CN108314686A - 一种新颖的Ribociclib制备方法 - Google Patents
一种新颖的Ribociclib制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108314686A CN108314686A CN201710033354.XA CN201710033354A CN108314686A CN 108314686 A CN108314686 A CN 108314686A CN 201710033354 A CN201710033354 A CN 201710033354A CN 108314686 A CN108314686 A CN 108314686A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvent
- acetonitrile
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CN(C)C(c([n]1C2CCCC2)cc2c1nc(Nc(cc1)ncc1N1CC*CC1)nc2)=O Chemical compound CN(C)C(c([n]1C2CCCC2)cc2c1nc(Nc(cc1)ncc1N1CC*CC1)nc2)=O 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(c([n]1C2CCCC2)cc2c1nc(Nc(cc1)ncc1N1CCNCC1)nc2)=O Chemical compound CN(C)C(c([n]1C2CCCC2)cc2c1nc(Nc(cc1)ncc1N1CCNCC1)nc2)=O RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPSNWJFOBWSCB-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)nc(Cl)c1Br Chemical compound Cc(nc1)nc(Cl)c1Br TXPSNWJFOBWSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMLULJYXUSYGQ-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)nc(NC2CCCC2)c1Br Chemical compound Cc(nc1)nc(NC2CCCC2)c1Br UZMLULJYXUSYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXICMDQPANETK-UHFFFAOYSA-N Cc1nc([n](C2CCCC2)c(CO)c2)c2cn1 Chemical compound Cc1nc([n](C2CCCC2)c(CO)c2)c2cn1 LXXICMDQPANETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGJZMLQVYTXTTN-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc(CO)c(NC2CCCC2)n1 Chemical compound Cc1ncc(CO)c(NC2CCCC2)n1 XGJZMLQVYTXTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCXGDRAQDIIHEF-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc(cc(C(N(C)C)=O)[n]2C3CCCC3)c2n1 Chemical compound Cc1ncc(cc(C(N(C)C)=O)[n]2C3CCCC3)c2n1 UCXGDRAQDIIHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N NC1CCCC1 Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBGHNGROGZGHG-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)ncc1N1CCNCC1 Chemical compound Nc(cc1)ncc1N1CCNCC1 VBBGHNGROGZGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及一种Ribociclib的合成方法，具体反应路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂Ribociclib的制备方法。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％～10％，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，并且40～60岁绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在***腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的的恶性肿瘤之一。
乳腺癌细胞周期G1/S节点常常发生失调帕博赛布是一种口服的CDK4/6选择性抑制剂，通过阻止细胞周期从G 1期进展到S期来防止DNA的合成，能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。可以使肿瘤生长停滞时间延长到原来的两倍——由原先的中位数10个月提高到中位数20个月。
Ribociclib，CAS号：1211441-98-3，化学名称为：7-cyclopentyl-N，N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide，结构式如下：
Ribociclib属于高度特异性周期蛋白依赖性激酶4/6双重抑制剂，可靶向抑制D1/CDK4、D3/CDK6细胞周期，具有潜在的抗肿瘤活性。体外试验表明，ribociclib能够显著抑制17种神经母细胞瘤细胞系中12种的生长，平均IC50为307nmol/L。小鼠每天灌胃给予ribociclib 200mg/kg，可以显著延迟小鼠体内BE2C、1643细胞的生长，但不影响体质量的变化。2016年8月3日，美国FDA授予CDK4/6抑制剂Ribociclib突破性疗法认定，可联合来曲唑用于一线治疗晚期或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。
对于Ribociclib的合成主要有两种方法，一是诺华制药的路线入WO2012064805A1所述：
嘧啶化合物A1和环戊基胺A2经过亲核芳香取代反应得到化合物A3，通过Sonogashira反应，得到化合物A4，随后在碱性条件下环化得到化合物A5，随后在MnO2以及NaCN的条件下得到A6。化合物A6和侧链化合物A7通过Buchwald-Hartwig胺化反应得到化合物A8，在HCl存在下脱除Boc保护基，得到化合物1。
二是苏州明悦医药科技有限公司CN201510300181的合成路线：
酰胺化合物B1溴代以后得到B2，B2与丙二氰反应得到中间体B3，B3再环合得到吡咯衍生物B4，B4经烷基化反应得到氮取代化合物B5，B5再与侧链胍类衍生物B6环合即得目标产物1。
发明内容
本发明提供了一种步骤少、高收率、安全环保的的制备方法。
本发明技术方案如下：
式(2)化合物和式(3)化合物溶于四氢呋喃，、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得到式(4)化合物，反应温度为-20-160℃，优选60-120℃，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1，所述碱和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1。
式(4)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得式(5)化合物，反应温度为-20-105℃，优选20-60℃。
式(5)化合物溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂后在甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸等氧化剂作用下得到(6)化合物。反应温度为-20-160℃，优选60-120℃。
式(6)化合物溶于苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧杂环己烷、四氢呋喃的一种或几种所组成的溶剂后在氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下与侧链化合物(7)偶联制得式(8)化合物，反应温度为-20-160℃；优选60-120℃，式(5)化合物和侧链化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1。
