JP6533270B2 - がんを処置するための抗kir抗体と抗pd−1抗体との組み合わせ - Google Patents
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Description
(a)配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗KIR抗体、
(b)配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗PD−1抗体
のそれぞれの有効量を患者に投与するステップを含み、
少なくとも1投与サイクルを含み、サイクルが、8週間の期間であり、少なくとも1サイクル毎に、用量0.1〜20mg/kg体重の抗KIR抗体が2回投与され、用量0.1〜20mg/kg体重の抗PD−1抗体が4回投与される方法が提供される。
(b)0.3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体;
(c)1mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体;
(d)3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体;
(e)6mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体;または
(f)10mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体。
(a)配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗KIR抗体の用量と、
(b)配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗PD−1抗体の用量と、
(c)本発明の方法において抗KIR抗体および抗PD−1抗体を使用するための説明書と
を含む。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される。
(項目1)
ヒト患者における固形腫瘍を処置する方法であって、前記方法は:
(a)配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗KIR抗体、
(b)配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗PD−1抗体
のそれぞれの有効量を前記患者に投与するステップを含み、ここで
前記方法は、少なくとも1投与サイクルを含み、前記サイクルが、8週間の期間であり、前記少なくとも1サイクル毎に、用量0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kgまたは10mg/kgで2用量の前記抗KIR抗体が投与され、用量3mg/kgで4用量の前記抗PD−1抗体が投与される、方法。(項目2)
前記抗KIR抗体および前記抗PD−1抗体が、次の用量:
(a)0.1mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、
(b)0.3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、
(c)1mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、
(d)3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、
(e)6mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、または
(f)10mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体
で投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗PD−1および抗KIR抗体が、静脈内投与のために製剤化される、項目1〜2のいずれか一項に記載の方法。
(項目4)
前記処置が、最大12サイクルからなる、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
抗PD−1抗体が、各サイクルの1日目、15日目、29日目および43日目に投与される、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
抗KIR抗体が、各サイクルの1日目および29日目に投与される、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記抗PD−1抗体が、1日目および29日目の前記抗KIR抗体の投与の前に投与される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記抗KIR抗体が、前記抗PD−1抗体の30分以内に投与される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記処置が、腫瘍サイズの低下、時間をわたっての転移性病変の数の減少、完全奏功、部分奏功および安定病態から選ばれる少なくとも1種の治療効果を生じる、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記固形腫瘍が、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、メラノーマ、結腸直腸がんおよび漿液性卵巣癌から選ばれる、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記抗KIR抗体が、
(a)配列番号7に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号8に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号9に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号10に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号11に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号12に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR3と
を含む、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記抗KIR抗体が、それぞれ配列番号3および5に表記されている配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記抗KIR抗体が、それぞれ配列番号1および2に表記されている配列を有する重鎖および軽鎖を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記抗PD−1抗体が、以下:
