提供的氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物甲磺酸盐与LY2835219甲磺酸盐的体外生物活性相当；药代动力学实验证实本发明提供的氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物增加了药物的半衰期，延长药物在人体内滞留的时间，同时提高血液中药物的浓度，从而达到更好的疗效；且其在体内更加稳定，减少了其在肠道内壁和在肝脏中的首过代谢，减小了药物的不良代谢，可降低药物毒性和其他副作用。
除非其他方面表明，本发明提供的如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物及其所有药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物、药物前药、单晶或多晶型物都属于本发明的范围。
本发明制备如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物及其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物、药物前药、单晶或多晶型物中所用到的各个化合物可以按照本发明提供的制备方法制备获得，但不限于本发明提供的制备方法。
具体实施方式
本发明人经过研究，发现一种新型的苯并咪唑-嘧啶胺衍生物及其药学上可接受的盐与LY2835219相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为抑制细胞周期激酶的化合物，进而更适用制备治疗癌症以及相关疾病的药物。
第一方面，本发明提供了一种氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物，其为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地为氢或氘，且总共至少含有1个氘。
在一个优选实施例中，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16中总共有2个～16个氘。
在一个优选实施例中，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5均为氘，且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16均为氢，具体为式(II)所示化合物：
在一个进一步优选的实施例中，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其中，所述药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸或有机酸形成的盐。所述无机酸选自以下一种或多种：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氢；所述有机酸选自以下一种或多种：对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酒石氢酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醒酸、甲酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、柠檬酸、苯甲酸、苹果酸。
在一个更进一步优选的实施例中，使用本发明提供的如式(I)所示化合物与甲磺酸形成盐，具体为式(III)所示化合物：
在一个更进一步优选的实施例中，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其中，所述药学上可接受的盐为式(II)所示化合物与甲磺酸形成的盐，具体为式(IV)所示化合物：
第二方面，本发明提供了上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中，所述癌症选自：卵巢癌、***、结肠直肠癌、乳腺癌、膜腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、***癌、白血病、淋已瘤、非霍奇金淋已瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道问质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋已瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤；优选为为乳腺癌。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于，包括上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物和药学上可接受的载体或赋形剂，例如药学上可接受的辅料等。该药物组合物还可以包括上述任一种化合物的结晶水合物、溶剂合物甚至药物前药。
本发明所述药物组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括但并不限于：胶囊、片剂、水制悬浮液或溶液。
本发明所述药物组合物，若其口服剂型选择为片剂，优选的是活性组分为晶体。本发明所述药物组合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
本发明提供的实施例及测试所用到的试剂和原料均可由市场购得，下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。
合成路线1
如合成路线1所示，将可以商购获得的嘧啶基-苯并咪唑氯化物(B)与吡啶基胺(A)在钯催化作用下发生偶联反应，制得如式(I)化合物；上述合成路线1中的式(I)中的R为氘代乙基。
合成路线2
如合成路线2所示，将可商购获得的6-溴-吡啶-3-甲醛和1-五氘代乙基哌嗪偶联，随后将溴用胺置换，制得吡啶基胺(A)。
实施例1a
