JP2016108326A - 環状アミノメチルピリミジン誘導体からなる医薬 - Google Patents

Abstract

【課題】ドパミンＤ４受容体に対して選択性の高い作用を示し、注意欠陥多動性障害等の中枢神経系疾患の治療剤として有用な環状アミノメチルピリミジン誘導体及びその薬学上許容される塩の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。［ｎ及びｍは各々独立に１又は２；ＲａはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はアミノ基；ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル基又はアルキル基で置換／未置換のアミノ基；Ｒａがアミノ基の時、ＲｂはＨ；Ｒｃ１及びＲｃ２は夫々独立にＨ、又、Ｃ１−６アルキル基；Ｒｄ１及びＲｄ２は各々独立にＨ、Ｆ又はＣ１−６のアルキル基；環Ｑは置換／未置換の５員〜１０員の含窒素ヘテロアリール基；破線を含む結合は単結合又は二重結合]【選択図】なし

Description

本発明は、選択的ドパミンＤ_４受容体アゴニスト作用を有する環状アミノメチルピリミジン誘導体またはその塩からなる医薬に関する。詳しくは環状アミノメチル基の環上にピリジル基またはイソキノリニル基を有する環状アミノメチルピリミジン誘導体またはその塩を有効成分とする注意欠陥多動性障害等の治療剤に関する。

ドパミンＤ_４受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（G protein-coupled receptors: GPCRs）の一つであり、注意行動や認知機能に関連する前頭連合野で高発現していることから、ドパミンＤ_４受容体アゴニストは、注意欠陥多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder: ADHD）などの高次機能に係わる中枢神経系疾患の治療薬として期待されている。ＡＤＨＤは、小児期に発症する、不注意行動（inattention）、多動性（hyperactivity）および衝動性（impulsivity）を中核症状とする発達障害の一つであり、成人期に至っても中核症状が持続することが知られている。そして、ＡＤＨＤの薬物療法における第一選択薬として、中枢神経刺激薬メチルフェニデートが用いられている。メチルフェニデートの治療効果は、神経伝達物質ドパミンの遊離に関わるドパミントランスポーターの機能調節に基づくと考えられており、即効性を示す。しかし、メチルフェニデートには、薬物依存や乱用のリスク、および動悸や頻脈、血圧変動など心臓血管系に対する副作用のリスクがある。薬物依存形成の小さいＡＤＨＤ治療剤としては、非中枢神経刺激薬である選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤アトモキセチンが選択される。しかし、アトモキセチンは、治療効果の発現までに十分な投与期間が必要とされる。これらのことから、薬物依存リスクや心臓血管系副作用が軽減され、速やかな薬効発現を示すＡＤＨＤ治療剤の開発が望まれている。
ＡＤＨＤ患者には、ドパミントランスポーター遺伝子やドパミンＤ_４受容体遺伝子の変異が認められることが報告されている（例えば、非特許文献１を参照）。また、ドパミンＤ_４受容体遺伝子の第３エクソン内の４８ｂｐの７回繰り返し配列の遺伝子多型を有する児童に、大脳皮質の発達遅延が認められている（例えば、非特許文献３を参照）。そして、ドパミンＤ_４受容体は、注意行動や認知機能に関連する前頭連合野で高発現している（例えば、非特許文献２を参照）。これらのことから、ドパミンＤ_４受容体が注意・認知機能に関連すると考えられている。加えて、ドパミンＤ_４受容体は、薬物依存に関わる側坐核で発現していないことが知られている。
以上のことから、ドパミンＤ_４受容体に選択的にアゴニスト作用を示す薬剤は、ドパミン作動性神経が係わる中枢神経系疾患治療薬、殊にＡＤＨＤに対して速やかな薬効を示すと共に薬物依存性等の副作用が軽減されたＡＤＨＤ治療薬として期待されている。

特許文献１には、下記式Ｉで表されるドパミンＤ_４受容体リガンド、および当該化合物がドパミン系の障害により引き起こされる疾患（例えば、精神***病のような精神病）の制御又は予防に有用であることが開示されている。

［式中、Ｒ^１とＲ^２は、個々に低級アルキル又はアミノを表し；
Ａは、

を表し；
Ｂは、Ａ^４、Ａ^５及びＡ^６では水素を表し；
Ａ^１〜Ａ^６では：

を表し；
Ａ^４〜Ａ^６では低級アルコキシを表し；そしてＡ^１及びＡ^２では低級アルキル、スチリル、フェニルエチニル又はベンゾイルオキシ−低級アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表し；
ｍ、ｐは、０、１を表し；そしてＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ又はニトロを表す。］

前記化合物は、Ｂの定義にヘテロアリール環を有する置換基を含んでおらず、本発明化合物と化学構造が異なる。

特表平１１−５００７４５号公報

Biological Psychiatry 2005, 57, 1313. Archives of General Psychiatry, 2007, 64, 921. The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics, 1997, 282, 1020.

本発明の課題は、中枢神経系疾患治療薬として有用な新規な選択的ドパミンＤ_４受容体アゴニストを提供することにある。

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩（以下、必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）が優れた選択的ドパミンＤ_４受容体アゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の通りである。

〔１〕式（１）：

（式中、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、またはアミノ基を表し；
Ｒ^ｂは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、または１〜２個の同一又は異なるＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し（ただし、Ｒ^ａがアミノ基のときは、Ｒ^ｂは水素原子である。）；
Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、もしくはＣ_１−６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環または３員〜８員のシクロアルケン環を形成してもよく（ここにおいて、当該シクロアルカン環またはシクロアルケン環は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。）；
環Ｑは、置換されていてもよい５員〜１０員の含窒素ヘテロアリール基を表し；
破線を含む結合は単結合または二重結合を表す。）
で表される化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔２〕式（１）：

（式中、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、またはアミノ基を表し；
Ｒ^ｂは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、または１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し（ただし、Ｒ^ａがアミノ基のときは、Ｒ^ｂは水素原子である。）；
Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、もしくはＣ_１−６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環または３員〜８員のシクロアルケン環を形成してもよく（ここにおいて、当該シクロアルカン環またはシクロアルケン環は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。）；
環Ｑは、置換されていてもよいピリジル基、または置換されていてもよいイソキノリニル基を表し；
破線を含む結合は単結合または二重結合を表す。）
で表される化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔３〕環Ｑが、下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）または（２ｅ）：

（式中、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表す。）で表される基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔４〕Ｒ^ａがＣ_１−４アルキル基である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔５〕Ｒ^ａがアミノ基であり、Ｒ^ｂが水素原子である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔６〕Ｒ^ｂが、Ｃ_１−６アルキル基、またはアミノ基である、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔７〕Ｒ^ｂがアミノ基である、〔１〕〜〔４〕または〔６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔８〕Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２がいずれも水素原子である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔９〕Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基である、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔１０〕Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２がいずれも水素原子である、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔１１〕環Ｑが、式（２ａ）または（２ｂ）で表される基である、〔３〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔１２〕環Ｑが、式（２ａ）で表される基である、〔１１〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔１３〕環Ｑが、式（２ｂ）で表される基である、〔１１〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔１４〕Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはフッ素原子である、〔３〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔１５〕破線を含む結合が単結合である、〔１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔１６〕下記式のいずれかで表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。

〔１７〕〔１〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の医薬および薬学上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。

〔１８〕〔１〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の医薬を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療剤。

〔１９〕〔１〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の医薬を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害の治療剤。

〔２０〕注意欠陥多動性障害が注意欠陥（Inattention）を主症状とする障害である、〔１９〕に記載の治療剤。

〔２１〕注意欠陥多動性障害が多動性（Hyperactivity）を主症状とする障害である、〔１９〕に記載の治療剤。

〔２２〕注意欠陥多動性障害が衝動性（Impulsivity）を主症状とする障害である、〔１９〕に記載の治療剤。

〔２３〕〔１〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の医薬を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の治療剤。

〔２４〕自閉症スペクトラム障害が社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥を主症状とする障害である、〔２３〕に記載の治療剤。

〔２５〕自閉症スペクトラム障害が制限された反復される行動や興味や活動の様式を主症状とする障害である、〔２３〕に記載の治療剤。

本発明化合物は、ドパミンＤ_４受容体に対して選択的な強い作用を示し、他のＧＰＣＲであるアドレナリンα_１Ａ受容体やα_２Ａ受容体への作用が弱い。加えて、本発明化合物は、経口投与時の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が高く、脳移行性が優れており、さらに肝毒性リスクも低い。したがって、本発明化合物は、薬物依存性を持たず、心臓血管系の副作用が軽減され、低用量で速やかに薬効が発現する、安全性の高い優れた中枢神経系疾患治療薬（例えば、注意欠陥多動性障害の治療薬など）として有用である。

試験例７の実施例２の化合物投与群の交替行動率改善作用を示すグラフである。 試験例７の実施例５の化合物投与群の交替行動率改善作用を示すグラフである。 実施例５８の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。 実施例５８の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。 実施例５９の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。 実施例５９の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。 実施例６１の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。 実施例６１の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。 実施例６２の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。 実施例６２の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。 実施例６３の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。

以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。

「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキル基」である。「Ｃ_１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキル基」は、３員〜６員の単環式の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_３−５シクロアルキル基」である。「Ｃ_３−６シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルコキシ基」である。「Ｃ_１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。