(a)配列番号23に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号24に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号25に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号26に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号27に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号28に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR3と
を含む、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記抗PD−1抗体が、それぞれ配列番号19および21に表記されている配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。(項目16)
前記抗PD−1抗体が、それぞれ配列番号17および18に表記されている配列を有する重鎖および軽鎖を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
ヒト患者における固形腫瘍を処置するためのキットであって、前記キットは、以下:
(a)配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む1用量の抗KIR抗体と、
(b)配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む1用量の抗PD−1抗体と、
(c)項目1〜16のいずれか一項に記載の方法において前記抗KIR抗体および前記抗PD−1抗体を使用するための説明書と
を含む、キット。
(項目18)
配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗KIR抗体であって、前記抗KIR抗体は、少なくとも1サイクルにおいて、配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗PD−1抗体と同時投与するためのものであって、ここで、サイクル毎に、用量0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kgまたは10mg/kgで2用量の前記抗KIR抗体が投与され、そして用量3mg/kgで4用量の前記抗PD−1抗体が投与される、抗KIR抗体。
本明細書において、用語「被験体」または「患者」は、ヒトのがん患者(例えば、進行性不応性固形腫瘍等、腫瘍または血液学的悪性疾患を有する患者)である。
本発明における使用に適した抗ヒトKIR抗体(またはこれに由来するVH/VLドメイン)は、本技術分野において周知の方法を使用して作製することができる。あるいは、本技術分野において認識されている抗KIR抗体を使用することができる。好ましい実施形態において、抗KIR抗体は、複数の阻害性KIR受容体と交差反応性であり、これらの受容体のうち1種または複数を有するNK細胞の細胞傷害性を増強する。例えば、抗KIR抗体は、KIR2D2DL1、KIR2DL2およびKIR2DL3のそれぞれに結合することができ、これらのKIRのいずれかまたは全てによって媒介されるNK細胞の細胞傷害性の阻害を低下、中和および/または反転することにより、NK細胞活性を増強する。さらなる実施形態において、抗KIR抗体は、KIR2DS4および/またはKIR2DS3に結合しない。例えば、これによりここにその教示するところを援用するWO2006/003179に記載されている、モノクローナル抗体1−7F9(IPH2101としても公知)、14F1、1−6F1および1−6F5を使用することができる。KIRへの結合についてこれらの本技術分野において認識されている抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。使用することができる追加的な本技術分野において認識されている抗KIR抗体として、例えば、WO2005/003168、WO2005/009465、WO2006/072625、WO2006/072626、WO2007/042573、WO2008/084106、WO2010/065939、WO2012/071411およびWO/2012/160448に開示されている抗KIR抗体が挙げられる。
本発明における使用に適した抗ヒトPD−1抗体(またはこれに由来するVHおよび/またはVLドメイン)は、本技術分野において周知の方法を使用して作製することができる。あるいは、本技術分野において認識されている抗PD−1抗体を使用することができる。例えば、これによりここにその教示するところを援用する、WO2006/121168に記載されているモノクローナル抗体5C4(本明細書において、ニボルマブと称される)、17D8、2D3、4H1、4A11、7D3および5F4を使用することができる。他の公知のPD−1抗体は、これによりここにその教示するところを援用する、WO2008/156712にh409A11として記載、WO2012/145493にAMP−514として記載されているランブロリズマブ(MK−3475)を含む。さらなる公知のPD−1抗体および他のPD−1阻害剤は、これによりここにその教示するところを援用する、WO2009/014708およびWO2009/114335に記載されているものを含む。PD−1への結合についてこれらの本技術分野において認識されている抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。
ヒト患者への投与に適した医薬組成物は、典型的に、非経口的投与のために、例えば、液体担体において、あるいは静脈内投与のために液体の溶液または懸濁液への再構成に適したものに製剤化される。
本明細書において、抗KIR抗体および抗PD−1抗体の組合せを使用して、ヒト患者におけるがん(例えば、進行性不応性固形腫瘍または血液学的悪性疾患)を処置するための有効な方法が提供される。
本明細書に提供される併用療法は、がん(例えば、進行性不応性固形腫瘍)に罹った被験体を処置するための、抗KIR抗体、および抗PD−1抗体等、阻害性免疫受容体(例えば、その天然リガンドへの結合により、細胞傷害活性等の活性を阻害/中和する受容体)を遮断する別の抗体の投与に関与する。
がんに罹ったヒト患者を処置するための適した処置プロトコールは、例えば、
(a)配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗KIR抗体、
(b)配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗PD−1抗体、
のそれぞれの有効量を患者に投与するステップを含み、この方法は、少なくとも1回の投与サイクルを含み、サイクルは、8週間の期間であり、少なくとも1サイクル毎に、用量0.1〜20mg/kg体重の抗KIR抗体が2回投与され、用量0.1〜20mg/kg体重の抗PD−1抗体が4回投与される。
(b)0.3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体;
(c)1mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体;
(d)3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体;
(e)6mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体;または
(f)10mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体。
標的病変に関して、治療法に対する応答として、次のものを挙げることができる:
本明細書において、先述の方法における使用に適応された治療有効量において、リリルマブ等の抗KIR抗体およびニボルマブ等の抗PD−1抗体、ならびに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含むキットも提供される。施術者(例えば、医師、看護師または患者)に、それに含有される組成物を投与させて、がん(例えば、固形腫瘍)を有する患者に組成物を投与することができるように、キットは、任意選択で、例えば投与スケジュールを含む説明書を含むこともできる。キットは、シリンジを含むこともできる。
(a)配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗KIR抗体の用量と、
(b)配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む抗PD−1抗体の用量と、
(c)本明細書に記載されている方法において抗KIR抗体および抗PD−1抗体を使用するための説明書と
を含むキットを提供する。
抗PD−1抗体(ニボルマブ)の前臨床薬理学
ニボルマブは、高い親和性および特異性でPD−1に結合し、これによりそのリガンドPD−L1およびPD−L2への結合を妨げる、完全なヒトIgG4(カッパー)アイソタイプモノクローナル抗体である(WO2006/121168を参照)。PD−1へのニボルマブの結合のKDは、表面プラズモン共鳴(Biacore)解析による測定により約10−9Mであると決定され(WO2006/121168を参照)、バイオレイヤー(bio−layer)インターフェロメトリー(ForteBio)により約2.9×10−12Mであると決定された。ニボルマブは、BTLA、CTLA−4、ICOSまたはCD28等、他の関連するファミリーメンバーに結合しない。ニボルマブの前臨床検査は、PD−1への結合が、in vitroにおける強化されたT細胞増殖およびインターフェロン−ガンマ(IFN−ガンマ)放出をもたらすことを実証した(WO2006/121168を参照)。ニボルマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、それぞれ配列番号1および2に提示されている。
In Vivoにおける抗PD−1抗体(ニボルマブ)の低毒性
カニクイザルにおける毒物学試験は、最大50mg/kg用量を週に2回、27用量与えたニボルマブにより、良好な耐容性が示されたことを確認した。薬物関連の知見は、甲状腺機能の他のマーカーに随伴的な異常を生じず、トリヨードチロニン(T3)の可逆的な28%減少に限定された(データ図示せず)。
抗PD−1抗体の臨床薬理学および安全性
2011年5月の時点で、273名の被験体を4種の第I相試験においてニボルマブで処置した。そのうち1種は、活動性C型肝炎感染症の被験体の試験であり、2種は、進行性悪性疾患の被験体における用量漸増試験であり、残りの1種は、イピリムマブとの併用試験であった。合計273名の被験体に、用量0.3〜10mg/kgのニボルマブを1または複数用量与えた。最大耐用量(MTD)には達しなかった。発生率のパターン、重症度または用量もしくは腫瘍型と有害事象(AE)との関係性は存在しなかった。23名の被験体(8.4%)は、ニボルマブに関する重篤有害事象(SAE)を有した。
抗PD−1抗体(ニボルマブ)の薬物動態
0.3、1、3および10mg/kgのニボルマブを与えたがんである39名の被験体の単一用量薬物動態解析は、単一用量にわたる中位Tmaxが、1.6〜3時間に及び、個々の値が、0.9〜7時間に及ぶことを明らかにした。ニボルマブの薬物動態は、0.3〜10mg/kgの範囲において線形であり、用量は、最大血清中濃度(Cmax)およびゼロ時から無限大の濃度時間曲線下面積(AUCINF)において比例的に増加し、各用量レベルにおいて低から中等度の被験体間可変性が観察された。ニボルマブの平均末端排出半減期は、17〜25日間であり、これは、内在性IgG4の半減期と一貫した。ニボルマブの排出および分布は両者共に、用量と無関係であった(データ図示せず)。
IPH−2101による第I相臨床治験
IPH−2101(1−7F9としても公知であり、WO2006/003179に記載されている)は、特異的かつ高親和性で、KIR2DL−1、2および3ならびにKIR2DS−1および2に結合し、これによりKIRおよびHLA−C間の相互作用を防止する、完全なヒト抗KIRモノクローナル抗体である。AML患者におけるIPH−2101による第I相臨床治験は完了した。0.0003、0.003、0.015、0.075、0.3、1および3mg/kgの用量における単一投与は、最大耐用量に達しなかった。2種の第I相試験および3種の第II相試験は、AMLまたは多発性骨髄腫の患者において進行中である。これらの試験において、4週間毎の間隔において、最大3mg/kgの様々な用量レベルを検査し、投与する最大サイクル数は6であった。薬物動態試験は、0.3mg/kgよりも高い用量における12〜14日間の半減期を示唆した。0.075mg/kgの用量において、7日間未満、完全KIR占有率(>90%)が観察された。0.3mg/kgの用量において、28日目に始まるKIR占有率は、90%未満まで減少した。4週間にわたる持続した完全KIR占有率は、3mg/kgの用量において達成された。
抗KIR抗体(リリルマブ)の前臨床薬理学
リリルマブは、特異的かつ高親和性でKIRのサブセット、すなわち、KIR2DL−1、2および3ならびにKIR2DS−1および2に結合する完全なヒトIgG4モノクローナル抗体である。表面プラズモン共鳴解析は、組換え可溶性KIR2DL1に対するリリルマブの平均一価親和性が、2.04×10−8M(s.d.0.31×10−8)であり、KIR2DL3に対する平均一価親和性が、3.01×10−10M(s.d.0.41×10−10)であることを実証した。リリルマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、それぞれ配列番号17および18に提示されている。
