JP7369798B2 - Ｃｄｋキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、ＣＤＫキナーゼの活性を阻害する化合物、およびＣＤＫキナーゼによって媒介される癌関連疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼのグループであり、細胞周期や転写調節等の重要な細胞プロセスに密接に関連している。研究によって、ＣＤＫは、それ自体がキナーゼ活性を発揮する代わりに、サイクリンに結合して特定のＣＤＫ－サイクリン複合体を形成することによりプロテインキナーゼ活性を発揮し、それによって細胞周期の相転移の促進、ＤＮＡ合成の開始、細胞転写の調節等の機能を備えている。
現在、ＣＤＫファミリーは１３のメンバー（ＣＤＫ１～ＣＤＫ１３）で構成されている。それらの細胞内機能に従って、それらは２つの主要なカテゴリー：細胞周期を制御するＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６等）と、転写を制御するＣＤＫ（ＣＤＫ７、ＣＤＫ９等）とに分類される。サイクリンには１１のサブタイプがあり、Ａ－Ｉ、ｋおよびＴにちなんで名付けられている。それらの発現は転写的に調節されており、細胞周期中に定期的に変動する。細胞周期の調節に関与するＣＤＫサブタイプのうち、ＣＤＫ４／６は欠くことのできない役割を果たす。癌に関連する細胞周期変異は、主にＧ１期およびＧ１／Ｓ移行期に存在する。ＣＤＫ４／６はサイクリンＤに結合してキナーゼ活性を有する複合体を形成し、オンコスタチンＲｂのリン酸化、Ｓ期に関連する遺伝子の転写の開始、および細胞のチェックポイント通過の促進によるＧ１期からＳ期への移行を介して、結合した転写因子Ｅ２Ｆを放出する。ＣＤＫ４／６の特異的な活性化は、特定の腫瘍の増殖と密接に関連している。ヒトにおける腫瘍の約８０％において、異常なサイクリンＤ－ＣＤＫ４／６－ＩＮＫ４－Ｒｂ経路がある。この経路の変化は、Ｇ１期の進行を促進し、腫瘍細胞の増殖の促進と生存率の改善をもたらす場合がある。したがって、この経路を阻害することは治療戦略であり、ＣＤＫ４／６は抗腫瘍の標的の１つになる。
現在までに、５０を超えるＣＤＫ阻害剤が報告されており、そのうちのいくつかは潜在的な抗腫瘍活性を有している。いくつかの広域スペクトルＣＤＫ阻害剤が抗腫瘍薬として開発されており、いくつかは前臨床または臨床試験を受けている。新しいＣＤＫ阻害剤が絶えず開発されている。最新のＣＤＫ阻害剤である、Ｌ８６－８２７５またはＨＭＲ１２７５としても知られるフラボピリドールは、第１世代のＣＤＫ阻害剤の代表的なものである。有効性が明らかでなく、毒性が高いため、第ＩＩＩ相臨床試験は行われていない。
最近、ファイザー社、イーライ リリー社、ノバルティス社等の一部の製薬会社が、より優れた選択性を備える一連のＣＤＫ阻害剤を次々と報告しており、これらは臨床試験中である。特に関心が持たれているのは、ファイザー社が開発したパルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）、イーライ リリー社が開発したアベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、およびノバルティス社が開発したリボシクリブ（ＬＥＥ０１１）である。
パルボシクリブは、ファイザー社が開発した特異性の高いＣＤＫ４－（ＩＣ５０＝０．０１１μｍｏｌ／Ｌ）およびＣＤＫ６－（ＩＣ５０＝０．０１６μｍｏｌ／Ｌ）選択的阻害剤である（文献１および２を参照）。パルボシクリブは、他のＣＤＫチロシン／セリンおよびスレオニンキナーゼを含む３６種のプロテインキナーゼに対して不活性である。２０１５年２月に、パルボシクリブは、エストロゲン受容体陽性乳癌の患者の治療薬として米国ＦＤＡにより承認された。この化合物の成功は、ＣＤＫ阻害剤の開発の波を再び引き起こした。
アベマシクリブは、経口的に有効なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤であり、ＣＤＫ４（サイクリンＤ１）およびＣＤＫ６（サイクリンＤ３）細胞周期経路を標的とし、潜在的な抗腫瘍活性を有している。アベマシクリブはＣＤＫ４／６を特異的に阻害し、それによって初期のＧ１期の網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化を阻害する。Ｒｂリン酸化の阻害は、ＣＤＫを介したＧ１－Ｓ移行を防ぎ、細胞周期がＧ１期で停止することにより、ＤＮＡ合成を阻害し、癌細胞の増殖を阻害する。２０１７年３月に、イーライ リリー社は、乳癌の治療におけるアベマシクリブの第ＩＩＩ相臨床試験の成功を発表した。
リボシクリブは、もう１つの経口的に有効なＣＤＫ４およびＣＤＫ６選択的阻害剤である（ＩＣ５０はそれぞれ１０ｎｍｏｌ／Ｌおよび３９ｎｍｏｌ／Ｌである）（文献３および４を参照）。予想された通り、リボシクリブはＲｂリン酸化を阻害し、Ｇ０／Ｇ１期停止を引き起こし、腫瘍細胞（Ｂ－ＲａｆまたはＮ－Ｒａｓ変異を伴う黒色腫、乳癌、脂肪肉腫および神経芽細胞腫細胞を含む）の老化を誘発する。２０１７年３月１４日に、リボシクリブは、ホルモン受容体陽性およびヒト上皮成長因子受容体２陰性の閉経後の女性患者の治療のためのアロマターゼ阻害剤との併用療法として米国ＦＤＡにより承認された。
現在、世界中でこの標的に焦点を当てた研究が増えている。ＣＤＫを標的とする小分子阻害薬（特に、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害薬）は開発価値が高い。開発の余地は大きく、この分野における新しい抗腫瘍薬を探索する上で非常に重要である。
ＷＯ２００３／０６２２３６Ａ１ ＷＯ２００５／００５４２６Ａ１ ＷＯ２０１１／１０１４０９Ａ１ ＣＮ１０３７８８１００Ａ
本発明の目的は、ＣＤＫに対するキナーゼ阻害剤化合物を提供することである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 0007369798000001
 ［式中、
Ｑは、任意に置換された６～１８員のアリーレン基または任意に置換された５～１８員のヘテロアリーレン基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、任意に置換された３～８員のヘテロシクリル基、任意に置換された６～１４員の縮合ヘテロシクリル基または任意に置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、任意に置換された３～１０員のシクロアルケニル基、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルケニル基、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル基、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル基、任意に置換された６～１８員のアリール基または任意に置換された５～１８員のヘテロアリール基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシおよびオキソからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５、任意に置換された６～１８員のアリール基、任意に置換された５～１８員のヘテロアリール基または任意に置換された５～８員のラクタム基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してメチルまたはエチルであり；かつ
Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ２は、任意に置換された３～１０員のシクロアルケニル基、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルケニル基、式（Ｉ）におけるＲ２ではない構造のＮ原子と接続している任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル基、または任意に置換された６～１８員のアリール基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシおよびオキソからなる群から選択される。］。
好ましい実施形態では、
Ｑは、任意に置換されたフェニレンまたは任意に置換されたピリジニレンであり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、任意に置換された３～８員のヘテロシクリル基、任意に置換された６～１４員の縮合ヘテロシクリル基または任意に置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル基であり、置換されている場合、置換基は、Ｃ１－６アルキルから選択され；
Ｒ２は、ハロゲン原子、任意に置換されたシクロペンテニル、任意に置換されたシクロヘキセニル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたオキサシクロヘキセニル、任意に置換されたアザシクロヘキセニル、任意に置換されたオキソラニル、任意に置換されたアザシクロペンチル、任意に置換されたオキサシクロヘキシル、任意に置換されたアザシクロヘキシル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイソキサゾリルおよび任意に置換されたキノリルからなる群から選択され、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６アルキルおよびオキソからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５、任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、
Figure 0007369798000002
 からなる群から選択され、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４およびＲ５はいずれもメチルである。
別の好ましい実施形態では、Ｑはフェニレンまたは
Figure 0007369798000003
 である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、以下：
Figure 0007369798000004
 に示すように任意に置換された基であり、置換されている場合、置換基はＣ１－６アルキルから選択される。
別の好ましい実施形態では、Ｃ１－６アルキルはメチルまたはエチルである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、ハロまたは以下：
Figure 0007369798000005