「５員〜１０員の含窒素ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の１〜３個窒素原子を含有する芳香族基等が挙げられる。該基は、さらに硫黄原子および酸素原子からなる群から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上含有していてもよい。好ましくは、ピリジル基およびイソキノリニル基が挙げられ、より好ましくは、ピリジル基が挙げられる。

「５員〜１０員の含窒素ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式

のヘテロアリール基の場合には、２−ピリジル基、３−ピリジル基、または４−ピリジル基であることを意味する。

更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式

で表される場合には、１−ベンゾイミダゾリル、または２−ベンゾイミダゾリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルであってもよい。

「Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２が、結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環または３員〜８員のシクロアルケン環を形成してもよい」とは（１）Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２が、環状アミノ基中の同一の炭素原子に結合して、環状アミノ基とスピロ環を形成する場合、および（２）Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２が、環状アミノ基中の異なる炭素原子に結合して、環状アミノ基と縮合環もしくはビシクロ環を形成する場合が挙げられる。具体例としては、下記に示す基等が挙げられる。

「置換されていてもよい５員〜１０員の含窒素ヘテロアリール基」、「置換されていてもよいピリジル基」、「置換されていてもよいイソキノリニル基」における置換基としては、例えば
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_１−６アルキル基（該基は１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（４）シアノ基、
（５）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（６）ヒドロキシ基、
（７）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基（該基は１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）
（８）Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基（該基は１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（９）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）
（１０）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（該基は１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（１１）アミノスルホニル基（該アミノは、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。

「ｎおよびｍ」は、それぞれ独立して１または２であり；好ましくは、ｎは１であり、ｍは１である。
「破線を含む結合」は単結合または二重結合であり；好ましくは、単結合である。

本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。

式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；およびギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。

式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。

式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が種々の立体異性を生じる場合もある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。

以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
Ｆｍｏｃ基：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド

製造法
本発明化合物は、例えば、下記製造法１〜３に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてそれぞれ塩として用いてもよい。

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件以外で変化する場合、または説明した方法を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)）などに記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護の具体例としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。

保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。

製造法１
式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」とも称する）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、ｍ、ｎ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、環Ｑ、破線を含む結合は、前記〔１〕と同義であり、ＬＧは、脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基など））等を表す。〕

化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で化合物（３）を化合物（４）と反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基の存在下、さらには相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

化合物（１）のうち、式（１ｂ）で表される化合物は、化合物（３）、式（５）で表されるアルデヒドまたはケトン、および還元剤を用い、適当な不活性溶媒中で還元的アミノ化反応することによっても製造される。当該反応は必要に応じて塩基または酸の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される還元剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

還元剤の具体例としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物やジボランやボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸や塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。
溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（１）のうち、式（１ｃ）で表される化合物は、不活性溶媒中、化合物（７）を還元剤と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（７）は、化合物（３）を、縮合剤の存在下、不活性溶媒中、式（６）で表されるカルボン酸と反応させることにより製造される。当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
化合物（７）は、化合物（３）を、塩基の存在下、不活性溶媒中、化合物（６）から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジミイダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）などが挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えて当該反応を行うことができる。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造法２
化合物（３）のうち、式（３ａ）および式（３ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、ｍ、ｎ、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は前記〔１〕と同義である。）

化合物（３ａ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（８ａ）を酸（例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸など）で処理することにより製造される。処理温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

化合物（３ｂ）は、前記化合物（３ａ）の製造方法と同様に処理して、化合物（８ｂ）から製造される。

化合物（８ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（８ａ）を接触還元して製造される。この還元反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム炭素等のパラジウム系の触媒、ロジウム炭素等のロジウム系の触媒、白金炭素等の白金系の触媒、ルテニウム炭素等のルテニウム系の触媒が挙げられる。反応温度は通常０℃から５０℃の範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
他の式（３）で表される化合物は、市販されているか、公知の製造法あるいはそれに準じた製造法を用いて製造することができる。

製造法３
化合物（８ａ）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、ｍ、ｎ、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は前記〔１〕と同義である。Ｗは、脱離基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基など）を表し、Ｘは、ボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）_２）またはボロン酸エステル基（例えば、ピナコールボロン酸エステル基など）を表し、Ｙは、脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基など）を表し、Ｚは、ボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）_２）、ボロン酸エステル基（例えば、ピナコールボロン酸エステル基など）、有機スズ基（例えば、−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）_４など）、または有機金属ピリジン化合物を形成するアルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、亜鉛など）を表す。〕

化合物（８ａ）は、遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（９ｃ）と化合物（９ｄ）をカップリング反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて配位子、塩基、添加剤等の存在下で行うことができる。反応温度は通常−１０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される遷移金属触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

遷移金属の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。

配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）等の無機塩が挙げられる。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（９ｃ）は、遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（９ｂ）とアルコキソジボロン（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなど）等をカップリング反応させることにより製造される。反応条件は、前期の化合物（９ｃ）と化合物（９ｄ）とのカップリング反応と同様である。

化合物（８ａ）は、化合物（９ｂ）と化合物（９ｅ）をカップリング反応させることによっても製造される。反応条件は、前記の化合物（９ｃ）と化合物（９ｄ）とのカップリング反応と同様である。

化合物（９ｂ）は、化合物（９ａ）を、塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で、スルホン酸無水物（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等）またはスルホン酸イミド［例えば、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等］と反応させることにより製造される。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチレンジシラザン等の金属アミドが挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
上記各製造法における、式（４）、（５）、（６）、（９ａ）、（９ｄ）および（９ｅ）で表される化合物は、市販されているか、公知の製造法あるいはそれに準じた製造法を用いて製造することができる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法などの化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えば、分別結晶化法によって製造される。

化合物（１）の薬学上許容される塩は、化合物（１）を含む溶液に、対応する薬学上許容される酸を直接、または薬学上許容される酸を含む溶液を添加し、生成した固体をろ取することにより製造される。

化合物（１）又は薬学上許容される酸の溶液の溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。

薬学上許容される酸の仕込み温度は、使用する溶媒の融点〜使用する溶媒の還流温度が挙げられる。好ましくは化合物の溶解する温度〜使用する溶媒の還流温度が挙げられる。
薬学上許容される酸を添加した後、混合物を仕込温度〜使用する溶媒の沸点、好ましくは、仕込温度〜80℃で、1分〜5時間程度攪拌してもよい。
固体の生成・ろ取は、例えば、以下の手順により行うことができる。
（１）化合物（１）と薬学上許容される酸を含む溶液から析出した固体をろ取する方法；
（２）化合物（１）と薬学上許容される酸を含む溶液に貧溶媒を加え、析出した固体をろ取する方法；
（３）化合物（１）と薬学上許容される酸を含む溶液を乾固し、貧溶媒を添加して析出した固体をろ取する方法；
（４）化合物（１）と薬学上許容される酸を含む溶液の溶媒を部分的に蒸発させた後に貧溶媒を加え、析出した固体をろ取する方法
などが挙げられる。
ここで、貧溶媒とは、化合物（１）及び薬学上許容される酸を含む溶液の溶媒よりも化合物（１）の溶解度が低い溶媒をいう。
貧溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、1，4-ジオキサンン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。
貧溶媒を用いる場合は、化合物（１）及び薬学上許容される酸を含む溶液の溶媒に対して、1〜10000％（Ｗ／Ｗ）の貧溶媒を添加すればよい。
固定の析出は、溶液を０℃〜使用する溶媒の還流温度で、1分〜10時間程度攪拌して行ってもよい。
固体をろ取する温度としては、特に限定されないが、好ましくは０℃〜使用する溶媒の還流温度が挙げられる。
薬学上許容される酸の使用量は特に限定されないが、化合物（１）１モルに対して、０〜５モル（ただし、０の場合を除く）の範囲が好ましく、０．５〜２モルの範囲がより好ましく、０．５〜１モルの範囲がさらに好ましい。

２−メチル−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン（以下、「化合物Ｘ」ともいう）の結晶は、化合物Ｘ（フォームＡ、Ｂ、非晶質、及びその混合物を含む）の溶液からの結晶化により製造される。「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、徐冷法、撹拌法、反応法（拡散法、電解法）等が挙げられるが、徐冷法、撹拌法が好ましい。また化合物Ｘの結晶は、化合物Ｘを溶媒に懸濁させた後、固体物をろ取することによっても製造される。

溶媒として、例えば水；メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、1，4-ジオキサンン、1，2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン性溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の炭化水素系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物Ｘの溶媒中の濃度は、０．５〜５０％（ｇ／ｍＬ）の範囲から適宜選択することができる。
溶解温度は、１０〜９０℃の範囲から選択することができる。溶液は、通常０〜３０℃、好ましくは室温（２０〜３０℃程度）まで１〜２４時間かけてゆっくりと徐冷・熟成すればよい。

混合溶媒が用いられる場合、良溶媒（化合物Ｘに対して相対的に溶解度の大きい溶媒）と貧溶媒（化合物Ｘに対して相対的に溶解度の小さい溶媒）の混合比は、１：０．１〜１００（ｖ／ｖ）のに範囲から適宜選択することができる。この場合、好ましくは、良溶媒に化合物Ｘを溶解した溶液に貧溶媒が滴下される。
得られた結晶を、濾過、結晶化に用いた溶媒で洗浄、乾燥することにより、本発明の結晶を取得することができる。

