CN110016024B - 一种合成cdk4/6双重抑制剂的关键中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺中间体(化合物I)及其制备方法和应用，包括以下步骤：以2,4‑二氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(化合物II)为起始原料，先通过上保护基来制备化合物III；化合物III通过插羰反应得到化合物IV；再经过脱保护基得到化合物V；选择性脱氯得到化合物VI；化合物VI上环戊基得到化合物I；化合物I水解得到化合物VII；再酰胺化制得2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺(化合物VIII)。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种CDK4/6双重抑制剂关键中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备方法和应用。
背景技术
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺是医药合成的一种重要中间体。可以用来制备一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，可以显著抑制多种神经细胞瘤生长，用于乳腺癌晚期治疗，近期临床研究结果表明疗效显著，因此具有广阔的市场前景。
诺华公司在专利CN102186856(B)公开了2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法：
试剂和条件：(a)环戊基胺，DIPEA，室温，过夜，收率：89％；(b)丙炔醛二乙基乙缩醛，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，TEA，DMF，100℃，13h，43％；(c)TBAF，65℃，2h，82％；(d)二噁烷，浓HCl，室温，82％；(e)过硫酸氢钾，DMF，室温，6h，85％；(f)二异丙基乙基胺，HBTU，二甲基甲酰胺，二甲基胺/乙醇溶液，室温，30min，79％。
该路线存在以下问题：选用原料价格较为昂贵，使用了较多的贵金属催化剂；经过6步反应，偶联反应收率比较低等不足；总收率为17.28％，收率低，工艺成本较高，污染重。
诺华公司在专利CN105399743A中公开了2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的另一种制备方法：
试剂和条件：(g)环戊基胺，DIPEA，40℃，过夜，收率88％；(h)炔丙醇，Pd(PPh3)2Cl2，TBAF，THF/H2O，回流，2h，收率47.4％；(i)TBAF，THF，60℃，1h；(j)MnO2，NaCN，二甲胺/THF，DMF。
该路线存在以下问题：选用丙炔醇作为侧链进行偶联，反应体系杂质多，收率较低；化合物XIV关环反应产生的杂质难于除去；化合物XV制备VIII的过程中，使用了剧毒的***，不环保；且使用了大量的二氧化锰作为氧化剂；工艺放大操作不便。
上海医药工业研究院在专利CN107266451A中公开了2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的另一种制备方法：
试剂和条件：(k)Pd(PPh3)2Cl2，TBAF，THF，回流，24h，收率：88.2％；(l)TBAF，THF，90℃，12h，收率84％；(m)浓盐酸，EA，室温，8h，收率98％；(n)NaBr，四甲基哌啶，THF，NaClO，0℃-室温，12h，收率：86％；(o)I2，过氧化氢叔丁醇，DMF，70℃，24h，收率72.8％。
该路线虽然在收率上比上述两个路线有所提高，但是仍然存在以下问题：用到了昂贵的金属催化剂；原料化合物XVI不易得到；最后一步用到过氧化物，存在一定的安全风险。因此不适宜工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供合成2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的新的中间体及其制备方法和应用，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备。
本发明提供了一种结构式(I)的化合物：
化合物I的制备方法，包括：
其中：R1为苯磺酰基或者对甲苯磺酰基。
化合物II制备化合物III的步骤中，酰氯为苯磺酰氯或者对甲苯磺酰氯；所述的碱为氢化钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺、二异丙基乙基胺或者上述的碱中再加入催化量的N,N-4-二甲氨基吡啶；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或者1，4-二氧六环；反应温度范围为0～30℃。