 に示すような任意に置換された基であり、置換されている場合、置換基はＣ１－６アルキルから選択される。
本発明の別の態様では、表１の各実施例の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、ＣＤＫキナーゼの活性を阻害するために使用され；特に、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／６キナーゼの活性を阻害するために使用される。
本発明の別の態様では、有効量の本発明の上記化合物、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様では、ＣＤＫキナーゼ（特に、ＣＤＫ４／６キナーゼ）によって媒介される癌関連疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供され、癌関連疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、前立腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、胃腸間質腫瘍、前立腺腫瘍、マスト細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫または肉腫から選択される。
本発明の化合物は、ＣＤＫキナーゼ（特に、ＣＤＫ４／６キナーゼ）の活性を阻害することができ、癌の治療に使用することができる。
発明の詳細な説明
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、特許請求の範囲に記載される主題が属する技術分野における当業者の１人によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
「Ｃ１－６アルキル」とは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含み、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等の想定されるすべての異性体を含む。「Ｃ１－６アルキル」としては、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルキル、Ｃ３－５アルキル、Ｃ４－５アルキル、Ｃ３－４アルキル、Ｃ３－５アルキルおよびＣ４－５アルキル等の、そこに含まれるすべての部分範囲（sub-range）が含まれる。
「アリール」および「ヘテロアリール」には、単環式基または縮合多環式基（すなわち、隣接する環原子の対を共有する環）が含まれる。「アリール」の例としては、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。「ヘテロアリール」の例としては：
Figure 0007369798000006
 等が挙げられる。
本明細書に記載される「６～１８員のアリーレン」という用語は、６～１８個の炭素原子を有する芳香族炭化水素からの２つの水素原子の引き抜きによって誘導される二価基を指し、例えば、「６～１４員のアリーレン」、「６～１０員のアリーレン」等が挙げられる。例としては、限定されないが、フェニレン、ナフチレン、アントリレン等が挙げられる。
本明細書に記載される「５～１８員のヘテロアリーレン」という用語は、５～１８員のヘテロ芳香族炭化水素からの２つの水素原子の引き抜きによって誘導される二価基を指し、例えば、「５～１４員のヘテロアリーレン」、「５～１０員のヘテロアリーレン」等が挙げられる。例としては、限定されないが、フリレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、イソチアゾリレン、ピリジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン等が挙げられ、好ましくはピリジニレン、ピラゾリレンまたはチエニレン、特に好ましくはピリジニレン、最も好ましくは窒素原子がＲ１の結合位置の３位に位置するピリジニレンである。
本明細書に記載される「３～８員のヘテロシクリル」という用語は、例えば、「３～７員のヘテロシクリル」、「３～６員のヘテロシクリル」、「４～７員のヘテロシクリル」、「４～６員のヘテロシクリル」、「５～７員のヘテロシクリル」、「５～６員のヘテロシクリル」、「６員のヘテロシクリル」等を含む。具体的な例としては、限定されないが、アジリジニル、２Ｈ－アジリジニル、ジアジリジニル、３Ｈ－ジアジレニル、アゼチジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキサシクロヘキサジエニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、４，５－ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、４，５－ジヒドロピラゾリル、２，５－ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、４，５－ジヒドロチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４，５－ジヒドロオキサゾリル、４，５－ジヒドロイソキサゾリル、２，３－ジヒドロイソキサゾリル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、６Ｈ－１，３－オキサジニル、４Ｈ－１，３－チアジニル、６Ｈ－１，３－チアジニル、２Ｈ－ピラン、２Ｈ－ピラン－２－オニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル等が挙げられ、好ましくは「５～６員ヘテロシクリル」である。
本明細書に記載される「６～１４員の縮合ヘテロシクリル」という用語は、例えば、「６～１１員の縮合ヘテロシクリル」、「６～１０員の縮合ヘテロシクリル」、「７～１０員の縮合ヘテロシクリル」、「９～１０員の縮合ヘテロシクリル」等を含む。具体的な例としては、限定されないが：
Figure 0007369798000007
 が挙げられる。
本明細書に記載される「６～１２員のスピロヘテロシクリル」という用語は、１つの原子を共有する少なくとも２つの環から形成される、少なくとも１つのヘテロ原子を含む６～１２個の環原子を有する環状構造を指す。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＣＯ、ＳＯおよび／またはＳＯ２等から選択される。この用語は、例えば、「６～１１員のスピロヘテロシクリル」、「７～１１員のスピロヘテロシクリル」、「７～１０員のスピロヘテロシクリル」、「７～９員のスピロヘテロシクリル」、「７～８員のスピロヘテロシクリル」等が含まれる。例としては、限定されないが、例えば：
Figure 0007369798000008
 が挙げられる。
本明細書に記載される「３～１０員のシクロアルケニル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有する環状モノオレフィン部分からの１つの水素原子の引き抜きによって誘導される環状アルケニル基を指し、例えば、「３～８員のシクロアルケニル」、「４～６員のシクロアルケニル」等が挙げられる。例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル等が挙げられる。
本明細書に記載される「３～１０員のヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロ原子を含む３～１０員の環状モノオレフィン部分からの１つの水素原子の引き抜きによって誘導されるヘテロシクロアルケニル基を指し、例えば、「３～８員のヘテロシクロアルケニル」、「４～６員のヘテロシクロアルケニル」等が挙げられる。例としては、限定されないが：
Figure 0007369798000009
 が挙げられる。
本明細書に記載される「３～１０員のシクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有するシクロアルカン部分からの１つの水素原子の引き抜きによって誘導される環状アルキル基を指し、例えば、「３～８員のシクロアルキル」、「４～６員のシクロアルキル」等が挙げられる。例としては、限定されないが、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル等が挙げられる。
本明細書に記載される「３～１０員のヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルカン部分からの１つの水素原子の引き抜きによって誘導されるヘテロシクロアルキル基を指し、例えば、「３～８員のヘテロシクロアルキル」、「４～６員のヘテロシクロアルキル」等が挙げられる。例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンタニル、アザシクロヘキサニル、アゼパニル、アゾカニル、アゾニニル等が挙げられる。
本明細書に記載される「オキソ」という用語は、酸素原子が炭素原子または窒素原子に結合している置換基を指す。酸素原子が炭素原子に結合している構造の具体的な例としてはカルボニルが挙げられ、酸素原子が窒素原子に結合している基の具体的な例としてはＮ－オキシドが挙げられる。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。「Ｃ１－６アルコキシ」とは（Ｃ１－６アルキル）Ｏ－を指し、Ｃ１－６アルキルは本明細書で定義されている通りである。「ハロ－Ｃ１－６アルキル」は、ハロ－（Ｃ１－６アルキル）－を指し、Ｃ１－６アルキルは本明細書で定義される通りである。ハロ－Ｃ１－６アルキルとしては、Ｃ１－６アルキルのすべての水素原子が－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等のハロゲンで置換された過ハロゲン化Ｃ１－６アルキルが挙げられる。
本明細書に記載される「５～８員のラクタム基」という用語は、環に－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ基を含むラクタムからの１つの水素原子の引き抜きによって誘導される基を指し、例えば、「５～７員のラクタム基」が挙げられる。例としては、限定されないが：
Figure 0007369798000010
 が挙げられる。
本発明の化合物は、その薬学的に許容可能な塩に調製するか、またはその薬学的に許容可能な塩として使用することができる。これは、当技術分野で知られている任意の塩形成手段によって行うことができる。例えば、薬学的に許容可能な塩は、無機酸付加塩または有機酸付加塩等の酸付加塩であり得る。例えば、薬学的に許容可能な塩はまた、化合物中の酸性プロトンを金属イオンで置換することによって形成される塩、または化合物に有機塩基または無機塩基に配位させることによって形成される塩であり得る。