化合物ＸのフォームＡの結晶は、例えば、化合物ＸのフォームＡの結晶を、上記のアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、非プロトン性溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、又はこれらの混合溶媒に溶解または懸濁させた後、固体物をろ取することにより製造される。好ましくは、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル、またはこれらの溶媒と、トルエンもしくはヘプタンとの混合溶媒の溶液からの徐冷法により製造され、より好ましくは、２−プロパノールとヘプタンの混合溶媒の溶液からの徐冷法により製造される。

化合物ＸのフォームＢの結晶は、例えば、化合物ＸのフォームＡの結晶を、水-アセトンの混合溶媒に溶解または懸濁させた後、固体物をろ取することにより製造される。

このようにして得られた本発明化合物（１）の解析方法としては、一般的に固体を分析する測定方法を制限なく適用することができるが、好ましくは、粉末X線回折スペクトルにおける回折角（２θ，°）または格子面間隔（ｄ，Å）及び相対強度（％）によって特徴付けられる。粉末X線回折スペクトルの測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。なお、粉末X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては回折角、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は、結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少は変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。

また、固体の解析方法として、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、等を併用してもよい。これらの測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。

これら解析方法により得られる各スペクトルは、その性質上一定の測定誤差が生じる。スペクトルの誤差が当該誤差範囲にあるピークを有する結晶も本発明の範囲に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の測定の場合は、ｄで表される格子面間隔において、±０．２Åの誤差範囲内にピークを有する結晶、又は２θで表される回折角ピークにおいて、±０．２°の誤差範囲内にピークを有する結晶は本発明に含まれる。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）、吸熱ピーク温度（Ｔｐｍ）等においては、±５℃が許容される。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）とは、吸熱ピークの曲線の立ち上がり部分と基線とのそれぞれの外挿線が交わる点の温度を言い、吸熱ピーク温度（Ｔｐｍ）とは、吸熱ピークのピークトップの温度を言う。

本発明化合物の好ましい態様において、下記に示すものは結晶として得られ、下記物性値を示す。
（１）化合物ＸのフォームＡの結晶
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
１１．９°、１５．８°、１６．１°、１７．８°、２０．３°、２０．５°、２１．３°、２１．４°、２１．９°及び２６．３°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは、
１１．９°、１６．１°、１７．８°、２０．５°、２１．４°、２１．９°及び２６．３°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、１１．９°、１６．１°、１７．８°及び２０．５°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１３４℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。

（２）化合物ＸのフォームＢの結晶
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
５．９°、１３．５°、１６．１°、１７．９°、１８．２°、１９．０°、１９．７°、２０．４°、２１．６°、２３．２°、２３．６°、２７．６°、２８．０°、２８．１°及び３８．３°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは、
５．９°、１３．５°、１６．１°、１７．９°、１８．２°、１９．０°、２０．４°、２１．６°、２８．０°及び２８．１°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、５．９°、１７．９°、１９．０°、２０．４°、２１．６°及び２８．０°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１１４℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する転移に伴う吸発熱ピークを示し、１３４℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する転移した結晶形の融解に伴う吸熱ピークを示す。

（３）化合物Ｘの１．５コハク酸塩の結晶
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
４．９°、１４．８°、１６．９°、１７．４°、１８．６°、１９．２°、１９．８°、２１．８°、２２．１°、２４．８°、２６．６°、２７．１°、２９．８°及び３１．２°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは、
４．９°、１４．８°、１７．４°、１８．６°、１９．２°、１９．８°及び２７．１（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、４．９°、１４．８°、１８．６°及び１９．８（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１６７℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。

（４）化合物Ｘの１．５フマル酸塩の結晶
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
４．９°、１４．６°、１７．３°、１８．６°、１９．２°、１９．５°、２１．７°、２２．１°、２６．４°、２７．４°、２７．９°及び３０．９°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは、
４．９°、１４．６°、１７．３°、１９．２°、１９．５°、２２．１°、２７．９°及び３０．９°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、４．９°、１４．６°、１７．３°及び１９．５°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１９６℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。

本発明化合物は、ドパミンＤ_４受容体アゴニストであることから、ＡＤＨＤと類似の症状を示す中枢神経性疾患、例えば、自閉症スペクトラム障害（精神障害の診断と統計の手引き第５版(ＤＳＭ−５)における自閉症スペクトラム障害であって、従来のＤＳＭ−５において、自閉症、アスペルガー症候群、非定型広汎性発達障害、および小児崩壊性障害と分類されていた診断名）、ＡＤＨＤ様の症状を示す統合失調症、気分障害、認知機能障害などの治療剤になり得る。本発明化合物は、メチルフェニデート等の中枢刺激薬、アトモキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、種々の統合失調症治療剤などと組み合わせて用いることができる。なおＡＤＨＤ（attention deficit hyperactivity disorder）は「注意欠陥多動性障害」の他に「注意欠如・多動性障害」または「注意欠如・多動症」と訳されることもある（ＤＳＭ−５病名・用語翻訳ガイドライン等参照）。

自閉症スペクトラム障害の病因仮説の一つとして、大脳皮質における興奮性―抑制性神経伝達物質の不均衡に伴う神経ネットワーク同調性の欠如が想定されており、高周波帯の脳波であるγ波の増幅がこの不均衡を改善することが認められている。ドパミンＤ_４受容体アゴニストは大脳皮質においてγ波を増幅させることがこれまで報告されている。
一方、視床下部において生成されるホルモンであるオキシトシンは、社会性認知に関与することが報告されており、自閉症との関連が示唆されている。ドパミンＤ_４受容体は視床下部室傍核に発現するオキシトシン産生ニューロンに高発現していることから、ドパミンＤ_４受容体アゴニストは、オキシトシン産生ニューロンを活性化し、脳内でオキシトシンの遊離を促進することが期待される。
以上のことから、ドパミンＤ_４受容体アゴニストは、大脳皮質におけるγ波の増幅作用、および視床下部におけるオキシトシン遊離促進作用を介した、自閉症スペクトラム障害の治療薬となり得る。

本発明化合物は、ＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害の治療に好適に用いられる。
ＡＤＨＤの治療としては、特に、注意欠陥（Inattention）、多動性（Hyperactivity）、および衝動性（Impulsivity）を主症状とするＡＤＨＤに好適に用いられる。
自閉症スペクトラム障害の治療としては、特に、社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥、および制限された反復される行動や興味や活動の様式を主症状とする自閉症スペクトラム障害に好適に用いられる。

アドレナリンα_１Ａ受容体は、交感神経のシナプス後部に分布し、その作動薬は血管収縮作用により血圧上昇をもたらすことが知られている。
本発明化合物は、ドパミンＤ_４受容体に対して選択的な強い作用を示し、他のＧＰＣＲであるアドレナリンα_１Ａ受容体への作用が弱いことから、心臓血管系の副作用が軽減され安全性が高いことが期待できる。

医薬品化合物が生体内に取り込まれた後、代謝を受けることにより化学構造が変化し、反応性の高い中間体、すなわち反応性代謝物が生成し、毒性（肝毒性、アレルギー、組織壊死、変異原性やがん原性等）を発現させることがある。この反応性代謝物による毒性リスクを簡易に評価する試験の一つとして、ダンシル化されたグルタチオン（ｄＧＳＨ）を用いたグルタチオン（ＧＳＨ）トラッピング試験がある。ｄＧＳＨ共有結合量の値が高い化合物ほど、全身に曝露された場合、上記の毒性リスクが高まる。
本発明化合物は、ｄＧＳＨ共有結合量の値が極めて低いことから（試験例５）、肝毒性等リスクが低く、長期にわたって安全に投与できることが期待される。

本発明化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。

上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、白糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。

注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。

用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。

本発明の結晶の純度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定法、熱分析等の公知の方法で求めることができる。本発明の結晶の純度は、必ずしも１００％の純度である必要はなく、通常７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上である。純度がこの範囲内にあることは、医薬品としての品質を保証する上で好ましい。

結晶の純度とは、結晶の全体量に対する特定の結晶形の化合物の割合（純度）を意味する。

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。なお、参考例および実施例におけるアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のアミノカラムを用いた。ＬＣ−ＭＳは下記表１に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ．Ｔ．）はＬＣ−ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。

粉末Ｘ線回折測定は、次の条件で行った。
・装置：Ｘ’ｐｅｒｔ−ＭＰＤ（スペクトリス社製）
・Ｘ線：Ｃｕ Ｋα₁／４５ ｋＶ／４０ ｍＡ
・入射スリット：１５ ｍｍ（オート）／発散防止スリット：１５ ｍｍ（オート）
・ステップサイズ：０．０１７°
・走査範囲：４−４０°（２θ）
・積算時間：１００秒／ステップ

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、次の条件で行った。
・装置：ＤＳＣＱ１０００（ＴＡインスツルメント社製）
・測定温度範囲：１０〜３００℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： アルミニウムハーメチックパン（Ｐｉｎ ｈｏｌｅ）
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、約５０ｍＬ／分

熱重量測定（ＴＧＡ）は、次の条件で測定できる。
・装置：ＴＧＡＱ５００（ＴＡインスツルメント社製）
・測定温度範囲： 室温〜３００℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： プラチナパン
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、サンプル流量約６０ｍＬ／分、バランス流量約４０ｍＬ／分

本明細書において次の略号を使用することもある。参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ基：メチル基
Ｅｔ基：エチル基
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
ｓ：シングレット（singlet）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ｄ：ダブレット（doublet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
ｂｒ：ブロード（broad）
Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール（２−プロパノール）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル

実施例１
５−（３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イルメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

参考例１の化合物（１８０ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍＬ）に炭酸カリウム（５３４ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）と５−（クロロメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で６回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から５０：５０まで）で精製した後、アミノカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５７：４３から１２：８８まで）で精製した。得られた精製物に酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌後、ｎ−ヘキサン（１．５ｍＬ）を加え、さらに、室温で３０分間撹拌し、析出物をろ取し、表題化合物（１０７ｍｇ，４９％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.50 (3H, s), 2.76-2.62 (4H, m), 3.22-3.14 (2H, m), 3.57 (2H, s), 6.63 (1H, brs), 7.18-7.13 (1H, m), 7.37 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.8 Hz), 7.97 (1H, s), 8.56 (1H, brd, J = 5.0 Hz).

