EA014551B1

EA014551B1 - Пиримидиновые производные для лечения аномального клеточного роста

Info

Publication number: EA014551B1
Application number: EA200801287A
Authority: EA
Inventors: Джоэль Томас Эркари; Самит Кумар Бхаттачарья; Артур Дуглас Бросиус; Майкл Джозеф Луццио; Кендра Луиз Нельсон; Гонгхуа Пан; Джеймс Альфред мл. Саутерс; Донн Грегори Уишка; Джун Ксьяо
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-11
Publication date: 2010-12-30
Also published as: AP2008004488A0; RS20080272A; JP2009520807A; EP1966207A2; JP4332590B2; MEP0908A; EA200801287A1; AU2006327871A1; UA89123C2; TW200736258A; MA30075B1; NO20082338L; ZA200804488B; CA2634646C; HN2006042221A; BRPI0620324A2; NL2000375A1; US7820648B2; SV2008002969A; CR10095A

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Аr представляет собой группу (III). Такие пиримидиновые производные полезны в лечении аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Это изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, в особенности людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Description

Данное изобретение относится к новым пиримидиновым производным, которые полезны в лечении аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, в особенности людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Известно, что клетка может стать раковой в результате трансформации части своей ДНК в онкоген (то есть ген, который при активации приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, являющиеся аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать клеточную трансформацию. Альтернативно, сверхэкспрессия нормальной протоонкогенной тирозинкиназы также может вызывать пролиферативные расстройства, иногда приводящие к злокачественному фенотипу.

Рецепторные тирозинкиназы представляют собой ферменты, пронизывающие клеточную мембрану и имеющие внеклеточный связывающий домен для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, которая функционирует как киназа, фосфорилируя конкретные тирозиновые остатки в белках и, следовательно, влияя на клеточную пролиферацию. Другие рецепторные тирозинкиназы включают с-еЬгВ-2, с-те!, йе-2, ΡΌΟΡτ (рецептор фактора роста тромбоцитов), РСРг (рецептор фактора роста фибробластов) и УЕСРР (рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста). Известно, что такие киназы зачастую ненормально экспрессируются при таких распространенных видах рака человека, как рак молочной железы, рак желудочно-кишечной области, такой как рак ободочной кишки, прямой кишки или желудка, лейкоз и рак яичников, бронхов или поджелудочной железы. Также было показано, что рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРВ), обладающий тирозинкиназной активностью, мутирует и/или сверхэкспрессируется при многих видах рака человека, таких как рак головного мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, молочной железы, головы и шеи, пищевода, гинекологической сферы и щитовидной железы.

Соответственно, считается признанным фактом, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, эрбстатин, тирозинкиназный ингибитор, селективно ослабляет рост у бестимусных голых мышей пересаженной человеческой карциномы молочной железы, экспрессирующей рецепторную тирозинкиназу эпидермального фактора роста (ЕСРЯ), но не влияет на рост другой карциномы, которая не экспрессирует ЕСРрецептор. Таким образом, селективные ингибиторы некоторых рецепторных тирозинкиназ полезны в лечении аномального клеточного роста, в частности рака, у млекопитающих. В дополнение к рецепторным тирозинкиназам селективные ингибиторы некоторых не-рецепторных тирозинкиназ, таких как РАК (киназа фокальной адгезии (Еоса1 аййеыоп кшаке)), 1ск, кгс, аЬ1 или серин/треонинкиназы (например, циклинзависимые киназы), полезны в лечении аномального клеточного роста, в частности рака, у млекопитающих. РАК также известна как протеин-тирозинкиназа 2, РТК2.

Изложенное ниже относится к ингибиторам РАК.

С убедительной очевидностью полагают, что РАК, цитоплазматическая не-рецепторная тирозинкиназа, играет важную роль в путях клеточно-матриксной сигнальной трансдукции (С1агк апй Вгцдде 1995, 8с1епсе 268: 233-239), и ее аберрантная активация ассоциируется с увеличением метастатического потенциала опухолей (О\\'еп5 е! а1. 1995, Сапсег Векеатсй 55: 2752-2755). Первоначально РАК была идентифицирована как белок молекулярной массы 125 кДа с высокой степенью фосфорилирования тирозиновых остатков в клетках, трансформированных у-8тс. Затем было обнаружено, что РАК представляет собой тирозинкиназу, которая локализована в местах фокальной адгезии, то есть в точках контакта между культивируемыми клетками и расположенным под ними слоем и сайтах усиленного фосфорилирования тирозиновых остатков. РАК фосфорилируется и, таким образом, активируется в ответ на связывание интегринов с внеклеточным матриксом (ЕСМ). Недавними исследованиями было продемонстрировано, что увеличение в уровнях мРНК РАК сопровождается инвазивной трансформацией опухолей, а ослабление экспрессии РАК (посредством использования антисмысловых олигонуклеотидов) запускает апоптоз в опухолевых клетках (Хи е! а1. 1996, Се11 Сго\\111 апй Όίίί. 7: 413-418). В дополнение к тому, что она экспрессируется в большинстве типов тканей, обнаружены повышенные уровни РАК при большинстве типов рака человека, в особенности, в высоко инвазивных метастазах.

Также было показано, что различные соединения, такие как производные стирола, обладают ингибиторными свойствами в отношении тирозинкиназ. В пяти европейских патентных публикациях, а именно ЕР 0566226 А1 (опубликовано 20 октября 1993 г.), ЕР 0602851 А1 (опубликовано 22 июня 1994 г.), ЕР 0635507 А1 (опубликовано 25 января 1995 г.), ЕР 0635498 А1 (опубликовано 25 января 1995 г.) и ЕР 0520722 А1 (опубликовано 30 декабря 1992 г.), имеются ссылки на некоторые бициклические производные, в частности хиназолиновые производные, как обладающие противораковыми свойствами, что следует из их ингибиторных в отношении тирозинкиназ свойств.

Кроме того, в международной заявке на патент \УО 92/20642 (опубликована 26 ноября 1992 г.) имеется ссылка на некоторые бис-моно- и бициклические арильные и гетероарильные соединения как тирозинкиназные ингибиторы, полезные в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. В международных заявках на патент XVО 96/16960 (опубликована 6 июня 1996 г.), ХУО 96/09294 (опубликована 6 марта 1996 г.), ^О 97/30034 (опубликована 21 августа 1997 г.), XVО 98/02434 (опубликована 22 января

- 1 014551

1998 г.), \νϋ 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.) и νθ 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.) также имеется ссылка на замещенные бициклические гетероароматические производные как тирозинкиназные ингибиторы, полезные для той же самой цели. В дополнение к этому, следующий далее перечень публикаций относится к бис-моно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям, которые могут быть возможно использованы в качестве тирозинкиназных ингибиторов: νθ 03/030909, νθ 03/032997, заявка на патент США № 2003/0181474, заявка на патент США № 2003/0162802, патент США № 5863924, νθ 03/078404, патент США № 4507146, νθ 99/41253, νθ 01/72744, νθ 02/48133, заявка на патент США № 2002/156087, νθ 02/102783 и νθ 03/063794.

Заявка на патент США № 10/734039, поданная 11 декабря 2003 г., (ЛИогпсу Эоскс1 № РС25339А) относится к широкому классу новых пиримидиновых производных, представляющих собой киназные ингибиторы, и более конкретно, ингибиторы РАК. Кроме того, заявка на патент США № 10/733215, поданная 11 декабря 2003 г., (АНогпсу Эоскс1 № РС25937А) относится более конкретно к подгруппе пиримидиновых производных, то есть имеющих 5-аминооксиндол и представляющих собой тирозинкиназные ингибиторы, и более конкретно, ингибиторы РАК. Такие соединения полезны в лечении аномального клеточного роста.

Изложенное ниже относится к ингибиторам Аврора-2.

Многие киназы вовлечены в клеточные регуляторные каскады, где их субстраты могут включать многие другие киназы, активности которых регулируются посредством состояния их фосфорилирования. В конечном счете, активность некоторого действующего в прямом направлении (бо\\'П51гсат) эффектора модулируется путем фосфорилирования, происходящего в результате активации такого пути.

Члены серин/треонин(8/Т)-киназного семейства обнаружены на всех стадиях различных сигнальных каскадов, включая члены, вовлеченные в регуляцию клеточного роста, миграцию, дифференциацию и секрецию гормонов, фосфорилирование транскрипционных факторов, что выражается в изменении генной экспрессии, мышечного сокращения, метаболизма глюкозы, контроля синтеза клеточных белков и регуляции клеточного цикла.

Одним из семейств митотических серин/треонинкиназ является семейство Аврора(АиЯ)киназ. Обнаружено, что АИЯ-киназное семейство является существенным для обеспечения сигналов, которые инициируют и способствуют митозу. Обнаружено, что Авроракиназы сверхэкспрессируются в некоторых типах опухолей, включая рак ободочной кишки, рак молочной железы и лейкоз. Идентифицированы две первичные изоформы Авроракиназ и обозначены как форма А и В. Аврора А также известна как Аврора-2 (АИВ2), 8ТК6, АРК1, Аврора/1РЬ1-родственная киназа, в то время как Аврора В также известна как Аврора-1 или АИКТ. Авроракиназы охарактеризованы и идентифицированы в патентах Соединенных Штатов №№ 5962312 и 5972676 (выделенного из патента -312), относящихся к Аврора-1 (АИК.-1) и Аврора-2 (АИР-2) полипептидам, нуклеиновым кислотам, кодирующим такие полипептиды, клеткам, тканям и животным, содержащим такие нуклеиновые кислоты, антителам к таким полипептидам, анализам с использованием таких полипептидов, и способам, связанным со всем из перечисленного выше.

Сверхэкспрессия Авроракиназ, в особенности Аврора-2, в опухолевых клетках обеспечивает привлекательную мишень для воздействия лекарственных средств и потенциал для значительной благоприятной возможности в отношении регуляции клеточного деления при многих типах рака и, в частности, для рака ободочной кишки и рака молочной железы. В настоящее время авторы заявки идентифицировали новые гетероароматические ингибиторы Авроракиназ, способные модулировать (уменьшать) активность Авроракиназ в раковых клетках.

Соответственно, имеется необходимость в дополнительных селективных ингибиторах некоторых рецепторных и не-рецепторных тирозинкиназ, полезных в лечении аномального клеточного роста, такого как рак у млекопитающих. Согласно настоящему изобретению предложены новые пиримидиновые производные, которые представляют собой киназные ингибиторы и ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, например РАК, Рук, НдК, Аврора-1 и Аврора-2, и полезны в лечении аномального клеточного роста.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

Аг

I, где Аг представляет собой

- 2 014551

(\Ч)р

И1,

или его фармацевтически приемлемой соли, где

К представляет собой С(К?) или Ν; М представляет собой С(Н) или Ν;

О представляет собой С(Б) или Ν;

Ό представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ΝΟ₂, ΑΝ, -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, перфторированного -(С₂-С₆)алкила, перфторированного -(С₂-С₆)алкенила, перфторированного -(С₃-С₆)алкинила, -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₅С₁₀)циклоалкенила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенила, -(С₁-С₉)гетероциклила, -(С₁С₁₀)гетероциклоалкенила, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкила, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкенила, -(С₆-С₁₀)арила, -(С₁-С₉)гетероарила, перфторированного -(С₆-С₁₀)арила, перфторированного -(С₁-С₉)гетероарила, -ΝΚ³Κ⁴, -ОН'. -С(О)Н'. -СОА. ΑΟΝΚ³Κ⁴, -δΚ⁶, -δΟΚ⁶, -δΟ2Κ⁶, -δΟ2ΝΚ³Κ⁴, -ХНСОН'. -ΧΗΧΌΧΗΊΟ и -ΝΚ³δΟ2Κ⁶, где указанные Ό заместители: -(С1-С₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃С₇)циклоалкил, -(С₅-С₁₀)циклоалкенил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенил, -(С₁С9)гетероциклил, -(С1-С10)гетероциклоалкенил, -(С6-С9)гетеробициклоалкил, -(С6-С9)гетеробициклоалкенил, -(С₆-С₁₀)арил, -(С₁-С₉)гетероарил, -ΝΚ³Κ⁴, -ОН⁵, Α(Ο)Κ⁵, ΑΟ2Κ⁵, ΑΟΝΚ³Κ⁴, -δΚ⁶, -δΟΚ⁶, -δΟ2Κ⁶, -δΟ2ΝΚ³Κ⁴, -МИСОК⁵, -ΧΚ³СΟΧΚ³Κ^I и -ΝΚ³δΟ2Κ⁶ возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР3, -ΝΟ2, ΑΝ, -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, ΑΚ³=Ν-ΝΚ.³Κ⁴, ΑΚ³=Ν-ΟΚ⁵, ΑΚ³=ΝΝΚ³ΟΟ)Κ³, ΑΚ^Ν-ΝΚ^^ΟΚ⁵, -ΝΚ³Κ⁴, -ΟΚ⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -СО2К⁵, СΟΧΚ³Κ⁴, -δΚ⁶, -δΟΚ⁶, -δΟ2Κ⁶, -δΟ2ΝΚ³Κ⁴, ЛИСА, -ΝΚ^ΟΝΚΑ⁴ и -ΝΚ³δΟ2Κ⁶, и где каждый из указанных заместителей, представляющих собой -(С₁-С₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃С₇)циклоалкил, -(С₅-С₁₀)циклоалкенил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенил, -(С₁С9)гетероциклил, -(С1-С10)гетероциклоалкенил, -(С6-С9)гетеробициклоалкил, -(С6-С9)гетеробициклоалкенил, -(С₆-С₁₀)арил и -(С₁-₉)гетероарил, возможно прерван элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из А^³)^^³)-, -С(О)-, -^=^^)-, -^Ν-Ν^Κ⁴)-, Α=Ν-ΝΑ(Ο)-Κ⁵, Α=Ν-ΝΑ(Ο)ΟΚ³, -(С=СΚ³Κ⁴)-, -(С=С(Κ³)С(Ο)-ΧΚ³Κ⁴))-, -(С=С(Κ³)С(Ο)ΟΚ⁶)-, -δΟ2-, -δ-, -О- и -ΝΚ³-;

Κ¹ и Κ² являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР3, -ΝΟ2, ΑΝ, -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, перфторированного -(С2-С6)алкила, перфторированного -(С2-С6)алкенила, перфторированного -(С3-С6)алкинила, -(С3С7)циклоалкила, -(С5-С10)циклоалкенила, -(С6-С10)бициклоалкила, -(С6-С10)бициклоалкенила, -(С2С9)гетероциклила, -(С2-С10)гетероциклоалкенила, -(С6-С9)гетеробициклоалкила, -(С6-С9)гетеробициклоалкенила, -(С6-С10)арила, -(С1-С9)гетероарила, перфторированного -(С6-С10)арила, перфторированного -(С1-С9)гетероарила, -ΟΚ⁵, Α(Ο)Κ⁵, ΑΟ2Κ⁵, ΑΟΝΚ³Κ⁴, -δΚ⁶, -δΟΚ⁶, -δΟ2Κ⁶. -δΟΛΚΑ. ЛИСА, ΝΚ^ΟΝ^Κ⁴, где указанные -(С₁-С₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил-, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₅С₁₀)циклоалкенил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -(С₂С₁₀)гетероциклоалкенил, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкил, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкенил, -(С₆-С₁₀)арил и -(С1-С9)гетероарил возможно могут быть замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из Κ⁵ и Κ⁶, и

У ί где η представляет собой целое число от 0 до 4;

Κ^Ε представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, перфторированного -(С2-С6)алкила, перфторированного -(С2-С6)алкенила, перфторированного -(С3-С6)алкинила, -ΝΚ³Κ⁴, -ΟΚ⁵, Α(Ο)Κ⁵, ΑΟ2Κ⁵, ΑΟΝΚ³Κ⁴, -δΚ⁶, -δΟΚ⁶, -δΟ2Κ⁶, -δΟ2ΝΚ³Κ⁴, -ΝΗΟΟΚ⁵, -ΝΚ^ΟΝΚΑ⁴, -ΝΚ³δΟ2Κ⁶, -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₅-С₁₀)циклоалкенила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенила, -(С₁С9)гетероциклила, -(С1-С10)гетероциклоалкенила, -(С6-С9)гетеробициклоалкила, -(С6-С9)гетеро- 3 014551 бициклоалкенила, -(С₆-С1₀)арнла, -(С₁-С₉)гетероарила, перфторированного -(Сб-Сю)арила, перфторированного -(С1-С₉)гетероарила; где указанные К^Е заместители: -(С1-С6)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С5С10)циклоалкенил, -(С6-С10)бициклоалкил, -(С6-С10)бициклоалкенил, -(С1-С9)гетероциклил, -(С1С10)гетероциклоалкенил, -(Сз-СДгетеробициклоалкил, -(С6-С9)гетеробициклоалкенил, -(С6-С10)арил и -(С1-С9)гетероарил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С6)алкила, -СЫ, -ΝΚ³Κ⁴, -ОК⁵, -(С3С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -СО₂К⁵, -8Θ2ΝΚ³Κ⁴, -ΝΚ³8Θ2Κ⁶, -8О₂К⁶ и -СОЫК³К⁴;

каждый К^Е представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С1-С6)алкила, перфторированного -(С2-С6)алкила, перфторированного -(С2-С6)алкенила, перфторированного -(С3-С6)алкинила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С5-С10)циклоалкенила, -(С6-С10)бициклоалкила, -(С6-С10)бициклоалкенила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С2-С10)гетероциклоалкенила, -(С6-С9)гетеробициклоалкила, -(С6-С9)гетеробициклоалкенила, групп: -О(С1-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(С1С9)гетероциклил, -ΝΚ³Κ⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -СО2К⁵, -СОЫК³К⁴, -8О2МК³К⁴, -ЫНСОК⁵, -ОТ³СООТ³К⁴ и -МК³8О2К⁶; где указанные К^Е заместители -(С1-С₆)алкил, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₅-С₁₀)циклоалкенил, -(С6-С10)бициклоалкил, -(С6-С10)бициклоалкенил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С2-С10)гетероциклоалкенил, -(С6-С9)гетеробициклоалкил, -(С6-С9)гетеробициклоалкенил, -О(С1-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(С₂-С₉)гетероциклил, -ΝΚ³Κ⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -СО2К⁵, -СООТ,³К⁴, -8О2МК³К⁴, -ЫНСОК⁵, -ЫК³СОЫК³К⁴ и -ИК^О^⁶ возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР3, -ΟΝ, -(С₁-С₆)алкила, -ΝΚ³Κ⁴, -ОК⁵, -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -СО₂К⁵ и -СОЯК³К⁴;

каждый К° представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С₁-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, перфторированного -(С₂-С₆)алкила, перфторированного -(С2-С6)алкенила, перфторированного -(С3-С6)алкинила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С5С₁₀)циклоалкенила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₂С₁₀)гетероциклоалкенила, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкила, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкенила, -СО₂К⁵ и -ί,ΌΝΚ’Κ¹; где указанные К° заместители: -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С3С7)циклоалкил, -(С5-С10)циклоалкенил, -(С6-С10)бициклоалкил, -(С6-С10)бициклоалкенил, -(С2С9)гетероциклил, -(С2-С10)гетероциклоалкенил, -(С6-С9)гетеробициклоалкил и -(С6С9)гетеробициклоалкенил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР3, -МО2, -СМ, -(С1-С6)алкила, -(С2С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, -СК³==Ν-ΝΚ³Κ⁴, -СК³=\-ОК'. -СК³=\-\К^;С(О)К^;. -СК³=\-\К^;С(О)ОК'. -ΝΚ³Κ⁴, -ОК⁵, -(С3-С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -СО₂К⁵, -ί,ΌΝΚ’Κ¹. -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О2МК³К⁴, -ЯНСОК⁵, -ОТ³СООТ³К⁴ и -МК³8О2К⁶, где указанные группировки К° -(С1-С₆)алкил, -(С₂С₆)алкенил и -(С₂-С₆)алкинил возможно могут быть замещены группами К¹⁰ в количестве от одной до трех;

К^Е и К^Н могут быть взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образованием -(С2-С9)гетероциклила, -(С2-С10)гетероциклоалкенила, -(С6-С9)гетеробициклоалкила, -(С6С9)гетеробициклоалкенила, где указанные -(С2-С9)гетероциклил, -(С2-С10)гетероциклоалкенил, -(С5С10)гетеробициклоалкил и -(С6-С10)гетеробициклоалкенил возможно прерваны элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -С(К³)=С(К³)-, -С(О)-, -(С=Н-К³)-, -^=^1^^)-, -С=N-N-С(О)-Κ⁵, -С=N-N-С(О)ОΚ³, -(С=СК³К⁴)-, -(С=С(К³)С(О)-МК³К⁴)-, -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-, -8О2-, -8-, -О- и -ОТ³-, и где указанные -(С2-С9)гетероциклил, -(С2С10)гетероциклоалкенил, -(С5-С10)гетеробициклоалкил и -(С6-С10)гетеробициклоалкенил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР3, -МО2, -СК, -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, -СК³=Н-МК³К⁴, -СК³ \-ОК\ -СК³=Н-МК³С(О)К³, -СК³=Н-МК³С(О)ОК⁵, -\К³К³, -ОК⁵, -(С3-С₇)циклоалкила, -(С₂С₉)гетероциклила, -СО₂К⁵, -СОМК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О2МК³К⁴, -МНСОК⁵, -ОТ³СООТ³К⁴ и -МК³8О₂К⁶;

К^Н представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

(а) водорода;

(б) -(С6-С10)арила или -(С1-С9)гетероарила, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(С1-С6)алкила, группы -(С₁-С₆)алкнл-Р(О)(О(С₁-С₆)алкнл)₂, -(С₃-С₁₀)циклоалкила, -(С₆-С₁₀)арила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₁-С₉)гетероарила, -МК³К⁴, групп: -NΗ8О2(С2-С6)алкнл, -NΗ8О2(С3-С6)циклоалкнл, -Ν((^С6)алкил)(8О2-(С1-С6)алкил), -М((С1-С6)алкил)(8О2(С3-С6)циклоалкил), -N((С3-С6)циклоалкнл)(8О2-(С1С6)алкил), -N((С3-С6)циклоалкил)(8О2(С3-С6)циклоалкнл), -О(С1-С6)алкил, -О-8О2(С1-С6)алкил, -О8О2(С3-С6)циклоалкил, -С(О)(С1-С6)алкил, -С(О)СР3, -С(О)(С3-С10)циклоалкил, -С(О)(С6-С10)арил, -С(О)(С2-С9)гетероциклил, -С(О)(С1-С9)гетероарил, -С(О)О(С1-С6)алкил, -С(О)О(С3-С10)циклоалкил, -С(О)О(С6-С10)арил, -С(О)О(С2-С9)гетероциклил, -С(О)О(С1-С9)гетероарил, -С(О)(С1-С6)алкил-О(С1С6)алкил, -8О2(С1-С6)алкил, -8О2(С3-С6)циклоалкил, -8О2СР3, -8О2МН2, -8О2МН(С1-С6)алкил, -8О2МН(С3С6)циклоалкил, ^О^Х^-С^алкилХ, ^О^Х^-С^алкилХ^-С^циклоалкил), -8О2Н((С3С6)циклоалкил)2 и -8О2МК³К⁴, где указанные -(С6-С₁₀)арил или -(С₁-С₉)гетероарил возможно прерваны

- 4 014551 элементами в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -8-, -О-, -Ν-, -ΝΗ- и ΝΚ¹¹, и где указанные -(С6-Сю)арил или -(С1-С9)гетероарил возможно конденсированы с -(С3Сю)циклоалкильной или -(С2-С9)гетероциклильной группировкой, и где указанные -(С3С10)циклоалкильная или -(С2-С9)гетероциклильная группировки возможно замещены элементами в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(С1-С6)алкила, группы -(С1-С6)алкил-Р(О)(О(С1-С6)алкил)2, -(С3-С10)циклоалкила, -(С6-С10)арила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С1-С9)гетероарила, -ΝΚ³Κ⁴, групп: -Х^ОДЦ-С^алкил, -МН8О2(С₃-С₆)циклоалкил, -Ν((ΟιС₆)алкил)(8О₂-(С₁-С₆)алкил), -Ы((С₁-С₆)алкил)(8О₂(С₃-С₆)циклоалкил), -И((С₃-С₆)циклоалкил)(8О₂-(С₁С₆)алкил), -Ы((С₃-С₆)циклоалкил)(8О₂(С₃-С₆)циклоалкил), -О(С₁-С₆)алкил, -О-8О₂(С₁-С₆)алкил, -О8О₂(С₃-С₆)циклоалкил, -С(О)(С₁-С₆)алкил, -С(О)СР₃, -С(О)(С₃-С₁₀)циклоалкил, -С(О)(С₆-С₁₀)арил, С(О)(С2-С9)гетероциклил, -С(О)(С1-С9)гетероарил, -С(О)О(С1-С6)алкил, -С(О)О(С3-С10)циклоалкил, С(О)О(С6-С10)арил, -С(О)О(С2-С9)гетероциклил, -С(О)О(С1-С9)гетероарил, -С(О)(С1-С6)алкил-О(С1С₆)алкил, -8О₂(С₁-С₆)алкил, -8О₂(С₃-С₆)циклоалкил, -8О₂СР₃, -8О₂МН₂, -8О₂МН(С₁-С₆)алкил, -8О₂МН(С₃С₆)циклоалкил, -8О₂М((С₁-С₆)алкил)₂, -8О₂М((С₁-С₆)алкил)((С₃-С₆)циклоалкил), -8О₂М((С₃С₆)циклоалкил)₂ и -8О₂Ж³к';

(в) -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₅-С₁₀)циклоалкенила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₂-С₁₀)гетероциклоалкенила, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкила, -(С₆С₉)гетеробициклоалкенила и группы -(С₁-С₆)алкил-(С₂-С₉)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(С₁-С₆)алкила, группы -(С₁-С₆)алкил-Р(О)(О(С₁-С₆)алкил)₂, -(С₃-С₁₀)циклоалкила, -(С₆-С₁₀)арила, (С₂-С₉)гетероциклила, -(С₁-С₉)гетероарила, -ΝΚ³Κ⁴, групп -М8О2(С1-С6)алкил, -МН8О2(С3-С6)циклоалкил, -Ы((С1-С6)алкил)(8О2-(С1-С6)алкил), -Ы((С1-С6)алкил)(8О2(С3-С6)циклоалкил), -Ы((С3С6)циклоалкил)(8О2-(С1-С6)алкил), -Ы((С3-С6)циклоалкил)(8О2(С3-С6)циклоалкил), -О(С1-С6)алкил, -О8О2(С1-С6)алкил, -О-8О2(С1-С6)алкил, -О-8О2(С3-С6)циклоалкил, -С(О)(С1-С6)алкил, -С(О)СР3, -С(О)(С3С10)циклоалкил, -С(О)(С6-С10)арил, -С(О)(С2-С9)гетероциклил, -С(О)(С1-С9)гетероарил, -С(О)О(С1С6)алкил, -С(О)О(С3-С10)циклоалкил, -С(О)О(С6-С10)арил, -С(О)О(С2-С9)гетероциклил, -С(О)О(С1С9)гетероарил, -С(О)(С1-С6)алкил-О(С1-С6)алкил, -8О2(С1-С6)алкил, -8О2(С3-С6)циклоалкил, -8О2СР3, -8О2МН2, -8О2МН(С1-С6)алкил, -8О2МН(С3-С6)циклоалкил, -8О2М((С1-С6)алкил)2, -8О2М((С1С6)алкил)((С3-С6)циклоалкил), -8О2М((С3-С7)циклоалкил)2 и -8О2МК³К⁴, где указанные -(С3С₇)циклоалкил, -(С₅-С₁₀)циклоалкенил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенил, -(С₂С₉)гетероциклил, -(С₂-С₁₀)гетероциклоалкенил, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкил, -(С₆С₉)гетеробициклоалкенил и -(С₁-С₆)алкил-(С₂-С₉)гетероциклил возможно прерваны элементами в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -С(К³)-С(К³)-, -С(О)-, -(ί’=Ν-Κ.³)-. -(Ο=ΝΝΚ³Κ⁴)-, -С=К-И-С(О)-К⁵, -С=N-N-С(О)ОΚ³, -(С=СК³К⁴)-, -(ε=€(Κ³)€(Θ)-ΝΚ³Κ⁴)-, -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-, -8О₂-, -8-, -О- и -ΝΚ³-, и где указанные заместители: -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₅-С₁₀)циклоалкенил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкил, -(С₆С₁₀)бициклоалкенил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -(С₂-С₁₀)гетероциклоалкенил, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкил, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкенил возможно конденсированы с -(С₆-С₁₀)арилом или -(С₁-С₉)гетероарилом, которые возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(С₁-С₆)алкила, группы -(С₁-С₆)алкил-Р(О)(О(С₁-С₆)алкил)₂, -(С₃-С₁₀)циклоалкила, -(С₆-С₁₀)арила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₁-С₉)гетероарила, -ΝΚ³Κ⁴, групп -ЫН8О₂(С₁-С₆)алкил, -ХН8О₂(С₃-С₆)циклоалкил, -Ы((С₁-С₆)алкил)(8О₂-(С₁-С₆)алкил), -Ν((ΟιС₆)алкил)(8О₂(С₃-С₆)циклоалкил), -Ы((С₃-С₆)циклоалкил)(8О₂-(С₁ -С₆)алкил), -Ы((С₃-С₆)циклоалкил)(8О₂(С₃-С₆)циклоалкил), -О(С₁-С₆)алкил, -О-8О₂(С₁-С₆)алкил, -О-8О₂(С₃-С₆)циклоалкил, -С(О)(С₁С₆)алкил, -С(О)СР₃, -С(О)(С₃-С₁₀)циклоалкил, -С(О)(С₆-С₁₀)арил, -С(О)(С₂-С₉)гетероциклил, -С(О)(С₁С₉)гетероарил, -С(О)О(С₁-С₆)алкил, -С(О)О(С₃-С₁₀)циклоалкил, -С(О)О(С₆-С₁₀)арил, -С(О)О(С₂С₉)гетероциклил, -С(О)О(С₁-С₉)гетероарил, -С(О)(С₁-С₆)алкил-О(С₁-С₆)алкил, -8О₂(С₁-С₆)алкил, -8О₂(С₃С₆)циклоалкил, -8О₂СР₃, -8О₂ХН₂, -8О₂ХН(С₁-С₆)алкил, -8О₂ХН(С₃-С₆)циклоалкил, -8О₂К((С1С₆)алкил)₂, ^О^ДЦ-СДалкилХ^-С^циклоалкил), -8О₂М(С7,-С₆)циклоалкил)₂ и -8О₂Ж³Я';

(г) -(С₁-С₆)алкила, перфторированного -(С₂-С₆)алкила, перфторированного -(С₂-С₆)алкенила и перфторированного -(С₃-С₆)алкинила, где указанный -(С₁-С₆)алкил возможно замещен группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(С1-С6)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, групп: -(С₁-С₆)алкил-Р(О)(О(С₁-С₆)алкил)₂, -ΝΚ³Κ⁴, -Х^ОДЦС₆)алкил, -ЫН8О₂(С₃-С₆)циклоалкил, -Ы((С₁-С₆)алкил)(8О₂-(С₁-С₆)алкил), -Ы((С₁-С₆)алкил)(8О₂(С₃С₆)циклоалкил), -Ы((С₃-С₆)циклоалкил)(8О₂-(С₁ -С₆)алкил), -Ы((С₃-С₆)циклоалкил)(8О₂(С₃-С₆)циклоалкил), -ХН^ОХЦ-СДалкил, -NΗС(О)(С₃-С₆)циклоалкил, -NΗС(О)(С₂-С₉)гетероциклил, -ХНС(О)(С₆С₁₀)арил, -NΗС(О)(С₁-С₉)гетероарил, -К((С1-Сб)алкил)С(ОХС1-С₆)алкил, -К((С1-С₆)алкил)С(ОХС₃С₆)циклоалкил, -ИДЦ-СДалкил^ОХС^СДгетероциклил, -К((С1-Сб)алкил)С(ОХС₆-С1₀)арил, -Ν((ΟιС₆)алкил)С(О)(С₁-С₉)гетероарил, -О(С₁-С₆)алкил, -О-8О₂(С₁-С₆)алкил, -О-8О₂(С₃-С₆)циклоалкил, -С(О)(С₁-С₆)алкил, -С(О)Ср₃, -С(О)(С₃-С₁₀)циклоалкил, -С(О)(С₆-С₁₀)арил, -С(О)(С₂-С₉)гетероциклил, -С(О)(С₁-С₉)гетероарил, -С(О)О(С₁-С₆)алкил, -С(О)О(С₃-С₁₀)циклоалкил, -С(О)О(С₆-С₁₀)арил, -С(О)О(С₂С₉)гетероциклил, -С(О)О(С₁-С₉)гетероарил, -С(О)(С₁-С₆)алкил-О(С₁-С₆)алкил, -8О₂(С₁-С₆)алкил, -8О₂(С₃- 5 014551

С₆)циклоалкил, -8О₂СЕ₃. -8Θ₂ΝΗ₂, -8О₂ХН(С₁-С₆)алкил. -8О₂ХН(С₃-С₆)циклоалкил. -8Θ₂Ν((ί.’|С₆)алкил)₂, -8О_;Х((С₁-С₆)алкил)((С₃-С₆)циклоалкил). -8О₂Х((С₃-С₆)циклоалкил)₂ и -8Θ₂ΝΚ³Κ⁴, где указанный -(С₁-С₆)алкил возможно прерван элементами в количестве от одного до трех. независимо выбранными из группы. состоящей из -С(О)-. -8О₂-. -8-. -О- и -ΝΚ¹¹;

и где каждый(ая) К^Н заместитель. группировка или элемент в (б)-(г) возможно замещен(а) радикалами в количестве от одного до трех. независимо выбранными из группы. состоящей из водорода. галогена. гидрокси. -СЕ3. -ХО2. -СИ. -(С1-С6)алкила. -(С2-С6)алкенила. -(С2-С6)алкинила. -(С3-С7)циклоалкила. -(С5-С10)циклоалкенила. -(С6-С10)бициклоалкила. -(С6-С10)бициклоалкенила. -(С2-С9)гетероциклила. -(С2С10)гетероциклоалкенила. -(С6-С9)гетеробициклоалкила. -(С6-С9)гетеробициклоалкенила. -(С6-С10)арила. (С1-С9)гетероарила. групп: -О(С1-С6)алкил. -О(С3-С7)циклоалкил. -О(С2-С9)гетероциклил. -СК³=Х-ХК³К⁴. -СК³ Х-ОК'. -СК³=Х-ХК³С(О)К³. -СК³ Х-ХК³С(О)ОК'. -Х'КЗС. -8К⁶. -8ОК⁶. -8О2К⁶. -СО2К⁵. -СОХКЗС. -8О2Х1К³К⁴. -ХНСОК⁵. -\1ГСС)\1Г1Ь и -Х1К³8О₂К⁶;

А представляет собой кольцевую систему. выбранную из группы. состоящей из -(С₃С₁₀)циклоалкила. -(С₅-С₁₀)циклоалкенила. -(С₂-С₁₀)гетероциклила. -(С₂-С₁₀)гетероциклоалкенила. -(С₆С₁₀)арила и -(С₂-С₉)гетероарила. где указанные -(С₃-С₁₀)циклоалкил. -(С₅-С₁₀)циклоалкенил. -(С₂С10)гетероциклил. -(С2-С10)гетероциклоалкенил. -(С6-С10)арил и -(С2-С9)гетероарил указанного кольца А возможно прерваны элементами в количестве от одного до трех. выбранными из группы. состоящей из С(К³)=С(К³)-. -С(О)-. -(СХ-К³)-. -(СХ'-ХКЗС)-. -С Х-Х-С(О)-К'. -СХ-Х-С(О)ОК³. -(С=СК³К⁴)-. -(С=С(К³)С(О)-ХК³К⁴)-. -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-. -8О2-. -8-. -О- и -ΝΚ³-. и где указанная кольцевая система А возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех. независимо выбранными из группы. состоящей из водорода. галогена. -СЕ3. -ЫО₂. -СЫ. -(С₁-С₆)алкила. -(С₂-С₆)алкенила. -(С₂-С₆)алкинила. -СК³=Х-ХК³К⁴. -СК³ Х-ОК'. -СК³ Х-ХК^;С(О)К^;. -СК³ Х-ХК³С(О)ОК'. -ХК³К⁴. -ОК⁵. -(С3С7)циклоалкила. -(С5-С10)циклоалкенила. -(С6-С10)бициклоалкила. -(С6-С10)бициклоалкенила. -(С2С9)гетероциклила. -(С2-С10)гетероциклоалкенила. -(С6-С9)гетеробициклоалкила. -(С6С9)гетеробициклоалкенила. -(С6-С10)арила. -(С1-С9)гетероарила. -С(О)К⁵. -СО2К⁵. -СОХК³К⁴. -8К⁶. -8ОК⁶. -8О2К⁶. -8О;ХК³К³. -ХНСОК⁵. -ХК³СОХК³К⁴ и -ХК³8О₂К⁶;

Ζ¹ и Ζ² являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы. состоящей из -С-. -СК⁷- и -Ν-. где каждый К⁷ является одинаковым или разным;

Υ¹ и Υ² являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы. состоящей из -СК⁷и -Х-. где каждый К⁷ является одинаковым или разным;

каждый из Ь¹ и Ь² независимо представляет собой линкерную группу. выбранную из группы. состоящей из -СК⁸К⁹-. -С(К³)=С(К³)-. -С(О)-. -(СХ-К³)-. -(СХ-ХКЗС)-. -(С Х-ХОК')-. -(С=СК³К⁴)-. -(С=С(К³)С(О)-ХК³К⁴)-. -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-. -Х-С(О)К⁸-. -8О2-. -8-. -О- и -ΝΚ³-. где Ь¹ не является

О о 11 -л о О

-С(К )=С(К )- или -С=С-. когда Ζ или Υ представляет собой Ν. и Ь не является -С(К )=С(К )- или С=С-. когда Ζ² или Υ² представляет собой Ν;

с.| представляет собой целое число от 0 до 3;

Ь¹ и заместитель в А. или Ь² и заместитель в А могут быть взяты вместе с образованием -(С5С7)циклоалкила. -(С5-С10)циклоалкенила. -(С2-С9)гетероциклила. -(С2-С10)гетероциклоалкенила. -(С6С10)арила и -(С1-С9)гетероарила. где каждый из указанных -(С5-С7)циклоалкила. -(С5-С10)циклоалкенила. -(С2-С9)гетероциклила. -(С2-С10)гетероциклоалкенила. -(С6-С10)арила и -(С1-С9)гетероарила возможно прерван элементами в количестве от одного до трех. независимо выбранными из группы. состоящей из -С(К³)=С(К³)-. -С(О)-. -(С=Х-К³)-. -(С=Х-ХК³К⁴)-. -(С=Х-ХОК⁵)-. -(С=СК³)-. -(С=С(К³)С(О)-ХК³К⁴)-. -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-. -8О2-. -8-. -О- и -ХК³-. и где каждый из указанных -(С3-С7)циклоалкила. -(С3С10)циклоалкенила. -(С2-С9)гетероциклила и -(С2-С10)гетероциклоалкенила возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех. независимо выбранными из группы. состоящей из галогена. -СЕ3. -СХ. -ХО2. -(С1-С6)алкила. -ОК¹⁶. -С(О)ОК¹⁶. -ОС(О)К¹⁶. -ОС(О)ОК¹⁶. -Х(К¹⁶)2. -ХК¹⁶С(О)К¹⁶. -8О2К¹⁶. -8О2Х(К¹⁶)2 и -ХК¹⁶8О2К¹⁶;

X и являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы. состоящей из -СК⁸К⁹-. -ХК-. -С(О)-. -(С ХК³)-. -(СХ-ХК³К⁴)-. -(С Х-Х-ОК')-. -(С=СК³К⁴)-. -(С С(К³)С(О)-ХК³К⁴)-. -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-. -8-. -8(О)-. -8(О)2-. -8(О)(ЯК³К⁴)- и -О-. где один или более чем один соседний атом углерода или гетероатом. выбранный из X. Υ¹. Υ² или ^. возможно конденсирован с кольцевой системой. выбранной из группы. состоящей из -(С3-С₇)циклоалкила. -(С₂-С₉)гетероциклила. -(С₆-С₁₀)арила и -(С₁-С₉)гетероарила. где каждый из указанных -(С₃-С₇)циклоалкила. -(С₂-С₉)гетероциклила. -(С₆С10)арила возможно прерван элементами в количестве от одного до трех. независимо выбранными из группы. состоящей из -С(К³)=С(К³)-. -С(О)-. -(С=Х-К³)-. -(С=Х-ХК³К⁴)-. -(С=Х-ХОК⁵)-. -(С=СК³)-. (С=С(К³)С(О)-ХК³К⁴)-. -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-. -8О2-. -8-. -О- и -ХК³-. и где каждая из указанных -(С3С7)циклоалкильной. -(С2-С9)гетероциклильной. -(С6-С10)арильной и -(С1-С9)гетероарильной кольцевых систем возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех. выбранными из группы. состоящей из водорода. гидроксила. галогена. -СЕ₃. ΌΝ. -ХО₂. -(С₁-С₆)алкила. групп -ЯН(С₁-С₆)алкил. -ХН(С₃-С₇)циклоалкил. -ХН(С₂-С₉)гетероциклил. -ХН(С₆-С₁₀)арил. -ЯН(С₁-С₉)гетероарил. -Ν((ΟιС6)алкил)2. -Х((С3-С7)циклоалкил)2. -Х((С2-С9)гетероциклил)2. -Х((С6-С10)арил)2. -Х((С1-С9)гетероарил)2. -О(С1-С6)алкил. -О(С3-С7)циклоалкил. -О(С2-С9)гетероциклил. -О(С6-С10)арил. -О(С1-С9)гетероарил. -(С3

- 6 014551

С₇)циклоалкил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -СО₂Н, -С(О)((С1-С₆)алкил), -8О₂Н, -8О₂((С1-С₆)алкил), -8Θ₂ΝΗ₂, -8О₂ПН((С1-С₆)алкил), -8О₂^(С1-С₆)алкил)2, -NΗ8О₂((С₁-С₆)алкил) и -№((С1-С₆)алкил)8О₂((С1-С₆)алкил);

Υ¹ вместе с ^, Υ² вместе с ^, Υ¹ вместе с X, Υ² вместе с X, X вместе с ^, или Ь вместе с Υ могут образовывать -(С5-С7)циклоалкил, -(С5-С10)циклоалкенил, -(С2-С9)гетероциклил и -(С2С10)гетероциклоалкенил, где каждый из указанных -(С5-С7)циклоалкила, -(С5-С10)циклоалкенила, -(С2С9)гетероциклила и -(С2-С10)гетероциклоалкенила возможно прерван элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -С(К³)=С(К³)-, -С(О)-, -(ί’=Ν-Κ.³)-. -(С=№ ΝΚ³Κ⁴)-, -С=№№С(О)-К⁵, -С=№№С(О)ОК³, -(С=СК³К⁴)-, -(С=С(К³)С(О)-№³К⁴)-, -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-, -8О2-, -8-, -О- и -ΝΚ³-, и где каждый из указанных -(С3-С7)циклоалкила, -(С3-С10)циклоалкенила, -(С2С9)гетероциклила и -(С2-С10)гетероциклоалкенила возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СР3, -ΟΝ, -ЫО2, -(С1С6)алкила, -ОК¹⁶, -С(О)ОК¹⁶, -ОС(О)К¹⁶, -ОС(О)ОК¹⁶, -Ν(Κ¹⁶)2, ^¹⁶С(О)К¹⁶, -8О2К¹⁶, -8(^(1/).- и -ХК¹⁶8О2К¹⁶;

вместе с другим ^, X вместе с другим X, Ь¹ вместе с другим Ь¹, или Ь² вместе с другим Ь² могут образовывать -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₅-С₁₀)циклоалкенил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -(С₂С₁₀)гетероциклоалкенил, -(С₆-С₁₀)арил или -(С₁-С₉)гетероарил, где каждый из указанных -(С₃С7)циклоалкила, -(С5-С10)циклоалкенила, -(С2-С9)гетероциклила и -(С2-С10)гетероциклоалкенила возможно прерван элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -С(К³)=С(К³)-, -С(О)-, -(С=№К³)-, -(С=№ХК³К⁴)-, -С Ν-Ν-ООНС -С Х'-Х'-С(О)ОК\ -(С=СК³К⁴)-, -(С=С(К³)С(О)-ХК³К⁴)-, -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-, -8О2-, -8-, -О- и -ΝΚ³-, и где каждый из указанных -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₃-С₁₀)циклоалкенила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкила, -(С₆С₁₀)бициклоалкенила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₂-С₁₀)гетероциклоалкенила, -(С₅-С₁₀)гетеробициклоалкила, -(С₆-С₁₀)гетеробициклоалкенила, -(С₆-С₁₀)арила и -(С₁-С₉)гетероарила возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СЕ3, -ΟΝ, -ΝΟ-, -(С1-С6)алкила, -ОК¹⁶, -С(О)ОК¹⁶, -ОС(О)К¹⁶, -ОС(О)ОК¹⁶, -Ν(Κ¹⁶)2, -ХК¹⁶С(О)К¹⁶, -8О2К¹⁶, -8О^(К¹⁶)2 и -ЯК¹⁶8О₂К¹⁶;

каждый из К³ и К⁴ независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С1-С6)алкила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С5-С11)бициклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С6С10)арила, -(С1-С9)гетероарила, -СО2Н, групп -С(О)((С1-С6)алкил), -С(О)((С2-С9)гетероциклоалкил), -С(О)ОК⁸, -С(О^К⁸К⁹ и -8О2((С₁-С₆)алкил); где указанные заместители: -(С₁-С₆)алкил, -(С₃С7)циклоалкил, -(С5-С11)бициклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С6-С10)арил, -(С1-С9)гетероарил, -С(О)((С1-С6)алкил), -С(О)((С2-С9)гетероциклоалкил) и -8О2((С1-С6)алкил) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из амино, водорода, гидроксила, галогена, -СР₃, -ΟΝ, -ЫО₂, =О, =8, =ЯК⁸, -С(О)ЯК⁵К⁶, -(С1-С6)алкила, групп -ΝΗ(ί’|С6)алкил, -ЯК⁸С(О)К⁹, -ХК⁸СОХК⁸К⁹, -ХН(С3-С₇)циклоалкил, -МН(С₂-С₉)гетероциклил, -ХН(С₆-С₁₀)арил, -ХЩЦ-СЭгетероарил, -К((С1-С₆)алкил)₂, -Ы((С₃-С₇)циклоалкил)₂, -Ы((С₂-С₉)гетероциклил)₂, -Ы((С₆С₁₀)арил)₂, -ЖСУСуДетероарилЦ -О(С₁-С₆)алкил, -О(С₃-С₇)циклоалкил, -О(С₂-С₉)гетероциклил, -О(С₆С10)арил, -О(С1-С9)гетероарил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -СО2Н, -С(О)((С1-С6)алкил), -8О2Н, -8О2((С1-С6)алкил), -8О2МН2, -8О2МН((С1-С6)алкил), -8О₂^(С1-С6)алкил)₂, ^8О₂((С1-С6)алкил), -И((С₁-С₆)алкил)8О₂((С₁-С₆)алкил), -ХН8О₂ХК⁸К⁹, где К³ и К⁴, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, могут образовывать -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР3, -ЫО2, -СЫ, -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, -СК⁵=№Б1К⁵К⁶, -СК⁵ Х-ОК, -СК’ ΝNΚ⁵С(О)Κ¹⁰, -СК⁵=N-ХК⁵С(О)ОК¹⁰, -ЯК’К⁶, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -СО2К⁵, -СОЯК’К⁶, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О2ХК⁵К⁶, -Ν11СОК\ -NΚ⁵СОNΚ⁵Κ⁶ и -ХК⁵8О2К⁶;

К⁵ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С5-С7)циклоалкенила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С6-С10)арила, -(С1-С9)гетероарила, -СО2Н, групп -С(О)((С1-С6)алкил) и -Р(О)(ОК¹⁶)2, где указанные заместители -(С₁С₆)алкил, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -(С₆-С₁₀)арил, -(С₁-С₉)гетероарил и -С(О)((С₁С₆)алкил) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -СР₃, -ΟΝ, -ЫО₂, -(С₁-С₆)алкила, групп -Ν^ΟС₆)алкил, -ХН^-С^циклоалкил, -ХЩС^СЭгетероциклил, -ХН(С₆-С₁₀)арил, -ХЩО-СЭгетероарил, Ы((С₁-С₆)алкил)₂, -Ы((С₃-С₇)циклоалкил)₂, -Ы((С₂-С₉)гетероциклил)₂, -Ы((С₆-С₁₀)арил)₂, -Ы((ОС9)гетероарил)2, -О(С1-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(С2-С9)гетероциклил, -О(С6-С10)арил, -О(С1С9)гетероарил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -СО2Н, -С(О)((С1-С6)алкил), -8О2Н, -8О2((С1С₆)алкил), -8О₂ХН₂, -8О₂ХН((С₁-С₆)алкил), -8О₂Ы((С₁-С₆)алкил)₂, -Х^ОЩО-С^алкил) и -Ν((ΟιС6)алкил)8О2((С1-С6)алкил);

К⁶ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С1-С6)алкила, -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₆-С₁₀)арила, -(С₁-С₉)гетероарила, -СО₂Н и групп -С(О)((С1-С6)алкил) и -8О2((С1-С6)алкил): где указанные заместители: -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -(С₆-С₁₀)арил, -(С₁-С₉)гетероарил, -С(О)((С₁-С₆)алкил) и -8О₂((С₁-С₆)алкил) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы,

- 7 014551 состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -СЕ₃, -СХ, -ΝΟ₂, -(С1-С₆)алкила, групп -ХН(С₁-С₆)алкил, ХН(С₃-С₇)циклоалкил, -NН(С₂-С9)гетероциклил, -ХН(С₆-Сю)арил, -NН(С₁-С9)гетероарил, -Х((С'С₆)алкил)₂, -Х((С₃-С₇)циклоалкил)₂, -Х((С₂-С₉)гетероциклил)₂, -Х((С₆-С₁₀)арил)₂, -К((С1-Сэ)гетероарил)₂, О(С₁-С₆)алкил, -О(С₃-С₇)циклоалкил, -О(С₂-С₉)гетероциклил, -О(С₆-С₁₀)арил, -О(С₁-С₉)гетероарил, -(С₃С₇)циклоалкил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -СО₂Н, -С(О)((С₁-С₆)алкил), -8О₂Н, -8О₂((С₁-С₆)алкил), -8Ο₂ΝΗ₂, -8О₂ХН((С₁-С₆)алкил), -8О₂^(С1-Сб)алкил)₂, -№Н8О₂((С1-С₆)алкил) и -№((С1-Сб)алкил)8О₂((С1-С₆)алкил);

Я⁷ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, -ХО2, -СЕ3, -СХ, -ХЯ¹⁰Я¹⁰, -С(О)ХН Я . -ОН. -СО2Я¹⁰, -С(О)Я¹⁰, -8Н. -8ОН. -8О;Н. -8О;ХНН. -ХНСОН'⁰. -ХН СОХН Я. -ХЯ¹⁰8О2Я¹⁰, -Н(О)(ОН);. -(С1-С6)алкила, -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, перфторированного -(С₂-С₆)алкила, перфторированного -(С₂-С₆)алкенила, перфторированного -(С₃-С₆)алкинила, -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₃-С₁₀)циклоалкенила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкила, -(С₆С₁₀)бициклоалкенила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₂-С₁₀)гетероциклоалкенила, -(С₅-С₁₀)гетеробициклоалкила, -(С6-С10)гетеробициклоалкенила, -(С6-С10)арила, -(С1-С9)гетероарила, перфторированного -(С₆-С₁₀)арила, перфторированного -(С'-С₉)гетероарила, где указанные заместители: -(С₁-С₆)алкил, -(С₂С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₃-С₁₀)циклоалкенил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкил, -(С₆С10)бициклоалкенил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С2-С10)гетероциклоалкенил, -(С5-С10)гетеробициклоалкил, -(С₆-С₁₀)гетеробициклоалкенил и -(С₆-С₁₀)арил, -(С'-С₉)гетероарил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -СЕ₃, -СХ, -ХО₂, -(С'-С₆)алкила, групп -ХН(С₁-С₆)алкил, -ХН(С₃-С₇)циклоалкил, -ХН(С₂С₉)гетероциклил, -ХН(С₆-С₁₀)арил, -ХН(С'-С₉)гетероарил, -Х((С'-С₆)алкил)₂, -Х((С₃-С₇)циклоалкил)₂, -Х((С₂-С₉)гетероциклил)₂, -Х((С₆-С₁₀)арил)₂, -Х((С'-С₉)гетероарил)₂, -О(С'-С₆)алкил, -О(С₃С7)циклоалкил, -О(С2-С9)гетероциклил, -О(С6-С10)арил, -О(С1-С9)гетероарил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2С₉)гетероциклил, -СО₂Н, -С(О)((С'-С₆)алкил), -8О₂Н, -8О₂((С'-С₆)алкнл), -8О₂ХН₂, -8О₂ХН((С'С₆)алкил), -8О₂Х((С'-С₆)алкил)₂, -ХН8О₂((С'-С₆)алкнл) и -Х((С₁-С₆)алкил)8О₂((С₁-С₆)алкил);