製剤、組成物または成分に関して本明細書で使用される「薬学的に許容可能」という用語は、治療される対象の全体的な健康に持続的な有害な影響を及ぼさないか、または化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的無毒であることを意味する。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療対象である疾患または健康状態の１つ以上の症状をある程度緩和するための、投与される剤または化合物の十分量を指す。結果は、病気の兆候、症状または原因の低減および／または緩和、あるいは生物系の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療用途の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく臨床的に有意な疾患症状の低減をもたらすために必要な量である。個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験等の技術を用いて決定することができる。「治療有効量」という用語には、例えば、予防有効量が含まれる。本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく所望の薬理学的効果または治療的改善を達成するのに有効な量である。「効果量」または「治療有効量」は、化合物の代謝、年齢、体重、対象の全身状態、治療対象の健康状態、治療対象の健康状態の重症度、および処方する医師の判断の変動により、対象ごとに異なり得ることが理解される。一例として、治療有効量は日常的な実験によって決定され得、限定されないが、用量漸増臨床試験が挙げられる。
キナーゼに関し、本明細書で使用される「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibiting）」および「阻害剤」という用語は、ＣＤＫ４／６キナーゼの活性の阻害を意味する。
本明細書に開示される化合物を調製するための一般的な方法に関して、当技術分野で知られている反応を参照することができる。当業者であれば、本明細書に開示されるような化合物の構造に個々の部分を導入するために、当業者に知られている反応を調整または修正するための適切な試薬および条件を合理的に選択することができる。
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は、合成されてもよく、または、限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（カリフォルニア州トーランス）またはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）等の商業的供給源から入手することができる。本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th Ed., (Wiley 1992)；Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)；Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd Ed., (Wiley 1999)；Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)；およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような、当業者に知られている技術および材料を使用して合成することができる。
反応の生成物は、必要に応じて、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等の慣用技術を使用して単離および精製することができる。このような生成物は、物理定数やスペクトルデータ等の慣用手段を使用して特性評価され得る。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される合成方法により、単一の異性体または異性体の混合物に調製することができる。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有することができ、各中心は、ＲまたはＳ配置で存在する。本明細書に示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体は、必要に応じて、当技術分野で知られている方法、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離によって得ることができる。
ジアステレオマー混合物は、公知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、物理化学的特性の違いに基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。一つの実施形態では、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーカラムによって分離することができる。他のいくつかの実施形態において、エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびそれらの混合物を含むすべてのそのような異性体は、本明細書に記載される組成物の成分と見なされる。
本明細書に記載の方法および処方には、本明細書に記載される化合物のＮ－オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）または薬学的に許容可能な塩、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。状況によっては、化合物は互変異性体として存在してもよい。すべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、溶媒和されていない形態、および水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒を用いて溶媒和された形態で存在することができる。本明細書に示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると見なされる。
酸化されていない形態は、限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等の適切な不活性有機溶媒中で、０～８０℃で、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等の還元剤で処理することにより、Ｎ－オキシドから調製することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグに調製される。「プロドラッグ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。状況によっては、親薬物よりも容易に投与できるため、プロドラッグは多くの場合において有用である。例えば、場合によっては、活性化合物自体が経口投与によって生物学的に利用可能であることが困難であり、この目標を達成するためにプロドラッグを使用することができる。プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が改善されている可能性がある。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を促進するために、可逆的薬物誘導体として設計することができる。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大させる。例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるFedorak, et al., Am. J. Physiol, 269: G210-218(1995)；McLoed, et al., Gastroenterol, 106: 405-413(1994)；Hochhaus, et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)；J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87(1987)；J. Larsen, et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)；Sinkula, et al., J. Pharm. Sd., 64:181-210 (1975)；T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, the A.C.S. Symposium Series, Vol. 14；およびEdward B. Roche, Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987を参照されたい。プロドラッグの非限定的な例は、水溶性が移動性の弊害となる細胞膜を通過するのを促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与され、その後、水溶性が有利に働く細胞内部に入ると、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得、ペプチドは代謝されて活性部分が露出される。特定の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時に、プロドラッグは、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上のステップまたはプロセスによって、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態の化合物に酵素的に代謝される。薬学的に活性な化合物は、該活性な化合物がｉｎ ｖｉｖｏ投与時に再生されるようにプロドラッグを生成するように改変することができる。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を変更するように、副作用または毒性をマスクするように、薬物の効果を改善するように、または薬物の他の特徴または特性を変更するように設計することができる。ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物力学的プロセスおよび薬物代謝の知識に基づいて、薬学的に活性な化合物が公知になると、当業者はその化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392；Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401；およびSaulnier, et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照されたい)。