実施例２
５−（３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イルメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

参考例２の化合物（２０ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４２０ｍＬ）に氷冷下トリエチルアミン（２７．５ｍＬ，１９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌後、氷冷下、参考例２１の化合物（１２．９ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７．３ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８．２ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２０時間撹拌した。その後、反応混合物に氷冷下、１０％炭酸カリウム水溶液（４２０ｍＬ）を加え、有機層を分抽し、さらにクロロホルム（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９７：３まで）で精製し、表題化合物（１９．７ｇ，８２％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.51 (3H, s), 2.61-2.52 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.16 (2H, dd, J = 2.9, 2.9 Hz), 3.56 (2H, s), 6.16-6.10 (1H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 7.65 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 2.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.66 (1H, brd, J = 2.0 Hz).

実施例３
５−（３−フルオロ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イルメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

参考例７の化合物（５０ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０５５４ｍＬ，０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌後、参考例２１の化合物（３０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６３．３ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２．２ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９７：３まで）で精製し、表題化合物（４５．０ｍｇ，７６％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.50 (3H, s), 2.77-2.67 (4H, m), 3.23-3.16 (2H, m), 3.57 (2H, s), 6.57-6.52 (1H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 7.38 (1H, ddd, J = 11.6, 8.3, 1.5 Hz), 7.97 (1H, s), 8.38 (1H, ddd, J = 3.1, 1.5, 1.5 Hz).

実施例４
５−（５−フルオロ−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イルメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン

参考例１３の化合物から、実施例３と同様の手法により、表題化合物（５９％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.50 (3H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.13-3.19 (2H, m), 3.56 (2H, s), 6.15-6.21 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.36 (1H, brd, J = 2.6 Hz), 8.48 (1H, brs).

実施例５
２−メチル−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例３の化合物から、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８０％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.77-2.00 (4H, m), 2.11 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.66-2.78 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.53-8.57 (1H, m).

補外開始温度：１３４℃〜１３５℃

実施例６
２−メチル−５−［４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例１１の化合物から、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８０％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.77-2.00 (4H, m), 2.11 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.66-2.78 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.53-8.57 (1H, m).

実施例７
５−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルピリミジン−４−アミン

参考例１３の化合物（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、セライトろ過し濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌後、参考例２１の化合物（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０）で精製し、表題化合物（２５ｍｇ，３４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ：1.65-1.76 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.32-8.33 (m, 2H).

実施例８
５−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル］−２−メチルピリミジン−４−アミン

参考例１５の化合物（２８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５．０ｍＬ）に炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１９９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と５−（クロロメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン塩酸塩（２３３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１８時間撹拌後、反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３０．０ｍｇ，９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ: 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.23-2.34 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.96-3.06 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.65-3.75 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.65-7.71 (1H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.87-7.94 (2H, m), 8.30-8.38 (2H, m).

実施例９
５−［４−（イソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルピリミジン−４−アミン

参考例１８の化合物から、実施例８と同様の手法により、表題化合物（７．５％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ: 1.91-2.12 (2H, m), 2.32-2.43 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.86-3.00 (1H, m), 3.08-3.17 (2H, m), 3.65 (2H, s), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.18 (1H, s).

実施例１０
５−（３’，６’−ジヒドロ−２,４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イルメチル）−２−エチルピリミジン−４−アミン

参考例１の化合物（２３３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）に参考例２３の化合物（１５１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で１６時間撹拌後、反応混合物を分取高速液体カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（５３．２ｍｇ，１８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.64-2.81 (6H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.57 (2H, s), 6.60-6.66 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 6.8, 5.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.6, 6.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 3.6 Hz).

実施例１１〜２８
対応する参考例の化合物より、実施例１０記載方法に準じ、実施例１１〜２８の化合物を合成した。

実施例２９
１’−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン

参考例１の化合物（３０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）に炭酸カリウム（８９．１ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）と５−（クロロメチル）−２−メチルピリミジン（１８．３ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９５：５まで）で精製し、表題化合物（８．６ｍｇ，２５％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.64-2.72 (2H, m), 2.72-2.75 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.22-3.28 (2H, m), 3.63 (2H, s), 6.59-6.64 (1H, m), 7.14 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 8.54-8.58 (1H, m), 8.65 (2H, s).

実施例３０〜３２
対応する参考例の化合物より、実施例２９記載方法に準じ、実施例３０〜３２の化合物を合成した。

実施例３３
５−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルピリミジン

参考例１３の化合物から、実施例７と同様の手法により、表題化合物（３４％）を得た。
¹H−NMR (400MHz, CDCl₃) δ：1.72-1.90 (m, 4H), 2.15 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.61 (s, 2H).

実施例３４
５−（３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イルメチル）ピリミジン−２−アミン

参考例１の化合物（３０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌後、２−アミノピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（１５．９ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４１．０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４１．０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２４時間撹拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９０：１０まで）で精製し、表題化合物（２０．１ｍｇ，５８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.65-2.70 (2H, m), 2.71-2.75 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.99 (2H, brs), 6.60-6.64 (1H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 7.4, 4.8, 1.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz), 8.30 (2H, s), 8.54-8.57 (1H, m).

実施例３５〜３７
対応する参考例の化合物より、実施例３４記載方法に準じ、実施例３５〜３７の化合物を合成した。

実施例３８
２−メチル−５−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例３５の化合物（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１９２ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌後、参考例２１の化合物（９１．０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。その後、精製物のメタノール溶液（３ｍＬ）に１０％パラジウム/炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。４時間後、セライトろ過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（５７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ： 1.12, 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H, diastereo ratio = 1 : 4), 1.64-2.38 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.63-2.93 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.93, 7.94 (s, 1H, diastereo ratio = 4 : 1), 8.54-8.55 (m, 1H).
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 0.6 min ObsMS = 298.1 [M+1]

実施例３９
２−メチル−５−［２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例３９の化合物（５２．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌後、参考例２１の化合物（３２．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６７．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（１０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ： 1.12, 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H, diastereo ratio = 3 : 1), 1.60-2.00 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.85-3.17 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.94, 7.95 (s, 1H, diastereo ratio = 1 : 3), 8.45-8.50 (m, 2H).
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 1.1 min ObsMS = 298.1 [M+1]

実施例４０
２−メチル−５−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例４２の化合物（１７２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２２１ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、参考例２１の化合物（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=１：１）で精製した。その後、精製物（１４３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム/炭素（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。４時間後、セライトろ過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（７０％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 1.2 min ObsMS = 298.2 [M+1]

実施例４１
２−メチル−５−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例４６の化合物（１１０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１２３ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、参考例２１の化合物（６０．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（２０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05-2.35 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.78-3.04 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.45-8.50 (m, 2H).
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 1.2 min ObsMS = 298.1 [M+1]

実施例４２
２−メチル−５−［４−（ピリジン−２−イル）アゼパン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例４９の化合物（８．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０１０ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、参考例２１の化合物（４．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=１：１）で精製した。その後、精製物（３．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム/炭素（３．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。３時間後、セライトろ過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（６６％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.78-2.02 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.64-2.82 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 1.1 min ObsMS = 298.1 [M+1]

実施例４３
２−メチル−５−［４−（ピリジン−３−イル）アゼパン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例５３の化合物（４７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、参考例２１の化合物（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=１：１）で精製した。その後、精製物（８．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム/炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。４時間後、セライトろ過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（１４％）を得た。
LC‐MS：条件Ｂ Ｒ.Ｔ.= 1.8 min ObsMS = 298 [M+1]

実施例４４
２，４−ジメチル−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン―１−イルメチル］ピリミジン

（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メタノール（１．７１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．７４ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．９６９ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、不溶物をろ過した。得られたろ液を、参考例３の化合物（２．９４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）および炭酸カリウム（７．７１ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。室温で終夜撹拌後、水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）とクロロホルム（３００ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、さらに、アミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．２５ｇ，６４％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.74-1.97 (4H, m), 2.16 (2H, td, J = 11.5, 2.8 Hz), 2.56 (3H, s), 2.65-2.78 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.90-2.99 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.11 (1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.61 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.52-8.55 (1H, m).

