JP6486686B2 - 単鎖抗体及び他のヘテロ多量体 - Google Patents
単鎖抗体及び他のヘテロ多量体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6486686B2 JP6486686B2 JP2014556732A JP2014556732A JP6486686B2 JP 6486686 B2 JP6486686 B2 JP 6486686B2 JP 2014556732 A JP2014556732 A JP 2014556732A JP 2014556732 A JP2014556732 A JP 2014556732A JP 6486686 B2 JP6486686 B2 JP 6486686B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tether
- domain
- antibody
- clh
- chain antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本出願は、EFS−Web経由でASCII形式で提出された、その全体が出典明示によりここに援用される配列表を含む。2013年1月28日に作成された前記ASCIIコピーは、名称P4733R1WO_PCTSequenceListing.txtであり、サイズ7,501バイトである。
本発明は、単一特異性又は多重特異性を有するヘテロ多量体(例えば、単鎖抗体、多重鎖抗体、及びイムノアドヘシン−抗体複合体)を含む新規の改変タンパク質及びタンパク質複合体、これらの構築及び作製方法に関する。本発明はまた、単一特異性又は多重特異性ヘテロ多量体を得るうえで有用な技術の新たな適用にも関する。本明細書に提供された方法により生成されたヘテロ多量体は、抗体の使用が有利である任意の疾患又は病的状態、及び任意の他の用途に対する治療薬として有用である。
本明細書において用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、2本の重鎖及び2本の軽鎖を含む任意の免疫グロブリン(Ig)分子、並びに所望の生物学的活性(例えばエピトープ結合活性)を示す限り、任意のその断片、変異体、バリアント又は派生物を指す。抗体の例には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、及び抗体断片が含まれる。
本明細書に記載された単一特異性及び多重特異性(例えば二重特異性)抗体を含むヘテロ多量体は、一又は複数のテザーを用いて構築することができる。
本発明は、テザーを用いて構築されたヘテロ多量体を提供する。例えば、ヘテロ多量体は、免疫グロブリン重鎖定常ドメインのC末端を免疫グロブリン重鎖可変ドメインのN末端と連結させるテザーを有することができる。他の実施態様では、ヘテロ多量体は、重鎖とこの同種軽鎖との適切な結合(すなわち、重鎖とこれにつながれた軽鎖との結合)に役立つ、一又は複数(例えば、2つ)の追加のテザーを更に含む。このようなヘテロ多量体は、KnH技術により作られたものなど、追加のヘテロ二量体化ドメインを含んで又は含まずに構築することができる。
本発明のヘテロ多量体がひとたび構築されると、テザーはもはや必要とされ得ず、幾つかの実施態様においてヘテロ多量体から切断され得る。テザー中に又はテザーに直接隣接して見出されるが、テザー以外のヘテロ多量体成分配列中には存在しない、又は使用される条件下で切断に利用できない切断部位が、テザーを除去するのに使用され得る。
本発明のヘテロ多量体は、2つの異なる抗体重鎖間の界面を改変してこれらの結合を促進するノブ−イントゥ−ホール(KnH)技術(例えば、その全体を出典明示によりここに援用する米国特許第5,731,168号を参照のこと)を用いて、ヘテロ二量体化ドメインを更に含むことができる。一般に、該方法は、重鎖のヘテロ二量体化を更に促進するよう突起がキャビティに位置し得るように、「突起」を第1の重鎖の界面に、対応する「キャビティ」を第2の重鎖の界面に導入することを必要とする。
このようなヘテロ多量体の可変ドメインは、幾つかの方法から得ることができると理解されるべきである。例えば、本発明のヘテロ多量体の可変ドメインは、当技術分野で公知の既存の抗体と同じであってもよい。
幾つかの実施態様では、本明細書に記載された方法を用いて構築された本発明のヘテロ多量体(例えば、単鎖もしくは多重鎖抗体、又は抗体−イムノアドヘシン複合体)は、エフェクター機能の変化を可能にするCH2ドメイン変異を含んでもよい。典型的には、CH2ドメイン変異は、グリコシル化状態が変化したヘテロ多量体をもたらし得るN297の変異である。特定の実施態様では、N297変異はN297A置換である。エフェクター機能の変化には、C1q結合及び補体依存性細胞傷害、Fc受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、食作用、細胞表面受容体(例えばB細胞受容体)のダウンレギュレーション、並びにB細胞活性化が含まれるが、これらに限定されない。
以下に詳細に記載されている通り、本発明のHDテザーは、定常領域が細胞傷害性剤へのコンジュゲーションにより修飾されたヘテロ多量体(例えば、単一特異性、二重特異性、多重特異性、単鎖又は多重鎖抗体)などのタンパク質複合体を生成するのに使用することもできる。例えば、HDテザーは、重鎖定常領域の1つ(HC1又はHC2)が細胞傷害性剤へのコンジュゲーションを可能にする修飾を含有するが、他方の重鎖定常領域は含有しないヘテロ多量体の構築を可能にする。1つの例において、HC1は細胞傷害性剤にコンジュゲートされるが、HC2はコンジュゲートされない。本発明のコンジュゲートされたヘテロ多量体の例を図示する模式図が、図4に示されている。例示的なヘテロ多量体単鎖抗体は、2つの完全長重鎖及び同種軽鎖、並びに上記されたHD及びCLHテザーを含む。図4に示されている通り、重鎖の1つは、細胞傷害性剤(例えば、毒素又は抗生物質)にコンジュゲートされている。同様に、代わりのヘテロ多量体コンストラクトにおいて、軽鎖定常領域の1つは細胞傷害性剤にコンジュゲートされ得るが、他方の軽鎖定常領域はコンジュゲートされない(例えば、LC1は細胞傷害性剤にコンジュゲートされ、LC2はコンジュゲートされない)。図5Aに示されている通り、コンジュゲートタンパク質複合体は、本発明の多重鎖抗体であってもよい。細胞傷害性剤のコンジュゲーションは、図5Aに示された特定の多重鎖抗体に限定されない。図5B及び図5Cに示されたものなどの多重鎖抗体のほか、イムノアドヘシン抗体ヘテロ多量体も定常領域でコンジュゲートされ得る。
本発明によるヘテロ多量体は、ヒト又はマウス源又はこの組み合わせを含む、任意の供給源由来の配列を含んでもよい。タンパク質の特定の部分(例えば超可変領域)の配列はまた、ランダム配列を含むライブラリー(例えば、ファージディスプレイライブラリー)をスクリーニングして同定された配列などの人工的配列であってもよい。
本発明のヘテロ多量体を組換え産生するには、これをコードする核酸が単離され、更なるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために複製可能なベクターに挿入される。ヘテロ多量体をコードするDNAは容易に単離され、従来の手順を用いて(例えば、ヘテロ多量体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いて)配列決定される。多くのベクターが利用可能である。ベクターの選択は、使用される宿主細胞に一部依存する。一般的に、好ましい宿主細胞は、原核生物又は真核生物(一般的に哺乳動物であるが、真菌(例えば、酵母)、昆虫、植物、及び他の多細胞生物由来の有核細胞も含む)起源のどちらかである。IgG、IgM、IgA、IgD、及びIgE定常領域を含む任意のアイソタイプの定常領域がこの目的のために使用され得ること、並びにこのような定常領域は、任意のヒト又は動物種から得られ得ることが理解されよう。
i.ベクター構築
本発明のヘテロ多量体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は、標準的な組換え手法を用いて得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から単離及び配列決定されてもよい。あるいは、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成装置又はPCR法を用いて合成されてもよい。得られたら、該ポリペプチドをコードする配列は、異種ポリヌクレオチドを原核生物宿主において複製及び発現することができる組換えベクターに挿入される。利用可能であり当技術分野で公知の多くのベクターが、本発明の目的のために使用することができる。適切なベクターの選択は、ベクターに挿入される核酸のサイズ、及びベクターにより形質転換される特定の宿主細胞に主として依存する。各ベクターは、この機能(異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現、又は両方)及びこれが存在する特定の宿主細胞との適合性に応じて、様々な成分を含有する。ベクター成分は一般的に、複製起源、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸インサート及び転写終結配列を含むが、これらに限定されない。
宿主細胞は、上記された発現ベクターで形質転換され、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、又は所望の配列をコードする遺伝子の増幅に適切なように修飾された従来の栄養培地で培養される。
当技術分野で公知の標準的タンパク質精製方法が使用され得る。以下の手順は、適切な精製手順、すなわち、免疫親和性又はイオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカ上又はDEAEなどの陽イオン交換樹脂上のクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、SDS−PAGE、疎水性相互作用カラム(HIC)、硫酸アンモニウム沈殿、及び例えばSephadex G−75を用いたゲル濾過の例示である。
ベクター成分には一般的に、一又は複数の以下のもの、すなわち、シグナル配列、複製起点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列が含まれるが、これらに限定されない。
真核生物宿主細胞において使用するためのベクターは、シグナル配列又は、成熟タンパク質もしくは目的とするポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドを含有することができる。選択される異種シグナル配列は、宿主細胞により認識及び処理される(すなわち、シグナルペプチダーゼにより切断される)ものであってもよい。哺乳動物細胞発現において、哺乳動物シグナル配列及びウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。このような前駆体領域のDNAは、抗体をコードするDNAにリーディングフレームでライゲートされる。
一般的に、複製起点成分は、哺乳動物発現ベクターには必要でない。例えば、SV40起点が典型的には使用され得るが、ただこれが初期プロモーターを含有するためだからである。
発現及びクローニングベクターは、選択可能マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含有することができる。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、もしくはテトラサイクリンに対する耐性を付与し、(b)該当する場合、栄養要求性欠損を補完し、又は(c)複合培地からは利用できない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
発現及びクローニングベクターは通常、宿主生物により認識され、ヘテロ多量体をコードする核酸配列に操作可能に連結されるプロモーターを含有する。プロモーター配列は、真核生物について知られている。事実上全ての真核生物遺伝子は、転写が開始される部位から約25から30塩基上流に位置するATリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写の開始から70から80塩基上流に見出される別の配列は、CNCAAT領域(配列番号12)であり、Nは任意のヌクレオチドであってもよい。ほとんどの真核生物遺伝子の3’末端は、コード配列の3’末端にポリA尾部を付加するシグナルであり得るAATAAA配列(配列番号13)である。これらの配列の全ては、真核生物発現ベクターに適切に挿入される。
ヘテロ多量体ポリペプチドをコードするDNAの高等真核生物による転写は、エンハンサー配列をベクターに挿入して高めることができる。多くのエンハンサー配列が、現在、哺乳動物遺伝子(例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、及びインスリン遺伝子)から知られている。同様に、真核生物細胞ウイルス由来のエンハンサーを使用してもよい。例には、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(bp100〜270)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化を増強するエレメントの記載については、Yaniv、Nature 297:17〜18頁(1982)も参照のこと。エンハンサーは、増強が達成されるという条件で、ヘテロ多量体ポリペプチドをコードする配列の5’又は3’位でベクターにスプライスされてもよいが、一般的にプロモーターからの5’位に位置する。
真核生物宿主細胞に使用される発現ベクターは、典型的には、転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列も含有する。このような配列は、真核生物もしくはウイルスDNA又はcDNAの5’及び、時として3’非翻訳領域から一般に利用可能である。これらの領域は、ヘテロ多量体をコードするmRNAの非翻訳部分におけるポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含有する。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO 94/11026及びこの中に開示された発現ベクターを参照のこと。
本明細書においてベクター中でDNAをクローニング又は発現するのに適した宿主細胞には、脊椎動物宿主細胞を含む本明細書に記載された高等真核生物細胞が含まれる。培養(組織培養)での脊椎動物細胞の増殖は、日常的な手順になっている。有用な哺乳動物宿主細胞系の例は、SV40により形質転換されたサル腎臓CV1系(COS−7、ATCC CRL 1651);ヒト胎児腎臓細胞系(293又は懸濁培養での増殖のためにサブクローン化された293細胞、Grahamら、J. Gen. Virol. 36:59頁(1977));ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL 10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/−DHFR(CHO、Urlaubら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216頁(1980));マウスセルトリ細胞(TM4、Mather、Biol. Reprod. 23:243〜251頁(1980));サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70);アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76、ATCC CRL−1587);ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL 2);イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34);バッファローラット肝細胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442);ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75);ヒト肝細胞(Hep G2、HB 8065);マウス乳腺腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51);TRI細胞(Matherら、Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44〜68頁(1982));MRC5細胞;FS4細胞;及びヒト肝癌系(Hep G2)である。