本明細書に記載される誘導体を生成するためにｉｎ ｖｉｖｏで代謝される本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、活性化合物のプロドラッグまたは他の誘導体であり得る。
本明細書に記載される化合物は、分子式および構造式で本明細書に記載されているものと同一であるが、１つ以上の原子が、同じ元素に属するが自然界で見られる通常の原子質量または質量と異なる原子質量または質量を有する核種によって置換されている同位体を含む化合物を包含する。例えば、本明細書に記載される化合物の任意の位置に水素が存在する場合、水素の同位体（例えば、プロチウム、重水素、トリチウム等）がその位置に存在する場合も含まれる。本明細書に記載される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されないが、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。特定の同位体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体）を含む本明細書に記載の化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要とする生物への投与時に代謝されて代謝産物を生成し、次いでそれが使用されて、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらす。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成され、および／または使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類としては、限定されないが：（１）化合物の遊離塩基形態と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の薬学的に許容可能な無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、アジピン酸、セバシン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、ヒプリン酸、ゲンチシン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、ニコチン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の薬学的に許容可能な有機酸とを反応させることによって形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）またはアルミニウムイオンによって置換される場合に形成される塩；または（３）有機または無機塩基の配位によって形成される塩が挙げられる。許容可能な有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン等が挙げられる。許容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、限定されないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分光法、質量分析法またはそれらの任意の組み合わせを含む様々な方法を用いて分析および同定することができる。
塩は、以下の技術の少なくとも１つを用いることによって回収することができる：濾過、非溶媒を用いた沈殿とそれに続く濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合、凍結乾燥。
薬学的に許容可能な塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製または形成することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和されていない形態および溶媒和された形態で存在することができる。一般に、溶媒和された形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的について、溶媒和されていない形態と同等であると見なされる。
本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アモルファス形態、球形形態およびナノ粒子形態を含む様々な形態であり得る。さらに、本明細書に記載される化合物には、多形体としても知られる結晶形が含まれる。多形体としては、元素組成が同じであるが結晶充填配置が異なる化合物が挙げられる。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度等の様々な要因により、単結晶形が支配的になる可能性がある。
薬学的に許容可能な塩、多形体および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特性化は、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着および顕微鏡学を含む様々な技術を用いて達成され得る。熱分析法は、限定されないが、多形転移を含む熱化学的劣化または熱物理的プロセスに対処し、そのような方法は、多形形態間の関係を分析し、重量損失を決定し、ガラス転移温度を見出すため、または賦形剤適合性研究のために用いられ得る。このような方法としては、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および熱重量および赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられる。Ｘ線回折法としては、限定されないが、単結晶および粉末回折計とシンクロトロン源とが含まれる。使用される様々な分光技術としては、限定されないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳおよびＮＭＲ（液体および固体）が挙げられる。様々な顕微鏡技術としては、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いた走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）法、ＥＤＸを用いた環境走査型電子顕微鏡（気体または水蒸気雰囲気下）、ＩＲ顕微鏡法およびラマン顕微鏡法が挙げられる。
本明細書における担体としては、従来の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤、および必要に応じて、香料、甘味料等が挙げられ、これらは薬学の分野において通常用いられている。本発明の薬剤は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、経口液体および注射剤等の様々な形態に調製することができる。様々な剤形の上記の薬剤は、薬学の分野における従来の方法によって調製することができる。
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、応答を測定するアッセイにおいて、ＣＤＫ４／６キナーゼ等のＣＤＫキナーゼの阻害等の最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を指す。
以下の特定の非限定的な実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法でも本開示を限定するものではない。さらなる詳述がなくても、当業者であれば、本明細書の説明に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。
化合物の合成
以下の略語は、後述する合成スキームで使用される：
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル；
Ｅｔ：エチル；
Ｈ：時間；
ｒｔ／ＲＴ：室温；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＨＡＴＵ：２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド；
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド；
ＤＰＰＦ ＰｄＣｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム；
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム。
合成スキームＩ
ステップ１：
Figure 0007369798000011
１Ｌの二口フラスコに１００ｇの化合物１－１および９１ｇの化合物１－２を入れ、次いで５００ｍＬのジオキサンを溶媒として添加した。水分離器および凝縮器を接続した。９ｍＬの塩酸溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を１１５℃に加熱し、１時間反応させた。次いで、２ｍＬのＨＣｌ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、制御された９５℃の温度で一晩反応を行った。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ｐＨをアルカリ性の値に調整した。混合物を濃縮してジオキサンを除去し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、アセトン：ｎ－ヘキサン＝１：８～１：５）で精製して４０ｇの生成物を得た。
ステップ２：
Figure 0007369798000012
二口フラスコに４０ｇの化合物１－３を入れ、次いで２５０ｍＬのアセトニトリルを（超音波）溶解のために添加した。アルゴンの保護下、氷塩浴中で２０ｍＬの化合物１－４をゆっくりと滴下し、１時間反応を行った。反応完了後、４０ｍＬのＤＭＦを添加し、氷塩浴中で撹拌しながら１時間反応を行った。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１０～１：５）で精製して３８ｇの生成物を得た。
ステップ３：
Figure 0007369798000013
１Ｌのフラスコに３８ｇの化合物１－５を入れ、次いで６６５ｍＬのアセトニトリルを溶媒として添加した。アルゴンの保護下で温度を－３０℃に下げた。次いで、２７．５ｇの化合物１－６をゆっくりと添加し、撹拌しながら５分間反応させた。反応物を２時間室温に温めた。反応完了後、酢酸エチルおよび飽和食塩水を添加して抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１０～１：５）で精製して４７ｇの生成物を得た。