каждый из Я⁸ и Я⁹ независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С'-С6)алкила, перфторированного -(С2-С6)алкила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С5С10)циклоалкенила, -(С6-С10)бициклоалкила, -(С6-С10)бициклоалкенила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С2С10)гетероциклоалкенила, -(С6-С9)гетеробициклоалкила, -(С6-С9)гетеробициклоалкенила, -(С6-С10)арила, -(С1-С9)гетероарила, перфторированного -(С6-С10)арила, перфторированного -(С1-С9)гетероарила, -СО2Н, групп -С(О)((С1-С6)алкил), -ОЯ¹⁰, -8О2((С₁-С₆алкил) и -Р(О)(Оя¹⁶)₂, где указанные заместители -(С'С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С5-С10)циклоалкенил, -(С6-С10)бициклоалкил, -(С6-С10)бициклоалкенил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С2-С10)гетероциклоалкенил, -(С6-С9)гетеробициклоалкил, -(С6-С9)гетеробициклоалкенил, -(С₆-С₁₀)арил, -(С'-С₉)гетероарил, -С(О)((С'-С₆)алкил) и -8О₂((С'-С₆)алкнл) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -СЕ₃, -СХ, -ХО₂, -(С'-С₆)алкила, групп -ХН(С₁-С₆)алкил, -ХН(С₃С₇)циклоалкил, -ХН(С₂-С₉)гетероциклил, -ХН(С₆-С₁₀)арил, -ХН(С'-С₉)гетероарил, -Х((С'-С₆)алкил)₂, -Х((С₃-С₇)циклоалкил)₂, -Х((С₂-С₉)гетероциклил)₂, -Х((С₆-С₁₀)арил)₂, -Х((С'-С₉)гетероарил)₂, -О(С'С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(С2-С9)гетероциклил, -О(С6-С10)арил, -О(С1-С9)гетероарил, -(С3С₇)циклоалкил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -СО₂Н, -С(О)((С'-С₆)алкил), -8О₂Н, -8О₂((С'-С₆)алкнл), -8О₂ХН₂, -8О₂ХН((С₁-С₆)алкил), -8О₂Х((С₁-С₆)алкил)₂, -ХН8О₂((С₁-С₆)алкил) и -Х((С₁-С₆)алкил)8О₂((С₁-С₆)алкил);

Я⁸ и Я⁹, когда соединены с одним и тем же атомом углерода, могут соединяться с образованием -(С3-С7)циклоалкила, -(С5-С10)циклоалкенила, -(С6-С10)бициклоалкила, -(С6-С10)бициклоалкенила, -(С2С9)гетероциклила, -(С2-С10)гетероциклоалкенила, -(С6-С9)гетеробициклоалкила, -(С6-С9)гетеробициклоалкенила, -(С6-С10)арила или -(С'-С9)гетероарила, где каждый из вышеупомянутых -(С3С7)циклоалкила, -(С5-С10)циклоалкенила, -(С6-С10)бициклоалкила, -(С6-С10)бициклоалкенила, -(С2С9)гетероциклила, -(С2-С10)гетероциклоалкенила, -(С6-С9)гетеробициклоалкила, -(С6-С9)гетеробициклоалкенила, -(С6-С10)арила и -(С1-С9)гетероарила возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СЕ3, -СХ, -ХО2, -(С'С6)алкила, -ОЯ¹⁶, -С(О)ОЯ¹⁶, -ОС(О)Я¹⁶, -ОС(О)ОЯ¹⁶, -Ν(Η¹⁶)2, -ХН С(О)Н'⁶. -8О2Я¹⁶, -8О;Х(Н ); и -ХЯ¹⁶8О₂Я¹⁶;

каждый из Я¹⁰ и Я¹¹ независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С1-С6)алкила, перфторированного -(С2-С6)алкила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С5С10)циклоалкенила, -(С6-С10)бициклоалкила, -(С6-С10)бициклоалкенила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С2С10)гетероциклоалкенила, -(С6-С9)гетеробициклоалкила, -(С6-С9)гетеробициклоалкенила, -(С6-С10)арила, -(С1-С9)гетероарила, перфторированного -(С6-С10)арила, перфторированного -(С1-С9)гетероарила, -СО2Н, групп -С(О)((С'-С6)алкил), -8О2((С'-С6)алкил) и -Р(О)(ОЯ¹⁶)2, где указанные заместители: -(С'-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -(С₆-С₁₀)арил, -(С'-С₉)гетероарил, -С(О)((С'-С₆)алкил) и -8О₂((С'-С₆)алкил) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -СЕ₃, -СХ, -ХО₂, -(С'-С₆)алкила, групп -ХН(С'-С₆)алкил, -ХН(С₃-С₇)циклоалкил, -ХН(С₂-С₉)гетероциклил, -ХН(С₆-С₁₀)арил, -ХН(С'С9)гетероарил, -Х((С1-С6)алкил)2, -Х((С3-С7)циклоалкил)2, -Х((С2-С9)гетероциклил)2, -Х((С6-С10)арил)2, -Х((С1-С9)гетероарил)2, -О(С1-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(С2-С9)гетероциклил, -О(С6-С10)арил,

- 8 014551

-О(С₁-С₉)гетероарил, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -СО₂Н, -С(О)((С1-С₆)алкил), -8О₂Н, -8О₂((С₁-С₆)алкил), -δΟ₂ΝΗ₂, -8О₂ЛН((С₁-С₆)алкил), -8О₂Л((С₁-С₆)алкил)₂, -ЛН8О₂((С₁-С₆)алкил) и -Л((С₁-С₆)алкил)8О₂((С₁-С₆)алкил);

К¹² представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С1-С6)алкила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С6-С10)арила, -(С1-С9)гетероарила, -С(О)К¹⁵, -С(О)ОК¹⁵, -С(О)^К¹⁵)2, -С(Ο)NК¹⁵С(Ο)NК¹⁵ и -8О2(К¹⁵)2, где указанные заместители: -(С₁-С₆)алкил, -(С₃С₇)циклоалкил, -(С₂-С₉))гетероциклил, -(С₆-С₁₀)арил и -(С₁-С₉)гетероарил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СР₃, -ϋΝ, -ΝΟ·, -(С1-С6)алкила, -ОК¹⁶, -С(О)ОК¹⁶, -ОС(О)К¹⁶, -ОС(О)ОК¹⁶, -Ν(Κ¹⁶)2, -ЛК¹⁶С(О)К¹⁶, -8О2К¹⁶, -8О2ЖК¹⁶)2 и -ХК^О.-К;

К¹³ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С1-С6)алкила, -С(О)Н, групп -С(О)(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкилОК¹⁴, -Щ-С^алкил^К¹⁶^ и -Р(О)(ОК¹⁶)2;

К¹⁴ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода,-(С1-С6)алкила и -Р(О)(ОК¹⁶)2;

К¹⁵ представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С1-С6)алкила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С6-С10)арила и -(С1-С9)гетероарила, где указанные -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С6-С10)арил и -(С1-С9)гетероарил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СР3, -ΟΝ, -ЛО2, -(С1-С6)алкила, -ОК¹⁶, -С(О)(К¹⁶)2, -С(О)ОК¹⁶, -ОС(О)К¹⁶, -Х(К¹⁶)2, -ЛК¹⁶С(О)К¹⁶, -8О2К¹⁶, -8О^(К¹⁶)2 и -№¹⁶8О2К¹⁶;

две группы К¹⁵, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, могут образовывать -(С2С9)гетероциклил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР3, -ЛО2, -ΟΝ, -(С1-С6)алкила, -(С2С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, -СК ⁶\-\(К⁶);. -СК Х-ОК, -СК ⁶\-\К С(О)К-С1С ΝNК¹⁶С(Ο)ΟК¹⁶, -Л(К¹⁶)2, -ОК¹⁶, -(С3-С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -СО₂К¹⁶, -СОМК^|6)2. -8К¹⁶, -8ОК¹⁶, -8О2К¹⁶, -8О^(К¹⁶)2, -ЛИСОК¹⁶, -ЛКСОМК'К и -ЛК¹⁶8О2К¹⁶;

К¹⁶ представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С₁-С₆)алкила, -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₆-С₁₀)арила и -(С₁-С₉)гетероарила;

две группы К¹⁶, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, могут образовывать -(С2С9)гетероциклил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СР₃, -ЛО₂, -ΟΝ, -(С₁-С₆)алкила, -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₂С₉)гетероциклила, -(С₆-С₁₀)арила и -(С₁-С₉)гетероарила;

т представляет собой целое число от 1 до 4 и р представляет собой целое число от 1 до 4.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы II

Л ^<3

П, где Аг представляет собой конденсированную бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно мостиковое кольцо, конденсированное по меньшей мере с одним насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, выбранным из группы, состоящей из -(С₃-С₁₀)циклоалкила, -(С₅С₁₀)циклоалкенила, -(С₂-С₁₀)гетероциклила, -(С₂-С₁₀)гетероциклоалкенила, -(С₆-С₁₀)арила и -(С₂С₉)гетероарила, где Аг возможно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЛО₂, -ΟΝ, -(С₁-С₆)алкила, -(С₂С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -С1С \-\К^;К\ -С1С \-ОК\ -С1С \-\К^;С(О)К\ -С1С \-\К^;С(О)ОК\ -ЛК³К⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, - С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОЛК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О2ЛК³К⁴, -ЛНСОК¹⁵, -ЛК³СОЛК³К⁴ и -ЛК³8О₂К⁶;

и один или более чем один соседний атом углерода или гетероатом указанного мостикового кольца или указанного насыщенного, ненасыщенного или ароматического кольца возможно конденсирован с кольцевой системой, выбранной из группы, состоящей из -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉))гетероциклила, -(С₆-С₁₀)арила и -(С₁-С₉)гетероарила, где указанные кольцевые системы: -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₂С₉)гетероциклил, -(С₆-С₁₀)арил и -(С₁-С₉)гетероарил возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -СР₃, -βΝ, -ЛО₂, -(С₁-С₆)алкила, групп -ЛН(С₁-С₆)алкил, -ЛН(С₃-С₇)циклоалкил, -ЛН(С₂-С₉)гетероциклил, -ЛН(С₆С₁₀)арил, -ЛН(С₁-С₉)гетероарил, -Л((С1-С₆)алкил)₂, -Л((С₃-С₇)циклоалкил)₂, -Л((С₂-С₉)гетероциклил)₂, -Л((С₆-С₁₀)арил)₂, - ЛДС^СОгетероарил^, -О(С₁-С₆)алкил, -О(С₃-С₇)циклоалкил, -О(С₂-С₉)гетероциклил, -О(С₆-С₁₀)арил, -О(С₁-С₉)гетероарил -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₂-С₉)гетероциклил, -СО₂Н, -С(О)((С₁С₆)алкил), -8О₂Н, -8О₂((С₁-С₆)алкил), -8О₂ЛН₂, -8О₂ЛН((С₁-С₆)алкил), -зО^Щ-СДалкил^,

- 9 014551

-МН8О₂((С1-С₆)алкил) и -Ы((С1-Сб)алкил)8О₂((С1-С₆)алкил); и

К, М и О являются такими, как определено выше;

К?-К?⁶ являются такими, как определено выше;

Ζ¹ и Ζ² являются такими, как определено выше;

Υ¹ и Υ² являются такими, как определено выше;

Ь¹ и Ь² являются такими, как определено выше;

с.| является таким, как определено выше;

X является таким, как определено выше;

является таким, как определено выше;

т является таким, как определено выше;

η является таким, как определено выше; и р является таким, как определено выше.

Если не оговорено особо, соединения формулы I и II обозначаются далее совместно как соединения по изобретению.

В одном воплощении М представляет собой N.

В другом воплощении О представляет собой С(Э).

В другом воплощении по меньшей мере одно мостиковое кольцо выбрано из группы, состоящей из 2.1.1, 2.2.1, 2.2.2, 3.2.1, 3.2.2 и 3.3.2 кольцевой системы.

В другом воплощении О представляет собой Ο(Ό). и Ό выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОК⁵, -СЕ3, -ΝΟ2, -СН -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, перфторированного -(С2-С6)алкила, перфторированного -(С2-С6)алкенила, перфторированного -(С3-С6)алкинила, где указанные Ό заместители: -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СЕ3, -ΝΟ2, -СН, -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, -СК³=Н-НК³К⁴, -Ск³=Н-ОК⁵, -0Κ’=Ν-ΝΚ’0(Ό)Κ\ -СК³=Н-НК³С(О)ОК⁵, -ΝΚ³Κ⁴, -ОК⁵, -(Сз-С7)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -СО₂К⁵, -СОНК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О2НК³К⁴, -ННСОК⁵, -ΝΗΧΌΝΕΊΕ и -Н1К³8О₂К⁶.

В другом воплощении О представляет собой С(О), и Ό выбран из группы, состоящей из -(С₃С₇)циклоалкила, -(С₅-С₁₀)циклоалкенила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкила, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенила, -(С₁С₉)гетероциклила, -(С₁-С₁₀)гетероциклоалкенила, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкила, -(С₆-С₉)гетеробициклоалкенила, -(С₆-С₁₀)арила и -(С₁-С₉)гетероарила, где указанные Ό заместители -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₅-С₁₀)циклоалкенил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкил, -(С₆-С₁₀)бициклоалкенил, -(С₁-С₉)гетероциклил, -(С₁С10)гетероциклоалкенил, -(С6-С9)гетеробициклоалкил, -(С6-С9)гетеробициклоалкенил, -(С6-С10)арил и -(С1-С9)гетероарил возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СЕ₃, -НО₂, -СН, -(С₁-С₆)алкила, -(С₂С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -СК³==Ν-ΝΚ³Κ⁴, -СК³=Н-ОК\ -СК³=Н-МШОИГ -СК³=Н-НК³С(О)ОК⁵, -ΝΚ³Κ⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -СО2К⁵, -СΟNΚ³Κ⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О21\1К³К⁴, -ΝΗ^^, -NΚ³СΟNΚ³Κ⁴ и -МК³8О2К⁶.

В другом воплощении О представляет собой С(О), и Ό выбран из группы, состоящей из -NΚ³Κ⁴, -ОК⁵, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О₂1\1К³К⁴, -МНСОК⁵, -NΚ³СΟNΚ³Κ⁴ и

-NΚ³8Ο2Κ⁶, где указанные Ό заместители: -МК³К⁴, -ОК⁵, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СС)МС1Г -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8Ο2NΚ³Κ⁴, -ΝΗ^^, -NΚ³СΟNΚ³Κ⁴ и -NΚ³8Ο2Κ⁶ возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СЕ3, ^Ог, -ΟΝ, -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, -СК^-МНК⁴, -СК^-ОК⁵, -СΚ³=N-NΚ³С(Ο)Κ³, -СΚ³=N-NΚ³С(Ο)ΟΚ⁵, -Ν^^, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -СО2К⁵, -СО1\1К³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -ЗО^^⁴, -МНСОК⁵, -ΝΕΪΌΝΕΊΕ и -NΚ³8Ο₂Κ⁶.

В другом воплощении О представляет собой С(О), и Ό выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -СЕ₃, ^О^ -ΟΝ и -(С₁-С₆)алкила, где указанный Ό заместитель, представляющий собой -(С₁-С₆)алкил, возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -СЕ₃, ^О^ -ΟΝ и -(С₁-С₆)алкила.

В другом воплощении О представляет собой С(О), и Ό выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -СЕ₃, -NΟ₂ и -ΟΝ.

В другом воплощении О представляет собой С(О), и Ό представляет собой -(С₁-С₆)алкил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -СЕ₃, -NΟ₂,-СN и -(С₁-С₆)алкила.

В предпочтительном воплощении О представляет собой С(О), и Ό выбран из группы, состоящей из галогена, -СЕ₃ и ^Ог.

В другом предпочтительном воплощении О представляет собой С(О), и Ό представляет собой -(С₁С6)алкил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, представляющими собой галоген.

В более предпочтительном воплощении О представляет собой С(О), и Ό представляет собой -СЕ₃.

В другом воплощении К представляет собой С(К¹).

В другом воплощении К представляет собой С(К¹), и К¹ выбран из группы, состоящей из водорода,

- 10 014551 галогена, -СР₃, -НО₂, -СН -(С₁-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, перфторированного -(С₂С6)алкила, перфторированного -(С2-С6)алкенила, перфторированного -(С3-С6)алкинила, -(С3С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₆-С₁₀)арила, -(С₁-С₉)гетероарила, -ОК⁵, -С(О)К⁵, -СО₂К⁵, -СОНК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О2Н1К³К⁴, -ННСОК'. -\1ССО\К1С. -НК³8О₂К⁶ и

В другом воплощении К представляет собой С(К¹), и К¹ выбран из группы, состоящей из -(С₁С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, перфторированного -(С₂-С₆)алкила, перфторированного -(С₂-С₆)алкенила, перфторированного -(С₃-С₆)алкинила, -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₆-С₁₀)арила и -(С₁-С₉)гетероарила.

В другом воплощении К представляет собой С(К¹), и К¹ выбран из группы, состоящей из -ОК⁵, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОН1К³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О2Н1К³К⁴, -Ν1СО1С. -\1ГСО\К1С и -НК³8О2К⁶.

В другом воплощении К представляет собой С(К¹), и К¹ представляет собой

В другом воплощении К представляет собой С(К¹), и К¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -СР₃, -НО₂ и -СН.

В другом воплощении К представляет собой С(К¹), И К¹ представляет собой водород.

В другом воплощении М представляет собой Ν, К представляет собой С(Н) и К представляет собой С(Н).

В другом воплощении М представляет собой Ν, К представляет собой С(Н), О представляет собой С(СР₃), и К представляет собой С(Н).

В другом воплощении К² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР3, -НО2, -СН, -(С1С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С6Сю)арила, -(СгС9)гетероарила, -НК³К⁴, -ОК⁵, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОНК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О№. -8О2НК³К⁴, -ННСОК'. -\К^;СО\К^;К⁴. -\К^;8О;К⁶ и

В другом воплощении К² выбран из группы, состоящей из -(С₁-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂С₆)алкинила, -(С₃-С₇)циклоалкила, -(С₂-С₉)гетероциклила, -(С₆-С₁₀)арила и -(С₁-С₉)гетероарила, где указанные -(С₁-С₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₅-С₁₀)циклоалкенил, -(С₆С₁₀)арил и -(С₁-С₉)гетероарил возможно могут быть замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из К⁵ и К⁶.

В другом воплощении К² выбран из группы, состоящей из -НК³К⁴, -ОК⁵, -С(О)К⁵, СО₂К⁵, -СОНК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О2Н1К³К⁴, -Н1НСОК⁵, -ΝΗΪΌΝΗΊΓ и -НК³8О₂К⁶.

В другом воплощении К² представляет собой

В более предпочтительном воплощении К² представляет собой

В другом предпочтительном воплощении К² представляет собой

К^Е представляет собой водород, и η равен 0.

- 11 014551

К^Е представляет собой водород, п равен 0, и К^Н представляет собой -(С₃-С₇)циклоалкил.

Х/^кВ

N (СК^РК°)п

К^Е представляет собой водород, п равен 0, и К^Н выбран из группы, состоящей из -циклопропила, -циклобутила, -циклопентила и -циклогексила.

В другом воплощении А представляет собой -(С6-С10)арил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЫО₂, -СЫ, -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -СК³=Ы-ЫК³К⁴, -Ск³=Ы-ОК⁵, -СК³=Ы-ЫК³С(О)К³, -СК³=Ы-ЫК³С(О)ОК⁵, -ЫК³К⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОЫК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -§О2К⁶, -§О2ЫК³К⁴, -ЫНСОК¹⁵, -ЫК³СОЫК³К⁴ и -ЫК³§О₂К⁶.

В другом воплощении А представляет собой -(С3-С10)циклоалкил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЫО₂, -СЫ, -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -СК³=Ы-ЫК³К⁴, -СК³=Ы-ОК⁵, -СК³=Ы-ЫК³С(О)К³, -СК³=Ы-ЫК³С(О)ОК⁵, -ΝΚ³Κ⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОЫК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -§О2К⁶, -§О2ЫК³К⁴, -ЫНСОК¹⁵, -ЫК³СОЫК³К⁴ и -ЫК³§О₂К⁶.

В другом воплощении А выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопенти ла, циклогексила, циклогептила, циклооктила, циклононила и циклодецила, возможно замещенных заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЫО₂, -СЫ, -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -СК³=Ы-ЫК³К⁴, -СК³=Ы-ОК⁵, -СК³=Ы-ЫК³С(О)К³, -СК³=Ы-ЫК³С(О)ОК⁵, -ЫК³К⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2С9)гетероциклила, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОЫК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О;К. -δΟΛΊΙΊΥ. -ЫНСОК¹⁵, -ЫК³СОЫК³К⁴ и -ЫК³§О₂К⁶.

В другом воплощении А представляет собой -(С₅-С1₀)циклоалкенил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЫО₂, -СЫ, -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -СК³=Ы-ЫК³К⁴, -СК³=ЫОК⁵, -СК³=Ы-ЫК³С(О)К³, -СК³=Ы-ЫК³С(О)ОК⁵, -ЫК³К⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2С9)гетероциклила, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОЫК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О;К. -ОЛ'КК/ -ЫНСОК¹⁵, -ЫК³СОЫК³К⁴ и -ЫК³§О₂К⁶.

В другом воплощении А выбран из группы, состоящей из циклопентенила, циклогексенила, цикло гептенила, циклооктенила, циклононенила и циклодеценила, возможно замещенных заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЫО₂, -СЫ, -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -СК³=Ы-ЫК³К⁴, -СК³=Ы-ОК⁵, -СК³=Ы-ЫК³С(О)К³, -СК³=Ы-ЫК³С(О)ОК⁵, -ЫК³К⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОЫК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -§О2К⁶, -§О2ЫК³К⁴, -ЫНСОК¹⁵, -ЫК³СОЫК³К⁴ и -ЫК³§О₂К⁶.

В другом воплощении А представляет собой -(С₂-С1₀)гетероциклил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЫО₂, -СЫ, -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -СК³=Ы-ЫК³К⁴, -СК³=ЫОК⁵, -СК³=Ы-ЫК³С(О)К³, -СК³=Ы-ЫК³С(О)ОК⁵, -ЫК³К⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2С9)гетероциклила, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОЫК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О;К. -ОЛ'КК/ -ЫНСОК¹⁵, -ЫК³СОЫК³К⁴ и -ЫК³§О₂К⁶.

В другом воплощении А представляет собой -(С2-С10)гетероциклоалкенил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЫО₂, -СЫ, -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -СК³=Ы-ЫК³К⁴, -СК³=Ы-ОК⁵, -СК³=Ы-ЫК³С(О)К³, -СК³=Ы-ЫК³С(О)ОК⁵, -ЫК³К⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2С9)гетероциклила, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -СОЫК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О;К. -ОЛ'КК/ -ЫНСОК¹⁵, -ЫК³СОЫК³К⁴ и -ЫК³§О₂К⁶.

В другом воплощении А представляет собой -(С₁-С₉)гетероарил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЫО₂, -СЫ, -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -СК³=Ы-ЫК³К⁴, -СК³=Ы-ОК⁵, -СК³=Ы-ЫК³С(О)К³, -СК³=Ы-ЫК³С(О)ОК⁵, -ЫК³К⁴, -ОК⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -С(О)К⁵, -СО₂К⁵, -СОЫК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -§О2К⁶, -§О2ЫК³К⁴, -ЫНСОК¹⁵, -ЫК³СОЫК³К⁴ и -ЫК³§О₂К⁶.

В другом воплощении А выбран из группы, состоящей из оксазола, имидазола, тиазола, фурила,

- 12 014551 тиенила, пирроло, пиридила, пиразила, пиримидила, хинолина, изохинолина, хиназолина, бензимидазола и пиридопиримидина, где каждая из указанных групп, представляющих собой оксазол, имидазол, тиазол, фурил, тиенил, пирроло, пиридил, пиразил, пиримидил, хинолин, изохинолин, хиназолин, бензимидазол и пиридопиримидин, возможно прервана элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -С(К³)=С(К³)-, -С(О)-, -(Ο=Ν-Κ³)-, -(Ο=Ν-ΝΚ³Κ⁴)-, -(Ο=Ν-ΝΘΚ⁵)-, -(С=СК³)-, -(С=С(К³)С(О)-№³К⁴)-, -(С=С(К³)С(О)ОК⁶)-, -8О2-, -8-, -О- и -ΝΚ³-.

В предпочтительном воплощении А выбран из группы, состоящей из фенила и нафтила, возможно замещенных заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -СР₃, -ЫО₂, -С^ -(С1-С₆)алкила, -(С₂-С₆)алкенила, -(С₂-С₆)алкинила, -Ο’Ρ³=ΝΝΒ³Β⁴, -СН^; \-ОН\ -СН^; \-\Н^;С(О)Н^;. -СН^; \-\Н^;С(О)ОН'. -Ν44\ -ОН⁵, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2С9)гетероциклила, -С(О)К⁵, -СО;Н'. -СО\Г1Г -8К⁶, -8ОК⁶, -804/ -8О444\ -ХНСОН '. -ΧΙΡίΌΧΗΊΡ и 44404⁶.

В более предпочтительном воплощении А представляет собой фенил.

В одном воплощении Ζ¹ и Ζ² представляют собой -СК⁷-.

В другом воплощении Υ¹ и Υ² каждый представляет собой -СН-.

В другом воплощении Ь¹ и Ь² каждый независимо представляет собой -СК⁸К⁹-.

В предпочтительном воплощении с.| равен 0.

В другом предпочтительном воплощении X и У являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -СК⁸К⁹- и -ΝΚ¹²-.

В другом воплощении X выбран из группы, состоящей из -8-, -8(О)-, -8(О)₂- и -8(О)ХК³-.

В другом воплощении X представляет собой -СК⁸К⁹-.

В другом воплощении X представляет собой -С(О)-.

В другом воплощении X представляет собой ^(=ΝΚ³)-.

В другом воплощении X представляет собой -О-.

В предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΚ¹²-.

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΚ¹²- и т равен 1.

В другом воплощении К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵.

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΚ¹², т равен 1, К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵ и К¹⁵ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СР₃, -ΟΝ, -ΝΘ₂, -(С₁С6)алкила, -ОК¹⁶, -С(О)(К¹⁶)2, -С(О)ОК¹⁶, -ОС(О)К¹⁶, -Ν(Κ¹⁶)2, -ХК¹⁶С(О)К¹⁶, -804'. -804(10.- и -т^ОгВ¹⁶.

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΒ.¹², т равен 1, К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵ и К¹⁵ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СР₃, ^Ν и 4О₂.

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΒ.¹², т равен 1, К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵ и К¹⁵ представляет собой -(С1-С6)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОК¹⁶, -С(О)(К¹⁶)2, -С(О)ОК¹⁶ и -ОС(О)К¹⁶.

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΒ.¹², т равен 1, К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵ и К¹⁵ представляет собой -(С1-С6)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -Ν^¹⁶)^ -ХК¹⁶С(О)К¹⁶, -8О2К¹⁶, -8О2ЖК¹⁶)2 и -ХК¹⁶8О2К¹⁶.

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΒ.¹², т равен 1, К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵ и К¹⁵ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, замещенный -Ν^¹⁶)^

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΒ.¹², т равен 1, К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵ и К¹⁵ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, замещенный -NК¹⁶С(О)К¹⁶.

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΒ.¹², т равен 1, К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵ и К¹⁵ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, замещенный -8О₂К¹⁶.

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΒ.¹², т равен 1, К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵ и К¹⁵ представляет собой -(С1-С6)алкил, замещенный -8О2N(К¹⁶)2.

В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -ΝΒ.¹², т равен 1, К¹² представляет собой -С(О)К¹⁵ и К¹⁵ представляет собой -(С1-С6)алкил, замещенный -NК¹⁶8О2К¹⁶.

В другом воплощении У выбран из группы, состоящей из -8-, -8(О)-, -8(О)₂- и ^^ΝΒ³-.

В другом воплощении У представляет собой -СК⁸К⁹-.

В другом воплощении У представляет собой -С(О)-.

В другом воплощении У представляет собой -С=ХΒ³.

В другом воплощении У представляет собой -О-.

В предпочтительном воплощении, другом воплощении, У представляет собой -ΝΒ¹²-.

В наиболее предпочтительном воплощении У представляет собой -СК⁸К⁹- и р равен 2.

В другом воплощении У представляет собой -СН2- и р равен 2.

В другом предпочтительном воплощении Аг выбран из группы, состоящей из -(С₆-С₁₀)арила и -(С₁- 13 014551

С₉)гетероарила.

В другом воплощении Аг выбран из группы, состоящей из

- 14 014551

В другом предпочтительном воплощении Ζ¹ и Ζ² каждый представляет собой -СК⁷-.

В другом более предпочтительном воплощении Υ¹ и Υ² каждый представляет собой -СК⁷-, каждый К⁷ является одинаковым или разным, и каждый К⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -СЕ3, -ΝΟ2, -СЫ, -(С1-С6)алкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, -(С3-С7)циклоалкила, -(С2-С9)гетероциклила, -(С6-С10)арила, -(С1-С9)гетероарила, -ΝΚ³Κ⁴, -ОК⁵, -СОК⁵, -СО2К⁵, -СОЫК³К⁴, -8К⁶, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О2ЫК³К⁴, -ЫНСОК⁵, -ЫК⁵СОЫК³К⁴ и -ЫК³8О₂К⁶.

В одном воплощении изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединений 1-490, которые описаны в разделе Примеры этой заявки.

В предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из Ы-(3-{[2-(12,12-диоксо-12Х⁶-тиа-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)-Ы-метил-метансульфонамида;

Ы-(3-{[2-(10-метансульфонил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-иламино)-5трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)-Ы-метил-метансульфонамида;

Ы-метил-Ы-(3-{[2-(10-трифторацетил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-иламино)-5трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)метансульфонамида;

Ы-(3-{[2-(10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4иламино]метил}пиридин-2-ил)-Ы-метил-метансульфонамида;

Ы-метил-Ы-(3-{[2-(9-трифторацетил- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)метансульфонамида;

Ы-метил-Ы-(3-{[2-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)метансульфонамида;

Ы-(3-{[2-(9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)-Ы-метил-метансульфонамида, и фармацевтически приемлемых солей каждого из вышеупомянутых соединений.

В другом предпочтительном воплощении соединение по изобретению выбрано из группы, состоящей из

Ы-{(1К,2К)-2-[2-(9-ацетил-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]циклопентил}ацетамида, изопропиламида (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты, [(18,4К)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]циклопропилметанона,

Ы-{2-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-

1.4- эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксо-этил} -Ν-метилацетамида,

1-[6-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона, (+/-)-1-[6-(4-метокси-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона, (+/-)-1-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанола, (+/-)-Ы4-циклобутил-Ы2-(9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5трифторметилпиримидин-2,4-диамина, (+/-)-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона, циклопропил-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]метанона,

1- [6-(4-циклопролиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона, (+/-)-Ы2-(9-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-Ы4-метил-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина, (+/-)-Ы4-циклопропил-Ы2-(9-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина,

2- [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтилового эфира (+/-)-уксусной кислоты,

2-метил-1-[6-(4-пропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-

1.4- эпиазанонафталин-9-ил]пропан-1 -она, (+/-)-Ы4-циклобутил-Ы2-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил-5-трифторметилпиримидин-

2.4- диамина, изопропиламида 6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты, (+/-)-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

- 15 014551

2-гидрокси-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона,

1- [6-(4-циклоироииламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона, (+/-)-2-амино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-

1.4- эииазанонафталин-9-ил]этанона,

2- фтор-1-{6-[4-циклоироииламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино] -(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил}этанона, №{2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К.)-1,2,3,4-тетрагидро-

1.4- эииазанонафталин-9-ил]-2 -оксоэтил }-Ν-метилацетамида,

2-гидрокси-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(1В,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил]этанона, №{2-[6-(4-этиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил } ацетамида,

2-амино-1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил]этанона,

2-амино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил]этанона, (+/-)-2-гидрокси-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил]этанона,

2-фтор-1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил]этанона, изоироииламида 6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилииримидин-2-иламино]-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-карбоновой кислоты,

2-фтор-1-{6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилииримидин-2-иламино]-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил}этанона, изоироииламида 6-(4-циклоироииламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(1 К.48)-1.2.3.4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-карбоновой кислоты,

2-амино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(1К.,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона, (+/-)-1-{6-[4-(1,3-дигидроиирроло[3,4-с]ииридин-2-ил)-5-трифторметилииримидин-2-иламино]1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил}этанона, изоироииламида 6-(4-метиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-карбоновой кислоты, изоироииламида 6-(4-этиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-карбоновой кислоты, (+/-)-1-[6-(4-циклоироииламино-5-метилииримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил]этанона,

1-{6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилииримидин-2-иламино]-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-

1.4- эииазанонафталин-9-ил}этанона,

1- [6-(4 -этиламино -5 -трифторметилииримидин-2 -иламино )-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро -1,4эииазанонафталин-9-ил]этанона,

2- метил-1-[6-(4-метиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил] ироиан-1-она, метилового эфира 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-карбоновой кислоты,

2-метокси-1-[6-(4-метиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-

1.4- эииазанонафталин-9-ил]этанона,

2-метокси-1-{6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилииримидин-2-иламино]-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил}этанона, и фармацевтически ириемлемых солей каждого из вышеуиомянутых соединений.

В другом иредиочтительном воилощении соединение ио изобретению выбрано из груииы, состоящей из:

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилииримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4- 16 014551 эпиазанонафталин-9-ил]-2-гидроксиэтанона,

2-амино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(5-хлор-4-циклобутиламинопиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

М-{2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-

1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}ацетамида, этил-амида 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,2К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона, [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]циклопропилметанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

М4-циклобутил-Ы2-[(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5трифторметилпиримидин-2,4-диамина, (+/-)-1-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]эталона,

1-[6-(4-циклопропиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-циклопропиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-этиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-этиламино-5-фторпиримидин-2-иламино-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин9-ил]этанона,

1-[6-(4-этиламино-5-хлорпиримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин9-ил]этанона,

1-{6-[5-фтор-4-((8)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил}этанона,

М4-циклобутил-Ы2-[(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил]-5трифторметилпиримидин-2,4-диамина,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

М-{2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-

1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}ацетамида, метилового эфира [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]уксусной кислоты, [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-(Я)-пирролидин-2-ил-метанона, [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]циклопропилметанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона, изопропиламида 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1 Р.48)-1.2.3.4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона,

1-[6-(5-хлор-4-циклобутиламинопиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-этилпиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

М4-циклопропил-М2-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил-5трифторметилпиримидин-2,4-диамина,

М4-циклопропил-М2-[(1К,48)-9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил]-5- 17 014551 трифторметилпиримидин-2,4-диамина,

1-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона, (+/-)-1-{6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил}этанона, (+/-)-2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-^№диметилацетамида, и фармацевтически приемлемых солей каждого из вышеупомянутых соединений.

Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описанным формулами 1 и 2, за исключением того, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от обычно встречающихся в природе атомной массы или массового числа. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ¹⁸Р и ³⁶С1, соответственно, но не ограничиваются ими. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как ³Н и ¹⁴С, полезны для изучения распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Тритиевый, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, изотопы особенно предпочтительны вследствие легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из более высокой метаболической стабильности, например увеличенный ίη νίνο период полувыведения или сниженные требования к дозировкам, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения по данному изобретению и их пролекарства в общем случае можно получить посредством выполнения процедур, описанных ниже на Схемах и/или в Примерах и Подготовительных примерах, путем замещения реагента, немеченного изотопами, легко доступным реагентом, меченным изотопами.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений по изобретению. Кислотами, которые используются для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений по этому изобретению, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как, без ограничения, соли хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [то есть, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].

Изобретение также относится к солям присоединения основания соединений по изобретению. Химическими основаниями, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей таких соединений по изобретению, которые являются кислотными по своей природе, являются основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают соли, полученные на основе фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия), катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммоний, или водорастворимые соли присоединения аминов, таких как Ν-метилглюкамин (меглумин) и низший алканоламмоний, и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов, но этим не ограничиваются.

Фраза фармацевтически приемлемая(ые) соль(и), использованная в данном описании, если не указано иначе, включает соли с кислотными или основными группами, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по природе, способны к образованию большого разнообразия солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты таких основных соединений, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат и памоат [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основную группировку, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к кислотам, упомянутым выше.

Кроме того, данное изобретение охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений по изобретению. Соединения по изобретению, имеющие свободные амино-, амидо-,

- 18 014551 гидрокси- или карбоксильные группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединены посредством пептидных связей к свободной амино-, гидроксигруппе или группе карбоновой кислоты соединений по изобретению. Аминокислотные остатки включают 20 существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Кроме того, пролекарства включают соединения, где карбонаты, карбаматы, амиды и алкиловые сложные эфиры являются ковалентно связанными с вышеупомянутыми заместителями соединений по изобретению через углерод карбонильной группы боковой цепи пролекарства.

Данное изобретение также охватывает соединения по изобретению, содержащие защитные группы. Специалисту в данной области также будет очевидно, что также могут быть получены соединения по изобретению, содержащие некоторые защитные группы, полезные для очистки или хранения, и которые могут быть удалены перед введением пациенту. Введение защиты и снятие защиты с функциональных групп описано в Рго1ес111е Сгоирк ίη Огдатс СНетМгу под редакцией ί.\ν.Ε. МсОш1е, Р1епит Ргекк (1973) и Рго1ес1п'е Сгоирк ίη Огдатс 8уп1йек1к, 3-е издание, Τ.ν. Сгеепе и Р.С.М. νυΐκ, \νίΕ\·1п1егкс1епсе (1999).

Соединения по этому изобретению включают все стереоизомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединений по изобретению (например, Я- и 8-энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров.

Соединения, соли и пролекарства по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму енола и имина и форму кето и енамина, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в пределы объема настоящего изобретения. Таутомеры существуют в виде смесей таутомерного ряда в растворе. В случае твердой формы обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры представленных соединений.

Настоящее изобретение также включает атропоизомеры по настоящему изобретению. Атропоизомеры относятся к соединениям по изобретению, которые можно разделить на изомеры с ограничением по вращению.

Соединения по этому изобретению могут содержать олефиноподобные двойные связи. Когда такие связи присутствуют, соединения по изобретению находятся в цис- и транс-конфигурациях и в виде их смесей.

Термин подходящий заместитель предназначен для обозначения химически и фармацевтически приемлемой функциональной группы, то есть группировки, которая не отвергает биологическую активность соединений по изобретению. Такие подходящие заместители могут быть традиционно выбраны специалистами в данной области. Иллюстративные примеры подходящих заместителей включают труппы галогено, перфторалкильные группы, группы перфторалкокси, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, группы гидрокси, группы оксо, группы меркапто, группы алкилтио, группы алкокси, арильные или гетероарильные группы, группы арилокси или гетероарилокси, аралкильные или гетероаралкильные группы, группы аралкокси или гетероаралкокси, группы НО-С(О)-, аминогруппы, алкил- и диалкиламиногруппы, карбамоильные группы, алкилкарбонильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкиламинокарбонильные группы, диалкиламинокарбонильные группы, арилкарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, алкилсульфонильные группы, арилсульфонильные группы и тому подобное, но этим не ограничиваются. Специалистам в данной области будет очевидно, что многие заместители могут быть замещены дополнительными заместителями. Другие примеры подходящих заместителей включают заместители, перечисленные в определениях соединений по изобретению, включая К?-Я¹², которые определены выше.

Термин прерван (чем-либо) относится к соединениям, в которых элемент, выбранный из группы, состоящей из -С(Я³)=С(Я³)-, -С(О)-, -(С Ν-Ю-, -(С=^№³Я⁴)-, -СА'А'-СЮЫС -СА'А'-С(О)СЖ\ -(ОСЯ³Я⁴)-, -(С^К^С^-МН’К⁴)-, (С=С(Я³)С(О)ОЯ⁶)-, -8О2-, -8-, -О- и -ΝΗ³-, вставлен, например, в ациклическую систему или кольцевую систему. Например, если заместителем является гетероциклическая группа, такая как азетидиновая группа то это кольцо может быть прервано, например, -С(О)- с образованием пирролидиноновой группы

- 19 014551 ν9 о так что два кольцевых атома азетидиновой группы прерваны группой -С(О)-. В соединениях по изобретению может быть до трех включительно таких замен или разрывов.

Использованный в данном описании алкил, а также алкильные группировки других групп, на которые имеется ссылка в данном описании (например, алкокси), могут быть линейными или разветвленными (такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил); возможно замещенными 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, -(С₁-С₆)алкокси, -(С₆-С₁₀)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С₁С₆)алкил. Фраза каждый указанный алкил, использованная в данном описании, относится к любой из предшествующих алкильных группировок в пределах такой группы, как алкокси, алкенил или алкиламино. Предпочтительные алкилы включают (С₁-С₆)алкил, более предпочтительные представляют собой (С₁С4)алкил, а наиболее предпочтительные представляют собой метил и этил.

Использованный в данном описании термин галоген включает фторо, хлоро, бромо или йодо, или фторид, хлорид, бромид или йодид.

Использованный в данном описании термин алкенил означает прямые или разветвленные ненасыщенные радикалы из 2-6 атомов углерода, включая этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное, но этим не ограничиваясь; возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, -(С₁-С₆)алкокси, -(С₆-С₁₀)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С₁-С₆)алкил.

Использованный в данном описании термин алкинил использован для обозначения прямых или разветвленных углеводородных радикалов, имеющих одну тройную связь, включая этинил, пропинил, бутинил и тому подобное, но этим не ограничиваясь; возможно замещенных 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, -(С₁-С₆)алкокси, -(С₆С₁₀)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С₁-С₆)алкил.

Термин перфторированный относится к соединению, содержащему 4 или более групп фтора.

Использованный в данном описании термин карбонил или С(О) (как он использован в таких фразах, как алкилкарбонил, алкил-С(О)- или алкоксикарбонил) относится к объединению группировки >С=О со второй группировкой, такой как алкильная или аминогруппа (то есть к амидогруппе). Алкоксикарбониламино (то есть алкокси-С(О)-НН-) относится к алкилкарбаматной группе. Карбонильная группа также равнозначно определена в данном описании как С(О). Алкилкарбониламино относится к таким группам, как ацетамидная.

Использованный в данном описании термин циклоалкил относится к монокарбоциклическому кольцу (например, циклопропильному, циклобутильному, циклопентильному, циклогексильному, циклогептильному, циклооктильному, циклононильному, циклопентенильному, циклогексенильному); возможно замещенному 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, -(С₁-С₆)алкокси, -(С₆-С₁₀)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С₁С6)алкил.

Использованный в данном описании термин циклоалкенил относится к циклоалкилу, определенному выше и дополнительно содержащему 1 или 2 двойные связи.

Использованный в данном описании термин бициклоалкил относится к циклоалкилу, определенному выше, который соединен мостиковой связью со вторым карбоциклическим кольцом (например, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил и бицикло[5.2.0]нонанил и так далее).

Использованный в данном описании термин бициклоалкенил относится к бициклоалкилу, определенному выше и дополнительно содержащему 1 или 2 двойные связи.

Использованный в данном описании термин арил означает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и тому подобное; возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше.

Использованный в данном описании термин гетероарил относится к ароматической гетероциклической группе обычно с одним гетероатомом в кольце, выбранным из О, 8 и Ν. В дополнение к указанному гетероатому ароматическая группа возможно может иметь в кольце до четырех включительно атомов Ν. Например, гетероарильная группа включает пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например, 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например, 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил,

1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4- тиадиазолил), хинолил, изохинолил, бензотиенил, бензофурил, индолил и тому подобное; возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, -(С1-С6)алкокси, -(С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С1-С6)алкил.

Использованный в данном описании термин гетероатом относится к атому или группе, выбран

- 20 014551 ным из Ν, О, δ(Ο)_η или ΝΚ. где η представляет собой целое число от 0 до 2, а Κ представляет собой группу заместителя.

Термин гетероциклический, использованный в данном описании, относится к циклической группе, содержащей 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома. Примеры таких колец включают азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, бензоксазинил и тому подобное. Примерами указанных моноциклических насыщенных или частично насыщенных кольцевых систем являются тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2ил, пиперазин-3-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидин, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, тиоморфолин-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазин-ил, морфолин-ил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-2ил, 1,2,5-оксатиазин-4-ил и тому подобное; возможно содержащие 1 или 2 двойные связи и возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, -(С₁-С₆)алкокси, -(С₆-С₁₀)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С₁-С₆)алкил.

Использованный в данном описании термин гетеробициклоалкил относится к бициклоалкилу, определенному выше, где по меньшей мере один из углеродных кольцевых атомов заменен по меньшей мере одним гетероатомом (например, тропан).

Использованный в данном описании термин гетеробициклоалкенил относится к гетеробициклоалкилу, определенному выше и дополнительно содержащему 1 или 2 двойные связи.

Гетероатомы азота, как использовано в данном описании, относятся к Ν=, >Ν и -ΝΗ; где -Ν= относится к азоту с двойной связью; >Ν относится к азоту, содержащему две связи, и -Ν относится к азоту, содержащему одну связь.

Воплощение, как использовано в данном описании, относится к сведению в специфические группы соединений или применений в отдельные подтипы. Такие подтипы могут быть распознаны по одному конкретному заместителю, например конкретной группе Κ¹ или Κ³. Другие подтипы распознаются по комбинациям различных заместителей, например все соединения, где Κ² представляет собой водород, и Κ¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил.

Термин перфторированный или перфторо относится к соединению, имеющему 4 или более групп фтора.

Кроме того, данное изобретение относится к способам получения соединений по изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, включающему предоставление соединению формулы

возможности взаимодействовать с соединением формулы

с получением соединений по изобретению; где Κ¹⁷ выбран из группы, состоящей из Κ¹², как она определена, и защитной группы.

В другом воплощении изобретение относится к способу получения соединений по изобретению, включающему предоставление соединению формулы

- 21 014551

N (СК^РК°)_П ’н к^н с получением соединений по изобретению, где К⁷ является таким, как определено выше.

Очевидно, что при получении соединений по изобретению в соответствии с изобретением специалист в данной области техники будет осуществлять традиционный выбор формы промежуточного соединения, которая обеспечивает наилучшую комбинацию свойств для достижения этой цели. Такие свойства включают точку плавления, растворимость, способность к обработке и выход промежуточной формы и в результате легкость, с которой продукт может быть очищен при выделении.

Изобретение также относится к способам получения промежуточных соединений, полезных для получения соединений по изобретению.

Как отмечено выше, изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений по изобретению. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают их соли присоединения кислоты и соли с основаниями. Подходящие соли присоединения кислоты получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры подходящих солей присоединения кислоты включают, без ограничения, следующие соли: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, салицилат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Подходящие соли с основаниями получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры подходящих солей с основаниями включают, без ограничения, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Также могут быть получены гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатная и гемикальциевая соли.

Обзор подходящих солей смотри в 81аЫ апб ^егтиШ, НапбЬоок о£ РЬагтасеибса1 8а11к: Ргорегйек, 8е1есбоп, апб Ике (ДУбеу-УСН, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению известны специалисту в данной области техники.

Соединения по изобретению также могут существовать в несольватированной и в сольватированной формах. Соответственно, изобретение также относится к гидратам и сольватам соединений по изобретению.

Термин сольват используется в данном описании для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и молекулы одного или более чем одного фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола.

Термин гидрат используется, когда указанным растворителем является вода. Одной из принятых в настоящее время систем классификации органических гидратов является система, которая вводит определения гидратов с изолированными сайтами, канальных гидратов или гидратов, координированных с ионами металлов, - смотри К.К. Мотк, Ро1утогрЫкт ίη РЬагтасеибса1 8о11бк (Еб. Н.О. Впйат, Магсе1 Иеккег, 1995). Гидратами с изолированными сайтами являются такие, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта друг с другом с помощью промежуточных органических молекул. В канальных гидратах молекулы воды расположены в каналах решетки, где они соседствуют с другими молекулами воды. В гидратах, координированных с ионами металлов, молекулы воды связаны с ионом металла.

В тех случаях, когда растворитель или вода связаны прочно, комплекс будет иметь хорошо определяемую стехиометрию независимо от влажности. Однако, в случаях, когда растворитель или вода связаны слабо, как в канальных гидратах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя бу

- 22 014551 дет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях отсутствие стехиометрии будет нормой.

Изобретение также относится к иролекарствам соединений ио изобретению. Так, некоторые ироизводные соединений ио изобретению, которые сами могут иметь незначительную или не иметь фармакологическую активность, могут ири введении внутрь организма или на его иоверхность иревращаться в соединения ио изобретению, имеющие желаемую активность, наиример, иосредством гидролитического расщеиления. Такие ироизводные обозначаются как иролекарства. Доиолнительную информацию ио исиользованию иролекарств можно найти в Рго-йгадк ак Νονοί ИеРуегу 8ук1етк, Уо1. 14, ЛС8 8утрокшт 8епек (Т. Н1дисЫ апб ^. 81е11а) и ВюгеуегДЫе Сагпегк ίη Игад Иеадп, Регдатоп Ргекк, 1987 (ей. Е. В. ВосРе, Лтепсап РРагтасеи11са1 ЛккоДайоп).

Пролекарства ио изобретению могут быть иолучены, наиример, иутем замены соответствующих функциональных груии, ирисутствующих в соединениях ио изобретению, оиределенными груииировками, известными сиециалистам в данной области в качестве ирогруииировок, как оиисано, наиример, в Н. Випйдаагй, ИеДдп о£ Ргойгидк (Е1кеу1ег, 1985).

Некоторые иримеры иролекарств ио изобретению включают, без ограничения:

(1) если соединение ио изобретению содержит функциональную груииу карбоновой кислоты (-СООН), то его сложный эфир, наиример соединение, где водород функциональной груииы карбоновой кислоты соединения формулы (I) заменен (С1-С₆)алкилом;

(2) если соединение ио изобретению содержит сииртовую функциональную груииу (-ОН), то его иростой эфир, наиример соединение, где водород сииртовой функциональной груииы соединения ио изобретению заменен (С1-С₆)алканоилоксиметилом; и (3) если соединение ио изобретению содержит функциональную иервичную или вторичную аминогруииу (-ΝΗ₂ или -ΝΗΒ, где В не является Н), то его амид, наиример соединение, где, в зависимости от обстоятельств, один или оба водорода функциональной аминогруииы соединения ио изобретению заменен/заменены (С1-С₆)алканоилом.

Доиолнительные иримеры заменяющих груии в соответствии с изложенными выше иримерами и иримеры других тииов иролекарств могут быть найдены в вышеуиомянутых ссылках.

Более того, некоторые соединения ио изобретению сами могут действовать в качестве иролекарств других соединений ио изобретению.

В объем изобретения также включены метаболиты соединений ио изобретению, то есть соединения, которые образуются ш у1уо иосле введения лекарственного средства. Некоторые иримеры метаболитов ио изобретению включают:

(1) если соединение ио изобретению содержит метальную груииу, то его гидроксиметильное ироиз- водное (наиример, -СН₃ -СН₂ОН);

(2) если соединение ио изобретению содержит алкоксигруииу, то его гидроксиироизводное (наири- мер, -ОВ⁷ -ОН);

(3) если соединение ио изобретению содержит третичную аминогруииу, то его ироизводное в виде вторичного амина (наиример, -ΝΒ³Β⁴^ -ΝΗΒ³ или -ΝΗΒ⁴);

(4) если соединение ио изобретению содержит вторичную аминогруииу, то его ироизводное в виде иервичного амина (наиример, -ΝΗΒ³ -ΝΗ₂);

(5) если соединение ио изобретению содержит фенильную груииировку, то его фенольное ироизводное (наиример, -РР -РРОН); и (6) если соединение ио изобретению содержит амидную груииу, то его ироизводное в виде карбоновой кислоты (наиример, -ΤΌΝΗ₂ -СООН).