本発明のヘテロ多量体を産生するのに使用される宿主細胞は、様々な培地で培養することができる。ハムF10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI−1640(Sigma))、及びダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、Sigma)などの市販の培地が、該宿主細胞を培養するのに適している。更に、Hamら、Meth. Enz. 58:44頁(1979)、Barnesら、Anal. Biochem. 102:255頁(1980)、米国特許第4,767,704号;第4,657,866号;第4,927,762号;第4,560,655号;もしくは第5,122,469号;WO 90/03430;WO 87/00195;又は米国特許再発行第30,985号に記載された培地のいずれも、宿主細胞用の培養培地として使用することができる。これらの培地のいずれも、ホルモン及び/又は他の増殖因子(インスリン、トランスフェリン、又は上皮増殖因子などの)、塩(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸塩などの)、緩衝液(HEPESなどの)、ヌクレオチド(アデノシン及びチミジンなどの)、抗生物質(GENTAMYCIN(商標)薬などの)、微量元素(通常、マイクロモル範囲の最終濃度で存在する無機化合物として定義された)、並びにグルコース又は同等のエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要なサプリメントも、当業者に公知であろう適切な濃度で含まれてもよい。温度、pH等などの培養条件は、発現用に選択された宿主細胞で以前に使用されたものであり、当業者に明らかである。
組換え手法を用いる場合、ヘテロ多量体は細胞内に産生され得、又は培地に直接分泌され得る。ヘテロ多量体が細胞内に産生される場合、第1の工程として、宿主細胞又は溶解断片のどちらであっても、粒子状の残屑が例えば遠心分離又は限外濾過により除去される。ヘテロ多量体が培地に分泌される場合、このような発現系からの上清が、市販のタンパク質濃度フィルター、例えば、Amicon又はMillipore Pellicon限外濾過ユニットを用いて一般的に最初に濃縮される。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤が、タンパク質分解を阻害するために前述の工程のいずれかに含まれてもよく、抗生物質が外来性の汚染物質の増殖を防ぐために含まれてもよい。
組換えバキュロウイルスは、ヘテロ多量体又はヘテロ多量体断片及びBaculoGold(商標)ウイルスDNA(Pharmingen)をコードするプラスミドを、例えばリポフェクチン(GIBCO−BRLから市販)を用いてスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)細胞(例えば、Sf9細胞;ATCC CRL 1711)又はキイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)S2細胞などの昆虫細胞に共トランスフェクトして生成することができる。特定の例において、ヘテロ多量体配列は、バキュロウイルス発現ベクター内に含有されたエピトープタグの上流で融合される。このようなエピトープタグにはポリHisタグが含まれる。pVL1393(Novagen)又はpAcGP67B(Pharmingen)などの市販のプラスミドに由来するプラスミドを含む様々なプラスミドが使われ得る。簡単には、抗体ヘテロ多量体又はこの断片をコードする配列は、5’及び3’領域に相補的なプライマーを用いたPCRにより増幅することができる。5’プライマーは、フランキング(選択)制限酵素部位を組み込むことができる。生成物は次いで選択制限酵素で消化され得、発現ベクターにサブクローン化され得る。
HDテザー含有ヘテロ多量体に使用することができる1つの特定の精製アプローチが、以下に示される。
テザー化ヘテロ多量体を4℃でプロテインA(例えば、mAbSure)カラムに添加
↓
カラムをKPO4、次いでPBS+0.1%トリトンX114で洗浄
↓
試料をTris pH8.0(200mM)に溶出
↓
試料pHを8.0に調整し、37℃、1.5時間、Lys−Cで切断
↓
試料をMabSUREカラムで再精製
↓
試料pHを8.0に調整し、37℃、4時間、カルボキシペプチダーゼBで切断
↓
試料導電性を調整し、イオン交換カラムに添加
↓
分画を回収し、プールし、PBSに透析
本発明は、軽鎖又は重鎖の定常領域の1つが、色素又は細胞傷害性剤(化学療法剤などの)、薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はこの断片)、又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの化学分子にコンジュゲートされる、本明細書に記載されたヘテロ多量体(例えば、HDテザー含有単鎖単一特異性又は多重特異性抗体、HDテザー含有多重鎖単一特異性又は多重特異性ヘテロ多量体)のいずれかを含むコンジュゲートヘテロ多量体又は免疫コンジュゲート(例えば、「抗体−薬物コンジュゲート」又は「ADC」)などのコンジュゲートタンパク質も提供する。特に、本明細書に記載されている通り、HDテザーの使用は、2つの異なる重鎖(HC1及びHC2)及び2つの異なる軽鎖(LC1及びLC2)を含有するヘテロ多量体の構築を可能にする。本明細書に記載された方法を用いて構築された免疫コンジュゲートは、重鎖(HC1又はHC2)の一方のみ又は軽鎖(LC1又はLC2)の一方のみの定常領域にコンジュゲートされた細胞傷害性剤を含有することができる。また、免疫コンジュゲートは、重鎖又は軽鎖の一方のみに付加された細胞傷害性剤を有することができるため、重鎖又は軽鎖の両方に付加された細胞傷害性剤を有するヘテロ多量体の投与と比べて、対象に投与される細胞傷害性剤の量は低減される。対象に投与される細胞傷害性剤の量の低減は、細胞傷害性剤に伴う有害な副作用を制限する。
幾つかの実施態様では、免疫コンジュゲートは、一又は複数のメイタンシノイド分子にコンジュゲートされた本発明のヘテロ多量体を含む。
幾つかの実施態様では、免疫コンジュゲートは、ドラスタチン又はドラスタチンペプチド類似体及び誘導体にコンジュゲートされた本発明のヘテロ多量体、オーリスタチン(米国特許第5,635,483号及び第5,780,588号)を含む。ドラスタチン及びオーリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、並びに核及び細胞***(Woykeら、Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580〜3584頁(2001))を妨げ、抗癌(米国特許第5,663,149号)及び抗真菌活性(Pettitら、Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961〜2965頁(1998))を有することが示されている。ドラスタチン又はオーリスタチン薬物部分は、該ペプチド薬物部分のN−(アミノ)末端又はC−(カルボキシル)末端を通じてヘテロ多量体に付加することができる(WO 02/088172)。
他の実施態様では、免疫コンジュゲートは、一又は複数のカリケアマイシン分子にコンジュゲートされた本発明のヘテロ多量体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、ピコモル以下の濃度で二本鎖DNA切断を生じさせることができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5,712,374号、第5,714,586号、第5,739,116号、第5,767,285号、第5,770,701号、第5,770,710号、第5,773,001号、及び第5,877,296号(全てAmerican Cyanamid Company社に対する)を参照のこと。使用され得るカリケアマイシンの構造類似体には、γ1 I、α2 I、α3 I、N−アセチル−γ1 I、PSAG及びθI 1(Hinmanら、Cancer Research 53:3336〜3342頁(1993)、Lodeら、Cancer Research 58:2925〜2928頁(1998)及び前述のAmerican Cyanamidに対する米国特許)が含まれるが、これらに限定されない。抗体がコンジュゲートされ得る別の抗腫瘍薬物は、抗葉酸剤QFAである。カリケアマイシン及びQFAは両方とも、細胞内作用部位を有し、原形質膜を容易に横断しない。したがって、抗体媒介内在化を通じたこれらの薬剤の細胞取り込みは、細胞傷害性効果を大幅に増強する。
本発明のヘテロ多量体にコンジュゲートされ、又は本明細書に記載された方法に従って作製され得る他の抗腫瘍剤には、BCNU、ストレプトゾシン、ビンクリスチン及び5−フルオロウラシル、米国特許第5,053,394号及び第5,770,710号に記載されたLL−E33288複合体として集合的に知られている薬剤のファミリー、並びにエスペラミシン(米国特許第5,877,296号)が含まれる。
本発明のコンジュゲートヘテロ多量体において、ヘテロ多量体は、場合によりリンカーを通じて、一又は複数の部分(例えば薬物部分)、例えば1抗体当たり約1〜約20部分にコンジュゲートされる。コンジュゲートヘテロ多量体は、(1)抗体ヘテロ多量体の求核基と二価のリンカー試薬との共有結合を介した反応と、これに続く目的とする部分との反応;及び(2)ある部分の求核基と二価のリンカー試薬との共有結合を介した反応と、これに続抗体ヘテロ多量体の求核基との反応を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件、及び試薬を用いて幾つかの手段により調製することができる。コンジュゲートヘテロ多量体を調製する更なる方法は、本明細書に記載されている。
本明細書に記載されたヘテロ多量体(例えば、HDテザー含有単鎖単一特異性又は多重特異性抗体、HDテザー含有単一特異性又は多重特異性抗体、イムノアドヘシン−抗体複合体)は、治療的用途に使用されてもよい。このようなヘテロ多量体は、増殖性疾患、癌、血管新生障害、炎症性障害、自己免疫疾患、及び免疫障害を含む、ヘテロ多量体生成に適した候補標的がある任意の疾患の治療に使用することができる。
本発明のヘテロ多量体は、医療実施基準(good medical practice)と一致するやり方で処方され、用量決定され、投与される。この文脈で考慮する要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の対象の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因が含まれる。投与されるタンパク質の「治療的有効量」は、このような考慮事項により管理され、特定の障害(例えば、増殖性疾患、癌、血管新生障害、炎症性障害、自己免疫疾患、又は免疫障害)を予防、改善、治療するために必要な最小量である。該タンパク質は、障害を予防又は治療するのに現在使用される一又は複数の薬剤と共に製剤化される必要はないが、場合により製剤化される。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するタンパク質の量、障害又は治療のタイプ、及び上で論じられた他の要因に依存する。これらは一般的に、上記で使用されたのと同じ投与量及び投与経路で、又はこれまで使用された投与量の約1から99%で使用される。
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された一又は複数のヘテロ多量体、及びヘテロ多量体生成に適した標的がある任意の障害を治療又は診断するのに有用な材料を含有する製品である。製品は、容器、及び容器上の又は容器に付随するラベル又は添付文書を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、状態を治療するのに有効な組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静脈内溶液バッグ、又は皮下注射針により突き刺し可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも一つの活性剤は、本発明のヘテロ多量体である。ラベル又は添付文書は、組成物が特定の状態を治療するのに使用されることを示す。ラベル又は添付文書は更に、ヘテロ多量体組成物を対象に投与するための説明も含む。本明細書に記載された併用療法を含む製品及びキットもまた企図される。
本発明のヘテロ多量体(例えば、単鎖もしくは多重鎖抗体、又はイムノアドヘシン−抗体複合体)により標的にされ得る分子の例には、可溶性血清タンパク質、受容体タンパク質、膜結合タンパク質(例えば、アドヘシン)、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、及びホルモンが含まれるが、これらに限定されない。
全てのHDテザー含有ヘテロ多量体単鎖抗体コンストラクトは、社内で既に利用可能な既存のIgG1モノクローナル抗体コンストラクトから作製した。PCRを用いて、LCの3’プライマーがLC C末端を超えて伸び、CLH−テザーのN末端部分をコードし、BamHI部位で終結するLCを調製した。5’LCプライマーはClaI部位で終結した。PCR断片を次いで消化し、同様に消化し脱リン酸化したpRKベクター(Genentech, Inc.;Eatonら、Biochemistry 25:8343〜8347頁(1986))にクローン化した。PCRを用いて、5’プライマーがHC N末端(マイナスシグナル配列)を超えて伸び、CLH−テザーのC末端部分をコードし、BamHI部位で終結する同種HCを次いで調製した。3’HCプライマーはXbaI部位で終結した。HC PCR断片を消化し、上記の同種LCを含み、よってテザー化半抗体を形成する同様にして調製したプラスミドにクローン化した。BamHI部位は、アミノ酸残基「GS」をコードし、テザーのGGSリピートの完全性を維持するように配置した。次に、StratageneのQuikchange II XL部位特異的変異誘発キットを用いて、K222位(Kabatナンバリングスキーム)のリシン残基をアラニン残基に変異させた。
本発明のヘテロ多量体を精製するのに使用することができる例示的なスキームを以下に示す。
ヘテロ多量体を4℃でプロテインA(例えば、mAbSure)カラムに添加
↓
カラムをKPO4、次いでPBS+0.1%トリトンX114で洗浄
↓
試料を100mM酢酸(pH2.9)で溶出
↓
試料pHを1M Trisを用いてpH8.0に調整し、37℃で1.5時間、1:500(wt:wt)Lys−Cで切断
↓
試料をmAbSure樹脂上で精製してLys−Cを除去
↓
試料を100mM酢酸(pH2.9)で溶出し、1M Trisを用いてpH8に中和
↓
試料を37℃、2.5時間、カルボキシペプチダーゼB 1:5(wt:wt)で切断
↓
試料pHを調整し、20mM酢酸ナトリウム+1M NaClの勾配で、20mM酢酸ナトリウム pH5.0中で陽イオン交換カラムに添加
↓
分画を回収し、プールし、PBSに透析
本発明のHDテザーヘテロ二量体化技術を用いて構築した例示的なヘテロ多量体が、これらの配列が由来する抗体又はアドヘシンの結合特性を保持しているかを決定するために、結合アッセイを実施した(図6A〜6D)。これらの結合アッセイは、ForteBio Octetシステムで反応速度ウィザードプログラムを用いて行った。全ての試験試料は、濃度25μg/ml(反復実験において種々の試料の中で抗ヒトIgGプローブの飽和を示す濃度)であった。プローブに第1試料を10分間添加し、PBS中で30秒間洗浄した。第2及び第3試料に関する全ての結合は15分間実施し、結合と結合の間に30秒間PBS洗浄した。
本明細書において引用又は言及された全ての特許、特許出願、特許出願公開公報、及び他の刊行物は、それぞれ独立した特許、特許出願、特許出願公開公報又は刊行物が、出典明示により援用されると具体的及び個別に示される場合と同じ程度に、出典明示により明細書に援用される。
Claims (27)
- N末端からC末端の方向に互いに相対的に配置された以下のドメイン、すなわち、VL1−CL1−CLHテザー1−VH1−CH11−ヒンジ1−CH21−CH31−HDテザー−VL2−CL2−CLHテザー2−VH2−CH12−ヒンジ2−CH22−CH32を含む単一ポリペプチドを含む単鎖抗体。
- 前記HDテザーが15〜100アミノ酸長である、請求項1に記載の単鎖抗体。
- 前記HDテザー及び/又はCLHテザーが、グリシン(G)及びセリン(S)残基を含む、請求項1又は2に記載の単鎖抗体。
- 前記HDテザー及び/又はCLHテザーが8から9個のGGSリピート(配列番号19)を含む、請求項1から3の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- 前記HDテザー及び/又はCLHテザーが、エンドペプチダーゼにより切断可能なアミノ酸配列を含み、エンドペプチダーゼが、フューリン、ウロキナーゼ、トロンビン、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPa)、ゲネナーゼ、Lys−C、Arg−C、Asp−N、Glu−C、第Xa因子、タバコエッチウイルスプロテアーゼ(TEV)、エンテロキナーゼ、ヒトライノウイルスC3プロテアーゼ(HRV C3)、及びキニノゲナーゼからなる群から選択される、請求項1から3の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- 精製後、前記アミノ酸配列は前記エンドペプチダーゼの添加により切断される、請求項5に記載の単鎖抗体。