化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的碱为二异丁基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或者二(三甲基硅基)氨基钠；二氧化碳为二氧化碳气体或者干冰。反应温度范围为-100～0℃；化合物III与碱的摩尔比为1∶1～1∶10。
化合物IV制备化合物V的步骤中，碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钠或者叔丁醇钾；反应温度范围0～40℃；化合物IV与碱的摩尔比为1∶1～1∶3。
化合物V制备化合物VI的步骤中，酸性物质为氯化铵或者醋酸。反应温度范围50～100℃；化合物V与Zn的摩尔比为1∶5～1∶10。
化合物VI制备化合物I的步骤中，所述的碱选用三乙胺、DIPEA或者碳酸铯；反应温度范围50～100℃；化合物VI、碱与溴代环戊烷的摩尔比范围为1∶2～5∶2～5；反应溶剂为DMF、DMA或者1,4-二氧六环。
化合物I在碱性条件发生水解反应得到制备化合物VII：
化合物VII在缩合剂作用下，与二甲胺发生酰胺化反应得到化合物VIII：
上述两个反应式中，化合物I制备化合物VII的步骤中，所述的碱选用氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂；反应温度范围20～100℃。
化合物VII制备化合物VIII的步骤中，碱选用DIPEA、DBU或者TEA；缩合剂选用CDI、EDCI、HATU或者HBTU；二甲胺的试剂选用选用二甲胺甲醇溶液、二甲胺四氢呋喃溶液、二甲胺盐酸盐；反应温度范围-20～50℃。
以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物II)为起始原料，先通过上保护基来制备化合物III；化合物III通过插羰反应得到化合物IV；再经过脱保护基得到化合物V；选择性脱氯得到化合物VI；化合物VI上环戊基得到化合物I；化合物I水解得到化合物VII；再酰胺化制得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物VIII)。
有益效果
本发明以(化合物II)为原料，先对N上保护基来制备化合物III；再插羰反应得到化合物IV；脱保护基得到化合物V；选择性脱氯制备化合物VI；再上环戊基得到新的中间体化合物I；化合物I水解；最后酰胺化得到化合物VIII。化合物VIII的制备总路线共计7步反应，总收率可达29.5％，产品纯度高达99％以上。本发明路线步骤短，条件温和，操作简便，工艺稳定，纯化方便，易于放大生产，更为突出的是，有效避免了现有技术中所使用的剧毒化学品***，使整个合成工艺安全，环保。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；
DIPEA：二异丙基乙基胺；
TEA：三乙胺；
DMAP：N,N-4-二甲氨基吡啶；
LDA：二异丁基氨基锂；
LiHMDS：二(三甲基硅基)氨基锂；
NaHMDS：二(三甲基硅基)氨基钠；
DCM：二氯甲烷；
THF：四氢呋喃；
2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；
EA：乙酸乙酯；
CDI：羰基二咪唑；
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲；
HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐；
HOBt：1-羟基苯并***；
TBAF：四丁基氟化铵。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III-1的制备：
50L双层釜中，将化合物II(2500g，13.3mol，1.0e.q.)加入20L二氯甲烷中，加入三乙胺(2019g，19.95mol，1.5e.q.)，加毕，0℃下，滴加苯磺酰氯(2584g，14.63mol，1.1e.q.)，控温0～10℃，滴加完毕，10℃搅拌反应5h，LC-MS检测反应完毕。往反应液中加入25L的水，充分搅拌后分液，有机相用25L饱和碳酸氢钠溶液洗涤，25L水洗涤后分液，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后，用石油醚打浆，干燥，得化合物III-1为淡黄色固体3675.0g，收率84.2％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)8.26-8.25(d，2H)，(7.78-7.58，m，4H)，6.72-6.71(d，1H)。
化合物IV-1的制备：
将二异丙胺(616.7g，6.09mol，1.0e.q.)和20L四氢呋喃加入50L双层釜中，-40℃滴加正丁基锂(2436mL，6.09mol，1.0e.q.)，0℃下搅拌30min，制取的LDA待用。降温到-100℃，滴加化合物III-1(2000g，6.09mol，1.0e.q.)的10L四氢呋喃溶液，-100℃下搅拌反应1h，加入约1kg干冰，加完后搅拌反应30min，LC-MS显示反应完毕。往反应液里缓慢滴加3L的饱和氯化铵水溶液淬灭反应。稀盐酸调节pH至2，EA萃取，水洗涤后，分液，有机相干燥后，减压蒸除溶剂，加入石油醚打浆后，干燥得化合物IV-1为黄色固体2000g，收率88.2％，纯度98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，8.28-8.25(d，2H)，7.85-7.75(m，3H)，7.40(s，1H)。