ステップ４：
Figure 0007369798000014
２Ｌのフラスコに４７ｇの化合物１－７を入れ、次いで９４０ｍＬのエタノールを溶媒として添加した。４７０ｍＬのアンモニア水溶液を添加し、８３．５ｍＬの過酸化水素水溶液（３０％）を室温でゆっくりと滴下した。添加後、混合物を一晩撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮してエタノールを除去し、濾過して淡黄色の固体を得た。固体を純水で洗浄し、続いてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサン（１：１）で洗浄して白色固体にし、真空乾燥して３７ｇの生成物を得た。
ステップ５：
Figure 0007369798000015
１００ｍＬのフラスコに６ｇの化合物１－８を入れ、次いで１０ｍＬのジクロロメタンを添加して溶解させた。次いで、２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、混合物を濃縮して溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７～８に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して３．６ｇの生成物を得た。
ステップ６：
Figure 0007369798000016
２５０ｍＬフラスコに３ｇの化合物１－９、１００ｍＬのジクロロメタン、次いで２．４ｇの化合物１－１０を入れた。室温で撹拌した後、トリエチルアミン（４．５ｇ）をゆっくりと滴下した。ＴＬＣでモニターして反応が完了した後、反応混合物を濃縮して直接使用できるようにした。
ステップ７：
Figure 0007369798000017
２５０ｍＬのフラスコに、ステップ６で得られた粗化合物１－１１を入れた。次いで、１００ｍＬのエタノールを溶媒として添加し、１．７ｇの水酸化カリウムを添加した。混合物を加熱して一晩還流させた。反応完了後、酢酸を添加してｐＨを５～６に調整した。固形物を沈殿させ、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、続いて少量のジエチルエーテルで洗浄し、赤外光下で乾燥して２．５ｇの生成物を得た。
ステップ８：
Figure 0007369798000018
１００ｍＬの耐圧チューブに２．５ｇの化合物１－１３を入れ、次いで２０ｍＬの化合物１－１４および１０ｍＬのＤＩＰＥＡを添加した。混合物を１２５℃に加熱し、４８時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮して、過剰のオキシ塩化リンおよびＤＩＰＥＡを除去した。１００ｍＬの酢酸エチルを添加して溶解および希釈した。氷水浴に少量の角氷を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下してｐＨを７～８に調整した。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１．５ｇの生成物を得た。
ステップ９：
Figure 0007369798000019
１００ｍＬのフラスコに３．９ｇの化合物１－１５および０．９ｇの水素化ホウ素ナトリウムを入れ、次いで４０ｍＬのＴＨＦを溶媒として添加した。２ｍＬのイソプロパノールを添加した後、撹拌しながら室温で１時間反応を行った。反応完了後、反応混合物を濾過して固形物を除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、過剰のＴＨＦ、イソプロパノールおよびＤＣＭを除去した。次いで、溶媒としてＤＣＭおよび５ｇのＤＤＱを添加し、室温で３０分間反応させた。反応完了後、反応混合物を濾過して固形物を除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を濾液に添加し、次いでＤＣＭで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して３ｇの生成物を得た。
ステップ１０：
Figure 0007369798000020
５０ｍＬのフラスコに１ｇの化合物１－１６、０．９ｇの化合物１－１７、０．３ｇのＤＰＰＦ ＰｄＣｌ２および０．９ｇの炭酸カリウムを入れ、次いで１０ｍＬのトルエンおよび１ｍＬの水を溶媒として添加した。アルゴンの保護下、１００℃で一晩反応を行った。反応完了後、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液を添加して抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して４３０ｍｇの生成物を得た。
ステップ１１：
Figure 0007369798000021
１００ｍＬのフラスコに、４３０ｍｇの化合物１－１８、５６５ｍｇの化合物１－１９、１０６ｍｇのＸａｎｔＰｈｏｓ、８４ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３および９００ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを入れ、次いで２０ｍＬのトルエンを溶媒として添加した。混合物を１０５℃に加熱し、アルゴンの保護下で一晩反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して２００ｍｇの生成物を得た。
ステップ１２：
Figure 0007369798000022
５０ｍＬのフラスコに１５０ｍｇの化合物１－２０を入れ、次いで１５ｍＬのテトラヒドロフランを溶媒として添加した。０℃で１０分間撹拌した後、５６ｍｇのＮＢＳをゆっくりと添加し、０℃で撹拌しながら１５分間反応させた。反応の完了をモニターした後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１６０ｍｇの生成物を得た。
ステップ１３：
Figure 0007369798000023
５０ｍＬのフラスコに１００ｍｇの化合物１－２２、４２ｍｇの化合物１－２３、１３ｍｇのＤＰＰＦ ＰｄＣｌ２および３８ｍｇの炭酸カリウムを入れた。次いで、１５ｍＬのジオキサンを溶媒として添加し、１．５ｍＬの水を添加した。混合物を１１０℃に加熱し、アルゴンの保護下で一晩反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、厚い分取プレート上で薄層クロマトグラフィーにより精製して１０ｍｇの生成物を得た。
ステップ１４：
Figure 0007369798000024
２５ｍＬのフラスコに１０ｍｇの化合物１－２４を入れた。５ｍＬのジクロロメタンを添加して溶解し、次いで０．５ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（３Ｎ）を添加した。混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮して溶媒および過剰のＨＣｌ／ＭｅＯＨを除去し、真空乾燥して９ｍｇの生成物を得た。
合成スキームＩＩ
ステップ１：
Figure 0007369798000025
５０ｍＬの耐圧チューブに２．２ｇの化合物１－１６を入れた。１０ｍＬのテトラヒドロフランを溶媒として添加し、次いで５ｍＬのアンモニア水（質量分率２８％）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応混合物を直接濃縮して溶媒および過剰のアンモニア水を除去して２．３ｇの生成物を得た。
ステップ２：
Figure 0007369798000026
５０ｍＬのフラスコに２．３ｇの化合物２－２および１５ｍＬの化合物２－３を入れた。混合物を１００℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサン（１：１）の混合物で洗浄し、真空乾燥して２．２ｇの生成物を得た。
ステップ３：
Figure 0007369798000027
１０ｍＬのフラスコに２００ｍｇの化合物２－４、２１１ｍｇの化合物２－５、４０ｍｇの触媒（ＣＡＳ：１４４７９６３－７５－８）および２．５ｍＬの酢酸カリウム溶液（０．５Ｎ）を入れた。混合物を１００℃に加熱し、アルゴンの保護下で２時間反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１１０ｍｇの生成物を得た。
ステップ４：
Figure 0007369798000028
５０ｍＬのフラスコに１１０ｍｇの化合物２－６および２０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。混合物を氷水浴中で１０分間撹拌した。次いで８６ｍｇの化合物２１をゆっくりと添加した。反応の完了をモニターした後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１５０ｍｇの生成物を得た。
ステップ５：
Figure 0007369798000029
５０ｍＬのフラスコに１５０ｍｇの化合物２－７、１４９ｍｇの化合物２－８、３７．４ｍｇのＤＰＰＦ ＰｄＣｌ２および１０６ｍｇの炭酸カリウムを添加した。次いで１５ｍＬのジオキサンを溶媒として添加し、水１．５ｍＬを添加した。混合物を１１０℃に加熱し、アルゴンの保護下で一晩反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して８０ｍｇの生成物を得た。
ステップ６：
Figure 0007369798000030
５０ｍＬのフラスコに８０ｍｇの化合物２－９を入れた。１０ｍＬのテトラヒドロフランを溶媒として添加し、次いで５ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）を添加した。混合物を加熱還流し、４時間反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥して５０ｍｇの生成物を得た。
ステップ７：
Figure 0007369798000031
５０ｍＬのフラスコに５０ｍｇの化合物２－１１、１２９ｍｇの化合物２－１２、１２．８ｍｇのＸａｎｔＰｈｏｓ、１０ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３および３２ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを入れ、次いで１５ｍＬのトルエンを溶媒として添加した。混合物を１１０℃に加熱し、アルゴンの保護下で一晩反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、厚い分取プレート上で薄層クロマトグラフィーにより精製して１０ｍｇの生成物を得た。
