JP6534375B2 - 7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドの塩およびその製造方法 - Google Patents
7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドの塩およびその製造方法 Download PDFInfo
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Description
2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルア
ミド、およびその塩の製造方法、(2)7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1
−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カ
ルボン酸ジメチルアミドの新規な塩、(3)それを含む医薬組成物、および(4)それを
使用した治療方法に関する。
ミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド、およ
びその合成は、WO2010/020675A1、実施例74で具体的に説明されている
。
、例えば、(1)サイクリン依存性キナーゼ(特に、CDK1、CDK2、CDK3、C
DK4、CDK5、CDK6、およびCDK9から選択されるサイクリン依存性キナーゼ
)の阻害剤として、ならびに(2)グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)
の調節剤および/または阻害剤として使用可能であることが開示されている。
イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩は、開示または示唆されていない。
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドの
コハク酸塩を対象とする。
釈剤、媒体、または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
4、CDK5、CDK6、およびCDK9から選択されるサイクリン依存性キナーゼ)の
阻害に反応する疾患を治療する方法も対象とし、そのような治療を必要とする対象に、治
療上有効な量の式(II)の化合物を投与するステップを含む。
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドの
コハク酸塩を対象とする。
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩
は、無水和物形態、水和物形態、またはその混合物でもよい。
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩
の無水和物形態は、優れた安定性、非吸湿性、および優れた溶解性を有する。
の化合物(すなわちA1)の全収率を4%から30%に改善した。さらに、従来の方法に
必要とされる5つのカラム精製段階は、改善された本プロセスにおいては不要である。
て使用してA2dの塩化物をA2cで置き換えるための簡便法が開発されている。このプ
ロセスにより、式(IV)の化合物の収率が上昇し、さらなるプロセスのためのクロマト
グラフィー精製が回避された。
遊離塩基A4(式(I)の化合物)、およびコハク酸塩A6(式(II)の化合物)を製
造する、量りやすく、より安全で、より簡単で、より高収率で、より費用効率の優れたプ
ロセスが開発されている。従来の合成プロセスと比較して、全体の手順において、合成ス
テップが短くなり、全収率が0.9%から12%に上昇した。
釈剤、媒体、または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
4、CDK5、CDK6、およびCDK9から選択されるサイクリン依存性キナーゼ)の
阻害に反応する疾患を治療する方法も対象とし、そのような治療を必要とする対象に、治
療上有効な量の式(II)の化合物を投与するスップを含む。
肺癌、消化管癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭部および/もし
くは頸部癌、もしくは膀胱癌、またはより広い意味では、腎(renal)癌、脳腫瘍、もし
くは胃癌(gastric cancer);白血病、過形成、胃癌(stomach cancer)、結腸癌、喉頭
癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、骨癌、前立腺癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、腎
癌(kidney cancer)、表皮癌、肝癌、食道癌、造血器癌、リンパ腫、骨髄腫、甲状腺濾
胞癌;線維肉腫もしくは横紋筋肉腫などの間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、
神経膠腫、もしくは神経鞘腫などの中枢神経系または末梢神経系の腫瘍;黒色腫;精上皮
腫;奇形癌;骨肉腫;色素性乾皮症;角化棘細胞腫;甲状腺濾胞癌;カポジ肉腫、慢性リ
ンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫が含まれるが、限定さ
れない。
ゼ活性の阻害により緩和される疾患状態の治療を果たすために十分な、本発明の塩の量を
意味することを意図している。治療に有効となる本発明の所定の化合物の量は、疾患状態
およびその重症度、それを必要とする対象の独自性などの因子に応じて変動するであろう
が、その量は当業者によって通常決定できる。
者により容易に選択でき、望ましい投与態様によって決定されることになる。適切な投与
態様の実例には、経口、経鼻、非経口、局所、経皮、および経直腸が含まれる。本発明の
医薬組成物は、適切であると当業者に認識できるあらゆる医薬形態をとることがある。適
切な医薬的形態には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐薬、懸濁剤、リポソーム、およびエア
ゾールなどの固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤が含まれる。
は、本発明を例示するだけのために開示され、本発明の範囲を制限するものとは決して解
釈するべきではないことを理解されたい。
化合物A1
チル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド)を以下の合成スキ
ームに従って調製する。
、任意の精製ステップである。
f)
−ジクロロピリミジン(A1h)250g(1.097mol、140.4mL、1.0
eq.)および酢酸エチル1127g,(1250mL)を入れる。内容物を20℃で撹
拌し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン283.5g(2.194mol、382.
0mL、2.0eq.)を加える。酢酸エチル1127g,(1250mL)にシクロペ
ンチルアミン(A1g)102.8g(1.207mol、119mL、1.1eq.)
を溶解した溶液を60分間にわたって加える。18℃から36℃への発熱が認められる。
溶液を40℃に加温する。この温度を、少なくとも6時間、または、HPLC分析によっ
て判定した場合に、出発原料A1hのすべてが消費されるまで維持する。生じたスラリー
を25℃に冷却し、水500g(500mL)を加える。内容物を15分間撹拌して、相
を分離させる。下(水性)層を除去し、有機層を水500g(500mL)でさらに1回
洗浄する。試料を15分間撹拌して、相を分離させる。下(水性)層を除去する。有機相
を体積1500mLに濃縮(大気圧)する(バッチ温度=82℃)。ヘプタン684g(
1L)を加え、体積1500mLに再度濃縮する(バッチ温度=85℃)。再びヘプタン
684g(1L)を加え、体積1500mLに再度濃縮する(バッチ温度=96℃)。試
料を50℃に冷却し、導入(seed)する。冷却を4℃まで続け、温度を4℃で1時間維持
する。固体を濾過し、濾過ケーキを冷(4℃)ヘプタン137g(200mL)で1回洗
浄する。固体を50℃で16時間乾燥させ、化合物A1fを白色の結晶性固体、mp=9
5〜96℃として259.0g(88.0%、補正)得る。
ロパ−2−イン−1−オール(A1d)
ロ−N−シクロペンチルピリミジン−4−アミン(A1f)200g(0.723mol
、1.0eq.)およびテトラヒドロフラン2303g,(2600mL)を入れる。混
合物を撹拌し、加熱還流(67℃)させ、蒸留液200mLを収集する。試料を25℃に
冷却し、プロパルギルアルコール(A1e)52.7g(0.940mol、55.6m
L、1.3eq.)、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物570.3g(1.80
8mol、2.5eq.)、および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
II)25.4g(0.036mol、0.05eq.)を加える。試料を撹拌し、加熱
還流(67℃)させ、この温度を2時間、または、HPLC分析によって判定した場合に
、出発原料A1fの5〜7%が残留するまで維持する。試料を25℃に冷却し、減圧下(
100mbar、最高内部温度30℃)で体積1150mLに濃縮してテトラヒドロフラ
ンを除去する。酢酸エチル541g,(600mL)を入れる。試料を、再び減圧下(1
00mbar、最高内部温度30℃)で体積1150mLに濃縮して残留テトラヒドロフ
ランを除去する。酢酸エチル2706g(3000mL)、および水1500g(150
0mL)に重炭酸ナトリウム63gを溶解した溶液を加える。試料を25℃で10分間撹
拌し、相を分離する。有機(上)相を水1500g(1500mL)で1回洗浄する。試
料を10分間撹拌し、相を分離する。有機(上)相を減圧下(100mbar、最高内部
温度30℃)で体積625mLに濃縮して酢酸エチルを除去する。アセトン1582g(
2000mL)を濃縮物に加える。試料を撹拌し、加熱還流(58℃)させ、この温度で
30分間維持する。次いで40℃に冷却し、フィルターセルのパッドを通した濾過により
浄化する。フラスコおよび濾過ケーキを、アセトン158g(200mL、洗浄1回につ
き100mLを2回)で2回洗浄する。試料を減圧下(100mbar、最高内部温度3
0℃)で体積460mLに濃縮する。次いで4℃に冷却し、この温度で1時間保持する。
固体を濾過し、濾過ケーキを、冷(4℃)アセトン158g(100mLを2回)で2回
洗浄する。固体を50℃で16時間乾燥させ、化合物A1dを黄褐色の結晶性固体、mp
=162〜163℃として85.6g(47.4%、補正)得る。
−6−イル)メタノール(A1c)
ンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロパ−2−イン−1−オール,(A1d)10
0g(純度:98%、0.389mol 1.0eq.)、過酸化物非含有テトラヒドロ
フラン880g(1000mL)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム753g(8
56mL)の1.0M THF溶液を入れる。内容物を25℃で10分間撹拌し、次いで
溶液を60℃に加温する。この温度を、HPLC分析によって判定した場合に、出発原料
であるA1dが≦2.5±0.5%になるまで、1.5時間維持する。生じた溶液を30
±3℃2未満に冷却し、減圧下で蒸留してTHFを除去する。2−プロパノール79g(
100mL)を加える。試料を15分間撹拌し、次いで水1000g(1000mL)を
30分間にわたって徐々に加える。試料を20±3℃で30分間撹拌し、次いで濾過する
。ケーキを水200g(100mLを2回)で2回洗浄する。固体を50℃で16時間乾
燥させ、化合物A1cを黄褐色の結晶性固体、mp=174〜176℃として得る。
−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(A1)
g、(2−クロロ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−
イル)メタノールであるA1c 2,500g、ジメチルアミンであるA1a(2.0M
THF溶液)16,680g(19.5L)、および無水N,N−ジメチルホルムアミ
ド28,320g(30.0L)を入れる。混合物を20±3℃で15分間撹拌する。次
いで、酸化マンガン(IV)2.06kgを加える。暗色のスラリーを30分間撹拌し、
酸化マンガン(IV)12.36Kgを3回に分割して(1回分:2.06kg、2回分
:4.12g、3回分:6.18kg)30分ごとに加える。最後の分を加えた後で、試
料を1時間保持し、次いで酸化マンガン(IV)を6.18kg加える。試料を1時間保
持する。次いで反応混合物を採取する。HPLC分析により判定した場合に、出発原料で
あるA1cが≦1.0±0.5%である場合、反応は完了していると考えられる。次いで
、Celiteのパッドを通して反応混合物を濾過し、酸化マンガン(IV)を除去する
。反応器およびケーキを酢酸エチル23Lですすぐ。減圧下(45±3℃、20mbar
)で濾液と蒸留液とを合わせ、THF、ジメチルアミン、酢酸エチルを除去する。試料を
減圧下(70±5℃、5mbar)でさらに蒸留してDMFを除去する。濃縮物を酢酸エ
チル35Lで希釈する。生じた暗色の溶液を、硫酸鉄(II)水溶液(水14LにFeS
O4・7H2O 1kg)、水15L、および最後に10%NaCl水溶液15Lで洗浄す
る。各洗浄の後で相を分離する。有機相を蒸留(45℃、50mbar)して水を共沸除
去する。生じた粗製A1(暗色で粘度の高い半固体残渣2,788g)を次のステップで
直接使うことができる。
場合により、以下の方法1または2によって、ステップ1.4から粗製A1を精製する
ことができる。
粗製A1 10gおよび1−プロパノール9mLを、均質な暗色の溶液が得られるまで
静かに加温する。溶液を25±3℃に冷却し、ヘキサン30〜40mLを徐々に加える。
試料を導入し、結晶が観察されるまで撹拌する。追加のヘキサン50〜60mLを徐々に
加える。加えたヘキサンの総体積は約90mLである。スラリーを22±3℃で2時間保
持し、次いで4℃に冷却し、追加で2時間保持する。固体を濾過する。フラスコおよび濾
過ケーキを、必要に応じてヘキサンで洗浄する。濾過ケーキを50℃、50mbarで乾
燥させ、精製したA1を淡黄褐色の結晶性固体として6.35g得る。回収:63.5%
。
粗製A1 10gのEtOAc10mL中溶液を調製し、シリカゲルベッド100gに
載せる。EtOAc/ヘキサン(2/8)300mLでカラムを溶離し、溶離液を廃棄す
る。次いで、EtOAc/ヘキサン(5/5)800mLでカラムを溶離し、生成物を単
離するために溶離液を収集する(#2)。溶離液(#2)を粘度の低い油に濃縮する。ヘ
キサン100mLを徐々に加え、試料を22±3℃で2時間撹拌する。試料を4℃に冷却
し、追加で2時間保持する。固体を濾過する。フラスコおよび濾過ケーキを、必要に応じ
てヘキサンで洗浄する。濾過ケーキを50℃、50mbarで乾燥させ、精製したA1を
淡黄褐色の結晶性固体として6.05g得る。回収60.5%。
6−アミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート)の調製
化合物A2
−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート)を以下の合成スキームに従って調製する。
トロピリジン(A2d)1392g(8.78mol、1.0eq.)、ピペラジン(A
2c)1512g(17.56mol、2.0eq.)、およびn−ブタノール11,3
40g(14,000mL)を入れる。生じた懸濁液を撹拌し、95℃に加熱する。この
温度を少なくとも24時間、または、HPLC分析により判定した場合に、残留出発原料
であるA2dが≧2%(面積の正規化)になるまで維持する。生じたスラリーを、1時間
にわたって25℃に冷却する。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過する。濾
過ケーキを、酢酸イソプロピル計2267g(1300mLを2回)で2回洗浄する。固
体を60℃で16時間乾燥させ、A2bを黄色の結晶性固体、mp>230℃(分解)と
して1769g(82.3%、未補正)得る。
ルボキシレート(A2a)
ピリジン−3−イル)ピペラジン塩酸塩(A2b)589g(2.41mol、1.0e
q.)を入れる。テトラヒドロフラン10,223g(11,500mL)中の二炭酸ジ
−tert−ブチル630.5g(2.89mol、1.2eq)の溶液を調製し、フラ
スコに入れる。生じた懸濁液を撹拌し、8±3℃に冷却する。窒素置換した適切に備え付
けられた5Lの四ツ口丸底フラスコに、炭酸カリウム499g(3.61mol、1.5
eq.)を入れる。5Lのフラスコに、水3,600g(3,600mL)を加える。撹
拌すると溶液が得られる。この溶液を25±3℃に冷却し、30分間にわたって反応混合
物へと移す。加える間中、バッチ温度を≦12±3℃に維持する。混合物を22±3℃に
加温し、この温度を追加で1時間、またはTLC分析によって判定した場合に、出発原料
であるA2bが見えなくなるまで保持する。2相の混合物を、Celiteのパッド25
0gを通して濾過する。濾過ケーキを、テトラヒドロフラン計800g(450mLを2
回)で2回洗浄する。洗浄液と濾液とを合わせる。相を分離し、水性(下)相を廃棄する
。濾液を、減圧下(100mbar、最高内部温度40℃)で粘度の高いペーストに濃縮
する。
た適切に備え付けられた22Lの四ツ口丸底フラスコとを合わせる。ヘプタン4,719
g(6,900mL)を濃縮バッチに加える。試料を撹拌し、減圧下(100mbar、
最高内部温度40℃)で粘度の高いペーストに濃縮する。再び、ヘプタン3,146g(
4,600mL)を濃縮バッチに加える。生じた懸濁液を、37±3℃で1時間撹拌し、
22±3℃に冷却し、15分間保持する。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾
過し、ヘプタン615g(450mLを2回)で2回洗浄する。固体を窒素掃引2により
55℃で16時間乾燥させ、化合物A2aを、黄色の結晶性固体、mp173〜174℃
として2,088g(93.8%)得る。
ルボキシレート(A2)
ル4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(A2a)
68g(0.22mol,)、50%含水触媒である10%炭素上パラジウム6.8g、
およびメタノール807g(1020mL)を入れる。反応容器を窒素(約30psi)
で3回不活性化し、反応混合物上の雰囲気を各回排出する。容器を水素(約30psi)
で2回加圧し、反応混合物上の雰囲気を各回排出する。反応容器を水素で45psiまで
加圧する。振とう器のモーターを起動する。反応は発熱的である。19℃から54℃への
温度の上昇が15分間にわたって認められ、その後水素の取り込みが止まる。混合物を1
時間にわたって30℃に冷却し、その時点で振とう器を止める。水素雰囲気を、上記のよ
うに窒素で置き換える(反応容器を不活性化する)。フィルターセルのパッド10gを通
した濾過により触媒を除去する。この全プロセスをさらに1回繰り返し、両方の濾液を合
わせ、清浄な3Lの四ツ口丸底フラスコに入れる。
ステップ2.3からの濾液を撹拌し、減圧下(50mbar、最高内部温度40℃)で
粘度の高いペーストに濃縮する。tert−ブチルメチルエーテル190g(250mL
)を残渣に加える。試料を再び撹拌し減圧下(50mbar、最高内部温度30℃)で粘
度の高いペーストに濃縮する。ヘプタン342g(500mL)を残渣に加え、生じた懸
濁液を22±3℃で15分間撹拌する。固体を濾過し、濾過ケーキをヘプタン68g(1
00mL)で洗浄する。固体を50℃で16時間乾燥させ、化合物A2を、黄褐色の板状
晶、mp124〜126℃として112.3g(93.4%)得る。
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド(
すなわち式(I)の化合物)の調製
化合物A4
ル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸ジメチルアミド)を、以下の合成スキームに従って調製する。
イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリリジン−3−イ
ル)ピペラジン−1−カルボキシレート(A3)
,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド,(上記
ステップ1.4からの粗製A1)43.9g(0.15mol.1.0eq)、tert
−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(A
2)45.9g(0.165mol、1.1eq.)、酢酸パラジウム(II)0.67
g(3.0mmol、0.02eq)、(±)2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)
−1,1’−ビナフタレンである±BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ
)−1,1’−ビナフチル)3.73g(6.0mmol、0.04eq)、および4−
メチル−2−ペンタノン275g(344mL)を入れる。生じた懸濁液を撹拌し、40
±3℃に加熱する。炭酸セシウム73.3g(0.225mol、1.5eq)を5〜1
0gの分量で15分間にわたって加える。生じた懸濁液を撹拌し、100±3℃に加熱す
る。この温度を3時間、または、HPLC分析により判定した場合に、残留出発原料であ
るA1が≦2%(面積の正規化)になるまで維持する。プロセスステアリングコントロー
ル(Process Steering Control)を使用して反応の進行を確認する。試料を70±3℃に
冷却し、水344g(344mL)を5分間にわたって加える。試料を50±3℃に冷却
し、この温度を30分間保持する。ヘプタン353g(516mL)を30分間にわたっ
て加え、試料を2時間撹拌する。次いで混合物を22±3℃に冷却し、少なくとも4時間
保持する(ホールドポイント)。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過する。
4−メチル−2−ペンタノン24g(30mL)およびヘプタン41g(60mL)の、
冷却した(4℃)混合物で、濾過ケーキを洗浄する。HSGC PSCが、有機溶媒が≦
1%になることを示すまで、固体を60℃で乾燥させ、A3を黄褐色の固体、mp215
〜217℃(分解)として72.6g得る。
)ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキ
サミド(A4)
シクロペンチル−6−(ジメチルカルバモイル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−2−イルアミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(A3)6
7.4g(0.126mol、1.0eq.)、およびトルエン329g(380mL)
を入れる。懸濁液を撹拌し、12±3℃に冷却する。6N塩酸水溶液138g(126m
L、6.0eq)を30分間にわたって加え、バッチ温度を≦15±3℃に維持する。生
じた2相溶液を25±3℃に加温し、この温度を30分間、または、HPLC分析により
判定した場合に、残留出発原料であるA3が≦2%(面積の正規化)になるまで保持する
。プロセスステアリングコントロールを使用して、反応の進行を確認する。1N塩酸水溶
液250g(250mL)を加え、混合物を5分間撹拌する。2相反応混合物を、フィル
ターセル25gを通して濾過する。相を分離する。水性相(生成物を含有する)を、2L
の四ツ口丸底フラスコ(使用装置一覧(Apparatus entry)の4に記載のように装備して
いる)に入れ、15±3℃に冷却する。50%水酸化ナトリウム水溶液62g(41mL
)を徐々に加えて、pHを3.2±0.3に調整し、加える間中、バッチ温度≦27±3
℃を維持する。Si−チオール官能性シリカゲル16.4gを加える。スラリーを50±
3℃で3時間撹拌する。樹脂を濾別し、フラスコおよび濾過ケーキを水50mLですすぐ
。洗浄液と濾液とを合わせる。濾液をフラスコに移し戻し、Si−チオール官能性シリカ
ゲル16.4gを加える。スラリーを50±3℃で3時間撹拌する。シリカゲルを濾別す
る。フラスコおよび濾過ケーキを水50mLですすぐ。洗浄液と濾液とを合わせる。濾液
をフラスコに移し戻し、再びSi−チオール官能性シリカゲル16.4gを加える。スラ
リーを50±3℃で3時間撹拌する。シリカゲルを濾別する。フラスコおよび濾過ケーキ
を水50mLですすぐ。洗浄液と濾液とを合わせる。窒素置換した3LのArgonau
t反応器系に濾液を入れ、15±3℃に冷却する。50%水酸化ナトリウム水溶液17g
(18mL)を徐々に加えてpHを12.5±0.5に調整して、生成物(バッチ体積=
900mL、最大体積)を沈殿させる。試料を22±3℃で少なくとも6時間撹拌する。
固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過する。濾過ケーキを、洗浄液のpHが≦
9になるまで、水340g(85mLを4回)で4回洗浄する。固体を60℃で少なくと
も16時間、または、LODが≦1%になるまで乾燥させ、化合物A4を黄褐色の固体、
mp194〜195℃として45.7g(84.9%、補正)得る。
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドの
コハク酸塩(すなわち化合物A6である式(II)の化合物)の調製
化合物A6
−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−6−カルボキサミドコハク酸塩)を、以下の合成スキームに従って調製する
。
45mol、1.05eq.)、2−プロパノール245g(312mL)を入れる。懸
濁液を撹拌し、65±3℃に加温して透明な溶液を得る。加温しながら、グラスファイバ
ー濾紙を通して溶液を濾過する。A4に加えるために、濾液を30±3℃で保持する。窒
素置換した2Lの四ツ口丸底フラスコに、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−
(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン−6−カルボキサミド(A4)39.11g(0.09mol、1.0e
q)、および2−プロパノール1115g(1420mL)を入れる。生じた懸濁液を撹
拌し、80±3℃に加熱して濁った黄色い溶液を得る。溶液を70±3℃に冷却し、Ce
liteのパッド25gを通して濾過する。温かい、濾過したA4溶液を、窒素置換した
3LのArgonaut反応器系に移し、80±3℃に再加熱する。コハク酸/2−プロ
パノール溶液を1時間にわたって加え、加える間中、80±3℃を維持する。コハク酸溶
液の80%を加えたら、バッチを導入する。加え終えたら、試料を80±3℃で1時間撹
拌し、1時間にわたって20±3℃に冷却し、30分間保持し、固体を濾過する。濾過ケ
ーキを2−プロパノール78g(100mL)で洗浄する。固体を60℃で少なくとも1
6時間、またはLODが≦1%になるまで乾燥させ、化合物A6を、黄色い結晶性固体、
mp202〜203℃として47.16g(94.9%、補正)得る。
実施例4で得た化合物A6の吸湿性を理解するために、0〜90〜0%RHの湿度サイ
クル2回に曝露する。表1および図1は、各サイクルの90%RHで化合物A6が2%ま
で湿度を吸収することを示し、高湿度条件でのわずかな吸湿挙動を反映する。各サイクル
において、90%RHの条件で水分吸収の急激な上昇も認められ、吸着挙動と脱着挙動と
の差は、90%RHの条件で水和物形態の形成が起こっていることを反映している。10
0℃周辺で3%の重量減少を示す吸熱転移を伴う別の結晶形が観察されるように、図2、
3、および4は、化合物A6を90%RHに曝露した際の物理的形態の変化を示し、双方
とも90%RH曝露後の水和物形態への変換を示す。
物形態に変換される。
90%RH下において観察された形態の変化が80%RHでは起きていないことを確認
するために、実施例4で得られた化合物A6を0〜80〜0%RHの湿度サイクルに曝露
する。表2および図5は、80%RHで化合物A6が湿度を0.5%まで吸湿することを
示し、80℃でほぼ非吸湿性の挙動を反映する。図5および6は、無水和物形態を反映す
る80%RHに曝露する際に、式(II)の化合物の物理的形態の安定性を示す。原体お
よび製剤の安定性に関して、75%RHでの物理的形態の安定性が望ましいので、式(I
I)の化合物(無水和物)が開発に適している。
水和物形態へと変換される。
水中における無水和物形態の溶解性は、約30mg/mlである。対照的に、水和物形
態の溶解性は著しく低く、0.5mg/ml未満である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩。
[2] 前記塩は、式(II)
によって示される[1]に記載の塩。
[3] 無水和物形態の、[1]に記載の塩。
[4] 水和物形態の、[1]に記載の塩。
[5] (a)治療上有効な量の[1]〜[4]のいずれかに記載の塩、および
(b)少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、媒体、または賦形剤
を含む医薬組成物。
[6] サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効な量の[1]〜[4]のいずれかに記載の塩を投与するステップを含む方法。
[7] 式(I)の化合物を調製する方法であって、
(1)
と
とを反応させて
を形成することと、
(2)
を
に変換することと
を含む方法。
[8] ステップ(1)が、Pd(OAc) 2 、BINAP、およびCs 2 CO 3 の存在下で行われる、[7]に記載の方法。
[9] ステップ(2)が、HCl水溶液およびトルエンの存在下で行われる、[7]に記載の方法。
[10]
がさらに
に変換される、[7]に記載の方法。
[11] 前記変換は、IPAおよび
の存在下で行われる、[10]に記載の方法。
[12] 式(III)
の化合物を調製する方法であって、
を変換することを含む方法。
[13]
の変換は、MnO 2 、NaCN、
、およびTHFの存在下で行う、請求項12に記載の方法。
[14]
は、
から形成される、[12]に記載の方法。
[15] 式(III)
の化合物を調製する方法であって、
(1)
と
とを反応させて
を形成することと、
(2)
を変換して
を形成することと、
(3)
を変換して
を形成することと、
(4)
を変換して
を形成することと
を含む方法。
[16] 式(IV)
の化合物を調製する方法であって、
(1)
と
とを反応させて
を形成することと、
(2)
を変換して
を形成することと、
(3)
を変換して
を形成することと
を含む方法。
[17] 前記反応は、n−BuOHの存在下で行う、[16]に記載の方法。
[18] 式(IV)
の化合物を調製する方法であって、
(1)
と
とを反応させて
を形成することと、
(2)
をさらに変換して
を形成することと
を含む方法。
Claims (9)
- 以下の図2に示す、図2中の「開始」のX線粉末回折(XRPD)によって特徴付けられる、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
[図2]
- 以下の図2に示す、図2中の「DVS後」のX線粉末回折(XRPD)によって特徴付けられる、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
[図2]
- 以下の図3に示す、図3中の「開始」の示差走査熱量測定(DSC)によって特徴付けられる、請求項1に記載の7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
[図3]
- 以下の図3に示す、図3中の「DVS後」の示差走査熱量測定(DSC)によって特徴付けられる、請求項2に記載の7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
[図3]
- 以下の図4に示す、図4中の「開始」の熱重量分析(TGA)によって特徴付けられる、請求項1に記載の7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
[図4]
- 以下の図4に示す、図4中の「DVS後」の熱重量分析(TGA)によって特徴付けられる、請求項2に記載の7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
[図4]
- 以下の図6に示す、図6中の「開始」のX線粉末回折(XRPD)によって特徴付けられる、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
[図6]
- 以下の図6に示す、図6中の「DVS後」のX線粉末回折(XRPD)によって特徴付けられる、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶。
[図6]
- (a)治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の塩の結晶、および
(b)少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、媒体、または賦形剤
を含む医薬組成物。
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JP7100125B2 (ja) * | 2017-10-27 | 2022-07-12 | フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド | リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス |
WO2019111160A1 (en) * | 2017-12-04 | 2019-06-13 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of ribociclib succinate |
WO2019123364A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Shilpa Medicare Limited | Novel polymorphs of ribociclib mono succinate |
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CN110016024B (zh) * | 2018-01-09 | 2021-09-03 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种合成cdk4/6双重抑制剂的关键中间体及其制备方法和应用 |
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WO2019150181A1 (en) * | 2018-02-05 | 2019-08-08 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt Ltd | Improved process for the preparation of 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-(5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-ylaminuteso)-7h-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide succinate (ribociclib succinate) and its crystalline forms thereof |
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WO2006091737A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Kemia, Inc. | Modulators of gsk-3 activity |
KR101375337B1 (ko) | 2005-07-22 | 2014-03-18 | 퀄컴 엠이엠에스 테크놀로지스, 인크. | 지지 구조물들을 가지는 전자기계 장치들 및 그 제조방법들 |
JP2009524589A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-07-02 | ワイス | 置換されたイソキノリン−1,3(2h,4h)−ジオン、1−チオキソ−1,4−ジヒドロ−2h−イソキノリン−3−オン誘導体、および1,4−ジヒドロ−3(2h)−イソキノロン、ならびにキナーゼインヒビターとしてのそれらの使用 |
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PL2331547T3 (pl) * | 2008-08-22 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Związki pirolopirymidynowe jako inhibitory CDK |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
US20120115878A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-10 | John Vincent Calienni | Salt(s) of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof |
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