Соединения ио изобретению, содержащие один или более чем один асимметрический атом углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение ио изобретению содержит алкенильную или алкениленовую груииу, то возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Если структурные изомеры являются взаимоиревращаемыми иосредством низкого энергетического барьера, то может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Она может иринимать форму иротонной таутомерии в соединениях ио изобретению, содержащих, наиример, имино-, кето- или оксимную груииу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую груииировку. Следовательно, одно соединение может демонстрировать более одного тииа изомерии.

В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений ио изобретению, в том числе соединения, демонстрирующие более одного тииа изомерии, и смеси одного или более чем одного из них. Также включены соли ирисоединения кислот или соли с основаниями, где иротивоион является оитически активным, наиример й-лактат или 1лизин, или рацемическим, наиример й1-тартрат или й1-аргинин.

Цис/транс-изомеры могут быть разделены с иомощью традиционных методик, хорошо известных сиециалистам в данной области техники, наиример хроматографией и фракционной кристаллизацией.

Традиционные методики иолучения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из иодходящего оитически чистого иредшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или ироизводного) с исиользованием, наиример, хиральной жидкостной хроматографии высокого

- 23 014551 давления (ЖХВД).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, когда соединение по изобретению содержит кислотную или основную группировку, с основанием или кислотой, такими как 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, а один или оба-диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) методами, хорошо известными специалисту.

Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могуть быть получены в энантитомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего 0-50% об. спиртового растворителя, такого как изопропанол, обычно от 2 до 20%, и 0-5% об. алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата позволяет получить обогащенную смесь.

В процессе кристаллизации любого рацемата возможно получение кристаллов двух разных типов. Первый тип представляет собой упомянутое выше рацемическое соединение (истинный рацемат), когда образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, когда образуются две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая их которых содержит единичный энантиомер.

Несмотря на то, что обе кристаллические формы, присутствующие в рацемической смеси, имеют идентичные физические свойства, их физические свойства по сравнению с истинным рацематом могут отличаться. Рацемические смеси могут быть разделены с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, - смотри, например, Е. Ь. Е11е1 апй 8. Н. Уйсп. 8>1егеос11е1Ш51гу о£ Огдашс Сотроипйк (Уйеу, 1994).

Данное изобретение также относится к способам лечения аномального клеточного роста у млекопитающего. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста.

В другом воплощении аномальный клеточный рост представляет собой рак.

В другом воплощении рак выбран из группы, состоящей из рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака ободочной кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, почечноклеточного рака, карциномы почечной лоханки, опухолей в центральной нервной системе (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей спинного мозга, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или комбинации одного или более чем одного вышеупомянутого вида рака.

Изобретение также относится к способам лечения раковых твердых опухолей у млекопитающего. В одном воплощении изобретение относится к лечению раковой твердой опухоли у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению в количестве, которое эффективно в лечении указанной раковой твердой опухоли.

В другом воплощении раковая твердая опухоль относится к молочной железе, легкому, ободочной кишке, головному мозгу, предстательной железе, желудку, поджелудочной железе, яичникам, кожи (меланома), эндокринной системе, матке, яичку или мочевому пузырю.

В другом воплощении изобретение относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, радиоизлучения, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормонов и антиандрогенов.

В еще одном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, полезной для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, содержащей эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Конкретный аспект этого изобретения относится к способам лечения или предупреждения состояния, характеризующегося сниженной костной массой, у млекопитающего (в том числе человека), включающим введение млекопитающему, нуждающему в таком лечении состояния, характеризующегося сниженной костной массой, лечащего количества соединения по изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения по изобретению.

- 24 014551

Это изобретение, в частности, относится к таким способам, где состоянием, характеризующимся сниженной костной массой, является остеопороз, хрупкость, ассоциированный с остеопорозом перелом, дефект кости, детская идиопатическая потеря кости, альвеолярная потеря кости, мандибулярная потеря кости, перелом кости, остеотомия, периодонтит или врастание протеза.

Конкретный аспект этого изобретения относится к способам лечения остеопороза у млекопитающего (в том числе человека), включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, лечащего остеопороз количества соединения по изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Другой аспект этого изобретения относится к способам лечения перелома кости или ассоциированного с остеопорозом перелома у млекопитающего, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, лечащего перелом кости или лечащего ассоциированный с остеопорозом перелом количества соединения по изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Термин остеопороз включает первичный остеопороз, такой как старческий, постменопаузальный и юношеский остеопороз, а также вторичный остеопороз, такой как остеопороз вследствие гипертиреоза или синдрома Кушинга (из-за приема кортикостероидов), акромегалии, гипогонадизма, дизостеогенеза и гипофосфатасемии.

Подробное описание изобретения

Соединения по изобретению могут быть получены следующими общими способами и способами, которые подробно описаны в экспериментальной части.

Синтез 2,4-диаминопиримидинов

На схемах 1 и 2 изображены два неограничивающих способа получения 2,4-диаминопиримидинов по изобретению. На схеме 1 показан способ получения 2,4-диаминопиримидинов, где Ό является группой, отличной от трифторметильной группы.

Схема 1

На схеме 2 показан способ получения 2,4-диамино-5-трифторметилпиримидинов, где положение С5 в пиримидине замещено трифторметильной группой.

- 25 014551

Схема 2

где указанный Κ¹⁷ может представлять собой либо группу Κ¹², как она определена выше, либо защитную группу. В качестве защитных групп могут быть использованы следующие неограничивающие примеры защитных групп: трет-бутоксикарбонил-(ВОС), бензилоксикарбонил- (СВ2), трифторацетамидо-(ТЕА) или бензил (Вп), как описано в Сгееп апб ^ийк, Рго(ес(ще Сгоирк ίη Огдашс 8упШекщ, третье издание, \Убеу 1п(егкс1епсе. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент осуществления последовательности синтеза, так что открывающийся незащищенный атом далее может быть функционализирован с получением соединений, изображенных на схеме 3, где Κ¹⁷ может представлять собой либо группу Κ¹², как она определена выше, либо другую группу, которая далее может быть модифицирована с получением Κ¹².

Схема 3

Соединения общих формул А, В и С имеются в продаже или могут быть получены известными способами (смотри, например, XVО 2004056786, XVО 2004056807; XVО 2005023780; Лпде\\'апб1е СНеипе, 1п(егпа(юпа1 Ебйюп, 41(22), (2002); Лпде\\'апб1е СЕеш1е, 1п(егпа(юпа1 Ебйюп, 43(33), 4364-4366 (2004); АгсЫу бег РНагша/1е (^е1пйе1т, Сегтапу), 314(1), 26-34 (1981); Ви11ейп о! (Не СЕеш1са1 8ос1е(у о! 1арап, 59(12), 3988-90 (1986); СНеш1са1 & Рйагтасеийса1 Ви11ейп, 33(6), 2313-22 (1985); СНеш1са1 Соттишсайопк, 5, 143 (1966); 1оита1 о! Мебкша1 Сйет1к1гу, 31(2), 433-44 (1988); 1оита1 о! Огдашс Сйет1к1гу, 49(21), 4025-9 (1984); 1оита1 о! Огдашс Сйетщру, 67(23), 8043 (2002); 1оита1 о! Огдашс Сйетщру, 55(2), 405-6 (1990); 1оита1 о! Огдашс Сйет1к1гу, 60(21), 6904-11 (1995); 1оита1 о! (Не Атепсап СНетюа1 8ос1е1у, 109(18), 5393-403 (1987); 1оита1 о! Не Атепсап СЬетка1 8ос1е1у, 125(49), 15191-15199 (2003); 1оигпа1 о! (Не Сйет1са1 8ос1е1у, Регкш Тгапкасйопк 1: Огдашс апб Вю-Огдапк С’Не1Ш8(гу (1972-1999), (15), 1647-54 (1976); 1оита1 о! (Не Сйет1са1 8оае1у, Регкш Тгапкасбопк 1: Огдашс апб Вю-Огдашс С’Не1Ш8(гу (1972-1999), (8), 2013-16 (1979); 1оита1 о! (Не С’Не1шса1 8ос1е1у, Регкшк Тгапкасйопк I, 1981, 1846; МагсН апб 81111(11, Тех1 Воок оп Огдашс С’Не1Ш8(гу; Мопа(кНеГ(е !иег СЕет1е, 128(3), 271-280 (1997); №\ν 1оита1 о! СЕет1к1гу, 29(1), 42-56 (2005); Огдашс & Вюто1еси1аг СЕет1к1гу, 1(21), 3787-3798 (2003); 8уп1ей, (1), 5860 (1998); 8уп1ей, (7), 1103-1105 (1999); ЗуйЬеяз, (11), 1755-1758 (2004); ЗуйЬеИс Соттишсайопк, 20(12), 1877-84 (1990); Тейайебгоп, 60(16), 3611 (2004); патент США 4761413; патент США 6605610; 1оигпа1 о! (Не Атепсап С’Не1шса1 8ос1е1у, 91(24), 6775-8 (1969); 1оита1 о! (Не Атепсап С’Не1шса1 8оае1у, 91(5), 1170-5 (1969); 1оита1 о! Ше Атепсап С’Не1шса1 8оае1у, 88(1.8), 4289-90 (1966); и ссылки, приведенные в вышеупомянутых ссылках).

Эти соединения, изображенные на схемах 1-3, также полезны для получения других подобных кольцевых систем, а также колец как большего, так и меньшего размера для соединений формулы С, описанных ниже.

- 26 014551 [2.2.1] кольцевые системы

где X представляет собой (СНА): 1,4-дигидро-1,4-метано-нафталин;

где X представляет собой

кислород:

11 -окса-трицикло[6.2.1.0²‘⁷]ундека-2,4,6,9-тетраен;

где X представляет собой Ν-Η:

где X представляет собой серу:

[2.2.2] кольцевые системы

1,4-дигидро-1,4-эпиазано-нафталин;

11-тиа-трицикло[6.2.1.0²⁷]ундска-2,4,6,9-тетрасн.

где оба X и А представляют собой СН::

где X представляет собой Νтрицикло[6.2.2.0²’⁷]додека-2,4,6,9“тетраен; метиловый эфир 9-аза-трицикло[6.2.2.0^2,7]додекаВос, А представляет собой СН2:

2,4,6,11 -тетраен-9-карбоновой кислоты;

где X представляет собой

9-аза-трицикло[6.2.2.0²’⁷]додека-2,4,6,11-тетраенΝ, А представляет собой С=О: 10-он.

Как отмечено выше, соединения общей формулы С могут быть получены известными способами, следуя общей методике, изображенной на схеме 4. Основываясь на знании химии и на литературных данных, специалист в области органической химии может получить любые соединения общей структурной формулы С.

Схема 4

Исходя из промежуточного соединения в приведенной выше последовательности, следующая последовательность реакций (схема 5) может быть использована для получения желаемых, по-разному функционализированных аминов.

Схема 5

Альтернативно, арильное кольцо уже может быть функционализировано и включено в последовательность реакций циклоприсоединения с получением соединений общей формулы С, как изображено на схеме 6.

- 27 014551

Схема 6

где А представляет собой, например, -СВ⁸В⁹-, -С(О)-, -Ы(СО2-К⁵)- или -Ы(С(О)К¹²)-; и X представляет собой, например, -Ы(СО2-К⁵) (например, -Ν-Вос), -Ы(С(О)В¹²)-, -Ν(ΤΡΑ)- или -О-. Соединения формулы Ό и другие реагенты имеются в продаже или могут быть получены известными способами (смотри приведенные выше ссылки).

Альтернативно, для получения соединений общей формулы С могут быть использованы следующие схемы реакций (схемы 7а и 7Ь) (см. приведенные выше ссылки):

Схема 7а

Схема 7Ь

где олефин определен как группа, содержащая или двойную связь, или тройную связь, а В¹⁷ такой, как он определен выше. Количество групп олефина может изменяться от 1 до 4 в зависимости от используемого диенофила. Примерами, без ограничения, полезных этиленовых олефинов являются ациклические нефункционализированные олефины, циклические функционализированные олефины, циклические нефункционализированные олефины и циклические функционализированные олефины. Примеры, без ограничения, полезных ацетиленовых олефинов включают замещенные ацетилены и неза мещенные ацетилены.

Соединения общей формулы С также могут быть получены путем расширения кольца, исходя из гетероцикла, известными способами (см. приведенные выше ссылки), как изображено на схеме 8.

- 28 014551

Схема 8

где X представляет собой Ν-Вос, Ν-ТРА или кислород; Υ представляет собой Να₂δ или Η₂Νбензил; Υ представляет собой серу или Ν-Κ; Ьд представляет собой уходящую группу (такую как мезилатная, тозилатная); О представляет собой кислород; ΌΕΑΌ представляет собой диэтилазодикарбоксилат и ТРР представляет собой трифенилфосфин.

Альтернативно, соединения общей формулы С могут быть получены известными способами (смотри приведенные выше ссылки), исходя из гетероалкана, путем расширения кольца в соответствии с известными способами, как изображено на схеме 9.

Схема 9

где X представляет собой Ν-Вос, ΝΑΟ₂Κ или Ν-ТРА; А представляет собой СН₂, С=О или ΝΑΟ₂Κ; Υ представляет собой Να₂δ или ΗΝ-бензил; Υ представляет собой серу или Ν-Κ; Ьд представляет собой уходящую группу (такую как мезилатная, тозилатная); О представляет собой кислород; ΌΕΑΌ представляет собой диэтилазодикарбоксилат и ТРР представляет собой трифенилфосфин.

Неограничивающие способы функционализации олефинов включают реакцию 2-3 дипольного циклоприсоединения, азиридинирование (αζίπάίηαΐίοη). циклопропанирование, реакции декарбоксилирования, конденсацию Дикмана, реакцию Дильса-Альдера, еновую (епе) реакцию, эпоксидирование, реакцию

- 29 014551

Фаворского, реакцию Фриделя-Крафтса, галогенирование, реакцию Хека (для добавления дополнительной углеродной функциональной группы), гетероеновую реакцию, восстановления с использованием гидридов (например, восстановления альдегидов, кетонов, сложных эфиров, амидов), гидроборированиеокисление олефина (для введения гидроксигруппы), реакцию Михаэля, олефиновый обмен, осмилирование (о8ту1айои) олефина для введения цис-диолов, окисление введенной гидроксигруппы до кетона и восстановительное аминирование кетонов аминами. Общий способ функционализации олефиновых групп изображен на схеме 10 (где РС является функциональной группой) и описан, например, в приве денных выше ссылках.

Схема 10

Альтернативно, соединения по изобретению, где или Ь¹ представляет собой атомный линкер, и Ь²представляет собой связь, или Ь¹ представляет собой связь, и Ь² представляет собой атомный линкер, могут быть получены в результате образования соединения общей формулы С с последующим взаимодействием с соответствующим 5-замещенным 2,4-диаминопиримидином, как изображено на схемах 11 или 12.

Схема 11

где X может представлять собой -8-, -8О₂-, -О-, -ΝΒ¹⁷- или -СК⁸К⁹-, как определено выше. Схема 12

где X может представлять собой -8-, -8О₂-, -О-, -Ν-К¹⁷ - или -СК⁸К⁹-, как определено выше.

Анализы ΐη νίίτο и ΐη νΐνθ

Как отмечено выше, соединения по изобретению полезны в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ, таких как, например, РАК, Аврора-1, Аврора-2, НдК и Рук. Способы определения активно

- 30 014551 сти ίη νίΐΓΟ и ίη νίνο этих соединений -ингибиторов рецепторных тирозинкиназ, описаны ниже.

Активность ЕАК ΐη υϊΙιό

Активность ίη νίΐτο соединений по изобретению можно определить согласно следующей далее процедуре. Более конкретно, в следующем далее анализе предложен метод определения способности соединений по изобретению ингибировать тирозинкиназную активность каталитической конструкции БАК(410-689). Данный анализ представляет собой основанный на ЕЫ8А (иммуноферментный твердофазный анализ) формат, в котором измеряют ингибирование фосфорилирования поли-д1и-1уг под действием ЕАК(410-689).

Протокол анализа состоит из трех частей:

I. Очистка и расщепление Нщ-ЕАК(410-689).

II. Активация БАК(410-689) (также известно как ЕАКсй).

III. ЕЫ8А киназы БАКсй.

Материалы:

-Νί-ΝΊΑ. (нитрилоуксусная кислота)-агароза (Οίαβοη).

- колонка ХК-16 (Атегакат-РБаттаДа),

- 300 мМ имидазол,

- препаративная колонка 8иретйех 200 Н1Ьоай 16/60 (АтегхНат Вю1еск.),

- антитело: антифосфотирозин НКР (пероксидаза хрена)-конъюгированное Ру20 (Τ^аη8άисΐ^οη 1аЬ§),

- ЕАКсй: очищенная и активированная в лаборатории,

ТМВ (тетраметилбензидин)пероксидазный субстрат для микролунок (Оисодеие КехеагсН Ртойиск, № СЬ07),

- В8А (бычий сывороточный альбумин): 81дта, № А3294,

- Твин-20: 81дта, № Р1379,

- ДМСО (диметилсульфоксид): 81дта, № Ό-5879,

- Ό-ΡΒ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор по Дульбекко): С1Ьсо, № 14190-037.

Реагенты для очистки:

- буфер А: 50 мМ НЕРЕ8 (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), рН 7,0,

500 мМ №С1,

0,1 мМ ТСЕР (трис(2-карбоксилэтил)фосфин), таблетки Сотр1е1е™, содержащие полную смесь ингибиторов протеаз (Коске);

- буфер В: 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,0,

400 мМ №С1, 0,1 мМ ТСЕР;

- буфер С: 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,5,

200 мМ сульфат аммония, 0,1 мМ ТСЕР.

Реагенты для активации

- ЕАК(410-689): 3 пробирки замороженных аликвот по 150 мкл/пробирка, в сумме 450 мкл с концентрацией 1,48 мг/мл (660 мкг);

- Нк-8тс(249-524): концентрированный раствор ~0,74 мг/мл в 10 мМ НЕРЕ8, 200 мМ (ИН₄)₂8О₄;

- буфер для 8гс-взаимодействия (Ир81а1е Вю1еск):

100 мМ Трис-НС1, рН 7,2,

125 мМ МдС1₂, мМ МпС1₂, мМ ЕОТА. (этилендиаминтетрауксусная кислота),

250 мкМ казУО.·!, мМ ΌΤΤ (дитиотреитол);

- смесь Мп²⁺/АТФ (Ир81а1е Вю1еск):

мМ МпС1₂,

500 мкМ АТФ, мМ МОР8 (3-(№морфолино)пропансульфоновая кислота), рН 7,2, мМ мМ β-глицерофосфат, мМ ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), мМ ΌΤΤ;

- АТФ: 150 мМ концентрированный раствор;

- МдС1₂: 1 М концентрированный раствор;

- ΌΤΤ: 1 М концентрированный раствор.

Реагенты для ЕЫ8А киназы ЕАКсй

- буфер для фосфорилирования:

мМ НЕРЕ8, рН 7,5,

125 мМ №С1, мМ МдС1₂;

- 31 014551

- буфер для промывки: ТВ8 + 0,1% Твин-20;

- блокирующий буфер:

забуференный Трисом физиологический раствор (ТВ8),

3% В8А,

0,05% Твина-20, отфильтрованного;

- буфер для покрытия планшетов:

мг/мл поли-61и-Туг (81дта, № Р0275) в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ΌΡΒ8);

- АТФ: 0,1 М АТФ в Н₂О или НЕРЕ8, рН 7.

Примечание относительно буфера для анализов с использованием АТФ: готовить в виде 75 мкМ АТФ в РВ8 с тем, чтобы 80 мкл в 120 мкл реакционного объема давали конечную концентрацию АТФ = 50 мкМ.

I. Очистка Н18-РАКсб(410-689)

1. Ресуспендировать 130 г пасты бакуловирусных клеток, содержащих сверхэкспрессируемый рекомбинантный белок Н18-РАКсб(410-689), в 3 объемах (400 мл) буфера А.

2. Осуществить лизис клеток за один прогон на микрофлюидизаторе.

3. Удалить клеточные остатки центрифугированием при 4°С в течение 35 мин при 14000 об./мин на роторе 8огуа1 8ЬА-1500.

4. Перенести супернатант в чистую пробирку и добавить 6,0 мл Ы1-ЫТА-агарозы (01адсп).

5. Инкубировать суспензию при слабом покачивании при 4°С в течение 1 ч.

6. Центрифугировать суспензию при 700/д на поворотном лопастном роторе.

7. Отделить и отбросить супернатант и ресуспендировать агарозные гранулы в 20,0 мл буфера А.

8. Перенести гранулы в колонку ХК-16 (Атегвйат-Рйагташа), соединенную с РРЬС™.

9. Промыть агарозные гранулы буфером А в объеме 5 объемов колонки и элюировать колонку ступенчатым градиентом буфера А, содержащего 300 мМ имидазол.

10. Произвести смену буфера в элюированных фракциях на буфер В.

11. После смены буфера объединить фракции и добавить тромбин в отношении 1:300 (мас./мас.) и инкубировать в течение ночи при 13°С для удаления Ы-концевой Н18-метки (Н18-РАК(410-689) РАК(410-689) (также известно как РАКсб)).

12. Вновь добавить реакционную смесь в Ы1-ЫТА-колонку, уравновешенную буфером А, и собрать полный объем протекания.

13. Провести концентрирование полного объема протекания, уменьшая объем до 1,7 мл, и нанести непосредственно на препаративную колонку 8ирегбех 200 Н1Ьоаб 16/60, уравновешенную буфером С. Желаемый белок элюируется между 85 и 95 мл.

14. Отобрать аликвоту белка РАКсб и хранить в замороженном состоянии при -80°С.

II. Активация РАК

1. К 450 мкл РАК(410-689) в концентрации 1,48 мг/мл (660 мкг) добавить следующее:

мкл Н18-8гс(249-524) в концентрации 0,037 мг/мл (1 мкМ);

мкл 7,5 мМ АТФ;

мкл 20 мМ МдС1₂;

мкл смеси Мп²⁺/АТФ (Ьр81а1е Вю1ес11);

мкл 6,7 мМ ОТТ;

мкл буфера для 8гс-взаимодействия (Ьр81а1е Вю1ес11).

2. Инкубировать реакционную смесь в течение по меньшей мере 3 ч при комнатной температуре.

В момент времени ίο почти вся РАК(410-689) единично фосфорилирована. Второе фосфорилирование происходит медленно. В момент времени ί₁₂₀ (ί = 120 минут) добавить 10 мкл 150 мМ АТФ.

Т0 = (старт) 90% единично фосфорилированной РАК(410-689) (1 РО4);

Т₄₃ = (43 мин) 65% единично фосфорилированной (1 РО₄), 35% дважды фосфорилированной (2 РО4);

Т₉₀ = (90 мин) 45% 1 РО₄, 55% 2 РО₄;

Т150 = 15% 1 РО4, 85% 2 РО4;

Т₂1₀ = <10% 1 РО₄, >90% 2 РО₄ в обессоленном образце.

3. Добавить по 180 мкл аликвот обессоленного материала на центрифужную Ы1-ЫТА-колонку и инкубировать в центрифужной колонке.

4. Отцентрифугировать при 10000 об./мин (микроцентрифуга) в течение 5 мин с целью выделения и сбора полного объема протекания (активированная РАК(410-689)) и удаления Н18-8гс (захваченного в колонке).

III. ЕИ8А киназы РАКсб

1. Покрыть 96-луночные планшеты Ыипс Мах18огр поли-д1и-1уг (рСТ) по 10 мкг/лунка: приготовить рСТ в концентрации 10 мкг/мл в РВ8 и внести аликвоты по 100 мкл/лунка. Инкубировать планшеты при 37°С в течение ночи, отобрать супернатант с использованием отсасывающего устройства, промыть

- 32 014551 планшеты 3 раза буфером для промывки и резко встряхнуть для того, чтобы осушить перед хранением при 4°С.

2. Приготовить концентрированные растворы соединений - 2,5 мМ в 100%-ном ДМСО. Концентрированные растворы затем разбавить в 60 раз с получением конечной концентрации в 100%-ном ДМСО и разбавить 1:5 в буфере для фосфорилирования киназы.

3. Приготовить 75 мкМ рабочий раствор АТФ в буфере для фосфорилирования киназы. Добавить по 80 мкл в каждую лунку для достижения конечной концентрации АТФ 50 мкМ.

4. Внести по 10 мкл разбавленных растворов соединений (полулогарифмические серийные разбавления) в каждую лунку планшета для рСТ-анализа, копируя каждое соединение три раза на одном и том же планшете.

5. Провести разбавление (на льду) белка РАКсй 1:1000 в буфере для фосфорилирования киназы. Распределить по 30 мкл на лунку.

6. Примечание: линейность и соответствующее разбавление должны быть определены предварительно для каждой партии белка. Выбранная концентрация фермента должна быть такой, чтобы количественное выражение анализируемого сигнала (ОЭ450) составляло приблизительно 0,8-1,0 и находилось в линейном диапазоне скорости реакции.

7. Приготовить оба контроля - не содержащий АТФ (фон), не содержащий соединение (сигнал).

8. (Фон) В лунки одного свободного ряда внести по 10 мкл разбавленных 1:5 растворов соединений в ДМСО, по 80 мкл буфера для фосфорилирования (без АТФ) и по 30 мкл раствора РАКсй.

9. (Сигнал) В контрольные лунки внести по 10 мкл разбавленного 1:5 ДМСО (без соединения) в буфере для фосфорилирования киназы, по 80 мкл 75 мкМ АТФ и по 30 мкл 1:1000 фермента РАКсй.

10. Инкубировать реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин при слабом встряхивании на планшетном шейкере.

11. Остановить реакцию путем отсасывания реакционной смеси и промывания 3 раза буфером для промывки.

12. Разбавить антитело - фосфотирозин НЯР-конъюгированное (рУ20НЯР) до концентрации 0,250 мкг/мл (разбавленный 1:1000 концентрированный раствор) в блокирующем буфере. Внести по 100 мкл на лунку и инкубировать при встряхивании в течение 30 мин при комнатной температуре.

13. Отобрать супернатант с использованием отсасывающего устройства и планшет промыть 3 раза буфером для промывки.

14. Добавить по 100 мкл на лунку раствора ТМВ комнатной температуры для инициирования развития окраски. Развитие окраски останавливают спустя приблизительно 15-30 с путем добавления по 100 мкл 0,09 М Н₂8О₄ на лунку.

15. Сигнал количественно определяют путем измерения поглощения при 450 нм на микропланшетном ридере ВюЯай или микропланшетном ридере с возможностью прочтения ОЭ450.

16. Ингибирование тирозинкиназной активности должно приводить к снижению сигнала поглощения. В типичном случае сигнал составляет 0,8-1,0 единиц ОЭ. Величины представлены в виде 1С₅₀, концентрация в мкМ.

ЕЫ8А на основе клеток индуцибельной ЕАК: окончательный протокол

Материалы

Планшеты с активно связывающими антикроличьими антителами козы (Кеасй-Вшй Соа! ΛηΙίЯаЬЬй), 96-луночные (Р1егсе Ргойис!, № 15135ΖΖ; 115,00 долларов США).

Поликлональное антитело кролика на РАКрУ397 (Вюкоигсе, № 44624; 315,00 долларов США).

СЬготеРиге 1дС кролика, полноразмерная молекула Паскком ЬаЬогаЮйек, № 001-000-003; 60 долларов США/25 мг).

Мышиное моноклональное антитело ИВ1 против аРАК, клон 2А7 (ирк!а!е, № 05-182; 289,00 долларов США).

Конъюгированный с пероксидазой аффинно очищенный антимышиный 1дС козы (АйтРиге Соа! АпН-Моике 1дС) Паскком ЬаЬк, № 115-035-146; 95 долларов США/1,5 мл).

Суперблокирующий (8ирегВ1оск) ТВ8-буфер (Р1егсе Ргойис!, № 37535ΖΖ, 99 долларов США). Бычий сывороточный альбумин (В8А) (81дта, № А-9647; 117,95 долларов США/100 г).

ТМВ-пероксидазный субстрат (Опсо§спс Яекеагсй Ргойис!к, № СЬ07; 40,00 долларов США/100 мл). №1зУО.-| (ортованадат натрия) (81дта, № 86508; 43,95 долларов США/50 г).

МТТ-субстрат (81дта, № М-2128; 25,95 долларов США/500 мг).

Ростовая среда: ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) + 10% РВ8 (фетальная телячья сыворотка), Р/8, С1и, 750 мкг/мл зеоцина и 50 мкг/мл гигромицина (зеоцин IηV^ΐ^οдеη, № Я250-05, 725 долларов США, и гигромицин ^У^оде^ № Я220-05, 150 долларов США).

Мифепристон (т^£ер^^κΐοηе) ^У^оде^ № Н110-01, 125 долларов США.

Сотр1е!е™-таблетка ингибиторов протеаз, не содержащая ЕЭТА, Воейгшдег Маηηйе^т, № 1873580.

- 33 014551

ΕΆΚ-протокол с использованием клеток для селективности киназа-зависимого фосфофилирования) ΕΛΚΥ397

Методика

Был разработан анализ индуцибельной ЕАК с использованием клеток в ЕЬ18А-формате для скрининга химического вещества с целью идентификации специфичных к тирозинкиназе ингибиторов. В анализе с использованием клеток эксплуатируется механизм Сепе8^11сЬ™-системы (1пУ11тодеп), касающийся экзогенной регуляции экспрессии и фосфорилирования ЕАК, и сайт киназа-зависимого автофосфорилирования по остатку Υ397.

Ингибирование киназа-зависимого автофосфорилирования по Υ397 приводит к снижению сигнала поглощения ОЭ450. В типичном случае сигнал составляет 0,9-1,5 единиц ОЭ450 с фоном, попадающим в диапазон 0,08-0,1 единицы ОЭ450. Величины представлены в виде 1С₅₀, концентрация в мкМ.

В 1-е сутки: А431-ЕАКМ-клетки растят в матрасах Т175. В день перед проведением анализа ЕАК с использованием клеток рассеять А431-ЕАКМ-клетки в ростовой среде в 96-луночные планшеты с Иобразным дном. Оставить клетки прикрепляться при 37°С, 5% СО₂ в течение 6-8 ч перед индукцией ЕАК. Приготовить 10 мкМ концентрированный раствор мифепристона в 100%-ном этаноле. Этот концентрированный раствор затем разбавляют в 10 раз для получения конечной концентрации в ростовой среде. В каждую лунку внести по 10 мкл этого разбавления (конечная концентрация мифепристона 0,1 нМ). Оставить клетки прикрепляться при 37°С, 5% СО₂ в течение ночи (12-16 ч). Кроме того, приготовить контрольные лунки без индуцирования мифепристоном экспрессии и фосфорилирования ЕАК.

На 2-е сутки покрыть планшет(ы) с антикроличьим антителом козы (Соа1 Апк-КаЬЬй) раствором (3,5 мкг/мл) специфичного к фосфо-ЕАКрУ397 поликлонального антитела, приготовленного в суперблокирующем ТВ8-буфере, и оставить планшет(ы) встряхиваться на планшетном шейкере при комнатной температуре в течение 2 ч. Возможно, контрольные лунки могут быть покрыты раствором (3,5 мкг/мл) контрольного захватывающего антитела (полноразмерные молекулы 1дС кролика), приготовленного в суперблокирующем ТВ8-буфере. Отмыть избыток антитела к ЕАКрУ397 3 раза, используя буфер. Блокировать планшет(ы), покрытые анти-ЕАКрУ397, добавляя в лунки по 200 мкл блокирующего буфера 3% В8А/0,5% Твина, в течение 1 ч при комнатной температуре на планшетном шейкере. Пока осуществляется блокирование планшета(ов), приготовить концентрированные растворы соединений - 5 мМ в 100%-ном ДМСО. Эти концентрированные растворы затем последовательно разбавляют в 100 раз до получения конечной концентрации в 100%-ном ДМСО. Сделать разбавление 1:10, используя 100-кратный раствор в ростовой среде, и перенести по 10 мкл разбавлений соответствующих соединений в каждую лунку, содержащую либо ЕАК-индуцированные, либо неиндуцированные контрольные А431-клетки, на 30 минут при 37°С, 5% СО₂. Приготовить лизирующий К1РА-буфер (буфер для радиоиммунопреципитационного анализа (РИПА)); (50 мМ Трис-НС1, рН 7,4, 1% №-40, 0,25% №-дезоксихолата, 150 мМ №01, 1 мМ ЕЭТА, 1 мМ Nа₃VΟ₄, 1 мМ NаΡ и одна таблетка Сотр1е1е™ ингибиторов протеаз, не содержащая ЕЭТА, на 50 мл раствора). В конце 30-минутной обработки соединением провести 3-кратную отмывку соединения, используя ТВ8-Т-буфер для промывки. Провести лизис клеток с использованием К1РАбуфера по 100 мкл/лунка.

С покрытого планшета удалить блокирующий буфер и промыть 3 раза, используя ТВ8-Т-буфер для промывки. Используя 96-луночный автоматический микродозатор, перенести по 100 мкл целого клеточного лизата (со стадии 6) на покрытый(е) анти-кроличьим ΡΛΙ<ρΥ397 козы планшет(ы) для захвата белков фосфо-ЕАКΥ397. Встряхивать при комнатной температуре в течение 2 ч. Отмыть несвязавшиеся белки 3 раза, используя ТВ8-Т-буфер для промывки. Приготовить антитело для детектирования аЕАК от ИВ1 в концентрации 0,5 мкг/мл (разбавление 1:2000) в блокирующем буфере 3% В8А/0,5% Твина. Внести по 100 мкл раствора аЕАК от ИВ1 на лунку и встряхивать в течение 30 мин при комнатной температуре. Отмыть избыток аЕАК-антитела от ИВ1 3 раза, используя ТВ8-Т-буфер для промывки. Приготовить вторичное антимышиное конъюгированное с пероксидазой (анти-2МНКР) антитело в концентрации 0,08 мкг/мл (разбавление 1:5000). Внести по 100 мкл раствора анти-2МНКР на лунку и встряхивать в течение 30 мин при комнатной температуре. Отмыть избыток анти-2МНКР антитела 3 раза, используя ТВ8-Т-буфер для промывки. Добавить по 100 мкл на лунку раствора субстрата ТМВ комнатной температуры для инициирования развития окраски. Остановить ТМВ-реакцию, используя по 100 мкл на лунку ТМВ-стоп-раствора (0,09 М Н₂8О₄), и произвести количественное определение сигнала путем измерения поглощения на 450 нм на микропланшетном ридере ВюКаб.

Дополнительные анализы ЕАК с использованием клеток включены тем самым посредством ссылки из № РС11699 (РПхег Айотпеу Эоске!) под названием Анализ индуцибельной киназы фокальной адгезии с использованием клеток.

В предпочтительном воплощении соединения по настоящему изобретению имеют активность ш νί!го, определенную по анализу киназы, например, который изложен в данном описании, менее 500 нМ. Предпочтительно, чтобы соединения имели величину 1С₅₀ менее 25 нМ в этом анализе киназы и более предпочтительно менее 10 нМ. В другом предпочтительном воплощении соединения демонстрируют 1С₅₀ в анализе ЕАК с использованием клеток, например, который изложен в данном описании, менее 1

- 34 014551 мкМ, более предпочтительно менее 100 нМ и наиболее предпочтительно менее 25 нМ.

Активность Аврора-2 ΐη νίίτο

Активность ίη νίίΐΌ соединений по изобретению может быть определена в соответствии со следующей методикой. В этом анализе измеряют активность рекомбинантной Авроракиназы-2 (АИК2), конкретно, фосфорилирование пептидного субстрата, и эффективность ингибиторов Авроракиназы-2. Продукт (фосфорилированный пептид) измеряют посредством анализа с использованием аналитсвязывающих сцинтилляционных гранул (8РА). Пептидный субстрат инкубируют с гамма-³³Р-АТР и ферментом и по окончании обозначенного промежутка времени пептид захватывают на покрытые стрептавидином 8РА-гранулы и степень фосфорилирования измеряют с использованием сцинтилляционного счетчика. Ингибирование оценивают по способности ингибитора уменьшать фосфорилирование относительно реакции без ингибитора.

Авроракиназа-2, используемая в данном анализе, представляет собой полноразмерный белок человека с инкорпорированной в нее последовательностью Н18₆ на Ν-конце для облегчения очистки. Ген, кодирующий эту последовательность, вводили в бакуловирус и этот вирус использовали для инфицирования клеток насекомых 8Г9 в культуре. Рекомбинантный белок очищали аффинной хроматографией на никель-агарозе стандартными методами.

Реакции проводили в объеме 50 мкл, содержащем 25 нг белка авроракиназы-2, 50 мМ Трис рН 8, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ дитиотреит, 0,1 мМ ЫаУО₄, 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 10 мкМ АТФ, 0,03 мкКи ³³Р-АТФ и 2 мкМ биотин-(ГККУ8ЬС)₄, в лунках 96-луночного микротитрационного планшета с несвязывающей поверхностью и прозрачным дном (№ 1450-514 по каталогу \Уа11ас 1зор1а1е). Соединения первоначально растворяют в ДМСО, затем разбавляют в 50 мМ Трис рН 8, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ дитиотреите, 0,1 мМ ЫаУО₄, 0,02%-ном бычьем сывороточном альбумине таким образом, что в результате добавления по 5 мкл в каждую лунку получают желаемую конечную концентрацию. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 45 мин при слабом встряхивании, затем останавливают путем добавления 30 мкл стоп-буфера (0,3 мг покрытых стрептавидином 8РА-гранул (АтетзЬат), смесь 1:1 вода:забуференный фосфатом физиологический раствор (0,2 г/л КС1, 0,2 г/л КН₂РО₄, 8 г/л ЫаС1, 1,15 г/л Ыа₂НРО₄), 0,5 % Тритона-Х, 75 мМ ЕБТА, 375 мкМ АТФ). В каждую лунку добавляют хлорид цезия (100 мкл; 7,5 М), гранулы оставляют оседать в течение ночи и измерение числа сцинтилляций (8стШ1айоп соип15) осуществляют на счетчике Уа11ас МюгоЬе1а ТгПих. Производят коррекцию фона для каждой приведенной к нулевому времени реакции. Эффективность соединений определяют как концентрацию ингибитора, дающую 50% ингибирования по отношению к контрольной реакции (без соединения), то есть 1С50.

Активность ΐη νίίτο относительно НдК

Активность ίη νίίΐΌ соединений по изобретению относительно НдК может быть определена в соответствии со следующей методикой с использованием очищенной рекомбинантной С8Т-НСК (полученной посредством бакуловирусной экспрессии в клетках насекомых) и пептида № 1345,

ККТГККККТГККККТЬКК, производимого 8идеп апй №\ν Епд1апй Рерййе (без биотиновой метки (1ад)), в качестве субстрата. Также используют следующие реагенты:

100 мМ Трис, мМ МпС1₂, мМ МдС1₂,

200 мМ ЫаС1,

0,8 мМ СНАР8 (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат), мМ БТТ, мМ ЫаГ,

10%-ный глицерин.

Смесь АТФ/пептид в буфере для НСК:

мкМ АТФ (конечная концентрация в анализе 1 мкМ), мкМ пептид 1345А (конечная концентрация в анализе 20 мкМ).

1. Добавить по 10 мкл на лунку 384-луночного белого планшета \УНа1тап (№ 7701-3100), используя многоканальный капельный дозатор (МиШ-йтор) Тйейек.

2. Добавить по 0,5 мкл лекарственного средства из объединенного планшета для проведения НТ8 (1нд11 ШгоидНоШ зстеешпд; высокопроизводительного скрининга) лекарственных средств, используя жидкостной манипулятор (1к.|шй 1апй1ег) Тот1ес.

3. Приготовить раствор фермента НСК в буфере для НСК, 400 нМ (конечная концентрация в анализе 200 нМ). Добавить по 10 мкл на лунку, используя Арпсо! 8океп (в контрольные лунки С и Н 13-18 добавить только контрольный буфер).

4. Инкубировать при 37°С в течение одного часа или при комнатной температуре до тех пор, пока реакция не пройдет на 70%.

5. Добавить по 10 мкл люциферазного реагента Рго-теда, который был разбавлен 1:3 в 100 мМ Трис-буфере с 5 мМ МдС1₂ и находился при комнатной температуре.

6. Просчитать люминесцентный сигнал на приборе ЫЬ Лпа1у81 (Мо1еси1аг Беуюез, 8иппууа1е, СА).

- 35 014551

Активность ΐπ νϊίΐΌ по ингибированию остеопороза и/или снижения костной массы

Следующий(е) далее анализ(ы) также можно использовать для оценки способности соединения по настоящему изобретению ингибировать остеопороз и/или снижение костной массы, как описано выше.

(1) Влияние тестируемого соединения на массу тела, состав тела и плотность кости у старых интактных и овариэктомизированных самок крыс

Этот анализ можно использовать для изучения влияний тестируемого соединения в модели старых интактных и овариэктомизированных (ОУХ) самок крыс.

Протокол исследования

Самкам крыс 8ртадие-Оате1еу в возрасте 18 месяцев симулируют или делают операцию по удалению яичников (овариэктомию) (ОУХ), одновременно группу крыс подвергают аутопсии в 0-е сутки, и она служит в качестве контрольных базовых линий. Через одни сутки после операции крыс обрабатывают либо разбавителем, либо тестируемым соединением. Разбавитель или тестируемое соединение вводят дважды в неделю (во вторник и в пятницу) путем подкожной (з.с.) инъекции, при этом тестируемое соединение вводят в средней дозе 10 мг на килограмм массы тела в сутки (10 мг/кг/сутки).

Все крысы получают з.с. инъекцию кальцеина (81дта, 81. Ьошз, МО) в дозе 10 мг/кг для флуоресцентного мечения кости за 2 и 12 суток перед аутопсией. В день аутопсии всех крыс, находящихся под кетамин/ксилазиновой анестезией, взвешивают и подвергают измерению посредством двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ОХА, ΟΌΚ-4500/ν, Но1ощс 1пс., ^аИйат, ΜΑ) с программным обеспечением для сканирования всего тела крысы (Ва! \У1ю1е Вобу 8сап зойтате) с целью определения мышечной и жировой массы тела. Крыс умерщвляют, затем проводят вскрытие и берут кровь сердечной пункцией. Дистальный бедренный метафиз и тела бедренных костей от каждой крысы анализируют посредством периферической количественной компьютерной томографии (рОСТ) и определяют объемные суммарные, трабекулярные и кортикальные содержание и плотность костных минералов.

Анализ с использованием периферической количественной компьютерной томографии (рОСТ): извлеченные бедренные кости сканируют на устройстве для рентгеновской рОСТ (81та1ес ХСТ Везеатсй Μ, Шг1апб Меб1са1 8у81етв, Рой А1к1пзоп, XVI) с программным обеспечением версии 5.40. Поперечный срез толщиной 1 миллиметр (мм) метафиза бедренной кости берут на расстоянии 5,0 мм (проксимальный метафиз бедренной кости, первичное место губчатой кости) и 13 мм (тела бедренных костей, место кортикальной кости) проксимально от дистального конца с размером вокселя (уохе1 81/е) 0,10 мм. Определяют кортикальную кость и анализируют, используя контурный режим 2 и кортикальный режим 4. Внешнюю пороговую величину, установленную на 340 мг/см³, используют для различения кортикальной оболочки от мягкой ткани, а внутреннюю пороговую величину 529 мг/см³ - для различения кортикальной кости вдоль эндокортикальной поверхности. Трабекулярную кость определяют, используя послойный режим 4 с пороговой величиной 655 мг/см³ для различения (суб)кортикальной кости от губчатой. Для того чтобы удостовериться, что (суб)кортикальная кость исключается из анализа, используют дополнительный концентрический слой, составляющий 1% выявленной губчатой кости. Объемные содержание, плотность и площадь определяют как для трабекулярной, так и для кортикальной кости (йатза Т. е! а1., Вопе 23: 155161, 1998; Ке, Η.Ζ. е! а1., Йоитпа1 ой Вопе апб Мтета1 Везеатсй, 16: 765-773, 2001).

Вагинальная гистология: вагинальную ткань фиксируют и заключают в парафин. Нарезают срезы по пять микрон и окрашивают алциановым голубым красителем. Проводят гистологическое исследование эпителиального слоя вагинальной полости и мукополисахарида (секретируемые клетки).

Экспериментальными группами для проведения этого протокола являются следующие:

Группа I: Фоновые контроля.

Группа II: Симуляция + растворитель.

Группа III: ОУХ + растворитель.

Группа IV: ОУХ + тестируемое соединение в дозе 10 мг/кг/сутки (в растворителе).

(2) Анализы заживления переломов (а) Анализ влияния системного введения на заживление переломов

Техника перелома: крыс линии 8ргадие-ОаМеу в возрасте 3 месяцев анестезируют кетамином. На переднемедиальной стороне проксимальной части правой большеберцовой кости или бедренной кости делают надрез 1 см. Далее описывается хирургическая техника на большеберцовой кости. Осуществляют разрез через кость и высверливают отверстие диаметром 1 мм на глубину 4 мм проксимально к дистальной стороне бугристости большеберцовой кости и на 2 мм медиально по отношению к переднему гребню. Интрамедуллярный внутрикостный остеосинтез выполняют с помощью 0,8 мм штыря из нержавеющей стали (максимальная нагрузка 36,3 Н, максимальная жесткость 61,8 Н/мм; протестировано в тех же условиях, что и кости). Никакого высверливания костно-мозговой полости не делают. С помощью специально разработанных регулируемых щипцов с тупыми зажимами путем изгиба в трех точках выполняют стандартизированный закрытый перелом на 2 мм выше места соединения большеберцовой и малоберцовой костей. Принимают меры предосторожности для того, чтобы свести к минимуму повреждение мягких тканей и не сместить перелом. Кожу зашивают швами с помощью хирургической мононити. Операцию проводят в стерильных условиях. Сразу после осуществления внутрикостного остеосинтеза делают рентгенограммы всех переломов и крыс с переломами вне указанной диафизарной области или со

- 36 014551 смещенными штырями исключают. Оставшихся животных случайным образом разделяют на следующие группы по 10-12 животных в каждой подгруппе на момент времени тестирования заживления переломов. В течение 10. 20. 40 и 80 суток первая группа получает ежедневное зондовое питание в виде растворителя (вода: 100%-ный этанол = 95:5) по 1 мл на крысу. в то время как другие получают ежедневное зондовое питание в виде тестируемого соединения от 0.01 до 100 мг/кг/сутки (1 мл/крыса).

На 10. 20. 40 и 80-е сутки 10-12 крыс из каждой группы анестезируют кетамином и умерщвляют путем обескровливания. Большую и малую берцовые кости извлекают путем иссечения и всю мягкую ткань удаляют. Кости от 5-6 крыс из каждой группы хранят в 70%-ном этаноле для гистологического анализа. а кости других 5-6 крыс из каждой группы хранят в забуференном растворе Рингера (+4°С. рН 7.4) для получения рентгенограмм и проведения биомеханического тестирования.

Гистологический анализ: методы гистологического анализа сломанной кости опубликованы ранее в Мокекййе апй Вак (ТНе ЕГГесй оГ Сго\\Н1 Ногтопе оп Ргас1иге НеаНпд ίη Кай: Нй1о1одюа1 Эексприоп. Вопе. 14: 19-27. 1993). Кратко: после умерщвления область перелома выпиливают на расстоянии 3 см с каждой стороны от линии перелома. погружают. не декальцинируя. в метилметакрилат и вырезают фронтальные срезы толщиной 8 мкм на микротоме КеюйегЫипд Ро1уси1. Среднефронтальные срезы. окрашенные с помощью трихромового красителя Массона (Маккоп-ТпсНготе) (включая как большеберцовую кость. так и малоберцовую кость). используют для визуализации клеточного и тканевого ответа на заживление перелома с лечением и без него. Срезы. окрашенные красителем Сириус (8шик) красный. используют для демонстрации особенностей структуры костной мозоли и для дифференциации первичной (теоуеп) кости и пластинчатой кости в области перелома. Выполняют следующие измерения: (1) интервала перелома. измеряемого как кратчайшее расстояние между кортикальными костными концами в переломе. (2) длины костной мозоли и диаметра костной мозоли. (3) общей площади костной массы костной мозоли. (4) костной ткани в ткани внутри костной мозоли. (5) волокнистой ткани в костной мозоли и (6) хрящевой области в костной мозоли.

Биомеханический анализ: методы биомеханического анализа опубликованы ранее Вак и Апйгеаккеп (ТНе ЕГГесй оГ Адшд оп Ргас1иге НеаНпд шКай. Са1с1Г. Тйкие 1п1. 45: 292-297. 1989). Кратко: до проведения биомеханического анализа делают рентгенограммы всех переломов. Механические свойства заживающих переломов анализируют посредством процедуры деструктивного изгиба в трех или четырех точках. Определяют максимальную нагрузку. жесткость. энергию при максимальной нагрузке. деформацию при максимальной нагрузке и максимальное напряжение.

(б) Анализ влияния местного введения на заживление переломов

Техника перелома: в исследовании используют женские или мужские особи гончих собак в возрасте приблизительно 2 года под анестезией. Поперечные радиальные переломы производят посредством медленной непрерывной нагрузки путем изгиба в трех точках. как описано ЬепеНап и др. (ЬепеНап. Т. М.; ВаШдапй. М.; Хипатакег. Ό.Μ.; \Уоой. Р.Е.: ЕГГесй оГ ЕНЭР оп Ргас1иге НеаНпд ш Эодк. 1. Ог11юр. Кек. 3: 499-507. 1985). Для того. чтобы убедиться в полноте разрушения структуры кости. через место перелома протягивают проволоку. После этого выполняют локальную доставку агонистов простагландинов к месту перелома путем медленного высвобождения соединения. доставляемого в виде гранул с медленным высвобождением. или путем введения соединений в подходящей лекарственной форме. такой как раствор или суспензия смазывающего геля. в течение 10. 15 или 20 недель.

Гистологический анализ: методы гистологического анализа сломанной кости опубликованы ранее Ре1ег и др. (Ре1ег. СР.; Соок. \У.О.; Хипатакег. Ό.Μ.; Ргоуок!. М. Т.; 8еейог. 1.6.; Койап. 6.А. ЕГГесй оГ а1епйгопа1е оп 1гас1иге НеаНпд апй Ьопе гетойеНпд ш йодк. 1. Ог11юр. Кек. 14: 74-70. 1996) и МокекНйе и Вак (Т1е ЕГГесй оГ Сго\\1Н Ногтопе оп Ргас1иге НеаНпд т Кай: Нй1о1одюа1 Оекспрйоп. Вопе. 14: 19-27. 1993). Кратко: после умерщвления область перелома выпиливают на расстоянии 3 см с каждой стороны от линии перелома. погружают. не декальцинируя. в метилметакрилат и вырезают фронтальные срезы толщиной 8 мкм на микротоме КеюкегНипд Ро1уси1. Среднефронтальные срезы. окрашенные с помощью трихромового красителя Массона (Маккоп-ТНсНготе) (включая как большеберцовую кость. так и малоберцовую кость). используют для визуализации клеточного и тканевого ответа на заживление перелома с лечением и без него. Срезы. окрашенные красителем Сириус (8шик) красный. используют для демонстрации особенностей структуры костной мозоли и для дифференциации первичной (теоуеп) кости и пластинчатой кости в области перелома. Выполняют следующие измерения: (1) интервала перелома. измеряемого как кратчайшее расстояние между кортикальными костными концами в переломе. (2) длины костной мозоли и диаметра костной мозоли. (3) общей площади костной массы костной мозоли. (4) костной ткани в ткани внутри костной мозоли. (5) волокнистой ткани в костной мозоли. (6) хрящевой области в костной мозоли.

Биомеханический анализ: методы биомеханического анализа опубликованы ранее Вак и Апйгеаккеп (Т1е ЕЕГесй оГ Адшд оп Ргас1иге НеаНпд ш Кай. Са1с1Г. Тйкие 1п1. 45: 292-297. 1989) и Ре1ег и др. (Ре1ег. С.Р.; Соок. XV.О.; Хипатакег. Б.М.; Ргоуок!. М. Т.; 8еейог. 1.6.; Койап. 6.А. ЕГГесй оГ А1епйгопа1е Оп Ргас1иге НеаНпд апй Вопе КетойеНпд 1п Эодк. 1. Ог11юр. Кек. 14: 74-70. 1996). Кратко: до проведения биомеханического анализа делают рентгенограммы всех переломов. Механические свойства заживающих переломов анализируют посредством процедур деструктивного изгиба в трех или четырех точках.

- 37 014551

Определяют максимальную нагрузку, жесткость, энергию при максимальной нагрузке, деформацию при максимальной нагрузке и максимальное напряжение.