式(8)化合物溶于甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂后在盐酸、醋酸、三氟醋酸等作用下制得目标化合物(1)，反应温度为-20-50℃。
根据本发明的技术方案，各步骤中优选工艺条件及物质的用量比如下：
优选的，步骤(1)中：所述溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂。优选四氢呋喃；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉，优选氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺；
反应温度为-20-160℃，优选60-120℃，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1，所述碱和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1；
优选的，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂，优选甲醇、乙醇；
所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉，优选甲醇钠、乙醇钠；反应温度为-20-140℃，优选20-80℃；
优选的，步骤(3)中，所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂。优选为二氯甲烷、乙腈；
所述氧化剂为甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸，优选甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢；
氧化剂与式(5)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1；
反应温度为-20-160℃，优选0-60℃。
优选的，步骤(4)中，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧杂环己烷、四氢呋喃的一种或几种所组成的溶剂。优选为二甲亚砜、甲苯；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱；
式(6)化合物与侧链化合物(7)摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1
反应温度为-20-160℃，优选20-120℃。
优选的，步骤(5)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，优选甲醇、甲苯；
所述酸为盐酸、醋酸、三氟醋酸等，优选盐酸；
反应温度为-78-160℃，优选-20-120℃。
本发明的技术特点和优益效果：
本发明以简单试剂为起始原料，经过环合、氧化、偶联、去保护反应得到目标产物(1)，本发明所涉及到的合成策略具有原料易得、步骤短、收率高、易操作、安全环保，有利于工业化生产，降低生产成本。
具体实施方式
一下结合实例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应当涵盖在本发明的保护范围之内。
实施案例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”除特殊说明外均为质量百分比。
实施例1：2-(cyclopentyl(5-formyl-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)amino)-N，N-dimethylacetamide(化合物4)的制备
向1000ml圆底烧瓶中加入18.8克化合物2(100mmol)、18.7克化合物3(110mmol)，500ml无水四氢呋喃，10.1克三乙胺(100mmol)，室温下反应。TLC检测原料化合物2反应完全后停止反应，减压回收溶剂得黄色固体，石油醚/乙酸乙酯重结晶得28.0克淡黄色固体，收率90％。
实施例2：7-cyclopentyl-N，N-dimethyl-2-(methylthio)-7H-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide(化合物5)的制备
向500ml圆底烧瓶中加入16克化合物4(50mmol)，6.8克乙醇钠(100mmol)，200ml无水乙醇，回流反应，TLC检测原料消失后即停止反应，减压下回收溶剂的油状物，加水、乙酸乙酯各1500ml萃取，萃取两次合并乙酸乙酯层，减压下回收乙酸乙酯得淡黄色产物，石油醚/乙酸乙酯重结晶得12克化合物5，收率80％。
实施例3：7-cyclopentyl-N，N-dimethyl-2-(methylsulfonyl)-7H-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide(化合物6)的制备
向500ml圆底烧瓶中加入15.2克化合物5(50mmol)，13.2克65％间氯过氧苯甲酸(100mmol)，200ml二氯甲烷，在室温下反应。TLC检测化合物(5)消失后停止反应。加水100ml萃取两次，合并二氯甲烷层，减压下回收溶剂得黄色固体石油醚/乙酸乙酯重结晶两次得产物(化合物6)11克，收率80％。
实施例4：tert-butyl 4-(6-((7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)-7H-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(化合物8)的制备
向500ml圆底烧瓶中加入16.8克化合物6(50mmol)，15.3克侧链化合物7(55mmol)，5.5克三乙胺溶于300毫升四氢呋喃，回流反应。TLC检测化合物(6)消失后停止反应。减压回收溶剂，加水、乙酸乙酯各200ml萃取两次，合并乙酸乙酯层，减压下回收乙酸乙酯的黄色固体，石油醚/乙酸乙酯重结晶得产物(化合物8)18克，收率65％。
Claims (6)
1.一种Ribociclib(化合物1)的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体路线如下：
反应步骤如下：
1)式(2)化合物和式(3)化合物溶于四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等的作用下得到式(4)化合物，反应温度为-20-120℃；
2)式(4)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等作用下得式(5)化合物，反应温度为-78-140℃；
3)式(5)化合物溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂后在甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸作用下得到(6)化合物，反应温度为-20-160℃，反应温度为-20-160℃；
4)式(6)化合物溶于苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂后在与侧链化合物(7)偶联制得式(8)化合物，反应温度为-20-160℃；
5)式(8)化合物溶于甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂后在盐酸、醋酸、三氟醋酸等作用下制得目标化合物(1)，反应温度为-20-50℃。
2.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于步骤1)中式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，所述碱和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。
3.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤2)所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂，所用催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等，所述碱和式(4)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。