- 前記HDテザー及び/又はCLHテザーが、前記HD又はCLHテザーのN末端及びC末端に位置する2つのエンドペプチダーゼ切断部位を含み、前記エンドペプチダーゼ切断部位の1つがフューリン切断部位である、請求項1から6の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- フューリンにより切断可能なアミノ酸配列が、アミノ酸配列RKRKRR(配列番号9)又はRHRQPR(配列番号10)を含む、請求項7に記載の単鎖抗体。
- 前記CLHテザー1及び前記CLHテザー2がそれぞれ10〜80アミノ酸長である、請求項1から8の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- 前記CLHテザー1及び/又は前記CLHテザー2が、前記CLHテザー1又は前記CLHテザー2のN末端及びC末端に位置する2つのエンドペプチダーゼ切断部位を含み、前記エンドペプチダーゼ切断部位が両方ともフューリン切断部位である、請求項1から9の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- 前記第1のヒンジドメイン又は前記第2のヒンジドメインが、ヒトIgG1のGlu216からPro230を含む、請求項1から10の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- 前記第1のヒンジドメイン又は前記第2のヒンジドメインが、Lys−Cエンドペプチダーゼ切断部位を含む、請求項11に記載の単鎖抗体。
- 前記Lys−Cエンドペプチダーゼ切断部位が不活性化変異を含み、前記不活性化変異がK222A置換(EUナンバリングシステム)である、請求項12に記載の単鎖抗体。
- 前記単鎖抗体が、少なくとも一つのFc成分における機能性部分にコンジュゲートされた定常領域を含む、請求項1から13の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- 前記単鎖抗体が、一又は複数の前記HD又はCLHテザーの切断後にエキソペプチダーゼに対する一又は複数の切断部位を含み、エキソペプチダーゼが、カルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼB、血漿カルボキシペプチダーゼB、カルボキシペプチダーゼD、カルボキシペプチダーゼE、カルボキシペプチダーゼM、カルボキシペプチダーゼN、及びカルボキシペプチダーゼZからなる群から選択される、請求項1から14の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- 前記ポリペプチドが、
(a)前記CH11ドメイン又は前記CH12ドメイン又は両方に突起又はキャビティと、
(b)前記CL1ドメイン又は前記CL2ドメイン又は両方に突起又はキャビティと
を更に含み、
(c)前記CH11ドメイン中の前記突起もしくはキャビティが、それぞれ前記CL1ドメイン中の前記キャビティもしくは突起に配置可能であるか、
(d)前記CH12ドメイン中の前記突起もしくはキャビティが、それぞれ前記CL2ドメイン中の前記キャビティもしくは突起に配置可能であるか、又は
(e)(c)及び(d)の両方であり、
前記CH11及びCL1ドメイン、前記CH12及びCL2ドメイン、又は全ての4つの前記ドメインが、前記突起とキャビティの間の界面で会合する、請求項1から15の何れか一項に記載の単鎖抗体。 - 前記CH21又はCH22ドメインの一又は複数が、抗体エフェクター機能に影響を与えるCH2ドメイン変異を含む、請求項1から16の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- 抗体エフェクター機能に影響を与える前記CH2ドメイン変異がN297変異である、請求項17に記載の単鎖抗体。
- 前記CLHテザー 1 及び/又は前記CLHテザー 2 が、前記CLHテザー 1 又は前記CLHテザー 2 のN末端及びC末端に位置する2つのエンドペプチダーゼ切断部位を含み、前記エンドペプチダーゼ切断部位の1つがフューリン切断部位であり、前記エンドペプチダーゼ切断部位の1つがLys−C切断部位である、請求項1から9及び11−18の何れか一項に記載の単鎖抗体。
- フューリンにより切断可能なアミノ酸配列が、アミノ酸配列RXRXRR(ここでXは任意のアミノ酸残基である)(配列番号8)を含む、請求項7又は10に記載の単鎖抗体。
- フューリンにより切断可能なアミノ酸配列が、アミノ酸配列RXRXYR(ここでYはK又はRであり、Xは任意のアミノ酸残基である)(配列番号7)を含む、請求項7又は10に記載の単鎖抗体。
- 請求項1から21の何れか一項に記載の単鎖抗体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項22に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項23に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が哺乳動物細胞又は原核生物細胞である、請求項24に記載の宿主細胞。
- 哺乳動物細胞がCHO細胞であるか、又は原核生物細胞が大腸菌細胞である、請求項25に記載の宿主細胞。
- 請求項1から21の何れか一項に記載の単鎖抗体を作製する方法であって、請求項1から21の何れか一項に記載の単鎖抗体を発現することが可能なポリヌクレオチドを含むベクターを含む宿主細胞を、培養培地で単鎖抗体の発現に適した条件下で培養することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261597486P | 2012-02-10 | 2012-02-10 | |
US61/597,486 | 2012-02-10 | ||
PCT/US2013/025365 WO2013119966A2 (en) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Single-chain antibodies and other heteromultimers |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017233979A Division JP2018070634A (ja) | 2012-02-10 | 2017-12-06 | 単鎖抗体及び他のヘテロ多量体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015508077A JP2015508077A (ja) | 2015-03-16 |
JP2015508077A5 JP2015508077A5 (ja) | 2016-04-07 |
JP6486686B2 true JP6486686B2 (ja) | 2019-03-20 |
Family
ID=47891913
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014556732A Active JP6486686B2 (ja) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | 単鎖抗体及び他のヘテロ多量体 |
JP2017233979A Pending JP2018070634A (ja) | 2012-02-10 | 2017-12-06 | 単鎖抗体及び他のヘテロ多量体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017233979A Pending JP2018070634A (ja) | 2012-02-10 | 2017-12-06 | 単鎖抗体及び他のヘテロ多量体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9688758B2 (ja) |
EP (1) | EP2812357B1 (ja) |
JP (2) | JP6486686B2 (ja) |
KR (1) | KR20140127854A (ja) |
CN (1) | CN104105711B (ja) |
BR (1) | BR112014019579A2 (ja) |
CA (1) | CA2861124A1 (ja) |
HK (1) | HK1203079A1 (ja) |
MX (1) | MX2014009565A (ja) |
RU (1) | RU2644341C2 (ja) |
WO (1) | WO2013119966A2 (ja) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG175004A1 (en) | 2009-04-02 | 2011-11-28 | Roche Glycart Ag | Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments |
WO2011034605A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
JP5758004B2 (ja) | 2010-08-24 | 2015-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ジスルフィドによって安定化されたFv断片を含む二重特異性抗体 |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
BR112014019579A2 (pt) | 2012-02-10 | 2019-10-15 | Genentech, Inc | Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero |
BR112014028368A2 (pt) | 2012-06-27 | 2017-11-14 | Hoffmann La Roche | método de produção de conjugado de região fc de anticorpo, conjugado de região fc de anticorpo e formulação farmacêutica |
ES2597228T3 (es) | 2012-06-27 | 2017-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para la selección y la producción de entidades de objetivación, como dianas, altamente selectivas y multiespecíficas, personalizadas, las cuales contienen por lo menos dos entidades de unión diferentes, y utilización de éstas |
CR20160379A (es) | 2014-02-21 | 2016-10-07 | Genentech Inc | Anticuerpos biespecificos anti-il 13/il-17 y sus usos |
JP6686897B2 (ja) * | 2014-11-21 | 2020-04-22 | アステラス製薬株式会社 | 新規二重特異的抗体フォーマット |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
GB201506868D0 (en) * | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method for protein purification |
US11291721B2 (en) | 2016-03-21 | 2022-04-05 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof |
CA3044574A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Bispecific antibodies binding to coagulation factor ix and coagulation factor x |
WO2018151820A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
JP2020522254A (ja) | 2017-05-31 | 2020-07-30 | エルスター セラピューティクス, インコーポレイテッド | 骨髄増殖性白血病(mpl)タンパク質に結合する多特異性分子およびその使用 |
US11414478B2 (en) | 2017-07-21 | 2022-08-16 | Trianni, Inc. | Single chain VH and heavy chain antibodies |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
US20210009711A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-14 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
US20210238280A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-08-05 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
US11845797B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
GB2599227B (en) | 2019-02-21 | 2024-05-01 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to T cells and uses thereof to treat autoimmune disorders |
JP2022521750A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-12 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | カルレティキュリンに結合する多機能性分子およびその使用 |
JP2022521751A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-12 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 抗tcr抗体分子およびその使用 |
JP2022523197A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-21 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | T細胞関連のがん細胞に結合する多機能性分子およびその使用 |
GB2597851B (en) | 2019-02-21 | 2024-05-29 | Marengo Therapeutics Inc | Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof |
CN113795514A (zh) * | 2019-05-09 | 2021-12-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 制备抗体的方法 |
WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
EP4096584A4 (en) | 2020-01-29 | 2024-02-21 | Encore Medical, L.P. (D/B/A Djo Surgical) | MODULAR KNEE AUGMENTATION CONES |
AU2021261420A1 (en) | 2020-04-24 | 2022-12-01 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof |
JP2023540248A (ja) | 2020-08-26 | 2023-09-22 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | Trbc1またはtrbc2を検出する方法 |
EP4204450A2 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