制备[5-(4-五氘代乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
N2气氛下，在6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(1.5g)、5-(4-五氘代乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(1.1g)的1，4-二恶烷(20mL)中，分批加入碳酸铯(3.0g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2g),和4,5-双(苯甲酰硫基)-9,9-二甲基呫吨(0.2g)。将混合物在110℃加热反应2小时，反应经TLC监控。冷却至室温，搅拌下将反应液倒入冰水(50mL)中。此体系经二氯甲烷(30mL X 3)萃取。合并有机相，并用盐水洗涤(20mL X 2)，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得1.8g棕色粘稠粗品。该粗产品经硅胶柱层析提纯得到类白色固体标题化合物。
MS(ES+)：m/z＝512.2(M+H)。
实施例1b
制备[5-(4-五氘代乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺甲磺酸盐
N2气氛下，在[5-(4-五氘代乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(0.7g)的二氯甲烷(1OmL)和甲醇(1OmL)的溶液中，加入甲磺酸(10mL)。将溶液室温搅拌1小时，除去溶剂。用甲基叔丁醚洗涤多次，即得到0.9g标题化合物。
1H-NMR(CD3OD-d4)δ8.58(b,1H),8.32(s，1H),8.26(b,2H),7.87-7,78(m,2H),4.98-4.92(m,1H),3.67(brs,2H),3.50-3.42(m,2H),3.22-3.09(m,6H),2.71(d,6H),1.72(d,6H)。
制备中间体5-(4-五氘代乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺
N2气氛下，在1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-五氘代乙基-哌嗪(1.0g),氧化亚铜(0.01g)和甲醇(5mL)的脱气混合物中加入液氨(5.0g)。该混合物在70℃下加热过夜，反应经TLC监控。冷却至室温，经硅藻土填料过滤,并且真空除去溶剂。加入二氯甲烷(5mL)。有机相用1N氢氧化钠水溶液(5mL)及盐水(5mL X2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得粗品。该粗产品经硅胶柱层析提纯得到标题化合物(0.3g)。
MS(ES+):m/z＝226(M+H)+。
制备中间体1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-五氘代乙基-哌嗪
N2气氛下，将1-五氘代乙基哌嗪(1.2mL)加入到6-溴-吡啶-3-甲醛(1.5g)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g)，反应在室温下搅拌12-16小时，反应经TLC监控。用二氯甲烷(5mL)和2N氢氧化钠水溶液(5mL)终止反应。用二氯甲烷(5mL)萃取水层两次。有机相用饱和盐水洗涤(5mL X2)，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得粗品。该粗产品经硅胶柱层析提纯得到标题化合物(2.1g)。
MS(ES+):m/z＝290(M+H)+。
制备中间体6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑
N2气氛下，将商购获得的2，4-二氯-5-氟-嘧啶(6.3g)溶于1，2-二甲氧基乙烷(60mL)中。然后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(2.5g)和2M碳酸钠水溶液(50mL)。混合溶液在80℃滴加4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(10g)的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液。反应在84℃下搅拌1小时，反应经TLC监控。冷却至室温，将所得混合物用EtOAc(40mL X 3)萃取，合并有机相并用饱和盐水洗涤(40mL X 3)。经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得粗品。该粗产品经硅胶柱层析提纯得到标题化合物(5g)。
MS(ES+):m/z＝323(M+H)+。
实施例2a
制备[5-(4-(2,2,2-三氘代乙基)-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
依据实施例1中所述的方法制备，不同点在于：用1-(2,2,2-三氘代乙基)哌嗪替换1-五氘代乙基哌嗪，从而制得目标产物。
MS(ES+)：m/z＝510.2(M+H)。
实施例2b
制备[5-(4-(2,2,2-三氘代乙基)-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺甲磺酸盐
依据实施例1中所述的方法制备，不同点在于：用1-(2,2,2-三氘代乙基)哌嗪替换1-五氘代乙基哌嗪，从而制得目标产物。
实施例3a
制备[5-(4-(1,1-二氘代乙基)-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
依据实施例1中所述的方法制备，不同点在于：用1-(1,1-二氘代乙基)哌嗪替换1-五氘代乙基哌嗪，从而制得目标产物。
MS(ES+)：m/z＝509.2(M+H)。
实施例3b
制备[5-(4-(1,1-二氘代乙基)-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺甲磺酸盐