4.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤3)所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，所述氧化剂为甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸等，所述氧化剂与式(5)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。
5.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤4)所述溶剂苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，侧链化合物(7)与式(6)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。
6.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤5)所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，所述酸为盐酸、醋酸、三氟醋酸等。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710033354.XA CN108314686A (zh) | 2017-01-18 | 2017-01-18 | 一种新颖的Ribociclib制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710033354.XA CN108314686A (zh) | 2017-01-18 | 2017-01-18 | 一种新颖的Ribociclib制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108314686A true CN108314686A (zh) | 2018-07-24 |
Family
ID=62892728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710033354.XA Pending CN108314686A (zh) | 2017-01-18 | 2017-01-18 | 一种新颖的Ribociclib制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108314686A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10723739B2 (en) | 2018-05-14 | 2020-07-28 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of Ribociclib and intermediates thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101945867A (zh) * | 2007-12-19 | 2011-01-12 | 安姆根有限公司 | 作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物 |
| CN103201275A (zh) * | 2010-11-10 | 2013-07-10 | 诺华有限公司 | 7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的盐及其制备方法 |
-
2017
- 2017-01-18 CN CN201710033354.XA patent/CN108314686A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101945867A (zh) * | 2007-12-19 | 2011-01-12 | 安姆根有限公司 | 作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物 |
| CN103201275A (zh) * | 2010-11-10 | 2013-07-10 | 诺华有限公司 | 7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的盐及其制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10723739B2 (en) | 2018-05-14 | 2020-07-28 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of Ribociclib and intermediates thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022215260B2 (en) | Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors | |
| AU2014287209B2 (en) | Kinase inhibitors for the treatment of disease | |
| CN104496983B (zh) | 一种帕博西尼的制备方法 | |
| CN104447743B (zh) | 帕博西尼的制备方法 | |
| EP3559000B1 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation methods and uses theirof | |
| CN109627239B (zh) | 成纤维细胞生长因子受体的抑制剂 | |
| US9573932B2 (en) | Synthesis of intermediates in the preparation of ALK inhibitor | |
| CN105189479A (zh) | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| CA2944610C (en) | (5,6-dihydro)pyrimido[4,5-e]indolizines | |
| CN102153519B (zh) | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 | |
| CN106232596A (zh) | 含有砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物 | |
| SG190856A1 (en) | Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine | |
| WO2017133670A1 (en) | Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza | |
| TW200938201A (en) | Pyrrolopyrimidine derivative as PI3K inhibitor and use thereof | |
| CA3044889A1 (en) | Pyrimido[5,4-b]indolizine or pyrimido[5,4-b]pyrrolizine compound, preparation method and use thereof | |
| EA031639B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И 2,3-ДИГИДРО-1H-ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ROS1 | |
| CN107573333B (zh) | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 | |
| CN105524045A (zh) | 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 | |
| CN107089984B (zh) | 一种替卡格雷的合成方法 | |
| CN112898314A (zh) | 去泛素化酶抑制剂的制备与应用 | |
| AU2016362394B2 (en) | Heterocycle compounds and uses thereof | |
| CN105198821A (zh) | 洛昔替尼的制备方法 | |
| CN108314686A (zh) | 一种新颖的Ribociclib制备方法 | |
| CN108623599A (zh) | 一种快速合成Ribociclib方法 | |
| US9453001B2 (en) | Avanafil preparation method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180724 |