EP4204096A2 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Marengo Therapeutics, Inc. | Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof |
EP4213801A1 (en) * | 2020-11-03 | 2023-07-26 | Keystone Bio, Inc. | Antigen-binding molecules that bind to porphyromonas gingivalis |
CN117597359A (zh) | 2021-04-08 | 2024-02-23 | 马伦戈治疗公司 | 与tcr结合的多功能分子及其用途 |
TW202413410A (zh) * | 2022-08-18 | 2024-04-01 | 英商英美偌科有限公司 | 多域結合分子 |
Family Cites Families (345)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
IL47062A (en) | 1975-04-10 | 1979-07-25 | Yeda Res & Dev | Process for diminishing antigenicity of tissues to be usedas transplants by treatment with glutaraldehyde |
US4150149A (en) | 1976-11-29 | 1979-04-17 | Professional Staff Association Of The Los Angeles County Harbor General Hospital | Method and means for the early detection and diagnosis of certain types of cancers |
US4120469A (en) | 1977-03-10 | 1978-10-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | In-line actuator monitoring and control apparatus |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
JPS5562090A (en) | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164687A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5566585A (en) | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
US4665077A (en) | 1979-03-19 | 1987-05-12 | The Upjohn Company | Method for treating rejection of organ or skin grafts with 6-aryl pyrimidine compounds |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS55164685A (en) | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
US4361544A (en) | 1980-03-03 | 1982-11-30 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers |
US4444744A (en) | 1980-03-03 | 1984-04-24 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies to cell surface antigens |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4419446A (en) | 1980-12-31 | 1983-12-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4948882A (en) | 1983-02-22 | 1990-08-14 | Syngene, Inc. | Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4868105A (en) | 1985-12-11 | 1989-09-19 | Chiron Corporation | Solution phase nucleic acid sandwich assay |
SE8505922D0 (sv) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | Kabigen Ab | Construction of an igg binding protein to facilitate downstream processing using protein engineering |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
AU600575B2 (en) | 1987-03-18 | 1990-08-16 | Sb2, Inc. | Altered antibodies |
IL86164A0 (en) | 1987-04-28 | 1988-11-15 | Tamir Biotechnology Ltd | Improved dna probes |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US5585481A (en) | 1987-09-21 | 1996-12-17 | Gen-Probe Incorporated | Linking reagents for nucleotide probes |
WO1989002439A1 (en) | 1987-09-21 | 1989-03-23 | Ml Technology Ventures, L.P. | Non-nucleotide linking reagents for nucleotide probes |
US4914210A (en) | 1987-10-02 | 1990-04-03 | Cetus Corporation | Oligonucleotide functionalizing reagents |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
IL85746A (en) | 1988-03-15 | 1994-05-30 | Yeda Res & Dev | Preparations comprising t-lymphocyte cells treated with 8-methoxypsoralen or cell membranes separated therefrom for preventing or treating autoimmune diseases |
ATE111918T1 (de) | 1988-04-01 | 1994-10-15 | Carter Wallace | Spezifische spaltung von peptidbindungen durch organische tertiäre phosphine mit nukleophilen seitenketten. |
FI891226A (fi) | 1988-04-28 | 1989-10-29 | Univ Leland Stanford Junior | Reseptordeterminanter i anti-t-celler foer behandling av autoimmunsjukdom. |
FR2632955B1 (fr) | 1988-06-20 | 1991-12-27 | Oris Ind | Derives de nucleosides utilisables pour la synthese d'oligonucleotides marques, oligonucleotides obtenus a partir de ces derives et leur synthese |
EP0435911B1 (en) | 1988-09-23 | 1996-03-13 | Cetus Oncology Corporation | Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
WO1990008187A1 (en) | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Dana Farber Cancer Institute | Soluble two domain cd2 protein |
FR2642074B1 (fr) | 1989-01-20 | 1994-04-29 | Oris Ind | Derives de molecules polyhydroxylees permettant l'introduction d'au moins une ramification dans un oligonucleotide |
JP3472297B2 (ja) | 1989-03-21 | 2003-12-02 | ザ イミューン レスポンス コーポレイション | 特定のt細胞集団の病原性応答により生じる疾患に対するワクチン接種および方法 |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
WO1991001133A1 (en) | 1989-07-19 | 1991-02-07 | Arthur Allen Vandenbark | T cell receptor peptides as therapeutics for autoimmune and malignant disease |
US5451463A (en) | 1989-08-28 | 1995-09-19 | Clontech Laboratories, Inc. | Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
AU648056B2 (en) | 1989-11-07 | 1994-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Oligomeric immunoglobulins |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
CA2090317A1 (en) | 1990-08-31 | 1992-03-01 | Edith A. Wolff | Homoconjugated immunoglobulins |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5508192A (en) | 1990-11-09 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Bacterial host strains for producing proteolytically sensitive polypeptides |
US5264365A (en) | 1990-11-09 | 1993-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Protease-deficient bacterial strains for production of proteolytically sensitive polypeptides |
US5290925A (en) | 1990-12-20 | 1994-03-01 | Abbott Laboratories | Methods, kits, and reactive supports for 3' labeling of oligonucleotides |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
CA2071137A1 (en) | 1991-07-10 | 1993-01-11 | Clarence C. Lee | Composition and method for revitalizing scar tissue |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
JP2899111B2 (ja) | 1991-07-15 | 1999-06-02 | ラ ホヤ ファーマシューティカル カンパニー | オリゴヌクレオチドの5’末端へ官能基を提供するための修飾された亜リン酸中間体 |
DE59209203D1 (de) | 1991-08-28 | 1998-03-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Primer für matrizenabhängige enzymatische nukleinsäuresynthesen |
CA2116774C (en) | 1991-09-19 | 2003-11-11 | Paul J. Carter | Expression in e. coli antibody fragments having at least a cysteine present as a free thiol. use for the production of bifunctional f(ab') 2 antibodies |
US5362852A (en) | 1991-09-27 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
ES2165851T3 (es) | 1991-11-25 | 2002-04-01 | Enzon Inc | Proteinas multivalentes que se unen a antigenos. |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
WO1994004550A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Triplex Pharmaceutical Corporation | Cholesteryl-modified triple-helix forming oligonucleotides and uses thereof |
GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
DK0672141T3 (da) | 1992-10-23 | 2003-06-10 | Immunex Corp | Fremgangsmåder til fremstilling af opløselige, oligomere proteiner |
DK0666868T4 (da) | 1992-10-28 | 2006-09-18 | Genentech Inc | Anvendelse af anti-VEGF-antistoffer til behandling af cancer |
ES2091684T3 (es) | 1992-11-13 | 1996-11-01 | Idec Pharma Corp | Aplicacion terapeutica de anticuerpos quimericos y radiomarcados contra el antigeno de diferenciacion restringida de los linfocitos b humanos para el tratamiento del linfoma de las celulas b. |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US5532142A (en) | 1993-02-12 | 1996-07-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of isolation and purification of fusion polypeptides |
DE4310141A1 (de) | 1993-03-29 | 1994-10-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Homobidentale trifunktionelle Linker |
US5747654A (en) | 1993-06-14 | 1998-05-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant disulfide-stabilized polypeptide fragments having binding specificity |