依据实施例1中所述的方法制备，不同点在于：用1-(1,1-二氘代乙基)哌嗪替换1-五氘代乙基哌嗪，从而制得目标产物。
测试1体外细胞株MKN28及细胞株MCF-7的杀伤实验
取实施例1b制备获得的实施例化合物，考察其对结肠癌细胞株MKN28及乳腺癌细胞株MCF-7的杀伤作用，以LY2835219作为阳性对照，PBS作为空白对照。
分别将MKN28和MCF-7细胞株2种细胞各20000个，接种到7个75cm2细胞培养瓶，进行细胞培养。将细胞传代培养于37℃，5％二氧化碳培养箱，计数，1000rpm离心5分钟，用培养基调整细胞密度，按照2000个/100ul/孔，在96孔板中接种细胞。第二天，分别加药处理，500，100，30，10，3,1，0.3，0.1，0.03，0.01nmol，根据上述细胞倍增时间，分别对加药后的MKN28和MCF-7细胞进行3天培养。在检测日，向每个细胞培养孔中加入100μL的CCK8试剂(日本同仁化学)，放入培养箱静置1小时，用北京普朗公司酶标仪(型号DNM9602)在450nm测定吸光值，应用GraphPad软件，计算IC50，待测样品对MKN28和MCF-7细胞株杀伤作用检测结果见表1、表2：
表1
表2
化合物Y：LY2835219
化合物X：实施例1b化合物
从表1可知，实验组和阳性对照组待测样品对MKN28和MCF-7细胞株细胞的杀伤、生长半数抑制浓度IC50相当，差异不显著，(P＞0.05)，但对MCF-7的抑制程度明显优于MKN28。说明本发明实施例1制备获得的实施例化合物与LY2835219的对癌症细胞的杀伤作用相当，即改变LY2835219的结构，不会改变其体外生物活性。
测试2药代动力学评价
取实施例1b制备获得的实施例化合物，对其进行药代动力学实验，以LY2835219甲磺酸盐作为阳性对照，PBS作为空白对照。
受试动物为：雄性CD1小鼠，体重18-22g，由上海药物所试验动物中心提供，使用许可证号SYXK(沪)2010-0049。受试动物在试验日前3-7天应在试验场所进行适应性饲养，雄性CD1小鼠，随机分成2组，分别灌胃给予被试样品，试验前禁食12小时，自由饮水。给药2小时后统一进食。单次灌胃给予25mg/kg剂量的待测样品，实验组和阳性对照组的待测样品均用0.5％w/v HPMC分别在给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，8.0，10和24h取样；每时间点3只小鼠，在以上设定时间点动物麻醉后经小鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3mL，置肝素化试管中，11000g离心5分钟，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。样品检测时，血浆样品经甲醇沉淀蛋白后采用LC-MS/MS法测定血浆中化合物LY2835219甲磺酸盐和实施例化合物的浓度，线性范围为30.0-30000ng/mL。
采用WinNonlin 6.3软件计算小鼠灌胃给药后的主要药动学参数(Tmax，Cmax，AUC，MRT和t1/2)。其中，达峰浓度Cmax和达峰时间Tmax为实测值。
血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t值：采用梯形法计算。
AUC0-∞＝AUC0-t+Ct/ke，
Ct为最后一个可测得时间点的血药浓度，ke为消除速率常数；
消除半衰期t1/2＝0.693/ke；
平均滞留时间MRT＝AUMC/AUC。
表3小鼠分别灌胃25mg/kg化合物X(实施例化合物)和Y(LY2835219)后原形药物的药动学参数
从表2中实验数据可知，实施例1b提供的制备方法制备获得的实施例化合物的Cmax是LY甲磺酸盐的1.34倍；其暴露量(AUC0-t)是LY2835219甲磺酸盐的1.44倍；其消除半衰期t1/2是LY2835219甲磺酸盐的1.35倍，即延长了35％，说明本发明实施例1b提供的制备方法制备获得的实施例化合物，相比LY2835219甲磺酸盐，显著提高了血药浓度、延长了药物半衰期，差异显著。
本发明提供的实施例化合物大大增加了药物的半衰期，延长了药物在人体体内滞留的时间；同时提高血液中药物的浓度，从而达到更好的疗效。同时，可以合理地推出相比LY2835219甲磺酸盐，本发明提供的实施例化合物的使用剂量更小，进而可进一步消除药物的不良代谢问题，降低药物毒性和其他副作用。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述无机酸选自以下一种或多种：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氢；所述有机酸选自以下一种或多种：对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酒石氢酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醒酸、甲酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、柠檬酸、苯甲酸、苹果酸。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与甲磺酸形成的盐，具体为式(IV)所示化合物：
5.如上述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中，所述癌症选自：卵巢癌、***、结肠直肠癌、乳腺癌、膜腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、***癌、、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症为乳腺癌。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
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