マウスにおける抗KIR抗体(リリルマブ)の毒性の欠如
リリルマブもIPH−2101も、安全性検査のために伝統的に使用される非ヒト霊長類または他の種由来のNK細胞に結合しない。しかし、Ly49C/Iは、ヒトKIRに対し機能的に相同のマウス阻害性受容体である。10mg/kgのリリルマブで週1回を4週間、あるいは代替抗Ly49抗体5E6 F(ab’)2で週に2回を13週間処置したマウスにおいて有害な知見は存在しなかった(データ図示せず)。
抗KIR抗体(リリルマブ)の臨床薬理学および安全性
IPH−2101で処置した136名の被験体の安全性データは、上述の実施例5に記載されている。リリルマブは、IPH−2101(1−7F9としても公知)と同じ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、よって、IPH−2101と同じエピトープに結合するが、(1)IPH−2101がハイブリドーマ細胞から調製されるのに対し、これがチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において調製される、(2)安定化のためのヒンジ突然変異(S231P)がリリルマブに導入されたという点においてIPH−2101と異なる。
抗KIR抗体(リリルマブ)の薬物動態
進行中の第I相試験から得られた薬物動態は結果待ちである。しかし、PKモデルは、リリルマブのPKプロファイルが、IPH−2101と同等である可能性が高いことを示唆する。AMLおよび多発性骨髄腫を有する被験体における以前のIPH−2101第I相臨床治験において、一次排出による2コンパートメントモデルは、用量増加と共にクリアランスが減少するように、用量依存性クリアランスによりデータを適切に記載することが判明した。最高用量(3mg/kg)における末端半減期は、18日間であることが決定され、これは文献において報告された値と一貫した。
抗KIR抗体および抗PD−1抗体による併用処置によるin vivoにおける腫瘍成長の阻害
マウス固形腫瘍モデルにおいて実験を行って、抗KIRおよび抗PD−1の組合せが、抗腫瘍有効性を増強するであろうという仮説を検査した。理論的根拠は、自然および獲得免疫を協調的に調節し、KIRミスマッチを有する同種間移植後の患者において観察される生物学機構を再現するために医薬品操作を利用することであった。ニボルマブ(抗ヒトPD−1抗体)およびリリルマブ(抗ヒトKIR抗体)は両者共に、ヒト配列のみを認識する。よって、マウス特異的PD−1抗体、抗Ly49抗体およびLy49C/I(マウスにおけるKIRホモログ)を認識するF(ab)2を使用して、この仮説を検査した。
固形腫瘍を有する患者における第1相治験
抗KIR抗体(リリルマブ)および抗PD−1抗体(ニボルマブ)の第1相治験が、進行性固形腫瘍を有する患者において行われて、併用処置としてのリリルマブおよびニボルマブの投与の相乗的効果を含む有効性を実証する(NCT01714739;Sanbornら、2013年)。
本試験の一目的は、進行性(転移性および/または切除不能な)固形腫瘍を有する被験体において、ニボルマブと組み合わせて与えたリリルマブの安全性および耐容性を評価し、この組合せの用量規制毒性(DLT)および最大耐用量(MTD)を同定することである。
試験は、第I相、オープンラベル試験であり、2パートにおいて実施される。試験の第1のパートは、進行性固形腫瘍を有する被験体における、ニボルマブと共に投与したリリルマブの安全性および耐容性の用量漸増評価からなる。試験の第2のパートは、それぞれ最大耐用量(MTD)、最大投与用量(MAD)または代替用量のいずれかにおける、およそ16名の被験体の6種の拡大コホートを含む。このパートは、疾患制限されている。
6+3設計を使用して、ニボルマブと組み合わせて与えたリリルマブの安全性を評価する。用量漸増における投薬量は、下表1に提示する。
コホート拡大の目的は、リリルマブおよびニボルマブの組合せに関する追加的な安全性、耐容性、予備的有効性および薬力学的情報を集めることである。検査した全用量の安全性プロファイルが特徴付けられ、リリルマブおよびニボルマブの併用投与のMTDが定義されたら、MTD、最大投与用量(MAD)または交代用量においてコホート拡大を開始する。6種の拡大コホートは、下表2に示す腫瘍型に制限される。
試験処置は、ニボルマブおよびリリルマブを含む。表1は、パネル毎に使用される用量レベルを示す。拡大コホートは、最高検査用量またはスポンサーによって選択される異なる用量レベルにおいて処置される。リリルマブおよびニボルマブの両方が投与される処置来診のため、先ずニボルマブが投与され、続いてニボルマブ注入の完了後30分以内にリリルマブが投与される。
リリルマブは、ニボルマブに関連する以前に記載された有害事象の頻度および重症度を増大化する、あるいは新たな毒性を発症する潜在力を有する。用量規制毒性(DLT)は、試験薬物に関係し、試験薬物開始の56日(8週間、サイクル1の完了による)以内に起こる有害事象の発生率、強度および持続期間に基づき決定される。有害事象の重症度は、NCI CTCAEv4に従ってグレード分類される。肝臓、非血液学的および血液学的DLTは、下に概要を述べる通り、別々に定義される。
・ALTまたはAST>8×ULN、持続期間にかかわらない
・ALTまたはAST>5×かつ≦8×ULN、医療介入にもかかわらず5日以内にグレード1以下に戻ることができない
・グレード3総ビリルビン
・ALTまたはAST>3×ULNおよび同時発生的総ビリルビン>2×ULN。
・全身性処置を必要とするグレード2眼痛または視力低下
・局所的治療法に応答せず、局所的治療法開始の2週間以内にグレード1に改善しないグレード2眼痛または視力低下
・次の例外を有するグレード3非肝臓または非血液学的毒性:。
・72時間未満持続し、臨床的に合併されず、自発的に回復するまたは従来の医療介入に応答するグレード3電解質異常
・膵炎の臨床的またはX線検査的証拠を伴わないアミラーゼまたはリパーゼのグレード3増加
・48時間未満持続し、自発的に、あるいは従来の医療介入によりグレード1以下に回復するグレード3悪心または嘔吐
・72時間未満持続し、血行動態の悪化(低血圧または終末器官灌流機能障害の臨床的もしくは検査上の証拠を含む)を伴わないグレード3発熱
・ホルモン補充によって十分に制御されるグレード3内分泌疾患
・グレード3腫瘍フレア(公知のまたは疑われる腫瘍の部位に局在化する疼痛、過敏または発疹として定義)
・グレード3疲労
・6時間未満でグレード1に戻るグレード3輸注反応。
・5日間よりも長く持続するグレード4好中球減少症
・グレード4血小板減少症
・臨床に有意な出血を伴うグレード3血小板減少症
・48時間よりも長く持続するグレード3発熱性好中球減少症
・グレード3溶血。
個々の用量レベルにおける拡張された安全性および有効性のより優れた評価を可能にするために、リリルマブおよびBMS−986558の被験体内用量漸増または低下は、本試験において認可されない。