Способы лечения аномального клеточного роста у млекопитающего

Это изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста. В одном воплощении этого способа аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая, без ограничения, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточный рак, карциному почечной лоханки, опухоли в центральной нервной системе (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более чем одного вышеупомянутого вида рака. В одном воплощении способ включает введение млекопитающему соединения по изобретению в количестве, которое эффективно в лечении твердой опухоли указанного рака. В одном предпочтительном воплощении твердая опухоль представляет собой рак молочной железы, легкого, ободочной кишки, головного мозга, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы, яичников, кожи (меланома), эндокринной системы, матки, яичка и мочевого пузыря.

В другом воплощении указанного способа указанный аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, без ограничения, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз.

Это изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормонов и антиандрогенов.

Это изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, в том числе человека, содержащей соединение по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанной композиции указанный аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая, без ограничения, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточный рак, карциному почечной лоханки, опухоли в центральной нервной системе (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более чем одного вышеупомянутого вида рака. В другом воплощении указанной фармацевтической композиции указанный аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, без ограничения, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз.

Это изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста, в комбинации с другим противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормонов и антиандрогенов. Это изобретение также предполагает фармацевтическую композицию для лечения аномального клеточного роста, включающую соединение по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство, которые эффективны в лечении ано

- 38 014551 мального клеточного роста, и другой противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормонов и антиандрогенов.

Это изобретение также относится к способу лечения ассоциированного с ангиогенезом расстройства млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства в количестве, которое эффективно в лечении указанного расстройства, в комбинации с одним или более противоопухолевыми агентами, перечисленными выше. Такие расстройства включают раковые опухоли, такие как меланома; глазные расстройства, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, предположительный глазной гистоплазмозный синдром и ретинальная неоваскуляризация, являющаяся следствием пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артрит; расстройства, связанные с потерей кости, такие как остеопороз, болезнь Педжета, гуморальная гиперкальцемия при злокачественном развитии, гиперкальцемия вследствие метастазирующих в кости опухолей и остеопороз, индуцированный лечением глюкокортикоидами; коронарный рестеноз; и некоторые микробные инфекции, включая инфекции, ассоциированные с микробными патогенами, выбранным из аденовируса, гантавирусов, ВоггеНа ЬшдбогГсп, Усгмша §рр., Вогбс1с11а рсПн5515 и 81гсрЮсоссн5 группы А.

Это изобретение также относится к способу (и к фармацевтической композиции для) лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, где применяют количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства в комбинации с количеством одного или более веществ, выбранных из антиангиогенезных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов, причем эти количества совместно эффективны в лечении указанного аномального клеточного роста.

Антиангиогенезные агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9) и ингибиторы СОХ-ΙΙ (циклооксигеназа II), могут быть использованы вместе с соединением по изобретению в способах и фармацевтических композициях, раскрытых в данном описании изобретения. Примеры полезных ингибиторов СОХ-ΙΙ включают СЕЬЕВКЕХ™ (целекоксиб), бекстра (Всх!га) (валдекоксиб), паракоксиб, виокс (Уюхх) (рофекоксиб) и аркоксия (Агсохьа) (эторикоксиб). Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в \УО 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), \УО 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), заявке на европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), заявке на европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), XVО 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), XVО 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), ^О 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), XVО 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), ^О 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), ^О 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), публикации европейского патента 606046 (опубликованного 13 июля 1994 года), публикации европейского патента 931788 (опубликованного 28 июля 1999 г.), ^О 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), XVО 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), XVО 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), ^О 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), международной заявке РСТ № РСТ/1В98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), заявке на европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и публикации европейского патента 780386 (опубликованного 25 июня 1997 г.); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, имеющие незначительную активность в отношении ингибирования ММР1 или не имеющие такой активности. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (то есть ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).

Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММР, полезных в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, являются АС-3340, КО 32-3555, К8 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем списке:

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота;

гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты;

гидроксиамид (2К,3К) 1 -[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3 -метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

3- [[4-(4-фтор-фенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоилциклобутил)амино] пропионовая кислота;

- 39 014551 гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

гидроксиамид 3-[4-(4-хлорфенокси)-бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты;

гидроксиамид (2К,3К) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовая кислота;

гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты;

гидроксиамид 3 -эндо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты и гидроксиамид 3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты;

и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства указанных соединений.

Ингибиторы УЕСР, например 8И-11248, 8И-5416 и 8И-6668 (8идеп 1пс. о£ 8ои1Р 8ап РгаиЫксо, Са11Гогша, И8А), также могут быть объединены с соединением по изобретению. Ингибиторы УЕСР описаны, например, в УО 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.), в международной заявке РСТ № РСТ/1В99/00797 (поданной 3 мая 1999 г.), в УО 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г.), УО 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 г.), патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 г.), УО 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 г.), патенте США 5883113 (выданном 16 марта 1999 г.), патенте США 5886020 (выданном 23 марта 1999 г.), патенте США 5792783 (выданном 11 августа 1998 г.), патенте США № 6653308 (выданном 25 ноября 2003 г.), УО 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 г.), УО 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 г.), УО 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 г.), УО 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 г.), УО 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 г.), УО 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 г.) и УО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другими примерами некоторых конкретных ингибиторов УЕСР являются ΙΜ862 (Су1гап 1пс. о£ К1гк1апБ, Уа§Ыпд1оп, И8А); авастин - анти-УЕСР моноклональное антитело от СепейесР, 1пс. о£ 8ои1Р 8ап РгапсЫсо, СаН£огша; и ангиозим - синтетический рибозим от КФо/уше (Вои1Бег, Со1огаБо) и СЫгоп (ЕтегууШе, Са1Иогша).

Ингибиторы егЬВ2-рецептора, такие как СУ-282974 (С1ахо Уе11соте р1с) и моноклональные антитела АК.-209 (Агопех РРагтасеийсаЛ 1пс. о£ ТНе УооБ1апБ8, Техак, И8А) и 2В-1 (СЫгоп), могут быть введены в комбинации с соединением по изобретению. Такие егЬВ2-ингибиторы включают герсептин, 2С4 и пертузумаб. Такие егЬВ2-ингибиторы включают ингибиторы, описанные в УО 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), УО 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.), УО 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.), УО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), УО 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.), УО 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), патенте США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (выданном 2 марта 1999 г.); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Ингибиторы егЬВ2-рецептора, полезные в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и предварительной заявке США № 60/117346, поданной 27 января 1999 г.; обе они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другие ингибиторы егЬВ2-рецептора включают ТАК-165 (ТакеБа) и СУ-572016 (С1ахо-Уе11соте).

Также было показано, что многие другие соединения, такие как производные стирола, обладают ингибиторными свойствами в отношении тирозинкиназ, и некоторые из тирозинкиназных ингибиторов были идентифицированы как ингибиторы егЬВ2-рецептора. Публикации пяти европейских патентов с более поздней датой, а именно: ЕР 0566226 А1 (опубликовано 20 октября 1993 г.), ЕР 0602851 А1 (опубликовано 22 июня 1994 г.), ЕР 0635507 А1 (опубликовано 25 января 1995 г.), ЕР 0635498 А1 (опубликовано 25 января 1995 г.) и ЕР 0520722 А1 (опубликовано 30 декабря 1992 г.), относятся к некоторым бициклическим производным, в частности хиназолиновым производным, как обладающим противораковыми свойствами, являющихся результатом их ингибиторных свойств в отношении тирозинкиназ. Кроме того, международная заявка на патент УО 92/20642 (опубликованная 26 ноября 1992 г.) относится к некоторым бис-моно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям в качестве тирозинкиназных ингибиторов, полезных в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. Международные заявки на патент УО 96/16960 (опубликованная 6 июня 1996 г.), УО 96/09294 (опубликованная 6 марта 1996 г.), УО 97/30034 (опубликованная 21 августа 1997 г.), УО 98/02434 (опубликованная 22 января 1998 г.), УО 98/02437 (опубликованная 22 января 1998 г.) и УО 98/02438 (опубликованная 22 января 1998 г.) также относятся к замещенным бициклическим гетероароматическим производным в качестве тирозинкиназных ингибиторов, полезных для той же самой цели. Другими заявками на патент, относящимися к проти

- 40 014551 вораковым соединениям, являются международная заявка на патент XVО 00/44728 (опубликованная 3 августа 2000 г.), ЕР 1029853А1 (опубликованная 23 августа 2000 г.) и VΟ 01/98277 (опубликованная 12 декабря 2001 г.); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.

Другие антипролиферативные агенты, которые могут быть использованы с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы ΡΌΟΤγ, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующих заявках на патент США: 09/221946 (поданной 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (поданной 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (поданной 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (поданной 31 марта 2000 г.); 09/202796 (поданной 22 мая 1997 г.); 09/384339 (поданной 26 августа 1999 г.) и 09/383755 (поданной 26 августа 1999 г.); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (поданной 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (поданной 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (поданной 21 января 2000 г.); 60/168217 (поданной 30 ноября 1999 г.) и 60/200834 (поданной 1 мая 2000 г.). Каждая из приведенных выше заявок на патент и предварительных заявок на патент включена в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.

Соединение по изобретению также можно применять с другими агентами, полезными в лечении аномального клеточного роста или рака, включая, без ограничения, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела к СТЬА4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4) и другие агенты, способные блокировать СТЬА4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы, описанные в ссылках, приведенных выше в разделе Предшествующий уровень техники. Специфичные к СТЬА4 антитела, которые можно примененять в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 г.), которая включена в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.

Соединение по изобретению можно применять в виде единственной терапии, или терапия может включать одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, например, выбранное из, например, ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платина, оксалиплатина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, капецитабина, цитозин-арабинозида и гидроксимочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на европейский патент № 239362, такого как №(5-Щ-(3,4-дигидро-2-метил4-оксохиназодин-6-илметил)-Л-метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов ростовых факторов; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как нолвадекс (тамоксифен), или, например антиандрогенов, таких как казодекс (4'-циано-3-(4фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид).

Соединения по настоящему изобретению можно применять по одному или в комбинации с одним или более чем одним из множества противораковых агентов или агентов заместительной терапии. Например, соединения по настоящему изобретению можно применять с цитотоксическими агентами, например одним или более чем одним, выбранным из группы, состоящей из камптотецина, иринотекана НС1 (Камптосар), эдотекарина, 8И-11248, эпирубицина (Элленс), доцетаксела (Таксотер), паклитаксела, ритуксимаба (Ритуксан), бевацизумаба (Авастин), иматиниба мезилата (Гливак), Эрбитукса, гефитиниба (Иресса) и их комбинаций. Изобретение также предполагает применение соединений настоящего изобретения вместе с гормональной терапией, например, эксеместаном (Аромазин), Лупроном, анастрозолом (Аримидекс), тамоксифена цитратом (Нолвадекс), Трелстаром и их комбинациями. Кроме того, согласно изобретению предложено соединение по настоящему изобретению само по себе или в комбинации с одним или более чем одним продуктом заместительной терапии, например продуктом, выбранным из группы, состоящей из Филграстима (Нейпоген), ондансетрона (Зофран), Фрагмина, Прокрита, Алокси, Эменда или их комбинаций. Такое совместное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения.

Соединения по изобретению можно применять с противоопухолевыми агентами, алкилирующими агентами, антиметаболитами, антибиотиками, противоопухолевыми агентами растительного происхождения, производными камптотецина, тирозинкиназными ингибиторами, антителами, интерферонами и/или модификаторами биологического ответа. В этом отношении следующее ниже представляет собой неограничивающий список примеров вторичных агентов, которые можно применять с соединениями по изобретению:

алкилирующие агенты включают, но этим не ограничиваются, Ν-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквоун, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид, АМО-473, алтретамин, АР-5280, апазиквоун, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, Κν-2170, мафосфамид и митолактол; платинакоординированные алкилирующие соединения включают, но этим не ограничиваются, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин или сатрплатин;

антиметаболиты включают, но этим не ограничиваются, метотрексат, 6-меркаптопурин-рибозид,

- 41 014551 меркаптопурин, 5-фторурацил (5-РИ) сам по себе или в комбинации с лейковорином, тегафур, ИРТ, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабина окфосфат, эноцитабин, 8-1, гемцитабин, флударабин, 5азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этинилцитидин, цитозинарабинозид, гидроксимочевину, Т8-1, мелфалан, неларабин, нолатрексед, окфосфат, динатрий преметрексед, пентостатин, пелитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат, видарабин, винкристин, винорелбин; или например, один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на европейский патент № 239362, такой как Х-(5-|Х-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Х-метиламино]2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота;

антибиотики включают, но этим не ограничиваются: акларубицин, актиномицин Ό, амрубицин, аннамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, галарубицин, идарубицин, митомицин С, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин или зиностатин;

агенты для гормональной терапии, например эксеместан (Аромазин), Лупрон, анастрозол (Аримидекс), доксеркальциферол, фадрозол, форместан, антиэстрогены, такие как тамоксифена цитрат (Нолвадекс) и фулвестрант, Трелстар, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол (Фемара), или антиандрогены, такие как бикалутамид, флутамид, мифепристон, нилутамид, Сакобех® (4'-циано-3-(4фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид), и их комбинации;

противоопухолевые вещества растительного происхождения включают, например, вещества, выбранные из ингибиторов митоза, например винбластина, доцетаксела (Таксотер) и паклитаксела;

цитотоксические ингибирующие топоизомеразу агенты включают один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из акларубицина, амонафида, белотекана, камптотецина, 10гидроксикамптотецина, 9-аминокамптотецина, дифломотекана, иринотекана НС1 (Камптосар), эдотекарина, эпирубицина (Элленс), этопозида, эксатекана, гиматекана, луртотекана, митоксантрона, пирарубицина, пиксантрона, рубитекана, собузоксана, 8Х-38, тафлупозида и топотекана, и их комбинации;

иммунологические средства включают интерфероны и множество других повышающих иммунитет агентов. Интерфероны включают интерферон-альфа, интерферон-альфа-2а, интерферон-альфа-2Ь, интерферон-бета, интерферон-гамма-1а или интерферон-гамма-п1. Другие агенты включают РР3512676, филграстим, лентинан, сизофилан, ТераЦис, убенимекс, АР-10, алдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, вакцину меланомы (Корикса), молграмостин, ОпсоУАХ-СЬ, сарграмостим, тазонермин, теклейкин, тималазин, тозитумомаб, Вирулизин, Ζ-100, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, Провендже (Ргоуепде);

модификаторы биологического ответа представляют собой агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка тканевых клеток, с целью придания им противоопухолевой активности. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс;

другие противораковые агенты включают алитретиноин, амплиген, атрасентан, бексаротен, бортезомиб, босентан, кальцитриол, эксисулинд, финастерид, фотемустин, ибандроновую кислоту, милтефозин, митоксантрон, 1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротин, ТЬК-286, Велкад, Тарцева или третиноин;

другие антиангиогенные соединения включают ацитретин, фентретинид, талидомид, золедроновую кислоту, ангиостатин, аплидин, силенгтид, комбретастатин А-4, эндостатин, галофугинон, ребимастат, ремоваб, Ревлимид, скваламин, украин и Витаксин;

платина-координированные соединения включают, но этим не ограничиваются, цисплатин, карбоплатин, недаплатин или оксалиплатин;

производные камптотецина включают, но этим не ограничиваются, камптотецин, 10гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, 8Х-38, эдотекарин и топотекан;

тирозинкиназные ингибиторы представляют собой Иресса или 8И5416;

антитела включают Герцептин, Эрбитукс, Авастин или Ритуксимаб;

интерфероны включают интерферон-альфа, интерферон-альфа-2а, интерферон-альфа-2Ь, интерферон-бета, интерферон-гамма-1а или интерферон-гамма-п1;

модификаторы биологического ответа представляют собой агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка тканевых клеток, с целью придания им противоопухолевой активности. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс; и другие противоопухолевые агенты включают митоксантрон, 1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин или третиноин.

Аномальный клеточный рост, как использовано в данном описании и если не указано иначе, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного торможения). Он включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют в результате экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных или злокачественных клеток других пролиферативных

- 42 014551 заболеваний, ири которых наблюдается аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых оиухолей, которые иролиферируют иосредством рецеиторных тирозинкиназ; (4) любых оиухолей, которые иролиферируют иосредством аберрантной активации серин/треонинкиназ; и (5) доброкачественных или злокачественных клеток других иролиферативных заболеваний, ири которых наблюдается аберрантная активация серин/треонинкиназ.

Соединения ио настоящему изобретению являются сильнодействующими ингибиторами иротеинтирозинкиназ РАК, Аврора-1, Аврора-2 и НдК и таким образом все иодходят для тераиевтического ирименения в качестве антииролиферативных агентов (наиример, иротивораковых), иротивооиухолевых агентов (наиример, эффективных иротив твердых оиухолей), антиангиогенезных агентов (наиример, для остановки или иредотвращения иролиферации кровеносных сосудов) у млекоиитающих, в частности у людей. В частности, соединения ио настоящему изобретению иолезны в иредуиреждении и лечении множества гииериролиферативных расстройств человека, таких как злокачественные и доброкачественные оиухоли иечени, иочки, мочевого иузыря, молочной железы, желудка, яичников, толстой и ирямой кишки, иредстательной железы, иоджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, иеченочные карциномы, саркомы, глиобластомы, оиухоли головы и шеи и другие гииериластические состояния, такие как доброкачественная гииерилазия кожи (наиример, исориаз) и доброкачественная гииерилазия иредстательной железы (наиример, ВРН). В доиолнение к этому иолагают, что соединение ио настоящему изобретению может обладать активностью иротив ряда лейкозов и лимфоидных злокачественностей.

В одном иредиочтительном воилощении настоящего изобретения рак выбран из рака легкого, рака кости, рака иоджелудочной железы, рака желудка, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака гинекологической сферы, рака ирямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака ободочной кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллоииевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака иищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака иаращитовидной железы, рака надиочечника, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака иениса, илоскоклеточного рака, рака иредстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого иузыря, рака иочки или мочеточника, иочечно-клеточного рака, карциномы иочечной лоханки, оиухолей в центральной нервной системе (ЦНС), иервичной лимфомы ЦНС, оиухолей сиинного мозга, головного мозга, аденомы гииофиза или комбинации одного или более чем одного вышеуиомянутого вида рака.

В более иредиочтительном воилощении рак выбран из твердой оиухоли, такой как, без ограничения, рак молочной железы, легкого, ободочной кишки, головного мозга (наиример, глиобластома), иредстательной железы, желудка, иоджелудочной железы, яичников, кожи (меланома), эндокринной системы, матки, яичка и мочевого иузыря.

Соединения ио настоящему изобретению также могут быть иолезны в лечении доиолнительных расстройств, в которые вовлечены аберрантная эксирессия лиганд/рецеиторных взаимодействий или активация, или связанные с иередачей сигнала события, ассоциированные с различными иротеинтирозинкиназами. Такие расстройства могут включать расстройства, ассоциированные с нервными клетками, (нейро)глией, астроцитами, гииоталамусом и другими железами, макрофагами, эиителием, стромой и бластоцитами, в которые вовлечены аберрантные функционирование, эксирессия, активация или иередача сигнала егЬВ-тирозинкиназы. Кроме того, соединения ио настоящему изобретению могут иметь тераиевтическое ирименение в восиалительных, ангиогенных и иммунологических расстройствах иутем вовлечения как идентифицированных, так и все еще неидентифицированных тирозинкиназ, которые ингибируются соединениями ио настоящему изобретению.

Конкретный асиект этого изобретения относится к сиособам лечения или иредуиреждения состояния, характеризующегося сниженной костной массой, у млекоиитающего (в том числе человека), включающим введение млекоиитающему, нуждающему в таком лечении состояния, характеризующегося сниженной костной массой, лечащего количества соединения ио изобретению или фармацевтически ириемлемой соли указанного соединения.

Это изобретение, в частности, относится к таким сиособам, где состоянием, характеризующимся сниженной костной массой, является остеоиороз, хруикость, ассоциированный с остеоиорозом иерелом, дефект кости, детская идиоиатическая иотеря кости, альвеолярная иотеря кости, мандибулярная иотеря кости, иерелом кости, остеотомия, иериодонтит или врастание иротеза.

Конкретный асиект этого изобретения относится к сиособам лечения остеоиороза у млекоиитающего (в том числе человека), включающим введение млекоиитающему, нуждающемуся в таком лечении, лечащего остеоиороз количества соединения ио изобретению или фармацевтически ириемлемой соли указанного соединения.

Другой асиект этого изобретения относится к сиособам лечения иерелома кости или ассоциированного с остеоиорозом иерелома у млекоиитающего, включающим введение млекоиитающему, нуждающемуся в таком лечении, лечащего иерелом кости или лечащего ассоциированный с остеоиорозом иерелом количества соединения ио изобретению или фармацевтически ириемлемой соли указанного соединения.

- 43 014551

Использованный в данном описании термин лечение, если не указано иначе, означает реверсирование, облегчение, подавление развития или предупреждение расстройства или состояния, к которым применяется такой термин, либо одного или более чем одного симптома такого расстройства или состояния. Использованный в данном описании термин лечение, если не указано иначе, относится к акту лечения как таковому, определенному непосредственно выше как лечение.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены ранее, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Согласно изобретению далее предложен способ приготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены ранее, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Для упомянутых выше терапевтических применений вводимые дозировки будут, несомненно, изменяться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, желаемого лечения и показанного расстройства. Суточная дозировка соединения формулы (1)/соли/сольвата (активного ингредиента) может лежать в диапазоне от 1 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 250 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг.

Настоящее изобретение также охватывает композиции замедленного высвобождения.

Способы введения соединений по изобретению

Введение соединений по настоящему изобретению (далее активное(ые) соединение(я)) может быть осуществлено любым способом, позволяющим осуществлять доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (в том числе внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение.

Количество вводимого активного соединения будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта, серьезности расстройства или состояния, скорости введения, наличия соединения в распоряжении и усмотрения назначающего лечение врача. Тем не менее, эффективная дозировка лежит в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в разовой или разделенных дозах. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозировок меньше низшего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточны, в то время как в других случаях могут быть использованы более высокие дозы, не вызывающие никакого вредного побочного эффекта, при условии, что такие более высокие дозы первоначально делят на несколько малых доз для введения в течение всего дня.

Активное соединение можно применять в виде единственной терапии, или терапия может вовлекать одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, например, выбранное из, например, ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, цитозин-арабинозида и гидроксимочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на европейский патент № 239362, такого как N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов ростовых факторов; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как Νοίναάοχ® (тамоксифен), или, например антиандрогенов, таких как Саюбех® (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'(трифторметил)-пропионанилид). Такое совместное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения.

Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, подходящей для перорального введения - в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, композиций замедленного высвобождения, раствора, суспензии; для парентеральной инъекции - в виде стерильных раствора, суспензии или эмульсии; для местного введения - в виде мази или крема; или для ректального введения - в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть в стандартных лекарственных формах, подходящих для разового введения точно определенных дозировок. Фармацевтическая композиция будет содержать традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. В дополнение к этому она может содержать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и так далее.

Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных со

- 44 014551 единений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы при желании могут быть подходящим образом забуферены.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. При желании фармацевтические композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие, эксципиенты и тому подобное. Так, таблетки для перорального введения, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, часто очень полезными для таблетирования оказываются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в мягких и твердых желатиновых капсулах. Поэтому предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, то активное соединение в них может быть объединено с разнообразными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, при желании, с эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

Способы приготовления различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или будут очевидны специалистам в данной области техники. Смотри, например, Кетшдоп'к Рйагтасеибса1 8с1епсе§, Маск РиЫщЫпд Сотрапу, ЕаЧег. Ра., 15-е издание (1975).

Примеры и подготовительные примеры, предлагаемые ниже, дополнительно иллюстрируют и демонстрируют соединения по настоящему изобретению и способы получения таких соединений. Следует понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничен объемом следующих далее примеров и подготовительных примеров. В следующих далее примерах молекулы с единственным хиральным центром, если не отмечено иначе, существуют в виде рацемической смеси. Такие же молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не отмечено иначе, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Индивидуальные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.

Примеры

В тех случаях, когда в приведенных ниже подготовительных примерах и примерах имеется ссылка на хроматографию ЖХВД, используемые общие условия, если не указано иначе, будут следующими. Используемой колонкой является 2ОКВАХ™ КХС18-колонка (производства Не\\'1е11 Раскагб) длиной 150 мм и внутренним диаметром 4,6 мм. Образцы исследуют на системе Не\\'1е11 Раскагб-1100. Используют метод с градиентом растворителя от 100-процентного буфера ацетат аммония/уксусная кислота (0,2М) до 100-процентного ацетонитрила в течение 10 мин. Затем систему подвергают циклу промывки с использованием 100-процентного ацетонитрила в течение 1,5 мин, а затем 100-процентного буферного раствора в течение 3 мин. Скорость потока в течение этого периода постоянна и равна 3 мл/мин.

Примеры Общие методы Методы ЖХВД

В тех случаях, когда в приведенных подготовительных примерах и примерах имеется ссылка на хроматографию ЖХВД, используемые общие условия, если не указано иначе, будут следующими. Используемой колонкой является 2ОКВАХ™ ЕсНрке ХОВ-С8-колонка (производства АдПеп1) длиной 150 мм и внутренним диаметром 4,6 мм. Образцы исследуют на системе серии АдПеп1 1100. Используют метод с градиентом растворителя от 100-процентного буфера ацетат аммония/уксусная кислота (0,2М) до смеси из 15% буфера ацетат аммония/уксусная кислота (0,2М) и 85% ацетонитрила в течение 8 мин, а затем до 100-процентного ацетонитрила в течение 1 мин. Затем систему подвергают циклу промывки от 100-процентного ацетонитрила до 100-процентного буферного раствора в течение 2 мин. Скорость потока в течение этого периода постоянна и равна 3 мл/мин.

Другие конкретные методы приведены далее.

Метод А1.

ЖХВД-анализы проводили с использованием КеНазП ВЭХ-С18-колонки (4,6 / 100 мм) с УФ детектированием при 223 нм (Метод А) или 8утте1гу С 18-колонке (4,6 / 250 мм) с УФ детектированием при 254 нм (Метод В), используя стандартную программу для градиента растворителя.

А = вода с 0,05% (об./об.) трифторуксусной кислоты,

В = ацетонитрил с 0,05% (об./об.) трифторуксусной кислоты.

- 45 014551

Метод В1.

Время (мин)	Поток (мл/мин)	%А	%в
0,0	1,0	90,0	10,0
20,0	1,0	10,0	90,0
35,0	1,0	10,0	90,0

Метод А.

Колонка: Х(егга М8 С18 (4,6 х 50 мм; 3,5 мкм).

Градиент: Н₂О/СН₃СЖ2% ИН₄ОН в Н₂О от 85:10:5 на момент времени 0 мин до 0:95:5 на момент времени 5 мин при 2 мл/мин.

Метод В.

Колонка: АИапйк бС18 (4,6 х 50 мм; 5 мкм).

Градиент: Η₂О/СΗ₃СN/1% ТФУ (трифторуксусная кислота) в Н₂О от 85/10/5 до 25/70/5 в течение 5 мин при 2 мл/мин.

Метод С.

Колонка: Х(егга М8 С8 (4,6 х 50 мм; 3,5 мкм).

Градиент: Н₂О/СН₃СЖ2% ИН₄ОН в Н₂О от 90/5/5 до 35/60/5 в течение 5 мин при 2 мл/мин.

Метод Р.

Колонка: ^а(егк 8утте(гу С8 (4,6 х 50 мм; 4,6 мкм).

Градиент: Н₂О/СН₃СИ/1% ТФУ в Н₂О от 94:5:1 на момент времени 0 мин до 4:95:1 на момент времени 3,5 мин, от 4:95:1 на момент времени 3,5 мин до 4:95:1 на момент времени 4 мин при 2 мл/мин.

Метод Е.

В тех случаях, когда в приведенных подготовительных примерах и примерах имеется ссылка на хроматографию ЖХВД, используемые общие условия, если не указано иначе, будут следующими. Используемой колонкой является 2ОКВАХ™ ЕсНрке ХИВ-С8-колонка (производства АдПеп!) длиной 150 мм и внутренним диаметром 4,6 мм. Образцы исследуют на системе серии Адбеп! 1100. Используют метод с градиентом растворителя от 100-процентного буфера ацетат аммония/уксусная кислота (0,2М) до смеси из 15% буфера ацетат аммония/уксусная кислота (0,2 М) и 85% ацетонитрила в течение 8 мин, а затем до 100-процентного ацетонитрила в течение 1 мин. Затем систему подвергают циклу промывки от 100-процентного ацетонитрила до 100-процентного буферного раствора в течение 2 мин. Скорость потока в течение этого периода постоянна и равна 3 мл/мин.

Метод Г.

В тех случаях, когда в приведенных подготовительных примерах и примерах имеется ссылка на хроматографию ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спекрометрия), используемые общие условия, если не указано иначе, будут следующими. Используют жидкостной манипулятор СПкоп™ 215 1к.|шб Напб1ег, совместимый с Уапап С8-колонкой и Сбкоп ЖХВД-насосом. В этой хроматографической системе используется бинарная система растворителей, состоящая из кислотного раствора (состоящего из 98% воды, 1,99% ацетонитрила и 0,01% муравьиной кислоты) и ацетонитрильного раствора (состоящего из 99,995% ацетонитрила и 0,005% муравьиной кислоты). Используют метод с градиентом растворителя от смеси из 95% кислотного раствора и 5% ацетонитрильного раствора до смеси из 80% кислотного раствора и 20% ацетонитрильного раствора в течение 1 мин, потом до смеси из 50% кислотного раствора и 50% ацетонитрильного раствора в течение периода времени 1,3 мин, а затем до 100-процентного ацетонитрильного раствора в течение 1,2 мин. Затем систему подвергают циклу уравновешивания от 100%-ного ацетонитрильного раствора до смеси из 95% кислотного раствора и 5% ацетонитрила в течение 0,2 мин. Скорость потока в течение этого периода постоянна и равна 1 мл/мин.

Метод С.

Реакционные смеси очищали препаративной ЖХВД на системе 8Ытаб/и с использованием стальной ^а(егк 8ипГ1ге С18-колонки, 5 мкм, 3,0 х 5,0 мм. Подвижная фаза, скорость потока 18,0 мл/мин, вода (градиент 95-0%) и ацетонитрил (градиент 5-100%), с использованием 1% трифторуксусной кислоты в воде (2,0 мл/мин) в качестве модификатора.

Пример 1.

(+/-)-N-(3-{[2-(12,12-Диоксо-12λ⁶-тиа-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-иламино)-5трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)-Ы-метилметансульфонамид (1)

- 46 014551

Стадия 1. 12,12-Диоксид (+/-)-4-нитро-12-тиа-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триена (С4)

12,12-Диоксид 12-тиа-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триена (С3) (см. 1. СНет. δο^ Регк. Тгапк. I, 1981(7), 1846) (407 мг; 1,96 ммоль) осторожно растворяли в 6,00 мл холодной Η₂δΟ₄, и полученный раствор охлаждали до -10°С (баня ^СЕлед). Полученный коричневый раствор обрабатывали порциями ΚΝΟ₃ (198 мг; 1,96 ммоль) таким образом, чтобы внутренняя температура реакционной смеси никогда не превышала -8°С. Реакционную смесь перемешивали при приблизительно -10°С в течение дополнительных пяти минут и выливали на лед. Полученную мутную ледяную смесь перемешивали до тех пор, пока весь лед не растаял, и полученную водную смесь промывали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Μ^δΟ₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая С4 в виде бледно-желтого твердого вещества (397 мг; 1,56 ммоль, выход 80%). СпН^О^: ГХ(газовая хроматография)/МС(массспектрометрия) Κΐ (время удерживания) = 5,07 мин; т/ζ 237, 189 (Ьр (основной пик)), 174, 161, 141, 128, 115.

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ 8,30 (б, 1= 8,3 Гц, 1Η), 7,25 (δ, 1Η), 7,56 (б, 1= 8,3 Гц, 1Η), 4,26 (бб, 1= 10,7, 4,9 Гц, 2Η), 2,68-2,60 (т, 2Η), 2,11-2,03 (т, 2Η), 1,57-1,52 (т, 1Η), 0,87-0,74 (т, 1Η) млн^-1.

Стадия 2. (+/-)-12,12-Диоксо-12Х⁶-тиа-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-иламин (С5)

Смесь С4 (397 мг (1,56 ммоль)), ΕΐΟΗ (3,00 мл) и циклогексена (790 мл; 7,80 ммоль) осторожно обрабатывали палладием на угле (832 мг; 0,780 ммоль) и нагревали до 60°С. Через три часа реакционную смесь оставляли охлаждаться до 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на диоксиде кремния (40% ΕΐΟΑс в гексанах), получая С5 в виде белого твердого вещества (78 мг; 0,358 ммоль, 23%). ΟιΗ₁₃ΝΟ₂δ: ГХ/МС Κΐ = 2,94 мин; т/ζ 159 (Ьр), 144, 130.

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ 6,69-6,67 (т, 2Η), 4,06 (б, 1= 5,2 Гц, 1Н), 4,02 (б, 1=4,7 Гц, 1Η), 2,56-2,51 (т, 2Η), 2,00-1,95 (т, 2Η), 1,48-1,44 (т, 1Η), 1,00-0,93 (т, 1Η) млн^-1.

Стадия 3. (+/-)-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-ил)-(12,12-диоксо-12Х⁶-тиа-трицикло [6.3.1.0^2,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-амин (С6)

Раствор 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (78 мг; 0,358 ммоль) и смеси 1/1 (об./об.) третВиОН и дихлорэтана (400 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали раствором ΖηΟ₂ (715 мл (0,715 ммоль; 1,0 молярным в Εΐ₂Ο)) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь обрабатывали взвесью С5 в смеси 1/1 трет-ВиОН/СН₂С1₂ (800 мл), а затем диизопропилэтиламином (по каплям, 125 мл; 0,715 ммоль). Через пять минут смесь нагревали до 50°С. Через 4 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с МеОН, и образовавшееся вещество собирали фильтрованием, получая С6 в виде белого твердого вещества (52 мг; 0,129 ммоль, 36%). С^вСГР^ОгЗ: ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 402/404 (МН⁺);

Ή-ЯМР (Б..-ДМСО) δ 10,8 (δ, 1Н), 8,81 (δ, 1Н), 7,69 (δ, 1Η), 7,68 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 4,42-4,37 (т, 2Н), 2,39-2,24 (т, 2Н), 1,94-1,90 (т, 2Н), 1,38-1,34 (т, 1Н), 0,79-0,60 (т, 1Н) млн^-1.

Стадия 4.

Смесь С6 (51 мг; 0,126 ммоль) и смеси 1:1 (об./об.) трет-ВиОН и дихлорэтана (500 мкл) добавляли к смеси N-(3-аминометил-пиридин-2-ил)-N-метил-метансульфонамида (38 мг; 0,139 ммоль) и диизопропилэтиламина (66 мкл; 0,378 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в герметично закрытом флаконе. Через два часа горячую реакционную смесь наносили непосредственно на диоксид кремния при пониженном давлении, очищали хроматографией (99:1:0,1 0ΗΟ₃:0Η₃ΟΗ:ΝΗ₄ΟΗ) и концентрировали при пониженном давлении, получая 1 в виде белого твердого вещества (13 мг; 0,0223 ммоль, 18%). ЖХ/МС (Метод Р) Κΐ = 2,26 мин; т/ζ 583,2. ЖХВД Κΐ = 6,40 мин.

Пример 2. N-(3-{[2-(10-Метансульфонил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)-N-метилметансульфонамид (2)

Стадия 1. (+/-)-10-Метансульфонил-4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2,4,6-триен (С7)

4-Нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2,4,6-триен (150 мг; 0,734 ммоль) (см. международную публикацию № АО 01/062736) объединяли с пиридином (3,00 мл) и охлаждали до -10°С в бане NаС1/лед. Медленно добавляли метансульфонилхлорид (74 мкл; 0,954 ммоль) и смесь оставляли достигать температуры окружающей среды (отмечали изменение окраски до оранжевого цвета).

Через два часа реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли воду (500 мкл). Смесь

- 47 014551 концентрировали при пониженном давлении и полученное оранжевое твердое вещество объединяли с минимальным количеством смеси СΗС1₃:СΗ₃ΟΗ:NΗ₄ΟΗ (99:1:0,1). Полученную оранжевую смесь фильтровали и твердую фазу собирали, получая С7 в виде кристаллического белого твердого вещества (56 мг; 0,230 ммоль, выход 31%). Фильтраты очищали на силикагеле (99:1:0,1 СΗС1₃:СН₃ОН:NΗ₄ΟΗ), получая дополнительное количество С7. С^НиНОдЗ: ГХ/МС К! = 5,53 мин; т/ζ 282 (М1 (молекулярный ион)), 128, 122 (Ьр).

¹Н-ЯМР (О₆-ДМСО) δ 8,16 (к, 1Н), 8,10 (б, 1= 7,9 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1= 7,9 Гц, 1Н), 3,48-3,38 (т, 5Н), 3,24-3,19 (т, 2Н), 2,54 (к, 3Н), 2,27-2,21 (т, 1Н) млн^-1.

Стадия 2. (+/-)-10-Метансульфонил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2,4,6-триен-4-иламин (С8)

Смесь С7 (207 мг; 0,734 ммоль) и смеси 5:4:3 (об./об.) диоксан/Е!ОН/Н₂О (5,00 мл) последовательно обрабатывали ΝΗΟ (157 мг; 2,94 ммоль) и порошкообразным железом (205 мг; 3,67 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С в слабом потоке азота. Через три часа реакционную смесь оставляли охлаждаться до 25°С, разбавляли Е!ОАс и Н₂О и фильтровали через диатомовую землю. Полученную органическую фазу собирали, сушили над Мд§О₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая С8. Это соединение использовали без дальнейшей очистки. С^Н^НО^: ЖХ/МС (Метод Е) 253,1 (МН⁺);

Ή-ЯМР (О₆-ДМСО) δ 6,89 (б, 1= 7,8 Гц, 1Н), 6,50 (к, 1Н), 6,36 (б, 1= 7,8 Гц, 1Н), 4,92 (Ьк, 2Н), 3,403,31 (т, 2Н), 3,18-3,13 (т, 2Н), 3,02 (Ьк, 2Н), 2,50 (к, 3Н), 2,10-2,08 (т, 1Н), 1,72-1,67 (б, 1= 10,9 Гц, 1Н) _млн ^-1 _.

Стадия 3. N-{3-[(2-Хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)-метил]-пиридин-2-ил}-N-метилметансульфонамид (247 мг; 0,624 ммоль) (см. \УО 2005023780) объединяли с диоксаном (1,00 мл) и С8 (158 г; 0,624 ммоль) и диизопропилэтиламином (255 мл; 1,47 ммоль) и нагревали до 110°С в слабом потоке азота. Через 16 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали на диоксиде кремния (95:5:0,5 СΗС1₃:СΗ₃ΟΗ:NΗ₄ΟΗ) до получения 2 в виде белой пены (61 мг; 0,0997 ммоль, 16%). СйНЕНО^: ЖХ/МС (Метод Е) т/ζ 612,3 (МН⁺);

Ή-ЯМР (О.-ДМСО) δ 8,22 (к, 1Н) млн^-1.

Пример 3. (+/-)-N-Метил-N-(3-{[2-(10-трифторацетил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5триен-4-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)метансульфонамид (3)

Смесь 1-(4-амино-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2,4,6-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанона (158 г; 0,624 ммоль) (см. международные публикации №№ \¥О 01/076576А2, \УО 01/062736А1, \УО 99/35131 и Европейский патент № ЕР 1078637), 1,4-диоксана (1,00 мл), N-{3-[(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4иламино)метил]пиридин-2-ил}-N-метилметансульфонамида (247 мг; 0,624 ммоль) и П1АЕ (255 мл; 1,47 ммоль) нагревали до 110°С в слабом потоке азота. Через 16 ч смесь концентрировали и полученный остаток очищали на диоксиде кремния (95:5:0,5 СΗС1₃:СΗ₃ΟΗ:NΗ₄ΟΗ), получая (+/-)-N-метил-N-(3-{[2(10-трифторацетил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-иламино)-5трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)метансульфонамид (3) в виде белой пены (78 мг; 0,124 ммоль; 20%). СеН^вНО^: ЖХ/МС (Метод Е) 630,3 (МН⁺);

¹⁹Е-ЯМР (О₆-ДМСО) δ -60,38, -67,99 (в отношении 1:1) млн^-1.

Пример 4. (+/-)-N-(3-{[2-(10-Аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)-N-метилметансульфонамид (4)

Раствор 3 и тетрагидрофурана (2,00 мл) обрабатывали тремя кристаллами хлорида бензилтриэтиламмония и 40%-ным водным №1ОН (2,00 мл) и полученную двухфазную реакционную смесь нагревали до 70°С в атмосфере азота. Через 16 ч смесь оставляли охлаждаться до 25°С. Органическую фазу собирали и водный слой промывали Е!ОАс. Объединенные органические фазы сушили над Мд§О₄, концентрировали при пониженном давлении и очищали на диоксиде кремния (92:8:0,8 СΗС1₃:СΗ₃ΟΗ:NΗ₄ΟΗ), получая 32 г 4 в виде желтой пены. Желтую пену растворяли в минимальном количестве СН₂С1₂ при °С и медленно добавляли 15 мкл (0,0600 ммоль) 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане. Полученную белую взвесь перемешивали в слабом потоке азота в течение одного часа и фильтровали, получая 4 в форме соли гидрохлорида в виде белого твердого вещества (25 мг; 0,0474 ммоль; 38%). С24Н26ЕНО28: ЖХВД К! = 5,10 мин; ЖХ/МС (Метод Е) т/ζ 534,4 (МН⁺).

Пример 5. N-Метил-N-(3-{ [2-(9-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)метансульфонамид (5)

Стадия 1. 2,2,2-Трифтор-1-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил)-этанон (С11)

Раствор 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталина (смотри ЮС, 1966(31), 764) в сухом СН₂С1₂ (40,0 мл) и ЭМЕ (1,92 мл; 11,0 ммоль) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусным ангидридом (1,55 мл; 11,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно достигать 25°С в атмосфере азота. Через пять часов полученную зеленую реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали 2,00 мл воды для погашения любого оставшегося ангидрида. Добавляли водный №1ОН (1н.) и фазы разделяли. Водный слой промывали СН₂С1₂ и объединенные органические слои сушили над Мд§О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученное темное масло обрабатывали Е!ОАс, перемешивали с активированным древесным углем, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали при пониженном давлении, получая С11 в виде коричневого масла (1,65 г; 6,80 ммоль; выход 68%). ГХ/МС К! = 2,22 мин, т/ζ 241

- 48 014551 (ΜΙ), 213 (Ьр), 116;

¹⁹Р-ЯМР (11-ДМСО) δ -71,50 млн^-1.

Стадия 2. (+/-)-2,2,2-Трифтор-1-(6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил)этанон (С12)

Раствор трифторметансульфоновой кислоты (1,20 мл; 13,6 ммоль) и дихлорметана (7,00 мл) охлаждали до 0°С и осторожно обрабатывали раствором ΗNОз (300 мл; 6,80 ммоль); в ироцессе обработки отмечали образование дыма и образование твердого вещества. Полученную смесь иеремешивали в течение доиолнительных 15 мин ири 0°С, охлаждали до -78°С и обрабатывали ио каилям раствором С11 (1,65 г; 6,80 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (10,0 мл). После иеремешивания в течение 1 ч ири -78°С смесь нагревали до 0°С и оставляли стоять в течение одного часа ири 0°С. Затем реакционную смесь осторожно выливали в интенсивно иеремешиваемую ледяную воду и иосле того, как лед растаял, добавляли СН₂С1₂. Полученную органическую фазу собирали и водный слой иромывали СН₂С1₂. Объединенные органические фазы сушили над Мд8О₄ и концентрировали ири иониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали на диоксиде кремния (20% ЕЮАс в гексанах), иолучая С12 в виде желтой иены (1,05 г; 3,69 ммоль; выход 54%). С₁₂Н₁₀Р₃КО: ХИАД (химическая ионизация ирм атмосферном давлении) т/ζ 286,1 (М^-), ¹⁹Р-ЯМР (И.-ДМСО) δ -71,55 млн^-1.

¹⁹Р-ЯМР (И-ДМСО) δ -71,55 млн^-1.

Стадия 3. (+/-)-1 -(6-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил)-2,2,2-трифторэтанон (С13):

Соединение С13 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для С8 на стадии 2 иримера 2, за исключением того, что вместо С7 исиользовали 2,2,2-трифтор-1-(6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эииазанонафталин-9-ил)этанон (570 мг; 1,99 ммоль), иолучая С13 в виде желтовато-коричневатой иены (430 мг; 1,67 ммоль; 84%).

СпНцР^О: ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 257,1 (МН⁺).

¹Н-ЯМР (Э₆-ДМСО) δ 6,98 (т (Р-сочетание (Р-соир1шд)), 1Н), 6,57 (к (Р-сочетание), 1Н), 6,31 (й, 1= 7,9 Гц, 1Н), 5,15 (Ьк, 2Н) млн^-1.

Стадия 4. Соединение 5 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для 3 в иримере 3, за исключением того, что вместо 1-(4-амино-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2,4,6-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанона исиользовали 1-(6-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил)-2,2,2-трифторэтанон (180 мг; 0,700 ммоль), иолучая 5 в виде светло-желтой иены (180 мг; 0,700; выход 53%). С^Н^Р^О^: ЖХВД Βΐ = 7,31 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 616,3 (МН⁺).

Пример 6. (+/-)-N-Метил-N-(3-{[2-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-6-иламино)-5трифторметилииримидин-4-иламино]метил}ииридин-2-ил)метансульфонамид (6)

Соединение 6 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для 4 в иримере 4, за исключением того, что вместо 3 исиользовали 5 (8 мг; 0,0153 ммоль), иолучая 6 в виде белого твердого вещества (8 мг; 0,0153 ммоль; выход 7%).

С^Д^О^: ЖХВД Βΐ = 4,80 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 520,3 (МН⁺).

Пример 7. Ν-(3-{ [2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-6-иламино)-5трифторметилииримидин-4-иламино]метил}ииридин-2-ил)-N-метилметансульфонамид (7)

Стадия 1. (+/-)-6-Нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин (С14)

Соединение С14 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для 4 в иримере 4, за исключением того, что вместо 3 исиользовали С12 (480 мг; 1,68 ммоль), иолучая С14 в виде белого твердого вещества (250 мг; 1,31 ммоль; выход 78%). С₁₀Н₁(№О₂: ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 191,1 (МН⁺).

Ή-ЯМР (С1)_;О1)) δ 8,08 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,43 (й, 1=7,9 Гц, 1Н) млн^-1.

Стадия 2. (+/-)-9-Метансульфонил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин (С15)

Соединение С15 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для С7 на стадии 2 иримера 2, за исключением того, что вместо 4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2,4,6-триена исиользовали С14 (250 мг; 1,31 ммоль). В результате реакции иолучали С15 в виде кристаллического бежевого твердого вещества (350 мг; 1,30 ммоль; выход 99%).

С_ПН₁₂К₂О₄8: Ή-ЯМР (С1)_;О1)) δ 8,24 (к, 1Н), 8,19 (й, 1= 7,7 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1= 7,7 Гц, 1Н), 2,48 (к, 3 Н) млн^-1.

Стадия 3. (+/-)-9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-6-иламин (С16)

Соединение С16 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для С8 на стадии 1 иримера 2, за исключением того, что вместо С7 исиользовали С15 (350 мг; 1,30 ммоль), иолучая С16 в виде желтоватокоричневатого твердого вещества (269 мг; 1,12 ммоль; выход 86%). СпН₁₄К₂О₂8: ГХ/МС Βΐ = 4,72 мин; т/ζ 238 (ΜΙ), 210, 131 (Ьр);

Ή-ЯМР (И.-ДМСО) δ 6,94 (й, 1= 7,9 Гц, 1Н), 6,55 (к, 1Н), 6,29 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,06 (Ьк, 2Н), 2,18 (к, 3Н) млн^-1.

Стадия 3.

Соединение 7 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для 3 в иримере 3, за исключением того, что вместо 1-(4-амино-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2,4,6-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанона исиользовали С16 (269 мг; 1,12 ммоль), иолучая 7 в виде желтовато-коричневатой иены (0,570 ммоль, 342

- 49 014551 мг; выход 61%). С₂₄Н₂₆Е₃^О₄8₂: ЖХВД К1 = 6,43 мин.

Пример 9. Ν-(3-{ [2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5трифторметилпиримидин-4-иламино]метил}пиридин-2-ил)-Н-метилметансульфонамид (Энантиомер 2) (9)

Соединение 7 (рацемат) примера 7 разделяли на препаративной ЖХВД-колонке СЫга1рак АЗ (10 х 50 см), используя смесь 3:2 (об./об.) гептан/этанол в качестве подвижной фазы при скорости 275 мл/мин. Элюент, содержащий энантиомер, элюирующийся медленнее, концентрировали при пониженном давлении, получая 9 в виде белой пены. С₂₄Н₂₃Р₃Л₂О₄8₂: препаратов. ЖХВД К1 = 12,59 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 598,2 (МН⁺).

Пример 10. 1-[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2-метоксиэтанон (10) (Способ А)

Стадия 1. (+/-)-2,2,2-Трифтор-1-(4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)этанон (С17)

Раствор 1-(10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанона (49,9 г; 196 ммоль) (4) (см. О'ЭоппеП е1 а1., ЮС, 2004 (69,7), 5756-59 и международные публикации №№ VΟ 04/063164 и VΟ 99/35131) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (100 мл) охлаждали в бане ацетон/лед и обрабатывали по каплям дымящей НNΟз в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, пока температура ледяной бани поднималась до 0°С, а затем в течение 1 дополнительного часа. Ледяную баню удаляли, избыток NΟ₂ удаляли в потоке азота, а ТФУ удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в 300 мл ледяной воды и экстрагировали СН₂С1₂ (3х 200 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным №С1 (1 х 100 мл) и насыщенным NаНСΟз (1 х 100 мл). Органическую фазу сушили над МдЗО₄ и пропускали через набивку из 200 г силикагеля (230-400 меш) с элюированием СН₂С1₂ (2000 мл). Полученный элюент концентрировали при пониженном давлении, получая С17 в виде бледно-желтого твердого вещества (55,4 г; 184 ммоль; выход 94%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э₆) δ млн^-1 2,1 (б, 1= 11,2 Гц, 1Н), 2,3 (бб, 1=10,8, 5,4 Гц, 1Н), 3,2 (бб, I = 12,9, 4,6 Гц, 1Н), 3,4 (б, 1= 4,6 Гц, 2Н), 3,7 (т, 1Н), 3,8 (т, 1Н), 4,1 (б, 1=12,9 Гц, 1Н), 7,5 (ΐ, 1= 8,5 Гц, 1Н), 8,1 (б, 1= 7,9 Гц, 1Н), 8,2 (бб, 1= 10,8, 2,1 Гц, 1Н) млн^-1.

Стадия 2. (+/-)-4-Нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен (С18)

Раствор С17 (45,4 г; 157 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (300 мл) по каплям обрабатывали моногидратом гидроксида лития (9,4 г; 224 ммоль) в Н2О (75 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали 250 мл смеси 1:1 (об./об.) воды, насыщенной №С1, и концентрированного ЛН₄ОН и экстрагировали СН₂С1₂ (2 х 200 мл). Объединенные органические слои сушили над К₂СО₃ и концентрировали при пониженном давлении, получая С18 в виде оранжевого твердого вещества (32 г; 155 ммоль; выход 99%). С18 использовали без дальнейшей очистки.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э₆) δ млн^-1 1,7 (б, 1= 0,4 Гц, 1Н), 1,9 (б, 1= 10,4 Гц, 1Н), 2,3 (т, 1Н), 2,6 (бб, 1= 12,3, 1,9 Гц, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 3,0 (б, 1= 13,7 Гц, 2Н), 7,4 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,0 (8, 1Н), 8,0 (бб, 1= 8,1, 2,3 Гц, 1Н) млн^-1.

Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (+/-)-4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10карбоновой кислоты (С19)

К раствору С18 (2,00 г; 9,78 ммоль) в 10 мл ацетонитрила добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,12 г; 9,78 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток повторно растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 25мл) и рассолом (2 х 25 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали этилацетатом (50 мл), а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный желтый остаток подвергали хроматографии на силикагеле (25% ЕЮАс:гексаны) и концентрировали при пониженном давлении, получая С19 в виде

- 50 014551 бесцветного масла (2,7 г; 9,3 ммоль; выход 95%). ЖХВД Я! 7,085 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 305,3 (МН⁺);

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э₆) δ млн^-1 1.1 (к, 9Н), 1,9 (й, I = 10,8 Гц, 1Н), 2,2 (т, 1Н), 3,1 (т, 1Н), 3,2 (й, 1= 16,2 Гц, 3Н), 3,8 (т, 2Н), 7,5 (йй, I = 11,4, 8,1 Гц, 1Н), 8,1 (ййй, 1= 15,3, 8,1, 7,8 Гц, 2Н) млн^-1.

Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (+/-)-4-амино-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10карбоновой кислоты (С20)

Смесь С19 (1,34 г; 4,27 ммоль), этанола (50 мл) и 10% Рй/С (134 мг) загружали в сосуд для встряхивания Парра для гидрирования и полученную смесь встряхивали при давлении Н₂ 45 ф/кв. дюйм (310 кПа) в течение 2 ч при приблизительно 25°С. Полученную смесь фильтровали через Се11!е® и концентрировали при пониженном давлении, получая С20 в виде прозрачного масла (1,2 г; 3,8 ммоль; 89%). ЖХВД Я! 5,88; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 275,3 (МН⁺).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э₆) δ млн^-1 1,2 (й, 1=4,2 Гц, 9Н), 1,7 (й, 1= 10,4 Гц, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 2,9 (т, 3Н), 3,1 (!, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,6 (т, 2Н), 4,8 (к, 2Н), 6,3 (йй, 1= 3,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,4 (й, 1= 4,2 Гц, 1Н), 6,8 (!, 1= 7,5 Гц, 1Н) млн^-1.

Стадия 5. трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-азатрицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты (С21)

Смесь 5-трифторметил-2,6-дихлорпиримидина (9,6 г; 44,4 ммоль) и 180 мл третВиОН/ДХЭ(дихлорэтан) (1:1) охлаждали до 0°С в атмосфере азота, обрабатывали Ζηί’Ε (53,3 мл; 1 М в Е!₂О) и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Смесь обрабатывали по каплям раствором С20 (11,6 г; 42,3 ммоль) в 40 мл смеси 1:1 (об./об.) трет-ВиОН/ДХЭ и оставляли перемешиваться в течение 45 дополнительных минут при 0°С. Затем полученную смесь обрабатывали по каплям при 0°С раствором Ε!₃Ν (7,4 мл; 53,3 ммоль) в 10 мл смеси 1:1 (об.:об.) трет-ВиОН/ДХЭ и оставляли нагреваться до 25°С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученную зеленую пену растворяли в СН2С12, подвергали хроматографии на силикагеле (500 г; 230-400 меш), элюируя смесью 17% Е!ОАс/гексан, и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вязкое бледно-желтое масло (17 г) растворяли в 60 мл гексана и перемешивали в течение 2 ч, в течение которых происходила кристаллизация. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием, промывали холодным гексаном и сушили, получая С21 в виде белого твердого вещества (15,3 г; 33,8 ммоль; выход 80%). ЖХВД Я! 9,5 минуты; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 455,3 (МН⁺).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э₆) δ млн^-1 1,2 (к, 9Н), 1,8 (й,1=10,4 Гц, 1Н), 2,1 (т, 1Н), 3,0 (!, 1= 10,6 Гц, 1Н), 3,1 (к, 1Н), 3,1 (й,1=12,5 Гц, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 7,2 (йй, 1= 11,0, 8,1 Гц, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,5 (к, 1Н), 8,7 (к, 1Н), 10,6 (к, 1Н) млн^-1.

Стадия 6. Гидрохлорид (+/-)-(10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-(4-хлор-5трифторметилпиримидин-2-ил)-амина (С22):

Раствор С21 (1,0 г; 2,2 ммоль) в 12 мл НС1 в 1,4-диоксане (4н.) перемешивали при приблизительно 25°С в течение 30 мин; за это время образовывался белый осадок. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием, промывали 1,4-диоксаном (2 х 25 мл) и сушили при пониженном давлении, получая С22 в виде белого твердого вещества (912 мг; 2,0 ммоль; выход 91%). ЖХВД Я! 5,2 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 355,3 (МН⁺).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ 1,98 (й, 1=11 Гц, 2Н), 2,0 (т, 2Н), 2,9 (т, 4Н), 3,17 (й, 1=9 Гц, 3Н), 3,2 (т, 4Н), 7,29 (т, 2Н), 7,30 (й, I =4 Гц, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,66 (Ьк, 2Н), 8,1 (к, 1Н), 8,77 (к, 1Н), 9,45 (Ьк, 2Н), 10,75 (к, 1Н) млн^-1.

Стадия 7. (+/-)-1-[4-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2-метоксиэтанон (С23)

Смесь метоксиацетилхлорида (140 мг; 1,53 ммоль), метоксиуксусной кислоты (120 мг; 1,53 ммоль), ДИЭА (диизопропилэтиламин) (1,3 мл; 7,65 ммоль) и 5 мл 1,4-диоксана перемешивали в течение 10 мин при 25°С для того, чтобы достичь образования ίη кйи метилоксиуксусного ангидрида. К предварительно образованному ангидриду добавляли С22 (460 мг; 1,17 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяли между Е!ОАс (10 мл) и насыщенным NаНСО₃ (10 мл) и слои разделяли. Полученную органическую фазу промывали рассолом (2 х 20 мл), сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагеле с использованием градиента 10-30% Е!ОАс/гексаны, получая С23 в виде белого твердого вещества (480 мг; 1,12 ммоль; выход 96%). ЖХВД Я! 6,39 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 427,8 (МН⁺).

Стадия 8. Соединение С23 (100 мг; 234 мкмоль) обрабатывали циклопропиламином (26 мг; 468 мкмоль) и ДИЭА (74 мкл; 468 мкмоль) в 2 мл 1,4-диоксана в сосуде для работы под давлением. Содержимое реактора перемешивали при 90°С в течение 1 ч, полученный коричневый раствор разбавляли 5 мл Е!ОАс и промывали водой. Органическую фазу собирали, концентрировали при пониженном давлении и очищали на силикагеле (50% Е!ОАс/гексаны), получая 10 в виде белого твердого вещества (52,3 мг; 0,117 ммоль; выход 50%). ЖХВД Я! 6,5 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 448,1 (МН⁺).

- 51 014551

Пример 11. (+/-)-1-[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-азатрицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2,2-дифторэтанон (11)

Стадия 1. (+/-)-1-[4-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2,2-дифторэтанон (С24)

Раствор С22 (1 г; 2,55 ммоль) в ДМФ (диметилформамид) (5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (880 мкл; 5,00 ммоль) и дифторуксусной кислотой (200 мкл; 3,06 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония (НАТи) (970 мг; 2,55 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Смесь выливали в воду (50 мл) и полученный белый осадок собирали фильтрованием, промывали МеОН (20 мл) и сушили при пониженном давлении, получая С24 в виде белого порошка (920 мг; 1,94 ммоль; выход 76%). ЖХВД КС 6,55 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 433,3; 434,6; 435,3 (МН⁺).

Стадия 2.

Соединение 11 получали способом, аналогичным описанному для 10 на стадии 8 примера 10, за исключением того, что вместо С23 использовали С24 (125 мг; 289 мкмоль), получая 11 в виде белого твердого вещества (53 мг; 116 моль; выход %). ЖХВД 6,76; ХИАД т/ζ 454,1 (МН⁺).

Пример 12. (+/-)-1-[4-(4-Циклопропилметиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-азатрицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2,2,2-трифторэтанон (12)

Стадия 1. (+/-)-1-[4-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2,2,2-трифтор-этанон (С25):

Суспензию С22 (1 г; 2,55 ммоль) в СНС1₃ (5 мл) обрабатывали ДИЭА (1,33 мл; 7,65 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (500 мкл; 3,06 ммоль) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕСОАс (5 мл), промывали насыщенным ЫаНСО₃ (2 / 10 мл) и рассолом (2 / 10 мл), сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный коричневый остаток очищали на силикагеле (30% ЕСОАс/гексаны), получая С25 в виде белого твердого вещества (460 мг; 102 ммоль; выход 40%). ЖХВД 7,7 мин; ХИАД т/ζ 451,2.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,98 (б, 1= 11 Гц, 1Н), 2,2 (т, 1Н), 3,17 (б,1= 12 Гц, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 3,59 (б, 1=12 Гц, 1Н), 3,65 (8, 1Н), 4,04 (б, 1=13 Гц, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,6 (Ь8, 1Н), 8,75 (б, 1= 8 Гц, 1Н), 10,6 (8, 1Н) млн^-1.

Стадия 2.

Соединение 12 получали способом, аналогичным описанному для 10 на стадии 8 примера 10, путем взаимодействия С25 (153 мг; 324 мкмоль) с циклопропилметиламином (46 мг; 648 мкмоль) с получением 12 в виде белого твердого вещества (99 мг; 0,204 ммоль; 63%). ЖХВД 7,735; ХИАД т/ζ 486,4 (МН⁺).

Пример 13. Соль дигидрохлорид (+/-)-Ы²-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-Ы⁴циклопропил-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (13)

Соединение 13 получали способом, аналогичным описанному для 10 в примере 10, путем взаимодействия С21 (2,0 г; 4,4 ммоль) с циклопропиламином (410 мкл; 5,9 ммоль) с последующим удалением группы ВОС в кислотных условиях с использованием 3н. МеОН-соляной кислоты с получением 13 в виде не совсем белого твердого вещества (1,89 мг; 4,22 ммоль; выход 96%). ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 376,3 (МН⁺).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э₆) δ млн^-1 0,8 (т, 4Н), 2,0 (б, 1= 11,2 Гц, 2Н), 2,2 (б, 1= 5,0 Гц, 1Н), 3,0 (б, 1= 10,4 Гц, 4Н), 3,2 (ί, 1= 9,3 Гц, 4Н), 7,3 (б, 1= 7,9 Гц, 2Н), 7,8 (8, 2Н), 8.5 (8, 1Н), 9,7 (8, 1Н), 11,3 (8, 1Н) млн^-1.

Пример 14. (+/-)-Ы⁴-Циклопропил-Ы²-(10-пиридин-2-ил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5триен-4-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамин (14)

Соединение 13 (290 мг; 645 мкмоль) растворяли в ДМСО (2 мл) в пробирке для работы под давлением с завинчивающейся крышкой емкостью 15 мл и полученный раствор обрабатывали ДИЭА (431 мкл; 2,48 ммоль) и 2-фторпиридином (125 мг; 1,29 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и содержимое перемешивали при 130°С в течение 14 ч. Содержимое реактора охлаждали до 25°С, выливали в Н2О (30 мл) и перемешивали в течение 1 ч с получением оранжевого липкого остатка. Н2О декантировали, и остаток очищали на силикагеле (40% ЕЮАс/гексаны), получая 14 в виде не совсем белого порошка (143 мг; выход 49%). ЖХВД КС 6,57 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 453,3 (МН⁺).

Пример 15. (+/-)-[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]пиридин-3-ил-метанон (15)

Раствор 13 (200 мг, 446 мкмоль) и ДИЭА (124 мкл, 880 мкмоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали одной порцией гидрохлорида никотиноилхлорида (80 мг, 446 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на диоксиде кремния (3% СН₃ОН/СН₂С1₂), получая 15 в виде не совсем белого твердого вещества (52 мг, выход 20%). ЖХВД КС 5,7 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 427 (МН⁺).

Пример 16. (+/-)-1-[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-азатрицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2-диметиламиноетанон (16)

Соединение 16 получали способом, аналогичным описанному для 15 в примере 15, путем взаимо

- 52 014551 действия 13 (150 мг, 337 мкмоль) с гидрохлоридом Ν,Ν-диметилглицина (127 мг, 337 мкмоль) с получением 16 в виде белого твердого вещества (62 мг; 0,135 ммоль; выход 40%). ЖХ/МС (Метод Р) К! 1,4 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 461,3 (МН⁺).

Пример 17. Этиламид (+/-)-4-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-азатрицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты (17)

Соединение 17 получали способом, аналогичным описанному для 15 в примере 15, за исключением того, что вместо гидрохлорида никотиноилхлорида использовали этилизоцианат (42 мкл, 337 мкмоль), получая 17 в виде белого твердого вещества (120 мг; 0,270 ммоль; выход 80%). ЖХВД К! 6,1 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 447,3.

Пример 18. (+/-)-1-{4-[4-(3-Морфолин-4-ил-азетидин-1-ил)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил}этанон (18)

Стадия 1. (+/-)-1-[4-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]этанон (С26)

Соединение С26 получали способом, аналогичным описанному для 10 на стадии 7 примера 10, путем взаимодействия С22 (460 мг; 1,17 ммоль) с уксусным ангидридом (91 мкл; 1,17 ммоль) с получением С26 в виде светло-желтого твердого вещества (309 мг; 0,725 ммоль; выход 62%). ЖХВД К! 6,5 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 427,3 (МН⁺).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,65 (8, 3Н), 1,84 (б, 1= 11 Гц, 1Н), 2,18 (т, 1Н), 2,86 (б, 1= 3 Гц, 1Н), 3,127 (Ь8, 2Н), 3,4 (б,1= 6 Гц, 1Н), 3,57 (б, 1= 12 Гц, 1Н), 4,03 (б, 6=12 Гц, 1Н), 7,16 (бб, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=19 Гц, 1Н), 8,75 (8, 1Н), 10,58 (8, 1Н) млн^-1.

Стадия 2. Соль дигидрохлорид 1-азетидин-3-ил-морфолина (С27)

В герметично закрываемую пробирку для работы под давлением загружали трет-бутиловый эфир 3метансульфонилокси-азетидин-1-карбоновой кислоты (5,00 г; 19,9 ммоль) (см. Апбсг8оп, с! а1., ЮС, 1972, 37, 3953), ДМСО (10 мл), морфолин (5,4 г; 59,7 ммоль) и ДИЭА (3,4 мл; 19,9 ммоль). Смесь нагревали до 103°С. Через 12 ч добавляли Е!ОАс (50 мл) и полученную смесь фильтровали. Фильтрат промывали водой (2 х 100 мл), рассолом (2 х100 мл), сушили над К₂СО₃ и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (75% Е!ОАс/гексаны) и концентрировали, получая прозрачное масло (2,8 г). Масло растворяли в 1,25 н. НС1 в МеОН и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растирали с пентаном (20 мл), получая С27 (2,0 г; 10,05 ммоль; выход 50,5%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,91 (б, 1 = 41 Гц, 4Н), 2,93 (Ь8, 2Н), 3,41 (Ь8, 3Н), 4,04 (т, 3Н), 4,32 (т, 4Н) млн^-1.

Стадия 3.

Смесь соединения С26 (200 мг, 503 мкмоль), ДИЭА (350 мкл; 2,0 ммоль) и С27 (154 мг, 503 мкмоль) в 1,4-диоксане (2 мл) приводили во взаимодействие при 90°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали на силикагеле (2% СН3ОН/СН2С12), получая 18 в виде не совсем белого твердого вещества (120 мг; 0,236 ммоль; выход 47%). ЖХ/МС (Метод Р)

К! 1,7 мин, ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 503,3 (МН⁺).

Пример 19. N⁴-Этил-N²-(10-этил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5трифторметилпиримидин-2,4-диамин (19)

Стадия 1.

Соль гидройодид (+/-)-10-этил-4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триена (С28): этилйодид (165 мкл; 2,43 ммоль) при 25°С добавляли по каплям к перемешиваемому раствору С18 (500 мг; 2,43 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 12 ч при 25°С и полученный желтый осадок собирали фильтрованием и сушили, получая С28 (540 мг; 1,38 ммоль; выход 57%). ЖХВД К! 3,11 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 231,3 (МН^-);

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,04 (!, 1=7 Гц, 3Н), 2,09 (б, 1=11 Гц, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 3,04 (т, 2Н), 3,35 (т, 4Н), 3,51 (Ь8, 2Н), 7,62 (б, 1= 8 Гц, 1Н), 8,2 (т, 2Н) млн^-1.

Стадия 2. (+/-)-10-Этил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-иламин (С29):

В сосуд для встряхивания Парра (Рагг®) для гидрирования загружали С28 (1,2 г; 5,14 ммоль), МеОН (15 мл), чешуйки №1ОН (200 мг; 5,14 ммоль) и 10% Рб/С (120 мг) и содержимое реактора встряхивали при давлении Н₂ 50 ф/кв. дюйм (345 кПа) в течение 14 ч при приблизительно 25°С. Реакционную смесь фильтровали через Сс11!с® и концентрировали, получая С29 в виде белого твердого вещества (860 мг, выход 83%). ЖХВД К! 2,12 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 202,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ млн^-1 0,77 (!, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,49 (б, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 2,17 (!, 1 = 9,3 Гц, 2Н), 2,23 (д, 1= 7,3 Гц, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,85 (8, 2Н), 4,7 (8, 2Н), 6,23 (б, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 6,34 (8, 1Н), 6,71 (б, 1=7,9 Гц, 1Н) млн^-1.

Стадия 3. Соль гидрохлорид (+/-)-(4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-ил)-(10-этил-10-азатрицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-амина (С30)

Соединение С30 получали способом, аналогичным описанному на стадии 5 примера 10, за исклю

- 53 014551 чением того, что вместо С20 использовали С29 (860 мг; 4,27 ммоль), получая С30 в форме свободного основания (600 мг; 1,58 ммоль; выход 37%). С30 в форме свободного основания растворяли в 1н. НС1 в МеОН (5 мл), перемешивали в течение 1 ч и концентрировали, получая С30 (718 мг; 1,58 ммоль; выход 100%). ЖХ/МС (Метод Е) К! 2,4 мин; ЖХ/МС (Метод Е) т/ζ 383,2 (МН⁺).

Стадия 4. Смесь С30 (173 мг; 412 мкмоль), 1,4-диоксана (2 мл), ДИЭА (215 мкл; 1,23 ммоль) и 2М этиламина в ТГФ перемешивали при 90°С в течение 12 ч и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (6-8% СН₃ОН/СН₂С1₂), получая 19 в виде светло-желтого твердого вещества (30 мг, выход 18%). ЖХВД К! 5,48 мин; ЖХ/МС (Метод Е) т/ζ 392,3 (МН⁺).

Пример 20.

(-)-2-Метокси-1-{4-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-(1К,88)-10аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил}этанон(20)

Стадия 1. (-)-4-Нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен (С31)

Рацемический С18 (13,68 г; 67 ммоль) расщепляли хиральной хроматографией, используя раствор 50/50 этанол/гептан, на СЫга1Рак АО-колонке (10 см х 50 см), скорость потока 450 мл, 6,84 г за одно введение. Оптическое вращение каждого выделенного энантиомера подсчитывали, используя поляриметр 1А8СО®.

Пик 1: К! = 14,44 мин. [а]_с -12,93° (с = .0117; СН₂С1₂), (-)-4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека2(7),3,5-триен (С31) (6,5 г; 32,1 ммоль; выход 96%);

Пик 2: К! = 20,56 мин. [α]_ο +12,85° (с = .0115; СН₂С1₂), (+)-4-нитро-10-азатрицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен (С32) (6,5 г; 32,1 ммоль; выход 96%).

Стадия 2. (-)-(4-Йод-фенил)-(1К,88)-(4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)метанон (С33)

Смесь С31 (1,3 г; 4,89 ммоль) и 4-йодбензоилхлорида (1,0 г; 4,89 ммоль) в МеСN (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали холодным МеСN (10 мл) и сушили при пониженном давлении, получая С33 в виде белого твердого вещества (1,35 г; 2,88 ммоль; выход 59%). Порцию С33 100 мг перекристаллизовывали из теплого этанола. Полученные ромбические кристаллы исследовали рентгеновской кристаллографией на монокристалле, и результаты подтверждали структуру, изображенную для С33.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ι)..) δ млн^-1 2,0 (!, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,2 (й, 1= 5,4 Гц, 1Н), 3,1 (йй, 1=12,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,2 (8, 1Н), 3,4 (й, 1= 18,3 Гц, 1Н), 4,4 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,6 (й, 1= 4,6 Гц, 2Н), 7,4 (й, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,5 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,7 (!, 1=8,1 Гц, 4Н), 8,0 (8, 1Н), 8,1 (т, 3Н) млн^-1. ЖХВД К1 6,9 мин; [а]с²¹ 59,4° (с = 0,011; СН2С1₂); ЖХ/МС (Метод Е) т/ζ 435 (МН⁺).

Стадия 3. (-)-2-Метокси-1-((1К,88)-4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)этанон (С34)

Соединение 34 получали способом, аналогичным описанному для С23 на стадии 7 примера 10, за исключением того, что вместо С22 использовали С31 (2,00 г; 9,79 ммоль), получая С34 в виде белого твердого вещества (1,68 г; выход 62%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ι)..) δ млн^-1 2,0 (й, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,2 (й, 1= 5,4 Гц, 1Н), 2,9 (т, 3Н), 3,0 (йй, 1= 12,7, 3,9 Гц, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,7 (т, 3Н), 4,1 (й, 1= 12,5 Гц, 1Н), 7,5 (йй, 1= 16,6, 7,9 Гц, 1Н), 8,1 (т, 2Н) млн^-1. ЖХВД К! 4,56 мин; [а]_о -12,27° (с =0,010; СН₂С1₂); ЖХ/МС (Метод Е) т/ζ 277,3 (МН⁺).

Стадия 4. (-)-1-((1К,88)-4-Амино-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2-метоксиэтанон (С35)

Соединение 35 получали способом, аналогичным описанному для С21 на стадии 5 примера 10, за исключением того, что вместо С20 использовали С34 (1,68 г; 6,07 ммоль), получая С35 в виде белого твердого вещества (1,5 г; 6 ммоль, 99%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ι)..) δ млн^-1 1,8 (й, 1= 10,4 Гц, 1Н), 2,1 (т, 1Н), 2,8 (йй, 1= 11,4, 6,9 Гц, 1Н), 3,0 (8, 3Н), 3,0 (й, 1= 5,8 Гц, 2Н), 3,3 (т, 1Н), 3,5 (т, 1Н), 3,7 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 4,8 (8, 2Н), 6,3 (т, 1Н), 6,4 (йй, 1= 23,2 Гц, 1Н), 6,8 (йй, 1= 19,9, 7,9 Гц, 1Н) млн^-1. ЖХВД К! 3,054 мин; [а]_о -11,3° (с = 0,009; СН₂С1₂); ЖХ/МС (Метод Е) т/ζ 248,3 (МН⁺).

Стадия 5. (-)-1-[4-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,88)-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2-метоксиэтанон (С36)

Смесь 5-трифторметил-2,6-дихлорпиримидина (1,3 г; 6,12 ммоль) и 22 мл смеси (1:1) (об./об.) третВиОН/ДХЭ охлаждали до 0°С в атмосфере азота и обрабатывали Ζηί.Ί_; (12,24 мл; 1М в Е!₂О). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем обрабатывали С35 (1,5 г; 6,12 ммоль). Содержимое реактора перемешивали в течение 45 дополнительных минут при 0°С, затем по каплям обрабатывали ЕΐзN (940 мкл; 6,73 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°С, перемешивали в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с СН3ОН, фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния, получая С36 в виде белого твердого вещества (1,6 г; 3,06 ммоль; выход 50%). ЖХВД К! 6,39 мин; ЖХ/МС (Метод Е) т/ζ 427,8 (МН⁺); [а]_о = -10,2°.

Стадия 6. Соединение 20 получали способом, аналогичным описанному для 10 на стадии 8 примера 10, путем взаимодействия С36 (250 мг, 585 мкмоль) с 2-метокси-1-этиламином (104 мг; 1,17 ммоль) с

- 54 014551 получением 20 в виде белого твердого вещества (66 мг, выход 24%). МС (Метод Р) Я! 1,9 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 466,3 (МН⁺).

Пример 21.

(+)-2-Метокси-1-{4-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-(18,8Я)-10аза-трицикло [6.3.1.0^2,7] додека-2 (7),3,5-триен-10-ил} этанон (21)

Стадия 1. (+)-2-Метокси-1-((18,8Я)-4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)этанон (С37)

Соединение С37 получали способом, аналогичным описанному для С34 на стадии 7 примера 10, за исключением того, что вместо С22 использовали С32 (2,00 г; 9,79 ммоль), получая С37 в виде бледножелтого твердого вещества (1,68 г; 62%).

'Н-ЯМР (400 МГц, Д\1СО-1>.) δ 2,0 (б, 1= 11,2 Гц, 1Н), 2,2 (б, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 2,9 (т, 3Н), 3,0 (бб, 1 = 12,7, 3,9 Гц, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,7 (т, 3Н), 4,1 (б, 1 = 12,5 Гц, 1Н), 7,5 (бб, 1 = 16,6, 7,9 Гц, 1Н), 8,1 (т, 2Н) млн^-1. ЖХВД Я! 4,56 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 277,3 (МН⁺).

Стадия 2. (+)-1-((18,8Я)-4-Амино-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2-метоксиэтанон (С38)

Соединение С38 получали способом, аналогичным описанному для С21 на стадии 4 примера 10, за исключением того, что вместо С19 использовали С37 (1,68 г; 6,07 ммоль), получая С38 в виде белого твердого вещества (1,5 г; 6,0 ммоль; выход 99%).

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ млн^-1 1,8 (б, 1 = 10,4 Гц, 1Н), 2,1 (т, 1Н), 2,8 (бб, 1= 11,4, 6,9 Гц, 1Н), 3,0 (8, 3Н), 3,0 (б, 1= 5,8 Гц, 2Н), 3,3 (т, 1Н), 3,5 (т, 1Н), 3,7 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 4,8 (8, 2Н), 6,3 (т, 1Н), 6,4 (бб, 1 = 23, 2 Гц, 1Н), 6,8 (бб, 1= 19,9, 7,9 Гц, 1Н) млн^-1. ЖХВД Я! 3,05 мин; [а]_о +12,05°; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 248,3 (МН⁺).

Стадия 3. (+)-1 -[4-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,8Я)-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2-метоксиэтанон (С39)

Соединение С39 получали способом, аналогичным описанному для С21 на стадии 5 примера 10, за исключением того, что вместо С20 использовали С38 (1,5 г; 6,12 ммоль), получая С39 в виде белого твердого вещества (1,7 г; выход 51%). ЖХВД Я! 6,39 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 427,8 (МН⁺); [а]_с= +12,04°.

Стадия 4. Соединение 21 получали способом, аналогичным описанному для 10 на стадии 8 примера 10, путем взаимодействия С39 (250 мг, 585 мкмоль) с 2-метокси-1-этиламином (104 мг; 1,17 ммоль) с получением 21 в виде белого твердого вещества (110 мг; 0,234 ммоль; выход 40%). ЖХ/МС (Метод Р) Я! 1,9 минуты; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 466,3 (МН⁺).

Пример 22. (+/-)-Х⁴-Циклобутил-Х²-(9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамин (22)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9карбоновой кислоты (С40): раствор моногидрата ЫОН (5,4 г; 128,6 ммоль) в 50 мл воды добавляли по каплям к раствору (+/-)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-трифторацетамида (16,65 г; 64,3 ммоль) в 200 мл ТГФ.

Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч и обрабатывали ди-третбутилдикарбонатом (21,1 г; 96,5 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем распределяли между 100 мл насыщенного ХаС1 и 3 х 100 мл СНС1₃. Объединенные органические слои сушили над Мд8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученное оранжевое твердое вещество пропускали через набивку силикагеля (250 г) (230-400 меш), элюируя смесью 5% Е!ОАс/гексаны и собирая фракции по 250 мл. Фракции, содержащие С40, объединяли и концентрировали, получая рацемат С40 в виде бледножелтого твердого вещества (14,4 г; 50,2 ммоль; 78%).

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,18 (т, 2Н), 1,29 (8, 9Н), 2,04 (т, 2Н), 5,20 (т, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 8,08 (т, 1Н), 8,18 (т, 1Н) млн^-1.

Стадия 2. С40 в количестве 200 г (0,685 моль) расщепляли, используя препаративную хиральную хроматографию в следующих условиях. Колонка: СЫга1Се1 О1 10 х 50 см; размер частиц: 20 мкм; скорость потока: 400 мл/мин; детектирование: при 300 нм в УФ; концентрация исходного материала: 20 мг/мл в смеси ИПС(изопропиловый спирт)/гептан 50/50; вводимый объем: 106 мл/введение; подвижная фаза: ИПС/гептан 15/85; время прохождения: 17 мин/введение. Введения производили одно за другим и для каждого введения собирали по две фракции, одну для энантиомера 1 (-)-изомера, а другую для энантиомера 2 (+)-изомера. После разделения получали следующие энантиомеры:

93,5 г трет-бутилового эфира 6-нитро-(18,4Я)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9карбоновой кислоты (С41) (энантиомерно чистый (-)-изомер рацемического соединения С40).

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,21 (т, 2Н), 1,29 (8, 9Н), 2,04 (т, 2Н), 5,19 (т, 2Н), 7,56 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,08 (т, 1Н), 8,18 (б, 1= 3 Гц, 1Н) млн^-1. [а]_с(СН₂С1₂) = - 14,0°;

93,5 г трет-бутилового эфира 6-нитро-(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9карбоновой кислоты (С42) (энантиомерно чистый (+)-изомер рацемата С40).

- 55 014551

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,21 (т, 2Η), 1,30 (8, 9Η), 2,02 (т, 2Η), 5,19 (т, 2Η), 7,56 (б, 1 = 8 Гц, 1Η), 8,07 (т, 1Η), 8,18 (б, 1= 3 Гц, 1Η) млн^-1. [α]_ο(№₂α₂) = + 12,9°.

Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9карбоновой кислоты (С43)

Соединение С43 получали способом, аналогичным описанному для С20 на стадии 4 примера 10, за исключением того, что вместо С19 использовали С40 (5,0 г; 17,2 ммоль), получая С43 в виде серого твердого вещества (4,4 г; 17,0 ммоль; выход 99%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 6,89 (б, 1 = 7,75 Гц, 1Η), 6,51 (б, 1= 1,56 Гц, 1Η), 6,27 (бб, 1= 7,75 Гц, 1Η), 4,94 (8, 2Η), 4,84 (!, 1= 3 Гц, 1Η), 1,92 (б, 1= 7,26 Гц, 2Н), 1,33 (8, 9Н), 1,13 (б, 1 = 6,22 Гц, 2Н); МС: 261,3 (МН⁺); ЖХВД В!: 5,9 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-(4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С44):

Соединение С44 получали способом, аналогичным описанному для С21 на стадии 5 примера 10, за исключением того, что вместо С20 использовали С43 (1,5 г; 5,76 ммоль), получая С44 в виде белого твердого вещества (2,14 г; 84%). Региохимическое строение подтверждали рентгеновской кристаллографией.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,6 (8, 1Η), 8,75 (8, 1Η), 7,61 (8, 1Н), 7,39 (бб, 1 = 3,95 Гц, 1Η), 7,25 (б, 1 = 8,31 Гц, 1Η), 4,99 (б, 1 = 8,68 Гц, 2Η), 1,97 (б, 1= 8,3 Гц, 2Η), 1,29 (8, 9Η), 1,16 (б, 1= 7,0 Гц, 2Н). МС: 441,0/443,0 (МН⁺); ЖХВД В!: 8,50 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С45):

Соединение С44 получали способом, аналогичным описанному для 10 на стадии 8 примера 10, путем взаимодействия С44 (0,4 г; 0,9 ммоль) с циклобутиламином (0,16 г; 2,72 ммоль) с получением С45 в виде белого твердого вещества (2,88 г; 89%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (8, 1Η), 8,179 (8, 1Η), 7,81 (8, 1Η), 7,38-7,37 (т, 1Η), 7,2 (б, 1 = 8 Гц, 1Η); 7,01 (б, 1= 6,7 Гц, 1Η), 4,985 (!, 1 = 4 Гц, 2Η), 4,616 (т, 1Η), 2,28-2,14 (т, 4Η), 2,01 (т, 2Η), 1,711,62 (т, 2Η), 1,33 (8, 9Η), 1,20 (т, 2Η); МС: 476,3 (МН⁺); ЖХВД В!: 8,8 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 6. Дигидрохлорид (+/-)-^-циклобутил-^-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (С46)

Раствор С45 (2,73 г; 5,74 ммоль) и ΗΟ (3М в МеОН, 20 мл) нагревали до 50°С. Через 2 ч смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли ЕЮАс и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, получая С46 в виде белого твердого вещества (2,4 г; 93%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 10,9 (Ьг, 1Η), 9,6 (б, 1 =7,9 Гц, 1Η), 9,37 (б, 1 = 7,9 Гц, 1Η), 8,39 (8, 1Η), 8,10 (Ьг, 1Η), 7,77 (б, 1= 1 Гц, 1Η), 7,52-7,50 (т, 1Η), 7,42 (б, 1 = 7,9 Гц, 1Η), 6,6 (Ьг, 1Η), 5,21-5,18 (т, 2Η), 4,58-4,52 (т, 1Η), 2,27-2,14 (т, 6Η), 1,7-1,61 (т, 2Η), 1,37 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Η); МС: 376,1 (МН⁺); ЖХВД В!: 5,3 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 7.

Метансульфонилхлорид (24 мг; 0,21 ммоль) добавляли к раствору С46 (75 мг; 0,17 ммоль) и ДИЭА (65 мг; 0,5 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Через 20 мин выдерживания реакционной смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (СИзСЕ/МеОН 99:1), получая 22 в виде белого твердого вещества (65 мг, 86%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,7 (Ьг, 1Н), 8,19 (8, 1Η), 7,87 (8, 1Η), 7,42 (т, 1Η), 7,2 (б, 1 = 7,7 Гц,1Н), 7,03 (б, 1 = 6,7 Гц, 1Η), 5,04 (8, 2Η), 4,61 (т, 1Η), 2,3 (8, 3Η), 2,25-2,12 (т, 6Η), 1,7 (т, 2Η), 1,3 (т, 2Η); МС: 454,0 (ΜΗ⁺); ЖХВД В!: 7,11 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Пример 23. (+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанон (23)

Ацетилхлорид (13,1 мг; 0,17 ммоль) добавляли к раствору С46 (75 мг; 0,17) и ДИЭА (65 мг; 0,5 ммоль) в СЫ₂С1₂ (4 мл). Через 20 мин смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (СМ^СЕ/МеОН 98:2), получая 23 в виде белого твердого вещества (44 мг, 107 ммоль, 63%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Η), 8,17 (8, 1Η), 7,8 (т, 1Η), 7,4 (т, 1Η), 7,2 (т, 1Н), 7,0 (т, 1Η), 5,3-5,2 (т, 2Η), 4,6 (т, 1Н), 2,26-1,97 (т, 6Η), 1,9 (8, 3Н), 1,72-1,62 (т, 2Η), 1,3-1,16 (т, 2Н); МС: 418,1 (МН⁺); ЖХВД В!: 6,71 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Примеры 24-28.

Соединения примеров 24-28 (табл. 1) получали способом, аналогичным описанному для 23 в примере 23.

Пример 29. (+/-)-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]пирролидин-1-ил-метанон (29)

Стадия 1. 4-Нитрофениловый эфир (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С47)

Соединение С47 получали способом, аналогичным описанному для 24 в примере 24, за исключени

- 56 014551 ем того, что вместо метилхлорформиата использовали 4-нитрофенилхлорформиат (0,45 г; 2,23 ммоль), получая С47 в виде белого твердого вещества (1,0 г; 83%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,26-8,23 (т, 2Н), 8,18 (8, 1Н), 7,88 (Ьг, 1Н), 7,43 (Ьг, 1Н), 7,36 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,036 (й, 1= 6,7 Гц, 1Н), 5,44 (Ьг, 1Н), 5,22 (Ьг, 1Н), 4,6 (т, 1Н), 2,24-2,10 (т, 6Н), 1,64 (Ьг, 2Н), 1,33 (Ьг, 2Н) млн^-1. МС: 541,4 (МН⁺); ЖХВД К1: 8,5 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2. Раствор С47 (90 мг; 0,17 ммоль), пирролидина (18 мг; 0,25 ммоль) и ДИЭА (43 мг; 0,33 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали до 50°С. Через 2 ч смесь разбавляли Н₂О и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на Вю1аде® Г1а8Н 128 (СН₂С1₂/МеОН 98:2), получая 29 в виде белого твердого вещества (34 мг, 43%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆) δ 9,5 (Ьг, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,15 (й, 1= 8,3 Гц, 1Н), 7,0 (й, 1= 6,7 Гц, 1Н), 4,99 (8, 2Н), 4,6 (Ьг, 1Н), 3,2 (Ьг, 4Н), 2,25-2,11 (т, 4Н), 2,04-2,03 (т, 2Н), 1,741,60 (т, 6Н), 1,17-1,15 (т, 2Н) млн^-1. МС: 473,5 (МН⁺).

Пример 30. Циклопропиламид (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-

1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (30)

Стадия 1. 4-Нитрофениловый эфир циклопропилкарбаминовой кислоты (С48)

4-нитрофенилхлорформиат (1,7 г; 8,7 ммоль) добавляли к раствору циклопропиламина (0,5 г; 8,7 ммоль) и ДИЭА (2,2 г; 17,1 ммоль) в ТГФ (25 мл). Через 20 мин реакционную смесь гасили Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси гексаны/ЕЮАс, получая С48 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,2 г; 0,87 ммоль; выход 10%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,2 (т, 3Н), 7,3 (т, 2Н), 2,5 (т, 1Н), 0,6 (т, 2Н), 0,4 (т, 2Н) млн^-1. ЖХВД К1: 5,2 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

Раствор С46 (0,1 г; 0,22 ммоль), С48 (75 мг; 0,34 ммоль) и ДИЭА (115 мг; 0,15 мл) в ДМФ (1 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Органический слой промывали водой, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на Вю1аде® Г1а8Н 128 (СН₂С1₂/МеОН 99:1), получая 30 в виде белого твердого вещества (73 мг, 71%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆) δ 9,5 (Ьг, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 7,3 (т, 1Н), 7,15 (й, 1= 1 Гц, 1Н), 7,0 (1, 1= 6,7 Гц, 1Н), 6,8 (й, 1= 3,6 Гц, 1Н), 5,08 (8, 2Н), 4,6 (Ьг, 1Н), 2,4 (т, 1Н), 2,28-2,13 (т, 4Н), 1,9 (т, 2Н), 1,7 (т, 2Н), 1,1 (т, 2Н), 0,5 (т, 2Н), 0,3 (т, 2Н) млн^-1. МС: 459,5 (МН⁺); ЖХВД К!: 6,63 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Пример 31. (+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-морфолин-4-ил-этанон (31)

Морфолин (38 мг; 0,22 ммоль) добавляли к раствору 28 (50 мг; 0,11 ммоль) и ДИЭА (29 мг; 0,22 ммоль) в ТГФ (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 суток при приблизительно 25°С. Затем смесь распределяли между ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на Вю1аде® Па811 12М (СН₂С1₂/СН₃ОН 98:2), получая 31 в виде белого твердого вещества (30 мг, 55%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ 9,6 (т, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,82 (й, 1= 23 Гц, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 5,5 (8, 1Н), 5,34 (8, 1Н), 4,6 (Ьг, 1Н), 3,5 (8, 4Н), 3,1-3,0 (т, 2Н), 2,36-2,11 (т, 9Н), 1,95 (т, 1Н), 1,66 (т, 2Н), 1,25 (т, 2Н) млн^-1. МС: 503,2 (МН⁺); ЖХВД К1: 6,3 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Пример 32. Дигидрохлорид (+/-)-Ы⁴-циклопропил-Ы²-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (32)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С49)

Соединение С49 получали способом, аналогичным описанному для С45 на стадии 5 примера 22, путем взаимодействия С44 (0,5 г; 1,13 ммоль) с циклопропиламином (77 мг; 1,36 ммоль) с получением С49 в виде белого твердого вещества (0,41 г; 80%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,52 (й, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 4,92 (й, 1=6 Гц, 2Н), 2,8 (т, 1Н), 1,95 (т, 2Н), 1,28 (8, 9Н), 1,14 (й, 1= 8 Гц, 2Н), 0,74 (й, 1 = 7 Гц, 2Н), 0,65 (й, 1= 3 Гц, 2Н) млн^-1. МС: 462,1 (МН⁺); ЖХВД К!: 8,2 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2. Соединение 32 получали способом, аналогичным описанному для С46 на стадии 6 примера 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С49 (0,38 г; 0,83 ммоль), получая 32 в виде белого твердого вещества (0,36 г; 100%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆) δ 10,8 (Ьг, 1Н), 9,47 (й, 1= 8 Гц, 1Н), 9.31 (й, 1= 8 Гц, 1Н), 8,4 (8, 1Н), 8,03 (8, 2Н), 7,7 (й, 1=7 Гц, 1Н), 7,42 (й, 1= 8 Гц, 1Н), 5,22 (т, 2Н), 4,8 (Ьг, 1Н), 2,9 (т, 1Н), 2,2 (т, 2Н), 1,4 (т, 2Н), 0,83 (т, 2Н), 0,74 (т, 2Н) млн^-1, МС: 362,1 (МН⁺).

- 57 014551

Пример 33. Дигидрохлорид (+/-)-N⁴-циклопентил-N²-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (33)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-(4-циклопентиламино-5-трифторметилпиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С50)

Соединение С50 получали способом, аналогичным описанному для С44 на стадии 4 примера 22, путем взаимодействия С44 с циклопентиламином (119 мг; 1,35 ммоль) с получением С50 в виде белого твердого вещества (0,38 г; 70%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,5 (Ьг, 1Н), 8,14 (к, 1Н), 7,78 (к, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,51 (т, 1Н), 4,93 (т, 2Н), 4,4 (т, 1Н), 1,9 (т, 4Н), 1,7 (т, 2Н), 1,54 (т, 4Н), 1,29 (к, 9Н), 1,15 (т, 2Н) млн^-1. МС: 490,1 (МН⁺); ЖХВД Κ1: 9,1 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2. Соединение 33 получали способом, аналогичным описанному для С46 в примере 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С50 (341 мг; 0,697 ммоль), получая 33 в виде белого твердого вещества (0,32 г; 100%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,7 (Ьг, 1Н), 9,54 (б, 1= 8,3 Гц, 1Н), 9,4 (б, 1= 7,7 Гц, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 5,2 (к, 2Н), 4,48 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,9 (т, 2Н), 1,75-1,62 (т, 4Н), 1,59-1,54 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н) млн^-1. МС: 390,1 (МН⁺).

Пример 34. Дигидрохлорид (+/-)-N⁴-меτил-N²-(1,2,3,4-τеτрагидро-1,4-эпиазанонафτалин-6-ил)-5трифторметилпиримидин-2,4-диамина (34)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-

1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С51)

Соединение С51 получали способом, аналогичным описанному для С45 на стадии 5 примера 22, путем взаимодействия С44 (1,0 г; 2,27 ммоль) с метиламином (2,0М раствор в ТГФ; 2,2 мл; 4,54 ммоль) с получением С51 в виде белого твердого вещества (0,85 г; 86%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,16 (к, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 4,98 (к, 2Н), 2,92 (т, 3Н), 1,99 (т, 2Н), 1,33 (к, 9Н), 1,19 (т, 2Н) млн^-1; МС: 436,5 (МН⁺); ЖХВД Κ(: 7,7 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

Соединение 34 получали способом, аналогичным описанному для С46 на стадии 6 примера 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С51 (0,85 г; 1,95 ммоль), получая 34 в виде белого твердого вещества (0,79 г; 99%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 11,02 (Ьг, 1Н), 9,62 (ш, 1Н), 9,37 (ш, 1Н), 8,43 (к, 1Н), 8,25 (Ьг, 1Н), 7,82 (ш, 1Н), 7,62 (ш, 1Н), 7,45 (ш, 1Н), 5,22 (ш, 2Н), 2,98 (б, 1 = 4 Гц, 3Н), 2,26 (ш, 2Н), 1,40 (ш, 2Н) млн^-1. МС:

336,5 (МН⁺).

Пример 35. Дигидрохлорид (+/-)-N⁴-(2-метоксиэтил)-N4-метил-N²-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (35)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-{4-[(2-метоксиэтил)метиламино]-5трифторметилпиримидин-2-иламино }-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С52)

Соединение С52 получали способом, аналогичным описанному для С45 на стадии 5 примера 22, путем взаимодействия С44 (1,0 г; 2,27 ммоль) с (2-метоксиэтил)метиламином (0,4 г; 4,54 ммоль) с получением С52 в виде белого твердого вещества (1,0 г; 89%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,67 (Ьг, 1Н), 8,35 (к, 1Н), 7,7 (Ьг, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 4,99 (к, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,25 (к, 3Н), 3,12 (к, 3Н), 2,00 (т, 2Н), 1,33 (к, 9Н), 1,19 (т, 2Н) млн^-1. МС: 494,5 (МН⁺); ЖХВД Κ1: 8,4 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

Соединение 35 получали способом, аналогичным описанному для С46 на стадии 6 примера 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С52 (0,85 г; 1,95 ммоль), получая 35 в виде белого твердого вещества (0,95 г; 100%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,6 (Ьг, 1Н), 9,67 (т, 1Н), 9,37 (т, 1Н), 8,53 (к, 1Н), 7,7 (к, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 5,2 (к, 2Н), 3,83 (т, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 3,25 (к, 3Н), 3,20 (к, 3Н), 2,28 (т, 2Н), 1,49 (т, 2Н) млн^-1. МС: 394,5 (МН⁺).

Пример 36. Дигидрохлорид (+/-)-N⁴-эτил-N²-(1,2,3,4-τеτрагидро-1,4-эпиазанонафτалин-6-ил)-5трифторметилпиримидин-2,4-диамина (36)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С53)

Соединение С53 получали способом, аналогичным описанному для С45 на стадии 5 примера 22, путем взаимодействия С44 (1,0 г; 2,27 ммоль) с этиламином (4,54 ммоль; 2,27 мл; 2,0М раствор в ТГФ) с получением С53 в виде белого твердого вещества (0,86 г; 84%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,16 (к, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 4,96 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 2,0 (т, 2Н), 1,32 (к, 9Н), 1,17 (т, 5Н) млн^-1. МС: 450,5 (МН⁺); ЖХВД Κ1: 8,11 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

- 58 014551

Стадия 2.

Соединение 36 получали способом, аналогичным описанному для С46 на стадии 6 примера 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С53 (0,86 г; 1,9 ммоль), получая 36 в виде белого твердого вещества (0,8 г; 99%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,0 (Ьг, 1Н), 9,64 (т, 1Н), 9,38 (т, 1Н), 8,44 (8, 1Н), 8,2 (Ьг, 1Н), 7,8 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 5,23 (т, 2Н), 3,5 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,17 (т, 3Н) млн^-1. МС: 350,5 (МН⁺).

Пример 37. Дигидрохлорид (+/-)-N⁴-(2-меτоксиэτил)-N²-(1,2,3,4-τеτрагидро-1,4-эпиазанонафτалин6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (37)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2иламино]- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С54)

Соединение С54 получали способом, аналогичным описанному для С45 на стадии 5 примера 22, путем взаимодействия С44 (1,0 г; 2,27 ммоль) с 2-метоксиэтиламином (341 мг; 4,5 ммоль) с получением С54 в виде белого твердого вещества (1,0 г; 93%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,8 (Ьг, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 4,98 (8, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,28 (8, 3Н), 1,98 (т, 2Н), 1,33 (8, 9Н), 1,19 (т, 2Н) млн^-1. МС: 480,5 (МН⁺); ЖХВД К1: 7,8 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

Соединение 37 получали способом, аналогичным описанному для С46 на стадии 6 примера 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С54 (1,0 г; 2,1 ммоль), получая 36 в виде белого твердого вещества (0,92 г; 98%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,5 (Ьг, 1Н), 9,4 (т, 1Н), 9,3 (т, 1Н), 8,3 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 5,2 (8, 2Н), 4,3 (Ьг, 1Н), 3,63 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,27 (8, 3Н), 2,25 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н) млн^-1. МС: 380,5 (МН⁺).

Пример 38. Дигидрохлорид (+/-)-N⁴-изопропил-N²-(1,2,3,4-τеτрагидро-1,4-эпиазанонафτалин-6-ил)5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (38)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-6-(4-изопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-

1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С55)

Соединение С55 получали способом, аналогичным описанному для С45 на стадии 5 примера 22, путем взаимодействия С44 (1,0 г; 2,27 ммоль) с изопропиламином (0,27 г; 4,5 ммоль) с получением С55 в виде белого твердого вещества (0,73 г; 69%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,58 (Ьг, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 4,9 (т, 2Н), 4,4 (т, 1Н), 2,0 (т, 2Н), 1,33 (8, 9Н), 1,23 (т, 6Н), 1,2 (т, 2Н) млн^-1. МС: 464,5 (МН⁺); ЖХВД К1: 8,62 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

Соединение 38 получали способом, аналогичным описанному для С46 на стадии 6 примера 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С55 (0,72 г; 1,55 ммоль), получая 38 в виде белого твердого вещества (0,67 г; 99%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,0 (Ьг, 1Н), 9,7 (т, 1Н), 9,4 (т, 1Н), 8,4 (8, 1Н), 7,6 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 5,25 (т, 2Н), 4,4 (т, 1Н), 2,3 (т, 2Н), 1,4 (т, 2Н), 1,24 (т, 6Н) млн^-1. МС: 364,5 (МН⁺).

Пример 39. (+/-)-(4-Метокси-5-трифторметилпиримидин-2-ил)-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-6-ил)амин (39)

Соединение 39 получали способом, аналогичным описанному для 46 на стадии 6 примера 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С44 (1,0 г; 2,23 ммоль), получая 39 в виде белого твердого вещества (0,9 г; 98%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,3 (Ьг, 1Н), 9,58 (т, 1Н), 9,31 (т, 1Н), 8,50 (8, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 5,18 (т, 2Н), 4,1 (8, 3Н), 2,23 (т, 2Н), 1,35 (т, 2Н) млн^-1; МС: 335,6 (МН^-). ЖХВД К1: 4,72 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

- 59 014551

Пример 40. Дигидрохлорид N⁴-циклобутил-N²-(18,4К)-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (40)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 6-амино-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9карбоновой кислоты (С56)

Соединение 56 получали способом, аналогичным описанному для С20 на стадии 4 примера 10, за исключением того, что вместо С19 использовали С41 (4,5 г; 15,5 ммоль), получая С56 в виде не совсем белого твердого вещества (3,95 г; 98%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ 1,10 (т, 2Н), 1,29 (к, 9Н), 1,89 (т, 2Н), 4,81 (т, 2Н), 4,95 (Ьк, 2Н), 6,24 (т, 1Н), 6,48 (т, 1Н), 6,86 (т, 1Н) млн^-1. ЖХВД К! = 5,95; чистота по ЖХВД = 100%. [α], С(0,01165) = -7,02°.

Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 6-(4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С57)

Соединение С57 получали способом, аналогичным описанному для С21 на стадии 5 примера 10, за исключением того, что вместо С20 использовали С56 (3,8 г; 14,6 ммоль), получая С57 в виде белого твердого вещества (4,76 г; 74%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ 1,17 (т, 2Н), 1,30 (к, 9Н), 1,97 (т, 2Н), 4,99 (т, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,61 (Ьк, 1Н), 8,76 (к, 1Н), 10,6 (к, 1Н) млн^-1. ЖХВД К! = 8,49; чистота по ЖХВД = 100%. [α], С(0.01035) = -14,8°.

Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С58)

Соединение 58 получали способом, аналогичным описанному для 10 на стадии 8 примера 12, путем взаимодействия С57 (1,1 г; 2,5 ммоль) с циклобутиламином (288 мкл; 3,4 ммоль) с получением С58 в виде белого твердого вещества (998 мг; 84%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ 1,17 (т, 2Н), 1,30 (к, 9Н), 1,66 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 2,20 (т, 4Н),

4,50 (т, 1Н), 4,95 (т, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,78 (Ьк,1), 8,15 (к, 1Н), 9,59 (Ьк, 1Н) млн^-1. ЖХВД К!= 8,77; чистота по ЖХВД = 100%.

Стадия 4.

Соединение 40 получали способом, аналогичным описанному для С46 на стадии 6 примера 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С58 (938 мг; 1,98 ммоль), получая 40 в виде твердого вещества цвета кости (911 мг, 82%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ 1,37 (т, 2Н), 1,67 (т, 2Н), 2,20 (т, 6Н), 4,55 (т, 1Н), 5,18 (т, 2Н), 6,65 (Ьк, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,89 (Ьк,1Н), 8,34 (к, 1Н), 9,31 (т, 1Н), 9,48 (т, 1Н), 10,63 (Ьк, 1Н) млн^-1. ЖХВД К! = 5,62; чистота по ЖХВД = 100%.