US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
UA40577C2 (uk) | 1993-08-02 | 2001-08-15 | Мерк Патент Гмбх | Біспецифічна молекула, що використовується для лізису пухлинних клітин, спосіб її одержання, моноклональне антитіло (варіанти), фармацевтичний препарат, фармацевтичний набір (варіанти), спосіб видалення пухлинних клітин |
US5635602A (en) | 1993-08-13 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
AU1444095A (en) | 1993-12-27 | 1995-07-17 | Baxter International Inc. | Water soluble non-immunogenic polyamide cross-linking agents |
SE9400088D0 (sv) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | Kabi Pharmacia Ab | Bacterial receptor structures |
US5824483A (en) | 1994-05-18 | 1998-10-20 | Pence Inc. | Conformationally-restricted combinatiorial library composition and method |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5814464A (en) | 1994-10-07 | 1998-09-29 | Regeneron Pharma | Nucleic acids encoding TIE-2 ligand-2 |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5639635A (en) | 1994-11-03 | 1997-06-17 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5849879A (en) | 1994-11-03 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Methods for the diagnosis of glaucoma |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
GB9504344D0 (en) | 1995-03-03 | 1995-04-19 | Unilever Plc | Antibody fragment production |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
AU6163196A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Smithkline Beecham Corporation | Method for obtaining receptor agonist antibodies |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
AU6514096A (en) | 1995-07-27 | 1997-02-26 | Carsten Behrens | A new achiral linker reagent for the incorporation of multiple amino groups into oligonucleotides |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
BR9606706A (pt) | 1995-10-16 | 1999-04-06 | Unilever Nv | Análogo de fragmento de anticorpo biespecífico ou bivalente uso processo para produzir o mesmo |
AU7566396A (en) | 1995-11-16 | 1997-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for the preparation of peptides by way of streptavidin fusion proteins |
US5736626A (en) | 1996-01-29 | 1998-04-07 | The Perkin-Elmer Corporation | Solid support reagents for the direct synthesis of 3'-labeled polynucleotides |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
AU2507397A (en) | 1996-04-04 | 1997-10-29 | Unilever Plc | Multivalent and multispecific antigen-binding protein |
WO1997038123A1 (en) | 1996-04-05 | 1997-10-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing soluble, biologically-active disulfide bond-containing eukaryotic proteins in bacterial cells |
US6130323A (en) | 1996-05-15 | 2000-10-10 | Biogenex Laboratories | Non-nucleotide linking reagents |
ATE541586T1 (de) | 1997-04-07 | 2012-02-15 | Genentech Inc | Behälter mit anti-vegf antikörpern |
JP3957765B2 (ja) | 1997-04-07 | 2007-08-15 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 抗vegf抗体 |
EP0915987A2 (en) | 1997-04-21 | 1999-05-19 | Donlar Corporation | POLY-($g(a)-L-ASPARTIC ACID), POLY-($g(a)-L-GLUTAMIC ACID) AND COPOLYMERS OF L-ASP AND L-GLU, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
DE69830901T2 (de) * | 1997-05-02 | 2006-05-24 | Genentech Inc., San Francisco | ein verfahren zur herstellung multispezifischer antikörper die heteromultimere und gemeinsame komponenten besitzen |
US6083715A (en) | 1997-06-09 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing heterologous disulfide bond-containing polypeptides in bacterial cells |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
WO1999006587A2 (en) | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Morphosys Ag | Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
AU9262598A (en) | 1997-08-18 | 1999-03-08 | Innogenetics N.V. | Interferon-gamma-binding molecules for treating septic shock, cachexia, immune diseases and skin disorders |
EP1049787B1 (en) | 1998-01-23 | 2004-11-24 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie | Multipurpose antibody derivatives |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
EP2180007B2 (en) | 1998-04-20 | 2017-08-30 | Roche Glycart AG | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
US6117986A (en) | 1998-06-10 | 2000-09-12 | Intergen Company, L.P. | Pyrimidines linked to a quencher |
JP4113670B2 (ja) | 1998-06-22 | 2008-07-09 | イムノメディクス, インコーポレイテッド | プレターゲッティング診断およびプレターゲッティング治療のための二重特異性抗体の使用 |
US7138103B2 (en) | 1998-06-22 | 2006-11-21 | Immunomedics, Inc. | Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy |
US6573043B1 (en) | 1998-10-07 | 2003-06-03 | Genentech, Inc. | Tissue analysis and kits therefor |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
AU773891C (en) | 1998-10-23 | 2005-02-17 | Kirin-Amgen Inc. | Dimeric thrombopoietin peptide mimetics binding to MP1 receptor and having thrombopoietic activity |
IL127127A0 (en) | 1998-11-18 | 1999-09-22 | Peptor Ltd | Small functional units of antibody heavy chain variable regions |
US20030035798A1 (en) | 2000-08-16 | 2003-02-20 | Fang Fang | Humanized antibodies |
AU1687500A (en) | 1998-12-16 | 2000-07-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Antihuman vegf monoclonal antibody |
US6897044B1 (en) | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
CN1232039A (zh) | 1999-04-02 | 1999-10-20 | 中国人民解放军海军总医院 | 一种基因工程双特异抗体及其应用 |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
US6872806B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-03-29 | The Governors Of The University Of Alberta | Polypeptide compositions formed using a coiled-coil template and methods of use |
EP1074563A1 (en) | 1999-08-02 | 2001-02-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chimeric polypeptides enhancing dimer formation through electrostatic interactions and disulfide bond, method for production and uses thereof |
NZ517906A (en) | 1999-10-04 | 2003-01-31 | Medicago Inc | Cloning of genomic sequences encoding nitrite reductase (NiR) for use in regulated expression of foreign genes in host plants |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
US6727356B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-04-27 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Fluorescent quenching detection reagents and methods |
WO2001049698A1 (en) | 1999-12-29 | 2001-07-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
US7449443B2 (en) | 2000-03-23 | 2008-11-11 | California Institute Of Technology | Method for stabilization of proteins using non-natural amino acids |
CN1423700A (zh) | 2000-03-24 | 2003-06-11 | 麦克美特股份公司 | 含有针对nkg2d受体复合物的表位的结合位点的多功能多肽 |
BR0110610A (pt) | 2000-04-11 | 2003-04-29 | Genentech Inc | Anticorpos isolados, imunoconjugados, cadeias de polipeptìdeos, ácido nucléico isolado, vetor, célula hospedeira, processo de produção de anticorpo ou cadeia de polipeptìdeos, método de tratamento de disfunções em mamìferos, método de indução da apoptose de uma célula cancerosa, método para matar uma célula b, método para matar uma célula que expresse um receptor de erbb e usos dos anticorpos isolados |
FR2807767B1 (fr) | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
JP2004511430A (ja) | 2000-05-24 | 2004-04-15 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 二重特異性免疫グロブリン様抗原結合蛋白および製造方法 |
US6586207B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-07-01 | California Institute Of Technology | Overexpression of aminoacyl-tRNA synthetases for efficient production of engineered proteins containing amino acid analogues |
US6511809B2 (en) | 2000-06-13 | 2003-01-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for the detection of an analyte by means of a nucleic acid reporter |