・いずれかのグレード4有害事象、ただし次を例外とする:≦72時間で回復するグレード4電解質異常、持続期間≦5日間のグレード4好中球減少症または持続期間≦5日間のグレード4リンパ球減少症。
有害事象は、試験の最中および最後の処置後100日間、継続的に評価される。有害事象は、MedDRAの最新版を使用してコード化され、潜在的有意性および重要性に関して審査される。有害事象は、NCI CTCAEバージョン4.0に従って評価される。被験体は、あらゆる処置関連の有害事象がベースラインに戻るまで、あるいは治験責任医師によって不可逆的であると考慮されるまで追跡する必要がある。
必要に応じてコンピュータ断層撮影(CT)および/または磁気共鳴画像法(MRI)による疾患評価は、ベースラインにおいて、および疾患進行確認まで、経過観察完了時までまたは被験体が試験を中止するまで8週間毎に行われる。治験責任医師が、腫瘍進行について懸念する場合、他の時点において疾患評価が行われる。腫瘍応答は、RECIST v1.1(Eisenhauer EA、Eur J Cancer 2009年;45巻:228〜247頁)および免疫関連の応答判断基準、irRECIST(Wolchok JDら、Clin Cancer Res 2009年;15巻:7412〜7420頁)によって定義される通り、被験体の適切な集団に対して決定される。被験体管理に関係する処置決定は、irRECIST判断基準に排他的に基づく。走査および測定値は中央に収集されて、より最新の日付においてまたは試験におけるいずれかの時点においてirRECISTおよび/またはRECIST v1.1判断基準を使用して、独立した放射線科医によって審査される。
全生存データは、試験薬物処置の開始から最大3年間収集される。リリルマブおよび/またはニボルマブPK評価のための血清試料は、用量漸増およびコホート拡大の両方における全被験体のために収集される。リリルマブの薬物動態は、血清中濃度対時間から得られる。評価された薬物動態パラメータは、次のものを含む:
末梢血からバイオマーカーを定量化することにより、組み合わせたリリルマブおよびニボルマブの薬力学を評価する。
NK細胞およびT細胞機能評価ならびにKIR占有率:処置前および処置中のPBMCを使用して、代替標的細胞との共培養アッセイにおけるフローサイトメトリーを使用したCD107aおよび細胞内INFγ発現によって測定される、KIR占有率(リリルマブの標的)およびNK細胞機能間の関係性を調査する。具体的には、PBMCからNK細胞を単離し、過剰なリリルマブの存在下で標的細胞(HLAクラスI陽性およびHLAクラスI陰性)と共培養して、用量、用量後の時間、KIR占有率の程度およびリリルマブの循環レベル(PK)の関数として、KIR陽性細胞からNK細胞溶解活性の誘導を評価する。KIR占有率または循環リリルマブレベルとNK細胞機能の間の関係性の理解は、最適薬物投薬量および/または他のバイオマーカーの評価タイミングの確立において重要である。PBMCは、フローサイトメトリーを使用して細胞内INFγ発現によって測定される、T細胞機能におけるリリルマブおよびニボルマブの効果の調査にも使用される。具体的には、T細胞サブセットを抗CD3でコーティングされたプレートにおいてインキュベートして、用量、用量後の時間ならびにリリルマブおよびニボルマブの循環レベル(PK)の関数としてT細胞活性化を評価する。T細胞活性化ならびにリリルマブおよびニボルマブレベルの様々な用量組合せの間の関係性の理解は、最適薬物投薬量および/または他のバイオマーカーの評価タイミングの確立において重要である。これらの試験は、各用量コホートにおける最初の6名の被験体において行われる。
処置前にコホート拡大における全被験体から血液試料を得て、KIRおよびHLA遺伝子型の決定のためにDNAを単離する。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して遺伝子型を定義し、次にこれを、ニボルマブと組み合わせたリリルマブによる臨床成績と相関させる。
腫瘍/正常ペアを得るために、腫瘍生検に同意した全被験体の血液を得る。メラノーマコホート拡大における最小で10名の被験体において処置前および処置中に(16週目の終わりに)腫瘍生検を得る。いずれかの理由により、被験体が、処置中生検を受けることができない場合、第1の試料は、ペア化した処置前および処置中試料による10名の被験体の要件の一部として含まれない。被験体は、可能であれば、処置後生検を受ける機会を提供される。他のあらゆる被験体も、腫瘍生検を受ける機会を提供される。腫瘍試料を使用して、治療法の前、最中およびおそらく後に存在する特異的腫瘍浸潤性リンパ球集団(NK細胞、Treg細胞、CTL)を評価して、潜在的作用機序を評価するおよび応答の潜在的バイオマーカーとして評価する。腫瘍検体におけるKIRの腫瘍関連リンパ球発現も探索されている。加えて、IHCにより腫瘍発現タンパク質(すなわち、PD−L1およびHLAクラスI)を評価して、リリルマブおよびニボルマブの組合せに対する臨床応答または薬力学的効果との可能な関連を決定する。許容される含量の組織が収集された場合、可能な将来的な遺伝子発現解析のために、処置前および処置中に収集した腫瘍生検から得た切片を凍結保存する。対象とする遺伝子として、PD−1、PD−L1、KIRおよびLAG−3が挙げられるがこれらに限定されない。同じ被験体からの末梢血/血清試料および腫瘍組織(腫瘍生検の数が限定されるが)の同時収集が、KIRおよびPD−1の組み合わせた遮断に起因する薬力学的事象の理解および相関付けならびに潜在的機序または臨床成績の通知を助けるために必要とされる。
ADA発症の解析のための血清試料は、リリルマブおよびニボルマブ血清中濃度の解析と併せて採取し、投薬前に、サイクル1の1、15および29日目に、サイクル2の29日目に、サイクル3の1日目に、処置終了時にならびに全3回の臨床経過観察来診時に全被験体から収集する。これらの血清試料は、検証されたイムノアッセイによりADAに関して解析する。その上、直交性生化学分析方法による潜在的探索的免疫原性解析(例えば、薬物−ADA免疫複合体の解析)のために、リリルマブおよびニボルマブ試料を預ける。
有害事象(AE)は、治験調査(医薬)産物を投与した臨床治験調査被験体における、いずれかの新たな都合悪い医学的発生または既存の病状の増悪として定義され、これは、必ずしもこの処置と因果関係を持つとは限らない。したがって、AEは、治験調査産物に関係すると考慮されるか否かにかかわらず、治験調査産物の使用と時間的に関連する、いずれかの好ましくないかつ意図されない徴候(異常検査所見等)、症状または疾患となり得る。
関係する:試験薬物投与とAEとの間に合理的な因果関係が存在する。
関係しない:試験薬物投与とAEとの間に合理的な因果関係が存在しない。
・死亡させる、
・生命に関わる(事象の時点において被験体が死亡リスクを有する事象として定義;これは、仮説的により重症の場合死亡原因となり得た事象を指さない)、
・入院患者の入院を必要とする、あるいは現在の入院の延長の原因となる、
・持続性または有意な能力障害/無能を生じる、
・先天性異常/出生時欠損である、