実施例４５
２，４−ジメチル−５−［４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン―１−イルメチル］ピリミジン

参考例１１の化合物から、実施例４４と同様の手法により、表題化合物（８６％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.64-1.88 (4H, m), 2.16 (2H, td, J = 11.4, 2.8 Hz), 2.49-2.62 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.47 (2H, s), 7.23 (1H, ddd, J = 7.8, 4.8, 0.7 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 2.0 Hz), 8.41 (1H, s), 8.45 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.49 (1H, brd, J = 2.2 Hz).

実施例４６
５−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン―１−イルメチル］ピリミジン−２−アミン

参考例１３の化合物から、実施例７と同様の手法により、表題化合物（３４％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.73-1.93 (4H, m), 2.11 (2H, td, J = 11.6, 2.7 Hz), 2.55-2.67 (1H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.42 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.24-7.31 (1H, m), 8.28 (2H, s), 8.34 (2H, brd, J = 2.4 Hz).

実施例４７
２−メチル−５−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例５５の化合物から、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ: 1.78-1.93 (2H, m), 2.06-2.23 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 3.47 (2H, s), 7.47 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.89 (1H, s).

実施例４８
５−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン―１−イルメチル］−２，４−ジメチルピリミジン

参考例５６の化合物（２５３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸（１５２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４１８μＬ，３．００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、反応混合物をそのまま分取高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製した。続いて得られた生成物（１５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（５６．９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。１０℃で１６時間攪拌後、水と１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出物をセライトろ過により除き、ろ液を濃縮した。得られた濃縮残渣を分取高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz,CＤＣｌ_３) δ: 1.63-1.82 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.17 (2H, brt, J = 10.8 Hz), 2.53-2.70 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.97 (2H, brd, J = 11.2 Hz), 3.48 (2H, s), 7.23-7.34 (1H, m), 8.33 (2H, s), 8.42 (1H, s).

実施例４９〜５０
対応する参考例の化合物より、実施例４８記載方法に準じ、実施例４９〜５０の化合物を合成した。

実施例５１〜５６
対応する参考例の化合物より、実施例１０記載方法に準じ、実施例５１〜５６の化合物を合成した。

実施例５７
２−メチル−５−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン―１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン

参考例５７の化合物（２７６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄した。続いて、得られた生成物から、実施例１０と同様の手法により、表題化合物（１３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.62-1.92 (4H, m), 2.02 (2H, brt, J = 8.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.54-2.65 (1H, m), 2.90 (2H, brd, J = 11.6 Hz), 3.38 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.90 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 4.8 Hz).

参考例１
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン 二塩酸塩

参考例４の化合物（３２７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３．２ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸１，４−ジオキサン溶液（６．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去し、表題化合物（２９３ｍｇ，９９％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-D₆) δ: 2.76-2.86 (2H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.76-3.87 (2H, m), 6.82 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.47 (2H, brs).

参考例２
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン 二塩酸塩

参考例５の化合物（１．１７ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（７．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸１，４−ジオキサン溶液（１４ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル（７．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌後、析出物をろ取した。ろ上物をジエチルエーテル（２．３ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（９４２ｍｇ，９０％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-D₆) δ: 2.69-2.81 (2H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.75-3.83 (2H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.3, 5.3 Hz), 8.40-8.46 (1H, m), 8.74 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.46 (2H, brs).

参考例３
２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン 二塩酸塩

参考例６の化合物から、参考例１と同様の手法により、表題化合物（９９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 1.93-2.08 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.93-3.07 (2H, m), 3.28-3.43 (3H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 8.26-8.36 (1H, m), 8.70-8.75 (1H, m), 9.03-9.32 (2H, m).

参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル ３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレイト

２−ブロモピリジン（５．１１ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（１００ｍＬ）に、水（５０ｍＬ）と１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（１０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１７．１ｇ，１６２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７３ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。６時間加熱還流後、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８１：９から６０：４０まで）で精製し、表題化合物（４．９９ｇ，５９％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 2.60-2.70 (2H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 4.09-4.19 (2H, m), 6.56-6.64 (1H, m), 7.15 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 8.54-8.59 (1H, m).

参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル ３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレイト

３−ブロモピリジン（１０２ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（４．０ｍＬ）に、水（２．０ｍＬ）と１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（２００ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（３４３ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．５ｍｇ，０．００６４７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間加熱還流後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５７：４３から３６：６４まで）で精製し、表題化合物（１５６ｍｇ，９３％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 2.49-2.57 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.07-4.12 (2H, m), 6.05-6.14 (1H, m), 7.26 (1H, ddd, J = 7.8, 4.9, 0.9 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz).

参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレイト

参考例４の化合物（４．９９ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に１０％パラジウム／炭素（２．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。その後、セライトろ過し、濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７６：２４から５５：４５まで）で精製し、表題化合物（４．１６ｇ，８３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 1.66-1.79 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.75-2.93 (3H, m), 4.15-4.40 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.63 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.9 Hz), 8.52-8.56 (1H, m).

参考例７〜２０
上記参考例１〜６に記載の方法に準じ、１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンから、参考例７〜２０の化合物を合成した。

参考例２１
４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド

参考例２２の化合物（５０．０ｇ，３７３ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１５０ｍＬ）に水（６５ｍＬ）とラネーニッケル（５０ｇ）を加えた。１５分間加熱還流後、室温に冷却し、セライトろ過し、氷冷下２８％アンモニア水（２２０ｍＬ）を加え、氷冷下１時間撹拌後、析出物をろ取した。ろ上物を水（３０ｍＬ）とクロロホルム（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、減圧乾燥を行った。さらに、ろ液をクロロホルム（２００ｍＬ）で９回抽出後、有機層を濃縮した。この濃縮残渣と先に得たろ上物を合わせ、クロロホルム（７０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌後、ヘキサン（２１０ｍＬ）を１０分間で滴下し、さらに、室温で１時間撹拌した。その後、析出物をろ取し、ヘキサン／クロロホルム（３／１，２８ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物（４２．６ｇ，８３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.57 (3H, s), 5.98 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.57 (1H, s), 9.86 (1H, s).

参考例２２
４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−カルボニトリル

ジメチルホルムアミド（７４．５ｍＬ，９６２ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸（９０．８ｍＬ，９６２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３．５時間撹拌した後、ナトリウムメトキシド（５２．０ｇ，９６２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４４０ｍＬ）を−２０℃から−１０℃の温度範囲内で４０分間かけて滴下し、続いて、マロノニトリル（６３．６ｇ，９６２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２０ｍＬ）を−２０℃から−１０℃の温度範囲内で４０分間かけて滴下した。−１５℃で１時間撹拌した。別途、ナトリウムメトキシド（５７．２ｇ，１０６０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３２０ｍＬ）に氷冷下アセトアミジン塩酸塩（１００ｇ，１０６０ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌後、ろ過してアセトアミジンのメタノール溶液を調製した。このアセトアミジンのメタノール溶液を先の反応混合物に−２０℃から−１０℃の温度範囲内で１５分間かけ滴下し、−１５℃で３０分間撹拌後、室温で１５時間撹拌した。その後、析出物をろ取し、水（２００ｍＬ×２回）で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（８８．５ｇ，６９％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-D₆) δ: 2.37 (3H, s), 7.76 (2H, brs), 8.49 (1H, s).

参考例２３
４−アミノ−２−エチルピリミジン−５−カルバルデヒド

参考例２４の化合物（１４８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の７０％酢酸溶液（５．０ｍＬ）にラネーニッケル（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３２時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ９になるまで加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮し、表題化合物（１０７ｍｇ，７１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.66 (1H, s), 9.81 (1H, s).

参考例２４
４−アミノ−２−エチルピリミジン−５−カルボニトリル

２．２７ｍｏｌ／Ｌ−ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（２．５０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）にプロピオンアミジン塩酸塩（１０９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。その後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液にエトキシメチレンマロノニトリル（１１０ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮した。得られた濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、析出物をろ取し、表題化合物（１０５ｍｇ，７３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.99 (2H, brs), 8.43 (1H, s).

参考例２５〜３０
上記参考例２３〜２４に記載の方法に準じ、エトキシメチレンマロノニトリルから、参考例２５〜３０の化合物を合成した。

参考例３１
２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド

参考例３２の化合物（１５３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に二酸化マンガン（８６９ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をろ過し、濃縮して表題化合物（１０１ｍｇ，６７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.61 (3H, s), 3.13 (3H, d, J = 4.8 Hz), 8.45 (1H, s), 9.79 (1H, s).

参考例３２
[２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル]メタノール

水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１００ｍＬ）に参考例３３の化合物（５．１５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を−５℃で滴下した。滴下後、−５℃で２時間撹拌後、水（１．０ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）をゆっくりと順に加えた。反応混合物をろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮し、表題化合物（３．８８ｇ，９６％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 2.35 (3H, s), 2.86 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.32 (2H, brs), 6.59 (1H, brs), 7.86 (1H, s).

参考例３３
エチル ２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレイト

参考例３４の化合物（７．２８ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（８０ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（５．０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。４０℃で５０分間撹拌後、濃縮した。得られた濃縮残渣にクロロホルム（４００ｍＬ）を加え、混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分抽した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）に溶解し、これにメチルアミン（６．２１ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。その後、反応混合物にクロロホルム（４００ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３．９８ｇ，５１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 3.08 (3H, d, J = 5.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.73 (1H, s).

参考例３４
エチル ２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレイト

ナトリウム（２．９０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５０ｍＬ）にアセトアミジン塩酸塩（１１．９ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌後、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２８．６ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（２０ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流後、反応混合物を濃縮し、水（４００ｍＬ）を加えた後、クエン酸を加えｐＨ４〜５に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、析出物をろ取することで、表題化合物（１４．０ｇ，６１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.73 (1H, s).

参考例３５
６’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン 二塩酸塩

参考例３６の化合物（５２１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で６時間攪拌後、濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄した後、乾燥し、表題化合物（３８２ｍｇ，７３％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 1.0 min ObsMS = 177.1 [M+1]

参考例３６
ｔｅｒｔ−ブチル ６’−メチル−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレイト

参考例３７の化合物（１．４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、２-ブロモピリジン（６８６ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）とリン酸三カリウム（２．７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で６時間攪拌後、室温に冷却し、セライトろ過により沈殿物を取り除いた。ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製し、表題化合物（５２１ｍｇ，４４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.16, 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H, diastereo ratio = 4 : 3), 1.49 (s, 9H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 0.5H), 2.90-3.05 (m, 0.5H), 3.75-3.80 (m, 0.5H), 4.41-4.46 (m, 0.5H), 4.69 (brs, 1H), 6.55-6.61 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H).
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 6.6 min ObsMS = 275.1 [M+1]

参考例３７
ｔｅｒｔ−ブチル ６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレイト

参考例３８の化合物（１．８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に、ビス（ピナコレイト）ジボラン（１．４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（７６１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１．５０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で６時間攪拌後、室温に冷却し、セライトろ過により沈殿物を取り除いた。ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（１．４０ｇ，８４%）を得た。
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 9.2 min ObsMS = 346.1 [M+23]

参考例３８
ｔｅｒｔ−ブチル ６−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキサ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレイト

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−オン（１．００ｇ,４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に−７８℃で１．５mol/L リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（３．７ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分攪拌後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．９ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下した後、徐々に室温に昇温した。６時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝５：１） で精製し、表題化合物（１．６ｇ，定量的）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.18, 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H, diastereo ratio = 3 : 2), 1.47 (s, 9H), 2.05-2.23 (m, 1H), 2.59-2.99 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 4.20-4.67 (m, 2H), 5.71, 5.75 (s, 1H, diastereo ratio = 3 : 2).
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 8.4 min ObsMS = 368.0 [M+23]

参考例３９
３−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン 二塩酸塩

参考例４０の化合物から、参考例３５と同様の手法により、表題化合物（定量的）を得た。
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 2.0 min ObsMS = 177.0 [M+1]

参考例４０
ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレイト

参考例４１の化合物（５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に、１０％パラジウム／炭素（５０mg）を加えた。水素雰囲気下、室温で４時間攪拌後、セライトろ過し、濃縮して、表題化合物（５８ｍｇ，定量的）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.17, 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H, diastereo ratio = 1 : 1), 1.50 (s, 9H), 2.21-2.40 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 0.5H), 2.80-2.84 (m, 0.5H), 2.95-3.04 (m, 0.5H), 3.71-3.76 (m, 0.5H), 4.20-4.42 (m, 2H), 4.69 (brs, 1H), 6.03-6.08 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 8.49-8.50 (m, 1H), 8.64-8.65 (m, 1H).
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 6.1 min ObsMS = 277.1 [M+1]

参考例４１
ｔｅｒｔ−ブチル ６’−メチル−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレイト

参考例３８の化合物（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５mＬ）に、水（０．５ｍＬ）と３−ピリジルボロニックアシッド（６４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えマイクロウェーブ照射下、１００℃で１０分攪拌した。その後、セライトろ過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（５８ｍｇ，４９％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 6.6 min ObsMS = 275.1 [M+1]

参考例４２〜４５
上記参考例３５〜３８に記載の方法に準じ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−オンから、参考例４２〜４５の化合物を合成した。

参考例４６
３−（３−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン 二塩酸塩

参考例４７の化合物から、参考例３５と同様の手法により、表題化合物（７３％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 1.0 min ObsMS = 177.1 [M+1]

参考例４７
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレイト

参考例４８の化合物から、参考例４０と同様の手法により、表題化合物（定量的）を得た。
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 2.0 min ObsMS = 277.0 [M+1]

参考例４８
ｔｅｒｔ−ブチル ３’−メチル−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレイト

参考例４５の化合物から、参考例４１と同様の手法により、表題化合物（３８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.84 (brs, 1H), 3.33 (d, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.81-3.95 (m, 2H), 4.18-4.45 (m, 1H), 5.93 (brs, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51-8.61 (m, 1H).
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 7.1 min ObsMS = 275.1 [M+1]

参考例４９〜５２
上記参考例３５〜３８に記載の方法に準じ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ホモピペラジン−４−オンから、参考例４９〜５２の化合物を合成した。

参考例５３
４−（ピリジン−３−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン 二塩酸塩

参考例５４の化合物から、参考例３５と同様の手法により、表題化合物（３７％）を得た。
LC‐MS：条件Ｂ Ｒ.Ｔ.= 0.3 min ObsMS = 175 [M+1]

参考例５４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ピリジン−３−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレイト

参考例５２の化合物から、参考例４１と同様の手法により、表題化合物（５１％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ Ｒ.Ｔ.= 7.1 min ObsMS = 275.0 [M+1]

参考例５５〜６３
上記参考例１〜６に記載の方法に準じ、１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンから、参考例５５〜６３の化合物を合成した。

参考例６４
２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン
水（４００ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１０７ｇ，２．６９ｍｏｌ）から調製した水酸化ナトリウム水溶液とトルエン（２０００ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下、参考例３の化合物（３００ｇ，１．２８ｍｏｌ）を加え、その後室温で３０分間攪拌した。分液し、水層をトルエン（２０００ｍＬ）で抽出した。合わせたトルエン層を減圧濃縮し、表題化合物（１９６ｇ，９５％）を得た。

実施例５８
２−メチル−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン（化合物Ｘ）のフォームＡの結晶
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．０６ｋｇ，９．７４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．６５重量部）懸濁液に、参考例６４の化合物（１．０５重量部）、参考例２１の化合物（０．８９重量部）およびテトラヒドロフラン（２．８５重量部）の混合物を２０℃下加え、３５℃で７時間、その後室温で１７時間攪拌した。反応混合物にトルエン（９．５０重量部）を加えた後、１５%水酸化ナトリウム水溶液（１３．０重量部）を滴下し、２５℃で３０分攪拌した。分液し、水層をトルエン（２．８５重量部）で抽出した。合わせた有機層を１５%食塩水（５．５９重量部）で洗浄し、濃縮した。残渣にトルエン（３．３０重量部）を加えて８０℃で攪拌後、濾過し、濾上物をトルエン（５００ｇ）で洗浄した。得られた濾液に８０℃攪拌下、ヘプタン（１．９０重量部）を滴下し、その後４時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾取し、結晶をトルエン-ヘプタン（１：１）の混合物（５．７０重量部）で洗浄、乾燥し、表題化合物の粗結晶（１．４７重量部，８０％）を得た。粗結晶（１．４６重量部）を２−プロパノール（１．１０重量部）とヘプタン（６．６２重量部）の混合物中８０℃で溶解し、７０℃まで冷却後ヘプタン（４．４１重量部）を滴下し、その後４時間で２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾取し、結晶を２−プロパノール-ヘプタン（１：１０）の混合物（４．４１重量部）で洗浄、乾燥し、表題化合物（１．２６重量部）をフォームＡの結晶として得た。フォームＡの粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図３、ＤＳＣのチャートを図４に示す。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.77-2.00 (4H, m), 2.11 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.66-2.78 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.53-8.57 (1H, m).
フォームＡは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１３１℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。

実施例５９
２−メチル−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ピリミジン−４−アミン（化合物Ｘ）のフォームＢの結晶
化合物ＸのフォームＡ（５ｍｇ）に水―アセトン（1：１０）の混合液５０μＬを加え９０℃にて加熱溶解させた。その後、室温まで放冷後、自然蒸発により溶媒を乾固しフォームＢの結晶を得た。
化合物ＸのフォームＢの粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図５、ＤＳＣのチャートを図６に示す。フォームＢは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１１４℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する転移に伴う吸発熱ピークを示し、１３４℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する転移した結晶形の融解に伴う吸熱ピークを示した。

実施例６０：再結晶検討
化合物ＸのフォームＡの再結晶を試みたところ、下記の溶媒からは化合物ＸのフォームＡの結晶が得られた。
EtOH、IPA、２−ブタノール、クロロホルム、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン、THF、１，４−ジオキサン、t-ブチルメチルエーテル、CPME、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロベンゼン、トルエン、酢酸イソブチル、
MeOH-水、EtOH-水、THF-水、酢酸イソプロピル-ヘプタン。
一方、下記の溶媒からは、化合物ＸのフォームＢの結晶が得られた。
IPA-水。

実施例６１：化合物Ｘの１．５コハク酸塩の製造
化合物Ｘ（１．００g，３．５３ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を加え、７０℃に昇温した。コハク酸（０．８３４ｍｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌後、室温へ徐々に冷却した。氷冷下１時間攪拌後、析出した固体をろ取することで表題化合物を得た。実施例６１の化合物の粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図７、ＤＳＣのチャートを図８に示す。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 1.66-1.85 (4H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.62-2.71 (1H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.37 (2H, s), 6.86 (2H, s), 7.18 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 2.0 Hz), 7.86 (1H, s), 8.46-8.48 (1H, m).
¹H-NMR及びイオンクロマトグラフィーの結果から、１分子の化合物Ｘに対してコハク酸は1.5分子存在することが確認された。また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１６７℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。