CA2410551A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw (Vib) | Heterodimeric fusion proteins |
DE10044373A1 (de) | 2000-09-08 | 2002-03-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Neues Reagenz zur Markierung von Nukleinsäuren |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US6610472B1 (en) | 2000-10-31 | 2003-08-26 | Genetastix Corporation | Assembly and screening of highly complex and fully human antibody repertoire in yeast |
US8372954B2 (en) | 2000-12-22 | 2013-02-12 | National Research Council Of Canada | Phage display libraries of human VH fragments |
EP1455820A2 (en) | 2001-03-09 | 2004-09-15 | William Herman | Targeted ligands |
US20030027751A1 (en) | 2001-04-10 | 2003-02-06 | Genvec, Inc. | VEGF fusion proteins |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
NZ529267A (en) | 2001-05-11 | 2006-05-26 | Amgen Inc | Peptides and related molecules that bind to tall-1 |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
ES2276735T3 (es) | 2001-09-14 | 2007-07-01 | Affimed Therapeutics Ag | Anticuerpos fv multimericos de cadena sencilla en tandem. |
US7658924B2 (en) | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US7332474B2 (en) | 2001-10-11 | 2008-02-19 | Amgen Inc. | Peptides and related compounds having thrombopoietic activity |
US7205275B2 (en) | 2001-10-11 | 2007-04-17 | Amgen Inc. | Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2 |
US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
US7053202B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-05-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin DNA cassette molecules, monobody constructs, methods of production, and methods of use therefor |
JP2005289809A (ja) | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
JP2005532253A (ja) | 2001-10-25 | 2005-10-27 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 糖タンパク質組成物 |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20030170230A1 (en) | 2002-02-05 | 2003-09-11 | Caterer Nigel Robert | Compositions and methods for assembly and stabilization of antibody Fv fragments via antiparallel heterogeneous coiled-coil peptide regions and uses thereof |
AU2003248370A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | California Institute Of Technology | Computational method for designing enzymes for incorporation of amino acid analogs into proteins |
US20040018557A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-01-29 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
US7332585B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
EP1497332A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-01-19 | GenPat77 Pharmacogenetics AG | Bispecific antibody binding tcr and tirc7 and its use in therapy and diagnosis |
US7081443B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-07-25 | Korea Advanced Institutes Of Science And Technology (Kaist) | Chimeric comp-ang1 molecule |
KR100527334B1 (ko) | 2002-06-07 | 2005-11-09 | (주)넥스젠 | 올리고뉴클레오타이드의 신규한 링커 |
EP1600459A3 (en) | 2002-06-28 | 2005-12-07 | Domantis Limited | Ligand |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6919426B2 (en) | 2002-09-19 | 2005-07-19 | Amgen Inc. | Peptides and related molecules that modulate nerve growth factor activity |
RU2354402C2 (ru) | 2002-10-10 | 2009-05-10 | Мерк Патент Гмбх | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА РЕЦЕПТОРЫ ErbB1 |
ES2260569T3 (es) | 2002-12-20 | 2006-11-01 | Roche Diagnostics Gmbh | Derivados de manitol y glucitol. |
US7534427B2 (en) | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
WO2004063351A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
WO2004062602A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Arizeke Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for targeted biological delivery of molecular carriers |
SG2013005590A (en) | 2003-01-22 | 2015-06-29 | Roche Glycart Ag | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
WO2004065417A2 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
MXPA05008521A (es) | 2003-02-13 | 2005-10-20 | Pharmacia Corp | Anticuerpos a c-met para el tratamiento de canceres. |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
GB0305702D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Univ Birmingham | Bispecific antibodies |
US7238792B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-07-03 | Washington State University Research Foundation | Foldable polymers as probes |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
EP1629010A1 (en) | 2003-05-30 | 2006-03-01 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-vegf antibodies |
EP1639009B1 (en) | 2003-05-30 | 2013-02-27 | Merus B.V. | Fab library for the preparation of a mixture of antibodies |
JP5091476B2 (ja) | 2003-06-27 | 2012-12-05 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 均質な抗体溶液の生成のための疎水性相互作用クロマトグラフィーまたはヒンジ領域改変の使用 |
PT1639011E (pt) | 2003-06-30 | 2009-01-20 | Domantis Ltd | Anticorpos (dab) de domínio único peguilados |
CA2531118C (en) | 2003-07-01 | 2013-01-08 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
AR046071A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-11-23 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos |
WO2005011735A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Morphotek, Inc. | Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with enhanced effector function |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
EP1664116A4 (en) | 2003-08-22 | 2009-06-03 | Biogen Idec Inc | IMPROVED ANTIBODIES WITH CHANGED EFFECTOR FUNCTION AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR |
EP1663306A2 (en) | 2003-09-05 | 2006-06-07 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
US20050064509A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-03-24 | The Regents Of The University Of California | Use of templated self assembly to create novel multifunctional species |
CN1326881C (zh) | 2003-09-29 | 2007-07-18 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 一种三价双特异性抗体,其制备方法及用途 |
SG176455A1 (en) | 2003-10-09 | 2011-12-29 | Ambrx Inc | Polymer derivatives |
ES2550311T3 (es) | 2003-11-05 | 2015-11-06 | Roche Glycart Ag | Moléculas de unión a antígeno con afinidad de unión a receptores Fc y función efectora incrementadas |
CA3062320C (en) | 2003-11-06 | 2022-11-15 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
WO2005051976A2 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Ansata Therapeutics, Inc. | Protein and peptide ligation processes and one-step purification processes |
CA2494571C (en) | 2003-12-02 | 2010-02-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotides containing molecular rods |
BRPI0417107A (pt) | 2003-12-19 | 2007-02-06 | Genentech Inc | fragmento de anticorpo, métodos de preparação do fragmento de anticorpo, ácido nucléico isolado, composições, célula hospedeira e métodos de fabricação e de geração de fragmento de anticorpo |
CN103755800B (zh) | 2004-02-02 | 2016-02-24 | Ambrx公司 | 经修饰的人类生长激素多肽与其用途 |
US7705150B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-04-27 | Biosearch Technologies, Inc. | Cyanine dyes |
EP1725585A2 (en) | 2004-03-10 | 2006-11-29 | Lonza Ltd | Method for producing antibodies |
WO2006020258A2 (en) | 2004-07-17 | 2006-02-23 | Imclone Systems Incorporated | Novel tetravalent bispecific antibody |
KR20070057839A (ko) | 2004-08-19 | 2007-06-07 | 제넨테크, 인크. | 변경된 이펙터 기능을 갖는 폴리펩티드 변이체 |
CN101052653A (zh) | 2004-09-02 | 2007-10-10 | 健泰科生物技术公司 | 抗FcγRⅡB受体抗体及其用途 |
PL1791565T3 (pl) | 2004-09-23 | 2016-10-31 | Modyfikowane cysteiną przeciwciała i koniugaty | |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