化合物V的制备：
将化合物IV-1(2000g，5.3mol，1.0e.q.)，4L四氢呋喃和8L水，加入到50L单层釜中，加毕，0℃下，滴加NaOH(212g，5.3mol，1.0e.q.)的水溶液4L，滴加完毕，0℃下搅拌反应1h，LC-MS显示反应完毕。将反应液加入稀盐酸中，析出大量类白色固体，抽滤后干燥得化合物V为淡黄色固体1246g，直接投入下一步反应。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)13.50(s，1H)，7.21(s，1H)。
化合物VI的制备：
将化合物V(1246g，5.3mol，1.0e.q.)加入到50L的反应釜中，加入6L的甲醇，3.5LDMF，氯化铵(1219g，22.79mol，4.3e.q.)，水浴下，分批加入锌粉(3465.5g，53.1mol，10e.q.)，加毕，50℃下搅拌反应24h后，LC-MS显示反应完毕。抽滤，残渣先用甲醇淋洗，再用二氯甲烷淋洗，减压蒸除溶剂，残液倒至冰的稀盐酸中，析出大量黄色固体析出，充分搅拌后，乙醇、石油醚分别打浆后，干燥得化合物VI为黄色固体794.8g，两步收率75.9％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，13.05(s，1H)，9.08(s，1H)，7.21(s，1H)。化合物I的制备：
在50L的单层釜内，将化合物VI(794g，4.1mol，1.0e.q.)加入到7L的DMF中，加入碳酸铯(2672g，8.2mol，2.0e.q.)，四乙基氯化铵(154.6g，0.93mol，0.2e.q.)，快速滴加溴代环戊烷(1222g，8.2mol，2.0e.q.)，加热至100℃，搅拌反应6h。LC-MS显示反应完毕。将反应液降温至40℃，加入甲叔醚，搅拌后抽滤，滤液倒至冰水中，甲叔醚萃取，合并有机相，水洗，减压蒸除溶剂，加入甲醇打浆，干燥后的化合物I为黄色固体958.1g，收率70％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)9.09(s，1H)，5.67-5.63(t，1H)，5.38-5.35(m，2H)，2.51-2.26(m，2H)，2.04-1.92(m，6H)，1.82-1.74(m，8H)。(ESI-TOF)m/z：[M+2]+calcd for C17H20ClN3O2：333.82；found：333；335。
实施例2
化合物III-2的制备：
50L双层釜中，将化合物II(2500g，13.3mol，1.0e.q.)加入30L THF中，0℃下，分批加入NaH(797.8g，19.95mol，1.5e.q.)，加毕，0℃下，滴加对甲苯磺酰氯(3042g，15.96mol，1.2e.q.)，控温0～10℃，滴加完毕，20℃搅拌反应6h，LC-MS检测反应完毕。往反应液中加入35L的水，充分搅拌后分液，有机相用30L饱和碳酸氢钠溶液洗涤，30L水洗涤后分液，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后，用石油醚打浆，干燥，得化合物III-2为淡黄色固体3881.3g，收率85.3％。
化合物IV-2的制备：
化合物III-2(2000g，5.84mol，1.0e.q.)的10L四氢呋喃溶液，冷却至-50℃，滴加2.5M NaHMDS(11.69L，29.22mol，5.0e.q.)的THF溶液，滴加完毕，-50℃下搅拌反应1h，加入约1kg干冰，加完后搅拌反应30min，LC-MS显示反应完毕。往反应液里缓慢滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应。稀盐酸调节pH至2，EA萃取，水洗涤后，分液，有机相干燥后，减压蒸除溶剂，加入石油醚打浆后，干燥得化合物IV-2为黄色固体1921.7g，收率85.2％，纯度98％。
化合物V的制备：
将化合物IV-2(1921g，4.98mol，1.0e.q.)，10L甲醇，加入到50L单层釜中，加毕，0℃下，滴加甲醇钠(537.4g，9.95mol，2.0e.q.)的甲醇溶液4L，滴加完毕，20℃下搅拌反应3h，LC-MS显示反应完毕。将反应液加入稀盐酸中，析出大量类白色固体，抽滤后干燥得化合物V为淡黄色固体1156g，直接投入下一步反应。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)13.5(s，1H)，7.21(s，1H)。
化合物VI的制备：
将化合物V(1156g，4.98mol，1.0e.q.)加入到50L的反应釜中，加入9L的乙醇，醋酸(1794g，29.88mol，6.0e.q.)，水浴下，分批加入锌粉(2428.5g，37.35mol，7.5e.q.)，加毕，100℃下搅拌反应24h后，LC-MS显示反应完毕。抽滤，残渣先用甲醇淋洗，再用二氯甲烷淋洗，减压蒸除溶剂，残液倒至冰的稀盐酸中，析出大量黄色固体析出，充分搅拌后，乙醇、石油醚分别打浆后，干燥得化合物VI为黄色固体768.5g，两步收率78.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，13.05(s，1H)，9.08(s，1H)，7.21(s，1H)。
化合物I的制备：
在50L的单层釜内，将化合物VI(768.5g，3.89mol，1.0e.q.)加入到7L的1,4-二氧六环中，加入TEA(1379g，13.61mol，3.5e.q.)，滴加溴代环戊烷(2029g，13.61mol，3.5e.q.)，加热至50℃，搅拌反应6h。LC-MS显示反应完毕。将反应液降温至30℃，加入甲叔醚，搅拌后抽滤，滤液倒至冰水中，甲叔醚萃取，合并有机相，水洗，减压蒸除溶剂，加入甲醇打浆，干燥后的化合物I为黄色固体950.5g，收率73.2％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)9.09(s，1H)，5.67-5.63(t，1H)，5.38-5.35(m，2H)，2.51-2.26(m，2H)，2.04-1.92(m，6H)，1.82-1.74(m，8H)。(ESI-TOF)m/z：[M+2]+calcd for C17H20ClN3O2：333.82；found：333；335。
实施例3
化合物III-1的制备：
50L双层釜中，将化合物II(2500g，13.3mol，1.0e.q.)加入20L二氯甲烷中，加入DBU(3035g，19.95mol，1.5e.q.)，加毕，0℃下，滴加苯磺酰氯(2819g，15.96mol，1.2e.q.)，控温0～10℃，滴加完毕，30℃搅拌反应5h，LC-MS检测反应完毕。往反应液中加入25L的水，充分搅拌后分液，有机相用25L饱和碳酸氢钠溶液洗涤，25L水洗涤后分液，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后，用石油醚打浆，干燥，得化合物III-1为淡黄色固体3723.1g，收率85.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，8.26-8.25(d，2H)，(7.78-7.58，m，4H)，6.72-6.71(d，1H)。
化合物IV-1的制备：
将2.5M LiHMDS(24360mL，60.9mol，10.0e.q.)的THF溶液加入50L双层釜中，0℃滴加，0℃滴加化合物III-1(2000g，6.09mol，1.0e.q.)的10L四氢呋喃溶液，0℃下搅拌反应3h，通入CO2气体，搅拌反应2h后，LC-MS显示反应完毕。往反应液里缓慢滴加3L的饱和氯化铵水溶液淬灭反应。稀盐酸调节pH至2，EA萃取，水洗涤后，分液，有机相干燥后，减压蒸除溶剂，加入石油醚打浆后，干燥得化合物IV-1为黄色固体1931.2g，收率85.2％，纯度98％。
化合物V的制备：
将化合物IV-1(1900g，5.1mol，1.0e.q.)，10L1,4-二氧六环，加入到50L单层釜中，加毕，0℃下，滴加叔丁醇钠(1470g，15.3mol，3.0e.q.)的四氢呋喃溶液5L，滴加完毕，0℃下搅拌反应2h，LC-MS显示反应完毕。将反应液加入稀盐酸中，析出大量类白色固体，抽滤后干燥得化合物V为淡黄色固体1183g，直接投入下一步反应。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)13.5(s，1H)，7.21(s，1H)。
化合物VI的制备：
将化合物V(1183g，5.1mol，1.0e.q.)加入到50L的反应釜中，加入6L的甲醇，3.5LDMF，氯化铵(818.4g，15.3mol，3e.q.)，水浴下，分批加入锌粉(1667.4g，25.5mol，5e.q.)，加毕，75℃下搅拌反应18h后，LC-MS显示反应完毕。抽滤，残渣先用甲醇淋洗，再用二氯甲烷淋洗，减压蒸除溶剂，残液倒至冰的稀盐酸中，析出大量黄色固体析出，充分搅拌后，乙醇、石油醚分别打浆后，干燥得化合物VI为黄色固体788.9g，两步收率78.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，13.05(s，1H)，9.08(s，1H)，7.21(s，1H)。化合物I的制备：
在50L的单层釜内，将化合物VI(788.9g，3.99mol，1.0e.q.)加入到7L的DMF中，加入DIPEA(2580g，19.96mol，5.0e.q.)，滴加溴代环戊烷(2973.1g，19.95mol，5.0e.q.)，75℃，搅拌反应16h。LC-MS显示反应完毕。将反应液降温至40℃，加入甲叔醚，搅拌后抽滤，滤液倒至冰水中，甲叔醚萃取，合并有机相，水洗，减压蒸除溶剂，加入甲醇打浆，干燥后的化合物I为黄色固体1012.3g，收率76％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)9.09(s，1H)，5.67-5.63(t，1H)，5.38-5.35(m，2H)，2.51-2.26(m，2H)，2.04-1.92(m，6H)，1.82-1.74(m，8H)。(ESI-TOF)m/z：[M+2]+calcd for C17H20ClN3O2：333.82；found：333；335。
实施例4
化合物III-1的制备：
50L双层釜中，将化合物II(2500g，13.3mol，1.0e.q.)加入20L 1,4-二氧六环中，加入DIPEA(2578.5g，19.95mol，1.5e.q.)，DMAP(162.2g，1.33mol，0.1e.q.)，加毕，0℃下，滴加苯磺酰氯(2583.9g，14.63mol，1.1e.q.)，控温0～10℃，滴加完毕，30℃搅拌反应5h，LC-MS检测反应完毕。往反应液中加入25L的水，充分搅拌后分液，有机相用25L饱和碳酸氢钠溶液洗涤，25L水洗涤后分液，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后，用石油醚打浆，干燥，得化合物III-1为淡黄色固体3810.5g，收率87.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，8.26-8.25(d，2H),7.78-7.58(m，4H)，6.72-6.71(d，1H)。
化合物IV-1的制备：
将二异丙胺(616.7g，6.09mol，1.0e.q.)和20L四氢呋喃加入50L双层釜中，-40℃滴加正丁基锂(2436mL，6.09mol，1.0e.q.)，0℃下搅拌30min，制取的LDA待用。降温到-78℃，滴加化合物III-1(2000g，6.09mol，1.0e.q.)的10L四氢呋喃溶液，-100℃下搅拌反应1h，通入CO2气体，加完后搅拌反应30min，LC-MS显示反应完毕。往反应液里缓慢滴加3L的饱和氯化铵水溶液淬灭反应。稀盐酸调节pH至2，EA萃取，水洗涤后，分液，有机相干燥后，减压蒸除溶剂，加入石油醚打浆后，干燥得化合物IV-1为黄色固体1820.1g，收率80.3％，纯度98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，8.28-8.25(d，2H)，7.85-7.75(m，3H)，7.40(s，1H)。
化合物V的制备：
将化合物IV-1(1800g，4.84mol，1.0e.q.)，6L THF和4L水，加入到50L单层釜中，加毕，0℃下，滴加LiOH(202.9g，4.83mol，1.0e.q.)的水溶液3L，滴加完毕，40℃下搅拌反应2h，LC-MS显示反应完毕。将反应液加入稀盐酸中，析出大量类白色固体，抽滤后干燥得化合物V为淡黄色固体1010.7g，收率90％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)13.5(s，1H)，7.21(s，1H)。
化合物VI的制备：
将化合物V(1010.7g，4.36mol，1.0e.q.)加入到50L的反应釜中，加入8L的甲醇，乙酸(2618.3g，43.6mol，10e.q.)，水浴下，分批加入锌粉(2851.1g，43.6mol，10e.q.)，加毕，50℃下搅拌反应28h后，LC-MS显示反应完毕。抽滤，残渣先用甲醇淋洗，再用二氯甲烷淋洗，减压蒸除溶剂，残液倒至冰的稀盐酸中，析出大量黄色固体析出，充分搅拌后，乙醇、石油醚分别打浆后，干燥得化合物VI为黄色固体605.6g，收率70.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，13.05(s，1H)，9.08(s，1H)，7.21(s，1H)。
化合物I的制备：
在50L的单层釜内，将化合物VI(605.6g，3.06mol，1.0e.q.)加入到7L的DMA中，加入TEA(1552.5g，15.33mol，5.0e.q.)，滴加溴代环戊烷(912.1g，6.2mol，2.0e.q.)，75℃，搅拌反应16h。LC-MS显示反应完毕。将反应液降温至40℃，加入甲叔醚，搅拌后抽滤，滤液倒至冰水中，甲叔醚萃取，合并有机相，水洗，减压蒸除溶剂，加入甲醇打浆，干燥后的化合物I为黄色固体674.2g，收率66％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)9.09(s，1H)，5.67-5.63(t，1H)，5.38-5.35(m，2H)，2.51-2.26(m，2H)，2.04-1.92(m，6H)，1.82-1.74(m，8H)。(ESI-TOF)m/z：[M+2]+calcd for C17H20ClN3O2：333.82；found：333；335。
实施例5
化合物VII的制备：
将化合物I(958.1g，2.87mol，1.0e.q.)置于20L的四口瓶中，加入2.0L的四氢呋喃，6L的水，氢氧化锂(240.9g，5.74mol，2.0e.q.)，50℃下，充分搅拌16h，LC-MS显示反应完毕，浓盐酸调PH至2，有大量黄色固体析出，甲叔醚打浆，抽滤得化合物VII为黄色固体718.3g，收率94.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，9.09(s，1H)，7.38(s，1H)，5.81-5.73(m，1H)，2.30-2.28(m，2H)，2.06-2.00(m，4H)，1.67-1.66(m，2H)。化合物VIII的制备：
在10L的四口瓶内，将化合物VII(516g，1.95mol，1.0e.q.)加入到3L DMF中，0℃下，加入DIPEA(1004g，7.8mol，4.0e.q.)，-20℃下，分批加入HBTU(1479g，3.9mol，2.0e.q.)，搅拌反应0.5h，5℃下，滴加二甲胺的四氢呋喃溶液(2.0M)1.17L，搅拌反应1h，LC-MS显示反应完毕。反应液倒入9L的冰水中，搅拌后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，稀盐酸洗涤后，干燥，减压蒸除溶剂，石油醚打浆，过滤得化合物VIII为黄色固体416.8g，收率73.1％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.63-1.66(m，2H)，1.95-2.04(m，4H)，2.21-2.24(m，2H)，2.50(s，1H)，3.01-3.06(d，6H)，4.78-4.82(m，1H)，6.80(s，1H)，8.97(s，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+2]+calcd for C14H17ClN4O：292.77；found：292；294。
实施例6
化合物VII的制备：
将化合物I(950.5g，2.84mol，1.0e.q.)置于20L的四口瓶中，加入2L的四氢呋喃，6L的水，氢氧化钠(227.8g，5.69mol，2.0e.q.)，20℃下，充分搅拌18h，LC-MS显示反应完毕，浓盐酸调PH至2，有大量黄色固体析出，甲叔醚打浆，抽滤得化合物VII为黄色固体719.1g，收率95.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，9.09(s，1H)，7.38(s，1H)，5.81-5.73(m，1H)，2.30-2.28(m，2H)，2.06-2.00(m，4H)，1.67-1.66(m，2H)。化合物VIII的制备：
在10L的四口瓶内，将化合物VII(719.1g，2.70mol，1.0e.q.)加入到6L DMF中，0℃下，加入DIPEA(1399.2g，10.83mol，4.0e.q.)，-20℃下，分批加入HATU(2566.6g，6.75mol，2.5e.q.)，搅拌反应0.5h，5℃下，滴加二甲胺甲醇溶液(2.5M)1.62L，搅拌反应1h，LC-MS显示反应完毕。反应液倒入12L的冰水中，搅拌后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，稀盐酸洗涤后，干燥，减压蒸除溶剂，石油醚打浆，过滤得化合物VIII为黄色固体617.4g，收率78.1％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.63-1.66(m，2H)，1.95-2.04(m，4H)，2.21-2.24(m，2H)，2.50(s，1H)，3.01-3.06(d，6H)，4.78-4.82(m，1H)，6.80(s，1H)，8.97(s，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+2]+calcd for C14H17ClN4O：292.77；found：292；294。
实施例7
化合物VII的制备：
将化合物I(1012.3g，3.03mol，1.0e.q.)置于20L的四口瓶中，加入4.0L的四氢呋喃，6L的水，氢氧化钾(510.4g，9.10mol，3.0e.q.)，20℃下，充分搅拌18h，LC-MS显示反应完毕，浓盐酸调PH至2，有大量黄色固体析出，甲叔醚打浆，抽滤得化合物VII为黄色固体727.0g，收率90.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，9.09(s，1H)，7.38(s，1H)，5.81-5.73(m，1H)，2.30-2.28(m，2H)，2.06-2.00(m，4H)，1.67-1.66(m，2H)。化合物VIII的制备：
在10L的四口瓶内，将化合物VII(727.0g，2.73mol，1.0e.q.)加入到6L DMF中，20℃下，CDI(887.3g，5.47mol，2.0e.q.)搅拌反应0.5h，5℃下，滴加二甲胺甲醇溶液(2.5M)2.18L，搅拌反应1h，LC-MS显示反应完毕。反应液倒入12L的冰水中，搅拌后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，稀盐酸洗涤后，干燥，减压蒸除溶剂，石油醚打浆，过滤得化合物VIII为黄色固体399.6g，收率50.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm))1.63-1.66(m，2H)，1.95-2.04(m，4H)，2.21-2.24(m，2H)，2.50(s，1H)，3.01-3.06(d，6H)，4.78-4.82(m，1H)，6.80(s，1H)，8.97(s，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+2]+calcd for C14H17ClN4O：292.77；found：292；294。
实施例8
化合物VII的制备：
将化合物I(674.2g，2.02mol，1.0e.q.)置于20L的四口瓶中，加入4L的1，4-二氧六环，6L的水，氢氧化锂(211.9g，5.05mol，2.5e.q.)，100℃下，充分搅拌10h，LC-MS显示反应完毕，浓盐酸调PH至2，有大量黄色固体析出，甲叔醚打浆，抽滤得化合物VII为黄色固体511.5g，收率95.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)，9.09(s，1H)，7.38(s，1H)，5.81-5.73(m，1H)，2.30-2.28(m，2H)，2.06-2.00(m，4H)，1.67-1.66(m，2H)。
化合物VIII的制备：
在10L的四口瓶内，将化合物VII(511.5g，1.93mol，1.0e.q.)加入到5L THF中，0℃下，加入DIPEA(997.8g，7.72mol，4.0e.q.)，20℃下，加入EDCI(739.9g，3.86mol，2.0e.q.)搅拌反应1h，5℃下，加入HOBt(521.6g，3.86mol，2.0e.q.)，搅拌30min后，加入二甲胺盐酸盐(472.1，5.79mol，3.0e.q.)，70℃下搅拌反应10h，LC-MS显示反应完毕。反应液倒入12L的冰水中，搅拌后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，稀盐酸洗涤后，干燥，减压蒸除溶剂，石油醚打浆，过滤得化合物VIII为黄色固体171.2g，收率30.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.63-1.66(m，2H)，1.95-2.04(m，4H)，2.21-2.24(m，2H)，2.50(s，1H)，3.01-3.06(d，6H)，4.78-4.82(m，1H)，6.80(s，1H)，8.97(s，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+2]+calcd for C14H17ClN4O：292.77；found：292；294。
Claims (8)
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
其中：R1为苯磺酰基或者对甲苯磺酰基。
2.根据权利要求1中所述的化合物I的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，酰氯为苯磺酰氯或者对甲苯磺酰氯；所述的碱为氢化钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺、二异丙基乙基胺或者在上述的碱中再加入催化量的N,N-4-二甲氨基吡啶。
3.根据权利要求1中所述的化合物I的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的碱为二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或者二(三甲基硅基)氨基钠；二氧化碳为二氧化碳气体或者干冰。
4.根据权利要求1或者权利要求3所述的化合物I的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为-100～0℃；化合物III与碱的摩尔比为1∶1～1∶10。
5.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钠或者叔丁醇钾；反应温度范围0～40℃；化合物IV与碱的摩尔比为1∶1～1∶3。
6.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，所述的酸性物质为氯化铵或者醋酸。
7.根据权利要求1或者权利要求6中所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，反应温度范围50～100℃；化合物V与还原剂的摩尔比为1∶5～1∶10。
8.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物I的步骤中，所述的碱选用三乙胺、二异丙基乙基胺或者碳酸铯；反应温度范围50～100℃；化合物VI、碱与溴代环戊烷的摩尔比范围为1∶2～5∶2～5。
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