実施例６２：化合物Ｘの１．５フマル酸塩の製造
化合物Ｘ（１．００ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）にエタノール（４０ｍＬ）を加え、７０℃に昇温した。フマル酸（０．８１９ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌後、徐々に室温へ冷却した。氷冷下１時間攪拌後、析出した固体をろ取することで表題化合物を得た。実施例６１の化合物の粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図９、ＤＳＣのチャートを図１０に示す。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 1.67-1.86 (4H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.63-2.72 (1H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.41 (2H, s), 6.60 (3H, s), 6.93 (2H, s), 7.19 (1H, ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.89 (1H, s), 8.46-8.49 (1H, m).
¹H-NMRの結果から、１分子の化合物Ｘに対してフマル酸は1.5分子存在することが確認された。また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１９６℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。

実施例６３：化合物Ｘのクエン酸塩の製造
実施例６１に記載の方法に準じ、化合物Ｘとクエン酸から表題化合物を得た。ＤＳＣのチャートを図１１に示す。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１６５℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。

実施例６４：化合物Ｘの３塩酸塩の製造
化合物Ｘ（１８．５ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１４８ｍＬ）に濃塩酸（３３．１ｇ，３２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌後濃縮した。濃縮残渣に、エタノール（３８０ｍＬ）と水（３８ｍＬ）を加え、還流温度まで昇温し、溶解を確認後、徐々に冷却した。４５℃で固体の析出を確認したので、同温度にて３０分間攪拌し、ヘキサン（１２６ｍＬ）を滴下後、再び徐々に室温まで冷却した。氷冷下、２時間攪拌後、析出した固体をろ取することで表題化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz,DMSO-d₆) δ: 2.10-2.23 (4H, m), 2.51 (3H, s), 3.19-3.37 (3H, m), 3.54-3.64 (2H, m), 4.46 (2H, s), 7.60-7.69 (2H, m), 8.14-8.30 (1H, m), 8.59 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 4.6 Hz), 9.24-9.38 (2H, m), 11.28 (1H, brs).
元素分析 測定値；C：46.24%，H：6.35%，N：16.73%，Cl：25.24%
理論値(1.25水和物)；C：46.28%，H：6.43%，N：16.86%，Cl：25.61%
以上の結果より３塩酸塩1.25水和物と判断した。

参考例６５：化合物Ｘのリン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩の製造
実施例６１に記載の方法に準じ、化合物Ｘと対応する酸から表題化合物を得た。

試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

ドパミンＤ _４ 受容体のＧ蛋白依存的経路に対する本発明化合物の作用
Ｇ蛋白依存的経路は、Ｇ蛋白質にグアノシン三リン酸（Guanosine triphosphate：GTP）が結合することで、Ｇ蛋白質が活性化され、セカンドメッセンジャーを介して細胞内にシグナルを伝達する経路である。リガンドによりＧＰＣＲｓが活性化されると、Ｇ蛋白質がＧＰＣＲｓと結合し、Ｇ蛋白サブユニットの一つであるＧαにＧＴＰが結合並びにＧγβサブユニットの乖離がおこる。活性化されたＧαはアデニル酸シクラーゼの活性化及び抑制を介した細胞内ｃＡＭＰ濃度の調整、ホスホリパーゼＣの活性化を介した細胞内カルシウム濃度の調整により、シグナルを細胞内に伝達する。そのため、Ｇ蛋白依存的な経路の活性測定は、細胞内ｃＡＭＰ量の測定並びに細胞内カルシウム濃度の測定により行うことができる。
本試験では、Ｇ蛋白依存的経路への本発明化合物の作用について、ドパミンＤ_４受容体と併せて、ドパミンＤ_２、アドレナリンα_１，α_２受容体に対する作用を測定し受容体選択性を評価した。

発現細胞株の作製
ヒト型ドパミンＤ_２、Ｄ_４受容体、ヒト型アドレナリンα_１，α_２受容体、カルシウム結合性発光蛋白質エクオリン及びＧα１６ ｃＤＮＡはＰＣＲ法により得た。各受容体、エクオリン及びＧα１６を発現するプラスミドを作製し、これらをＣＨＯ細胞（chinese hamster ovary cells）あるいはＨＥＫ２９３細胞（human embryonic kidney 293 cells）に導入することにより発現細胞株を作製した。

Ｇ蛋白依存的な経路の活性測定
試験例１（受容体に対するアゴニスト活性と選択性の評価）
Ｇ蛋白依存的なアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性については細胞内カルシウム濃度を指標にして以下のとおり測定した。Ｄ_２，Ｄ_４，α_１Ａ，α_２Ａ遺伝子を導入したＣＨＯ−Ｋ１あるいはＨＥＫ２９３細胞株を３８４穴プレートに播種し、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃、２４時間培養した後、予めセレンテラジンを取り込ませた細胞にＤＭＳＯに溶解した本発明化合物を添加し、発光量の変化をＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）で測定した。アゴニスト活性については、本発明化合物を添加していないウェルの発光量を０％とし、本発明化合物の代わりに１０μＭ内因性リガンド（ドパミンまたはアドレナリン）を添加したウェルの発光量を１００％として、本発明化合物の最大活性（Ｅｍａｘ）を算出した。一方、アンタゴニスト活性については、１０μＭ内因性リガンドのみを添加したウェルの発光量を１００％とした場合の本発明化合物の内因性リガンドに対する阻害活性を算出した。ＥＣ_５０値は本発明化合物Ｅｍａｘの５０％に相当する反応濃度として算出し、ＩＣ_５０値は、内因性リガンドのＥｍａｘに対して５０％阻害する本発明化合物濃度として算出する。

試験例１の試験法を用いて得られた結果を表１９、表２０および表２１に示す。比較例は特許文献１の実施例１４に記載の化合物について同様に試験を実施した結果である。

ドパミンＤ _４ 受容体のＧ蛋白非依存的経路に対する本発明化合物の作用
Ｇ蛋白非依存的な経路は、Ｇ蛋白質が関与しない細胞内シグナル伝達経路である。リガンドによりＧＰＣＲｓが活性化されると、ＧＲＫｓ（G protein coupled receptor kinase）がＧＰＣＲをリン酸化し、リン酸化されたＧＰＣＲにβアレスチンが結合する。ＧＰＣＲｓにβアレスチンが結合すると、ＭＡＰＫｓ（mitogen-actiated protein kinases）、Protein Kinase B（PKB）、PI3 kinase（Phosphoinositide 3-kinase）並びにＮＦκＢ（nuclear factor-kappa B）経路等が活性化され、G蛋白非依存的なシグナルを細胞内に伝達する。また、βアレスチンはＧＰＣＲと結合することで、ＧＰＣＲの内在化が起こり、そのためＧＰＣＲの脱感作に関わることが知られている。そのため、Ｇ蛋白非依存的な経路の活性測定は、βアレスチンのＧＰＣＲｓへのリクルート能を調べることにより行うことができる。
本試験では、本発明化合物のドパミンＤ_４受容体に対するＧ蛋白非依存的な経路に対する作用について、細胞内カルシウム濃度及びβアレスチンのリクルート能を調べることにより評価を行った。

発現細胞株の作製
ヒト型ドパミンＤ_４受容体とDiscoveRx社より購入したβガラクトシダーゼのスモールフラグメント(ProLinkＴＭ)の融合蛋白、およびβアレスチンとβガラクトシダーゼのラージフラグメント(Enzyme Acceptor)の融合蛋白を発現するプラスミドを作製し、これらをＣＨＯ細胞あるいはＨＥＫ２９３細胞に導入することにより一過性あるいは安定発現細胞株を作製した。

Ｇ蛋白非依存的な経路の活性測定
試験例２（Ｄ _４ 受容体に対するＧ蛋白非依存的な経路に対する作用の評価）
Ｇ蛋白非依存的な経路の活性測定についてはβアレスチンのリクルート能を指標にして以下のとおり測定した。遺伝子導入した細胞株を３８４穴プレートに播種し、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃、２４時間培養した後、ＤＭＳＯに溶解した本発明化合物を添加し、３７℃で９０分間放置した。βガラクトシダーゼ反応基質を含むバッファー（PathHunter Cell Assay Buffer、DiscoverRx社製）を加え、ＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）にて発光量を測定した。本発明化合物を添加していないウェルの発光量を０％とし、本発明化合物の代わりに１０μＭ内因性リガンド（ドパミン）を添加したウェルの発光量を１００％として、本発明化合物の最大活性（Ｅｍａｘ）を算出した。ＥＣ_５０値は本発明化合物Ｅｍａｘの５０％に相当する反応濃度として算出する。

試験例２の試験法を用いて得られた結果を表２２に示す。表２０〜２２の結果と合わせると、本発明化合物は、Ｄ_４受容体に対して、Ｇ蛋白依存的な経路に対するアゴニスト作用は保持しているが、Ｇ蛋白非依存的な経路に対する作用は内因性リガンドであるドパミンに比べて弱いという特徴を有するバイアス性リガンドであることが分かった。

試験例３ 生物学的利用率の評価
ラットＰＫ試験
本試験では本発明化合物の薬物動態を評価できる。ＳＤ系あるいはＷＫＹ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与またはカルボキシメチルセルロース懸濁溶液あるいはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
経口投与：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
採取した血液から血漿を得、ＬＣ−ＭＳにて血漿中薬物濃度を測定し、この濃度推移から薬物動態パラメーターを算出した。

試験例４ 脳内移行性の評価
ラット脳内移行性試験
本試験では本発明化合物の脳内移行性を評価できる。ＳＤ系あるいはＷＫＹ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて皮下投与またはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後０．５時間後あるいは１時間後あるいは２時間に血漿及び脳を採取し、ＬＣ−ＭＳにて血漿中及び脳内薬物濃度を測定した。
本発明化合物の血清及び脳タンパク結合率を、平衡透析法を用いて測定した。
上記の試験により得られた血漿中および脳内化合物濃度および血漿中および脳内タンパク結合率を下記の式にあてはめることにより、Kp,uu,brain（脳／血漿間非結合型薬物濃度比）を算出することができる。
Kp,uu,brain ＝ （脳内化合物濃度×（１００−脳内タンパク結合率（％））／１００）／（血漿中化合物濃度×（１００−血漿中タンパク結合率（％））／１００）

試験例３および試験例４の結果を表２３に示す。比較例は特許文献１の実施例１４に記載の化合物について同様に試験を実施した結果である。

試験例５ 肝毒性リスクの評価
ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピングアッセイ
本発明化合物を肝ミクロソームで代謝させ、生成した代謝物からダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応する反応性代謝物を検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット（Ｔｅｃａｎ社製）を用い、代謝物‐ｄＧＳＨ結合物濃度は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。

（溶液調製）
本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。リン酸カリウムバッファー（５００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）７．６ｍＬ、ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製、２０ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）１．９ｍＬ、および純水１．２７ｍＬを混合して、ミクロソーム溶液を調製した。ミクロソーム溶液３．７８ｍＬに純水０．６７ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（−）)溶液を調製した。ミクロソーム溶液６．４８ｍＬにｄＧＳＨ溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）１．１４ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を調製した。ＮＡＤＰＨ８０．９ｍｇを純水３０ｍＬに溶解してｃｏｆａｃｔｏｒ液を調製した。Ｔｒｉｓ（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎ（ＴＥＣＰ）３３ｍｇをメタノール１１５ｍＬに溶解して反応停止液を調製した。

（反応）
被験物質溶液１２μＬを純水３８８μＬと混合し、９６ウェルプレートに５０μＬずつ６ウェルに分注した。上記６ウェルを２ウェルずつ３群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」とした。「反応群」及び「未反応群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を、「ｄＧＳＨ未添加群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（−））を５０μＬずつ添加した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を、「未反応群」に純水を５０μＬずつ添加した。３７℃で６０分間インキュベートした後、反応停止液を４５０μＬずつ添加して反応を停止した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」に純水を、「未反応群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を５０μＬずつ添加し、プレートを−２０℃で１時間冷却後、遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分間）を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。

（分析）
蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて、以下の条件で代謝物−ｄＧＳＨ結合物濃度を測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ１８ １．７μｍ ２．１ × １０ ｍｍ
溶出溶媒： Ａ, ０．２％ギ酸／４０％メタノール；Ｂ, ０．２％ギ酸／メタノール
グラジエント：Ｂ, ０％（０ ｍｉｎ）→８３．３％（９．３３ ｍｉｎ）→８３．３％（１０．６３ ｍｉｎ）→０％（１０．６４ ｍｉｎ）→０％（１３ ｍｉｎ）
蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。

試験例５の結果を表２４に示す。比較例は特許文献１の実施例１４に記載の化合物について同様に試験を実施した結果である。比較例の化合物は０．７７７μＭのｄＧＳＨ共有結合量を示した。一方、実施例２、５、３３、３６、３７、４４、４５、および４６の化合物のｄＧＳＨ共有結合量は、いずれも検出限界未満であった。

試験例６ ＳＨＲラットにおける多動に対する薬理作用評価
幼若期のＳＨＲラットは、妥当性の高いＡＤＨＤモデルとして広く認知されている。本ラットにおけるオープンフィールド環境における多動行動に対して、本発明化合物を投与した際の抑制作用を評価した。７週齢のＳＨＲラットに対して、本発明化合物を経口投与し、３０分後から９０分間の運動量を測定した。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いた。９０分間の総運動量は媒体投与群の運動量を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理した。表２５に示すとおり、実施例２および実施例５の化合物はＳＨＲラットが示す多動行動を抑制した。

試験例７ ＳＨＲラットにおける不注意に対する薬理作用評価
本ラットでは、バックグランド動物であるＷＫＹラットに対して、Ｙ字型迷路試験において低い自発交替行動率が認められる。そこで、本発明化合物を前処置し、注意機能に対する作用を評価した。４週齢のＳＨＲラットに対して、本発明化合物を経口投与し、３０分後から８分間の自発交替行動率を測定した。媒体投与群の自発交替行動率を基準とし、改善率（％）を数値で示した。実験にはＹ字型迷路装置（黒色アクリル製：４５０ｍｍ×１００ｍｍ×３５０ｍｍ、堀川製作所株式会社）を用いた。実施例２（１０ｍｇ／ｋｇ投与）、および実施例５（１ｍｇ／ｋｇ投与）の化合物は有意な交替行動率の改善作用を示した（図１、図２参照）。

試験例８ 胎生期バルプロ酸投与ラットにおける社会性障害に対する薬理作用評価
胎生期１２．５日齢にバルプロ酸に曝露されたラットは、妥当性の高い自閉症モデルとして広く認知されている。本ラットでは、社会性評価試験である３チャンバーテストにおいて、社会性認知障害が認められる。そこで、本発明化合物を前処置し、社会性認知に対する改善作用を評価した。実験にはソーシャビリティーケージ（６００ｍｍ×４００ｍｍ×２２０ｍｍ、室町機械株式会社）を用いた。３週齢の胎生期バルプロ酸投与ラットに対して本発明化合物を経口投与し、３０分後から、ラットもしくは新規物体への接近時間を１０分間測定した。新規物体への接近時間を１００％とした時のラットへの接近時間の割合を算出し、媒体投与群の結果を基準とした改善率（％）を評価した。実施例５の化合物の経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）では２７．６％であり、ラットへの接近時間の有意な増加が認められた。

本発明化合物は、ドパミンＤ_４受容体に対して選択性の高い作用を示すことから、注意欠陥多動性障害等の中枢試験系疾患の治療剤として有用である。

Claims (25)

1. 式（１）：
   

   

   （式中、
   ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
   Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、またはアミノ基を表し；
   Ｒ^ｂは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、または１〜２個の同一又は異なるＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し（ただし、Ｒ^ａがアミノ基のときは、Ｒ^ｂは水素原子である。）；
   Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を表し；
   Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、もしくはＣ_１−６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環または３員〜８員のシクロアルケン環を形成してもよく（ここにおいて、当該シクロアルカン環またはシクロアルケン環は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。）；
   環Ｑは、置換されていてもよい５員〜１０員の含窒素ヘテロアリール基を表し；
   破線を含む結合は単結合または二重結合を表す。）
   で表される化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
2. 式（１）：
   

   

   （式中、
   ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
   Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、またはアミノ基を表し；
   Ｒ^ｂは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、または１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し（ただし、Ｒ^ａがアミノ基のときは、Ｒ^ｂは水素原子である。）；
   Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を表し；
   Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、もしくはＣ_１−６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環または３員〜８員のシクロアルケン環を形成してもよく（ここにおいて、当該シクロアルカン環またはシクロアルケン環は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。）；
   環Ｑは、置換されていてもよいピリジル基、または置換されていてもよいイソキノリニル基を表し；
   破線を含む結合は単結合または二重結合を表す。）
   で表される化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
3. 環Ｑが、下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）または（２ｅ）：
   

   

   （式中、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表す。）で表される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
4. Ｒ^ａがＣ_１−４アルキル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
5. Ｒ^ａがアミノ基であり、Ｒ^ｂが水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
6. Ｒ^ｂが、Ｃ_１−６アルキル基、またはアミノ基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
7. Ｒ^ｂがアミノ基である、請求項１〜４または６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
8. Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２がいずれも水素原子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
9. Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
10. Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２がいずれも水素原子である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
11. 環Ｑが、式（２ａ）または（２ｂ）で表される基である、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
12. 環Ｑが、式（２ａ）で表される基である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
13. 環Ｑが、式（２ｂ）で表される基である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
14. Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはフッ素原子である、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
15. 破線を含む結合が単結合である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
16. 下記式のいずれかで表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
    

    
17. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬および薬学上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
18. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療剤。
19. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害の治療剤。
20. 注意欠陥多動性障害が注意欠陥（Inattention）を主症状とする障害である、請求項１９に記載の治療剤。
21. 注意欠陥多動性障害が多動性（Hyperactivity）を主症状とする障害である、請求項１９に記載の治療剤。
22. 注意欠陥多動性障害が衝動性（Impulsivity）を主症状とする障害である、請求項１９に記載の治療剤。
23. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の治療剤。
24. 自閉症スペクトラム障害が社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥を主症状とする障害である、請求項２３に記載の治療剤。
25. 自閉症スペクトラム障害が制限された反復される行動や興味や活動の様式を主症状とする障害である、請求項２３に記載の治療剤。

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