ES2352041T5 (es) | 2004-11-03 | 2014-12-22 | Iris International, Inc. | Detección homogénea de analitos |
WO2007024249A2 (en) | 2004-11-10 | 2007-03-01 | Macrogenics, Inc. | Engineering fc antibody regions to confer effector function |
RS52036B (en) | 2004-12-21 | 2012-04-30 | Medimmune Limited | ANGIOPOETIN-2 ANTIBODIES AND ITS USES |
BRPI0607315B1 (pt) | 2005-02-07 | 2022-05-17 | Roche Glycart Ag | Molécula de ligação ao antígeno anti-egfr humanizada e seus usos, composição farmacêutica, e método para detectar a presença de egfr em uma amostra |
JP2008531557A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | 生物活性を調節するための二重特異性結合剤 |
EP1858914B1 (en) | 2005-02-24 | 2013-12-04 | The University Of Queensland | Peptide networks |
US20060206947A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Scallon Bernard J | Heterodimeric protein binding compositions |
ES2592271T3 (es) | 2005-03-31 | 2016-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Métodos de producción de polipéptidos mediante la regulación de la asociación de los polipéptidos |
TW200720289A (en) | 2005-04-01 | 2007-06-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against CCR5 and uses thereof |
EP1868650B1 (en) | 2005-04-15 | 2018-10-03 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
AU2006239851B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-06-16 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
US20090215639A1 (en) | 2005-04-26 | 2009-08-27 | Bioren, Inc. | Method of Producing Human IgG Antibodies with Enhanced Effector Functions |
US7795009B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-09-14 | Saint Louis University | Three-component biosensors for detecting macromolecules and other analytes |
US8008453B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
EP1928506A4 (en) | 2005-08-19 | 2009-10-21 | Abbott Lab | IMMUNOGLOBULIN HAVING TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
NO345919B1 (no) | 2005-08-26 | 2021-10-18 | Roche Glycart Ag | Modifiserte antigen-bindende molekyler med endret celle-signaliseringsaktivitet |
JP5290756B2 (ja) | 2005-09-26 | 2013-09-18 | メダレックス インコーポレイテッド | 抗体−薬剤コンジュゲート及びその使用 |
WO2007044887A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
US7666622B2 (en) | 2005-10-19 | 2010-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Monomeric self-associating fusion polypeptides and therapeutic uses thereof |
AR056142A1 (es) | 2005-10-21 | 2007-09-19 | Amgen Inc | Metodos para generar el anticuerpo igg monovalente |
ES2332139T3 (es) | 2005-11-23 | 2010-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polinucleotidos con mimetico de fosfato. |
CA2633211A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer |
WO2007069092A2 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Cationic oligonucleotides, automated methods for preparing same and their uses |
FR2894959B1 (fr) | 2005-12-15 | 2008-02-29 | Galderma Res & Dev | Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma |
US20070196274A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-08-23 | Le Sun | Immunoconjugates with improved efficacy for the treatment of diseases |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
BRPI0707824A2 (pt) | 2006-02-15 | 2011-05-10 | Imclone Systems Inc | proteÍna de ligaÇço a antÍgeno, e, mÉtodos de neutralizaÇço da ativaÇço de um receptor de tirosina quinase, de inibiÇço de angiogÊnese, de reduÇço de crescimento de tumor e de produÇço de uma proteÍna de ligaÇço a antÍgeno |
AU2007227292B2 (en) | 2006-03-17 | 2012-04-12 | Biogen Ma Inc. | Stabilized polypeptide compositions |
EP1996236A2 (en) | 2006-03-22 | 2008-12-03 | National Institute of Immunology | Novel bioconjugates as therapeutic agent and synthesis thereof |
EP1999154B1 (en) | 2006-03-24 | 2012-10-24 | Merck Patent GmbH | Engineered heterodimeric protein domains |
WO2007123345A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Peoplebio, Inc. | Method for differentially detecting multimeric form from monomeric form of multimer-forming polypeptides through three-dimensional interactions |
US20070274985A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
WO2008005828A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Novo Nordisk A/S | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE COMPOSITIONS COMPRISING ANTIBODY MOLECULES SPECIFIC TO LAMININ-5 α3 CHAIN DOMAINS G1G2 AND USE THEREOF |
AR062223A1 (es) | 2006-08-09 | 2008-10-22 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas |
EP2407558A1 (en) | 2006-10-31 | 2012-01-18 | Noxxon Pharma AG | Methods for the detection of a single- or double-stranded nucleic acid molecule |
CN101205255A (zh) | 2006-12-14 | 2008-06-25 | 上海中信国健药业有限公司 | 抗cd20四价抗体、其制备方法和应用 |
KR20140148491A (ko) | 2006-12-19 | 2014-12-31 | 제넨테크, 인크. | 조기 종양의 치료 및 아주반트 및 네오아주반트 요법을 위한 vegf-특이적 길항제 |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
EP3248617A3 (en) | 2007-02-16 | 2018-02-21 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies against erbb3 and uses thereof |
US10259860B2 (en) | 2007-02-27 | 2019-04-16 | Aprogen Inc. | Fusion proteins binding to VEGF and angiopoietin |
US20080280778A1 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Urdea Michael S | Binding reagents that contain small epitope binding molecules |
BRPI0811857A2 (pt) * | 2007-05-14 | 2014-10-21 | Biogen Idec Inc | Regiões fc (scfc) de cadeia simples, polipeptídeos de aglutinação que as compreendem e métodos relacionados. |
NZ600758A (en) | 2007-06-18 | 2013-09-27 | Merck Sharp & Dohme | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
EP2014680A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-14 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Recombinant, single-chain, trivalent tri-specific or bi-specific antibody derivatives |
AU2008282218A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
US9624309B2 (en) | 2007-08-15 | 2017-04-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Monospecific and multispecific antibodies and method of use |
JP5702603B2 (ja) | 2007-08-15 | 2015-04-15 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッドIsp Investments Inc. | 重合可能な官能基を含むポリビニルアミドポリマー |
DE102007038753A1 (de) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Giesecke & Devrient Gmbh | Vorrichtung und Verfahren für die Kalibrierung eines Sensorsystems |
JP2010538012A (ja) | 2007-08-28 | 2010-12-09 | バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド | Igf−1rの複数のエピトープに結合する組成物 |
WO2009030780A2 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Complix Nv | Non-natural proteinaceous scaffold made of three non-covalently associated peptides |
US8709727B2 (en) | 2007-09-17 | 2014-04-29 | Mattias Strömberg | Magnetic detection of small entities |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
US20090117105A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of National Defence | Humanized anti-venezuelan equine encephalitis virus recombinant antibody |
CN101918027A (zh) | 2007-11-02 | 2010-12-15 | 森托科尔奥索生物科技公司 | 半合成GLP-1肽-Fc融合构造、方法及其用途 |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
JP2009181819A (ja) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Hitachi High-Technologies Corp | 荷電粒子線装置 |
CA2713872A1 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Burnham Institute For Medical Research | Methods and compositions related to peptides and proteins with c-terminal elements |
JP4438875B2 (ja) | 2008-02-27 | 2010-03-24 | 三菱自動車工業株式会社 | 車両の貯蔵燃料量推定装置 |
PT2132228E (pt) | 2008-04-11 | 2011-10-11 | Emergent Product Dev Seattle | Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional |
KR20110047255A (ko) | 2008-09-26 | 2011-05-06 | 로슈 글리카트 아게 | 이중특이적 항-egfr/항-igf-1r 항체 |