・重要な医学的事象(直ちに生命に関わるまたは死亡または入院させる訳ではないが、適切な医学的および科学的判断に基づき、被験体を危険にさらす、あるいは上の定義に示されている他の重篤な成績のうち1種を防止するために介入[例えば、医学的、外科的]を必要とする医学的事象(複数可)として定義)である(かかる事象の例として、アレルギー性気管支痙攣のための救急治療室または在宅における集中的処置;入院を生じない血液疾患または痙攣が挙げられるがこれらに限定されない。潜在的な薬物性肝障害(DILI)も、重要な医学的事象と考慮される)、
いずれかの都合悪い医学的発生である。
− 入院を生じない救急治療室または他の病院部門への来診<24時間(重要な医学的または生命に関わる事象と考慮されない場合に限る)、
− 同意にサインする前に計画されていた待機的手術、
− 計画された医学的/外科的手技のプロトコール通りの入院
− 健康状態のベースライン/傾向調査のための、入院を必要とするルーチンの健康評価(例えば、ルーチンの結腸内視鏡検査)、
− 試験エントリー前に計画された、病的健康状態の治療以外の医学的/外科的入院。この場合、適切な文書化が必要とされる、
− 健康状態に関係がなく、医学的/外科的介入を必要としない、別の生活環境が原因の入院(例えば、住居の欠如、経済的不足、介護士の休息、家庭環境、行政)。
用量漸増:これは、第1相用量漸増治験であるため、各用量における試料サイズは、観察された毒性の数に依存するため正確に決定することができない。各用量レベルにおける用量漸増においておよそ6〜9名の間の被験体を処置し、選択された用量レベルにおいて最大12名の被験体に投薬する。6+3設計の使用は、各用量における6名の被験体が、試験されるバイオマーカーの潜在的薬力学的効果に関するシグナルを評価されることを確実にする。
・全登録データセット:インフォームドコンセントにサインし、試験に記録された被験体。
・全処置データセット:いずれかの試験薬物の少なくとも1用量を与えた全被験体。
・応答評価可能データセット:いずれかの試験薬物を与えた、測定可能な疾患によるベースライン腫瘍評価および次のうち1種を有する全処置被験体:
− 少なくとも1種の評価可能な処置中腫瘍評価、
− 臨床進行、または
− 第1の処置中腫瘍評価の前の死亡。
・リリルマブ薬物動態データセット:少なくとも1用量のリリルマブを与えた、リリルマブPKの適切な血清中濃度データを有する全被験体。
・ニボルマブ薬物動態データセット:少なくとも1用量のニボルマブを与えた、適切なニボルマブPKを有する全被験体。
・リリルマブ免疫原性データセット:少なくとも1用量のリリルマブを与えた、利用できる少なくとも1種のADA試料を有する全被験体。
・ニボルマブ免疫原性データセット:少なくとも1用量のニボルマブを与えた、利用できる少なくとも1種のADA試料を有する全被験体。
・バイオマーカーデータセット:利用できるバイオマーカーデータを有する全処置被験体。
a)有害事象の発生率:1日目から対象の試験薬物の最後の用量の100日後まで、あるいは試験を中断するまで、あらゆる非重篤有害事象を収集する。被験体の書面による同意の日付から投薬中断の100日後まで、あるいは試験中断まで、あらゆる重篤有害事象を収集する。
b)指定の時点において評価される、血液学および血清化学ならびに甲状腺パネル異常を含む臨床検査異常の発生率。
奏効率(ORR)は、対象とする集団における被験体の総数で割った、そのBORがCRまたはPRのいずれかである被験体の総数として定義される。
人口統計学およびベースライン特徴:性別および人種の度数分布を作表する。年齢、体重および身長の要約統計量を収集し、肥満度指数(BMI)を得る。
Claims (36)
- ヒト患者におけるがんを処置するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は:
(a)阻害性KIR2DL1、KIR2DL2および/またはKIR2DL3受容体の活性を遮断し、NK細胞活性を増強する抗KIR抗体;および
(b)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体および抗PD−L2抗体から選択され、阻害性PD−1シグナル伝達を遮断する抗体、を含み、
有効量の該組み合わせ物が少なくとも1投与サイクルの間患者に投与され、前記サイクルが、8週間の期間であり、前記少なくとも1サイクル毎に、2用量の前記抗KIR抗体が用量0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kgまたは10mg/kgで投与され、4用量の前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が用量3mg/kgで投与されることを特徴とする、組み合わせ物。 - 前記抗KIR抗体、および前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が、次の用量:
(a)0.1mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体;
(b)0.3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体;
(c)1mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体;または
(d)3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体、
で投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ物。 - 前記抗KIR抗体が、該抗体と結合する1種または複数のKIRによりNK細胞の細胞傷害性を増強する、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗KIR抗体が、複数の阻害性KIR受容体と交差反応性であり、KIR2DL1、KIR2DL2およびKIR2DL3の少なくとも1つに結合する、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記固形腫瘍が、進行性不応性固形腫瘍である、請求項5に記載の組み合わせ物。
- 前記固形腫瘍が、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、メラノーマ、結腸直腸がん、漿液性卵巣癌、および膀胱がんから選ばれる、請求項5に記載の組み合わせ物。
- 前記固形腫瘍が、頭頸部がんである、請求項5に記載の組み合わせ物。
- 前記がんが、血液学的悪性腫瘍である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記血液学的悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫から選ばれる、請求項9に記載の組み合わせ物。
- 前記抗KIR抗体が:
(a)配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、および配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン;
(b)(i)配列番号7に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR1、(ii)配列番号8に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR2、(iii)配列番号9に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR3、(iv)配列番号10に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR1、(v)配列番号11に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR2、および(vi)配列番号12に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR3;
(c)それぞれ配列番号3および5に表記されている配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または
(d)それぞれ配列番号1および2に表記されている配列を有する重鎖および軽鎖、
を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。 - 前記抗PD−1抗体が:
(a)配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、および配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン;
(b)(i)配列番号23に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR1、(ii)配列番号24に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR2、(iii)配列番号25に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR3、(iv)配列番号26に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR1、(v)配列番号27に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR2、および(vi)配列番号28に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR3;
(c)それぞれ配列番号19および21に表記されている配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または
(d)それぞれ配列番号17および18に表記されている配列を有する重鎖および軽鎖、
を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。 - 前記抗KIR抗体、および前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が、単一製剤において同時に投与されるか、または別々の投与のために製剤化されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記抗KIR抗体、および前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が、同時発生的に投与されるか、または逐次的に投与されることを特徴とする、請求項13に記載の組み合わせ物。
- 前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が先ず投与され、その後に前記抗KIR抗体が投与されるか、または
前記抗KIR抗体が先ず投与され、その後に前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が投与される、
ことを特徴とする、請求項14に記載の組み合わせ物。 - ヒト患者におけるがんを処置するためのキットであって、前記キットは:
(a)1用量の抗KIR抗体;
(b)1用量の抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体;および
(c)請求項1〜15のいずれか一項に記載の組み合わせ物において前記抗KIR抗体、および前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体を使用するための説明書、
を含む、キット。 - 前記抗KIR抗体が、配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、および配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、を含む、請求項16に記載のキット。
- 前記抗PD−1抗体が、配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、および配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、を含む、請求項16に記載のキット。
- ヒト患者におけるがんを処置するための組み合わせ医薬の調製における抗KIR抗体、および抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体の使用であって:
(a)抗KIR抗体;および
(b)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体および抗PD−L2抗体から選択される抗体、
を含み、前記組み合わせ医薬は、少なくとも1投与サイクルにわたって前記患者に投与され、ここで前記サイクルが、8週間の期間であり、前記少なくとも1サイクル毎に、2用量の前記抗KIR抗体が、用量0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kgまたは10mg/kgで投与され、4用量の前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が、用量3mg/kgで投与されることを特徴とする、使用。 - 前記抗KIR抗体、および前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が、次の用量:
(a)0.1mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体;
(b)0.3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体;
(c)1mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体;または
(d)3mg/kgの抗KIR抗体および3mg/kgの抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体、
で投与される、請求項19に記載の使用。 - 前記抗KIR抗体が、該抗体と結合する1種または複数のKIRによりNK細胞の細胞傷害性を増強する、請求項19または20に記載の使用。
- 前記抗KIR抗体が、複数の阻害性KIR受容体と交差反応性であり、KIR2DL1、KIR2DL2およびKIR2DL3の少なくとも1つに結合する、請求項19〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、進行性不応性固形腫瘍である、請求項23に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、メラノーマ、結腸直腸がん、漿液性卵巣癌および膀胱がんから選ばれる、請求項24に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、頭頸部がんである、請求項23に記載の使用。
- 前記がんが、血液学的悪性腫瘍である、請求項19〜26のいずれか一項に記載の使用。
- 前記血液学的悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫から選ばれる、請求項27に記載の使用。
- 前記抗KIR抗体が:
(a)配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、および配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン;
(b)(i)配列番号7に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR1、(ii)配列番号8に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR2、(iii)配列番号9に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR3、(iv)配列番号10に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR1、(v)配列番号11に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR2、および(vi)配列番号12に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR3;
(c)それぞれ配列番号3および5に表記されている配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または
(d)それぞれ配列番号1および2に表記されている配列を有する重鎖および軽鎖、
を含む、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用。 - 前記抗PD−1抗体が:
(a)配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、および配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン;
(b)(i)配列番号23に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR1、(ii)配列番号24に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR2、(iii)配列番号25に表記されている配列を有する重鎖可変領域CDR3、(iv)配列番号26に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR1、(v)配列番号27に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR2、および(vi)配列番号28に表記されている配列を有する軽鎖可変領域CDR3;
(c)それぞれ配列番号19および21に表記されている配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または
(d)それぞれ配列番号17および18に表記されている配列を有する重鎖および軽鎖、
を含む、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用。 - 前記抗KIR抗体、および前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が、単一製剤において同時に投与されるか、または、別々の投与のために製剤化される、請求項19〜30のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗KIR抗体、および前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が、同時発生的に投与されるか、または逐次的に投与される、請求項31に記載の使用。
- 前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が先ず投与され、その後に前記抗KIR抗体が投与されるか、または
前記抗KIR抗体が先ず投与され、その後に前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が投与される、
請求項32に記載の使用。 - 医薬の調製における抗KIR抗体を含む組成物の使用であって、前記組成物は抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体とがん患者に同時投与されることを特徴とし、ここで、サイクル毎において、用量0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kgまたは10mg/kgで2用量の前記抗KIR抗体が投与され、そして用量3mg/kgで4用量の前記抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体が投与される、使用。
- 前記抗KIR抗体が、配列番号3に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、および配列番号5に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインを含む、請求項34に記載の使用。
- 前記抗PD−1抗体が、配列番号19に表記されている配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメイン、および配列番号21に表記されている配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインを含む、請求項34に記載の使用。
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