Пример 41. 1-[6-(4-Циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламино-этанон (41)

Стадия 1. Дигидрохлорид (4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-ил)-{(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-

1.4- эпиазанонафталин-6-ил } амина (С59)

Соединение С59 получали способом, аналогичным описанному для С22 на стадии 6 примера 10, за исключением того, что вместо С21 использовали С57 (1,0 г; 2,26 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), получая С59 в виде белого твердого вещества (0,93 г; 100%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Бе) δ 10,84 (к, 1Н), 9,27 (Ьг, 2Н), 8,8 (к, 1Н), 7,8 (к, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 5,24 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 1,41 (т, 2Н) млн^-1. МС: 339,4 (МН⁺); ЖХВД К!: 4,98 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2. трет-Бутиловый эфир {2-[6-(4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-

1.2.3.4- тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}метилкарбаминовой кислоты (С60)

1,3-Диизопропилкарбодиимид (0,14 г; 1,1 ммоль) добавляли к раствору Ν-трет-Вос-саркозина (0,41 г; 2,20 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл). Через 1 ч добавляли С59 (0,46 г; 1,10 ммоль), а затем ДИэА (0,43 г; 3,30 ммоль). Через 30 мин смесь концентрировали и полученный остаток распределяли между Е!ОАс и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на Вю!аде® Р1акБ 40Μ (гексаны/Е!ОАс = 1:1), получая С60 в виде белого твердого вещества (0,55 г; 98%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ 10,65 (Ьг, 1Н), 8,7 (к, 1Н), 7,6 (Ьг, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 5,45,34 (т, 2Н), 4,02-3,94 (т, 2Н), 2,7-2,67 (т, 3Н), 2,92-1,92 (т, 2Н), 1,34, 1,17 (ротамеры) (к, к, 9Н), 1,25-1,1 (т, 2Н) млн^-1. МС: 512,4/412,3 (МН⁺); ЖХВД К!: 7,4 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 3.

Раствор С60 (0,1 г; 0,2 ммоль), циклопропиламина (0,23 мг; 0,40 ммоль) и ДИЭА (78 мг; 0,60 ммоль) нагревали до 90°С в герметично закрытой пробирке. Через 5 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между Е!ОАс и Н2О. Слои разделяли и органический слой промывали водой. Затем органический слой сушили над ^^О/! и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на Вю1аде® Р1акБ 12Μ (гексаны/Е!ОАс = 1:1), получая

- 60 014551 белое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в СН₂С1₂ и добавляли ТФУ (0,23 г; 2,0 ммоль). Через 20 мин смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в Е!ОАс и промывали насыщенным водным NаΗСΟ₃ и Н₂О. Органический слой сушили над Nа₂8Ο₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая 41 в виде белого твердого вещества (60 мг, 70%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,71 (Ьг, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 5,34 (т, 2Н), 3,32-3,12 (т, 3Н), 2,85 (т, 1Н), 2,2 (к, 3Н), 2,06-1,93 (т, 2Н), 1,23 (т, 2Н), 0,80 (т, 2Н), 0,68 (т, 2Н) млн^-1. МС: 433,0 (МН⁺); ЖХВД К!: 5,0 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Пример 42.

N-{2-[6-(4-Циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4Κ)-1,2,3,4-тетрагидро-

1.4- эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}-N-метилацетамид (42)

Уксусный ангидрид (12 мг; 0,12 ммоль) добавляли к раствору 41 (50 мг; 0,12 ммоль) и ДИЭА (45 мг; 0,35 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 20 мин смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали на Вю1аде® Е1акЬ 12М (СН₂С1₂/СН₃ОН = 98:2), получая 42 в виде белого твердого вещества (38 мг, 69%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,7 (Ьг, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,2 (т, 2Н), 5,365,29 (т, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 2,89, 2,69 (к, к, 3Н), 2,85 (Ьг, 1Н), 2,09-1,9 (т, 2Н), 1,98 (к, 3Н), 1,2 (т, 2Н), 0,8 (т, 2Н), 0,68 (т, 2Н) млн^-1. МС: 475,0 (МН⁺); ЖХВД К!: 5,54 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Пример 43. 1 -[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1З,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанон (43)

Стадия 1.

трет-Бутиловый эфир {2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1З,4К)-

1.2.3.4- тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]оксоэтил}метилкарбаминовой кислоты (С61)

Соединение С61 получали способом, аналогичным описанному для С60 в примере 41, путем взаимодействия 40 (0,1 мг; 0,223 ммоль) и N-метил-N-трет-Вос-саркозина (84 мг; 0,45 ммоль) с получением С61 в виде белого твердого вещества (0,1 г; 98%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,2 (к, 1Н), 7,8 (Ьг, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 5,34 (т, 2Н), 4,6 (Ьг, 1Н), 4,0 (т, 1Н), 3,86 (т, 1Н), 2,6 (т, 3Н), 2,25-1,9 (т, 6Н), 1,7 (т, 2Н), 1,37, 1,2 (ротамеры) (т, 9Н), 1,3 (т, 2Н); МС: 547,5/447,4 (МН⁺); ЖХВД К!: 7,7 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

ТФУ (0,15 г; 1,3 ммоль) добавляли к раствору С61 (0,18 г; 0,33 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл). Через 1 ч смесь концентрировали, полученный остаток распределяли между Е!ОАс и насыщенным водным NаΗСΟ₃ и слои разделяли. Органический слой промывали Н₂О, сушили над Nа₂8Ο₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая 43 в виде белого твердого вещества (0,12 г; 82%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,61 (Ьг, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,3 (т, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 5,3 (т, 2Н), 4,6 (Ьг, 1Н), 3,28 (т, 2Н), 2,25-1,95 (т, 6Н), 2,2 (к, 3Н), 1,6 (т, 2Н), 1,2 (т, 2Н) млн^-1. МС: 447,4 (МН⁺); ЖХВД К!: 5,5 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Пример 44. N-{2-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4Κ)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}-N-метилацетамид (44)

Соединение 44 получали способом, аналогичным описанному для 42 в примере 42, за исключением того, что вместо 41 использовали 40 (70 мг; 0,16 ммоль), получая 44 в виде не совсем белого твердого вещества (60 мг, 78%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 7,8 (т, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 5,36 (т, 2Н), 4,6 (Ьг, 1Н), 4,1 (т, 1Н), 4,0 (т, 1Н), 2,9, 2,7 (ротамеры) (к, к, 3Н), 2,2 (т, 6Н), 1,99 (т, 3Н), 1,69 (т, 2Н), 1,2 (т, 2Н) млн^-1; МС: 489,0 (МН⁺); ЖХВД К!: 6,0 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Пример 45. N-{2-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4Κ)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}ацетамид (45)

Стадия 1. N-{2-[6-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4Κ)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}ацетамид (С62)

Способ А.

Соединение С62 получали способом, аналогичным описанному для С60 в примере 41, путем взаимодействия С59 (0,92 мг; 2,23 ммоль) и Ν-ацетилглицина (0,6 г; 2,25 ммоль) с получением С62 в виде не совсем белого твердого вещества (0,54 г; 55%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,68 (т, 1Н), 8,79 (к, 1Н), 8,03 (Ьг, 1Н), 7,68 (Ьг, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,3 (т, 1Н), 5,48-5,36 (т, 2Н), 3,93 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,82 (к, 3Н), 1,28-1,11 (т, 2Н) млн^-1. МС: 442,0/439,9 (МН⁺); ЖХВД К!: 5,6 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Способ В.

В качестве альтернативы, соединение С62 можно получить путем добавления раствора С41 (37,9 г; 0,13 моль) в метаноле (38 мл) к раствору тионилхлорида (47,4 мл; 0,650 моль; 5 экв.) в метаноле (380 мл) в атмосфере азота при 25°С, перемешивания в течение 18 ч и концентрирования при пониженном давлении с получением 6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталина НС1 (С113) в виде твердого вещества (33,1 г; 0,145 моль; выход 112% (избыточный выход вследствие остаточного метанола)).

- 61 014551

Смесь Ы-ацетилглицина (3,26 г; 0,028 моль, 1 экв.), 6-хлор-2,4-диметилокси-втор-триазина (СЭМТ) (4,69 г; 0,027 моль; 0,97 экв.) и ацетонитрила (50 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям Ыметилморфолином (3,03 мл; 0,028 моль; 1 экв.). Через 2 ч смесь обрабатывали твердым С113 (5,00 г; 0,028 моль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Приблизительно через 18 ч смесь фильтровали, концентрировали приблизительно до половины объема и обрабатывали водой при перемешивании. Полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая Ы-[2-((18,4К)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил)-2-оксоэтил]ацетамид (САВ) (5,30 г; 0,018 моль; выход 83%).

Соединение С114 (4,2 г; 0,015 моль), 10% палладия на угле (содержание влаги 50%) (400 мг) и этанол (40 мл) загружали в реактор Парра, и содержимое реактора обрабатывали при давлении водорода 50 ф/кв. дюйм (345 кПа) при 40°С. Через 1 ч смесь фильтровали через целит при 40°С и концентрировали до сухого состояния, получая Ы-[2-((18,4К)-6-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил)-2-оксоэтил]ацетамид (С115) (3,43 г; 0,013 моль; выход 91%).

Смесь С115 (0,44 г; 17 ммоль), дибромида цинка (0,43 г; 18 ммоль; 1,1 экв.) трет-бутанола (1,3 мл) и дихлорэтана (1,32 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь обрабатывали 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидином (0,42 г; 18 ммоль; 1,1 экв.), а потом триэтиламином (0,26 мл; 18 ммоль; 1,1 экв.). Через 3 ч смесь концентрировали и полученный остаток растирали с гексанами в течение ночи. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием, получая С62 (0,33 г; 075 ммоль; выход 44%).

Стадия 2.

Соединение 45 получали способом, аналогичным описанному на стадии 8 примера 10, путем взаимодействия С62 (0,10 г; 0,23 ммоль) с циклобутиламином (32 мг; 0,45 ммоль) с получением 45 в виде белого твердого вещества (39 мг; 62%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 5,39-5,3 (т, 2Н), 4,6 (т, 1Н), 3,9-3,8 (т, 1Н), 3,7-3,6 (т, 1Н), 2,21-2,0 (т, 5Н), 1,9-1,8 (т, 1Н), 1,8 (8, 3Н), 1,67-1,63 (т, 2Н), 1,2-1,1 (т, 2Н) млн^-1. ЖХВД КС: 8,82 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Пример 46. Дигидрохлорид Ы⁴-изопропил-Ы²-{(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6ил}-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (46)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 6-(4-изопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С63)

Соединение С63 получали способом, аналогичным описанному для С58 на стадии 3 примера 40, за исключением того, что вместо циклобутиламина использовали изопропиламин (0,16 г; 2,27 ммоль), получая С63 в виде не совсем белого твердого вещества (0,78 г; 74%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,5 (Ьг, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,44 (т, 1Н), 4,94 (т, 2Н), 4,4 (т, 1Н), 1,9 (т, 2Н), 1,29 (8, 9Н), 1,2 (т, 6Н), 1,1 (т, 2Н) млн^-1; МС: 464,6 (МН⁺); ЖХВД КС: 8,6 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

Соединение 46 получали способом, аналогичным описанному для 40 на стадии 4 примера 40, за исключением того, что вместо С58 использовали С63 (70 мг; 0,16 ммоль), получая 46 в виде белого твердого вещества (0,73 г; 99%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,8 (Ьг, 1Н), 9,62 (т, 1Н), 9,36 (т, 1Н), 8,4 (8, 1Н), 7,7 (8, 1Н), 7,6 (Ьг, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 5,23 (т, 2Н), 4,4 (т, 1Н), 4,4 (Ьг, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,24 (т, 6Н) млн^-1. МС: 364,5 (МН⁺).

Пример 47. Дигидрохлорид Ы⁴-этил-Ы²-{(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил}-5трифторметилпиримидин-2,4-диамина (47)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-

1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С64)

Соединение С64 получали способом, аналогичным описанному для С58 на стадии 3 примера 40, за исключением того, что вместо циклобутиламина использовали этиламин (2,0М раствор в тетрагидрофуране; 2,27 мл; 4,5 ммоль), получая С64 в виде белого твердого вещества (1,0 г; 98%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,7 (8, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 4,97 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,32 (8, 9Н), 1,17 (т, 5Н) млн^-1; МС: 450,5 (МН⁺); ЖХВД КС: 8,0 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

Соединение 47 получали способом, аналогичным описанному для 40 на стадии 4 примера 40, за исключением того, что вместо С58 использовали С64 (1,0 г; 2,22 ммоль), получая 47 в виде белого твердого вещества (0,87 г; 93%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,8 (Ьг, 1Н), 9,55 (т, 1Н), 9,35 (т, 1Н), 8,4 (8, 1Н), 8,21 (Ьг, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 5,22 (т, 2Н), 3,5 (т, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 1,4 (т, 2Н), 1,17 (т, 3Н); МС:

350,5 (МН⁺).

- 62 014551

Пример 48. 2-Амино-1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 1 δ,4Κ)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанон (48)

Соединение 48 получали способом, аналогичным описанному для 43 на стадии 2 примера 43, путем взаимодействия 47 (0,15 г; 0,35 ммоль) с трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислотой (0,12 г; 0,71 ммоль) с получением 48 в виде твердого вещества янтарного цвета (45 мг, 31%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,2 (т, 2Н), 5,32 (т, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,06-1,94 (т, 2Н), 1,23-1,17 (т, 5Н) млн^-1; МС: 407,0 (МН⁺); ЖХВД Κΐ: 4,7 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Пример 49. Дигидрохлорид N⁴-пропил-N²-{(1δ,4Κ)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил}5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (49)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 6-(4-пропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1δ,4Κ)-

1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С65)

Соединение С65 получали способом, аналогичным описанному для С58 на стадии 3 примера 40, за исключением того, что вместо циклобутиламина использовали пропиламин (0,2 г; 3,4 ммоль), получая С65 в виде белого твердого вещества (1,0 г; 2,27 ммоль).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,15 (δ, 1Н), 7,78 (δ, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 4,97 (т,2Н), 3,39 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 1,6 (т, 2Н), 1,32 (δ, 9Н), 1,17 (т, 2Н), 0,91 (т, 3Н) млн^-1; МС: 463,5 (МН⁺); ЖХВД Κΐ: 8,35 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

Соединение 49 получали способом, аналогичным описанному для 40 на стадии 4 примера 40, за исключением того, что вместо С58 использовали С65 (0,96 г; 2,1 ммоль), получая 49 в виде не совсем белого твердого вещества (0,88 г; 98%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,0 (Ьг, 1Н), 9,62 (т, 1Н), 9,37 (т, 1Н), 8,43 (δ, 1Н), 8,3 (Ьг, 1Н), 7,7 (δ, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 5,2 (δ, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 1,4 (т, 2Н), 0,89 (т, 3Н) млн^-1. МС: 364,5 (МН⁺).

Пример 50. Дигидрохлорид N⁴-(2-меτоксиэτил)-N²-[(1δ,4Κ)-1,2,3,4-τеτрагидро-1,4эпиазанонафталин-6-ил]-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (50)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино](1δ,4Κ)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С66)

Соединение С66 получали способом, аналогичным описанному для С58 на стадии 3 примера 40, за исключением того, что вместо циклобутиламина использовали 2-метоксиэтиламин (256 мг; 3,4 ммоль), получая С66 в виде бледного сиропа (1,02 г; 94%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 7,8 (Ьг, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 4,98 (δ, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,28 (δ, 3Н), 1,99 (т, 2Н), 1,33 (δ, 9Н), 1,19 (т, 2Н); МС:

480,5 (МН⁺); ЖХВД Κΐ: 7,76 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2. Соединение 50 получали способом, аналогичным описанному для 40 на стадии 4 примера 40, за исключением того, что вместо С58 использовали С66 (1,0 г; 2,08 ммоль), получая 50 в виде не совсем белого твердого вещества (0,88 г; 94%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,8 (Ьг, 1Н), 9,57 (т, 1Н), 9,36 (т, 1Н), 8,4 (δ, 1Н), 8,07 (Ьг, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 5,2 (δ, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,27 (δ, 3Н), 2,27 (т, 2Н), 1,4 (т, 2Н) млн^-1; МС: 380,5 (МН⁺).

Пример 51. Соль дигидрохлорид N⁴-циклобуτил-N²-(1Κ,4δ)-(1,2,3,4-τеτрагидро-1,4эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (51)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 6-амино-(1Κ,4δ)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9карбоновой кислоты (С67)

Соединение С67 получали способом, аналогичным описанному для С20 на стадии 4 примера 10, за исключением того, что вместо С19 использовали С42 (4,5 г; 15,5 ммоль), получая С67 в виде не совсем белого твердого вещества (3,59 г; 89%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,10 (т, 2Н), 1,29 (δ, 9Н), 1,89 (т, 2Н), 4,81 (т, 2Н), 4,95 (Ьз, 2Н), 6,24 (т, 1Н), 6,48 (т, 1Н), 6,86 (т, 1Н) млн^-1, [α], С (0,01165) - +5,82°.

Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 6-(4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1Κ,4δ)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С68)

Соединение С68 получали способом, аналогичным описанному для С21 на стадии 5 примера 10, за исключением того, что вместо С20 использовали С67 (3,4 г; 13,1 ммоль), получая С68 в виде белого твердого вещества (4,68 г (81%)).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,17 (т, 2Н), 1,30 (δ, 9Н), 1.97 (т, 2Н), 5,00 (т, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,61 (Ьз, 1Н), 8,75 (δ, 1Н), 10,6 (δ, 1Н) млн^-1. ЖХВД Κΐ = 8,49 мин; чистота по ЖХВД = 100%. [α], С (0,01015) = +14,1°.

Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)(1Κ,4δ)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С69)

Соединение С69 получали способом, аналогичным описанному для С45 на стадии 5 примера 22, за

- 63 014551 исключением того, что вместо С44 использовали С68 (1,1 г; 2,5 ммоль), получая С69 в виде белого твердого вещества (1,17 г; 98%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,17 (т, 2Н), 1,30 (8, 9Н), 1,66 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 2,20 (т, 4Н),

4,50 (т, 1Н), 4,95 (т, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,78 (Ь8, 1), 8,15 (8, 1Н), 9,59 (Ь8, 1Н) млн^-1. ЖХВД К1 = 8,78; чистота по ЖХВД = 100%.

Стадия 4.

Соединение 51 получали способом, аналогичным описанному для С46 на стадии 6 примера 22, за исключением того, что вместо С45 использовали С69 (938 мг; 1,98 ммоль), получая 51 в виде твердого вещества цвета кости (1,08 г; >100%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,38 (т, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 2,22 (т, 6Н), 4,58 (т, 1Н), 5,19 (т, 2Н), 7,05 (Ь8, 1), 7,39 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,70 (Ь8, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 9,29 (т, 1Н), 9,42 (т, 1Н), 10,25 (Ь8, 1Н) млн^-1, [α], С (0,0059) СН₂С1₂ = -8,3°. ЖХВД К1 = 5,10 мин; чистота по ЖХВД = 100%.

Пример 52. Дигидрохлорид ^-циклопропил-Н²-(1К,48)-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (52)

Соединение 52 получали способом, аналогичным описанному для С45 и С46 на стадиях 5 и 6, соответственно, примера 22, путем взаимодействия С68 (2,0 г; 4,5 ммоль) с циклопропиламином (425 мкл; 6,1 ммоль) с последующей обработкой метанольным НС1, получая 52 в виде белого твердого вещества (1,95 г; 99%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,70 (т, 2Н), 0,79 (т, 2Н), 1,36 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 2,87 (т, 1), 5,18 (т, 2Н), 5,82 (Ь8, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,93 (Ь8, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 9,26 (т, 1Н), 9,42 (т, 1Н), 10,65 (Ь8, 1Н) млн^-1. ЖХВД К1 = 4,70 мин; чистота по ЖХВД =100%.

Примеры 53-87.

Соединения из примеров 53-87 (табл. 1) получали в соответствии со способами, описанными в примере 23 или 52.

Пример 88. Соль метансульфоновой кислоты №(2-{6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5трифторметилпиримидин-2-иламино]-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил}-2-оксоэтил)ацетамида (88)

Суспензию Ν-ацетилглицина (182 мг; 1,56 ммоль) в 10 мл СН₂С1₂ обрабатывали диизопропилкарбодиимидом (еЭ1С) (140 мкл; 0,9 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Полученную суспензию обрабатывали 57 (300 мг; 0,664 ммоль), затем ДИЭА (787 мкл; 4,52 ммоль), перемешивали в течение ночи при 25°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между ЕЮАс (1 х 25 мл) и 50%-ным насыщенным NаНСΟз (3 х 20 мл). Органический слой сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученное тестообразное твердое вещество растворяли в 3 мл изопропанола, обрабатывали метансульфоновой кислотой (43 мкл; 0,664 ммоль) и концентрировали. Полученную бледную пену суспендировали в 10 мл ЕЮАс и смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Полученное мелкодисперсное белое твердое вещество собирали, промывали ЕьО и сушили. Твердое вещество растирали с теплым ЕЮАс второй раз для удаления оставшейся диизопропилмочевины, получая 88 в виде белого твердого вещества (302 мг; 79%). ЖХВД К1 = 4,98; чистота по ЖХВД = 100%. МС для С₂₂Н₂₅Р₃^О₃: [М + Н] = 479,2.

Пример 89. Соль метансульфоновой кислоты №{2-[6-(4-циклобутиламино-5трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2оксоэтил}ацетамида (89)

Соединение 89 получали способом, аналогичным описанному для 88 в Примере 88, путем взаимодействия 51 (500 мг; 1,13 ммоль) и Ν-ацетилглицина (311 мг; 2,65 моль) с получением 89 в виде белого твердого вещества (490 мг; 76%). ЖХВД = 5,84; чистота по ЖХВД = 100%. МС для С₂₃Н₂₅Р₃^О₂: [М + Н] = 475,3.

Пример 90. Соль гидрохлорид №{2-[6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}-Н-метилацетамида (90)

Стадия 1. №{2-[6-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}-Л-метилацетамид (С70)

Раствор С60 (0,37 г; 0,73) в НС1 (4,0М в 1,4-диоксане, 5 мл) перемешивали при 25°С в течение 20 мин и концентрировали. Полученное белое твердое вещество растворяли в СН2С12 (5 мл) и обрабатывали уксусным ангидридом (75 мг; 0,73 ммоль) и ДИЭА (0,28 г; 2,19 ммоль). Через 20 мин реакцию гасили водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄ и концентрировали, получая С70 в виде белого твердого вещества (0,27 г; 82%). МС: 454,0 (МН⁺); ЖХВД К1: 5,84 мин; чистота по ЖХВД: 100%.

Стадия 2.

Соединение С70 (125 мг; 0,276 ммоль) объединяли с этиламином (96 мкл; 0,52 ммоль) и ДИЭА (250 мкл; 1,44 ммоль) в 3 мл диоксана в пробирке для работы под давлением с завинчивающейся крышкой емкостью 15 мл в атмосфере азота. Смесь нагревали до 90°С, перемешивали в течение 4 ч и охлаждали до 25°С. Смесь разбавляли 10 мл СНС1₃ для растворения суспендированных твердых веществ и раствор

- 64 014551 концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на 15 г силикагеля (230-400 меш). элюируя смесью 4% МеОН/СН₂С1₂ и собирая фракции по 9 мл. Фракции. содержащие 90. объединяли и концентрировали.

Полученную белую пену (132 мг) растворяли в 3 мл Е!ОАс и обрабатывали 0.35 мл 1н. НС1 в Е!₂О. Твердые вещества собирали и сушили. получая 90 в виде не совсем белого твердого вещества (110 мг; 80%). ЖХВД К! = 5.46; чистота по ЖХВД = 100%. МС для С₂₂Н₂₅Е₃Х₆О₂: [М + Н] = 463.3.

Пример 91. Метиловый эфир 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)(18.4К)-1.2.3.4-тетрагидро-1.4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (91)

Соединение 91 получали способом. аналогичным описанному для 24 в примере 24. путем взаимодействия 40 (140 мг; 0.313 ммоль) и метилхлорформиата (26 мкл; 0.340 ммоль) с получением 91 в виде белого твердого вещества (101 мг; 74%).

Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й₆) δ 1.18 (т. 2Н). 1.64 (т. 2Н). 2.05 (т. 2Н). 2.21 (т. 4Н). 3.49 (к. 3Н). 4.58 (т. 1Н). 5.05 (к. 2Н). 6.98 (т. 1Н). 7.18 (т. 1Н). 7.35 (т. 1Н). 7.77 (т. 1Н). 8.15 (к. 1Н). 9.57 (к. 1Н) млн^-1. ЖХВД К! = 7.66; чистота по ЖХВД = 100%.

Пример 92. Метиловый эфир 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)(1К.48)-1.2.3.4-тетрагидро-1.4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (92)

Соединение 92 получали способом. аналогичным описанному для 24 в примере 24. путем взаимодействия 51 (140 мг; 0.313 ммоль) и метилхлорформиата (26 мкл; 0.340 ммоль) с получением 92 в виде белого твердого вещества (58 мг. 37%).

Пример 93.

Х⁴-Циклобутил-Х²-(9-метансульфонил-(18.4К)-1.2.3.4-тетрагидро-1.4-эпиазанонафталин-6-ил)-5трифторметилпиримидин-2.4-диамин (93)

Соединение 93 получали способом. аналогичным описанному для 22 в примере 22. путем взаимодействия 40 (140 мг; 0.313 ммоль) и метансульфонилхлорида (26 мкл; 0.340 ммоль) с получением 93 в виде белого твердого вещества (61 мг. 43%).

Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й₆) δ 1.26 (т. 2Н). 1.65 (т. 2Н). 2.22 (т. 6Н). 2.26 (к. 3Н). 4.58 (т. 1Н). 5.01 (к. 2Н). 7.01 (т. 1Н). 7.23 (т. 1Н). 7.38 (т. 1Н). 7.84 (т. 1Н). 8.16 (к. 1Н). 9.64 (Ьк. 1Н) млн^-1. ЖХВД К! = 7.11; чистота по ЖХВД = 100%.

Пример 94. Х⁴-Циклобутил-Х²-(9-метансульфонил-(1К.48)-1.2.3.4-тетрагидро-1.4-эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2.4-диамин (94)

Соединение 94 получали способом. аналогичным описанному для 22 в примере 22. путем взаимодействия 51 (140 мг; 0.313 ммоль) и метансульфонилхлорида (26 мкл; 0.340 ммоль) с получением 94 в виде белого твердого вещества (61 мг. 43%).

Пример 95. (+/-)- 1-[6-(4-Изопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1.2.3.4-тетрагидро -1.4 -эпиазанонафталин-9-ил] этанон (95)

Стадия 1. Гидрохлорид 6-нитро-1.2.3.4-тетрагидро-1.4-эпиазанонафталина (С71)

Раствор С40 (3.67 г; 12.6 ммоль) в НС1 (1.25М в МеОН. 10 мл) нагревали до 50°С в течение 30 мин и концентрировали. получая С71 в виде розового твердого вещества (2.84 г; 100%).

Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й₆) δ 9.89-9.71 (Ьг. 2Н). 8.31 (й. 1= 2.07 Гц. 1Н). 8.22 (йй. 1= 2.07. 8.31 Гц. 1Н). 7.71 (й. 1= 8.3 Гц. 1Н). 5.34 (!. 1=3 Гц. 2Н). 2.35-2.24 (т. 2Н). 1.46-1.33 (т. 2Н);

¹³С-ЯМР (100 МГц. ДМСО-й₆) δ 148.0. 147.8. 142.6. 124.8. 123.0. 117.3. 60.7. 23.9 млн^-1.

Стадия 2. (+/-)-1-(6-Нитро-1.2.3.4-тетрагидро-1.4-эпиазанонафталин-9-ил)этанон (С72)

Уксусный ангидрид (2.1 г; 20.5 ммоль) добавляли к раствору С71 (3.0 г; 15.8 ммоль) в Е!ОАс (30 мл). Через 30 мин образовывался белый осадок. Твердые вещества отделяли фильтрованием. получая С72 в виде белого твердого вещества (3.3 г; 90%).

Ή-ЯМР (500 МГц. ДМСО-й₆) δ 8.21 (й. 1=6.5 Гц. 1Н). 8.11 (й. 1=7.7 Гц. 1Н). 7.61-7.58 (т. 1Н). 5.54-

5.51 (т. 2Н). 2.17-2.12 (т. 1Н). 2.03-1.96 (т. 1Н). 1.93 (к. 3Н). 1.35-1.18 (т. 2Н) млн^-1. ЖХВД К!: 4.58 мин; чистота по ЖХВД: 100%. МС: 232.3 (МН^-).

Стадия 3. (+/-)-1-(6-Амино-1.2.3.4-тетрагидро-1.4-эпиазанонафталин-9-ил)этанон (С73)

Суспензию С72 (3.3 г; 14.2 ммоль) в Е!ОН (100 мл) встряхивали над 10% Рй/С (0.33 г) под давлением водорода 45 ф/кв. дюйм (310 кПа) и при приблизительно 25°С. Через 2 ч смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали. получая С73 в виде белого твердого вещества (2.83 г; 97%).

Ή-ЯМР (500 МГц. ДМСО-й₆) δ 6.90 (й. 1 = 7.7 Гц. 1Н). 6.53 (Ьг. 1Н). 6.28 (й. 1 = 7.3 Гц. 1Н). 5.755.10 (т. 2Н). 4.97 (Ьг. 2Н). 1.99-1.95 (т. 2Н). 1.87 (к. 3Н). 1.23-1.18 (т. 1Н). 1.13-1.10 (т. 1Н) млн^-1;

- 65 014551

ЖХВД Κΐ: 3,0 мин; чистота по ЖХВД: 100%. МС: 203,2 (МН⁺).

Стадия 4. (+/-)-1-[6-(4-Хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанон (С74)

2пС1₂ (1,0 М в Е(₂О; 30,3 мл; 30,3 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2,4-дихлор-5(трифторметил)пиримидина (5,5 г; 25,2 ммоль) в трет-ВиОН/ДХЭ (1:1 (об./об.), 200 мл) при 0°С. Через 1 ч добавляли С73 (1,5 г; 5,76 ммоль) с последующим добавлением по каплям ТЭА (триэтиламин) (27,7 ммоль; 3,8 мл). Через 2 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между Е(ОАс и водой. Слои разделяли и органический слой промывали водой. Затем органический слой сушили над №1₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси ЕЮАс/гексаны, получая С74 в виде белого твердого вещества (6,15 г; 64%). Региохимическое строение подтверждали рентгеновской кристаллографией.

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,6 (б, 1=10,3 Гц, 1Н), 8,78 (к, 1Н), 7,68-7,65 (Ьг, 1Н), 7,44-7,41 (т, 1Н), 7,9 (б, 1= 8,3 Гц, 1Н), 5,37-5,31 (т, 2Н), 2,1-2,05 (т, 1Н), 1,98-1,93 (т, 1Н), 1,9 (б, 1=3,6 Гц, 3Н), 1,31,21 (т, 1Н), 1,20-1,15 (т, 1Н) млн^-1. ЖХВД ΚΙ: 6,4 мин; чистота по ЖХВД: 100%. МС: 383,4 (МН⁺).

Стадия 5.

Раствор С74 (0,15 г; 0,39 ммоль), изопропиламина (28 мг; 0,47 ммоль) и ДИЭА (0,1 г; 0,78 ммоль) в

1,4-диоксане (2 мл) нагревали до 90°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Органический слой промывали Н₂О, сушили над №1₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из ЕЮАс, получая 95 в виде белого твердого вещества (90 мг, 56%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,58 (Ьг, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 7,74 (б, 1= 6 Гц, 1Н), 7,26 (б, 1= 8 Гц, 1Н),

7.2 (б, 1= 8 Гц, 1Н), 6,46 (б, 1= 8 Гц, 1Н), 5,30-5,26 (т, 2Н), 4,46-4,43 (т, 1Н), 2,08-2,03 (т, 1Н), 1,96-1,92 (т, 1Н), 1,9 (к, 3Н), 1,29-1,14 (т, 8Н) млн^-1. ЖХВД ΚΙ: 6,55 мин; чистота по ЖХВД: 100%. МС: 406,3 (МН⁺).

Пример 96. Этиламид (+/-)-6-[4-(1-этилкарбамоилазетидин-3-иламино)-5-трифторметилпиримидин2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (96)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-3-[2-(9-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]азетидин-1-карбоновой кислоты (С88)

Раствор С74 (2,47 г; 6,81 ммоль) и 1,4-диоксана (15 мл) обрабатывали ДИЭА (2,36 мл; 13,62 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилового эфира 3-аминоазетидин-1-карбоновой кислоты (1,4 г; 8,18 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 12 ч. Смесь разбавляли Е(ОАс (25 мл) и Н₂О (25 мл) с целью образования двухфазной смеси. Органическую фазу собирали, сушили над Ка₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный желтый остаток очищали на силикагеле (60% ЕЮАс/гексаны), получая С88 в виде белого твердого вещества (3,0 г; 85%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ млн^-1 1,2 (т, 2Н), 1,3 (к, 9Н), 1,9 (т, 4Н), 2,0 (т, 1Н), 3,9 (т, 2Н), 4,0 (б, 1 = 17,0 Гц, 2Н), 4,7 (б, 1= 5,8 Гц, 1Н), 5,3 (т, 2Н), 7,2 (б, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,3 (т, 1Н), 7,4 (б, 1= 5,4 Гц, 1Н), 7,7 (к, 1Н), 8,2 (к, 1Н), 9,6 (к, 1Н) млн^-1. ЖХВД ΚΙ = 6,55 мин. ЖХ/МС (Метод Г) ш/ζ 519 (МН⁺).

Стадия 2. Дигидрохлорид (+/-)-N4-азетидин-3-ил-N2-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина (С89)

Соединение С88 (2,72 г; 5,25 ммоль) и 3н. НС1 в МеОН (15 мл) объединяли и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили под вакуумом, получая С89 в виде белого твердого вещества (2,33 г; 99%). ЖХВД К( = 2,92 мин. ЖХ/МС (Метод Г) ш/ζ 377 (МН⁺).

Стадия 3. С89 (125 мг; 254 мкмоль) и 1,4-диоксан (1 мл) объединяли и смесь обрабатывали этилизоцианатом (36 мг; 508 мкмоль) и ДИЭА (176 мкл; 1,01 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч, разбавляли ЕЮАс (4 мл) и распределяли с использованием Н₂О (3х4 мл). Органическую фазу собирали, сушили над №1₂8О₄ и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (5% СН₃ОН/СН₂С1₂), получая 96 в виде желтого твердого вещества (35 мг, выход 26%). ЖХВД К( = 4,92 мин. ЖХ/МС (Метод Г) ш/ζ 519 (МН⁺).

Пример 97. Изопропиламид (+/-)-3-[2-(9-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]азетидин-1-карбоновой кислоты (97)

Стадия 1. Соль трифторацетата 1-{6-[4-(азетидин-3-иламино)-5-трифторметилпиримидин-2иламино]- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил}этанона (С90)

Соединение С74 (1,5 г; 2,89 ммоль) и 15 мл 20%-ной ТФУ в СНС1₃ приводили во взаимодействие в течение 15 ч при приблизительно 25°С и концентрировали, получая С90 в виде вязкого коричневого масла (1,5 г; выход 98%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ 1,2 (т, 2Н), 1,9 (т, 4Н), 2,0 (т, 1Н), 3,9 (т, 2Н), 4,0 (б, 1= 17,0 Гц, 2Н), 4,7 (б, 1 =5,8 Гц, 1Н), 5,3 (т, 2Н), 7,2 (б,1= 7,5 Гц, 1Н), 7,3 (т, 1Н), 7,4 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,7 (к, 1Н),

8.2 (к, 1Н), 9,6 (к, 1Н) млн^-1. ЖХВД Κι 3,9 мин. ЖХ/МС (Метод Г) ш/ζ 419 (МН⁺).

Стадия 2.

Смесь С90 (208 мг; 400 мкмоль), 1,4-диоксана (1 мл), ДИЭА (140 мкл; 800 мкмоль) и изопропили

- 66 014551 зоцианата (60 мг) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли 4 мл Е!ОАс, промывали насыщенным NаНСО₃ (2 х 4 мл) и рассолом (2х4 мл). Органическую фазу собирали, сушили над №1₂8О₄ и концентрировали, получая 97 в виде не совсем белого твердого вещества (50 мг, выход 25%). ЖХ/МС (Метод Р) Я! = 2,0 мин. ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 504,3 (МН⁺).

Пример 98. Этиловый эфир (+/-)-3-[2-(9-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]азетидин-1-карбоновой кислоты (98)

Соединение 98 получали способом, аналогичным описанному для 97 на стадии 2 примера 97, путем взаимодействия С90 (208 мг; 400 мкмоль), 1,4-диоксана (1 мл), ДИЭА (140 мкл; 800 мкмоль) и этилхлорформиата (28 мкл; 800 мкмоль) с получением 98 в виде не совсем белого твердого вещества (50 мг, выход 25%). ЖХВД Я! = 5,78 минуты. ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 491,3 (МН⁺).

Пример 99. (+/-)-1-[6-(4-Циклобутилокси-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанон (99)

Соединение С74 (125 мг, 326 мкмоль) обрабатывали ДИЭА (113 мкл, 652 мкмоль) и циклобутанолом (47 мг, 652 мкмоль) и неразбавленную смесь нагревали до 130°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°С, разбавляли Е!ОАс (5 мл), промывали Н₂О (2х5 мл). Органическую фазу сушили над №1₂8О₄ и очищали на силикагеле (30% Е!ОАс/гексаны), получая 99 в виде желтовато-коричневатого твердого вещества (38 мг, выход 28%). ЖХВД Я! 7,1 мин. ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 419,2 (МН⁺).

Пример 100. Соль гидрохлорид (-)-(4-этилсульфанил-5-трифторметилпиримидин-2-ил)-(18,4Я)(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)амина (100)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (-)-6-(4-этилсульфанил-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)(18,4Я)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С91)

В высушенную на огне герметично закрываемую пробирку для работы под давлением загружали

1,4-диоксан (5 мл) и С57 (700 мг; 1,59 ммоль). Затем смесь обрабатывали этантиолом (118 мг; 1,9 ммоль) с последующим добавлением 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (82 мг; 2,06 ммоль). Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч, разбавляли Е!ОАс (10 мл), промывали насыщенным ΝΉ₄Ο (2х10 мл) и рассолом (2х10 мл). Органическую фазу собирали, сушили над №1₂8О₄ и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (20% Е!ОАс/гексаны), получая С91 в виде белого твердого вещества (730 мг, выход 98%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э₆) 1,2 (т, 3Н), 1,27 (т, 2Н), 1,3 (т, 9Н), 2,0 (й,1= 7,5 Гц, 2Н), 3,2 (ф 1= 7,1 Гц, 2Н), 5,0 (к, 2Н), 7,2 (й, 1= 7,9 Гц, 1Н), 7,3 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,7 (к, 1Н), 8,4 (к, 1Н), 10,1 (к, 1Н) млн^-1. ЖХВД Я! = 9,0 мин; ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 467,3 (МН⁺).

Стадия 2.

Смесь С91 (730 мг; 1,56 ммоль) и 4н. НС1 в 1,4-диоксане перемешивали при 25°С в течение 1 ч; за это время образовывался желтый осадок. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали 1,4диоксаном и сушили при пониженном давлении, получая 100 в виде желтого твердого вещества (554 мг, 95%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-1)..) 1,3 (!, I = 7,3 Гц, 3Н), 1,4 (й, I = 9,6 Гц, 2Н), 2,2 (й, 1=9,1 Гц, 2Н), 3,2 (я, I = 7,3 Гц, 2Н), 5,2 (й, I = 14,1 Гц, 2Н), 7,4 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,5 (й, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,8 (к, 1Н), 8,5 (к, 1Н), 9,3 (к, 1Н), 9,4 (к, 1Н), 10,3 (к, 1Н) млн^-1. ЖХВД Я! = 6,6 мин. ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 367,3 (МН⁺).

Пример 101. (-)-1-[6-(4-Этилсульфанил-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4Я)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанон (101)

Суспензию 100 (250 мг; 620 мкмоль) и СН₂С1₂ (5 мл) обрабатывали ДИЭА (270 мкл; 1,55 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (126 мкл; 1,24 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагеле (20% Е!ОАс/гексаны), получая 101 в виде белого твердого вещества (110 мг, выход 43%). ЖХВД Я! = 7,0 минуты. ЖХ/МС (Метод Р) т/ζ 409,3 (МН⁺).

Пример 102. ^-((1Я,2Я)-2-Диметиламиноциклопентил)-^-[(1Я,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-6-ил]-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамин (102)

Стадия 1.

трет-Бутиловый эфир (1Я,48)-6-[4-((1Я,2Я)-2-диметиламиноциклопентиламино)-5трифторметилпиримидин-2-иламино]- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С92): соединение С68 (1,83 г; 4,15 ммоль) добавляли к суспензии С93 (918 мг; 4,56 ммоль) и №₂СО₃(2,20 г; 20,74 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (30 мл; безводном). Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч, охлаждали и выливали в ледяную воду (150 мл). Осадок удаляли фильтрованием, промывали водой и сушили на воздухе. Полученное белое твердое вещество очищали колоночной флэшхроматографией (элюировали СНС1₃/МеОН^Н₄ОН, 90:9:1), получая С92 в виде пенообразного белого твердого вещества (1,9 г; 86%). ЖХ/МС (Метод Р) Я! 1,8 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 533,5.

Стадия 2.

НС1 (газ) барботировали через Е!ОАс (10 мл) до тех пор, пока не наблюдали дымление. Полученный раствор добавляли к раствору С92 (1,9 г; 3,57 ммоль) в Е!ОН (10 мл; абсолютный) и смесь переме

- 67 014551 шивали ири 25°С в течение ириблизительно 14 ч. Смесь концентрировали ири иониженном давлении, иолучая 102 в виде не совсем белого твердого вещества (1,67 г; 3,30 ммоль). ЖХ/МС (Метод Р) Βΐ 1,0 мин; чистота ио ЖХВД (254 нм, 90%). М+Н = 433,5.

Пример 103. Соль дигидрохлорид 1-{6-[4-((1Β,2Β)-2-диметиламиноциклоиентиламино)-5трифторметилииримидин-2-иламино]-(1Β,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил}этанона (103)

Сусиензию соединения 102 (1,67 г; 3,30 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) обрабатывали ТЭА (2,30 мл; 16,52 ммоль) и уксусным ангидридом и иеремешивали ири 25°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли СН₂С1₂, иромывали Н₂О, NаΗСО₃ (насыщ. водн.) и рассолом. Органический слой собирали, сушили над №₂8О₄ и концентрировали, иолучая иену.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,29-1,49, 1,5-1,8, 1,95-2,3, 2,0, 2,25, 2,65-2,9, 4,6-4,7, 5,3-5,35, 5,455,50, 7,21-7,26, 7,31-7,37, 7,69-7,73, 8,1. ЖХ/МС (Метод Р) Βΐ 2,2 мин; чистота ио ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 475,4. Пену иревращали в соль дигидрохлорид сиособом, оиисанным на стадии 2 иримера 2, иолучая 103 в виде белого иорошка (1,7 г; 94%). ЖХ/МС (Метод Р) Βΐ 1,5 мин; чистота ио ЖХВД >90%. М+Н = 475,3.

Пример 104. Ν⁴-((1Β,2Β)-2-Диметиламиноциклоиентил)-Ы²-( 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилииримидин-2,4-диамин (104)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 6-[4-((1Β,2Β)-2-диметиламиноциклоиентиламино)-5трифторметилииримидин-2-иламино]- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С94)

Соединение С94 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для С92 на стадии 1 иримера 102, иутем взаимодействия С44 (200 мг; 0,45 ммоль) и (1Β,2Β)-N,N-диметилциклоиентан-1,2-диамина (63 мг; 0,49 ммоль) с иолучением С94 в виде смеси диастереомеров в форме желтовато-коричневатого твердого вещества (193 мг, 80%). ЖХ/МС (Метод Р) Βΐ 2,17 мин; чистота ио ЖХВД (254 нм, >90%). М+Н = 533,3.

Стадия 2.

Соединение 104 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для 102 на стадии 2 иримера 102, за исключением того, что вместо С92 исиользовали С94 (90 мг; 1,69 ммоль). Очисткой иреиаративной ЖХВД иолучали 104 в виде смеси диастереомеров в форме белого твердого вещества (55 мг, выход 75%). ЖХ/МС (Метод Р) Βΐ 1,2 мин; чистота ио ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 433,3.

Пример 105. 1-{6-[4-((1Β,2Β)-2-Диметиламиноциклоиентиламино)-5-трифторметилииримидин-2иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-ил}этанон (105)

Соединение 105 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для 103 в иримере 103, за исключением того, что вместо 102 исиользовали 104 (50 мг; 0,12 ммоль). Очистка флэш-хроматографией (Вю1аде) с элюированием смесью СН₂С1₂/МеОН/ЯН₄ОН иозволила иолучить 105 в виде смеси диастереомеров в форме ирозрачного стеклообразного вещества (25 мг, выход 44%).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) 1,2-1,5, 1,5-1,8, 2,0-2,2, 2,0, 2,25, 2,8-2,9, 4,6-4,7, 5,3-5,4, 5,4-5,5, 7,2, 7,37,4, 7,7, 8,1; ЖХ/МС (Метод Р) Βΐ 1,1 мин; чистота ио ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 475,3.

Пример 106. N⁴-((1Β,2Β)-2-Диметиламиноциклоиентил)-N²-(9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-

1,4-эииазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилииримидин-2,4-диамин (106)

Раствор 104 (50 мг; 0,12 ммоль) в ДМФ (1 мл) обрабатывали ТЭА (64 мл; 0,14 ммоль) и метансульфонилхлоридом (11 мл; 0,14 ммоль) и иеремешивали ири 25°С в течение 3 ч. Смесь выливали в Н2О и экстрагировали ЕЮ Ас. Объединенные органические слои иромывали водой и рассолом, сушили над №ь8О₄ и концентрировали ири иониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэшхроматографией (В^аде), иолучая 106 в виде смеси диастереомеров в форме ирозрачного стеклообразного вещества (25 мг, выход 44%). ЖХ/МС (Метод Р) Βΐ 1,6 мин; чистота ио ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 511,2.

Пример 107. N⁴-((1Β,2Β)-2-Диметиламиноциклоиентил)-N²-(18,4Β)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-6-ил-5 -трифторметилииримидин-2,4 -диамин (107)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (18,4Β)-6-[4-((1Β,2Β)-2-диметиламиноциклоиентиламино)-5трифторметилииримидин-2-иламино]- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С95)

Соединение С95 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для С92 на стадии 1 иримера 102, за исключением того, что вместо С68 исиользовали С57 (200 мг; 0,45 ммоль), иолучая С95 в виде смеси диастереомеров в форме желтовато-коричневатого твердого вещества (126 мг; 52,5%). ЖХ/МС (Метод Р) Βΐ 1,8 мин; чистота ио ЖХВД (254 нм, >90%). М+Н = 533,3.

Стадия 2.

Соединение 107 иолучали сиособом, аналогичным оиисанному для 102 на стадии 2 иримера 102, за исключением того, что вместо С92 исиользовали С95 (126 мг; 0,236 ммоль), иолучая 107 в виде смеси диастереомеров в форме белого твердого вещества (125 мг; >100%). ЖХ/МС (Метод Р) Βΐ < 0,9; М+Н = 433,3.

- 68 014551

Пример 108. Соль дигидрохлорид 1-{(18,4К)-6-[4-((1К,2К)-2-диметиламиноциклопентиламино)-5трифторметилпиримидин-2-иламино]- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил}этанона (108)

Соединение 108 получали способом, аналогичным описанному для 103 в примере 103, за исключением того, что вместо 102 использовали 107 (125 мг; 0,288 ммоль). Очистка флэш-хроматографией (Вю!адс) с элюированием смесью СΗ₂С1₂/МеОН/NΗ₂ОΗ позволила получить не совсем белую пену. Пену превращали в соль дигидрохлорид способом, описанным на стадии 2 примера 102, получая 108 в виде белого твердого вещества (121 мг, 77%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) 1,1-1,3, 1,5-1,8, 1,8-2,2, 2,6-2,8, 3,8-4,0, 4,6-4,8, 5,3-5,4, 7,2-7,4, 7,6, 7,8,

8,3 млн^-1. ЖХ/МС (Метод Р) К! 1,5 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 475,2.

Пример 109. N-{(1Κ,2Κ)-2-[2-(1,2,3,4-Тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино] циклопентил } ацетамид (109)

Стадия 1. Бензиловый эфир ((1К,2К)-2-аминоциклопентил)карбаминовой кислоты (С96)

Соединение С96 получали способом, аналогичным описанному для 103 в примере 103, за исключением того, что вместо 102 использовали трет-бутиловый эфир ((1К,2К)-2-бензилоксикарбониламиноциклопентил)карбаминовой кислоты (100 мг; 0,299 ммоль), получая С96 в виде белого твердого вещества (92 мг, 100%).

Стадия 2. Бензиловый эфир ((1К,2К)-2-ацетиламиноциклопентил)карбаминовой кислоты (С97)

Соединение С97 получали способом, аналогичным описанному для 103 в примере 103, за исключением того, что вместо 102 использовали С96 (92 мг; 0,299 ммоль), получая С97 в виде белого твердого вещества (82 мг, 100%). ЖХ/МС (Метод Р) К! 1,8 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 277,3.

Стадия 3. N-((1Κ,2Κ)-2-Аминоциклопентил)ацетамид (С98)

Смесь С97 (82 мг; 0,3 ммоль), МеОН и палладия на угле (10%, каталитическое количество) встряхивали на шейкере Парра (Рагг®) под давлением Н₂ 45 ф/кв. дюйм (310 кПа) в течение 16 ч при приблизительно 25°С. Смесь фильтровали через целит и твердые вещества промывали обильными количествами МеОН. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая С98 в виде не совсем белого твердого вещества (40 мг, 94%).

Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 6-[4-((1К,2К)-2-ацетиламиноциклопентиламино)-5трифторметилпиримидин-2-иламино]- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С99)

Соединение С99 получали способом, аналогичным описанному для 102 на стадии 2 примера 102, за исключением того, что вместо С92 использовали С44 (144 мг; 0,321 ммоль), получая С99 в виде смеси диастереомеров в форме желтовато-коричневатого твердого вещества (55 мг, 36%). ЖХ/МС (Метод Р) К! 2,6 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 547,3.

Стадия 5.

Соединение 109 получали способом, аналогичным описанному для 102 на стадии 2 примера 102, путем расщепления С99 (55 мг; 0,100 ммоль) с использованием НС1, получая 109 в виде смеси диастереомеров в форме белого твердого вещества (50 мг, 96%). ЖХ/МС (Метод Р) К! 1,0 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 447,3.

Пример 110. N-{(1Κ,2Κ)-2-[2-(9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5трифторметилпиримидин-4-иламино]циклопентил}ацетамид (110)

Соединение 110 получали способом, аналогичным описанному для 103 в примере 103, за исключением того, что вместо 102 использовали 109 (50 мг; 0,096 ммоль), получая 110 в виде смеси диастереомеров в форме белого твердого вещества (37 мг, 78%). ЖХ/МС (Метод Р) К! 1,8 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >93%). М+Н = 489,4.

Пример 111. N-{(1Κ,2Κ)-2-[2-(1,2,3,4-Тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]циклогексил}ацетамид (111)

Стадия 1. Н-((1К,2К)-2-Аминоциклогексил)ацетамид (С100)

Раствор (1К,2К)-1,2-циклогександиамина (10,0 г; 87,9 ммоль) и этилацетимидата (11,0 г; 88,8 ммоль) в Е!ОН (350 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали. Полученное белое твердое вещество растворяли в смеси Е!ОН/Н₂О (1:1 (об./об.)), забуференной до рН 7, и кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С и добавляли 12н. НС1 с охлаждением и перемешиванием. Полученное вязкое масло растворяли в 50 мл МеОН и перемешивали при приблизительно 25°С в течение 1 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали. Полученное пенообразное твердое вещество растирали с Е!2О в течение ночи. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием, промывали Е!₂О (3 х 50 мл) и сушили при пониженном давлении, получая С100 в виде твердого вещества с чистотой приблизительно 80% (17,2 г). Соединение С100 использовали без дальнейшей очистки. ЖХ/МС (Метод Р) К! 0,3 мин; М+Н = 157,1; М (расч.) 156,13.

- 69 014551

Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 6-[4-((1К,2К)-2-ацетиламиноциклогексиламино)-5трифторметилпиримидин-2-иламино]- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С101)

Соединение С101 получали способом, аналогичным описанному для С92 на стадии 1 примера 102, путем взаимодействия С44 (100 мг; 0,223 ммоль) и С100 (49 мг; 0,250 ммоль) с получением С101 в виде смеси диастереомеров в форме белого твердого вещества (91 мг; 0,163%). ЖХ/МС (Метод Р) К1 2,8 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >85%). М+Н = 561,4.

Стадия 3.

Соединение 111 получали способом, аналогичным описанному для 102 на стадии 2 примера 102, за исключением того, что вместо С92 использовали С101 (91 мг, 73 ммоль), получая 111 в виде смеси диастереомеров в форме желтого твердого вещества (92 мг, 100%). ЖХ/МС (Метод Р) К1 1,2 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 461,3.

Пример 112. N⁴-((1К,2К)-2-Диметиламиноциклогексил)-N²-(9-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамин (112)

Раствор 111 (38 мг; 0,08 ммоль) и МР-СагЬопа1е (х8) (карбонат на полимерной подложке) в МеОН (2 мл, безводный) перемешивали при 25°С в течение 2 ч.

Полученную смесь фильтровали и твердые вещества промывали МеОН. Объединенные фильтраты добавляли к параформальдегиду (7 мг; 0,08 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Раствор обрабатывали NаΒΗ₄ (9 мг; 0,23 ммоль), перемешивали при приблизительно 25°С в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэшхроматографией (с элюированием СН₂С1₂/МеОН/ЫН₄ОН), получая 112 в виде смеси диастереомеров в форме белого твердого вещества (6 мг, 17%). ЖХ/МС (Метод Р) К1 1,0 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 447,4.

Пример 113. Ν-{ (1К,2К)-2-[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]циклогексил}ацетамид (113)

Соединение 113 получали способом, аналогичным описанному для 106 в примере 106, за исключением того, что вместо 104 использовали 111 (30 мг; 0,056 ммоль), получая 113 в виде смеси диастереомеров в форме белого твердого вещества (21 мг, 71%). ЖХ/МС (Метод Р) К1 2,0 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, 92%). М+Н = 525,3.

Пример 114. трет-Бутиловый эфир 6-[4-(1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-5трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (114)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 6-[4-(1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-5трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С103)

Соединение С103 получали способом, аналогичным описанному для С92 на стадии 1 примера 102, путем взаимодействия С44 (105 мг; 0,234 моль) и (1К,2К)-N,N-диметилциклопентан-1,2-диамина (С102) (см. патент США № 5371090) (28 г; 0,234) с получением С103 в виде белого твердого вещества (108 мг; 88%). ЖХ/МС (Метод Р) К1 2,8 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, 84%). М+Н = 525,4.

Стадия 2.

Соединение 114 получали способом, аналогичным описанному для С92 на стадии 1 примера 102, за исключением того, что вместо С68 использовали С103 (108 мг; 0,206 ммоль), получая 114 в виде белого твердого вещества (105 мг; 96%). ЖХ/МС (Метод Р) К1 1,8 мин (полярный метод); чистота по ЖХВД (254 нм, 95%). М+Н = 425,3.

Пример 115. 1-{6-[4-(1,3-Дигидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-5-трифторметилпиримидин-2иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил}этанон (115)

Соединение 115 получали способом, аналогичным описанному для 103 в примере 103, за исключением того, что вместо 102 использовали 114 (105 мг; 0,196 ммоль), получая 115 в виде белого твердого вещества (65 мг, 71%). ЖХ/МС (Метод Р) К1 1,9 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н=467,3.

Пример 116. N⁴-((1К,2К)-2-Морфолин-4-ил-циклопентил)-N²-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамин (116)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 6-[4-((1К,2К)-2-морфолин-4-ил-циклопентиламино)-5трифторметилпиримидин-2-иламино]- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты (С104)

Соединение С104 получали способом, аналогичным описанному для С92 на стадии 1 примера 102, за исключением того, что вместо С68 использовали 2-морфолин-4-ил-циклопентиламин (38 мг; 0,223 ммоль) для взаимодействия с С44 (100 мг; 0,223 ммоль) с получением С104 в виде смеси диастереомеров в форме белого твердого вещества (130 мг, 100%). ЖХ/МС (Метод Р) К1 1,9 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н = 575,5.

Стадия 2.

Соединение 116 получали способом, аналогичным описанному для 102 на стадии 2 примера 102, за

- 70 014551 исключением того, что вместо С92 использовали С104 (130 мг; 0,223 ммоль), получая 116 в виде смеси диастереомеров в форме белого твердого вещества (13 мг, 10%). ЖХ/МС (Метод Р) К! 0,8 мин; чистота по ЖХВД (254 нм, >95%). М+Н=475,3.

Пример 117. 1-[6-(4-Этиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанон (117)

Стадия 1. Гидрохлорид 6-нитро-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталина (С105)

Смесь С41 (2,50 г; 8,61 ммоль) и 4н. хлористого водорода в 1,4-диоксане (100 мл, 400 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 40 мин. Смесь концентрировали и полученный остаток сушили при пониженном давлении, получая С105 в виде коричневого сиропа (1,99 г; 100%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆) δ 9,68 (Ьг 8, 2Н), 8,36 (й, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,26 (йй, 1= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,76 (й, 1= 8,5 Гц, 1Н), 5,38 (8, 2Н), 3,36 (8, 2Н), 2,32 (т, 2Н), 1,45 (т,2Н).

Стадия 2. 1-(6-Нитро-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил)этанон (С106)

Смесь С105 (1,99 г; 8,61 ммоль) и ДИЭА (2,22 г; 17,2 ммоль) в СН₂С1₂ (110 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (1,01 г; 12,9 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СН₂С1₂ (100 мл) и промывали насыщенным водным ЫаНСО₃ (150 мл), затем рассолом (150 мл). Органический слой собирали, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния, получая С106 в виде коричневого сиропа (1,82 г; 91%).

Ή-ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ 8,13 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 5,66 (т, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 2,21 (т, 2Н), 2,04 (т, 3Н), 1,40 (т, 2Н).

Стадия 3. 1-(6-Амино-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил)этанон (С107)

Смесь С106 (1,82 г; 7,84 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (0,750 г; 50% воды (по массе)) в МеОН (55 мл) встряхивали в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) в течение 1,5 ч при 25°С. Затем реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали до сухого состояния, получая С107 в виде белого твердого вещества (1,60 г; 100%.).

Ή-ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ 7,00 (т, 1Н), 6,62 (йй, 1= 14,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,44 (т, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 3,65 (Ьг 8, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 1,99 (т, 3Н), 1,40 (т, 1Н), 1,29 (т, 1Н).

Стадия 4.

Смесь С107 (0,196 г; 0,969 ммоль), (2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)этиламина (0,166 г; 0,969 ммоль), трис(дибензилидинацетон)дипалладия(0) (0,088 г; 0,097 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (0,034 г; 0,097 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывали 1М раствором бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ (2,13 мл; 2,13 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН (2 мл) и концентрировали до сухого состояния. Полученный остаток очищали препаративной ЖХВД, затем хроматографией (диоксид кремния, 1:9 МеОН/ЕЮАс). Содержащие 117 элюенты объединяли и концентрировали. Полученный остаток лиофилизовали из смеси ацетонитрил/вода, получая 117 в виде белого твердого вещества (0,134 г; 41%). ЖХВД (Метод В1) К! = 4,21; чистота по ЖХВД = 100%. МС для С11_;;\,О: [М + Н] = 388.

Примеры 118-125.

Соединения примеров 118-125 (табл. 1) получали способом, аналогичным описанному для 117 на стадии 4 примера 117.

Пример 126. 1-[6-(4-Этиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-иафталин-9-ил]этанон (126)

Стадия 1. (2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-этиламин (С108)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (4,95 г; 29,6 ммоль), ДИЭА (7,64 г; 59,2 ммоль) и 2,0 М раствора Е!ЫН₂ в МеОН (14,8 мл; 29,6 ммоль) перемешивали при 50°С в герметично закрытом сосуде в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали. Полученный остаток растворяли в Е!ОАс (200 мл), промывали Н₂О (150 мл) и рассолом (150 мл). Органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с гексанами, получая С108 в виде не совсем белого твердого вещества (4,02 г; 77%). Т.пл.: 56-58°С.

Ή-ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ 7,86 (й, 1= 3,0 Гц, 1Н), 5,20 (Ьг 8, 1Н), 3,57 (т, 1Н), 1,29 (!, 1= 7,5 Гц, 3Н) _млн ^-1 _.

Стадия 2. Смесь С107 (0,200 г; 1,00 ммоль), С108 (0,187 г; 1,00 ммоль), трис(дибензилидинацетон)дипалладия(0) (0,090 г; 0,100 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (0,035 г; 0,100 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали в течение 1 мин при 25°С. Добавляли 1М раствор бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ (2,20 мл; 2,20 ммоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин. Полученную затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН (2 мл) и концентрировали до сухого состояния. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, от Е!ОАс/гексаны (1:1) до Е!ОАс), затем препаративной ЖХВД, получая 126 в виде белого твердого вещества (0,112 г; 33%). Т.пл.: 201-203°С.

Ή-ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ 7,66 (т, 1Н), 7,65 (й, 1= 1,3 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,80 (й, 1= 3,1 Гц, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 4,91 (Ьг 8, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 2,09 (т, 2Н), 2,00 (8, 3Н), 1,43 (т,

- 71 014551

1Η), 1,29 (т, 4Η) млн^-1.

Пример 127. 1-[6-(5-Фтор-4-изопропиламинопиримидин-2-иламино)-(18,4В)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанон (127)

Стадия 1. (2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)изопропиламин (С109)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (5,01 г; 30,0 ммоль), ДИЭА (7,93 г; 60 ммоль) и изопропиламина (1,77 г; 30,0 ммоль) в ЕЮЧ (15 мл) перемешивали при 50°С в герметично закрытом сосуде в течение 21 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и концентрировали. Полученный остаток растворяли в Е!ОАс (200 мл) и промывали Н₂О (200 мл) и рассолом (200 мл). Органическую фазу сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, от гексанов до СЫ^Сй/гексаны (3:1)), получая С109 в виде желтого твердого вещества (4,67 г; 82%). Т.пл.: 55-57°С.

Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 7,85 (б, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,31 (Ьг 8, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 1,29 (б, 1=6,5 Гц, 6Н) _млн ^-1 _.

Стадия 2.

Соединение 127 получали способом, аналогичным описанному для 126 на стадии 2 примера 126, за исключением того, что вместо С108 использовали С109 (0,199 г; 1,0 ммоль), получая 127 в виде белого твердого вещества (0,138 г; 39%). ЖХВД (Метод В1) В! = 3,81; чистота по ЖХВД = 99%. МС для С^иРП^О: [М + Н] = 356.

Пример 128. 1-[6-(4-Циклопропиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(18,4В)-1,2,3,4-тетрагидро-

1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанон (128)

Стадия 1. (2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)циклопропиламин (С110)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (4,96 г; 29,7 ммоль), ДИЭА (7,64 г; 59,4 ммоль) и циклопропиламина (1,69 г; 29,7 ммоль) в ЕЮЧ (15 мл) перемешивали при 50°С в герметично закрытом сосуде в течение 25 ч. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали. Полученный остаток растворяли в Е!ОАс (200 мл) и промывали Н₂О (150 мл) и рассолом (150 мл). Органическую фазу собирали, сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с гексанами, получая С110 в виде не совсем белого твердого вещества (4,97 г; 89%). Т.пл.: 83-85°С.

Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 7,89 (т, 1Н), 5,42 (Ьг 8, 1Η), 2,90 (т, 1Η), 0,93 (т, 2Η), 0,63 (т, 2Η) млн^-1.

Стадия 2.

Соединение 128 получали способом, аналогичным описанному для 126 на стадии 2 примера 126, за исключением того, что вместо С108 использовали С110 (0,197 г; 1,0 ммоль), получая 128 в виде белого твердого вещества (0,033 г; 8%). ЖХВД (Метод В1) В! = 10,1; чистота по ЖХВД = 85%. МС для С^оРШзО: [М + Н] = 354.

Пример 129. 1-[6-(4-Циклобутиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(18,4В)-1,2,3,4-тетрагидро-

1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанон (129)

Стадия 1. (2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)циклобутиламин (С111)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (4,89 г; 29,3 ммоль), ДИЭА (7,79 г; 58,6 ммоль) и циклобутиламина (2,08 г; 29,3 ммоль) в ЕЮЧ (15 мл) перемешивали при 50°С в герметично закрытом сосуде в течение 21 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С и концентрировали. Полученный остаток растворяли в Е!ОАс (200 мл) и промывали Н₂О (200 мл) и рассолом (200 мл). Органическую фазу собирали, сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, от гексанов до СΗ₂С1₂/гексаны (3:1)), получая С111 в виде желтого твердого вещества (4,57 г; 82%). Т.пл.: 63-65°С.

Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 7,87 (т, 1Η), 5,33 (Ьг 8, 1Η), 4,61 (т, 1Η), 2,46 (т, 2Η), 1,96 (т, 2Η), 1,81 (т, 2Н) млн^-1.

Стадия 2.

Соединение 129 получали способом, аналогичным описанному для 126 на стадии 2 примера 126, за исключением того, что вместо С108 использовали С111 (0,210 г; 1,0 ммоль), получая 129 в виде не совсем белого твердого вещества (0,125 г; 38%). ЖХВД (Метод В1) В! = 11,1; чистота по ЖХВД = 99%. МС для С^иРг^О: [М + Н] = 368.

Примеры 130-355.

Соединения примеров 130-355 (табл. 2) получали конкретными способами из ранее описанных примеров или способами, известными специалистам в данной области техники.

Пример 356. (+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]пропан-2-он (356)

Раствор С46 (92 мг; 0,22 ммоль), хлор-2-пропанона (25 мг, 0,27 ммоль) и ДИЭА (115 мг; 0,89 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при 29°С в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и Н₂О, и слои разделяли. Органический слой собирали, промывали водой, сушили над №ь8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. После очистки полученного остатка на Вю1аде® Р1а81 128 (СΗ₂С1₂/СΗзОΗ = 99:1) получали 356 в виде коричневого твердого вещества (50 мг, 52%).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,5 (8, 1Н), 8,2 (8, 1Н), 7,7 (8, 1Η), 7,3 (т, 1Η), 7,1 (б, 1= 8 Гц, 1Η), 7,0

- 72 014551 (б, 1= 7 Гц, 1Н), 4,6 (Ьг, 1Н), 4,17 (!, 1= 4 Гц, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,2 (т, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 2,01 (8, 3Н), 1,90 (т, 2Н), 1,7-1,6 (т, 2Н), 1,09 (т, 2Н) млн^-1. МС: 432,5 (МН⁺).

Пример 357. Дигидрохлорид (+/-)-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-

1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]уксусной кислоты (357)

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]уксусной кислоты (С112) трет-Бутиловый эфир бромуксусной кислоты (0,48 г; 2,45 ммоль) добавляли к раствору С46 (1,0 г; 2,23 ммоль) и ДИЭА (0,86 г; 6,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) и ДМФ (10 мл). Через 2 ч реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и Н2О и слои разделяли. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали Н₂О, сушили над Ха₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. После очистки полученного остатка на В1о!аде® Р1а8Й 40М (СН₂С1₂/СН₃ОН = 97:3) получали С112 в виде белого твердого вещества (0,93 г; 85%).

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,54 (Ьг, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,7 (8, 1Н), 7,3 (т, 1Н), 7,12 (б, 1=8 Гц, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 4,5 (Ьг, 1Н), 4,2 (!, 1= 4 Гц, 2Н), 2,7 (т, 2Н), 2,18-2,12 (т, 4Н), 1,97 (т, 2Н), 1,67-1,58 (т, 2Н), 1,33 (8, 9Н), 1,0 (т, 2Н); МС: 490,3 (МН⁺).

Стадия 2.

Раствор НС1 (4н. в диоксане, 10 мл) и С112 (0,19 г; 0,388 ммоль) перемешивали при приблизительно 25°С в течение 4 ч. Затем смесь концентрировали, получая 357 в виде белого твердого вещества (0,19 г; 100%).

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,63 (Ьг, 1Н), 8,3 (8, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,81 (Ьг, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 5,3 (т, 2Н), 4,5 (т, 1Н), 4,0 (8, 1Н), 3,6 (т, 2Н), 2,4 (т, 2Н), 2,1 (т, 4Н), 1,7 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н) млн^-1. ЖХВД Я!: 4,72 мин; чистота по ЖХВД: 100%. МС: 434,2 (МН⁺).

Пример 358. (+/-)-2-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-Х-метилацетамид (358)

Раствор 357 (0,19 г; 0,37 ммоль) в тионилхлориде (0,22 г; 1,86 ммоль) нагревали до 50°С. Через 2 ч смесь концентрировали и остаток растворяли в ТГФ (5 мл). Полученный раствор обрабатывали ДИЭА (0,15 г; 1,12 ммоль), добавляли метиламин (2,0М в ТГФ; 0,37 мл; 0,75 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при приблизительно 25°С. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой сушили над Ха₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. После очистки полученного остатка на Вю!аде® Р1а8Й 128 (СН₂С1₂/СН₃ОН = 98:2) получали 358 в виде коричневого твердого вещества (45 мг, 27%).

'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,6 (Ьг, 1Н), 8,1 (8, 1Н), 7,7 (8, 1Н), 7,6 (Ьг, 1Н), 7,4 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,19 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1=6 Гц, 1Н), 4,6 (Ьг, 1Н), 4,2 (Ьг, 2Н), 2,7 (Ьг, 2Н), 2,6 (б, 1 = 5 Гц, 3Н), 2,242,11 ( т, 6Н), 1,64-1,60 (т, 2Н), 1,15 (Ьг, 2Н) млн^-1. ЖХВД Я!: 5,6 мин; чистота по ЖХВД: 100%. МС:

447,3 (МН⁺).

Примеры 359-362.

Соединения примеров 359-362 (табл. 3) получали способом, аналогичным описанному для 356 в примере 356.

Примеры 363-417.

Соединения примеров 363-417 (табл. 4) получали общим способом, описанным ниже.

Раствор соответствующего арилхлорида (0,2 ммоль), соответствующего амина (0,3 ммоль) и ДИЭА (0,4 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) встряхивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в ДХЭ (2 мл). Полученный раствор обрабатывали полистирольной бензальдегидной смолой (2 экв.) и встряхивали в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ДМСО (1 мл), фильтровали и концентрировали, получая продукты.

Пример 418. Соль трифторуксусной кислоты 5-хлор-Х⁴-циклобутил-Х²-9-метансульфонил-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)пиримидин-2,4-диамина (418)

2,4,5-Трихлорпиримидин (0,5 М в ДМСО), циклобутиламин (0,5 М в ДМСО; 160 мкл) и ДИЭА (чистый, 30 мкл) добавляли в реакционный флакон емкостью 8 мл. Флакон закрывали крышкой и содер

- 73 014551 жимое встряхивали при 25°С в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали в Сепеуас, получая 4циклобутиламино-2,5-дихлорпиримидин. Твердое вещество обрабатывали С16 (0,5М в ДМСО, 160 мкл), концентрировали в Сепеуас и полученный остаток обрабатывали ЕСОАс (160 мкл). Флакон закрывали крышкой и содержимое встряхивали при 75°С в течение 22,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в Сепеуас. Полученный неочищенный продукт растворяли в ДМСО и очищали посредством ЖХВД, получая 418 (11,9 мг; 35%). ХИАД ЖХМС: время удерживания 3,00 мин (Метод А), наблюдаемое значение массы: 419,99 [М+Н].

Примеры 419-482.

Соединения примеров 419-482 (табл. 5) получали способом, аналогичным описанному для 421 в примере 421.

Примеры 483-490.

Соединения примеров 483-490 (табл. 6) получали согласно общей методике, описанной ниже.

Соединение С74 (1 мл; 0,05М в ЫМР (1-метил-2-пирролидинон); 50 мкмоль), азетидин-3карбоновую кислоту (300 мкл; 0,5М в ЫМР; 150 мкмоль) и чистый ДИЭА добавляли во флакон емкостью 8 мл и содержимое флакона встряхивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в Сепеуас и содержимое флакона обрабатывали ДХЭ (3 мл) и насыщенным раствором ЫН4С1 (2 мл). Флаконы интенсивно встряхивали и центрифугировали, и верхний слой (2 мл) удаляли и отбрасывали. Во флакон добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (2 мл). Флаконы интенсивно встряхивали и центрифугировали и из смеси отбирали порцию 2700 мкл и переносили в чистый флакон. Содержимое чистого флакона концентрировали, получая неочищенный продукт. ЖХ/МС (Метод Р) продукта: КС = 1,96 с. Точная масса 447,1. Содержимое флакона обрабатывали соответствующим амином (0,5М в ДМФ, 200 мкл), НВТИ (гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония) (0,25М в ДМФ, 400 мкл) и чистым ДИПЭА (диизопропилэтиламин) (50 мкл) и встряхивали при 25°С в течение ночи. Неочищенный продукт растворяли в ДХЭ, промывали насыщенным раствором ЫН4С1 и насыщенным раствором ЫаНСО3 и концентрировали. Затем полученный остаток очищали ЖХВД, получая продукт.

Объем настоящего изобретения не следует ограничивать изложенными в данном описании конкретными воплощениями. В действительности, специалистам в данной области техники будут очевидны различные модификации изобретения в дополнение к изложенным в данном описании из приведенного выше описания и сопровождающих графических материалов. Предполагается, что такие модификации попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.

Все патенты, заявки, публикации, методы тестирования, литература и другие материалы, приведенные в данном описании, включены в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Таблица 1. Примеры 24-28, 53-87 и 118-125

Пр.	Название в соответствии с номенклатурой ШРАС (Международный союз теоретической и прикладной химии)	Реагенты	Способ получения	Выход, %	Аналитические данные
24	Метиловый эфир (+/-)-6-(4циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	С46 и метилхлорформиат	23	81	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т) δ 9.5 (з, 1Н), 8.14 (з, 1Н), 7.7 (й, 4 = 1,2 Гц, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.18 (а, 1Н), 6.97 (а, 4= 6,6 Гц, 1Н),5.0 (5,2Н), 4.58 (т, 1Н), 3.49 (з, ЗН), 2.24-2.08 (т, 4Н), 2.07-1.95 (т, 2Н), 1.7-1.58 (т, 2Н), 1.19-1.1 (т, 2Н); МС: 434,3 (МН⁴); ЖХВД К.1:7,65 мин; чистота по ЖХВД: 100%
25	Изопропил-амид (+/-)-6-(4циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	С46 и изопропилизоцианат	23	64	‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Об) δ 9.6 (з, 1Н), 8.17 (з, 1Н), 7.74 (з, 1Н), 7.36 (ш, 1Н), 7.15 (а, 4 = 7,7 Гц, 1Н), 7.01 (а, 4 = 6,7 Гц, 1Н), 6.54 (а, 4= 7,7 Гц, 1Н), 5.1 (з, 2Н), 4.6 (ш, 1Н), 3.6 (т, 1Н), 2.27-2.13 (т, 4Н), 1.96 (т, 2Н), 1.6 (т, 2Н), 1.14 (а, 4= 7,3 Гц, 2Н), 0.98 (а, 4- 6,7 Гц, 6Н); МС: 461,5 (МН⁺); ЖХВД Ю: 6,95 мин; чистота по ЖХВД: 100%
26	(+/-)-1 -[6-(4-Циклобутиламино-5трифторметил-нирими дин-2-илам ино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-метил-пролан-1 -он	С46 и этилизоцианат	23	51	'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а,э δ 9.6 (Ьг, 1Н), 8.1 (з, 1Н), 7.8 (з, 1Н), 7.39 (1,4= 7,7 Гц, 1Н), 7.21 (а, 4= 7,7 Гц, 1Н), 7.0 (а, 4 = 6,7 Гц, 1Н), 5.4 (ш, Ш), 5.3 (т, 1Н), 4.6 (Ьг, 1Н), 2.7 (т, 1Н), 2.27-2.06 (т, 5Н), 1.95 (т, 1Н), 1.65 (т,2Н), 1.3 (т, 1Н), 1.2 (т, 1Н), 1.0 (т, ЗН), 0.85 (т, ЗН) млн¹. МС: 446,5 (МН⁴); ЖХВД К1: 7,3 мин; чистота по ЖХВД: 100%

- 74 014551

27	(+/-)-Циклобутил-[6-(4циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3.4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталип-9-ил]метанон	С46и циклобутилкарбонилхлорид	23	65	'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф;) 6 9.6 (Ьг, Ш), 8.18 (в, 1Н), 8.79 (1,7= 9,3 Гц, 1Н), 7.38 (1,7= 8,3 Гц, 1Н), 7.2 (т, 1Н), 7.01 (1, 7= 6,9 Гц, 1Н), 5.3 (т, 1Н), 5.2 (т, 1Н), 4.6 (Ьг, Ш), 3.26 (т, 1Н), 2.26-1.84 (т, 12Н), 1.7 (т, 2Н), 1.26 (т, 2Н) млн’¹. МС: 458,5 ( МН ), ЖХВД К.1: 7,64 мин; чистота по ЖХВД: 100%
28	(+/-)-2-Хлор-1-[6-(4-циклобути ламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-этанон	€46 к хлоруксусный ангидрид	23	85	‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) Й 9.6 (Ьг, 1Н), 8.18 (з, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 7.42 (ш, 1Н), 7.2 (ш, 1Н), 7.02 (1,7= 6,7 Гц, 1Н), 5.4 (т, 1Н), 5.37 (гл, 1Н), 4.6 (ш, 1Н), 4.3 (га, 2Н), 2.25-2.1 (т, 5Н), 1.98 (т, 1Н), 1.70 (т, 2Н), 1.29 (т, 2Н) млн’¹. МС: 452,4 (МН*); ЖХВД Ш: 7,0 мин; чистота по ЖХВД: 100%
53	Дигидрохлорид К4-метпл-К2-(18,4К)(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4- диамина	€57 и метиламин	52	99	ЖХВД Вг = 4,04; чистота по ЖХВД: 100%; МС для Ο₁₆Ηι₆Γ₃Ν₅: [Μ + Н] = 336,1
54	Дигидрохлорид Ч4-бицикло[1.1.1 ]пент-1 ил-\2-( 18,4К.)-( 1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-нафталин-6-ил)-5трифторметил-пирими дин-2,4-диамина	С57и гидрохлорид 1аминобицикло- 1.1.1-пентана	52	68	ЖХВД Κί = 5,61; чистота по ЖХВД . 100%; МС для СгоНгоГзЧ;: [Μ + Н] = 388,3
55	Соль дигидрохлорид Ν4-Μεττίπ-Ν2- (1 К. 48)-( 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина	€68 и метиламин	52	99	‘Н-ЯМР (400 МГц, СГ)₃ОГЗ) δ 1.61 (т, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 3,07 (з, ЗН), 5.28 (т, 2Н), 7.55 (т, 2Н), 7.78 (з, 1Н), 8.23 (з, 1Н) млн¹. ЖХВД Κί = 4,04; чистота по ЖХВД: 100%; МС для С\|₆Н_\|бр₃Ы₅: [Μ + Н] = 336,1
56	Соль дигидрохлорид Ν4-3ΤΗπ-Ν2-(1Κ.,48)(1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин -6-ил)-5-трифторметилпирими дин-2,4-диамина	€68 и этиламин	52	95	ЖХВД 1<1 = 4,53; чистота по ЖХВД: 100%; МС для СпНиР^: [Μ + Н] = 350,1
57	Соль дигидрохлорид Ч4-(2-метоксиэтил)-Ы2-( 1К 48)-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-нафталин-6-ил)-5трифторметил-пирим идин-2,4-диамина	€68 и 2метоксиэтиламин	52	98	ЖХВД Κί = 4,51; чистота по ЖХВД: 100%; МС для ΰΐ7Ηι₈Ρ₃Ν₅: [Μ + Н] = 380,1
58	Дигидрохлорид Ч4-циклопропил-М2(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпирим идин-2,4-ди амина	€57 и цикпопропиламин	52	99	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 0.70 (т, 2Н), 0.79 (ш, 2Н), 1.37 (ш, 2Н), 2.21 (т, 2Н), 2.86 (т, 1Н), 5.18 (т, 2Н), 6.01 (Ьз, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.95 (Ьз, 1Н), 8.01 (т, 1Н), 8.35 (з, 1Н), 9.27 (т, 1Н), 9.44 (т, 1Н), 10.65 (Ьз, 1Н) млн'¹. ЖХВД В.1 = 4,62; чистота по ЖХВД: 100%
59	Этиламнд 6-(4-циклобутиламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты	40 и этилизоцианат	23	99	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 0.90 (С, 7= 7 Гц, ЗН), 1.11 (т, 2Н), 1.66 (т, 2Н), 2.14 (т, 4Н), 1.93 (т, 2Н), 2.91 (т, 2Н), 4,58 (т, 1Н), 5.06 (з, 2Н), 6.76 (1,7 = 6 Гц, 1Н), 6.97 (ά,7= 7 Гц, 1Н), 7.12 (0,7= 8 Гц, 1Н), 7.32 (4,7=2 Гц, 8Н, 1Н), 7.71 (3,7= 2 Гц, 1Н), 8.14 (з, 1Н), 9.54 (з, 1Н) млн¹. ЖХВД К1 = 6,64; чистота по ЖХВД: 100%
60	Соль гидрохлорид изопропил-амида 6-(4циклопропил амино-5 -трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	58 и изопропилизоцианат	23	91	ЖХВД Κι = 6,44; чистота по ЖХВД: 100%; МС для СззНззГзК.О: [Μ + Н] = 447,3

- 75 014551

61	Этиламид 6-(4-циклобутиламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)(1 К.,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты	51 и этилизоцианат	23	69	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-е/ί) 6 0.90 (1, ./ 7 Гц, ЗН), 1.11 (ш, 2Н), 1.66 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н), 2.15 (т, 4Н), 2.91 (т, 2Н), 4,58 (т, 1Н), 5.06 (5, 2Н), 6.76 (1,2= 6 Гц, 1Н), 6.97 (0.7= 7 Гц. 1Н), 7.12 (0,7= 8 Гц, 1Н),7.32 (_ч, 7= 2 Гц, 8Н, 1Н), 7.71 (Л,7 = 2 Гц, 1Н), 8.14 (з, 1Н), 9.54 (з, 1Н) млн'¹. ЖХВД К1 = 6,64; чистота по ЖХВД: 100%
62	Мезилатная соль изопропил-амида 6-(4циклопропиламино-5-трифторметилпирими дин-2-иламино)-( 1 К,48)- 1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	52 и изопропилизоцианат	23	97	'Н-ЯМР (400 МГц, СО ,00) 8 0.78 (пт, 2Н), 0.90 (т, 2Н), 1.06 (т, 6Н), 1.27 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 2.71 (в, ЗН), 2.93 (Ьз, 1Н), 3.29 (т, 1Н), 5.20 (з, 2Н), 7.32 (т, 2Н), 7.85 (т, 1Н), 8.17(т, 1Н) млн¹. ЖХВД К1 = 6,45; чистота по ЖХВД: 100%
63	Соль гидрохлорид изопропил-амида 6-(4циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 1 К,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-иафталин-9карбоновой кислоты	51 и изопропилизоцианат	. 23	97	ЖХВД Ш = 6,45; чистота по ЖХВД: 100%; МС для [Μ + Н] = 461,4
64	Соль гидрохлорид изопропил-амида 6-(4этиламино-5-трифторметил-пиримидин2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро- 1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	56 (140 мг; 0,331 ммоль) и изопропилизоцианат	23	99	ЖХВД К1 = 6,08; чистота по ЖХВД: 100%; МС для С₂1Н₂₅ЕзЫ(,О: [Μ + Н] = 435,3
65	Соль гидрохлорид изопропил-амида 6-[4(2-метокси-этиламино)-5-трифторметилпиримидии-2-иламино]-( 1 К, 48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	57 и изопропилизоцианат	23	97	ЖХВД К1 = 6,98; чистота по ЖХВД: 100%; МС для С₂₂Н₂₇Г₃Ы₆О₂: [Μ + Н] = 465,4
66	1-[6-(4-Циклопропиламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4В)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталик-9-ил]-этанон	58 и уксусный ангидрид	23	72	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) б 0.65 (т, 2Н), 0.76 (т, 2Н), 1.23 (т, 2Н), 1.87 (т, 4Н), 2.02 (т, 1Н), 2.82 (Ьз, 1Н), 5.24 (т, 2Н), 7.16 (т, 2Н), 7.54 (т, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 8.15 (з, 1Н), 9.67 (з, 1Н) млн’¹. ЖХВД К.1 = 6,10; чистота по ЖХВД: 100%
67	2-Хлор-1 -[6-(4-циклопропиламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3.4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-этанон	58 и хлоруксусный ангидрид	23	60	‘Н-ЯМР (400 МГц, СВ₃ОО) δ 0.78 (т, 2Н), 0.89 (т, 2Н), 1.39 (т, 2Н), 2.13 (т, 1Н), 2.28 (т, 1Н), 2.94 (Ьз, 1Н), 4.16 (з, 2Н), 5.51 (т, 2Н), 7.4 (Ьз, 2Н), 7.69 (Ьз, 1Н), 8.16 (Ьз, 1Н) млн^-1. ЖХВД К1 = 6,50; чистота по ЖХВД: 100%
68	Соль гидрохлорид 1-(6-(4циклопропиламино-5-трифторметилт-гт.^т.чтг1 .,ολ,.,,,.λ) /1С 1 О -5 Л 1тршппдлп.-лпдо.ч1'ши)( ιο,-τι\/-ι,χ,-’,-τтетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]2,2-диметил-пропан-1 -она	58 и пиваловый ангидрид	23	89	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 0.71 (т, 2Н), 0.79 (т, 2Н), 1.06 (з, 9Н), 1.16 (т, 2Н), ζ..υν \ш, —п). μις ιη), э.чу \пц ζ,η), 7.26 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 8.08 (Ьз, 1Н), 8.34 (Ьз, 1Н), 10.53 (Ьз, 1Н) млн¹. ЖХВД К1 = 7,26; чистота по ЖХВД: 100%; МС для €₂₂Η₂₄Γ₃Ν₅Ο: [Μ + Н] = 446,3
69	1-[6-(4-Циклопропиламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-метил-пропан-1-ои	58 и взобутил ангидрид	23	89	ЖХВД К1 = 6,73; чистота по ЖХВД: 100%; МС для СггНгДУШ [Μ + Н] = 432,6
70	Соль гидрохлорид 1 -[6-(4циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 18.4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]3-метил-бутан-1 -она	58 и изовалериановый ангидрид	23	91	ЖХВД К1 = 7,09; чистота по ЖХВД: 100%; МС для С₂₃Н₂Д₃М₅О; [Μ + Н] = 446,3

- 76 014551

71	1 -[6-(4-Метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 18,4к)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]этанон	53(120 мг; 0,35 ммоль) и уксусный ангидрид	23	62	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-*) 6 1.14 (т, 1Н), 1.24 (т, 1Н), 1.87 (т, 4Н), 2.03 (т, 1Н), 2.47 (т, ЗН), 5.27 (т, 2Н), 7.09 (Ьз, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 9.59 (Ьз, 1Н) млн ЖХВД КГ = 5,57; чистота по ЖХВД: 100%
72	Соль гидрохлорид 1-{6-[4(бицикло[ 1.1.1 ]пент-1 -иламино)-5 трифтормети л-пиримидин-2-ил амино] (18ДК)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин- 9-ил } - этанона	54 и уксусный ангидрид	23	67	ЖХВД КГ = 6,73; чистота по ЖХВД: 100%; МС для с_2?[ Ι_2;Γ₃Ν₅Ο: [Μ + Н] = 430,3
73	Соль гидрохлорид 1-[6-(4циклопропиламино-5-трифторметилпиримидив-2-иламипо)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-иафталин-9-ил]2-метокси-этанона	58 и метоксиуксусный ангидрид	23	89	ЖХВД Д1 = 6,06; чистота по ЖХВД: 100%; МС для СгЛгГзИзОг: [Μ + Н] = 434,3
74	Циклобутил-[6-(4-циклопропиламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4В.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафтал ин -9- и л] -метан он	58 и ангидрид циклобутанкарбоновой кислоты	23	89	ЖХВД КГ = 7,06; чистота по ЖХВД: 100%; МС для ε₂₃Η₂₄Ρ₃Ν₅Ο: [Μ + Н] = 444,3
75	1 -[6-(4-Циκлοбуτиламинο-5τρиφτορмегил-πиρимидин-2-иламинο)(1 К,4 8)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-диметиламино-этанон	51 и гидрохлорид Ν,Νдиметиламиноацетилхлорида	23	17	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-*) δ 1.20 (4, 4Н), 1.66 (га, 2Н), 2.10 (т, 1 ОН), 2.99 (т, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 5.30 (т, 1Н), 5.44 (т, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 8.15 (з, 1Н), 9.58 (Ьз, 1Н) млн¹. ЖХВД КГ = 5,71; чистота по ЖХВД: 100%
76	(5-Бром*тиофен-2-ил)-[6-(4циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 1 К,48)-1,2,3,4тетрагидро- 1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]метанон	51 и 5бромтйофенкарбонилхлорид	23	17	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ί/,,) б 1.27 (т, 2Н), 1.66 (т, 2Н), 2.17 (т, 6Н), 4.56 (т, 1Н), 5.23 (т, 2Н), 6.98 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.82 (з, 1Н), 8.15 (з, 1Н), 9.60 (Ьз, 1Н) млн¹. ЖХВД Ю = 8,63; чистота по ЖХВД: 100%
77	1 -[6-(4-Циклобутиламино-5трифторм етил -пиримидин -2- илам ино)(1 К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил] -этанон	51 и ацетилхлорид	23	56	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-*) б 0.82 (т, 1Н), 1.24 (т, ЗН), 1.64 (т, 2Н), 1.88 (з, ЗН), 2.22 (т, 4Н), 4.59 (т, 1Н), 5.26 (т, 2Н), 6.98 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.36 (га, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 8.15 (з, 1Н), 9.58 (Ьз, 1Н) млн ¹. ЖХВД Κί = 6,72; чистота по ЖХВД: 100%
78	Соль гидрохлорид 1-(6-(4циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1 К,48)-1,2,3,4тетрагид ро- 1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]2-м етокси -этано н а	51 и метоксиуксусный ангидрид	23	97	ЖХВД кг = 6,65; чистота по ЖХВД = 100%; МС для Ο\|₇Ηι₈Ρ₃Ν₅: [Μ + Н] = 448,3
79	1 -[6-(4-Циклопропиламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)(1 К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-этанон	52 и уксусный ангидрид	23	62	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-*) δ 0.66 (т, 2Н), 0.77 (т, 2Н), 1.24 (т, 2Н), 1.87 (т, 4Н), 2.02 (т, 1Н), 2.82 (Ьз, 1Н), 5.23 (т, 2Н), 7.16 (т, 2Н), 7.54 (т, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 8.15 <з, 1Н),9.67 (Ьз, 1Н)млн‘.ЖХВД Вл = 6,10; чистота по ЖХВД: 100%
80	Соль гидрохлорид 1-[6-(4циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1к,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]2-метокси-этанона	52 и метоксиуксусный ангидрид	23	93	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-*) б 0.71 (т, 2Н), 0.78 (т, 2Н), 1.23 (т, 2Н), 1.92 (т, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 3.19 (з, ЗН), 3.97 (т, 2Н), 5.36 (т, 2Н), 5.80 (Ьз, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.96 (Ьз, 1Н), 8.30 (з, 1Н), 10.40 (Ьз, 1Н) млн’¹. ЖХВД Кг = 6,01; чистота по ЖХВД: 100%
81	Соль гидрохлорид 1-(6-(4циклопропиламино-5-трифторметиЛ’ пиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4тетрагидро-!, 4-эпиазано-нафталин-9-ил]2-метил-пропан-1 -она	52 и ангидрид изомасляной кислоты	23	94	ЖХВД к) = 6,73; чистота по ЖХВД = 100%; МС для СаНмРДШ [Μ + Н] = 432,2
82	Соль гидрохлорид ЦиКЛОПрОЛИЛ-(6-(4циоопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 1 К,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]метанона	52 и ангидрид циклопропанкарбоновой кислоты	23	93	тклоД гм — о,он; чишщи ни лулоД — 100%; МС для С_и\| Ι-;,Ι· ,Ν₅Ο: [Μ + Н] = 430,2
83	Соль гидрохлорид 1-[6-(4-этиламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)(1К, 48)-1,2,3,4-тетрагидро-!,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-метокси-этанона	53 и метоксиуксусный ангидрид	23	99	ЖХВД к1 = 5,99; чистота по ЖХВД = 100%; МС для Ο₂₀Η₂₂Ρ₃Ν₅Ο₂: [Μ + Н] = 422,3
84	Соль гидрохлорид 2-метокси-1-{6-[4-(2метокси-этиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-( 1 К,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанона	57 и метоксиуксусный ангидрид	23	99	ЖХВД кг = 5,99; чистота по ЖХВД = 100%; МС для СгДЫРз^О: [Μ + Н] = 422,3

- 77 014551

85	2-Метокси-1-[6-(4-метиламино-5трифторметил-пиримидин-2-иламино)(1 Κ, 48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-этанон	55 и метоксиуксусный ангидрид	23	65	ЖХВД Κι = 5,47; чистота по ЖХВД = 100%; МС для СйНгоРзЫзСЪ: [Μ + Н] = 408,1
86	1-[6-(4-Метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 1 К,48)-1,2,3>4тетрагидро-1 _?4-эпиазано-нафталия-9-ил]этанон	55 (120 мг; 0,35 ммоль) и уксусный ангидрид	23	70	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-40 δ 1.24 (т, 2Н), 1.87 (т, 4Н), 2.02 (т, 1Н), 2.90 (т, ЗН), 5.27 (т, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 8.13 (з, 1Н), 9.59 (Ьз, Ш) млн¹. ЖХВД К( = 5,55; чистота по ЖХВД: 100%
87	Соль гидрохлорид циклопропил-[6-(4метиламино-5-трифторметил-пиримидин2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро1,4-эпиазано-нафталия-9-ил]-метанона	55 и ангидрид циклопропанкарбоновой кислоты	23	48	ЖХВД Κΐ = 6,12; чистота по ЖХВД = 100%; МС для СгоНзоРзИзО: [Μ + Н] = 404,2
118	1-[6-(4-Изопропиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]этанон	-- /->_____ νίи/ и (χ-Λ-ΐυμ5-метилпиримидин-4ил)-изопропиламин	117 (стадия 4)	45	лхухзэД (тсзид зэ ΐ ) ιχι — ιυ,/, ηηνιυιαιιν ЖХВД = 100%; МС для ϋ^Ν,Ο: [М + Н] = 352
119	1-[6-(4-Циклолропиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(18,4К\|-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]этаион	С107 и (2-хлор- 5-метилпиримидлн-4ил)-циклопропиламин	117 (стадия 4)	20	Т.пл.: 108-112°С; МС для [М + Н] =350
120	1-[6-(4-Циклобутиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(18,4К.)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]этанон	С107 и (2-хлор5-метилпиримидин-4ил)-циклобутиламин	117 (стадия 4)	45	ЖХВД (Метод В1) ΚΙ = 11,0; чистота по ЖХВД = 100%; МС для С₂ \|Η₂₅Ν₅Ο: [М + Н] = 365
121	1-[6-{4-Этиламино-5-хлор-пиримидин-2иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	С107 и (2,5дихлорпиримидннил4-ил)этиламин	117 (стадия 4)	27	ЖХВД (Метод В1) К1 = 9,72; чистота по ЖХВД = 100%; МС для С\|₈Н_мС1М₅О: [М + Н] = 352
122	1 -[6-(4-Изопропиламино-5-хлорниримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]этакон	С107 и (2,5дихлорпиримидин-4ил)изопропиламин	117 (стадия 4)	23	ЖХВД (Метод В1) Κΐ = 9,72; чистота по ЖХВД = 100%; МС для С^НиСШзО: [М + Н] = 352 ЖХВД (Метод В1) Κι = 10,7; чистота по ЖХВД = 100%; МС для С^Нд-СШзО: [М + Н] = 372
123	1 - [6-(4-Циклопропиламино-5-хлорпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]этанон	С107 и (2,5дихлорпиримвдин-4ил)-циклопропиламин	117 (стадия 4)	26	ЖХВД (Метод В1) К1 = 10,3; чистота по ЖХВД = 100%; МС для С_М11_2ίι(ΊΝ₅Ο: [М + Н] = 370
124	1 -[6-(4-Циклобутиламино-5-хлорпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро- 1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]этанон	С107 и (2,5дихлорпиримидин-4ил)-циклобутиламин	117 (стадия 4)	7	ЖХВД (Метод А1) К1 = 8,99; чистота по ЖХВД = 100%; МС для СгоНпСШзО: [М + Н] = 384
125	1- [6-(4-Метиламино-5-хлор-пиримидин- 2- иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро- 1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	С107 и (2,5дихлорпиримидин-4ил)-метиламин	117 (стадия 4)	25	ЖХВД (Метод В1) К1 = 4,18; чистота по ЖХВД = 100%; МС для С1₇Н₁₈СШ₃О: [М + Н] = 344

- 78 014551

Таблица 2. Примеры 130-355

Пр.	Соединение	Способ получ.	МС	ЖХВД К1 (мин.)	Чистота ¹ (ЖХВД), % \|	Метод ЖХВД
130	(+/-)-1-[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0²>⁷]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2,2,2трифтор-этанон	12	472,4	7,42	100	Е
131	(+/-)-1-(4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10-азатрицикло[6.3.1.0^{2 7}]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2,2,2-трифтор-этанон	12	460,4	7,35	100	Е
132	1-[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримадин-2-иламино)-10аза-( 18,8К)трицикло[6.3.1.0 -]додека-2,4,6-триен-10-ид]-2-метоксиэтанон	20	462,2			Е
133	(+/-)-1-{4-[4-(Циклопроиилметил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2иламино]-10-аза-трицикло[6.3.1.0²'⁷]додека-2(7),3,5-триен-10-ил}-2,2,2трифтор-этанон	12	486,4	7,73	100	Е
134	1-[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10-аза- (18,8К)трицикло[6.3.1.0 ²⁷ ]додека-2А6-триен-10-ил]-2-метокси-этанон	20	436,19			Е
135	2-Метокси-1 -[4-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-10-аза-(15,8К.)трицикло[6.3.1.0 · ]додека-2,4,6-триен-10-ил]этанон	20	450,2			Г
136	1-[4-(4-Изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10-аза- (18,8К)трицикло[63.1₄0²’⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил1-2-метокси-этанон	20	450,2			Г
137	2-Метокси-1-{4-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин- 2-иламино]-10-аза-(18,8К)трицикло[6.3.1.0²>⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил}- этанон	20	466,2			Е
138	1-[4-(4-Циклоиропиламиио-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10- аза-( 18,8К)трицикло[6.3.1.0²-⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-метоксиэтанон	20	448,19			Г
139	1 -[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10аза-(15,8К)трицикло[6.3.1.0”]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-метоксиэтанон	20	462,2			Г
140	КД2-[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-йламино)-10-аза- (15,8К)1рицикло[6.3.1.0²· ]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-оксо-этил} ацетамид	20	463,2			Е
141	61-{2-Оксо-2-[4-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-10-аза-( 18,8К)трицикло[6.3.1.0²⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил]этил}-ацетамид	20	477,21			Е
142	Ν- (2-(4-(4- Изопропиламино-5-трифториетил-пиримидин-2-иламино)-10аза-(18,8К)трицикло[6.3.1.0²-⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-оксо-этил}ацетамид	20	477,21			Г
143	(+/-)-М⁴-Циклопропил-К“-(10-пиридин-2-и л-10-аза- трицикло[6,3.1.0²’⁷]додека-2(7)₍ЗЛ-триен-4-ил)-5-трнфторметил- пиримидин-2,4-диамин	14	453,19	6,57	100	Е
144	(+/-)-1-[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-! 0-аза-трицикло[6.3.1.0^{2 7}]додека-2(7)_?3_?5-триен-10-ил]-2,2дифтор-этанон	11	454,16	6,76	100	Е
145	(+/-)-1-[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10-аза- трииикло[6.3.1.0⁷]додека-2(7)Д5-триен-10-ил]-2,2-дифтор-этанон	11	442,16	6,67	100	Е
ιιυ	1- ./-'\ — 1 — £/1 _ Г/1 _ 1Ϊ Г тт т-·-г.-, ТТЧА..-. ттгт гт-ж ζ л-г-тг тт С ,_Д<т.г,тт ттжг~_т„ггттггт Э у ‘ ΐΐ 1ыл^_и!Х1.»1пи-ιρηψιиумспы^нпргцчпдпп·.’ иламино]-10-аза-трицикло[6.3₄1.0^{2 7}]додека-2(7),3,5-триен-10-ил}-2,2дифтор-этанон	11	468,17	7,1	100	Е
147	Ы-(2-{(18,8И)-4-[4-(2-Метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидии- 2-иламино]-10-аза-трицикло(6.3.1.0²⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил)-2-оксоэтил)-ацетамид	20	493,21			Г
148	М-(2-[(18,8й.)-4-(4-Циклопропиламино-5-трифтормегил-пиримидин-2иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0²'⁷]додека-2_!4,6-триен-10-ил]-2-оксоэтил}-ацетамид	20	475,2			Г
149	М-{2-[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10-аза- (1 К.,88)трицикло[6.3₄1 0-⁷]додека-2.4.6-триен-10-ю]-2-оксо-эпы}ацетамид	20	463,2			Е
150	М-{2-Оксо-2-[4-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-10-аза-( 1 Я,88)трициоо[6.3.1.0 · ]додека-2,4,6-триен-10-ил]этил} -ацетамид	20	477,21			Е

- 79 014551

151	К-{2-[4-(4-Изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10аза-(1К,88)трицикло[6.3.1.0²-⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-оксо-этил}ацетамид	20	477,21			Е
152	К-(2-{4-[4-(2-Метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2иламино]-10-аза-(1Е,88)трицикло[6.3.1.0 -⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил}-2оксо-этил)-ацетамид	20	493,21			г
153	М-{2-[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримцдин-2-иламино)- 10-аза-(1К,83)трицикло[6.3.1.0²'⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-оксоэтил)-ацетамид	20	475,2			Е
154	М-{2-[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 10-аза-(1К,88)трпцикло[6.3.1.0²-⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-оксо- этил)-ацетамид	20	489,21			У
155	Этиламид (+/-)-4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-! 0-аза-трицикло[6.3.1.0²⁷]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты	17	447,2	6,1	100	Е
156	(+/-)-1-[4-(4-Циклопропиламино-5’Трифторметил’Пирймидин-2- иламино)-10-аза-трициоо[6.3.1.0^{2 7}]додека-2(7)Д5-триен-10-ил]-этанон	23	418,18	6,1	100	Е
157	(+/-)-1 -[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пирими дин-2иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0^{2 7}]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2метокси-этанон	10	448,19	6	100	Е
158	(+/-)-1-[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 10-аза-трицикло[6.3.1.0²⁷]додека-2(7),3,5-триен-10-ил(-этанон	23	432,19	6,8	100	Е
159	(+/-)-1-(4-(4-((1-Гидрокси-циклобутилметил)-амино]-5-трифторметилпиримидин-2-иламино}-10-аза-трицикло[6.3.1.0²’⁷]додека-2(7),3,5-триен10-ил)-этанон	23	462,2	6	100	Е
160	1- {4-[4-(3-Морфолин-4-ил-азетидин-1-ил)-5-трифторметил-пиримидин- 2- иламино]- 10-аза- трицикло[6.3.1.0²’⁷]додека-2(7),3,5-триен-10-ил}- этанон	23	503,23	5,6	100	Е
161	(+/-)-1-[4-(4-Гид]эокси-5-трифторметил-циримидин-2-цламиао)-10-аза- трицикло[6.3.1.0'-⁷]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-этанон	23	379,13		100	Е
162	(+/-)-1-[4-(4-Метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10аза-трицикло(6.3.1.0²>⁷]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-этанон	23	392,16	5,5	100	Е
163	Изопропиламид (+/-)-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0²-⁷]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты	17	435,2	6,1	100	Е
164	1-[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10-аза- (1К,88)трицикло(6.3.1.0 ]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-метокси-этанон	20	436,19			Г
165	2-Метокси-1 -[4-(4-пропиламино-5-трифторметил-циримидин-2иламино)-10-аза-( 1 К,88)трицикло[6.3.1.0 · ]додека-2,4,6-триен-10-ил]этанон	20	450,2			Г
166	1-[4-(4-Изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10-аза- (1В,88)трицикло[6.3.1.0²’⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-метокси-этанон	20	450,2			' Г
167	2-Метокси-1-{4-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин- 2-иламино]- 10-аза-(1 Е,88)трицикло[6.3.1.0²’]додека-2,4,6-триен-10-ил}- этанон	20	466,2			г
168	1-[4-(4-Цпклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-10аза-(Ш,88)трицикло[6.3.1.0²-⁷]додека-2,4,6-триен-10-ил]-2-метоксиэтанон .	20	448,19			Е
169	(+/-)-1-[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-10-аза-трицикло[6.3.1.0²7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-2метил-пропан-1-он	69	446,21	6,2	100	Е
170	(+/-)-[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 10-аза-трицикло[6.э.1.0²-⁷]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-пиридин-3-илметанон	15	481,19	6,6	100	Е
171	(+/-)-1-[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламнно)-10-аза- трицикло(6.3.1.0²7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил]-этанон	23	406,18	6,11	100	Е
172	(+/-)-1-{4-[4-(Циклопропилметил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2- иламино\|-10-аза-трицикло(6.3,1.0^{2 7}]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-этанон	23	432,19	6,55	100	Е
173	(+/-)-М'^\|-Этил-Н²-(10-этил-10-аза-трицикло[6.3.1.0²-^/]додека-2(7),3,5- триен-4-ил)-5-трифторметил-пиримидин-2,4-диамин	19	392,2	5,48	100	Е

- 80 014551

174	(+/-)-Ν⁴-Π,Ηθθ6)Ήΐίπ-Ν²-( 10-этил-10-аза-трицикло[6.3.1.0² ']додека- 2(7)3₅5-триен-4-ил)-5-трифторметил-пиримидйн-2_;4-диамив	19	418,21			Е
175	(+/-)-К’-Циклопропил-№-( 10-этил-10-аза-трицикло[6.3. 1.0²· ^;]д°Дека- 2(7), 3,5-триен-4-ил)-5-трифторметил-пиримидин-2,4-диамин	19	404,2	5,43	100	Е
176	(+/-)-1-[6-(4-Пилеридин-1-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил)-этанон	95	432,2	7,48	100	Е
177	(+/-)-1 -[6-(4-Циклогексиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	95	446,3	7,60	100	Е
178	(+/-)-1 -[6-(4-Изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанов	95	406,3	6,60	100	Е
179	(+/-)-1 -[6-(4-Диметиламино-5-трифторметнл-пнримидин-2-иламино)- 1,2.3.4-тетрагидр<\|-1,4->пиазано-иафталиг-9-1/л\|-этаноп	95	392,3	6,30	100	Е
180	(+/-)-1-[6-(4-Метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	95	378,3	5,60	100	Е
181	(+/-)-1 -{6-[4-(2-Морфолин-4-ил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин- 2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}-этанон	95	477,3	4,20	100	Е
182	(+/-)-1-{6-[4-(3-Морфолин-4-ил-пропиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	95	491,3	4,24	100	Е
183	(+/-)-1 -[6-(4-Азетидин-1-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	95	404,3	6,50	100	Е
184	(+/-)-1-[6-(4-Пирролидин-1-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	95	417,4	6,90	100	Е
185	(+/-)-1-[6-(4-Морфолин-4-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	95	434,3	5,90	100	Е
186	(+/-)-1-{6-[4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-5-трифторметил-пиримидин-2- иламино1-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}7Этанон	95	447,3	4,10	100	Е
187	(+/-)-1 -{6-[4-(3-(8)-Г цдрокси-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	95	434,3	5,10	100	Е
188	(+/-)-1-{6-[4-(2-(К)-Гадроксиметил-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагвдро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	95	448,3	5,70	100	Е
189	(+/-)-1-{6-[4-(2-(8)-Гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагилро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	95	448,3	5,70	100	Е
190	(+/-)-1 -{6-[4-(2-(К)-Метоксиметил-пирролидин-1 -ил)-5-трифторметилпиримндин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	95	462,3	6,90	100	Е
191	(+/-)-1 - {6-[4-(2-(8)-Метоксиметил-пирро лидин-1 -ил)-5-трпфторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил } этанон	95	462,3	6,90	100	Е
192	(+/-)-1-{6-[4-(3-(8)-Морфолин-4-ил-пирролидин-1-ил)-5-трифтормегилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	95	503,3	5,30	100	Е
193	(+/-)-1-{6-[4-(3-Пирролидин-1-ил-азетидин-1-ил)-5-трифторметилпиримвдин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	95	473,3	4,40	100	Е
194	(+/-)-Ν-{ 1-(2-(9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-азетидии-3-ил}-ацетамид	95	461,3	4,84	100	Е
195	(+/-)-1-{6-[4-(1-Ацетил-азетидин-3-иламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	95	461,3	4,70	100	Е
196	(+/-)-1-[6-(4-Пропиламино-5-трифторметил-пиримидан-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	95	406,5	6,40	100	Е
197	(+/-)-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6- ил)-(4-морфолин-4-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин	95	468,2	6,50	100	Е
198	(+/-)-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6ил)-[4-(3-(8)-морфолин-4-ил-пирролидан-1-0л)-5-трифторметилпиримидин-2-ил]-амин	93	539,3	5,97	100	Е

- 81 014551

199	(+/-)-М²-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6- ил)-Ы⁴,№^,-диметил-5-трифторметил-пиримидии-2,4-диамин	93	428,2	6,80	100	Е
200	(+/-)-(4-Азетидин-1-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-(9- метансульфонил-1₅2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил)-амин	93	440,2	6,90	100	Е
201	(+/-)-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1_!.4-эпиазано-нафталин-6- ил)-(4-пирролидин-1-ил-5-трифторметил-пиримидан-2“Нл)-амин	93	454,2	7,30	100	Е
202	(+/-)-{9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6- ил)-(4-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин	93	468,2	7,80	100	Е
203	(+/-)-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1»4’Эпиазано-нафталин-6- ил)-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-5-трифторметил-пиримидин-2-ил]-амин	93	483,2	4,60	100	Е
204	(+/-)-1 -[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпназано-нафталин- 6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-(8)-ол	93	470,2	5,70	100	Е
205	(+7-)-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6ил)-[4-(2-(К)-метоксиметил-иирролидин-1-ил)-5-трифторметилпиримидин-2-ил1*амин	93	498,2	7,40	100	Е
206	(+/-)-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6ил )-(4-(2-(8)-метоксиметил-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилпиримидин-2-ил]-амнн	93	498,2	7,40	100	Е
207	(+/-)-№¹-Циклогексил-М²-(9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4- эпиазано-нафталин-6-ил)-5-трифторметил-пиримидин-2,4-диамин	95	482,2	7,80	100	Е
208	(+/-)А-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6ил)-М⁴-(3-морфолин-4-ил-пропил)-5-трифторметил-пиримидин-2,4диамин	93	527,3	4,80	100	Е
209	(-/-}-К⁴-Изопропил-К²-(9-метансу.тьфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-нафталин-6-ил)-5-трифторметил-пирими дин-2,4-диамин	95	442,2	7,00	100	Е
210	(+/-)-М‘^г-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6- ил)-И-метил-5-трифторметил-пиримидин-2,4-диамин	93	414,2	6,10	100	Е
211	(+/-)-{1-[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-пирролидин-2(К)-ил}-метанол	93	484,2	6,20	100	Е
212	(+/-)-{1-[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-нламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-пирролидин-2(8)-ил}-метанол	93	484,2	6,20	100	Е
213	(+/-)-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6- ил)-[4-(3-(8)-метоксиметил-морфолин-4-ил)-5-трифторметилпиримвдин-2-ил]-амин	93	512,2	6,60	100	Е
214	(+/-)-Ν- {1 -[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторшетил-пиримидин-4-ил]-азетидин-3-ил}ацетамид	93	497,2	5,30	100	Е
215	(+/-)-1-{3-[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-азетидин1-и л (-этанон	93	497,2	5,14	100	Е
216	Ъ-{2-[6-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазало-нафталин-9-ил]-2-оксо-этил}ацетамид	45	461,1	5,33	100	Е
217	Ы-{2-[6-(4-Изопро11иламияо-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-оксо-этил}ацетамид	45	463,2	5,64	100	Е
218	М-{2-Оксо-2-[6-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-(18,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этил}ацетамид	45	463,2	5,59	100	Е
219	М-(2-{6-[4-(2-Метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2иламино]-(18,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}-2оксо-этил)- ацетамид	45	479,2	4,97	100	Е
220	1-(6-{4-[(1-Изопропил-1Н-пиразол-4-илметил)-метил-амино]-5трйфторметил-пиримидин-2-иламино }-1,4-диметил-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил)-этанон	95	500,4	8,26	100	Е
221	1-(1,4-Диметил-6-{4-[метил-(2-фенокси-этил)-амино]-5-трифторметил- пиримидин-2-иламино}-(18,48.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил)-этанон	95	498,4	9,43	100	Е

- 82 014551

222	4-{1-[2-(9-Ацегил-1,4-Диметил-(18,4К)-1,2,3_>4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-азетидин-3илокси} -бензонитрил	95	565,3	8,88	100	Е
223	N-{1 -[2-(9-Ацетил-1,4-диметил-( 18,4В.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-пирролидин-3ил} -Ν -этил-ацетамвд	95	505,3	7,14	100	Е
224	Циклопропиламид 3-[2-(9-ацетил-1,4-диметил-(18,4В.)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]-циклопентанкарбоновой кислоты	95	515,3	7,19	100	Е
225	Циклопропиламид 3-[2-(9-ацетил-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-нафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]циклогексаикарбоновой кислоты	95	529,3	7,30	100	Е
226	Изопропиламид 1-[2-(9-ацетил-(1КЛ8)-1_; 2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазаноиафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-пиперидиН“3карбоновой кислоты	95	517,3	7,56	100	Е
227	Циклопропиламид 1 -[2-(9-ацетил-( 1К.48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-нафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримвдин-4-ил]пиперидин-3-карбоновой кислоты	95	515,3	7,20	100	Е
228	Изопропиламид 2-[2-(9-ацетил-(1К₃48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидиН“4-иламино]циклогексанкарбоновой кислоты	95	531,3	8,25	100	Е
229	Циклопропиламид 2-[2-(9-ацетил-( 1Н,48)-1,2,3,4-тетра гидро-1,4эпиазано-нафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламиио]циклогексанкарбоновой кислоты	95	529,3	7,68	100	Е
230	(+/-}-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-фенил-метанон	28	480,5	7,80	100	Е
231	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2,2-диметил-пропан- 1-ои	28	460,6	7,80	100	Е
232	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутнламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-3-метил-бутан-1 -он	28	460,5	7,60	100	Е
233	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-бутан-1 -он	28	446,5	7,40	100	Е
234	(ч-/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2‘фенил-этанон	28	494,5	7,70	100	Е
235	(+/-)-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2 -ил амино )- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-пиридан-4-ил-метанон	28	481,5	6,80	100	Е
236	1-[6-(4-Пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-(18,4К)- 1,2Д4-тетрагадро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	28	406,5	6,45	100	Е
237	1-[6-(4-Изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	28	406,5	6,53	100	Е
238	1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (18,4Ю-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	28	418,5	6,70	100	Е
239	1-[6-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-(18,4К)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	28	392,5	6,00	100	Е
240	1-{6-[4-(2-Метокси-этиламино)-5-трифторметил-11иримиднн-2-иламино]- (18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-иафталин-9-ил}-этанон	28	422,5	5,61	100	Е
241	1-{6-[4-(2-Метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]- (18,4К.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил)-2-метил-пропан1-он	28	450,5	6,33	100	Е
242	2-Метил-1 -[6-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримйдин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-пропан-1 -он	28	406,5	6,24	100	Е
243	2-Метил-1 -[6-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламйНо)- (18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-! ,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-пропан-Ьон	28	434,5	7,08	100	Е
244	1-[6-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-(18,4К.)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-метил-пропан-1-он	28	420,5	6,70	100	Е
245	1-[6-(4-Изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (18,4В.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-метил-пропан1-он	28	434,5	7,20	100	Е

- 83 014551

246	1-[6-{4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-метил-пропан1-он	28	446,5	7,30	100	Е
247	(+/-)-Циклобутил-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил1-метанон	28	458,5	7,63	100	Е
248	(+/-)-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1 >2,3,4-тетрагидро-1 _;4-эпиазано-нафталин-9-ил]-циклопро1Шл-метанон	28	444,5	7,20	100	Е
249	(+/-)-1 -[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-метокси-этанон	29	448,5	6,61	100	Е
250	(+/-)-[6-(4-Циклобутиламино-5-трнфторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-ш1клогексил-метанон	29	486,5	8,18	100	Е
251	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-циклопентил-этаноЕ	29	486,5	8,23	100	Е
252	(+/-)-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2_?3_?4-ТЁТраГйДрО~1_г4-ЭПИаЗаНО-НафТаЛИН-9-ИЛ]-ЦГЕКЛОП€ЕТИЛ-л16ТаНОН	29	472,5	7,90	100	Е
253	(+/-)-1 -[6-(4-Ци1слобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил1-пропан-1 -он	29	432,5	7,00	100	Е
254	2-Метокси-1-[6-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этаион	29	408,5	5,52	100	Е
255	2-Метокси-1-{6-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин- 2-иламино]-(18,4К)-1,2,3 Л“τеΊρагидρο-1_^4-эπиазанο-наφτалин-9-ил}эτанοн	29	452,5	5,60	100	Е
256	2-Метокси-1-[6-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-( 18,4К)-! ,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	29	436,5	6,36	100	Е
257	1 -[6-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-( 18,4К)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-метокси-этанон	29	422,5	5,90	100	Е
258	1-[6-(4-Циклобутиламйно-5-трифторметал-пиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-зпиазано-нафталин-9-ил]-2-метоксиэтанон	29	448,5	6,60	100	Е
259	Циклопропил-[6-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-(18,4й)-1,2,3,4-тетрап1дро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]метанон	29	404,5	6,15	100	Е
260	Циклопропил-{6-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин- 2-иламино]-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}метанон	29	448,5	6,20	100	Е
261	Циклопропил-[6-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2и ламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагвдро-1,4-эпиазано-нафталин-9-и л] метанон	29	432,5	7,00	100	Е
262	Циклопропил-[6-(4-этиламиио-5-трифторметпл-пиримидин-2-иламино)(18,4К.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-метанон	29	418,5	6,60	100	Е
263	[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-циклопропилмеганон	29	444,5	7,21	100	Е
264	Циклопропил-[6-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-(18,4К.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиатано-иафталин-9-ил]метанон	29	432,5	7,06	100	Е
265	1-[6-(4-Изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-метоксиэтанон	29	436,5	6,48	100	Е
266	(6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (1 К, 48)-1,2,3 ,4-тетрагидро-1_?4-эпиазано-нафталин-9-ил]-циклопропилметанон	29	444,4	7,22	100	Е
267	Циклопропил-{6-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин2-иламино]-( 1 К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}метанон	29	448,4	6,26	100	Е
268	Этиламид (+/-)-6-(4-циклобутнламицо-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	25	447,5	6,60	100	Е

- 84 014551

269	Изопропиламид (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1 ,2,3,4-тетрагидро-1 ,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	25	461,5	6,95	100	Е
270	Циклопентиламид (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидии-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	25	487,5	7,42	100	Е
271	трет-Бутиламид (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталии-9карбоновой кислоты	25	475,5	7,55	100	Е
272	Изопропиламид 6-(4-метш1амино-5-трифторметил-пирпмпдин-2иламино)-(18,4Ю-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	25	421,5	5,95	100	Е
273	Изопропиламид 6-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2и ламино)-( 18,4В.)- 1 > ДЗ.4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновои кислоты	25	435,5	6,35	100	Е
274	Изопропиламид 6-(4-пиклобутиламино-5-трифторметил-хиримидин-2иламмно)-(18.4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	25	461,5	6,95	100	Е
275	Изопропиламид 6-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	25	449,4	6,73	100	Е
276	Изопропиламид 6-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-(13,4К.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	25	449,3	6,80	100	Е
277	Изопропиламид 6-(4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-( 18,4В)-1 ДЗ,4-тетрагидро- 1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты	25	465,4	6,06	100	Е
278	Этиламид 6-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)(1 $,4КМ ДЗ,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	25	407,5	5,60	100	Е
279	Этиламид 6-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2и ламино]-( 18,4В)- 1>2,3,4-тетрагвдро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	25	451,5	5,70	100	Е
280	Этиламид 6-(4-пропиламино-5-трифторметил-пирнмидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	25	435,5	6,37	100	Е
281	Этиламид 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидиН’2“ иламино)-(18,4В)-1ДЗ,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	25	447,5	6,62	100	Е
282	Этиламид 6-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-(18_?4К)-1 ДЗ,4-тетрагидро-1 ,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	25	435,5	6,47	100	Е
283	(+/-)-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-иафталии-9-ил]-пирролидин-1 -ил- метанон	26	473,5			Е
284	Диметиламид (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин2-иламино)-1ДЗ,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	26	447,5	7,14	100	Е
285	(+/-)-Азетидин-1-ил-[б-(4-циклобутиламино-5-трифторметил· пиримидин-2-иламино)-1 ДЗ,4Тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]метанон	26	459,5	7,07	100	Е
286	Метиламид (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	26	433,5	6,30	100	Е
287	(+/-)-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4’ЭпиазанО’Нафталин-9-ил]-(4-этил-пиперазин-1-ил)метанон	26	516,5	6,03	100	Е
288	(+/-)-[б-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1 ,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-морфолин-4-ил-метанон	26	489,5	6,92	100	Е

- 85 014551

289	Диэтиламид (+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-1,2_?3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	26	475,5	7,90	100	Е
290	(+/-)-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-тиоморфолин-4-илметанои	26	505,5	7,70	100	Е
291	Циклобутиламид (+/-)-6-(4-циклобуталамино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	26	473,5	7,13	100	Е
292	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-морфолин-4-ил-этанон	31	503,2	6,30	100	Е
293	(+/-)-1-[6-(4-Цикло6утиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)· 1,2,3,4-тетрагид ро-1,4-эпиазано-нафтапин-9-ил]-2-метиламино-этанон	31	447,5
294	(+/-)-2-Азетидин-1 -ил-1 -[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4- эпиазано- нафталин- 9-ил]этанон	31	473,5	5,66	100	Е
295	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2“Пирро лидин-1 -илэтанон	31	487,5	6,00	100	Е
296	(+/-)“1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2₇3,4-тетрагидро-1 _?4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-(4-этил-пиперазин-1 ил)-этанон	31	530,6	5,50	100	Е
297	(+/-)-2-лгреш-Бутиламино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]этанон	31	489,5	6,20	100	Е
298	(+/-)-1 -[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2 -изопропил аминоэтанон	31	475,5	5,80	100	Е
299	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил'[-2-этиламино-этанон	31	461,5	5,60	100	Е
300	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-ппримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-(1,1-диоксо- тиоморфолин-4-ил)-этанон	31	551,5	6,20	100	Е
301	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-тиоморфолин-4-ил- этанои	31	519,5	7,10	100	Е
302	(+/-)-1 -[6-(4-Цикдобутиламино-5-трифторметиЛ’Пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-диэтиламино-этанон	31	489,5	6,00	100	Е
303	(1К,48)-1-[6-(4-Циклобутлламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанон	31	447,5	5,45	100	Е
304	1-[6-(4-Этиламино-5-трифторметил-лиримцдиН’2-иламино)-1,2,3,4- тетрагидро-!,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2,2“Дифтор-этанон	11	428,14			Г
305	2,2-Дифтор-1-[6-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2- иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	11	442,16			Е
306	2,2-Дифтор-1-[6-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	11	442,16			Р
307	2,2-Дифтор-1-{6-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметил-Ш1римидин- 2-иламино]-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил} этанон	11	458,15			Г
308	1-[6-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2,2-дифторэтанон	11	440,14			Г
309	1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2,2-дифторэтанон	11	454,16			Р
310	2-Фтор-1 -(6-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)(1 К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил1-этанон	23	410,15			Р
311	1-[6-(4“Ам ин о-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4- тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	95	364,4	5	100	Е

- 86 014551

312	1-(6-{4-[(1-Гидрокси-циклобутилметил)-амино]-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-5пиазано-нафталин-9-ил)этанон	95	448,4	5,2	100	Е/Е
313	1-[6-(4-Метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1_?2,ЗД- тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	95	378,15	4,5	100	Е
314	1-(6-{4-[(1-Гидрокси-циклопентилметил)-амино]-5-трифторметилпирими дин-2-иламино} -1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ип)этанон	95	462,2	5,4	100	ЕТ
315	1-[6-(4-Пирролидин-1-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагид ро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	95	418,18	5,42	100	Е
316	1-[6-(4-Циклопентилокси-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	99	433,18	7,6	100	Е
317	2,2-Дифтор-1-[6-(4-{[(8)-1-(тетрагидро-фуран-2-ил)метил]-амино}-5трифторме111л-пиримидин-2-иламино )-(18,410-1,2,3,4-тетрагидро-!.4эпиаз ано-нафталин-9-ил(-этанон	11	484,17			Г
318	2,2-Дифтор-1-[6-(4-{[(К.)-1-(тетрагидро-фуран-2-ил)метил]-амино}-5трифторметнл-пиримидин-2-иламиио)-(18,4К)-1_>2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазаио-нафталин-9-ил]-этанон	11	484,17			Г
319	1-[6-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-яламино)-(18,4К)- 1,2₅3>4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафтэлин-9-ил1-2,2,2-трифтор-этанон	12	446,13			Р
320	2,2,2-Триф1ор-1-[6-(4-пропилам1ШО-5-трифторметил-Ш1ри.М11Дин-2- и ламино)-( 18,4В)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил] -этанон	12	460,15			Р
321	2,2,2-Трифтор-1-[6-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-( 18,4В.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	12	460,15			Р
322	2,2,2-Трифтор-1-{6-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-( 18,4111-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил)-этаноя	12	476,14			Р
323	1-[6-(4-Циклопро пилам ино-5-трифторметил-пир им идин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2,2,2-трифторэтанон	12	458,13			Р
324	1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18₅4^)’1_?2,3_>4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2_?2_?2-трифторэтанон	12	472,15			Р
325	2-Фтор-1 - [6-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2иламино]-(1 К, 4^)-1,2,3,4-тетрагйдро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	23	440,16			Р
326	1 - {6- [4-( 1,3 -Дигидро-пирро по [3,4-с]пиридин-2-ил)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-( 18,414)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил}-этанон	95	467,17	6,14	100	Е
327	2-Фтор-1 -[6-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазаио-нафталин-9-ил]-этанон	23	410,15			Р
328	Ν-(2-{6-[4-(1,3-Дигид ро-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-5-трифторметиппиримидин-2-иламино] -(15ΛΚ)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил} -2-оксо-этил)-ацетамид	95	524,19	5,34	100	Е
329	1-[6-(4-Фенилсульфанил-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	100	457,3	8,15	100	Е
330	Этиламид 3-[2-(9-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро- 1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трифторметил-пиримцдин-4-иламино]-азетцдин-1карбоновой кислоты	97	490,3	5,6	100	Е
331	1-{6-[4-(Циклопентилмегил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2- иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}-этанон	95	446,3	7,4	100	Е
332	1 -{6-[4-(Циклопропилметил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2иламино]-1,2,3,4-тетрагид ро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}-этанон	95	418,3	6,4	100	Е
333	1-[6-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-ила&шно)-1,2,3,4- тетрагидро-1,4-эпиазано-ыафталин-9-ил1-этанон	95	392,4	5,96	100	Е
334	1- {6-[4-(3-Морфолин-4-ил-азетидин-1-ил)-5-трифхорметил-штримидин- 2- иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил} -этанон	18	489,3	5,4	100	Е
335	1-[6-(4-{[(8)-1-(Тетрагидро-фуран-2-ил)метил]-амино}-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]этанои ·	95	448,3	5,92	100	Е

- 87 014551

336	2-Фтор-1-[6-(4-проииламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- (1 8,4В.)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	23	424,17			Р
337	2-Фтор-1 -[6-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1_>4-эпиазано-иафталин-9-ил]-этднон	23	424,17			Р
338	2-Фтор-1-{6-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2иламино]-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	23	440,16			Р
339	2-Фтор-1-{6-[4-циклопропиламиво-5-трифторметил-пиримидин-2иламино]-(18,4К.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	23	422,15			Р
340	2-Фтор-1-(6-[4-цикло6утиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино]-(18,4К.)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	23	436,17			г
341	(+/-)-№‘-Циклопропил-М'^!-(9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-нафталин -6-ил )-5-трифторметил-пиримидин-2,4- диамин	93	440,0,
342	(+/-)-1 -[6-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-этанон	23	404,2
343	(+/-)-Ν’- Циклоиеши 9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4- эпиазано-нафталин-6-ил)-5-трифторметил-пиримидин-2,4-диамин	93	468,0
344	(+/-)-1-[6-(4-Циклопентиламино-5-трифторметил-пиримидин-2- иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил1-этанон	23	432,2
345	(+/-)-1 -[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-диметиламино-этанон	23	461,3
346	2-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-ииримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-оксо-этиловый эфир (+/-)-уксусной кислоты	23	476,3
347	2-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазаио-нафталин-9-ил]-1,1 -диметил-2-оксоэтиловый эфир (+/-)-уксусной кислоты	23	504,5
348	М-{2-[6-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-(18,4К.)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-оксо-этил)-ацетамид	45	449,1	5,21	100	Е
349	К-{2-[6-(4-Метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-ил амино )(18,4К)'1,2,3,4-тетрагидро-1,4*эпиазано-нафталин-9-ил]-2-оксо-этил}ацетамид	45	435,0	4,84	100	Е
350	(+/-)-М-(2-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримвдин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафтапин-9-ил]-2-оксо-этил}ацетамид	45	475,5	5,81	100	Е
351	трет-Бутиловый эфир (+/-)-{2-[6-(4-циклобутиламиио-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиаааио-нафталин-9-ил]2-оксо-этил)-карбаминовой кислоты	45	533,5/4 33,5	7,40	100	Е
352	1-{6-[4-(2-Метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино](18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил)-2-метиламиноэтанон	41	451,0	4,67	100	Е
353	1 -[6-(4-Этиламино-5-трифтормето-пиримидин-2-иламино)-( 18,4К.)- 1,2,3 .4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил\|-2-метиламино-этанон	41	421,0	4,94	100	Е
354	1-[6-(4-Изопропиламшю-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанон	41	435,0	5,30	100	Е
355	2-Метиламино-1-[6-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2- иламиноН 18,4«)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазаио-нафталин-9-ил]-этанон	41	435,0	5,28	100	Е

Таблица 3. Примеры 359-362

Пр.	Соединение	Способ получ.	МС	ЖХВД ЕН (мин.)	Чистота (ЖХВД), %	Метод ЖХВД
359	(+/-)-1-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-3,3-диметил-бутан-2-он	359	474,4	7,02	100	Е
360	(+/-)-2-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1.2.3,4-тетрагидро-1.4-эпиазано-нафталин-9-ил]-1-фенил-этанон	359	494,3	7,30	100	Е

361	(+/-)-2-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)- 1,2,ЗД-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-Н,Ы-диметил-ацетамид	359	461,4	5,77	100	Е
362	(+/-)-2-[6-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-тгиримидин-2-иламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил]-ацетамид	359	433,3	5,27	100	Е

- 88 014551

Таблица 4. Примеры 363-417

Пр.	Соединение	МС	Чистота (ЖХВД), %	Чистота (ЕЬ8О). %	Время удерж, (мин.)	Метод ЖХВД
363	(+/-)-14-(3- { [2-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ипамино]-метил) -6-метилпиридин-2-ил)-1Ч-метил-мстансульфонамид	562,46	89	95	2,58	О
364	(+/-)-Ν²-(9-3τηπ- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил)-М’-(2метокси-этил)-5-трифторметил-пиримидин-2,4-диамин	518,38	86	100	2,43	о
365	(+/-)-Ν-(3- {[2-(9-Метансульфонил-1,2,3 Д-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметил-1шримидин-4-иламино]-метил}-6метил-пиридин-2-ил)-К-метил-метансульфонамид	547,43	80	92	2,52	о
366	(+/-)-№⁴-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-нафталин-6- ил)-К-(2-метокси-этил)-5-трифторметил-11иримидин-2,4-диамин	548,43	94	93	2,49	о
367	(+/-)-М-(3-{[2-(9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагвдро-1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метшг}-6-метилпиридин-2-ил)-Ь1-метил-метансульфонамид	561,49	85	94	2,70	о
368	(+7-)-1-{6-[4-(2-Метокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2- иламино]“1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}-этанст	561,49	83	90	2,73	о
369	Метиловый эфир (+/-)-6-(4-{[2-(метансульфонил-метил-амино)-б-метилпиридин-3-илметил]-амино}-5-трифторметил-пйримйдин-2-иламино)1,2,3,4-тетрагидро-! ,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	408,49	89	94	2,28	о
370	Метиловый эфир (+/-)-6-[4-(2-метокси-этиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-ил амино]-1,2,3,4-тетрагндро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	448,46	95	100	2,34	а
371	(+/-)-Щ-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил)-1Ч⁴-(3- метансульфонил-бензил)-5-трифторметил-пиримидин-2,4-диамин	422,47	83	96	2,41	а
372	(+/-)-4-[2-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-нламино)- 5-трифторметил-ииримидин-4-нламино]-циклогексанол	461,47	95	98	2,12	о
373	(+/-)-4-[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин- 6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино}-11Иклогексанол	449,33	96	95	2,26	с
374	(+/-)-1 - {6- [4-(3-Метансульфонил-бензиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	456,38	84	97	2,22	о
375	(+/-)-1 - {6-[4-(4-Г идрокси-циклогексиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	416,46	82	98	2,46	о
376	Этиламид (+/-)-6-[4-(4-гидрокси-циклогексиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9карбоновой кислоты	568,35	95	100	2,92	о
377	Метиловый эфир (+/-)-6-[4-(3-метансульфонил-бензиламино)-5трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты	597,38	94	92	3,06	о
378	Метиловый эфир (+/-)-6-[4-(4-гидрокси-циклогексиламино)-5трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-элиазанонафталин-9-карбоновой кислоты	598,37	100	100	2,99	σ
379	(+/-)-Щ-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагядро-1,4-эпиазано-нафталин-6-и π)-Ν⁴-(2метокси-1-метил-этил)-5-трифтормегил-1тиримидин-2,4-диамин	611,44	81	100	3,2«	о
380	(+/-)-К-(3-{[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}фенил)-Т4-метил-метансульфонамид	599,37	100	100	3,04	о

- 89 014551

381	(+/-)-Н²-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6- ил)-№*-(2-метокси-1 -метил-этил)-5-грифторметил-пиримидан-2,4-диамин	615,40	89	100	3,16	О
382	(+/-)-К-(3-{[2-(9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино}-метил}-фенил)-Нметид-метансульфонамид	458,36	100	100	2,80	О
383	(+/-)-1 - {6-[4-(2-Метокси- 1-метил-этиламино)-5-трифторметилпиримидин- 2-иламино]-1,2Д4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил}этанон	498,36	96	97	2,72	о
384	Этиламид (+/-)-6-{4-[3-(метансульфонил-метил-амино)-бензиламино]-5трифторметил-лирим идин-2 -иламино}-1,2,3.4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты	472,35	100	100	2,98	о
385	Метиловый эфир (+/-)-6-[4-(2-метокси-1-метил-этиламино)-5трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазаноиафталин-9-карбоновой кислоты	499,40	71	74	2,68	6
386	(+/-)-Т4-(3-([2-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталил-6иламино)-5-трифтормегил-пиримидин-4-нламино]-метил}-пиридин-2ил)-Ц-метил-метансульфонамид	506,33	100	100	2,66	о
387	(+/-)-Ц⁴-(1-Этил-пирролидан-2-илметил)-Ь1‘^:-(9-этил-1,2,3,4-тетрагндро- 1,4-эпиазано-нафталии-6-ил)-5-трифторметил-пиримидин-2,4-диамин	466,34	100	100	3,10	с
388	(+/-)->1-(3-{[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}пиридин-2-ил)->1-метил-метансульфонамид	576,44	100	100	2,86	6
389	(+/-)-^-(1-Этил-пирролидан-2-илметил)-М²-(9-метансульфонил-1,2,3,4- тетрагидро- 1,4-эпиазано-нафталин-6-ил)-5-трифторметил-пиримидин2,4-диамин	532,39	91	97	2,70	о
390	(+/-)-Ы-(3-([2-(9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2ил)-Ц-метил-метансульфонамид	561,42	94	97	2,83	с
391	(+/-)-1-(6-{4-[(1-Этил-пирролидин-2-илметил)-амиио]-5-трифторметилпиримшшн-2-иламино}-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-ил)этанон	562,41	92	100	2,74	о
392	Этиламид (+/-)-6-(4-([2-(метансульфонил-метил-амино)-пиридин-3илметил]-амино(-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталии-9-карбоновой кислоты	575,20	100	100	2,99	с
393	Метиловый эфир (+/-)-6-(4-( [2-(метансульфонил-метил-амино)-пиридин- 3-илметил]-амино}-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4- тетрагидро-1,4-эпиазано-иафталин-9-карбоновой кислоты	563,40	95	97	2,78	σ
394	(+/-)-Ы-(2-{[2-(9-Этнл-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазано-нафталии-биламино)-5-трифторметил-лиримидин-4-иламино]-метил}-5-метилфенил)-И-метил-метансульфонамид	422,40	97	100	2,58	о
395	(+/-)-Ν-(2- {[2-(9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-кафталин-6йЛамИН0)-5-ТрифТ0рмсТИ Л-ПИрИМИдИН-4-ИЛаМмНО] -метил} -5-метилфенил)-К-метил-метансульфонамид	449,39	96	95	2,42	а
396	Этиламид (+/-)-6-(4-(2-(метансу льфонил-мегил-амино)-4-метилбензиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	470,37	100	100	2,46	с
397	(+/-)-Ν-(2- {[2-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-! ,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5 -трифторметил-пирими дин-4-иламино]-метил} -3-метилфенил)-К-метил-метансульфонамид	590,12	73	84	2,90	а
398	(+/-)-2- {[2-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагидро- 1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-метил-амино}-1Ч,Мди мети л-ацетам ид	591,44	79	79	2,79	с
399	(+/-)-Ν-(2- {[2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпназанонафталиН'6-иламино)-5-трифторм.етил-пиримидин-4-иламино]-метил}-3метил-фенил)-Ы-метил-метансульфоиамид	604,51	85	90	3,07	а

- 90 014551

400	(+/-)-Ν -(2-{{2-(9-Ацетил-1,2,3 _}4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин -6иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-3-метилфенил)-М-метил-метансульфонамид	592,43	92	97	2,88	С
401	Метиловый эфир (+/-)-6-{4-[2-(метансульфонил-метил-амино)-6-метилбензиламино]-5-трифторметил-пиримидии-2-иламино )-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	465,42	42	42	2,67	<3
402	(+/-)-Ν-(3- {[2-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трнфторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразнн-2ил)-№метил-метансульфонамид	478,44	29	31	2,49	с
403	(+/-)-№-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил)-1Ч⁴-(2- метансульфонил-этил)-5-трифторметил-пиримидин-2Л-Диамин	492,43	44	36	2,54	о
404	(+/-)-Ν-(3-{ [2-(9-Метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}пиразин-2-ил)-М-метил-метансульфонамид	499,40	47	36	2,53	о
	Д.,,.,,-, КТ^ /Л 1 Л Ί Л ι /-,»-14 -\^-ινι&ιαπν^4ΐοψνηιυι->5ΐилу-ΐΛ -(,^-ινΕ^ίαπνγ^ΰψνχίΓυι-ι,а,~»,ттетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил)’5-трифторметил-пиримшщн2,4-диамин	Я СЛ Л'У υ7.Τώ	ΟΛ ον	0/1 от	П ЛЯ	η
406	(+/-)’Ν-(3-{ [2-(9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трифторметид-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразин-2ил)^-метил-метансульфонамид	592,43	88	100	3,22	с
407	(+/-)-1 -{6-[4-(2-Метансульфонил-этиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталии-9-ил}этанон	548,38	97	100	3,04	о
408	Этиламид (+/-)-6-(4-{[3-(метансульфонил-метил-амино)-пиразин-2илметил]-амино)-5-трифторметил-ииримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	577,44	90	100	3,17	о
409	Метиловый эфир ¢+/-)-6-(4- {[3-(метансульфонил-метил-амино)-пиразии- 2-илметил]-амино}-5-трифторметил-пиримвдин-2-иламино)-1,2,3,4- тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	591,44	88	100	3,33	о
410	Метиловый эфир (+/-)-6-[4-(2-метансульфонил-этиламино)-5трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты	591,44	87	100	3,39	с
411	(+А)-К-(3-{[2-(9-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-4-фторфенил)->1-метил-метансульфонамид	579,15	100	100	3,12	с
412	(+/-)-М*-Бицикло[ 1.1.1 ]пент-1 -ιπ-Ν²-(9-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1.4эпиаэано-нафтапин-6-ил)-5-трифторметил-пиримидин-2,4-диамин	595,40	96	100	3,25	а
413	(+/-)-М-(4-Фтор-3-{[2-(9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазано-нафталин-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]метил} -фенил )-Ы-мети л-метансульфонамид	438,40	100	100	2,95	о
414	(+/-)-14⁴-Бицикло[ 1.1,1 ]пент-1 -ил-№-(9-метансульфонил-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил)-5-трифторметил-пиримидин2,4-диамин	478,42	96	98	2,84	о
415	Этиламид (+/-)-6-(4-[2-фтор-5-(метансульфонил-метил-амино)бензиламицо]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,2,3,4тетрагидро-! ,4“Эпиазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	465,41	96	100	2,73	о
416	Метиловый эфир (+/-)-6-{4-[2-фтор-5-(метансульфонил-метил-амино)бензиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эгшазано-нафталин-9-карбоновой кислоты	486,33	100	100	2,80	σ
417	Метиловый эфир (+/-)-6-[4-(бицикло[1.1.1]пент-1-иламино)-5трифторметил-1шримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталии-9-карбоновой кислоты	446,41	100	100	3,25	о

ЕЬ8О обозначает детектор рассеивания света при испарении.

- 91 014551

Таблица 5. Примеры 419-482

Пр.	Название в соответствии с номенклатурой 1ЦРАС	МС	Время удерж, (мин.)	Метод ЖХВД
419	(+/-)-К⁴-Циклобутил-6,7-диметокси-М²-[9-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагадро-1,4-эпиазано- нафталин-6-ил]хиназолин-2,4-диамин	496,06	2,86	А
420	(+/-}-\⁴-Циклобутил-М²-[9-(метилсуяьфонил)-к2,3-4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафта.1шн-6ил]хиназолин-2,4-диамин	436,00	2,97	А
421	(+/-)-К⁴-Циклобутил-6,7-дифтор-Е1²-[9-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазаноиафталин-6-ил1хиназолин-2,4-диамин	472,03	3,28	А
422	(+/-)-М⁴-Циклобутил-7,8-димеггоксй-К²-[9-(метйлсульфонил)-1,2,3,4-теграгидро-1,4-эпиазано- нафталин-6-цл]хиназолин-2,4-диамин	496,04	2,95	А
423	(+/-)-М⁴-Циклобутил-5-метил-^-[9-(метилсулъфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано- нафталин-6-ил]пиримидин-2,4-диамин	400,03	2,73	А
424	(+/-)-К⁴-Цйклобутил-№²-[9-(метилсульфонил)-1ДЗЗ-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]- 6,7-дигидротиено[3.2-<1]пирими дин-2,4-диамин	444,12	2,87	А
425	(+/-)-№Циклобутил-5,6-диметил-1'1²-[9-(метилсульфонил)-1_>2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил]пиримидин-2,4-диамин	413,95	2,88	А
426	(+7- )-Ν’-Циообутил-ЕГ-рЧметилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]- 6,7-дигидро-5Н-циклопента[й]пиримидин-2,4-диамин	425,98	2,89	А
427	(+/-)^ЕЦиклобутил-№-[9-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1_?4-эпиазано-нафталин-6-ил]- 5,6,7,8-те1рагидрохиназолин-2,4-диамин	440,04	3,13	А
428	(+/-)’М⁴-Циклобутил-5-этил-М²-[9’(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил]пиримидин-2,4-диамин	414,00	2,92	А
429	(+/-)-5-Хлор-Мщиклобутил-Н²-[9-(метилсульфонил)-1,2_?3_}4-тетрагидро-1,4-эпиазано- нафталин-6-ил]пиримидин-2,4-дйамйн	419,99	3,00	А
430	(+/-)-Н⁴-Циклобутил-М²-[9Чмет11Лсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эниазано-нафталин-6ил]пнримидин-2,4-диамин	386,02	2,56	А
431	(ч7-)-Ы²-[9-Ацетил-1,2_?3_?4-тетрагидро-13-эпиазано-нафталин-6-ил]-М‘‘-циклопропил-5фторпиримидин-2,4-диамин	354,21	1,84	В
432	(+/-)-Ν²-{9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-М⁴-циклопропил-5метилпиримидин-2,4-диамин	350,27	1,96	В
433	(+/-)-Ы²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-М⁴-цикл011ропил-5этилпирим ндин-2.4-диамин	364,22	2,14	В
434	(+/-)-Ν-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-М⁴-циклобутилпиримидин- 2,4-диамин	350,22	2,06	в
435	(+/-)-Я²-[9-Ацетил-1,2,3,4-гетрагидро-1,4-эпиазапо-нафталин-6-ил]-ЕГ' -циклобутил-5- фторпиримидин-2,4-диамин	368,23	2,04	в
436	(+/-)-М²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-Ы⁴-циклобутил-5- метилпиримидин-2,4-диамин	364,22	2,17	в
437	(+/-)-М²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-Н⁴-циклобугил-5этилпиримидин-2,4- диамин	378,27	2,35	в
438	(+/-)-Н²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-К⁴циклопентилпиримидин’2,4-диамин	364,24	2,23	в
439	(+/-)-К²-[9-Ацетил-1_>2,3,4-тетрагидро-1,4“Эпиазано-нафталин-6-ил]-ЪГ-цн1слопентил-5- фторпиримидйн-2,4-диамин	382,24	2,19	в
440	(+/)-К^;-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-К⁴-циклопентил-5метилпиримидин-2,4-диамин	378,25	2,35	в
441	(+/-)-№-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-1Ф‘-циклопентил-5этилпиримидин-2,4-диамин	392,3	2,54	в
442	(+/-)-М<[9-Ацетил-1,2,3,4-те1рагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-1Ч⁴-изопропил11иримидин- 2,4-диамин	338,24	1,96	в
443	(+/-)-М²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-5-фтор-М⁴- изопропилпиримидин-2,4-диамин	356,24	1,93	в
444	(+/-)-Ν²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-№-изопропил-5метилпирим идин-2,4-диамин	352,25	2,08	в
445	(+/-)-Ν²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-5-этил-М⁴изопропилпиримидин-2,4-диамин	366,26	2,25	в

- 92 014551

446	(+/-)-траис-4-[(2- {[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]амино} -5- 1 фторпиримидин-4-ил)амино1циклогексанол	412,25	1,58	В
447	(+/-)-трон<?-4-[(2-{[9- Ацетвл- 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]амино}-5метилпиримидин-4-ил)амино]циклогексанол	408,29	1,70	В
448	(+/-)-тряно4-[(2-{[9- Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4- эпиазано-нафталин-6-ил]амино}-5этилпиримидин-4-ил)амиио1циклогексанол	422,29	1,86	в
449	(+/-)->Г-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-э1П1азано-нафталин-6-ил]-М‘’- (циклопропилметил)пиримидин-2,4-диамин	350,23	2,04	в
450	(+/-)-р}²-[9-Ацетил-1,2_>3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-1Ч⁴-(цикло11ропилметил)-5- мегилпиримидин-2,4-диамин	364,23	2,14	в
451	(+/-)-^-[9-Ацетил-1 Д3.4-тетрагидро-1 Л-эш1азано-нафтатин-6^<л]-5-хлор-?4⁴’ циклобутилпиримидин-2,4-диамин	384,15	2,17	в
452	(+/-)-Ν^ζ-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро- 1₅4-эпиазаяо-нафталин-6-ил]-5-хлор-К^\| циклопентилпиримидин-2,4-диамин	398,22	2,36	в
453	(+/-)-Ν²-[9-Ацетил-1,2,3,4-те1рагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-5-хлор-1'Г'изопропилпиримидин-2,4-диамин	372,18	2,07	в
454	(+/-)-транс-4- [(2- {[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эниазано-нафталин-6-ил]амино} -5хлорпиримидин-4-ил)амино]циклогексанол	428,22	1,70	в
455	(+/-)-Ν-[9- Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-б-ил]-5-хлор-ЬГ- (циклопропилметил)пиримидин-2,4-диамин	384,22	2,14	в
456	(-'-)-Ν'-[9-Λιι,9Ιιιί-Ι ,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-Ь[⁴-[3-(3,5-диметил-Шпиразол-1 -ил)пропил]-5-фторпиримидин-2,4-диамин	450,28	2,91	с
457	(+/-)-{1-[(2-{[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]амино}-5фторпиримидин-4-ил)амино]циклопентил}метанол	412,24	2,77	с
458	(н7-)-№²-[9-Ацетил-1,2Д4-тетрагидро-1,4-эпиааано-нафталин-6-ил]-5-фтор-М⁴-[2-(5-метил-4Н- 1,2,4-триазол-3-ил)этил1пирим идин-2,4-диамин	423,25	2,07	с
459	(+Д)-Ы²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил]-5-фтор-№^> -(2-метокси-1 метилэтил)пиримидин-2,4-диамин	386,25	2,79	с
460	(+/-)-9-Ацетил-№{5-фтор-4-[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил)-1,2,3,4- тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-амин	412,24	3,28	с
461	(+/-)-9-Ацетил-М-{4-[(За8,6аК.)-1,1-диоксидогексагидро-5Н-пирроло[3,4-(1]изотиазол-5-ил]-5- фторпиримидин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагвдро-1,4-эпиазано-нафталин-6-амин	459,19	2,50	с
462	(+/-)-№-[9- Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-5-фтор-К*-[(18)-2-метокси- 1 -метилэтил]пиримидин-2,4- диамин	386,25	2,80	с
463	(+/-)-Ν²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-пафталин-6-ил]-5-фтор-М’- (3\|метил(фенил)амино1пропил}пиримидин-2,4-диамин	461,28	3,64	с
464	(+/-)-9-Ацетил-М-{5-фтор-4-[3-(металсульфонил)1шрролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-амин	446,18	2,55	с
465	(+/-)-Н²-[9-Ацегил-1,2,3,4-тетрагцдро-1,4-эпназано-нафталин-6-ил]-М⁴-циклогексил-К4-[2- (диметиламино)этил]-5-фторпиримидин-2,4- диамин	467,33	3,65	с
466	(+/-)-М^г-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-яафталин-6-ил]-5-фтор-М^ч-[(1К,28)-2- (метоксиметил )циклоиентил]пиримидин-2,4-диамин	426,25	3,37	с
467	(+/-)-N²- [9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-Ч‘'-бицикло[ 1.1.1 ]пент-1 ил-5-фторпирим идин-2,4-диамин	380,2	3,20	с
468	(+/-)-Ы²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-5-фтор-№-[1 -(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-ил]пиримвдин-2,4-диамин	479,24	3,32	с
469	(+/-)-(38)-1 -(2-) [9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]амино }-5фторпиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксамид	425,23	2,45	с
470	(+/-}-№-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталии-6-ил]-5-хлор-М⁴-[3-(3,5-диметил- 1 Н-пиразол-1 -ил)пропил]пиримидин-2,4-диамин	466,24	3,12	с
471	(+/-)-Ν'-[9- Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-Ь1⁴-[(Зк)-1бензилпирролидиы-3-ил]-5-хлорпиримидин-2,4-диамин	489,24	3,58	с
472	(+/-)-КЦ9-АцетилД2,3,4-тетрагадро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-5-хлор-И⁴-[2-(5-метил-4Н- 1,2,4-триазол-3-ил)этил]пиримйдин-2,4-диамин	439,21	2,27	с
473	(+/-)-1М²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-5-хлор-М⁴-(2-метокси-1- мети лэтил)пиримидин-2,4-диамин	402,19	3,12	с
474	(+/-)-9-Ацетил-Н-{5-хлор-4-[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]ш1римидин-2-ил}-1,2,3,4- тетрагидро-1,4-эпиазано-вафталин-б-амин	428,22	3,52	с
475	(+/-)-9-Ацетил-Н-{5-хлор-4-[(За8,6аК)-1,1-диоксидогексагидро-5Н-пирроло[3,4-<1]изотиазол-5- ил]пиримидин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-амин	475,16	2,70	с
476	(+/-)-К²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-5-хлор-№⁴-[(18)-2-метокси- 1 -метилэтил1пиримидин-2,4-диамин	402,18	3,11	с
477	(+А)~ЭД^[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-5-хлор-ЬГ‘-{3- [метил(фенил)амино]пропил}пиримидин-2,4-диамии	477,25	3,86	с
478	(+/-)-9-Ацетил-Ы-{5-хлор-4-[3-(метилсульфонил)1гирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-1,2,3_!4- тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-амин	462,17	2,76	с
479	(+/-)-1Ч²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эяиазано-нафталин-6-ил]-5-хлор-Ы⁴-[(1 К,28)-2(метоксиметил)циклопенгил]пиримидин-2,4-диамин	442,23	3,76	с
480	(+/-)-Н²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]-№-бицикло[1.1.1]пент-1ил-5-хлорпиримидин-2,4-диамин	396,19	3,45	с
481	(+/-)-М²-[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эииазано-нафталин-6-ил]-5-хлор-Ы⁴-[1-(2,2_!2трифторэтил)пиперидин-4-ил]пиримидин-2,4-диамин	495,22	3,58	с
482	(+/-)-(38)- 1-(2-{[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эии аз ано-нафталин-6-ил]амино)-5хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксамид	441,21	2,67	с

- 93 014551

Таблица 6. Примеры 483-490

Пр.	Название в соответствии с номенклатурой ЮР АС	МС	Время удерж, (мин)	Метод ЖХВД
483	(+/-)-9-Ацетил-Х-[4-(3-([(28)-2-метоксйметил)иирролидин-1-ил]карбонил}азетидин-1-ил)-5- (триф горметил)пиримидин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-амин	544,241	2,00	Э
484	(+/-)-1-(2-( [9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-4-нл]-М-Г(18)-2-метокси-1-метилэтил1азетпдин-3-карбоксамид	518,225	1,67	ϋ
484	(+/-)-1 -[2-{ [9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]амино}-5- (трифторметлл)пиримидин-4-ш11-М-(2-метоксиэтил)азетидин-3-карбоксамид	504,21	1,74	β
485	(+/-)-1-[2-{[9-Ацетил-1 ДЗ,4-тетрагидро-1,4-эпиаз ано-нафталин-6-ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-4-ил]-К-щ1клобутилазетидин-3-карбоксамид	500,215	1,99	β
487	(+/-)-1-[2-{[9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]-К-циклопропилазетидин-3-карбоксамид	486,199	1,82	В
488	(+/-)-9-Ацетил-К-{4-[3-(морфолин-4-илкарбонил)азетидин-1-ил]-5-(трифторметил)пиримидин- 2-ил}-1,2₉3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталий-6-амин	516,21	2,19	β
489	(+/-)-1 -[2-([9-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазано-нафталин-6-ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-4-ил]-Т4,М-диметилазетидин-3-карбоксамид	474,199	1,79	в
490	(+/-)-1-[2-{[9-Ацетил-1_?2,3_>4-тетрагидрО“1,4“Эпиазано-нафталин-6-ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-4-ил]-1Ч-(циклопропилметил)азетид11Н-3-карбоксамйД	500,215	1,97	в

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

1- [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-гидроксиэтанона,

2- амино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

Ы-{2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}ацетамида, этиламида 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 18,2К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона, [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]циклопропилметанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

Ы⁴-циклобутил-Ы²-[(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5трифторметилпиримидин-2,4-диамина, (+/-)-1-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-этиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(18,4К)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин9-ил]этанона,

Ы⁴-циклобутил-Ы²-[(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил]-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-метил-пиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

Ы-{2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил}ацетамида, метилового эфира [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]уксусной кислоты,

- 94 014551

6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-(К)-пирролидин-2-илметанона, [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]циклопропилметанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона, изопропиламида 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-( 1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона,

1-[6-(5-хлор-4-циклобутиламинопиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-этилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,

1-[6-(4-циклобутиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона, ^-циклопропил-Н²-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина, ^-циклопропил-Н²-[(1К,48)-9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил]-5трифторметилпиримидин-2,4-диамина,

1-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1К,48)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона, (+/-)-1-{6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4эпиазанонафталин-9-ил}этанона, (+/-)-2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-Л,№диметилацетамида и фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых соединений.

2. Способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения по п.1 в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2