ステップ８：
Figure 0007369798000032
２５ｍＬのフラスコに１０ｍｇの化合物２－１３を入れた。５ｍＬのジクロロメタンを添加して溶解し、次いで０．５ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（３Ｎ）を添加した。混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮して溶媒および過剰のＨＣｌ／ＭｅＯＨを除去し、真空乾燥して９ｍｇの生成物を得た。
合成スキームＩＩＩ
ステップ１：
Figure 0007369798000033
１００ｍＬのフラスコに、５００ｍｇの化合物２－２、９６４ｍｇの化合物３－１、１３５．８ｍｇのＸａｎｔＰｈｏｓ、１０７．５ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３および３３８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを入れ、次いで４０ｍＬのトルエンを溶媒として添加した。混合物を１０５℃に加熱し、アルゴンの保護下で一晩反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して４８０ｍｇの生成物を得た。
ステップ２：
Figure 0007369798000034
５０ｍＬのフラスコに２３０ｍｇの化合物３－２、１２１ｍｇの化合物１－１７、３５ｍｇのＤＰＰＦ ＰｄＣｌ２および１０１ｍｇの炭酸カリウムを入れた。１５ｍＬのジオキサンを溶媒として添加し、次いで１．５ｍＬの水を添加した。混合物を１１０℃に加熱し、アルゴンの保護下で一晩反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１５０ｍｇの生成物を得た。
その他のステップについては、合成スキームＩのステップ１２、１３および１４を参照されたい。
合成スキームＩＶ
ステップ１：
Figure 0007369798000035
１００ｍＬのフラスコに１ｇの化合物２－２を入れ、次いで５０ｍＬのＤＭＦを添加して溶解させた。混合物を氷水浴中で１０分間撹拌し、次いで１．０６ｇの化合物４－１を（３回に分けて１５分間隔で）添加した。０．５時間の反応後、反応をモニターした。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して０．９ｇの生成物を得た。
ステップ２：
Figure 0007369798000036
１００ｍＬのフラスコに０．９ｇの化合物４－２、６１０ｍｇの化合物２－８、１９４ｍｇのＤＰＰＦ ＰｄＣｌ２および７３２ｍｇの炭酸カリウムを入れた。５０ｍＬのジオキサンを溶媒として添加し、次いで５ｍＬの水を添加した。混合物を７２℃に加熱し、アルゴンの保護下で一晩反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して３８０ｍｇの生成物を得た。
ステップ３：
Figure 0007369798000037
１００ｍＬのフラスコに３８０ｍｇの化合物４－３、５５９ｍｇの化合物３－１、７８ｍｇのＸａｎｔＰｈｏｓ、６２ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３および１３１ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを入れ、次いで３０ｍＬのトルエンを溶媒として添加した。混合物を１０５℃に加熱し、アルゴンの保護下で一晩反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して３９０ｍｇの生成物を得た。
ステップ４：
Figure 0007369798000038
１００ｍＬのフラスコに４３ｍｇの化合物４－４、５２ｍｇの化合物４－５および１ｍｇのＤＭＡＰを入れ、次いでアセトニトリルを溶媒として添加した。室温で一晩反応を行った。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して３５ｍｇの生成物を得た。
ステップ５：
Figure 0007369798000039
１００ｍＬのフラスコに３５ｍｇの化合物４－６、２１ｍｇの化合物４－７、４ｍｇのＤＰＰＦ ＰｄＣｌ２および９．５ｍｇのフッ化カリウムを入れ、次いで５ｍＬのＤＭＳＯを溶媒として添加した。混合物をマイクロ波で１３０℃に加熱し、アルゴンの保護下で１時間反応させた。反応完了後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより精製して７ｍｇの生成物を得た。
ステップ６：
Figure 0007369798000040
２５ｍＬのフラスコに７ｍｇの化合物４－８を入れた。５ｍＬのジクロロメタンを添加して溶解し、次いで０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。室温で撹拌しながら２時間反応を行った。反応完了後、反応混合物を濃縮して溶媒および過剰のＴＦＡを除去し、真空乾燥して７ｍｇの生成物を得た。
合成スキームＶ
ステップ１：
Figure 0007369798000041
マイクロ波チューブに化合物４－４（１．０ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１９ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５７．１１ｍｇ）、酢酸カリウム（４５９．６３ｍｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。アルゴンの保護下、マイクロ波中、１３５℃で１．５時間反応を行った。反応完了後、抽出のためにＥＡおよびＨ２Ｏを添加して層を分離した。有機相を乾燥して水を除去し、スピン乾燥し、カラムを通して精製して（勾配溶出、溶離液：ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５～１：１）化合物５－２（７８７．６ｍｇ）を得た。
ステップ２：
Figure 0007369798000042
マイクロ波チューブに化合物５－２（５０ｍｇ）、化合物５－３（３４．１８ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．３２ｍｇ）、フッ化カリウム（２１．１２ｍｇ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を入れた。アルゴンの保護下、マイクロ波中、１３０℃で１．５時間反応を行った。反応完了後、抽出のためにＥＡおよびＨ２Ｏを添加して層を分離した。有機相をスピン乾燥し、薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物５－４（７ｍｇ）を得た。
ステップ３：
Figure 0007369798000043
２５ｍＬのフラスコに７ｍｇの化合物５－４を入れた。５ｍＬのジクロロメタンを添加して溶解し、次いで０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮して溶媒および過剰のＴＦＡを除去し、真空乾燥して６．３ｍｇの生成物を得た。
合成スキームＶＩ
ステップ１：
Figure 0007369798000044
１００ｍＬの反応フラスコに化合物１－１６（５００ｍｇ）、塩酸ジメチルアミン（２１０．４７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４７．７２ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８６．６８ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０ｇ）およびトルエン（１５ｍＬ）を入れた。ＣＯガスを充填し、混合物を１０５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物をセライトパッドを通して吸引濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液をスピン乾燥し、カラムを通して精製して（勾配溶出、溶離液：ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３～３：１）生成物６－２（２５０ｍｇ）を得た。
ステップ２：
Figure 0007369798000045
氷水浴中で、反応フラスコに化合物６－２（２５０ｍｇ）、ＴＨＦ（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を入れ、ＮＢＳ（２００ｍｇ）を少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌した。氷浴を取り除き、温度を室温に上げ、混合物をさらに１時間撹拌した。反応完了後、ＥＡおよびＨ２Ｏを添加し、静置して、層を分離した。有機相を乾燥し、スピン乾燥し、カラムを通して精製して（勾配溶出、溶離液：ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１～３：１）化合物６－３（１２５ｍｇ）を得た。
ステップ３：
Figure 0007369798000046
マイクロ波チューブに化合物６－３（１５０ｍｇ）、１－シクロペンテンボロン酸ピナコール（１４３．８６ｍｇ）、触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．１６ｍｇ）および炭酸カリウム（１７０．７４ｍｇ）を入れ、次いでジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を溶媒として添加した。アルゴンの保護下で、マイクロ波中１１０℃で１時間反応を行った。反応完了後、ＥＡおよびＨ２Ｏを添加し、静置して、層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、カラムを通して精製して（勾配溶出、溶離液：ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１～３：１）化合物６－４（１００ｍｇ）を得た。
ステップ４：
Figure 0007369798000047
２０ｍＬの耐圧チューブに４５０ｍｇの化合物６－４を入れた。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を溶媒として添加し、次いで８ｍＬのアンモニア水（質量分率２８％）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応混合物を直接濃縮して溶媒および過剰のアンモニア水を除去して３００ｍｇの生成物を得た。
ステップ５：
Figure 0007369798000048
反応フラスコに化合物６－５（４０ｍｇ）、化合物６－６（６７．６３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．７５ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．３８ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３５．４２ｍｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を入れた。混合物を１０５℃に加熱し、アルゴンの保護下で一晩撹拌した。反応完了後、固体を濾別し、濾液をスピン乾燥し、薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物６－７（４３ｍｇ）を得た。
ステップ６：
Figure 0007369798000049
２５ｍＬのフラスコに４３ｍｇの化合物６－７を入れた。５ｍＬのジクロロメタンを添加して溶解し、次いで１ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮して溶媒および過剰のＴＦＡを除去し、真空乾燥して６０ｍｇの生成物を得た。
合成スキームＶＩＩ
ステップ１：
Figure 0007369798000050
５０ｍＬのフラスコに１５０ｍｇの化合物４－３、１６８ｍｇの化合物１－１７、３９ｍｇのＤＰＰＦ ＰｄＣｌ２および１４８ｍｇの炭酸カリウムを入れ、次いで１０ｍＬのトルエンおよび１ｍＬの水を溶媒として添加した。アルゴン保護下、１１０℃で一晩反応させた。反応完了後、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液を添加して抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して９０ｍｇの生成物を得た。
ステップ２：
Figure 0007369798000051
１００ｍＬの反応フラスコに９０ｍｇの化合物７－１、適量のＰｄ／Ｃ触媒を入れ、続いて８ｍＬのテトラヒドロフランおよび１５ｍＬのメタノールを添加した。混合物を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、真空乾燥して中間生成物を得た。
得られた中間生成物を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで１００ｍｇのＤＤＱを添加した。混合物を撹拌し、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出して有機層を得た。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して５０ｍｇの生成物（７－２）を得た。
ステップ３：
Figure 0007369798000052
反応フラスコに２０ｍｇの化合物７－２、３７ｍｇの化合物３－１、４ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３、５ｍｇのキサントホス、１４ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよび１０ｍＬのトルエンを入れた。アルゴンの保護下で、混合物を１０５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、固体を濾別し、濾液をスピン乾燥し、薄層クロマトグラフィーにより精製して７ｍｇの化合物７－３を得た。
ステップ４：
Figure 0007369798000053
２５ｍＬのフラスコに７ｍｇの化合物７－３を入れた。５ｍＬのジクロロメタンを添加して溶解し、次いで１ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応完了後、混合物を濃縮して溶媒および過剰のＴＦＡを除去し、真空乾燥して８．２ｍｇの生成物７－４を得た。
上記の合成スキームＩ～ＶＩＩで得られた塩形成化合物は、例えば、以下の脱塩スキームＩまたはＩＩを用いて、当技術分野で知られている方法によって非塩形成形態に調製することができる。
脱塩スキームＩ
Figure 0007369798000054
フラスコに塩形態の化合物Ｉを入れた。メタノールを溶媒として添加し、次いで過剰量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を撹拌し、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮してメタノールの一部を除去し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、真空乾燥して標的化合物Ｉを得た。
より具体的な例（以下に説明する実施例１１１の化合物）は以下の通りである：
Figure 0007369798000055
２５ｍＬのフラスコに１３ｍｇの化合物８－１を入れた。３ｍＬのメタノールを溶媒として添加し、次いで２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を撹拌し、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮してメタノールの一部を除去し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、真空乾燥して９．４ｍｇの標的化合物８－２を得た。
脱塩スキームＩＩ
Figure 0007369798000056
フラスコに塩形態の化合物ＩＩを入れた。メタノールを溶媒として添加し、次いで過剰量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を撹拌し、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮してメタノールの一部を除去し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、真空乾燥して標的化合物ＩＩを得た。
より具体的な例（以下に説明する実施例１１２の化合物）は以下の通りである：
Figure 0007369798000057
２５ｍＬのフラスコに２７ｍｇの化合物９－１を入れた。３ｍＬのメタノールを溶媒として添加し、次いで３ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を撹拌し、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮してメタノールの一部を除去し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、真空乾燥して２０．５ｍｇの標的化合物９－２を得た。
試験例１：ＣＤＫキナーゼに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性の分析
ｉｎ ｖｉｔｒｏの無細胞キナーゼ活性アッセイにおいて、ＣＤＫ６／サイクリンＤ１（商品名：Ｃａｒｎａ、製品番号０４－１１４）に対する本発明の化合物の半分の阻害濃度（ＩＣ５０）を以下の方法により検出した。アッセイも同様の方法で実施できることに留意されたい。この試験例のアッセイ手順は次のとおりである。
ＣＤＫ６／サイクリンＤ１キナーゼ活性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）法を用いて決定された。測定は、３８４ウェルアッセイプレートを用いて２０μＬの反応容量で行った。キナーゼ、阻害剤、ＡＴＰ（ＣＤＫ６／サイクリンＤ１キナーゼのＫｍに相当する濃度、商品名：Ｓｉｇｍａ、製品番号Ａ７６９９）およびポリペプチド基質（ＣＤＫ６／サイクリンＤ１キナーゼのＫｍに相当する濃度、商品名：Ｃｉｓｂｉｏ、製品番号６４ＣＵＳ０００Ｃ０１Ｂ）を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０２％のＢｒｉｊｉ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴおよび１％のＤＭＳＯ（ｐＨ７．５）からなる反応バッファー中で１．５時間インキュベートした。ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ検出バッファー（商品名：Ｃｉｓｂｉｏ、製品番号６２ＳＤＢＲＤＦ、ＥＤＴＡを含む）で希釈されたペプチド抗体（商品名：Ｃｉｓｂｉｏ、製品番号６４ＣＵＳＫＡＹ）およびＳａ－ＸＬ６６５（商品名：Ｃｉｓｂｉｏ、製品番号６１０ＳＡＸＬＢ）の混合物を添加することにより、反応を停止させた。混合物を室温で１時間インキュベートした後、プレートを読み取った。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、多機能マイクロプレート検出器、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で、励起波長（λＥｘ）３３０ｎｍ、検出波長（λＥｍ）６１５および６６５ｎｍで測定した。活性を、６６５ｎｍでの蛍光と６１５ｎｍでの蛍光との比率によって決定した。各化合物について、様々な濃度の化合物の酵素活性を測定して、ＩＣ５０を決定した。ネガティブコントロールには阻害剤は含まれていなかった。２つの非酵素コントロールを用いてベースラインの蛍光レベルを決定した。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ６．０２ソフトウェアを用いてフィッティングすることによって得られた。
各実施例の化合物および参照実施例の化合物は、表１に詳細に示されるように、上記のスキームに従って調製された。各化合物について８～１０種の濃度を調製し、ＤＭＳＯで処方した。ストック濃度は作業濃度の２００倍であった。例えば、作業濃度が１００ｎＭの場合、処方されたストック溶液の対応する濃度は２０μＭであった。
ＣＤＫキナーゼに対するｉｎ ｖｉｔｒｏの阻害活性の分析において、実施例の化合物および参照実施例の化合物のそれぞれについてＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、ＩＣ５０値の区間（interval）に従って付与され、「＋＋＋」はＩＣ５０＜１００ｎＭを表し；「＋＋」は１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１０００ｎＭを表し；「＋」は１０００ｎＭ≦ＩＣ５０＜３０００ｎＭを表し；「－」は「３０００ｎＭ超」を表す。
Figure 0007369798000058
Figure 0007369798000059
Figure 0007369798000060
Figure 0007369798000061
Figure 0007369798000062
Figure 0007369798000063
Figure 0007369798000064
Figure 0007369798000065
Figure 0007369798000066
Figure 0007369798000067
Figure 0007369798000068
Figure 0007369798000069
Figure 0007369798000070
Figure 0007369798000071
Figure 0007369798000072
Figure 0007369798000073
Figure 0007369798000074
Figure 0007369798000075
Figure 0007369798000076
Figure 0007369798000077
Figure 0007369798000078
Figure 0007369798000079
Figure 0007369798000080
Figure 0007369798000081
表１から分かるように、本発明の保護範囲内の実施例の化合物は、ＣＤＫ６キナーゼの活性に対して良好な阻害を引き起こし得る。
試験例２：細胞生存率アッセイ
以下のステップに従って、いくつかの実施例の化合物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞生存率アッセイを行った。
１．回収後、ＭＣＦ－７細胞（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｅｌｌ Ｂａｎｋ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手）を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で培養した。
２．各実施例の化合物について、異なる濃度の８つの化合物溶液を調製した。各濃度の化合物溶液５０μＬを９６ウェルブラックプレートに入れた。
３．細胞濃度を約３０，０００細胞／ｍＬに調整した。１００μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに添加し、約３，０００細胞／ウェルの最終細胞密度になるまで十分に混合した。
４．９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で１６８時間、すなわち７日間インキュベートした。
５．細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）の方法により測定した。蛍光データは、マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、多機能マイクロプレート検出器、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。
６．得られた蛍光データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析した。各濃度の各実施例の化合物について細胞生存率を計算し、各実施例の化合物のＩＣ５０区間を決定した。
実施例の化合物のＩＣ５０値を以下の表２に示す。「＋＋＋」はＩＣ５０＜５００ｎＭを表し；「＋＋」は５００ｎＭ≦ＩＣ５０＜２５００ｎＭを表し；「＋」は２５００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１００００ｎＭを表し；「－」は１００００ｎＭ超を表す。
Figure 0007369798000082
Figure 0007369798000083
Figure 0007369798000084
Figure 0007369798000085
上記の表から分かるように、本発明の化合物は、ＭＣＦ－７細胞に対して優れた阻害効果を達成することができる。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示のみを目的としており、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願の精神および範囲、ならびに添付の請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［式中、
    Ｑは、任意に置換された６～１８員のアリーレン基または任意に置換された５～１８員のヘテロアリーレン基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１は、任意に置換された３～８員のヘテロシクリル基、任意に置換された６～１４員の縮合ヘテロシクリル基または任意に置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、任意に置換された３～１０員のシクロアルケニル基、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルケニル基、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル基、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル基、任意に置換された６～１８員のアリール基または任意に置換された５～１８員のヘテロアリール基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシおよびオキソからなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５、任意に置換された６～１８員のアリール基、任意に置換された５～１８員のヘテロアリール基または任意に置換された５～８員のラクタム基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してメチルまたはエチルであり；かつ
    Ｒ ３ がＨである場合、Ｒ ２ は
    であり、Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ２は、任意に置換された３～１０員のシクロアルケニル基、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルケニル基、式（Ｉ）におけるＲ２ではない構造のＮ原子と接続している任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル基、または任意に置換された６～１８員のアリール基であり、置換されている場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシおよびオキソからなる群から選択される。］。
  2. 前記Ｑが、任意に置換されたフェニレンまたは任意に置換されたピリジニレンであり、置換されている場合、前記置換基が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    前記Ｒ１が、任意に置換された３～８員のヘテロシクリル基、任意に置換された６～１４員の縮合ヘテロシクリル基または任意に置換された６～１２員のスピロヘテロシクリル基であり、置換されている場合、前記置換基が、Ｃ１－６アルキルから選択され；
    前記Ｒ２が、ハロゲン原子、任意に置換されたシクロペンテニル、任意に置換されたシクロヘキセニル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたオキサシクロヘキセニル、任意に置換されたアザシクロヘキセニル、任意に置換されたオキソラニル、任意に置換されたアザシクロペンチル、任意に置換されたオキサシクロヘキシル、任意に置換されたアザシクロヘキシル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイソキサゾリルおよび任意に置換されたキノリルからなる群から選択され、置換されている場合、前記置換基が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６アルキルおよびオキソからなる群から選択され；
    前記Ｒ３が、Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５、任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、
    からなる群から選択され、置換されている場合、前記置換基が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびハロ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；かつ
    Ｒ４およびＲ５がいずれもメチルである、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記Ｑが、フェニレンまたは
    である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記Ｒ１が以下：
    に示すように任意に置換された基であり、置換されている場合、前記置換基がＣ１－６アルキルから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記Ｃ１－６アルキルがメチルまたはエチルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記Ｒ２が、ハロまたは以下：
    に示すように任意に置換された基であり、置換されている場合、前記置換基がＣ１－６アルキルから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 前記化合物が以下：










    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. ＣＤＫ４／６キナーゼの活性を阻害するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 治療有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  10. ＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記癌関連疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、前立腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、胃腸間質腫瘍、前立腺腫瘍、マスト細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫または肉腫である、使用。
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