US8268314B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
MX2011004001A (es) | 2008-10-14 | 2011-05-19 | Genentech Inc | Variantes de inmunoglobulinas y sus usos. |
RU2011127198A (ru) | 2008-12-04 | 2013-01-10 | Эбботт Лэборетриз | Иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение |
US8133979B2 (en) | 2008-12-16 | 2012-03-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human angiopoietin 2 |
EP2391714B2 (en) | 2009-01-30 | 2019-07-24 | Whitehead Institute for Biomedical Research | Methods for ligation and uses thereof |
SG175004A1 (en) * | 2009-04-02 | 2011-11-28 | Roche Glycart Ag | Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments |
WO2010112194A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antigen-binding polypeptides and multispecific antibodies comprising them |
JP5616428B2 (ja) | 2009-04-07 | 2014-10-29 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 三価の二重特異性抗体 |
KR20110124368A (ko) | 2009-04-07 | 2011-11-16 | 로슈 글리카트 아게 | 이중특이적 항―erbb―2/항―c―met 항체 |
EP2417159A1 (en) | 2009-04-07 | 2012-02-15 | Roche Glycart AG | Bispecific anti-erbb-3/anti-c-met antibodies |
AU2010234459A1 (en) | 2009-04-08 | 2011-11-03 | The Regents Of The University Of California | Human protein scaffold with controlled serum pharmacokinetics |
WO2010136172A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tri- or tetraspecific antibodies |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
US8703132B2 (en) | 2009-06-18 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific, tetravalent antigen binding proteins |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
WO2011034605A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
CN102574921B (zh) | 2009-09-29 | 2016-05-04 | 罗切格利卡特公司 | 双特异性死亡受体激动型抗体 |
TWI586806B (zh) * | 2010-04-23 | 2017-06-11 | 建南德克公司 | 異多聚體蛋白質之製造 |
AU2011274423B2 (en) * | 2010-07-09 | 2016-02-11 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Chimeric clotting factors |
JP5758004B2 (ja) | 2010-08-24 | 2015-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ジスルフィドによって安定化されたFv断片を含む二重特異性抗体 |
BR112013002167A2 (pt) | 2010-08-24 | 2016-05-31 | Roche Glycart Ag | anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, método de tratamento de um paciente que sofre de câncer e de um paciente que sofre de inflamação |
CN103384831B (zh) | 2010-12-23 | 2016-02-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 通过二价结合剂来检测多肽二聚体 |
WO2012085113A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Roche Diagnostics Gmbh | Binding agent |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
CA2825081A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Birgit Bossenmaier | Antigen binding proteins |
EP2681240B1 (en) | 2011-02-28 | 2017-08-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Monovalent antigen binding proteins |
WO2013003555A1 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Using sortases to install click chemistry handles for protein ligation |
US20140155581A1 (en) | 2011-07-06 | 2014-06-05 | Medimmune, Llc | Methods For Making Multimeric Polypeptides |
CA2837975C (en) | 2011-08-23 | 2022-04-05 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
US20130060011A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-03-07 | Peter Bruenker | Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use |
CA2844538C (en) | 2011-08-23 | 2020-09-22 | Roche Glycart Ag | Bispecific antigen binding molecules |
KR20140104963A (ko) | 2011-12-21 | 2014-08-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 동족 항체 가변 영역 유전자 분절의 클로닝 및 발현을 위한 신속법 |
BR112014019579A2 (pt) | 2012-02-10 | 2019-10-15 | Genentech, Inc | Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero |
KR20150013188A (ko) | 2012-05-24 | 2015-02-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 다중특이적 항체 |
EP2867255B1 (en) | 2012-06-27 | 2017-07-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof |
BR112014028368A2 (pt) | 2012-06-27 | 2017-11-14 | Hoffmann La Roche | método de produção de conjugado de região fc de anticorpo, conjugado de região fc de anticorpo e formulação farmacêutica |
ES2597228T3 (es) | 2012-06-27 | 2017-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para la selección y la producción de entidades de objetivación, como dianas, altamente selectivas y multiespecíficas, personalizadas, las cuales contienen por lo menos dos entidades de unión diferentes, y utilización de éstas |
MX2015002407A (es) | 2012-09-14 | 2015-06-22 | Hoffmann La Roche | Metodo para produccion y seleccion de moleculas que comprenden al menos dos entidades diferentes y usos del mismo. |
-
2013
- 2013-02-08 BR BR112014019579-0A patent/BR112014019579A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-02-08 CN CN201380008614.8A patent/CN104105711B/zh active Active
- 2013-02-08 JP JP2014556732A patent/JP6486686B2/ja active Active
- 2013-02-08 KR KR1020147024750A patent/KR20140127854A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-02-08 EP EP13710107.7A patent/EP2812357B1/en active Active
- 2013-02-08 CA CA2861124A patent/CA2861124A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-08 WO PCT/US2013/025365 patent/WO2013119966A2/en active Application Filing
- 2013-02-08 MX MX2014009565A patent/MX2014009565A/es unknown
- 2013-02-08 RU RU2014136702A patent/RU2644341C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-08-08 US US14/455,189 patent/US9688758B2/en active Active
-
2015
- 2015-04-13 HK HK15103581.2A patent/HK1203079A1/xx unknown
-
2017
- 2017-12-06 JP JP2017233979A patent/JP2018070634A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150133638A1 (en) | 2015-05-14 |
CN104105711B (zh) | 2018-11-30 |
HK1203079A1 (en) | 2015-10-16 |
JP2015508077A (ja) | 2015-03-16 |
RU2644341C2 (ru) | 2018-02-08 |
JP2018070634A (ja) | 2018-05-10 |
CA2861124A1 (en) | 2013-08-15 |
MX2014009565A (es) | 2014-11-10 |
RU2014136702A (ru) | 2016-03-27 |
WO2013119966A3 (en) | 2013-10-17 |
WO2013119966A2 (en) | 2013-08-15 |
BR112014019579A8 (pt) | 2017-07-11 |
EP2812357B1 (en) | 2020-11-04 |
CN104105711A (zh) | 2014-10-15 |
US9688758B2 (en) | 2017-06-27 |
KR20140127854A (ko) | 2014-11-04 |
BR112014019579A2 (pt) | 2019-10-15 |
EP2812357A2 (en) | 2014-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6486686B2 (ja) | 単鎖抗体及び他のヘテロ多量体 | |
CN105001330B (zh) | 生产异源多聚体蛋白质 | |
JP2020018298A (ja) | Cldn18.2及びcd3に対する抗体コンストラクト | |
RU2418004C2 (ru) | Модуляторы активатора фактора роста гепатоцитов | |
US11718672B2 (en) | CD137- and DLL3-targeting multispecific antigen-binding molecules | |
KR20220161406A (ko) | 마스킹된 il-15 사이토카인 및 이들의 절단 산물 | |
CN112714768A (zh) | 新型抗cd39抗体 | |
JP2015524821A (ja) | システイン変異及びμ尾部を介して多量体化した抗体又は融合タンパク質 | |
CN105164157A (zh) | Fc-受体结合的修饰的非对称抗体及使用方法 | |
JP2008511337A (ja) | ヘテロ多量体分子 | |
JP2008504007A (ja) | 治療薬として有用な一価抗体断片 | |
JP2022516881A (ja) | 抗ctla4抗体およびその使用方法 | |
KR102431028B1 (ko) | 클로딘-6을 표적으로 하는 다중 특이성 항원 결합 분자 및 그의 사용 | |
US20230121511A1 (en) | Method for producing multispecific antigen-binding molecules | |
US20230147840A1 (en) | Immune activating multispecific antigen-binding molecules and uses thereof | |
TW201446798A (zh) | 抗egfl7抗體、包含其之組合物、編碼其之多核苷酸及其製造及使用方法 | |
WO2022045273A1 (ja) | α-N-アセチルグルコサミニダーゼの変異体 | |
JP2022513050A (ja) | ムチン-16に対する抗体およびそれを使用する方法 | |
TWI429655B (zh) | 抗egfl7抗體、包含其之組合物、編碼其之多核苷酸及其製造及使用方法 | |
JP2023548345A (ja) | クリッピング率の低減した抗原結合ドメイン | |
CN117157314A (zh) | Pd-l1抗体、融合蛋白及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160205 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170201 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170808 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6486686 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |