JP2016029069A - Cxcr4受容体アンタゴニスト - Google Patents
Cxcr4受容体アンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016029069A JP2016029069A JP2015189271A JP2015189271A JP2016029069A JP 2016029069 A JP2016029069 A JP 2016029069A JP 2015189271 A JP2015189271 A JP 2015189271A JP 2015189271 A JP2015189271 A JP 2015189271A JP 2016029069 A JP2016029069 A JP 2016029069A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- mmol
- fluoro
- dcm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Abstract
Description
本発明は、CXCR4アンタゴニストである化合物、それらを含有する組成物、それらの作製のためのプロセス、ならびに医療、特に、癌(多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫などの造血系の癌、非小細胞肺癌、乳癌、ならびに神経芽細胞腫を含む)、癌転移、HIV/AIDS、神経障害、HIV関連神経障害、脳炎症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、および網膜血管新生などのCXCR4受容体のアンタゴニズムに応答する病状の治療におけるそれらの使用、およびこれらの病状を予防、治療、または寛解する方法に関する。本発明はさらに、例えば、造血および非造血幹細胞ならびに前駆幹細胞を含む幹細胞の遊離および動員を採取前に促進することを含む幹細胞アフェレーシス手順で用いるための、CXCR4アンタゴニストである化合物の使用にも関する。
造血系幹細胞またはHSCは、多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫を例とする造血系の癌の治療に広く用いられている。HSCを動員し、採取することで、骨髄内にて腫瘍細胞を死滅させるための細胞傷害性薬物の使用が可能となる。これに続いて、予め採取しておいた幹細胞を用いて、造血系を再導入することができる。
血漿中SDF‐1の増加が、心臓梗塞(Kucia et al., 2004、Wojakowski et al., 2004)、脳卒中(stroke)(Kucia et al., 2006)、肝臓損傷(Hatch et al., 2002)、腎臓損傷(Togel et al., 2005)、膵臓損傷(Hess et al., 2003)、骨折(Sata et al., 2005)、および肺損傷(Gomperts et al., 2006)を含む様々なモデルで見られている。SDF‐1の増加は、組織損傷によって引き起こされること、およびこのサイトカインの勾配が、関連する幹細胞を損傷部位へ引き付けるように作用することという仮説が立てられる。このことは、そのすべてがCXCR4/SDF‐1経路によって調節される広範囲にわたる損傷に対する幹細胞治療薬の実用的な応用を示唆している。興味深いことに、Pitchford et al (2009)において、CXCR4アンタゴニストと共に投与された異なる成長因子(VEGF、GCSF)が、幹細胞の異なる集団の動員をもたらしたことが示されており、このことは、因子の適切な組み合わせを用いて、特定の組織を修復するための幹細胞を単離することが可能であることを示唆している。
CCR5とHIVとの関係が知られている(Alkhatib et al., 1996)。CXCR4およびCCR5受容体は、HIV感染における侵入補助因子(entry cofactors)として作用する。簡潔に述べると、細胞膜中へのウィルス挿入の前に、HIV gp120タンパク質がCD4+リンパ球またはマクロファージ上のCD4と結合することで、gp120タンパク質中のドメインが露出され、それは続いて、CCR5またはCXCR4受容体とも結合する。CXCR4アンタゴニストは、このウィルスのX4株の感染性を低減することが示されており(Fransen et al., 2008)、従って、CXCR4アンタゴニストの使用は、特にマラビロクなどのCCR5アンタゴニストと組み合わせることで、HIV感染の効果的な治療薬となることが示唆される。HIVのX4株は、最も病原性が高く、これらの株は、神経障害性疼痛が患者にとって増大する問題となる感染の後期にて支配的となる傾向にある。疼痛を伴う末梢神経障害は、HIV患者のおよそ50%が患っている。HIV gp120タンパク質は、神経細胞およびグリア細胞で発現されるCXCR4および/またはCCR5と結合し(Pardo et al, 2001; Oh et al., 2001)、末梢軸索損傷を引き起こし(Melli et al, 2006)、グリアおよび免疫細胞が関与するサイトカイン誘導神経毒性カスケードを開始させる(Herzberg and Sagen, 2001; Milligan et al, 2000, 2001)。高活性抗レトロウィルス療法(HAART)も、疼痛を伴う神経障害を引き起こし得るが(Dalakas et al, 2001)、これは、改善された療法が用いられるに従い、あまり起こらなくなることが予測される。
白血球および単球による血液脳関門の透過もまた、CXCR4受容体によって影響されることから、脳炎症および神経変性の形態が(Bachis et al., J. Neuroscience, 2006, 26, 6771)、ウィルスによる誘発であるかまたはそうでないかに関わらず、CXCR4アンタゴニストによる療法に適しているものと発明者らは考える(Kohler et al., 2008; McAndless et al., 2008)。同様に、一次感覚ニューロン上でCXCR4が発現されることも、この受容体のアンタゴニストが、疼痛の制御における鎮痛薬として作用し得ることを示唆している(Oh et al., J Neurosci. 2001 21, 5027-35)。加えて、炎症細胞に対するSDF‐1の強力な走化性作用も(Gouwy et al., Eur J Immunol. 2011 41, 963-73)、CXCR4アンタゴニストが抗炎症治療薬として作用し得ることを示唆している。
網膜血管新生は、糖尿病および加齢黄斑変性を有する患者における失明の主因である。SDF‐1/CXCR4軸は、眼血管新生に強く関与しており、糖尿病性網膜症治療のための標的として提案されている。CXCR4受容体の遮断により、糖尿病性網膜症の病態の一部である新しい微小血管の形成に不可欠である内皮前駆細胞の動員が阻止される(Lima e Silva et al., 2009)。CXCR4アンタゴニストの効果は、アバスチンなどのVEGF抗体の効果と共に相加的なものになると発明者らは考えている。従って、発明者らは、CXCR4アンタゴニストの局所または硝子体内投与が、糖尿病および加齢に伴う網膜変性の効果的な治療になると考えている。
いくつかの種類の癌(非小細胞肺癌、乳癌、および神経芽細胞腫を含む)は、CXCR4を発現し、SDF‐1は、対応する癌細胞の主たる転移先である内部器官において高度に発現される(Ben Baruch, 2008のレビューを参照)。CXCR4およびSDF‐1は、癌幹細胞の維持(Wang et al., 2006; Croker and Allan, 2008)、および放射線療法後の腫瘍の再発とも関係付けられている。癌および癌幹細胞転移におけるSDF‐1/CXCR4軸の役割は、Gelmini S et al., 2008にて考察されている。CXCR4の遮断は、放射線治療後の脈管形成および多形神経膠芽腫腫瘍の再発の両方を阻止した(Kioi et al., 2010)。腫瘍に誘導される脈管形成を阻害するこの能力により、CXCR4アンタゴニストは、VEGFを阻害する薬剤(例:アバスチンおよびアフリベルセプト)、ならびにセジラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、チボザニブ、バタラニブ、バンデタニブ(vandertanib)、ブリバニブ、ドビチニブ(dovitinib)、モテサニブ、テラチニブ(telatinib)、およびアキシチニブなどのVEGFおよびPDGF受容体の阻害薬を含むその他の抗血管新生薬と共に投与される場合に、効果的なものになると発明者らは考える(Bhargava and Robinson Curr Oncol Rep (2011) 13: 103-111)。CXCR4アンタゴニストと組み合わせて用いられるその他の抗血管新生薬としては、EGF、アンジオポエチン(angiopioetins)、MMP‐9、TNF、bFGF、CXCL8、HGF,およびTFを阻害するものが挙げられる(Nozawa et al., Proc Natl Acad Sci USA. 103, 12493-12498, 2006; Murdoch et al., Nature Reviews Cancer 8, 618-631 2008)。従って、発明者らは、CXCR4アンタゴニストが、転移の阻止、および抗血管新生治療、さらには癌幹細胞の保護および維持、ならびに腫瘍の放射線療法に対する高感受性化において有用であると考える。
式中:
R1は、水素、C1‐4‐アルキル、シアノ、−COR3、−CONR3R4、およびヘテロアリールから選択され、ここで、
(a)前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐6‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール、ヘテロアリール、−NR5AR5B、−C1‐4‐アルキル−NR5AR5B、−NR4C(O)O−C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)−C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)O−フルオロ‐C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)−フルオロ‐C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)NR5AR5B、−C(O)NR5AR5B、−C(O)R4、−C(O)OR4、−NR4S(O)2−C1‐4‐アルキル、および−NR4S(O)2−フルオロ‐C1‐4‐アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(b)前記C1‐4‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;
Xは、式(A)〜(F)を含むラジカルから選択され、これらのいずれについても、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、*でマークされた結合は、R1と結合し、**でマークされた結合は、Yと結合しており:
Yは、式(H)、(J)、(K)、(L)、および(M)のラジカルから選択され、これらのいずれについても、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のC1‐4‐アルキレンラジカル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐C1‐4‐アルキレンラジカル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、*でマークされた結合は、Xと結合し、**でマークされた結合は、R2と結合しており:
ならびに、nおよびmは、各々独立して、1または2であり、およびR20は、水素またはC1‐4‐アルキルであり;
R2は、式(N)〜(S)を含むラジカルから選択され、これらのいずれについても、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、*でマークされた結合は、Yと結合しており:
ならびに、oおよびpは、各々独立して、1または2であり、Wは、OまたはNR9であり;
R3は、水素、C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C3‐5‐シクロアルキル‐C1‐4‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール、ヘテロアリール、C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、およびヘテロアリール‐C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、
(i)前記C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくは前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルのヘテロシクリル部分、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、もしくはヘテロアリール‐C1‐4‐アルキルのC1‐6‐アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシ、C1‐4‐アルコキシ、および−NR5AR5Bから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(ii)前記C6‐10‐アリールもしくはヘテロアリール、または前記C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC6‐10‐アリール部分、または前記ヘテロアリール‐C1‐4‐アルキルのヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、−NR5AR5B、−C1‐4‐アルキル−NR5AR5B、−NR4C(O)O−C1‐4アルキル、−NR4C(O)−C1‐4アルキル、−NR4C(O)O−フルオロ‐C1‐4アルキル、−NR4C(O)−フルオロ‐C1‐4アルキル、−NR4C(O)NR5AR5B、−C(O)NR5AR5B、−C(O)R4、−C(O)OR4、−NR4S(O)2−C1‐4アルキル、および−NR4S(O)2−フルオロ‐C1‐4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;
R4、R5A、およびR5Bは、各々独立して、水素、C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルキルから選択されるか、
または、
R5AおよびR5Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;ならびに、
R6は、C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C3‐5‐シクロアルキル‐C1‐4‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、およびC6‐10‐アリールから選択され、ここで、
(iii)前記C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルもしくはC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC1‐6‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(iv)前記C6‐10‐アリールまたは前記C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC6‐10‐アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;
R7は、C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C3‐5‐シクロアルキル‐C1‐4‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、およびC6‐10‐アリール、および−NR10AR10Bから選択され、ここで、
(v)前記C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルもしくはC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC1‐6‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(vi)前記C6‐10‐アリールまたは前記C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC6‐10‐アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;
R8A、R8B、およびR9は、各々独立して、水素、C3‐5‐シクロアルキル、C1‐6‐アルキル、およびC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、いずれのアルキル残基、またはシクロアルキル、またはC6‐10‐アリール環系も、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
R8AおよびR8Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、C6‐10‐アリールまたはヘテロアリール環系と所望に応じて縮合していてよい4〜7員飽和ヘテロ環を形成し、この4〜7員飽和ヘテロ環またはC6‐10‐アリールもしくはヘテロアリール環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;
ならびに、
R10AおよびR10Bは、各々独立して、水素およびC1‐6‐アルキルから選択され、ここで、前記C1‐6‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、または、
R10AおよびR10Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、それは、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;ただし、
Yが、n=1である式(H)のピペラジンである場合、R2は、p=1およびo=2であるピペリジンではなく;ならびに、
Yが、n=1である式(H)のピペラジンである場合、R2は、式(S)のアルキルアミノではない。
以下の定義は、特に断りのない限り、明細書および添付の請求項全体を通して適用される。
上記で定めるように、R1は、水素、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、シアノ、−COR3、−CONR3R4、ならびにフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、2,3‐ジヒドロベンゾフラニル、1,3‐ベンゾジオキソリル、1,4‐ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびクロマニルなどのヘテロアリールから選択され、ここで、
(a)前記ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモなどのハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、およびt‐ブチル、ならびに直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルまたはヘキシルなどのC1‐6‐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルなどのC3‐5‐シクロアルキル、メトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、iso‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシ、モノ‐、ジ‐、もしくはトリ‐フルオロメチル、2‐フルオロエチル、および2,2,2‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐C1‐6‐アルキル、トリフルオロメトキシおよび2,2,2‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、n‐ブトキシエチル、およびtert‐ブトキシエチルなどのC1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、トリフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロメトキシエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、フェニル、インデニル、2,3‐ジヒドロインデニル(インダニル)、1‐ナフチル、2‐ナフチル、もしくは1,2,3,4‐テトラヒドロナフチルなどのC6‐10‐アリール、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、2,3‐ジヒドロベンゾフラニル、1,3‐ベンゾジオキソリル、1,4‐ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびクロマニルなどのヘテロアリール、−NR5AR5B、−C1‐4‐アルキル−NR5AR5B、−NR4C(O)O−C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)−C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)O−フルオロ‐C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)−フルオロ‐C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)NR5AR5B、−C(O)NR5AR5B、−C(O)R4、−C(O)OR4、−NR4S(O)2−C1‐4‐アルキル、ならびに−NR4S(O)2−フルオロ‐C1‐4‐アルキル、から独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(b)前記C1‐4‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、iso‐プロポキシ、n‐ブトキシ、iso‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
上記で定めるように、Xは、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、または(F)を含むラジカルから選択され、これらのいずれも、フルオロ、クロロ、ブロモなどのハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、メトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、iso‐プロポキシ、n‐ブトキシ、iso‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2‐フルオロエチル、および2,2,2‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルキル、ならびにトリフルオロメトキシおよび2,2,2‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
上記で定めるように、Yは、ピペラジンおよびホモピペラジンなどの式(H)、アミノ‐ピペリジンおよびアミノ‐ホモピペリジンなどの式(J)、アミノ‐ピペリジンおよびアミノ‐ホモピペリジンなどの式(K)、1,2‐ジアミノエタンおよび1,3‐ジアミノプロパンなどの式(L)、ならびにオキシ‐ピペリジンなどの式(M)のラジカルから選択され、これらのいずれも、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、例として−CH2−、−CH2CH2−、および−CH2CH2CH2−を含む前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のC1‐4‐アルキレンラジカル、メトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、iso‐プロポキシ、n‐ブトキシ、iso‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2‐フルオロエチル、および2,2,2‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルキル、例として1つ以上の水素がフッ素で置換された−CH2−、−CH2CH2−、および−CH2CH2CH2−を含む前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐C1‐4‐アルキレンラジカル、ならびにトリフルオロメトキシおよび2,2,2‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
上記で定めるように、R2は、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、および(S)を含む式のラジカルから選択され、これらのいずれも、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、メトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、iso‐プロポキシ、n‐ブトキシ、iso‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2‐フルオロエチル、および2,2,2‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルキル、ならびにトリフルオロメトキシおよび2,2,2‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
上記で定めるように、R3は、水素、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、およびtert‐ブチル、直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルおよびヘキシルなどのC1‐6‐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルなどのC3‐5‐シクロアルキル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルなどのC3‐5‐シクロアルキル‐C1‐4‐アルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、1,1‐ジオキシド‐チオモルホリニル、および1,1‐ジオキシド‐イソチアゾリジニルなどのヘテロシクリル、ピペリジン‐1‐イルメチル、ピペリジン‐4‐イルメチル、およびモルホリン‐4‐イルメチルなどのヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、フェニル、インデニル、2,3‐ジヒドロインデニル(インダニル)、1‐ナフチル、2‐ナフチル、もしくは1,2,3,4‐テトラヒドロナフチルなどのC6‐10‐アリール、フェニルメチル(すなわち、ベンジル)およびフェニルエチルなどのC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、2,3‐ジヒドロベンゾフラニル、1,3‐ベンゾジオキソリル、1,4‐ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびクロマニルなどのヘテロアリール、ならびに2‐(ピリジン‐2‐イル)‐エチルおよび1,2,4‐オキサジアゾール‐5‐イルメチルなどのヘテロアリール‐C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、
(i)前記C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくは前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルのヘテロシクリル部分、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、もしくはヘテロアリール‐C1‐4‐アルキルのC1‐6‐アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、イソブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシ、ならびに−NR5AR5Bから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(ii)前記C6‐10‐アリールもしくはヘテロアリール、または前記C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC6‐10‐アリール部分、または前記ヘテロアリール‐C1‐4‐アルキルのヘテロアリール部分は、フルオロ、クロロ、もしくはブロモなどのハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、メトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、iso‐プロポキシ、n‐ブトキシ、iso‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2‐フルオロエチル、および2,2,2‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルキル、トリフルオロメトキシおよび2,2,2‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、iso‐プロポキシエチル、n‐ブトキシエチル、およびt‐ブトキシエチルなどのC1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、トリフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロメトキシエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、−NR5AR5B、−C1‐4‐アルキル−NR5AR5B、−NR4C(O)O−C1‐4アルキル、−NR4C(O)−C1‐4アルキル、−NR4C(O)O−フルオロ‐C1‐4アルキル、−NR4C(O)−フルオロ‐C1‐4アルキル、−NR4C(O)NR5AR5B、−C(O)NR5AR5B、−C(O)R4、−C(O)OR4、−NR4S(O)2−C1‐4アルキル、ならびに−NR4S(O)2−フルオロ‐C1‐4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
上記で定めるように、R4、R5A、およびR5Bは、各々独立して、水素、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、ならびにフルオロメチル、トリフルオロメチル、2‐フルオロエチル、および2,2,2‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルキルから選択されるか、
または、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、およびモルホリンなどの4〜7員飽和ヘテロ環、またはピロール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、もしくはプリンなどのヘテロアリール環を形成し、前記環は、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2‐フルオロエチル、および2,2,2‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、iso‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
上記で定めるように、R6は、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、およびtert‐ブチル、ならびに直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルおよびヘキシルなどのC1‐6‐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルなどのC3‐5‐シクロアルキル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルなどのC3‐5‐シクロアルキル‐C1‐4‐アルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、1,1‐ジオキシド‐チオモルホリニル、および1,1‐ジオキシド‐イソチアゾリジニルなどのヘテロシクリル、ピペリジン‐1‐イルメチル、ピペリジン‐4‐イルメチル、およびモルホリン‐4‐イルメチルなどのヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、フェニル、インデニル、2,3‐ジヒドロインデニル(インダニル)、1‐ナフチル、2‐ナフチル、もしくは1,2,3,4‐テトラヒドロナフチルなどのC6‐10‐アリール、ヘテロアリール、ならびにフェニルメチル(すなわち、ベンジル)およびフェニルエチルなどのC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、
(iii)前記C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルもしくはC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC1‐6‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、iso‐プロポキシ、n‐ブトキシ、iso‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(iv)前記C6‐10‐アリールまたは前記C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC6‐10‐アリール部分は、フルオロもしくはクロロを含むハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、メトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、iso‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2‐フルオロエチル、および2,2,2‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルキル、フルオロメトキシおよび2,2,2‐トリフルオロエトキシなどのフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、n‐ブトキシエチル、およびt‐ブトキシエチルなどのC1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、ならびにトリフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロエトキシエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい。
上記で定めるように、R8A、R8B、およびR9は、各々独立して、水素、シクロプロピル、もしくはシクロブチル、もしくはシクロペンチルなどのC3‐5‐シクロアルキル、フェニルメチル(ベンジル)などのC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、ならびにメチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、およびt‐ブチル、ならびに直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルおよびヘキシルなどのC1‐6‐アルキルから選択され、ここで、いずれのアルキル残基も、フッ素、ヒドロキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、イソブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
R8AおよびR8Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フルオロもしくはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、イソブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により所望に応じて置換されていてよい、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、およびモルホリンなどの4〜7員飽和ヘテロ環を形成し、または、この4〜7員飽和ヘテロ環は、C6‐10アリールもしくはヘテロアリール環系と所望に応じて縮合していてよく、この4〜7員飽和ヘテロ環もしくはC6‐10アリールは、フルオロもしくはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、イソブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基によって、所望に応じて置換されてよい。
上記で定めるように、R10AおよびR10Bは、各々独立して、水素、ならびにメチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、およびt‐ブチル、直鎖状もしくは分岐鎖状ペンチルおよびヘキシルなどのC1‐6‐アルキルから選択され、ここで、前記C1‐6‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、イソブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
R10AおよびR10Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、およびモルホリンなどの4〜7員飽和ヘテロ環、またはピロール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、およびプリンなどのヘテロアリール環を形成し、これらは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、n‐もしくはiso‐プロピル、n‐、sec‐、もしくはtert‐ブチルなどのC1‐4‐アルキル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2‐フルオロエチル、および2,2,2‐トリフルオロエチルなどのフルオロ‐C1‐4‐アルキル、ならびにメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、イソブトキシ、sec‐ブトキシ、およびtert‐ブトキシなどのC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基によって、所望に応じて置換されていてよい。
本発明の化合物は、癌の治療に有用である。そのような癌の例としては、多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫などの造血系の癌が挙げられる。例えば造血系の癌を含む癌の治療において本発明の化合物と組み合わせて用いてよい他の薬物の例としては、GCSFおよびVEGFなどの成長因子を阻害する薬剤が挙げられる(例:アバスチンおよびアフリベルセプト)。
上記の式(I)の化合物は、従来の方法により、またはそれに類似する方法により作製することができる。本発明の実施例に従う中間体および化合物の作製は、特に以下のスキームで示すことができるが、これらに限定されない。本明細書におけるスキーム中の構造の可変部の定義は、本明細書で示される式中の対応する位置のそれと同じである。
式中、R1、R2、R3、R4、X、およびYは、式(I)で定める通りである。
式中、R1、R2、R3、R4、X、およびYは、式(I)で定める通りである。
BINAP 2,2’‐ビス(ジフェニルホスフィノ)‐1,1’‐ビナフチル
Boc tert‐ブチルオキシカルボニル
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCE 1,2‐ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N‐ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセタミド
DME 1,2‐ジメトキシエタン
DMF N,N‐ジメチルホルムアミド
EDC.HCl 1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ES+ エレクトロスプレー
ESI+ エレクトロスプレーイオン化
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HBTU 2‐(1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐1,1,3,3‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt N‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
HONB エンド‐N‐ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプト‐5‐エン‐2, 3‐ジカルボキシイミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
HPLC‐MS 高速液体クロマトグラフィ‐質量分析
HRMS 高分解能質量分析
IBX 2‐ヨードキシ安息香酸
Int 中間体
IPA イソプロパノール
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
M モル濃度
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
[MH]+ プロトン化分子イオン
MSD‐TOF 質量選択検出器‐飛行時間型
NEM N‐エチルモルホリン
NMP N‐メチルピロリドン
PPh3 トリフェニルホスフィン
Proc 手順
sat 飽和
SM 出発物質
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
実験方法
試薬はすべて市販グレードであり、特に断りのない限り、さらなる精製は行わず、入手した状態で使用した。すべての場合において、試薬グレードの溶媒を用いた。高分解能質量スペクトル(HRMS)は、Agilent 1100 HPLCシステムと接続したAgilent MSD‐TOFで取得した。分析の間、キャリブレーションは、2つの質量で確認し、必要に応じて、自動補正された。スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレーモードで取得した。取得した質量範囲は、m/z 100〜1100であった。質量ピークのプロファイル検出を用いた。特に断りのない限り、分析用HPLCは、30℃における流速を1分あたり1.5mLとし、勾配を7分間にわたる水(+0.1%TFA)中の5〜100%アセトニトリル(+0.085%TFA)とし、Phenomenex Synergi、RP‐Hydro、150×4.6mm、4μmのカラムを用いたAgilent 1100システムで行った(200〜300nm)。フラッシュクロマトグラフィは、RediSepもしくはGraceResolvシリカカラムを備えたCombiFlash Companionシステム、またはStrata SI‐1シリカギガチューブを備えたFlash Master Personalシステム、または重力下でのガラスカラム(ICNシリカ、18〜32μm、60Å)のいずれかで行った。逆相HPLCは、Phenomenex Synergi Hydro RP 150×10mm、ACE‐5AQ、100×21.20mm、またはYMC ODS‐A 100/150×20mmカラムを備えたGilsonシステム(Gilson 321平衡ポンプを有するGilson 322ポンプ、およびGilson 215オートサンプラー)で実施した。逆相カラムクロマトグラフィは、Merck LiChroprep(登録商標)RP‐18(40〜63um)シリカカラムを備えたGilsonシステム(Gilson 321ポンプおよびGilson FC204フラクションコレクター)で実施した。マイクロ波照射は、BiotageまたはCEMマイクロ波を用いた実施した。水素化は、Thales H‐cubeまたはH‐cube midiを用いて実施した。化合物の命名は、ACD 6.0を用いて自動的に行った。化合物はすべて、真空オーブン中にて一晩乾燥した。収率は、端数を丸めて最も近い%値とした。収率が含まれていない場合は、中間体を粗物質のまま用いた。反応は、TLC、LCMS、またはHPLCでモニタリングした。特に断りのない限り、反応は室温で行った。
2‐(ジベンジルアミノ)シクロペンタン‐1‐オール
2‐アミノシクロペンタノール塩酸塩(500mg、3.63mmol)およびベンズアルデヒド(810mg、7.63mmol)をDCM(20mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(2.31g、10.9mmol)を添加し、この反応混合物を24時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(40mL)、鹹水(brine)(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。この反応混合物を、イソシアネート樹脂と共に18時間攪拌し、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物(436mg、43%)を無色オイルとして得た。LCMS(ES+):282.1[MH]+
N,N‐ジベンジル‐2‐フルオロシクロペンタン‐1‐アミン
中間体1(400mg、1.42mmol)をDCM(20mL)中に溶解し、DAST(344mg、2.13mmol)を添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、DCM(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(330mg、82%)を薄淡褐色ガムとして得た。LCMS(ES+):284.1[MH]+
2‐フルオロシクロペンタン‐1‐アミン
中間体2(330mg、116mmol)をMeOH(15mL)中に溶解し、H‐Cube(80バール、60℃、1mL/分)を用いて、10% Pd/C上にて水素化した。得られたMeOH溶液を、精製を行わずに用いた。LCMS(ES+):104.0[MH]+
1‐フルオロプロパン‐2‐アミン
フルオロアセトン(500mg、6.57mmol)、ベンジルアミン(704mg、6.57mmol)、およびNaBH(OAc)3(4.18g、19.7mmol)を、DCM(20mL)中に溶解し、18時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(80mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(75mL)、鹹水(75mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をMeOH(10mL)中に溶解し、10% Pd/C(100mg)を添加し、この反応混合物を、H2雰囲気下にて、4日間攪拌した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、得られたMeOH溶液を、精製を行わずに用いた。LCMS(ES+):77.8[MH]+
4,4,4‐トリフルオロブタン‐2‐アミン
中間体5は、フルオロアセトンの代わりに4,4,4‐トリフルオロ‐2‐ブタノンを用いて、中間体4と同様に作製した。LCMS(ES+):128.1[MH]+
1,1‐ジフルオロプロパン‐2‐アミン
中間体6は、フルオロアセトンの代わりに、1,1‐ジフルオロアセトンを用いて、中間体4と同様に作製した。LCMS(ES+):96.0[MH]+
1‐(2‐フルオロ‐1‐フルオロメチル‐エチル)‐ピペリジン‐4‐オン
1,4‐ペンタジエン‐3‐オール(200mg、2.38mmol)およびIBX(999mg、3.57mmol)を、DCE(15mL)中に溶解し、70℃にて3時間加熱した。この反応混合物をろ過し、MeOH(10mL)で希釈し、2‐フルオロ‐1‐フルオロメチル‐エチルアミン(226mg、2.38mmol)を添加した。この反応混合物を、70℃にて3時間攪拌した。イソシアネート樹脂を添加し、この反応混合物を、室温にて6時間攪拌し、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物(160mg、38%)をオレンジ色ガムとして得た。LCMS(ES+):178.1[MH]+
中間体8〜20を、中間体7と同様にして作製した。以下の表1を参照されたい。
1‐(2‐メトキシエチル)ピペリジン‐4‐オン
4‐ピペリドン塩酸塩一水和物(1.00g、6.50mmol)、2‐ブロモエチルメチルエーテル(1.00g、7.20mmol)、およびK2CO3(1.80g、13.0mmol)を、MeCN(20mL)中に溶解し、この反応混合物を、75℃にて6時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を真空除去した。残渣をDCM(30mL)中に溶解し、イソシアネート樹脂と共に2時間攪拌し、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して、粗表題化合物(180mg、18%)を無色ガムとして得た。
中間体22〜25を、中間体21と同様にして作製した。以下の表2を参照されたい。
1‐ブロモペンタン‐2‐オン
2‐ペンタノン(10.6mL、100mmol)をMeOH(60mL)中に溶解し、−5℃へ冷却した。臭素(5.13mL、100mmol)を添加し、この反応混合物を、温度を10℃未満に維持しながら4時間攪拌した。水(30mL)を添加し、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、水(100mL)へ注ぎ入れ、DCMで抽出した(2×200mL)。1つにまとめた有機画分を、飽和NaHCO3水溶液(200mL)、水(200mL)で洗浄し、乾燥(CaCl2)し、真空濃縮した。残渣を、クーゲルロール蒸留で精製して、表題化合物を淡黄色オイルとして得た(8.22g、50%)。
中間体27〜32を、中間体26と同様にして作製した。以下の表3を参照されたい。
3‐ヨードへキサン‐2‐オン
2‐ヘキサノン(4.94mL、39.9mmol)およびヨウ素(20.2g、79.9mmol)をDME(100mL)中に溶解し、24時間攪拌した。この反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、1M チオ硫酸カリウム水溶液(200mL)、1M Na2CO3水溶液(200mL)、および水(100mL)で洗浄した。有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、クーゲルロール蒸留(120℃、1ミリバール)で精製して、表題化合物を暗褐色オイルとして得た(2.46g、27%)。
tert‐ブチルN‐{1‐[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}カルバメート
2‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐酪酸(500mg、2.46mmol)、HBTU(1.03g、2.71mmol)、およびDIPEA(1.22mL、7.38mmol)を、DMF(10mL)中に溶解し、30分間攪拌した。N,O‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(360mg、3.69mmol)を添加し、この反応混合物を1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(380mg、63%)をクリーム色オイルとして得た。LCMS(ES+):269.2[MNa]+
4‐アミノヘキサン‐3‐オン 2,2,2‐トリフルオロ酢酸
中間体34(4.97g、20.2mmol)をTHF(100mL)中に溶解し、臭化エチルマグネシウム(20.0mL、2‐メチルテトラヒドロフラン中3.2M、64.0mmol)を添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(2×200mL)。1つにまとめた有機画分を、1M HCl水溶液(200mL)、1M Na2CO3水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をDCM(100mL)中に溶解し、TFA(25mL)を添加し、この反応混合物を3時間攪拌し、真空濃縮して、粗表題化合物(4.98g)を赤色ガムとして得た。LCMS(ES+):116.2[MH]+
tert‐ブチル6‐クロロピリジン‐2‐カルボキシレート
6‐クロロピリジン‐2‐カルボン酸(5.00g、31.7mmol)をDCM(150mL)中に溶解し、塩化オキサリル(5.45mL、63.5mmol)およびDMF(1mL)を添加した。この反応混合物を、3時間攪拌し、真空濃縮し、DCMと共に共沸させた。残渣をTHF(150mL)中に溶解し、カリウムtert‐ブトキシド(3.39mg、47.6mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌し、水(250mL)で反応停止し、DCMで抽出した(3×150mL)。1つにまとめた有機画分を、飽和NaHCO3水溶液(150mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(3.11g、46%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):236.1[MNa]+
メチル6‐クロロピリジン‐2‐カルボキシレート
6‐クロロピリジン‐2‐カルボン酸(15.0g、0.11mol)をDCM(300mL)中に溶解し、DMF(1.5mL)および塩化オキサリル(27.4g、0.22mol)を、10分間かけて滴下した。この反応混合物を1時間攪拌し、MeOH(50mL)を5分間かけて滴下し、この反応混合物を1.5時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCMと共に共沸させて(2×150mL)、粗表題化合物(16.5g、100%)を緑色固体として得た。LCMS(ES+):154.5[MH]+
6‐クロロ‐N‐(シクロプロピルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
6‐クロロピリジン‐2‐カルボン酸(5.00g、31.7mmol)をDCM(100mL)中に溶解し、DMF(0.5mL)および塩化オキサリル(6.54mL、76.2mmol)を滴下した。この反応混合物を、2時間攪拌し、真空濃縮し、DCMと共に共沸させた。残渣をDCM(100mL)中に溶解し、DIPEA(22.6mL、127mmol)およびアミノメチルシクロプロパン(5.51mL、63.5mmol)を滴下し、この反応混合物を4時間攪拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(250mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(6.50g、97%)を薄褐色ガムとして得た。LCMS(ES+):211.2[MH]+
中間体39〜44を、中間体38と同様にして作製した。以下の表4を参照されたい。
6‐クロロピリジン‐2‐カルボキサミド
6‐クロロピリジン‐2‐カルボン酸(1.20g、7.62mmol)および塩化アンモニウム(0.81g、15.2mmol)をDMF(20mL)中に溶解し、DIPEA(5.31mL、30.5mmol)、HONB(2.05g、11.4mmol)、およびHBTU(4.33g、11.4mmol)を添加した。この反応混合物を、1時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣を、DCM(50mL)と1M HCl水溶液(50mL)とに分配し、水性画分をDCMで抽出した(2×25mL)。1つにまとめた有機画分を、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、鹹水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をMeOH/水から再結晶して、表題化合物(1.12g、94%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):157.4[MH]+
6‐クロロ‐N‐(4‐オキソへキサン‐3‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体46を、塩化アンモニウムの代わりに、中間体35を用いて、中間体45と同様に作製して、粗表題化合物(33%)をオレンジ色オイルとして得た。LCMS(ES+):255.1[MH]+
N‐ブチル‐6‐クロロピリジン‐2‐カルボキサミド
6‐クロロ‐ピリジン‐2‐カルボン酸(500mg、3.17mmol)、EDC.HCl(1.34g、6.98mmol)、およびHOBN(1.42g、7.93mmol)をDCM(30mL)中に溶解し、NEM(914mg、7.93mmol)およびn‐ブチルアミン(376μL、3.81mmol)を添加した。この反応混合物を、16時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)、1M HCl水溶液(2×20mL)、鹹水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(321mg、48%)を無色液体として得た。LCMS(ES+):213.5[MH]+
6‐クロロ‐N‐エチルピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体48を、n‐ブチルアミンの代わりに、エチルアミンを用いて、中間体47と同様に作製して、粗表題化合物(45%)を無色液体として得た。LCMS(ES+):185.5[MH]+
6‐クロロ‐N‐[3‐(1H‐イミダゾール‐1‐イル)プロピル]ピリジン‐2‐カルボキサミド
6‐クロロ‐ピリジン‐2‐カルボン酸(1.00g、6.35mmol)をDCM(20mL)中に溶解し、HOBt(1.03g、7.62mmol)、EDC.HCl(1.46g、7.62mmol)、および1‐(3‐アミノプロピル)イミダゾール(0.95g、7.62mmol)を添加した。この反応混合物を、18時間攪拌し、DCM(130mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(100mL)、鹹水(30mL)、水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を水で研和して、粗表題化合物(1.05g、63%)をオフホワイト色固体として得た。LCMS(ES+):266[MH]+
2‐(6‐クロロピリジン‐2‐イル)‐1‐メチル‐1H‐インドール
2‐クロロ‐6‐ヨードピリジン(400mg、1.67mmol)、N‐メチルインドール‐2‐ボロン酸(292mg、1.67mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(154mg、0.13mmol)、およびNa2CO3(442mg、4.18mmol)を、水(10mL)およびジオキサン(10mL)中に溶解し、マイクロ波(110℃、高吸収(absorption high))を用いて1時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(50mL)と水(30mL)とに分配した。水性画分をDCM(30mL)で抽出し、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(406mg)を褐色ガムとして得た。LCMS(ES+):243.2[MH]+
中間体51〜60を、中間体50と同様にして作製した。以下の表5を参照されたい。
6‐クロロピリジン‐2‐カルボキシイミドアミド
2‐クロロ‐6‐シアノピリジン(11.2g、80.8mmol)をEtOH(200mL)中に溶解し、HClガスをその溶液に5分間通し、この反応混合物を、18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、MeOH中の7M アンモニア溶液(100mL)中に溶解し、3日間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をEtOAcで研和して(3×50mL)、粗表題化合物を淡ピンク色固体として得た(12.3g、98%)。LCMS(ES+):156.2[MH]+
2‐クロロ‐6‐(5‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン
中間体61(500mg、3.21mmol)、ブロモアセトン(296μL、3.53mmol)、およびK2CO3(444mg、3.21mmol)を、EtOH(10mL)中に溶解し、還流下にて2時間加熱した。さらにブロモアセトン(148μL、1.77mmol)を添加し、この反応混合物を、還流下にて4時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を1M Na2CO3水溶液(50mL)中に溶解し、EtOAcで抽出した(3×50mL)。1つにまとめた有機画分を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(420mg、68%)をオレンジ色ガムとして得た。LCMS(ES+):194.1[MH]+
中間体63〜74を、適切なアルファ‐ブロモケトン中間体を用いて、中間体62と同様にして作製した。以下の表6を参照されたい。
2‐クロロ‐6‐(4,5‐ジエチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン
中間体46(1.81g、7.11mmol)および酢酸アンモニウム(274mg、3.55mmol)を、メタノール中の7M アンモニア(15mL)中に溶解し、マイクロ波を用いて100℃にて30分間、および120℃にて30分間加熱した。さらに酢酸アンモニウム(1.00g、13.00mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波を用いて120℃にて2時間加熱し、水(100mL)中へ注ぎ入れ、DCMで抽出した(3×100mL)。1つにまとめた有機画分を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(1.54g、92%)を黄色オイルとして得た。LCMS(ES+):236.1[MH]+
2‐クロロ‐6‐(4‐エチル‐1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン
中間体63(203mg、0.98mmol)およびNaH(47.0mg、ミネラルオイル中60%の分散液、1.17mmol)を、THF(10mL)中に溶解し、ヨードメタン(67.0μL、1.08mmol)を添加し、この反応混合物を、2時間攪拌し、水(25mL)中へ注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×25mL)。1つにまとめた有機画分を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して、粗表題化合物を淡黄色オイルとして得た(212mg、98%)。LCMS(ES+):222.2[MH]+
2‐クロロ‐6‐{1H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル}ピリジン
6‐クロロピリジン‐2‐カルボン酸(2.00g、12.7mmol)、3,4‐ジアミノピリジン(1.52g、14.0mmol)、およびDIPEA(2.43mL、14.0mmol)を、DMF(20mL)中に溶解し、HBTU(5.29g、14.0mmol)を添加した。この反応混合物を、48時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、EtOAc(100mL)中に溶解し、1M Na2CO3水溶液(2×100mL)、水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、AcOH中に溶解し、120℃にて50分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、1M Na2CO3水溶液(50mL)中に懸濁し、EtOAcで抽出した(5×50mL)。1つにまとめた有機画分を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよびMeOHからの再結晶で精製して、表題化合物(534mg、37%)を白色固体として得た。
tert‐ブチル6‐(1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリジン‐2‐カルボキシレート
中間体36(3.00g、14.0mmol)を、DMA(60mL)中に溶解し、ホモピペラジン(7.03g、70.2mmol)を添加した。この反応混合物を、マイクロ波(180℃、高吸収)を用いて35分間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣をDCM(150mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(100mL)、鹹水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去して、粗表題化合物(3.37g、87%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):278.1[MH]+
中間体79〜118を、6‐クロロ‐2‐置換ピリジンをホモピペラジンと反応させることにより、中間体78と同様にして作製した。以下の表7を参照されたい。
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐[4‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体81(1.50g、5.50mmol)および4‐オキソ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert ブチルエステル(1.09g、5.50mmol)を、DCM(30mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(5.79g、27.3mmol)を添加した。この反応混合物を、4日間攪拌し、DCM(150mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(2×75mL)、鹹水(75mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。この反応混合物を、イソシアネート樹脂と共に2時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣をDCM(40mL)中に溶解し、TFA(4mL)を添加し、この反応混合物を18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、脱塩し(DCM中のK2CO3)、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(600mg、31%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):357.8[MH]+
中間体120〜124を、6‐(1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐2‐置換ピリジンを4‐オキソ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert ブチルエステルと反応させ、Boc保護基を除去することにより、中間体119と同様にして作製した。以下の表8を参照されたい。
6‐[4‐(3‐フルオロピペリジン‐4‐イル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体125は、中間体81の代わりに中間体83、および4‐オキソ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert ブチルエステルの代わりにtert‐ブチル3‐フルオロ‐4‐オキソピペリジン‐1‐カルボキシレートを用いて、中間体119と同様に作製し、表題の化合物(9%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):399.4[MH]+
1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐(3‐フルオロピペリジン‐4‐イル)‐1,4‐ジアゼパン
中間体126は、中間体81の代わりに中間体106、および4‐オキソ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert ブチルエステルの代わりにtert‐ブチル3‐フルオロ‐4‐オキソピペリジン‐1‐カルボキシレートを用いて、中間体119と同様に作製し、表題の化合物(1%)を淡黄色固体として得た。
6‐[4‐(2‐メチルピペリジン‐4‐イル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体127は、中間体81の代わりに中間体87、および4‐オキソ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert ブチルエステルの代わりにtert‐ブチル2‐メチル‐4‐オキソピペリジン‐1‐カルボキシレートを用いて、中間体119と同様に作製し、表題の化合物(49%)を無色ガムとして得た。
6‐{4‐[(3R,4R)‐3‐ヒドロキシピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体87(2.00g、7.29mmol)を、EtOH(30mL)中に溶解し、tert‐ブチル7‐オキサ‐3‐アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン‐3‐カルボキシレート(4.36g、21.9mmol)およびEt3N(2.03mL、14.6mmol)を添加した。この反応混合物を、還流下にて20時間加熱し、DCM(200mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製した。残渣をDCM(2mL)中に溶解し、TFA(0.5mL)を添加し、この反応混合物を5時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(50mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物を得た。
tert‐ブチル6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキシレート
中間体78(3.37g、12.2mmol)を、DCM(125mL)中に溶解し、1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐オン(3.61mL、24.3mmol)およびNaBH(OAc)3(12.9g、60.8mmol)を添加した。この反応混合物を、18時間攪拌し、DCM(250mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(150mL)で反応停止した。水性画分をDCMで抽出し(2×100mL)、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(3.29g、67%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):403.5[MH]+
中間体130〜133を、6‐(1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐2‐置換ピリジンの還元アルキル化により、中間体129と同様にして作製した。以下の表9を参照されたい。
6‐[4‐(4‐tert‐ブチルシクロヘキシル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]ピリジン‐2‐カルボン酸
中間体78(1.00g、3.61mmol)および4‐tert‐ブチルシクロヘキサノン(560mg、3.61mmol)を、DCM(50mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(3.06g、14.4mmol)を添加した。この反応混合物を、3日間攪拌し、DCM(150mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(100mL)、鹹水(75mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、DCM(75mL)およびTFA(6mL)中に溶解し、8日間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(536mg、41%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):360.5[MH]+
6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボン酸
中間体129(3.29g、8.17mmol)をDCM(80mL)中に溶解し、TFA(40mL)を添加し、この反応混合物を、18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、1M Na2CO3水溶液で中和した。水溶液をDCMで洗浄し、真空濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(2.19g、77%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):347.5[MH]+
6‐(4‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリジン‐2‐カルボン酸
中間体136は、中間体129の代わりに中間体130を用いて、中間体135と同様に作製し、表題の化合物(77%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):347.5[MH]+
N‐ヒドロキシ‐6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキシイミドアミド
中間体131(830mg、2.53mmol)をEtOH(20mL)中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(880mg、12.7mmol)およびNaHCO3(1.06g、12.7mmol)を添加した。この反応混合物を、還流下、80℃にて2時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、析出物をろ過によって除去した。母液を真空濃縮して、粗表題化合物(910mg、99%)を薄黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):361.1[MH]+
1‐[6‐(5‐メチル‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体138は、中間体131の代わりに中間体132を用いて、中間体137と同様に作製し、粗表題化合物(65%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):375.3[MH]+
1‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐4‐[6‐(2H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体131(982mg、3.00mmol)、NaN3(215mg、3.30mmol)、およびNH4Cl(250mg、4.50mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、120℃にて4時間加熱した。さらにNH4Cl(125mg、2.25mmol)を添加し、この反応混合物を120℃にて5.5時間加熱した。溶媒を真空除去し、NaN3(100mg、1.53mmol)を添加し、この反応混合物を、120℃にて7時間加熱した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物(168mg、15%)を暗赤色固体として得た。
tert‐ブチルN‐{[メトキシ(メチル)カルバモイル]メチル}カルバメート
2‐{[(tert‐ブトキシ)カルボニル]アミノ}酢酸(5.00g、28.5mmol)を、DCM(50mL)中に溶解し、CDI(5.09g、31.4mmol)を添加し、この反応混合物を、1時間攪拌した。N,O‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.06g、31.4mmol)を添加し、この反応混合物を16時間攪拌した。EtOAc(150mL)を添加し、この反応混合物を、1M HCl水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(5.13g、82%)を白色固体として得た。
tert‐ブチルN‐(2‐オキソへキシル)カルバメート
中間体140(1.09g、5.00mmol)を、THF(10mL)中に−10℃にて溶解し、塩化n‐ブチルマグネシウム(7.50mL、THF中2.0M、15.0mmol)を添加し、この反応混合物を、一晩かけて室温まで加温した。飽和NH4Cl水溶液(60mL)を添加し、この反応混合物を、EtOAcで抽出し(3×20mL)、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(1.00g、93%)を無色オイルとして得た。
1‐アミノヘキサン‐2‐オン塩酸塩
中間体141(995mg、4.62mmol)を、HCl(10mL、ジオキサン中4.0M)中に溶解し、この反応混合物を、4時間攪拌した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物(653mg、94%)をオフホワイト色固体として得た。
N‐(2‐オキソへキシル)‐6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体142(252mg、1.66mmol)、中間体135(1.33g、1.66mmol)、およびHBTU(760mg、1.99mmol)を、DCM(7.5mL)およびDMF(2.5mL)中に溶解し、DIPEA(1.72g、13.3mmol)を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。DCM(10mL)を添加し、この反応混合物を、水で洗浄し(3×5mL)、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(457mg、62%)をオフホワイト色固体として得た。
メチル6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキシレート
中間体129(105mg、0.26mmol)を、HCl(2mL、ジオキサン中4.0M)およびDCM(2mL)中に溶解し、この反応混合物を一晩攪拌した。MeOH(4mL)を添加し、この反応混合物を、110℃にて7.5時間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配し、有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(59.0mg、63%)をオレンジ色オイルとして得た。
6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボヒドラジド
中間体144(300mg、0.83mmol)およびヒドラジン水和物(280mg、5.60mmol)を、MeOH(5mL)中に溶解し、一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、MeOH中に溶解し、溶媒を真空除去して、粗表題化合物(265mg、89%)を淡黄色ガラスとして得た。
N’‐[(6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐イル)カルボニル]シクロプロパンカルボヒドラジド
中間体145(60.0mg、0.16mmol)およびEt3N(81.0mg、0.80mmol)を、DCM中に溶解し、0℃へ冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド(16.7mg、0.16mmol)のDCM溶液を添加した。この反応混合物を、一晩かけて室温まで加温した。DCMを添加し、この反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(58.0mg、85%)をオフホワイト色固体として得た。LCMS(ES+):429[MH]+
1‐(6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐イル)プロパン‐1‐オン
中間体131(320mg、0.98mmol)をTHF(10mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。塩化エチルマグネシウム(1.50mL、THF中2.0M、3.00mmol)を滴下し、この反応混合物を、還流下にて4時間加熱した。この反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)および飽和Na2CO3水溶液(20mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(20mL×2)。1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(300mg、85%)をオレンジ色ガムとして得た。
(2E)‐3‐(ジメチルアミノ)‐2‐メチル‐1‐(6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐イル)プロプ‐2‐エン‐1‐オン
中間体147(300mg、0.84mmol)を、DMF/DMA(3mL)中に溶解し、還流下にて一晩加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(45.0mg、20%)をオレンジ色ガムとして得た。LCMS(ES+):414.4[MH]+
tert‐ブチル5‐メチル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐カルボキシレート
5‐メチル‐[1,4]ジアゼパン(600mg、5.25mmol)をDMF(7.5mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。DCM(1mL)中のジ‐tert‐ブチル‐ジカーボネート(1.03g、4.70mmol)およびトリエチルアミン(3.60mL、26.0mmol)の溶液を、3時間かけて滴下した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(20mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄した。水性画分をDCMで抽出し(3×50mL)、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、DCM(20mL)中に溶解し、2M NaOH水溶液(10mL)で洗浄した。水性画分をDCMで抽出し(3×50mL)、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、表題化合物(194mg、17%)を黄色オイルとして得た。LCMS(ES+):215.3[MH]+
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐(7‐メチル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体38(60.5mg、0.29mmol)、中間体149(123mg、0.57mmol)、およびDIPEA(200μL、1.15mmol)を、NMP(750μL)中に溶解し、マイクロ波(185℃、高吸収)を用いて80分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(10mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(1mL)で洗浄した。水性画分をDCMで抽出し(3×20mL)、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、粗表題化合物(50.0mg)を褐色オイルとして得た。LCMS(ES+):289.4[MH]+
1‐ベンジル‐5,5‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン
1‐ベンジル‐1,4‐ジアゼパン‐5‐オン(2.00g、9.79mmol)をTHF(40mL)中に溶解し、LiAlD4(9.80mL、THF中の2.0M、19.6mmol)を5分間かけて滴下し、この反応混合物を24時間攪拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物(1.80g、96%)を淡黄色ガムとして得た。
6‐(4‐ベンジル‐7,7‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体39(800mg、3.42mmol)および中間体151(988mg、5.14mmol)を、NMP(2mL)中に溶解し、この反応混合物を、マイクロ波(200℃、高吸収)を用いて3時間加熱した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(320mg、24%)を淡黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):390.4[MH]+
中間体153〜156を、6‐クロロ‐2‐置換ピリジンを置換ホモピペラジンと反応させることにより、中間体152と同様にして作製した。以下の表10を参照されたい。
6‐(7,7‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体152(315mg、0.81mmol)を、MeOH(60mL)中に溶解し、H‐Cube(80バール、60℃、1mL/分)を用い、10%Pd/C上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物(186mg、77%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):300.5[MH]+
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐(7,7‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体158は、中間体152の代わりに中間体153を用いて、中間体157と同様に作製し、表題化合物(48%)を薄黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):277.4[MH]+
7,7‐ジヒドロゲニオ‐1‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体151(150mg、0.78mmol)、1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐オン(110mg、0.78mmol)、およびNaBH(OAc)3(496mg、2.34mmol)を、DCM(15mL)中に溶解し、4日間攪拌した。この反応混合物を、DCM(25mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(40mL)、鹹水(40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、イソシアネート樹脂と共に3時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を真空除去した。残渣をMeOH(25mL)中に溶解し、H‐Cube(80バール、60℃、1mL/分)を用い、10%Pd/C上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物(135mg、76%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):228.5[MH]+
1‐ベンジル‐3‐メチル‐1,4‐ジアゼパン‐5‐オン
1‐ベンジル‐3‐メチル‐ピペリジン‐4‐オン(5.00g、24.6mmol)を、CHCl3(50mL)中に溶解し、この反応混合物を0℃に冷却し、濃H2SO4(12mL)を滴下した。NaN3(3.20g、49.2mmol)を、10分間かけて少しずつ添加し、この反応混合物を、室温にて18時間、および50℃にて2時間攪拌した。氷水(120mL)を添加し、この反応混合物を、NaOHで中和し、DCMで抽出し(2×50mL)、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(4.86g、91%)をオフホワイト色固体として得た。LCMS(ES+):219.3[MH]+
1‐ベンジル‐3‐メチル‐1,4‐ジアゼパン
中間体160(4.86g、22.3mmol)を、Et2O(100mL)中に溶解し、LiAlH4(11.7mL、Et2O中4.0M、46.8mmol)を、10分間かけて滴下した。この反応混合物を、4時間攪拌し、水で反応停止し、ろ過し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(4.15g、91%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):205.3[MH]+
1‐ベンジル‐5,5‐ジヒドロゲニオ‐3‐メチル‐1,4‐ジアゼパン
中間体162は、LiAlH4の代わりに、LiAlD4を用いて、中間体161と同様に作製し、粗表題化合物(84%)を薄黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):207.3[MH]+
中間体163〜172を、置換ベンジルホモピペラジンの適切なケトンによる還元アルキル化、およびそれに続く脱ベンジル化により、中間体159と同様にして作製した。以下の表11を参照されたい。
6‐ブロモ‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
2‐ブロモピリジン‐6‐カルボン酸(5.00g、24.8mmol)を、DCM(100mL)およびDMF(1mL)中に溶解し、塩化オキサリル(7.54g、59.4mmol)を、5分間かけて滴下した。この反応混合物を2時間攪拌し、溶媒を真空除去した。この反応混合物を、DCMと共に2回共沸し、DCM(100mL)中に溶解した。DIPEA(12.8g、99.0mmol)および4‐アミノピリジン(4.66g、49.5mmol)を滴下し、この反応混合物を2時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をMeOHから再結晶して、表題化合物(5.00g、73%)をオフホワイト色固体として得た。LCMS(ES+):278.2[MH]+
6‐ブロモ‐N‐(シクロプロピルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体174は、4‐アミノピリジンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを用いて、中間体173と同様に作製し、表題化合物(77%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ES+):255.2[MH]+
6‐[5,5‐ジヒドロゲニオ‐4‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体163(734mg、2.57mmol)、中間体173(650mg、2.34mmol)、炭酸セシウム(1.14g、3.51mmol)、酢酸パラジウム(37.0mg、0.16mmol)、およびBINAP(146mg、0.23mmol)を、ジオキサン(10mL)中に懸濁した。この反応混合物を、15分間脱気し、95℃にて18時間加熱した。この反応混合物を、真空濃縮し、DCM中に溶解し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製した。残渣を、DCM(8mL)中に溶解し、TFA(4mL)を添加し、この反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(40mL)と飽和Na2CO3水溶液(40mL)とに分配した。水性画分をDCMで抽出し(2×40mL)、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、表題化合物(602mg、67%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):383.6[MH]+
6‐[4‐(3‐フルオロピペリジン‐4‐イル)‐7,7‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体157(75.0mg、0.25mmol)およびtert‐ブチル3‐フルオロ‐4‐オキソピペリジン‐1‐カルボキシレート(54.4mg、0.25mmol)を、DCM(10mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(266mg、1.25mmol)を添加した。この反応混合物を20日間攪拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(40mL)、鹹水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、逆相HPLCで精製し、MeOH(10mL)およびTFA(1mL)中に溶解した。この反応混合物を18時間攪拌し、溶媒を真空除去して、表題化合物を得た。
1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐(3‐フルオロピペリジン‐4‐イル)‐1,4‐ジアゼパン
中間体177は、中間体157の代わりに中間体113を用いて、中間体176と同様に作製し、粗表題化合物(100%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):399.2[MH]+
tert‐ブチル4‐(4‐ベンジル‐7,7‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐3‐フルオロピペリジン‐1‐カルボキシレート
中間体151(400mg、2.08mmol)、3‐フルオロ‐4‐オキソ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(452mg、2.08mmol)、およびNaBH(OAc)3(1.32g、6.24mmol)を、DCM(25mL)中に溶解し、4日間攪拌した。この反応混合物を、DCM(25mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(40mL)、鹹水(40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、イソシアネート樹脂と共に3時間攪拌した。この反応混合物を、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物(480mg、59%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):394.5[MH]+
tert‐ブチル4‐(4‐ベンジル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐3‐フルオロピペリジン‐1‐カルボキシレート
中間体179は、中間体151の代わりに1‐ベンジル‐1,4‐ジアゼパンを用いて、中間体178と同様に作製し、粗表題化合物(42%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):392.5[MH]+
1‐ベンジル‐4‐[3‐フルオロ‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐5,5‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン
中間体178(480mg、1.22mmol)を、MeOH(20mL)およびTFA(2mL)中に溶解し、18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(20mL)中に溶解し、アセトン(142mg、2.44mmol)およびNaBH(OAc)3(1.29g、6.10mmol)を添加した。この反応混合物を、18時間攪拌し、DCM(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、イソシアネート樹脂と共に18時間攪拌した。この反応混合物を、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物(300mg、73%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):336.5[MH]+
1‐ベンジル‐4‐[3‐フルオロ‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体181は、中間体178の代わりに中間体179を用いて、中間体180と同様に作製し、表題化合物(71%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):334.5[MH]+
1‐[3‐フルオロ‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐7,7‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン
中間体180を、MeOH(30mL)中に溶解し、H‐Cube(80バール、60℃、1mL/分)を用いて、10% Pd/C上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物(155mg、71%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):246.4[MH]+
1‐[3‐フルオロ‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体183は、中間体180の代わりに中間体181を用いて、中間体182と同様に作製し、粗表題化合物(73%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):244.4[MH]+
N‐メトキシ‐N‐メチル‐6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体135(500mg、1.44mmol)、N,O‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(422mg、4.33mmol)、DIPEA(1.76mL、10.1mmol)、およびHBTU(547mg、1.44mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、20時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(380mg、68%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):390.5[MH]+
6‐[5,5‐ジヒドロゲニオ‐3‐メチル‐4‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体185は、中間体163の代わりに中間体171を用いて、中間体175と同様に作製し、表題化合物(21%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):397.2[MH]+
tert‐ブチル4‐{3‐ベンジル‐3,6‐ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン‐6‐イル}‐3‐フルオロピペリジン‐1‐カルボキシレート
中間体186は、中間体151の代わりに3‐ベンジル‐3,6‐ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンを用いて、中間体178と同様に作製し、表題化合物(93%)を淡黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):418.4[MH]+
3‐ベンジル‐6‐[3‐フルオロ‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐3,6‐ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン
中間体187は、中間体178の代わりに中間体186を用いて、中間体180と同様に作製し、表題化合物(90%)を淡黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):360.4[MH]+
6‐[3‐フルオロ‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐3,6‐ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン
中間体188は、中間体180の代わりに中間体187を用いて、中間体182と同様に作製し、表題化合物(44%)を淡黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):270.4[MH]+
tert‐ブチル4‐{3‐ベンジル‐3,6‐ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン‐6‐イル}ピペリジン‐1‐カルボキシレート
中間体189は、3‐フルオロ‐4‐オキソ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルの代わりにtert‐ブチル4‐オキソピペリジン‐1‐カルボキシレートを用いて、中間体186と同様に作製し、粗表題化合物を黄色液体として得た。LCMS(ES+):400.3[MH]+
tert‐ブチル4‐{3,6‐ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン‐6‐イル}ピペリジン‐1‐カルボキシレート
中間体189(1.29g、3.24mmol)を、MeOH(100mL)中に溶解し、H‐cube(80バール、60℃、1mL/分)を用いて、10% Pd/C上にて水素化した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(596mg、60%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):310.3[MH]+
6‐[6‐(ピペリジン‐4‐イル)‐3,6‐ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン‐3‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体191は、中間体163の代わりに中間体190を用いて、中間体175と同様に作製し、粗表題化合物(42%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):407.2[MH]+
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐{3,10‐ジアザビシクロ[4.3.1]デカン‐3‐イル]ピリジン‐2‐カルボキサミド
10‐ベンジル‐3,10‐ジアザビシクロ[4.3.1]デカン(785mg、3.41mmol)、中間体174(790mg、3.10mmol)、炭酸セシウム(1.00g、3.04mmol)、酢酸パラジウム(45.0mg、0.20mmol)、およびBINAP(192mg、0.31mmol)を、ジオキサン(25mL)中に懸濁し、脱気し、95℃にて18時間加熱した。溶媒を、真空除去し、残渣をDCMで希釈し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、EtOH(20mL)中に溶解し、水素バルーンを用いて、10% Pd(OH)2/C上、50℃にて60時間水素化した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、EtOHで洗浄し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(89.0mg、49%)を得た。
6‐{3,10‐ジアザビシクロ[4.3.1]デカン‐3‐イル}‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体193は、中間体174の代わりに中間体39を用いて、中間体192と同様に作製し、粗表題化合物(28%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):338.5[MH]+
6‐クロロ‐N‐(シクロプロピルメチル)‐3‐メチルピリジン‐2‐カルボキサミド
6‐クロロ‐3‐メチルピリジン‐2‐カルボン酸(595mg、3.47mmol)、アミノメチルシクロプロパン(356μL、4.16mmol)、EDC.HCl(1.46g、7.63mmol)、HOBN(1.54g、8.67mmol)、およびNEM(1.10mL、8.67mmol)を、DCM(30mL)中に溶解し、16時間攪拌した、この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、1M HCl水溶液(30mL)、鹹水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(215mg、28%)を黄色固体として得た。LCMS(ES+):225.5[MH]+
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐(1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐3‐メチルピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体195は、中間体38の代わりに中間体194を用いて、中間体81と同様に作製し、粗表題化合物を黄色液体として得た。LCMS(ES+):289.2[MH]+
1‐(1,3‐チアゾール‐2‐イル)‐1,4‐ジアゼパン
2‐ブロモチアゾール(1.00g、6.10mmol)およびホモピペラジン(2.44g、24.4mmol)を、DMA(1mL)中に溶解し、マイクロ波(180℃、高吸収)を用いて30分間加熱した。この反応混合物を、DCM(50mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(50mL)、鹹水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(1.05g、94%)を黄色固体として得た。LCMS(ES+):184.2[MH]+
6‐[(1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)オキシ]ピリジン‐2‐カルボン酸
tert‐ブチル6‐クロロピリジン‐2‐カルボキシレート(1.00g、4.68mmol)およびN‐ベンジルピペリジン‐4‐オール(1.88g、9.83mmol)を、ジオキサン(10mL)中に溶解した。NaH(393mg、ミネラルオイル中60%の分散液、9.83mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波(80℃、高吸収)を用いて1時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をMeOH(100mL)中に溶解し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(860mg、59%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):313.1[MH]+
6‐[(1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)オキシ]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体197(430mg、1.38mmol)をDCM(20mL)中に溶解し、塩化オキサリル(419mg、3.30mmol)を添加した。この反応混合物を、2時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣をDCM(20mL)中に溶解した。DIPEA(711mg、5.51mmol)および4‐アミノピリジン(259mg、2.75mmol)を添加し、この反応混合物を3時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(75mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(360mg、67%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):389.2[MH]+
6‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体198(360mg、0.93mmol)をMeOH(30mL)中に溶解し、この反応混合物を、H‐Cube(80バール、60℃、1.0mL/分)を用いて、10% Pd/C上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物(231mg、84%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):299.2[MH]+
6‐{[1‐(アゼパン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル]オキシ}‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体199(77.0mg、0.26mmol)を、DCM(6mL)中に溶解し、N‐Boc‐ヘキサヒドロ‐1H‐アゼピン‐4‐オン(110mg、0.52mmol)およびNaBH(OAc)3(273mg、1.30mmol)を添加した。この反応混合物を、4日間攪拌し、DCM(10mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をDCM(6mL)中に溶解し、TFA(3mL)を添加し、この反応混合物を2時間攪拌した。この反応混合物を、真空濃縮し、DCM(10mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(102mg、100%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):396.2[MH]+
tert‐ブチル3‐({6‐[(ピリジン‐4‐イル)カルバモイル]ピリジン‐2‐イル}アミノ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
中間体39(250mg、1.07mmol)、3‐アミノ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(515μL、2.67mmol)、およびDIPEA(746μL、4.28mmol)を、NMP(2mL)中に溶解し、マイクロ波(185℃、高吸収)を用いて200分間加熱した。この反応混合物を、DCM(20mL)中に溶解し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し(10mL×5)、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムにより部分精製して、粗表題化合物を褐色オイルとして得た。LCMS(ES+):398.2[MH]+
tert‐ブチルN‐(1‐{6‐[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]ピリジン‐2‐イル}ピペリジン‐4‐イル)カルバメート
中間体202は、中間体39の代わりに中間体38を、3‐アミノ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルの代わりに4‐N‐(tert‐ブトキシカルボニル)アミノピペリジンを用いて、中間体201と同様に作製し、表題化合物(584mg、99%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):375.7[MH]+
6‐(4‐アミノピペリジン‐1‐イル)‐N‐(シクロプロピルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体202(584mg、1.56mmol)を、MeOH(2mL)中に溶解し、HCl(4mL、Et2O中2M)を添加した。この反応混合物を、16時間攪拌し、溶媒を真空除去して、粗表題化合物(484mg)を薄ピンク色ガムとして得た。
(3R)‐1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐アミン
中間体66(2.00g、9.10mmol)、(R)‐ピロリジン‐3‐イル‐カルバミン酸tert‐ブチルエステル(5.08g、27.3mmol)、およびDIPEA(6.34mL、36.4mmol)を、DMA(40mL)中に溶解し、この反応混合物を、マイクロ波(180℃、高吸収)を用いて2時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(100mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、DCM(8mL)中に溶解し、TFA(4mL)を添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣を、MP‐TsOH SPEカートリッジを用い、MeOH中の7N アンモニアで溶出することで脱塩した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物(2.45g)を褐色液体として得た。LCMS(ES+):270.2[MH]+
tert‐ブチル4‐{[(3R)‐1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐イル]カルバモイル}ピペリジン‐1‐カルボキシレート
中間体204(400mg、1.49mmol)および1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐カルボン酸(341mg、1.49mmol)を、DCM(5mL)中に溶解し、DIPEA(0.65mL、3.71mmol)、EDC(346mg、2.23mmol)、およびHONB(399mg、2.23mmol)を添加した。この反応混合物を、18時間攪拌し、DCM(50mL)と飽和Na2CO3水溶液(30mL)とに分配した。水性画分をDCMで抽出し(2×20mL)、1つにまとめた有機画分を、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(241mg、34%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):481.1[MH]+
N‐[(3R)‐1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐イル]‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド
中間体205(241mg、0.50mmol)をDCM(6mL)中に溶解し、TFA(3mL)を添加し、この反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、MP‐TsOH SPEカートリッジを用い、MeOH中の7N アンモニアで溶出することで脱塩した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(10mL)中に溶解した。アセトン(0.33mL、4.51mmol)およびNaBH(OAc)3(1.06g、5.01mmol)を添加し、この反応混合物を18時間攪拌し、飽和Na2CO3水溶液(50mL)で反応停止した。DCM(50mL)を添加し、水性画分をDCMで抽出した(2×30mL)。1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(75.0mg、35%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):423.2[MH]+
(3R)‐1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐アミン
中間体207は、中間体66の代わりに中間体72を用いて、中間体204と同様に作製し、粗表題化合物を褐色液体として得た。LCMS(ES+):284.3[MH]+
(3R)‐N‐[(3R)‐1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐イル]ピロリジン‐3‐カルボキサミド
(R)‐ピロリジン‐1,3‐ジカルボン酸1‐tert‐ブチルエステル(912mg、4.23mmol)、DIPEA(5.16mL、29.6mmol)、HBTU(1.61g、4.23mmol)、および中間体207(1.20g、4.23mmol)を、DMF(10mL)中に溶解し、20時間攪拌した。この反応混合物を、真空濃縮し、DCM(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(50mL)で洗浄した。水性画分をDCMで抽出し(2×100mL)、1つにまとめた有機画分を、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、DCM(6mL)中に溶解した。TFA(3mL)を添加し、この反応混合物を3時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、SCXカートリッジを用い、MeOH中の7N アンモニアで溶出することで脱塩した。この反応混合物を真空濃縮して、粗表題化合物(806mg)を褐色固体として得た。LCMS(ES+):381.2[MH]+
(3S)‐N‐[(3R)‐1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐イル]ピロリジン‐3‐カルボキサミド
中間体209は、(R)‐ピロリジン‐1,3‐ジカルボン酸1‐tert‐ブチルエステルの代わりに(S)‐ピロリジン‐1,3‐ジカルボン酸1‐tert‐ブチルエステルを用いて、中間体208と同様に作製し、粗表題化合物を褐色液体として得た。LCMS(ES+):381.2[MH]+
(3R)‐1‐シクロペンチル‐N‐[(3R)‐1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐イル]ピロリジン‐3‐カルボキサミド
中間体208(269mg、0.71mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、シクロペンタノン(188μL、2.12mmol)およびNaBH(OAc)3(749mg、3.53mmol)を添加し、この反応混合物を18時間攪拌した。この反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液(30mL)で反応停止し、DCM(30mL)で希釈した。水性画分をDCMで抽出し(2×20mL)、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(52.0mg、16%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):449.1[MH]+
(3S)‐1‐シクロペンチル‐N‐[(3R)‐1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐イル]ピロリジン‐3‐カルボキサミド
中間体211は、中間体208の代わりに中間体209を用いて、中間体210と同様に作製し、表題化合物(68.0mg、24%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):449.1[MH]+
6‐[(3R)‐3‐アミノピロリジン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体212は、中間体66の代わりに中間体39を用いて、中間体204と同様に作製し、粗表題化合物を白色固体として得た。LCMS(ES+):284.2[MH]+
N‐(ピリジン‐4‐イル)‐6‐[(3R)‐3‐{[(3R)‐ピロリジン‐3‐イルメチル]アミノ}ピロリジン‐1‐イル]ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体212(500mg、1.76mmol)をDCM(15mL)中に溶解した。ベンジル(3R)‐3‐ホルミルピロリジン‐1‐カルボキシレート(412mg、1.76mmol)およびNaBH(OAc)3(411mg、1.94mmol)を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止し、有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、MeOH(21mL)中に溶解した。この溶液を、H‐Cube(80バール、60℃、1mL/分)を用いて、10% Pd/C上にて水素化した。溶媒を真空除去して、粗表題化合物(300mg、80%)を得た。LCMS(ES+):367.3[MH]+
N‐(ピリジン‐4‐イル)‐6‐[(3R)‐3‐{[(3S)‐ピロリジン‐3‐イルメチル]アミノ}ピロリジン‐1‐イル]ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体214は、ベンジル(3R)‐3‐ホルミルピロリジン‐1‐カルボキシレートの代わりにベンジル(3S)‐3‐ホルミルピロリジン‐1‐カルボキシレートを用いて、中間体213と同様に作製し、粗表題化合物を黄色ガム(93%)として得た。LCMS(ES+):367.3[MH]+
6‐[(3R)‐3‐[(ピペリジン‐4‐イルメチル)アミノ]ピロリジン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体212(500mg、1.76mmol)を、DCM(20mL)中に溶解し、4‐ホルミルピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(376mg、1.76mmol)およびNaBH(OAc)3(748mg、3.52mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌し、DCM(100mL)で希釈し、水(50mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、DCM(40mL)中に溶解し、TFA(10mL)を添加した。この反応混合物を、6時間攪拌し、MP‐TsOH SPEカートリッジを用い、MeOH中の7N アンモニアで溶出することで脱塩して、粗表題化合物を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):381.2[MH]+
N‐(2‐アミノエチル)‐6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐アミン
中間体66(770mg、3.51mmol)、エチレンジアミン(1.17mL、17.5mmol)、およびDIPEA(2.44mL、14.0mmol)を、NMP(13mL)中に溶解し、この反応混合物を、マイクロ波(200〜220℃、高吸収)を用いて80分間加熱した。さらにエチレンジアミン(1.17mL、17.5mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波(220℃、高吸収)を用いて50分間加熱した。この反応混合物を、DCM(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで部分精製して、粗表題化合物(1.20g)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):244.2[MH]+
中間体217〜223を、6‐クロロ‐2‐置換ピリジンによるアミンのSNAr反応により、中間体216と同様にして作製した。以下の表12を参照されたい。
tert‐ブチル3‐[(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)カルバモイル]ピロリジン‐1‐カルボキシレート
ピロリジン‐1,3‐ジカルボン酸1‐tert‐ブチルエステル(221mg、1.03mmol)、DIPEA(1.25mL、7.19mmol)、HBTU(390mg、1.03mmol)、および中間体216(250mg、1.03mmol)を、DMF(10mL)中に溶解し、20時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)で洗浄した。水性画分をDCMで抽出し(2×20mL)、1つにまとめた有機画分を、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(335mg、74%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):441.1[MH]+
1‐シクロペンチル‐N‐(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)ピロリジン‐3‐カルボキサミド
中間体224(335mg、0.76mmol)を、DCM(4mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加し、この反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(20mL)と1M NaOH水溶液(20mL)とに分配した。水性画分を、NaOHを用いてpH14まで塩基性化し、DCMで抽出した(3×50mL)。1つにまとめた有機画分を、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣の半分を、DCM(5mL)中に溶解し、シクロペンタノン(60.0μL、0.57mmol)およびNaBH(OAc)3(161mg、0.76mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、DCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(150mg)を黄色オイルとして得た。LCMS(ES+):409.2[MH]+
(3R)‐N‐(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)ピロリジン‐3‐カルボキサミド
中間体226は、中間体207の代わりに中間体218を用いて、中間体208と同様に作製し、粗表題化合物を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):355.2[MH]+
(3R)‐1‐シクロペンチル‐N‐(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)ピロリジン‐3‐カルボキサミド
中間体227は、中間体208の代わりに中間体226を用いて、中間体210と同様に作製し、粗表題化合物(91%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):423.2[MH]+
tert‐ブチル3‐[(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)アミノ]ピペリジン‐1‐カルボキシレート
中間体216(300mg、1.23mmol)を、DCM(5mL)中に溶解し、tert‐ブチル3‐オキソピペリジン‐1‐カルボキシレート(270mg、1.36mmol)およびNaBH(OAc)3(523mg、2.47mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、DCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(226mg、43%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):427.1[MH]+
中間体229〜233を、中間体216、218、および219の還元アルキル化により、中間体228と同様にして作製した。以下の表13を参照されたい。
tert‐ブチルN‐{2‐[(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)カルバモイル]エチル}カルバメート
中間体234は、ピロリジン‐1,3‐ジカルボン酸1‐tert‐ブチルエステルの代わりに3‐tert‐ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を用いて、中間体224と同様に作製し、粗表題化合物(61%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):415.1[MH]+
3‐(シクロペンチルアミノ)‐N‐(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)プロパンアミド
中間体235は、中間体224の代わりに中間体234を用いて、中間体225と同様に作製し、粗表題化合物(77%)を淡黄色オイルとして得た。LCMS(ES+):383.2[MH]+
1‐(プロパン‐2‐イル)アゼパン‐4‐オン
N‐Boc‐ヘキサヒドロ‐1H‐アゼピン‐4‐オン(3.00g、14.1mmol)を、DCM(50mL)中に溶解し、TFA(15mL)を添加し、この反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(500mL)と飽和Na2CO3水溶液(500mL)とに分配した。水性画分を、DCMで抽出し(2×250mL)、1つにまとめた有機画分を、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、DCM(50mL)中に溶解し、アセトン(10mL)およびNaBH(OAc)3(2.18g、141mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌し、DCM(200mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(150mL)で反応停止した。有機画分を、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(2.18g)を褐色液体として得た。LCMS(ES+):156.2[MH]+
tert‐ブチル4‐(4‐{6‐[(ピリジン‐4‐イル)カルバモイル]ピリジン‐2‐イル}ピペラジン‐1‐イル)アゼパン‐1‐カルボキシレート
中間体222(1.88g、6.64mmol)を、DCM(125mL)中に溶解し、tert‐ブチル4‐オキソアゼパン‐1‐カルボキシレート(2.12g、9.95mmol)およびNaBH(OAc)3(7.03g、33.2mmol)を添加した。この反応混合物を20時間攪拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(75mL)、鹹水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、DCM(100mL)中に溶解し、イソシアネート樹脂(4g)と共に1.5時間振とうし、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(2.17g、68%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):481.5[MH]+
テトラキス(2,2,2‐トリフルオロ酢酸);6‐[4‐(アゼパン‐4‐イル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体237(1.88g、6.64mmol)を、DCM(100mL)中に溶解し、TFA(15mL)を添加し、この反応混合物を20時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(3.94g、71%)を暗赤色固体として得た。LCMS(ES+):381.5[MH]+
tert‐ブチル2‐({4‐[6‐(ブチルカルバモイル)ピリジン‐2‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}メチル)モルホリン‐4‐カルボキシレート
中間体82(130mg、0.47mmol)を、DCM(6mL)中に溶解し、2‐ホルミル‐モルホリン‐4‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(111mg、0.52mmol)およびNaBH(OAc)3(498mg、2.40mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。さらに、2‐ホルミル‐モルホリン‐4‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(50.6mg、0.24mmol)およびNaBH(OAc)3(50.9mg、0.24mmol)を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止し、有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで部分精製して、表題化合物を黄色オイルとして得た(156mg、70%)。LCMS(ES+):476.4[MH]+
tert‐ブチル4‐{4‐[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}アゼパン‐1‐カルボキシレート
中間体240は、中間体222の代わりに中間体223を用いて、中間体237と同様に作製し、粗表題化合物(56%)を淡黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):481.3[MH]+
tert‐ブチル3‐[2‐(4‐ベンジル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐2‐オキソエチル]モルホリン‐4‐カルボキシレート
4‐N‐Boc‐モルホリン‐3‐酢酸(500mg、2.04mmol)およびベンジルホモピペラジン(388mg、2.04mmol)を、DMF(20mL)中に溶解し、0℃に冷却した。DIPEA(553mg、4.28mmol)およびHBTU(773mg、2.04mmol)を添加し、この反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(100mL)と水(50mL)とに分配した。有機画分を、1M Na2CO3水溶液(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(730mg、86%)を薄黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):418.
4[MH]+
1‐(4‐ベンジル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐2‐[4‐(プロパン‐2‐イル)モルホリン‐3‐イル]エタン‐1‐オン
中間体241(730mg、1.75mmol)を、DCM(20mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。この反応混合物を16時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をDCM(20mL)中に溶解し、アセトン(1mL)を添加した。この反応混合物を30分間攪拌し、NaBH(OAc)3(1.11g、5.25mmol)を添加し、この反応混合物を6日間攪拌した。この反応混合物を、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、表題化合物(0.62g、99%)を薄黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):360.5[MH]+
1‐{2‐[4‐(プロパン‐2‐イル)モルホリン‐3‐イル]エチル}‐1,4‐ジアゼパン
中間体242(0.62g、1.73mmol)をTHF(20mL)中に溶解し、LiAlH4(0.71mL、2.4M THF、1.70mmol)を添加し、この反応混合物を16時間攪拌した。この反応混合物を、鹹水(10mL)で反応停止し、DCM(50mL)と水(20mL)とに分配した。水性画分を、DCMで抽出し(2×20mL)、1つにまとめた有機画分を、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、H‐Cube(80バール、60℃、1mL/分)を用い、10%Pd/C上にて水素化して、表題化合物(0.42g、95%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):256.5[MH]+
3‐(1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐2‐イル)プロピルメタンスルホネート
3‐ブロモ‐1‐プロパノール(100mg、0.72mmol)、K2CO3(249mg、1.80mmol)、および1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン(95.8mg、0.72mmol)を、MeCN(2mL)中に溶解し、この反応混合物を、60℃にて18時間加熱した。この反応混合物を、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、DCM(10mL)中に溶解し、塩化メタンスルホニル(82.4mg、0.72mmol)およびEt3N(87.4mg、0.86mmol)を添加した。この反応混合物を、1時間攪拌し、DCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(72.2mg)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):270.3[MH]+
3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐イル)プロピルメタンスルホネート
中間体245は、1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリンの代わりに3,3‐ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いて、中間体244と同様に作製し、表題化合物(150mg、86%)を無色ガムとして得た。LCMS(ES+):244.2[MH]+
6‐[4‐(3‐クロロ‐2‐ヒドロキシプロピル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体87(500mg、1.61mmol)およびNaHCO3(141mg、1.69mmol)を、EtOH(20mL)中に懸濁し、エピクロロヒドリン(156mg、1.69mmol)を添加し、この反応混合物を、2日間攪拌した。さらにエピクロロヒドリン(78.0mg、0.85mmol)を添加し、この反応混合物を、3日間攪拌した。この反応混合物を、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(206mg、32%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):404[MH]+
tert‐ブチル3‐[(4‐ベンジル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)カルボニル]‐4‐メチルピペラジン‐1‐カルボキシレート
(S)‐4‐Boc‐2‐ピペラジンカルボン酸(530mg、2.17mmol)を、MeOH(25mL)中に溶解し、ホルムアルデヒド(1.76mL、37重量%水溶液、21.7mmol)を添加した。この反応混合物を30分間攪拌し、NaBH(OAc)3(0.92g、4.34mmol)を添加し、この反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製した。この残渣およびベンジルホモピペラジン(0.41g、2.17mmol)を、DMF(20mL)中に溶解し、0℃に冷却した。DIPEA(0.59g、4.56mmol)およびHBTU(0.82g、2.17mmol)を添加し、この反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(100mL)と水(50mL)とに分配した。有機画分を、1M Na2CO3水溶液(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(0.64g、71%)を薄黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):417.4[MH]+
1‐ベンジル‐4‐{[1‐メチル‐4‐(プロパン‐2‐イル)ピペラジン‐2‐イル]カルボニル}‐1,4‐ジアゼパン
中間体247(0.64g、1.54mmol)を、DCM(20mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加し、この反応混合物を16時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(20mL)中に溶解し、アセトン(1mL)を添加した。この反応混合物を30分間攪拌し、NaBH(OAc)3(0.98g、4.63mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間攪拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、表題化合物(0.46g、82%)を薄黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):359.5[MH]+
1‐{[1‐メチル‐4‐(プロパン‐2‐イル)ピペラジン‐2‐イル]メチル}‐1,4‐ジアゼパン
中間体248(0.46g、1.27mmol)をTHF(20mL)中に溶解し、LiAlH4(0.54mL、THF中2.4M、1.27mmol)を添加した。この反応混合物を16時間攪拌し、鹹水(10mL)で反応停止し、DCM(50mL)と水(20mL)とに分配した。水性画分を、DCMで抽出し(2×20mL)、1つにまとめた有機画分を、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、H‐Cube(80バール、60℃、1mL/分)を用い、10%Pd/C上にて水素化して、表題化合物(0.29g、89%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):255.5[MH]+
tert‐ブチル(2S)‐2‐(ヒドロキシメチル)モルホリン‐4‐カルボキシレート
(S)‐N‐Boc‐2‐モルホリンカルボン酸(2.00g、8.65mmol)を、THF(30mL)中に溶解し、ボラン(25.9mL、THF中1.0M、25.9mmol)を滴下した。この反応混合物を、還流下にて2.5時間加熱し、水(10mL)で反応停止した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をDCM(30mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(2×20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(1.74g、92%)を淡黄色オイルとして得た。LCMS(ES+):240.3[MNa]+
tert‐ブチル(2S)‐2‐(ヒドロキシメチル)モルホリン‐4‐カルボキシレート
中間体250(500mg、2.30mmol)およびIBX(1.29g、4.60mmol)を、DCE(20mL)中に溶解し、70℃にて18時間加熱した。この反応混合物を、ろ過し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(684mg)を淡黄色オイルとして得た。
tert‐ブチル(2R)‐2‐[(4‐{6‐[(ピリジン‐4‐イル)カルバモイル]ピリジン‐2‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)メチル]モルホリン‐4‐カルボキシレート
中間体83(150mg、0.50mmol)を、DCM(6mL)中に溶解し、中間体251(119mg、0.55mmol)およびNaBH(OAc)3(535mg、2.52mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。さらに、中間体251(52.7mg、0.25mmol)およびNaBH(OAc)3(51.9mg、0.25mmol)を添加し、この反応混合物を2時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を黄色オイルとして得た(211mg、収率84%)。
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐{4‐[3‐(1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐2‐イル)プロピル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体81(150mg、0.55mmol)、N‐(3‐ブロモプロピル)‐フタルイミド(147mg、0.55mmol)、およびK2CO3(113mg、0.82mmol)を、MeCN(2mL)中に溶解し、この反応混合物を、60℃にて12時間攪拌した。この反応混合物を、ろ過し、DCMで洗浄し、イソシアネート樹脂と共に2時間攪拌し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物(240mg、95%)を淡黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):462.8[MH]+
1‐(ピリジン‐2‐イル)‐1,4‐ジアゼパン
2‐クロロピリジン(3.00g、26.4mmol)、DIPEA(9.20mL、52.8mmol)、およびホモピペラジン(7.90g、79.3mmol)を、DMA(10mL)中に溶解し、マイクロ波(180〜200℃、高吸収)を用いて40分間加熱した。この反応混合物を、DCM(150mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(100mL)、鹹水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して、表題化合物(3.41g、72%)を褐色液体として得た。LCMS(ES+):178.6[MH]+
中間体255〜257を、ホモピペラジンによる2‐クロロピリジンのSNAr反応により、中間体254と同様にして作製した。以下の表14を参照されたい。
1‐(ピペリジン‐4‐イル)‐4‐(ピリジン‐2‐イル)‐1,4‐ジアゼパン
中間体254(400mg、2.26mmol)を、DCM(5mL)中に溶解し、Boc‐ピペリドン(540mg、2.71mmol)およびNaBH(OAc)3(2.39g、11.3mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌し、DCM(20mL)で希釈し、水(15mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をDCM(2mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加し、この反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(10mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、粗表題化合物(361mg、61%)を黄色固体として得た。LCMS(ES+):261.7[MH]+
中間体259〜261を、中間体255〜257の還元アルキル化および脱保護により、中間体258と同様にして作製した。以下の表15を参照されたい。
tert‐ブチル4‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐カルボキシレート
中間体25(10.0g、44.7mmol)およびBoc‐ホモピペラジン(9.85g、49.2mmol)を、DCM(250mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(47.4g、224mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を18時間攪拌し、水(200mL)で反応停止した。有機画分を、1M Na2CO3水溶液(200mL)、鹹水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(11.0g、60%)を無色液体として得た。LCMS(ES+):408.7[MH]+
1‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン
中間体262(11.0g、27.0mmol)を、DCM(100mL)中に溶解し、TFA(10.0mL、135mmol)を添加し、この反応混合物を16時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(200mL)と水(200mL)とに分配した。水性画分を、NaOHを用いてpH14まで塩基性化し、DCMで抽出し(3×100mL)、1つにまとめた有機画分を、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、表題化合物(7.42g、89%)を淡黄色液体として得た。LCMS(ES+):308.7[MH]+
2‐ブロモ‐N‐(シクロプロピルメチル)‐1,3‐チアゾール‐4‐カルボキサミド
2‐ブロモチアゾール‐4‐カルボン酸(500mg、2.40mmol)、アミノメチルシクロプロパン(247μL、2.88mmol)、EDC.HCl(1.01g、5.29mmol)、HOBN(1.08g、6.01mmol)、およびNEM(765μL、6.01mmol)を、DCM(30mL)中に溶解し、この反応混合物を、16時間攪拌した。有機画分を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、1M HCl水溶液(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(404mg、64%)を白色固体として得た。LCMS(ES+):261.4[MH]+
2‐クロロ‐N‐[3‐(1H‐イミダゾール‐1‐イル)プロピル]‐6‐メチルピリミジン‐4‐カルボキサミド
中間体265は、2‐ブロモチアゾール‐4‐カルボン酸の代わりに2‐クロロ‐4‐メチルピリミジン‐5‐カルボン酸を、およびアミノメチルシクロプロパンの代わりに1‐(3‐アミノプロピル)イミダゾールを用いて、中間体264と同様に作製し、粗表題化合物を得た。LCMS(ES+):280.5[MH]+
6‐クロロ‐N‐(シクロプロピルメチル)‐4‐メチルピリジン‐2‐カルボキサミド
6‐クロロ‐4‐メチルピリジン‐2‐カルボン酸(422mg、2.46mmol)を、DCM(10mL)中に溶解し、塩化オキサリル(422μL、4.92mmol)およびDMF(100μL)を添加した。この反応混合物を3時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣を、DCMと共に共沸した。残渣をDCM(10mL)中に溶解し、DIPEA(1.63mL、9.84mmol)およびアミノメチルシクロプロパン(427μL、4.92mmol)を添加し、この反応混合物を1時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(40mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、1M HCl水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(494mg、69%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):225.5[MH]+
2‐クロロ‐N‐(シクロプロピルメチル)ピリジン‐4‐カルボキサミド
中間体267は、2‐ブロモチアゾール‐4‐カルボン酸の代わりに2‐クロロイソニコチン酸を用いて、中間体264と同様に作製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。LCMS(ES+):211.5[MH]+
N‐(シクロプロピルメチル)‐2‐(1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリジン‐4‐カルボキサミド
中間体268は、中間体38の代わりに中間体267を用いて、中間体81と同様に作製し、粗表題化合物を黄色液体として得た。LCMS(ES+):275.7[MH]+
N‐(シクロプロピルメチル)‐2‐[4‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]ピリジン‐4‐カルボキサミド
中間体269は、中間体81の代わりに中間体268を用いて、中間体119と同様に作製し、表題化合物(37%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):358.7[MH]+
6‐クロロ‐N‐(シクロプロピルメチル)‐5‐メトキシピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体270は、2‐ブロモチアゾール‐4‐カルボン酸の代わりに6‐クロロ‐5‐メトキシピリジン‐2‐カルボン酸を用いて、中間体264と同様に作製し、表題化合物(75%)を無色液体として得た。LCMS(ES+):241.5[MH]+
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐(1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐5‐メトキシピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体271は、中間体38の代わりに中間体270を用いて、中間体81と同様に作製し、粗表題化合物を黄色液体として得た。LCMS(ES+):305.7[MH]+
N‐(シクロプロピルメチル)‐5‐メトキシ‐6‐[4‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体272は、中間体81の代わりに中間体271を用いて、中間体119と同様に作製し、表題化合物(24%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):388.7[MH]+
6‐[4‐(ピペリジン‐4‐イル)‐7,7‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体273は、tert‐ブチル3‐フルオロ‐4‐オキソピペリジン‐1‐カルボキシレートの代わりにtert‐ブチル4‐オキソピペリジン‐1‐カルボキシレートを用いて、中間体176と同様に作製し、粗表題化合物(100%)を黄色液体として得た。LCMS(ES+):383.5[MH]+
tert‐ブチルN‐(1‐{6‐[(ピリジン‐4‐イル)カルバモイル]ピリジン‐2‐イル}ピペリジン‐4‐イル)カルバメート
中間体274は、3‐アミノ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルの代わりに4‐N‐(tert‐ブトキシカルボニル)アミノピペリジンを用いて、中間体201と同様に作製し、粗表題化合物を白色固体として得た。LCMS(ES+):398.4[MH]+
一般手順A
N‐(オキサン‐4‐イルメチル)‐6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体135(75.0mg、0.22mmol)、EDC.HCl(91.3mg、0.48mmol)、HONB(97.0mg、0.54mmol)、およびNEM(275μL、2.16mmol)を、DCM(1mL)中に溶解した。4‐アミノメチルテトラヒドピラン(125mg、1.08mmol)を添加し、この反応混合物を、18時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(20mL)で希釈し、有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(31.4mg、33%)を無色ガムとして得た。C25H41N5O2に対するHRMS(ESI+):計算値 443.326026、測定値 443.326896. HPLC:Rf 3.70分、純度100%。
一般手順B
N‐(オキサン‐4‐イル)‐6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体135(650mg、1.88mmol)、4‐アミノメチルテトラヒドピラン(210mg、2.07mmol)、DIPEA(970mg、7.52mmol)、およびHBTU(710mg、1.88mmol)を、DMF(10mL)中に溶解し、この反応混合物を、20時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣を、逆相HPLCで精製し、脱塩(DCM中のK2CO3)して、表題化合物(300mg、38%)を無色ガムとして得た。C24H39N5O2に対するHRMS(ESI+):計算値 429.310376、測定値 429.311726. HPLC:Rf 3.61分、純度100%。
N‐[3‐(1H‐イミダゾール‐1‐イル)プロピル]‐6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体135.3TFA(217mg、0.32mmol)をDCM(3mL)中に溶解し、塩化オキサリル(232μL、2.70mmol)およびDMF(100μL)を添加し、この反応混合物を5時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(3mL)中に溶解した。DIPEA(446μL、2.70mmol)および1‐(3‐アミノプロピル)イミダゾール(129μL、1.08mmol)を添加し、この反応混合物を2.5日間攪拌した。DCM(30mL)を添加し、この反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、逆相HPLCおよびカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(7.16mg、6%)を黄色ガムとして得た。C25H39N7Oに対するHRMS(ESI+):計算値 453.321609、測定値 453.320079. HPLC:Rf 3.92分、純度100%
実施例4〜58を、中間体135および136を適切なアミンと反応させることにより、実施例1〜2と同様にして作製した。以下の表16を参照されたい。
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐{4‐[1‐(1,3‐ジフルオロプロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体81(100mg、0.36mmol)および中間体7(64.6mg、0.36mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(386mg、1.82mmol)を添加した。この反応混合物を4日間攪拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(40mL)、鹹水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(2.80mg、2%)を無色ガムとして得た。C23H35F2N5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 435.280967、測定値 435.280897. HPLC:Rf 3.86分、純度100%
実施例60〜124を、中間体81〜88、90〜115、および117を適切なピペリジン‐4‐オン誘導体と反応させることにより、実施例59と同様にして作製した。以下の表17を参照されたい。
N‐(シクロプロピルメチル)‐3‐メチル‐6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例125は、中間体81の代わりに中間体195を用いて、実施例63と同様に作製し、表題化合物(12%)を黄色ガムとして得た。C24H39N5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 413.315461、測定値 413.315661. HPLC:Rf 4.01分、純度98.7%
1‐[1‐(2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐4‐(1,3‐チアゾール‐2‐イル)‐1,4‐ジアゼパン
中間体196(150mg、0.82mmol)およびラセミ体の中間体19(176mg、0.82mmol)をDCM(15mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(867mg、4.09mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌し、DCM(25mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(30mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(64.1mg、21%)を白色固体として得た。C22H30N4Sに対するHRMS(ESI+):計算値 382.219118、測定値 382.220358. HPLC:Rf 3.45分、純度98.9%
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐{4‐[1‐(1‐メトキシプロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体119(90.0mg、0.25mmol)およびメトキシアセトン(22.2mg、0.25mmol)をDCM(7mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(267mg、1.25mmol)を添加した。この反応混合物を3日間攪拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(30mL)、鹹水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製し、脱塩して(DCM中K2CO3)、表題化合物(13.4mg、12%)を薄黄色ガムとして得た。C24H39N5O2に対するHRMS(ESI+):計算値 429.310376、測定値 429.311516. HPLC:Rf 3.94分、純度99.1%
実施例128〜139を、中間体119〜123を適切なアルデヒドまたはケトンと反応させることにより、実施例127と同様にして作製した。以下の表18を参照されたい。
1‐メチル‐2‐(6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐イル)‐1H‐1,3‐ベンゾジアゾール
中間体135(200mg、0.58mmol)、EDC.HCl(167mg、0.87mmol)、HONB(156mg、0.87mmol)、N‐メチル‐1,2‐フェニレンジアミン(177mg、1.45mmol)、およびDIPEA(144mL、0.87mmol)を、DCM(4mL)中に溶解し、密封チューブ中、45℃にて一晩攪拌した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、酢酸(2mL)中に溶解し、マイクロ波(150℃、高吸収)を用いて30分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(25mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、真空濃縮した。生成物を逆相HPLCで精製して、表題化合物(44.3mg、18%)を無色ガムとして得た。C26H36N6に対するHRMS(ESI+):計算値 433.30742、測定値 433.30667. HPLC:Rf 3.66分、純度100%
実施例141〜152を、中間体135を適切なアニリンと反応させることにより、実施例140と同様にして作製した。以下の表19を参照されたい。
1‐[6‐(5‐メチル‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体137(125mg、0.35mmol)およびDIPEA(108mg、0.83mmol)を、DCM(10mL)中に溶解し、塩化アセチル(28.6mg、0.36mmol)を添加し、この反応混合物を16時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(75mL)と飽和Na2CO3水溶液(25mL)とに分配し、有機画分を分離し、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をMeCN(2mL)およびキシレン(5mL)中に懸濁し、150℃にて3時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(10.0mg、11%)を黄色ガムとして得た。C21H32N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 384.26376、測定値 384.26221. HPLC:Rf 3.64分、純度98.5%
1‐{1‐[(2R)‐ブタン‐2‐イル]ピペリジン‐4‐イル}‐4‐[6‐(5‐プロピル‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
実施例154は、中間体137の代わりに中間体138を、および塩化アセチルの代わりに塩化ブタノイルを用いて、実施例153と同様に作製し、表題化合物(8%)を黄色ガムとして得た。C24H38N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 427.31799、測定値 427.31772. HPLC:Rf 4.60分、純度100%
実施例155〜167を、中間体137を適切な塩化アシルと反応させることにより、実施例153と同様にして作製した。以下の表20を参照されたい。
1‐[6‐(2‐メチル‐2H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体139(317mg、0.86mmol)をDMF(6mL)中に溶解し、NaH(69.0mg、ミネラルオイル中60%分散液、1.71mmol)を添加し、この反応混合物を30分間攪拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、DMF(1mL)中のMeI(182mg、1.28mmol)溶液を添加した。この反応混合物を、一晩室温まで加温し、鹹水(25mL)を添加した。この反応混合物を、EtOAcで抽出し(3×15mL)、1つにまとめた有機画分を、鹹水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をヘプタンで洗浄し、逆相HPLCで精製して、表題化合物(14.0mg、4%)を黄色固体として得た。C20H32N8に対するHRMS(ESI+):計算値 384.274993、測定値 384.276623. HPLC:Rf 6.20分、純度97.7%
1‐[6‐(3‐シクロプロピル‐1,2,4‐オキサジアゾール‐5‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体135(130mg、0.36mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、塩化オキサリル(92.0mg、0.72mmol)およびDMF(100μL)を添加した。この反応混合物を3時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣およびDIPEA(111mg、0.86mmol)を、DCM(75mL)中に溶解し、0℃に冷却した。N’‐ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド(37.0mg、0.37mmol)を添加し、この反応混合物を、0℃にて1時間、および室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(75mL)と飽和Na2CO3水溶液(25mL)とに分配し、有機画分を、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をキシレン(10mL)中に懸濁し、1時間150℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(5.20mg、4%)を黄色ガムとして得た。C23H34N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 410.27941、測定値 410.28058. HPLC:Rf 4.18分、純度98.6%
1‐[6‐(3‐フェニル‐1,2,4‐オキサジアゾール‐5‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン
実施例170は、N’‐ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドの代わりにN’‐ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドを用いて、実施例169と同様に作製し、表題化合物(6%)を黄色ガムとして得た。C26H34N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 446.27941、測定値 446.28042. HPLC:Rf 4.73分、純度98.2%
1‐[6‐(5‐ブチル‐1,3‐オキサゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体143(222mg、0.50mmol)をMeCN(1.5mL)中に溶解し、MeCN(5mL)中のPPh3(393mg、1.50mmol)およびヘキサクロロエタン(355mg、1.50mmol)の溶液へ添加した。この反応混合物を10分間攪拌し、Et3N(300mg、3.00mmol)を添加し、この反応混合物を、一晩50℃にて加熱した。MeCN(1mL)中のPPh3(131mg、0.50mmol)およびヘキサクロロエタン(119mg、0.50mmol)のさらなる溶液を添加し、この反応混合物を、一晩50℃にて加熱した。鹹水および飽和NaHCO3水溶液を添加し、この反応混合物をEtOAcで抽出し(3×10mLおよび2×30mL)、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(20.0mg、9%)をオレンジ色ガムとして得た。C25H39N5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 425.315461、測定値 425.316761. HPLC:Rf 4.74分、純度98.8%
1‐[6‐(5‐シクロプロピル‐1,3,4‐オキサジアゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体146(249mg、0.58mmol)およびPOCl3(7mL)を、100℃にて3時間加熱した。溶媒を真空除去し、飽和Na2CO3水溶液(13mL)を添加し、この反応混合物をEtOAcで抽出し(×3)、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(15.0mg、6%)を薄黄色ガムとして得た。C23H34N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 410.27941、測定値 410.28076. HPLC:Rf 3.76分、純度98.1%
1‐[6‐(4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン三塩酸塩
中間体148(45.0mg、0.11mmol)、ヒドラジン水和物(4mL)、およびMeOH(数滴)を、還流下にて4時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製した。残渣を、DCM(10mL)およびHCl(5mL、Et2O中2.0M)中に溶解し、溶媒を真空除去して、表題化合物(3.60mg、9%)を薄黄色ガムとして得た。C22H34N6に対するHRMS(ESI+):計算値 382.284495、測定値 382.285835. HPLC:Rf 3.30分、純度100%
実施例174〜184を、還元アルキル化により、実施例63と同様にして作製した。以下の表21を参照されたい。
6‐{4‐[3‐フルオロ‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体43(224mg、0.90mmol)をジオキサン(3mL)中に溶解し、NaOtBu(111mg、1.15mmol)、Pd2(dba)3(30.1mg、0.03mmol)、キサントホス(53.7mg、0.07mmol)、および中間体183(200mg、0.82mmol)を添加した。この反応混合物を、100℃にて3日間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM中に溶解し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(5.61mg、1%)を薄黄色固体として得た。C25H35FN6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 454.285638、測定値 454.287278. HPLC:Rf 3.07分、純度99.7%
6‐{5,5‐ジヒドロゲニオ‐4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体173(150mg、0.54mmol)、中間体159(123mg、0.54mmol)、BINAP(33.6mg、0.05mmol)、酢酸パラジウム(8.50mg、0.04mmol)、およびCs2CO3(264mg、0.81mmol)を、ジオキサン(2mL)中に溶解し、100℃にて4日間加熱した。この反応混合物を、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(14.1mg、6%)を薄黄色ガムとして得た。C24H32[2H]2N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 424.29506、測定値 424.29411. HPLC:Rf 3.43分、純度98.5%
実施例187〜202を、中間体173および174を用いたブッフバルト‐ハートウィッグ反応により、実施例186と同様にして作製した。以下の表22を参照されたい。
6‐(4‐{1‐[(2‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐5,5‐ジヒドロゲニオ‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体175(200mg、0.52mmol)をDCM(30mL)中に溶解し、2‐クロロ‐4‐フルオロベンズアルデヒド(166mg、1.05mmol)およびNaBH(OAc)3(554mg、2.61mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌し、DCM(30mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(69.7mg、25%)を淡黄色固体として得た。C28H30[2H]2ClFN6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 524.246666、測定値 524.245956. HPLC:Rf 3.93分、純度99.3%
実施例204〜209を、中間体175、185、191、および273を適切なアルデヒドと反応させることにより、実施例203と同様にして作製した。以下の表23を参照されたい。
6‐{4‐[3‐フルオロ‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例210は、中間体175の代わりに中間体125を、および2‐クロロ‐4‐フルオロベンズアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例203と同様に作製し、表題化合物(22%)を無色ガムとして得た。C24H33FN6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 440.269988、測定値 440.271298. HPLC:Rf 3.40分、純度100%
実施例211〜214を、中間体126、176、および177を適切なケトンと反応させることにより、実施例210と同様にして作製した。以下の表24を参照されたい。
6‐{4‐[2‐メチル‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例215は、中間体175の代わりに中間体127を、および2‐クロロ‐4‐フルオロベンズアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例203と同様に作製し、表題化合物(1%)を白色固体として得た。C26H38N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 450.31071、測定値 450.31244. HPLC:Rf 3.24分、純度100%
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐{4‐[(3R)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例216は、中間体175の代わりに中間体128を、および2‐クロロ‐4‐フルオロベンズアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例203と同様に作製し、表題化合物(14%)を白色固体として得た。C23H37N5O2に対するHRMS(ESI+):計算値 415.294726、測定値 415.295486. HPLC:Rf 3.58分、純度100%
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐{10‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐3,10‐ジアザビシクロ[4.3.1]デカン‐3‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例217は、中間体81の代わりに中間体192を用いて、実施例63と同様に作製し、表題化合物(11%)を無色ガムとして得た。C26H41N5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 439.331111、測定値 439.333241. HPLC:Rf 4.18分、純度98.9%
6‐(10‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐3,10‐ジアザビシクロ[4.3.1]デカン‐3‐イル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例218は、中間体192の代わりに中間体193を、および1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐オンの代わりに中間体25を用いて、実施例217と同様に作製し、表題化合物(23%)を黄色固体として得た。C31H37ClN6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 544.271738、測定値 544.271478. HPLC:Rf 4.08分、純度99.4%
1‐(6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐イル)ブタン‐1‐オン
中間体184(100mg、0.26mmol)をTHF(3mL)中に溶解し、臭化プロピルマグネシウム(1.28mL、Et2O中2M、2.57mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をDCM(20mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(20.2mg、21%)を黄色ガムとして得た。C22H36N4Oに対するHRMS(ESI+):計算値 372.288912、測定値 372.290132. HPLC:Rf 4.18分、純度99.2%
2‐フェニル‐1‐(6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐イル)エタン‐1‐オン
中間体184(342mg、0.88mmol)をTHF(8mL)中に溶解し、塩化ベンジルマグネシウム(8.78mL、Et2O中1M、8.78mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣をDCM(20mL)中に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(2.83mg、1%)を黄色ガムとして得た。C26H36N4Oに対するHRMS(ESI+):計算値 420.288912、測定値 420.290762. HPLC:Rf 4.50分、純度99.6%
6‐({1‐[1‐(プロパン‐2‐イル)アゼパン‐4‐イル]ピペリジン‐4‐イル}オキシ)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体200(102mg、0.26mmol)をDCM(3mL)中に溶解し、アセトン(19.0μL、0.26mmol)およびNaBH(OAc)3(273mg、1.29mmol)を添加した。この反応混合物を、2日間攪拌し、DCM(30mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(20mL)で反応停止した。水性画分をDCMで抽出し(2×15mL)、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(0.86mg、1%)を無色ガムとして得た。C25H35N5O2に対するHRMS(ESI+):計算値 437.279075、測定値 437.279315. HPLC:Rf 3.45分、純度95.6%
6‐({1‐[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]ピペリジン‐3‐イル}アミノ)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体201(54.0mg、0.14mmol)をDCM(4mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。この反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(20mL)と1M NaOH水溶液(20mL)とに分配した。水性画分を、NaOHで塩基性化してpH14とし、DCMで抽出した(3×50mL)。1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をDCM(5mL)中に溶解し、1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐オン(40.0μL、0.27mmol)およびNaBH(OAc)3(57.0mg、0.30mmol)を添加した。この反応混合物を4日間攪拌した。さらに、1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐オン(40.0μL、0.27mmol)およびNaBH(OAc)3(57.0mg、0.30mmol)を添加した。この反応混合物を1日間攪拌した。この反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(2.33mg、4%)を白色ガムとして得た。LCMS(ES+):423.2[MH]+. HPLC:Rf 3.49分、純度99.2%
(3R)‐1‐[6‐(4‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐N‐{[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]メチル}ピロリジン‐3‐アミン
中間体206(75.0mg、0.18mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、この反応混合物を0℃に冷却し、LiAlH4(0.71mL、THF中2.4M、1.77mmol)を添加した。この反応混合物を、還流下にて5時間加熱し、0℃に冷却した。この反応混合物をEt2O(20mL)で希釈し、水(0.40mL)および1M NaOH水溶液(0.20mL)で反応停止した。MgSO4を添加し、この反応物を15分間攪拌し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(8.39mg、12%)をベージュ色固体として得た。C24H36N6に対するHRMS(ESI+):計算値 409.30742、測定値 409.30701. HPLC:Rf 3.61分、純度99.4%
(3R)‐N‐{[(3S)‐1‐シクロペンチルピロリジン‐3‐イル]メチル}‐1‐[6‐(4‐シクロプロピル‐5‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐アミン
実施例224は、中間体206の代わりに中間体210を用いて、実施例223と同様に作製し、表題化合物(22.1mg、44%)を白色固体として得た。C26H38N6に対するHRMS(ESI+):計算値 435.32307、測定値 435.32275. HPLC:Rf 3.58分、純度98.4%
(3R)‐N‐{[(3R)‐1‐シクロペンチルピロリジン‐3‐イル]メチル}‐1‐[6‐(4‐シクロプロピル‐5‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピロリジン‐3‐アミン
実施例225は、中間体206の代わりに中間体211を用いて、実施例223と同様に作製し、表題化合物(30.3mg、46%)を白色固体として得た。C26H38N6に対するHRMS(ESI+):計算値 435.32307、測定値 435.32291. HPLC:Rf 3.57分、純度98.4%
6‐[(3R)‐3‐({[(3S)‐1‐シクロペンチルピロリジン‐3‐イル]メチル}アミノ)ピロリジン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体213(300mg、0.82mmol)をDCM(10.0mL)中に溶解し、シクロペンタノン(72.3mg、0.86mmol)およびNaBH(OAc)3(347mg、1.64mmol)を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た(98.9mg、28%)。C25H34N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 435.28669、測定値 435.28659. HPLC:Rf 3.26分、純度100%
6‐[(3R)‐3‐({[(3R)‐1‐シクロペンチルピロリジン‐3‐イル]メチル}アミノ)ピロリジン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例227は、中間体213の代わりに中間体214を用いて、実施例226と同様に作製し、表題化合物(6%)を薄黄色固体として得た。C25H34N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 435.28669、測定値 435.28711. HPLC:Rf 3.27分、純度100%
6‐[(3R)‐3‐{[(1‐シクロペンチルピペリジン‐4‐イル)メチル]アミノ}ピロリジン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体215をDCM(10mL)中に溶解し、シクロペンタノン(170mg、2.02mmol)およびNaBH(OAc)3(779mg、3.68mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、DCM(25mL)で希釈し、水(10mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(510mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(10.9mg、1%)を白色固体として得た。C26H36N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 449.30234、測定値 449.30127. HPLC:Rf 3.25分、純度99.8%
[(1‐シクロペンチルピロリジン‐3‐イル)メチル](2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)アミン
中間体225(150mg、0.37mmol)をTHF(5mL)中に0℃にて溶解し、LiAlH4(1.00mL、THF中2.4M、2.40mmol)を滴下した。この反応混合物を、67℃にて18時間加熱した。この反応混合物を−5℃に冷却し、水(98μL)、15% NaOH水溶液(98μL)、および水(300μL)で反応停止した。残渣をEtOAcで抽出し(7×10mL)、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCおよびカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(4.07mg、3%)を薄黄色ガムとして得た。LCMS(ES+):395.2[MH]+. HPLC:Rf 3.70分、純度99.6%
1‐シクロペンチル‐N‐(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)ピペリジン‐3‐アミン
中間体228(226mg、0.53mmol)をDCM(4mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加し、この反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、MP‐TsOH SPEカートリッジを用い、MeOH中の7N アンモニアで溶出することで脱塩した。残渣の半分をDCM(5mL)中に溶解し、シクロペンタノン(19.8μL、0.22mmol)およびNaBH(OAc)3(85.7mg、0.40mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、DCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、粗表題化合物(13.2mg、17%)を白色固体として得た。C23H34N6に対するHRMS(ESI+):計算値 395.29177、測定値 395.29117. HPLC:Rf 3.63分、純度98.2%
N‐{2‐[(1‐シクロペンチルピペリジン‐3‐イル)アミノ]エチル}‐6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル−1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐アミン
実施例231は、中間体228の代わりに中間体229を用いて、実施例230と同様に作製し、表題化合物(22%)を白色固体として得た。C24H36N6に対するHRMS(ESI+):計算値 409.30742、測定値 409.30695. HPLC:Rf 3.81分、純度96.7%
1‐シクロペンチル−N‐(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル−1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)ピペリジン‐4‐アミン
実施例232は、中間体229の代わりに中間体230を用いて、実施例231と同様に作製し、表題化合物(11%)を白色固体として得た。C24H36N6に対するHRMS(ESI+):計算値 409.30742、測定値 409.30737. HPLC:Rf 3.78分、純度98.4%
N‐{2‐[(1‐シクロペンチルピロリジン‐3‐イル)アミノ]エチル}‐6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐アミン
実施例233は、中間体228の代わりに中間体231を用いて、実施例230と同様に作製し、表題化合物(11%)をオフホワイト色固体として得た。C22H32N6に対するHRMS(ESI+):計算値 381.27612、測定値 381.27554. HPLC:Rf 3.74分、純度98.5%
6‐[(2‐{[1‐(プロパン‐2‐イル)アゼパン‐4‐イル]アミノ}エチル)アミノ]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例234は、中間体228の代わりに中間体232を、およびシクロペンタノンの代わりにアセトンを用いて、実施例230と同様に作製し、表題化合物(18%)を無色ガムとして得た。C22H32N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 396.26376、測定値 396.26423. HPLC:Rf 3.35分、純度95.1%
1‐[(2R)‐ブタン‐2‐イル]‐N‐(2‐{[6‐(4‐エチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)ピペリジン‐4‐アミン
中間体217(168mg、0.73mmol)をDCM(3mL)中に溶解し、(R)‐1‐sec‐ブチル‐ピペリジン‐4‐オン(169mg、1.09mmol)およびNaBH(OAc)3(308mg、1.45mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、DCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(66.7mg、25%)を白色固体として得た。C21H34N6に対するHRMS(ESI+):計算値 371.29177、測定値 371.29163. HPLC:Rf 3.52分、純度99.5%
N‐(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)‐1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐アミン
実施例236は、中間体217の代わりに中間体218を、および(R)‐1‐sec‐ブチル‐ピペリジン‐4‐オンの代わりに1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐オンを用いて、実施例235と同様に作製し、表題化合物(9%)を白色固体として得た。C22H34N6に対するHRMS(ESI+):計算値 383.29177、測定値 383.29147. HPLC:Rf 3.60分、純度97.2%
N‐(2‐{[3‐(シクロペンチルアミノ)プロピル]アミノ}エチル)‐6‐(5‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐アミン
実施例237は、中間体225の代わりに中間体235を用いて、実施例229と同様に作製し、表題化合物(17%)を淡黄色ガムとして得た。C21H32N6に対するHRMS(ESI+):計算値 369.27612、測定値 369.27597. HPLC:Rf 3.62分、純度99.3%
6‐[メチル(2‐{メチル[1‐(プロパン‐2‐イル)アゼパン‐4‐イル]アミノ}エチル)アミノ]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体220(163mg、0.64mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、中間体236(299mg、1.93mmol)およびNaBH(OAc)3(880mg、3.21mmol)を添加した。この反応混合物を3日間攪拌し、DCM(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(20mL)で反応停止した。水性画分を、DCMで抽出し(2×15mL)、1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(2.49mg、1%)を無色ガムとして得た。C24H36N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 424.29506、測定値 424.29622. HPLC:Rf 3.43分、純度100%
6‐[(3‐{[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]アミノ}プロピル)アミノ]‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例239は、中間体220の代わりに中間体221を、および中間体236の代わりに1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐オンを用いて、実施例238と同様に作製し、表題化合物(1%)を黄色固体として得た。C22H32N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 396.26376、測定値 396.26402. HPLC:Rf 3.38分、純度98.3%
6‐(4‐{1‐[(2‐メチルフェニル)メチル]アゼパン‐4‐イル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体238(250mg、0.30mmol)をMeCN(20mL)中に溶解し、K2CO3(220mg、1.58mmol)および臭化2‐メチルベンジル(50.0mg、0.29mmol)を添加した。この反応混合物を、50℃にて3時間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣を、DCM(100mL)と水(50mL)とに分配し、有機画分を、鹹水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(0.050g、38%)を薄黄色ガムとして得た。C29H36N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 484.29506、測定値 484.29613. HPLC:Rf 3.86分、純度98.9%
6‐(4‐{1‐[(2‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)メチル]アゼパン‐4‐イル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体238(50.0mg、0.53mmol)をDCM(20mL)中に溶解し、2‐クロロ‐4‐フルオロベンズアルデヒド(170mg、1.05mmol)およびNaBH(OAc)3(0.56g、2.63mmol)を添加した。この反応混合物を、96時間攪拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(75mL)、鹹水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(0.060g、23%)を黄色ガムとして得た。C28H32ClFN6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 522.231016、測定値 522.233146. HPLC:Rf 3.91分、純度100%
6‐{4‐[1‐(プロパン‐2‐イル)アゼパン‐4‐イル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体237(71.0mg、0.15mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加し、この反応混合物を18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(10mL)中に溶解し、アセトン(17.2mg、0.30mmol)およびNaBH(OAc)3(157mg、0.74mmol)を添加した。この反応混合物を7時間攪拌し、DCM(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(12.4mg、20%)を薄黄色ガムとして得た。C24H34N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 422.27941、測定値 422.28141. HPLC:Rf 3.35分、純度97.4%
4‐{4‐[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}‐1‐(プロパン‐2‐イル)アゼパン
実施例243は、中間体237の代わりに中間体240を用いて、実施例242と同様に作製し、表題化合物(49%)を白色固体として得た。C25H38N6に対するHRMS(ESI+):計算値 423.32307、測定値 423.32147. HPLC:Rf 3.67分、純度99.6%
6‐(4‐{[(2R)‐4‐(プロパン‐2‐イル)モルホリン‐2‐イル]メチル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例244は、中間体237の代わりに中間体252を用いて、実施例242と同様に作製し、表題化合物(15%)を白色固体として得た。C24H34N6O2に対するHRMS(ESI+):計算値 438.274324、測定値 438.275684. HPLC:Rf 3.51分、純度99.1%
1‐シクロペンチル‐4‐{4‐[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}アゼパン
実施例245は、アセトンの代わりにシクロペンタノンを用いて、実施例243と同様に作製し、表題化合物(28%)を白色固体として得た。C27H40N6に対するHRMS(ESI+):計算値 449.33872、測定値 449.33856. HPLC:Rf 3.80分、純度99.4%
1‐シクロペンチル‐N‐(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)アゼパン‐4‐アミン
実施例246は、中間体240の代わりに中間体233を用いて、実施例245と同様に作製し、表題化合物(12%)を白色固体として得た。C25H38N6に対するHRMS(ESI+):計算値 423.32307、測定値 423.32214. HPLC:Rf 3.78分、純度98.1%
{[(3S)‐1‐シクロペンチルピロリジン‐3‐イル]メチル}(2‐{[6‐(5‐シクロプロピル‐4‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]アミノ}エチル)アミン
実施例247は、中間体206の代わりに中間体227を用いて、実施例223と同様に作製し、表題化合物(8.77mg、8%)を白色固体として得た。C24H36N6に対するHRMS(ESI+):計算値 409.30742、測定値 409.30582. HPLC:Rf 3.50分、純度98.2%
6‐(4‐{[(2‐クロロフェニル)メチル]アミノ}ピペリジン‐1‐イル)‐N‐(シクロプロピルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体203(427mg、1.38mmol)および2‐クロロベンズアルデヒド(193mg、1.38mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(1.46g、6.88mmol)を添加した。この反応混合物を16時間攪拌し、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で反応停止した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(3×15mL)、鹹水(15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(22.9mg、4%)を薄黄色ガムとして得た。C22H27ClN4Oに対するHRMS(ESI+):計算値 399.19462、測定値 399.19543. HPLC:Rf 5.16分、純度100%
6‐(4‐{[1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル]アミノ}ピペリジン‐1‐イル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体274(254mg、0.64mmol)をDCM(8mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、DCM(20mL)と1M NaOH水溶液(10mL)とに分配した。水性画分を、NaOHで塩基性化してpH14とし、DCMで抽出した(3×50mL)。1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣をDCM(6mL)中に溶解し、1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐オン(78.0μL、0.53mmol)およびNaBH(OAc)3(111mg、0.50mmol)を添加した。この反応混合物を3日間攪拌した。さらに、1‐(プロパン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐オン(78.0μL、0.53mmol)およびNaBH(OAc)3(111mg、0.50mmol)を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で反応停止し、有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(22.0mg、11%)を白色固体として得た。C24H34N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 422.27941、測定値 422.28129. HPLC:Rf 3.53分、純度100%
N‐ブチル‐6‐(4‐{[4‐(プロパン‐2‐イル)モルホリン‐2‐イル]メチル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例250は、中間体237の代わりに中間体239を用いて、実施例242と同様に作製し、表題化合物(19%)を無色ガムとして得た。C23H39N5O2に対するHRMS(ESI+):計算値 417.310376、測定値 417.312286. HPLC:Rf 3.99分、純度100%
6‐{4‐[(2‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)メチル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}‐N‐(ピリジン‐4‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体83(256mg、0.86mmol)をDCM(15mL)中に溶解し、2‐クロロ‐4‐フルオロベンズアルデヒド(149mg、0.94mmol)およびNaBH(OAc)3(907mg、4.28mmol)を添加し、この反応混合物を18時間攪拌した。この反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(35mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(116mg、31%)を薄黄色ガムとして得た。C23H23ClFN5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 439.157516、測定値 439.157156. HPLC:Rf 4.40分、純度100%
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐{4‐[3‐(1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐2‐イル)プロピル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体81(100mg、0.36mmol)、K2CO3(75.6mg、0.55mmol)、および中間体244(98.2mg、0.36mmol)をMeCN(2mL)中に溶解し、70℃にて18時間加熱した。この反応混合物を、ろ過し、DCM(20mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(28.4mg、17%)を黄色ガムとして得た。C27H37N5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 447.299811、測定値 447.298621. HPLC:Rf 4.18分、純度97.5%
N‐(シクロプロピルメチル)‐6‐{4‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐イル)プロピル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}ピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例253は、中間体244の代わりに中間体245を用いて、実施例252と同様に作製し、表題化合物(15.3mg、10%)を無色ガムとして得た。C22H33F2N5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 421.265317、測定値 421.265627. HPLC:Rf 3.85分、純度98.8%
6‐{4‐[2‐ヒドロキシ‐3‐(プロパン‐2‐イルアミノ)プロピル]‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル}‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体246(206mg、0.51mmol)をIPA(10mL)中に溶解し、イソプロピルアミン(151mg、2.55mmol)を添加し、この反応混合物を、還流下にて3時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(192mg、88%)を白色固体として得た。C23H34N6O2に対するHRMS(ESI+):計算値 426.274324、測定値 426.276264. HPLC:Rf 2.98分、純度98.3%
1‐[6‐(4‐シクロプロピル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)ピリジン‐2‐イル]‐4‐[4‐(ピロリジン‐1‐イル)シクロヘキシル]‐1,4‐ジアゼパン
中間体106(520mg、1.37mmol)および4‐(ピロリジン‐1‐イル)シクロヘキサン‐1‐オン(687mg、4.11mmol)を、DCM(10mL)中に溶解し、NaBH(OAc)3(1.02g、4.80mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、1M Na2CO3水溶液(25mL)へ注ぎ入れ、DCMで抽出した(3×25mL)。1つにまとめた有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(31.0mg、5%)を白色固体として得た。C26H38N6に対するHRMS(ESI+):計算値 435.32307、測定値 435.32434. HPLC:Rf 3.68分、純度99.7%
6‐[4‐(4‐tert‐ブチルシクロヘキシル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体134(100mg、0.28mmol)、3‐(アミノメチル)‐ピリジン(45.1mg、0.42mmol)、HBTU(106mg、0.28mmol)、およびDIPEA(108mg、0.83mmol)を、DMF(2mL)中に溶解し、4時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(2.87mg、2%)を無色ガムとして得た。C27H39N5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 449.315461、測定値 449.316351. HPLC:Rf 4.77分、純度99.2%
N‐(ピリジン‐4‐イル)‐6‐(4‐{4‐[2‐(トリフルオロメチル)ピロリジン‐1‐イル]シクロヘキシル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体83(100mg、0.34mmol)、4‐(2‐トリフルオロメチル‐ピロリジン‐1‐イル)‐シクロヘキサノン(98.9mg、0.42mmol)、およびNaBH(OAc)3(356mg、1.68mmol)を、7日間攪拌した。この反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(25mL)、鹹水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(5.67mg、3%)を薄黄色ガムとして得た。C27H35F3N6Oに対するHRMS(ESI+):計算値 516.282444、測定値 516.281974. HPLC:Rf 4.11分、純度99.2%
6‐[4‐(3‐{[(2‐クロロフェニル)メチル]アミノ}プロピル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐N‐(シクロプロピルメチル)ピリジン‐2‐カルボキサミド
中間体253(200mg、0.43mmol)およびヒドラジン一水和物(27.8mg、0.87mmol)をEtOH(20mL)中に溶解し、この反応混合物を6時間攪拌した。溶媒を真空除去し、2‐クロロベンズアルデヒド(122mg、0.87mmol)、DCM(10mL)、およびNaBH(OAc)3(459mg、2.17mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(40mL)、鹹水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(13.2mg、7%)を無色ガムとして得た。C25H34ClN5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 455.245188、測定値 455.245878. HPLC:Rf 4.36分、純度99.1%
6‐(4‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリジン‐2‐カルボニトリル
中間体136(50.0mg、0.12mmol)をTHF(1mL)中に溶解し、この反応混合物を−5℃に冷却し、トリフルオロ無水酢酸(19.8μL、0.14mmol)およびEt3N(39.0μL、0.28mmol)を添加した。この反応混合物を5時間攪拌し、真空濃縮し、DCM(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(12.4mg、26%)を黄色固体として得た。C23H28ClN5に対するHRMS(ESI+):計算値 409.203324、測定値 409.203394. HPLC:Rf 4.32分、純度98.1%
[6‐(4‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)ピリジン‐2‐イル]メタノール
中間体133(190mg、0.43mmol)をMeOH(5mL)中に溶解し、この反応混合物を0℃に冷却した。NaBH4(64.9mg、1.72mmol)を添加し、この反応混合物を、60℃にて2日間攪拌した。さらにNaBH4(64.9mg、1.72mmol)を添加し、この反応混合物を、60℃にて3日間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(25mL)と飽和Na2CO3水溶液(20mL)とに分配した。有機画分を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物(31.4mg、18%)をオフホワイト色固体として得た。C23H31ClN4Oに対するHRMS(ESI+):計算値 414.218639、測定値 414.218919. HPLC:Rf 3.37分、純度100%
1‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐4‐(ピリジン‐2‐イル)‐1,4‐ジアゼパン
中間体258(361mg、1.39mmol)をDCM(15mL)中に溶解し、2‐クロロベンズアルデヒド(343μL、3.05mmol)およびNaBH(OAc)3(1.18g、5.55mmol)を添加し、この反応混合物を18時間攪拌した。この反応混合物を、DCM(30mL)で希釈し、水(15mL)で反応停止した。有機画分を、飽和Na2CO3水溶液(15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(49.4mg、9%)を無色ガムとして得た。C22H29ClN4に対するHRMS(ESI+):計算値 384.208075、測定値 384.208755. HPLC:Rf 3.34分、純度99.2%
実施例262〜264を、中間体258の代わりに中間体259〜261を用いて、実施例261と同様にして作製した。以下の表25を参照されたい。
2‐(4‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐N‐(シクロプロピルメチル)‐1,3‐チアゾール‐4‐カルボキサミド
中間体264(100mg、0.38mmol)および中間体263(589mg、1.91mmol)をDMA(2mL)中に溶解し、この反応混合物を、マイクロ波(180℃、高吸収)を用いて20分間加熱した。この反応混合物を、DCM(40mL)と飽和Na2CO3水溶液(20mL)とに分配した。有機画分を鹹水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、イソシアネート樹脂と共に3時間攪拌し、ろ過した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(20.4mg、11%)をオフホワイト色固体として得た。C25H34ClN5OSに対するHRMS(ESI+):計算値 487.217259、測定値 487.217919. HPLC:Rf 4.14分、純度99.5%
2‐(4‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐N‐[3‐(1H‐イミダゾール‐1‐イル)プロピル]‐6‐メチルピリミジン‐4‐カルボキサミド
実施例266は、中間体264の代わりに中間体265を用いて、実施例265と同様に作製し、表題化合物(2%)を黄色ガムとして得た。C29H39ClN8Oに対するHRMS(ESI+):計算値 550.293536、測定値 550.293396. HPLC:Rf 3.70分、純度100%
1‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐4‐(1,3‐チアゾール‐2‐イル)‐1,4‐ジアゼパン
2‐ブロモチアゾール(234mg、1.43mmol)をジオキサン(2mL)中に溶解し、ナトリウムtert‐ブトキシド(175mg、1.82mmol)、Pd2(dba)3(47.6mg、0.05mmol)、キサントホス(84.9mg、0.10mmol)、および中間体263(400mg、1.30mmol)を添加した。この反応混合物を、106℃にて3日間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣をDCM中に溶解し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィおよび逆相HPLCで精製して、表題化合物(39.7mg、8%)を黄色ガムとして得た。C20H27ClN4Sに対するHRMS(ESI+):計算値 390.164495、測定値 390.164375. HPLC:Rf 3.38分、純度99.3%
6‐(4‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐N‐(シクロプロピルメチル)‐4‐メチルピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例268は、2‐ブロモチアゾールの代わりに中間体266を用いて、実施例267と同様に作製し、表題化合物(4%)を黄色ガムとして得た。C28H38ClN5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 495.276489、測定値 495.277109. HPLC:Rf 4.51分、純度100%
2‐(4‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐N‐(シクロプロピルメチル)ピリジン‐4‐カルボキサミド
実施例269は、中間体119の代わりに中間体269を用いて、実施例132と同様に作製し、表題化合物(12%)をオフホワイト色固体として得た。C27H36ClN5Oに対するHRMS(ESI+):計算値 481.260839、測定値 481.262979. HPLC:Rf 3.84分、純度98.8%
6‐(4‐{1‐[(2‐クロロフェニル)メチル]ピペリジン‐4‐イル}‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)‐N‐(シクロプロピルメチル)‐5‐メトキシピリジン‐2‐カルボキサミド
実施例270は、中間体119の代わりに中間体272を用いて、実施例132と同様に作製し、表題化合物(6%)を無色ガムとして得た。C28H38ClN5O2に対するHRMS(ESI+):計算値 511.271403、測定値 511.273083. HPLC:Rf 4.37分、純度100%
CXCR4機能性カルシウムアッセイ
試験化合物の機能活性の試験を、カルシウム流蛍光イメージングプレートリーダーFLIPRアッセイ(calcium flux Fluorescent Imaging Plate Reader FLIPR assay)を用いて用量依存の形式で化合物がCXCR4活性をアンタゴナイズする能力を測定することにより、通常通りに行った。
実施例30は、2つの生体外(in vitro)アッセイにおいて強力な活性を示し、このことから、HIVの治療における試験化合物の潜在的な実用性が示される。
コロニー形成細胞コロニー(CFC)の数の評価によって測定される、C57BL/6マウス内における白血球、ならびに造血前駆細胞の骨髄から末梢血液への生体内(in vivo)動員を誘発する、実施例30単独による能力、およびG‐CSFとの組み合わせによる能力を調べる実験を行った。各試験グループからの末梢血液サンプルは、注射の1時間後に採取した。白血球数(WBC)を、各マウス個体から採取した末梢血液から測定した。多分化能(CFU‐GEMM)系列のクローン原性前駆細胞の評価を行った。末梢血液細胞を、MethoCult(登録商標)3434へ添加し、3つの反復実験培養として播種した(0.5〜3×105細胞/皿)。培養物を、加湿インキュベーター中、37℃、5%CO2にて、8日間インキュベートした。適切に播種された培養皿から、CFU‐GEMMコロニー数を、倒立型顕微鏡を用いた顕微鏡観察によって計数した。
Claims (25)
- 式(I)の化合物であって:
式中:
R1は、水素、C1‐4‐アルキル、シアノ、−COR3、−CONR3R4、およびヘテロアリールから選択され、ここで、
(a)前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐6‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール、ヘテロアリール、−NR5AR5B、−C1‐4‐アルキル−NR5AR5B、−NR4C(O)O−C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)−C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)O−フルオロ‐C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)−フルオロ‐C1‐4‐アルキル、−NR4C(O)NR5AR5B、−C(O)NR5AR5B、−C(O)R4、−C(O)OR4、−NR4S(O)2−C1‐4‐アルキル、および−NR4S(O)2−フルオロ‐C1‐4‐アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(b)前記C1‐4‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;
Xは、式(A)〜(F)を含むラジカルから選択され、これらのいずれについても、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、*でマークされた結合は、R1と結合し、**でマークされた結合は、Yと結合しており:
Yは、式(H)、(J)、(K)、(L)、および(M)のラジカルから選択され、これらのいずれについても、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のC1‐4‐アルキレンラジカル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、前記ホモピペラジンまたはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐C1‐4‐アルキレンラジカル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、*でマークされた結合は、Xと結合し、**でマークされた結合は、R2と結合しており:
ならびに、nおよびmは、各々独立して、1または2であり、およびR20は、水素またはC1‐4‐アルキルであり;
R2は、式(N)〜(S)を含むラジカルから選択され、これらのいずれについても、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ここで、*でマークされた結合は、Yと結合しており:
ならびに、oおよびpは、各々独立して、1または2であり、Wは、OまたはNR9であり;
R3は、水素、C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C3‐5‐シクロアルキル‐C1‐4‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール、ヘテロアリール、C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、およびヘテロアリール‐C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、
(i)前記C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくは前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルのヘテロシクリル部分、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、もしくはヘテロアリール‐C1‐4‐アルキルのC1‐6‐アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、C1‐4‐アルコキシ、および−NR5AR5Bから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(ii)前記C6‐10‐アリールもしくはヘテロアリール、または前記C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC6‐10‐アリール部分、または前記ヘテロアリール‐C1‐4‐アルキルのヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、−NR5AR5B、−C1‐4‐アルキル−NR5AR5B、−NR4C(O)O−C1‐4アルキル、−NR4C(O)−C1‐4アルキル、−NR4C(O)O−フルオロ‐C1‐4アルキル、−NR4C(O)−フルオロ‐C1‐4アルキル、−NR4C(O)NR5AR5B、−C(O)NR5AR5B、−C(O)R4、−C(O)OR4、−NR4S(O)2−C1‐4アルキル、および−NR4S(O)2−フルオロ‐C1‐4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;
R4、R5A、およびR5Bは、各々独立して、水素、C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルキルから選択されるか、
または、
R5AおよびR5Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;ならびに、
R6は、C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C3‐5‐シクロアルキル‐C1‐4‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、およびC6‐10‐アリールから選択され、ここで、
(iii)前記C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルもしくはC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC1‐6‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(iv)前記C6‐10‐アリールまたは前記C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC6‐10‐アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;
R7は、C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C3‐5‐シクロアルキル‐C1‐4‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキル、C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキル、およびC6‐10‐アリール、および−NR10AR10Bから選択され、ここで、
(v)前記C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、ヘテロシクリル、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルもしくはC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC1‐6‐アルキル部分、または前記ヘテロシクリル‐C1‐4‐アルキルのヘテロシクリル部分は、フッ素、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく、ならびに、
(vi)前記C6‐10‐アリールまたは前記C6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルのC6‐10‐アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;
R8A、R8B、およびR9は、各々独立して、水素、C3‐5‐シクロアルキル、C1‐6‐アルキル、およびC6‐10‐アリール‐C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、いずれのアルキル残基、またはシクロアルキル、またはC6‐10‐アリール環系も、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、
または、
R8AおよびR8Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、C6‐10‐アリールまたはヘテロアリール環系と所望に応じて縮合していてよい4〜7員飽和ヘテロ環を形成し、前記4〜7員飽和ヘテロ環または前記C6‐10‐アリールもしくはヘテロアリール環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;ならびに、
R10AおよびR10Bは、各々独立して、水素およびC1‐6‐アルキルから選択され、ここで、前記C1‐6‐アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいか、または、
R10AおよびR10Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、それは、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびC1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよく;ただし、
Yが、n=1である式(H)のピペラジンである場合、R2は、p=1およびo=2であるピペリジンではなく;ならびに、
Yが、n=1である式(H)のピペラジンである場合、R2は、式(S)のアルキルアミノではない、
化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - R1が、CONR3R4またはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1‐6‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐6‐アルキル、フルオロ‐C1‐4‐アルコキシ、およびヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ベンゾキサゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルから選択されるヘテロアリールであり、これらのいずれも、ヘテロアリールの場合のR1に対して請求項1で指定したように、所望に応じて置換されていてよい、請求項2に記載の化合物。
- R1が、CONR3R4であり、R4が、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、テトラヒドロピラニル、イソプロピルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、イミダゾリルエチル、メトキシエチル、N‐メチルイミダゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、1‐フルオロチル、オキサゾリルメチル、ピリジルメチル、2,2‐ジフルオロメチル、テトラヒドロフラニル、メチル、エチル、n‐またはイソ‐プロピル、n‐ sec‐ またはtert‐ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、チアゾロイルメチル、インドリル、メトキシプロピル、テトラヒドロイソキノリニル、フリルメチルピリジルエチル、チアゾリル、シクロプロピルメチルである、請求項4に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキルから選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよいピリジルである、請求項4に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のメチル基により、所望に応じて置換されていてよい4‐ピリジルである、請求項4に記載の化合物。
- Xが、式(A)の2,6‐ピリジルラジカルである、上記いずれかの請求項に記載の化合物。
- Yが、nが2である場合の式(H)のホモピペラジンラジカルであり、これは、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、前記ホモピペラジンもしくはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のC1‐4‐アルキレンラジカル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、または前記ホモピペラジンもしくはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐C1‐4‐アルキレンラジカル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、上記いずれかの請求項に記載の化合物。
- Yが、nが1である場合の式(H)のピペラジンラジカルであり、これは、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、前記ホモピペラジンもしくはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のC1‐4‐アルキレンラジカル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、または前記ホモピペラジンもしくはピペラジンの環炭素間の架橋を形成する二価のフルオロ‐C1‐4‐アルキレンラジカル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、oが2であり、pが1である式(N)の4‐ピペリジンラジカル、oが2であり、pが2である式(N)の4‐アゼピンラジカル、式(R)の1,4‐シクロヘキシルラジカル、またはWがOである式(Q)の−CH2モルホリン‐3‐イルラジカルであり、前記4‐ピペリジン、4‐アゼピン、1,4‐シクロヘキシル、および−CH2モルホリン‐3‐イルラジカルは、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、請求項9に記載の化合物。
- R2が、oが2であり、pが2である式(N)の4‐アゼピンラジカル、式(R)の1,4‐シクロヘキシルラジカル、またはWがOである式(Q)の−CH2モルホリン‐3‐イルラジカルであり、前記4‐アゼピン、1,4‐シクロヘキシル、および−CH2モルホリン‐3‐イルラジカルは、フッ素、ヒドロキシル、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、フルオロ‐C1‐4‐アルキル、およびフルオロ‐C1‐4‐アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基により、所望に応じて置換されていてよい、請求項10に記載の化合物。
- R6が、水素、ハロゲン、C1‐6‐アルキル、C1‐6‐フルオロアルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐2‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C3‐5‐フルオロシクロアルキル、ベンジル、アルファメチル‐ベンジル、および、ハロゲン、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシから選択される1もしくは2つの置換基により所望に応じて環置換されていてよいベンジルまたはアルファメチル‐ベンジルから選択される、上記いずれかの請求項に記載の化合物。
- 式(IA)を有し:
式中、R6は、請求項1で定める通りであり、R21およびR22は、水素、ハロゲン、C1‐6‐アルキル、C1‐6‐フルオロアルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐2‐アルコキシ‐C1‐4‐アルキル、C3‐5‐シクロアルキル、C3‐5‐フルオロシクロアルキル、ベンジル、アルファメチル‐ベンジル、及び、ハロゲン、C1‐4‐アルキル、またはC1‐4‐アルコキシから選択される1または2つの置換基により所望に応じて環置換されていてよいベンジルまたはアルファメチル‐ベンジルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R21およびR22が、水素およびメチルから独立して選択され、R6が、イソプロピルである、請求項12に記載の化合物。
- いずれかの実施例の構造式を有する、上記いずれかの請求項に記載の化合物。
- 上記いずれかの請求項に記載の化合物を、1つ以上の薬理学的に許容されるキャリアおよび/または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- CXCR4が媒介する活性の低減に応答する病状の治療のための組成物の作製における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 対象においてCXCR4が媒介する活性の低減に応答する病状を治療する方法であって、前記対象に、そのようなCXCR4が媒介する活性の低減に有効な量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記病状が、多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫などの造血系の癌、非小細胞肺癌、乳癌、および神経芽細胞腫を含む癌、癌転移、HIV/AIDS、神経障害、HIV関連神経障害、疼痛、炎症、脳炎症、神経変性、認知変性、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、網膜血管新生、ならびにウィルス感染である、請求項13に記載の使用または請求項14に記載の方法。
- 造血および非造血幹細胞ならびに前駆幹細胞を含む幹細胞の遊離および動員を採取前に促進するための、アフェレーシス手順における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 造血および非造血幹細胞ならびに前駆幹細胞を含む幹細胞の遊離および動員を採取前に促進するための、アフェレーシス手順における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物およびGCSFの使用。
- 前記アフェレーシス手順が、化学療法または放射線療法に起因する白血球減少を低減するために、対象を化学療法または放射線療法で治療する前に実施される、請求項17に記載の使用。
- 前記化合物が、化学療法または放射線療法の補助薬として投与され、腫瘍をそのような化学療法または放射線療法に対して感受性化するものである、請求項15に記載の使用。
- 血管新生、血管形成、または脈管形成の阻害のための、請求項15に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB201017345A GB201017345D0 (en) | 2010-10-14 | 2010-10-14 | Receptor antagonists |
GB1017345.8 | 2010-10-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013533225A Division JP5881718B2 (ja) | 2010-10-14 | 2011-10-13 | Cxcr4受容体アンタゴニスト |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016029069A true JP2016029069A (ja) | 2016-03-03 |
JP6348891B2 JP6348891B2 (ja) | 2018-06-27 |
Family
ID=43304554
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013533225A Active JP5881718B2 (ja) | 2010-10-14 | 2011-10-13 | Cxcr4受容体アンタゴニスト |
JP2015189271A Active JP6348891B2 (ja) | 2010-10-14 | 2015-09-28 | Cxcr4受容体アンタゴニスト |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013533225A Active JP5881718B2 (ja) | 2010-10-14 | 2011-10-13 | Cxcr4受容体アンタゴニスト |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9353086B2 (ja) |
EP (2) | EP2927224B8 (ja) |
JP (2) | JP5881718B2 (ja) |
CN (1) | CN103282360B (ja) |
AU (1) | AU2011315498C1 (ja) |
BR (1) | BR112013009036B1 (ja) |
CA (1) | CA2814419C (ja) |
DK (2) | DK2627649T3 (ja) |
ES (2) | ES2699470T3 (ja) |
GB (1) | GB201017345D0 (ja) |
HK (1) | HK1188211A1 (ja) |
IL (1) | IL225550A (ja) |
PL (2) | PL2627649T3 (ja) |
PT (2) | PT2627649E (ja) |
SG (1) | SG189387A1 (ja) |
WO (1) | WO2012049277A1 (ja) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201017345D0 (en) | 2010-10-14 | 2010-11-24 | Proximagen Ltd | Receptor antagonists |
MX359634B (es) | 2011-12-21 | 2018-10-03 | Novira Therapeutics Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b. |
JOP20130256B1 (ar) | 2012-08-28 | 2021-08-17 | Janssenٍ Sciences Ireland Uc | مركبات سلفامويل اريل اميدات واستعمالها كمواد علاجية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
RU2649004C2 (ru) | 2012-11-29 | 2018-03-29 | Кемосентрикс, Инк. | Антагонисты cxcr7 |
WO2014094178A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Lu qing-bin | Radiosensitizer compounds for use in combination with radiation |
EP2746259A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
EP2746260A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
HUE034820T2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B |
DK2981536T3 (en) | 2013-04-03 | 2017-09-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-PHENYLC CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
WO2015011281A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Janssen R&D Ireland | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
ES2792848T3 (es) | 2014-02-05 | 2020-11-12 | Novira Therapeutics Inc | Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB |
ES2705401T3 (es) | 2014-02-06 | 2019-03-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la Hepatitis B |
US9884831B2 (en) | 2015-03-19 | 2018-02-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
CN107438437B (zh) | 2015-04-02 | 2021-01-01 | 普罗克斯马根有限责任公司 | 用于癌症的治疗 |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
US10709697B2 (en) | 2015-07-16 | 2020-07-14 | Emory University | Bis-amines, compositions, and uses related to CXCR4 inhibition |
WO2017059059A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent |
WO2017106332A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
ES2907489T3 (es) | 2015-12-14 | 2022-04-25 | X4 Pharmaceuticals Inc | Métodos para el tratamiento del cáncer |
CN108883091A (zh) | 2015-12-22 | 2018-11-23 | X4 制药有限公司 | 用于治疗免疫缺陷病的方法 |
GB201604213D0 (en) * | 2016-03-11 | 2016-04-27 | Proximagen Ltd | Drug combination and its use in therapy |
US11337969B2 (en) | 2016-04-08 | 2022-05-24 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
BR112018071048A2 (pt) | 2016-04-15 | 2019-05-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos |
EP3246330A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-22 | Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. | Imidazoles as histone demethylase inhibitors |
US10988465B2 (en) | 2016-06-21 | 2021-04-27 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
US11332470B2 (en) | 2016-06-21 | 2022-05-17 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
EP3808748A1 (en) * | 2016-06-21 | 2021-04-21 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors |
IL292977A (en) | 2016-09-09 | 2022-07-01 | Incyte Corp | Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy |
WO2018049214A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
WO2018049191A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
TW201811799A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 美商英塞特公司 | 吡唑并嘧啶化合物及其用途 |
US20180228786A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-16 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
GB201703907D0 (en) * | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Proximagen Ltd | Novel therapies for cancer |
WO2019051199A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Incyte Corporation | 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS |
CN109553604B (zh) * | 2017-09-25 | 2021-08-27 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 4-氨基嘧啶衍生物作cxcr4抑制剂及其应用 |
US10752635B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-25 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
MD3755703T2 (ro) | 2018-02-20 | 2022-10-31 | Incyte Corp | Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului |
EP3765011A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Capsid assembly modulator dosing regimen |
US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
MA53726A (fr) | 2018-09-25 | 2022-05-11 | Incyte Corp | Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr |
KR20210102338A (ko) | 2018-12-12 | 2021-08-19 | 케모센트릭스, 인크. | 암의 치료를 위한 cxcr7 억제제 |
JP2022521081A (ja) | 2019-02-22 | 2022-04-05 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | Hbv感染若しくはhbv誘導性疾患の治療において有用なアミド誘導体 |
WO2020222189A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Proximagen, Llc | Crystalline form of 6-[4-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-n-(pyrdin-4-yl)pyridine-2-carboxamide |
WO2020222190A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Proximagen, Llc | Crystalline form of 6-[4-[1 -(propan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,4-diazepan-1 -yl]-n-(pyrdin-4-yl)pyridine-2-carboxamide |
BR112021021454A2 (pt) | 2019-05-06 | 2021-12-21 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv |
AR119009A1 (es) * | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas |
BR112022000254A2 (pt) * | 2019-07-08 | 2022-03-15 | Edward Keefer | Uso de moduladores imunológicos para melhorar a regeneração nervosa |
CA3147918A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Incyte Corporation | Solid forms of an hpk1 inhibitor |
CA3184767A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Raqualia Pharma Inc. | Method for selecting cancer patients for whom combination therapy with retinoid and cancer therapeutic agent is effective, and combination medicament with retinoid and cancer therapeutic agent |
CN113845439B (zh) * | 2021-10-11 | 2024-02-09 | 杭州师范大学 | 双苄酰胺类cxcr4拮抗剂及其制备和应用 |
Citations (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0431580A2 (en) * | 1989-12-06 | 1991-06-12 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
JPH08505381A (ja) * | 1993-01-06 | 1996-06-11 | ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド | 5‐ht拮抗物質としてのピペラジン誘導体 |
JP2001520223A (ja) * | 1997-10-16 | 2001-10-30 | ピエール・ファーブル・メディカマン | 5−ht1aレセプターのリガンドとしての1,4位−二官能基化シクロヘキサン誘導体 |
JP2003507456A (ja) * | 1999-08-24 | 2003-02-25 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | ケモカインレセプター活性のモジュレーターとして有用な置換ピペリジン化合物 |
WO2003082855A1 (fr) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent anti-inflammatoire |
WO2004052862A1 (ja) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
WO2006071875A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
JP2006522768A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アミノピリミジン誘導体およびそれらの医学的使用 |
EP1849781A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-10-31 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments |
JP2008530220A (ja) * | 2005-02-16 | 2008-08-07 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有する、ピラジニルで置換されたピペラジン−ピペリジン |
WO2008121065A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolidine derivatives as antagonists of the chemokine receptor |
JP2009543782A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有している新規の複素環置換ピペラジン化合物 |
JP2010513520A (ja) * | 2006-12-22 | 2010-04-30 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物 |
WO2011008915A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Abbott Laboratories | Pyrrolopyridine inhibitors of kinases |
JP5881718B2 (ja) * | 2010-10-14 | 2016-03-09 | プロクシマゲン リミテッド | Cxcr4受容体アンタゴニスト |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6506770B1 (en) | 1996-06-06 | 2003-01-14 | Anormed, Inc. | Antiviral compounds |
AU5522498A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
AU2001268718B2 (en) | 2000-06-29 | 2006-01-05 | Abbott Laboratories | Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents |
AR036366A1 (es) | 2001-08-29 | 2004-09-01 | Schering Corp | Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit |
FR2854633B1 (fr) | 2003-05-07 | 2005-06-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
US7498346B2 (en) | 2003-12-11 | 2009-03-03 | Genzyme Corporation | Chemokine receptor binding compounds |
US7491735B2 (en) | 2003-12-11 | 2009-02-17 | Genzyme Corporation | Chemokine receptor binding compounds |
WO2006071958A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
WO2006088840A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with cxcr3 antagonist activity |
WO2006088919A2 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
CA2598460C (en) | 2005-02-16 | 2013-05-07 | Schering Corporation | Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
EP1858895B1 (en) | 2005-02-16 | 2012-06-20 | Schering Corporation | Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
EP1879881A2 (en) | 2005-04-14 | 2008-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i |
WO2006130426A2 (en) | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Kemia, Inc. | Modulators of ccr-5 activity |
GB0525957D0 (en) | 2005-12-21 | 2006-02-01 | Astrazeneca Ab | Methods |
CA2646958A1 (en) | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted pyridine compounds with cxcr3 antagonist activity |
JP2008050220A (ja) * | 2006-08-25 | 2008-03-06 | Hitachi Metals Ltd | 六方晶z型フェライト焼結体およびその製造方法 |
JP5606736B2 (ja) | 2006-09-02 | 2014-10-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 反応性メソゲンを配向するための粒子ビーム法 |
WO2008036379A2 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Activx Biosciences, Inc. | Serine hydrolase inhibitors |
EP2099454A4 (en) | 2006-11-17 | 2010-11-10 | Abbott Lab | AMINOPYRROLIDINES AS CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
WO2008094992A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors |
EP2231636B1 (en) * | 2007-12-07 | 2011-09-14 | Novartis AG | Pyrazole derivatives and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases |
CA2742515C (en) | 2008-11-04 | 2017-07-11 | Chemocentryx, Inc. | 1,4-diazepane modulators of cxcr7 |
KR20110123657A (ko) * | 2010-05-07 | 2011-11-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
US9155723B2 (en) | 2010-06-28 | 2015-10-13 | The General Hospital Corporation | Anti-CXCR4 as a sensitizer to cancer therapeutics |
CN107438437B (zh) | 2015-04-02 | 2021-01-01 | 普罗克斯马根有限责任公司 | 用于癌症的治疗 |
GB201604213D0 (en) | 2016-03-11 | 2016-04-27 | Proximagen Ltd | Drug combination and its use in therapy |
GB201703907D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Proximagen Ltd | Novel therapies for cancer |
-
2010
- 2010-10-14 GB GB201017345A patent/GB201017345D0/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-10-13 EP EP15158267.3A patent/EP2927224B8/en active Active
- 2011-10-13 DK DK11773227.1T patent/DK2627649T3/en active
- 2011-10-13 CA CA2814419A patent/CA2814419C/en active Active
- 2011-10-13 PL PL11773227T patent/PL2627649T3/pl unknown
- 2011-10-13 JP JP2013533225A patent/JP5881718B2/ja active Active
- 2011-10-13 PT PT117732271T patent/PT2627649E/pt unknown
- 2011-10-13 PL PL15158267T patent/PL2927224T3/pl unknown
- 2011-10-13 PT PT15158267T patent/PT2927224T/pt unknown
- 2011-10-13 AU AU2011315498A patent/AU2011315498C1/en active Active
- 2011-10-13 EP EP11773227.1A patent/EP2627649B1/en active Active
- 2011-10-13 CN CN201180049854.3A patent/CN103282360B/zh active Active
- 2011-10-13 ES ES15158267T patent/ES2699470T3/es active Active
- 2011-10-13 SG SG2013027800A patent/SG189387A1/en unknown
- 2011-10-13 ES ES11773227.1T patent/ES2536281T3/es active Active
- 2011-10-13 BR BR112013009036-7A patent/BR112013009036B1/pt active IP Right Grant
- 2011-10-13 DK DK15158267.3T patent/DK2927224T3/en active
- 2011-10-13 WO PCT/EP2011/067946 patent/WO2012049277A1/en active Application Filing
- 2011-10-13 US US13/878,968 patent/US9353086B2/en active Active
-
2013
- 2013-04-04 IL IL225550A patent/IL225550A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-02-10 HK HK14101177.7A patent/HK1188211A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-09-14 US US14/852,835 patent/US20160046606A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-28 JP JP2015189271A patent/JP6348891B2/ja active Active
-
2017
- 2017-04-26 US US15/497,324 patent/US10155761B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-22 US US16/167,084 patent/US10995091B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-02 US US17/190,266 patent/US20220348577A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0431580A2 (en) * | 1989-12-06 | 1991-06-12 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
JPH08505381A (ja) * | 1993-01-06 | 1996-06-11 | ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド | 5‐ht拮抗物質としてのピペラジン誘導体 |
JP2001520223A (ja) * | 1997-10-16 | 2001-10-30 | ピエール・ファーブル・メディカマン | 5−ht1aレセプターのリガンドとしての1,4位−二官能基化シクロヘキサン誘導体 |
JP2003507456A (ja) * | 1999-08-24 | 2003-02-25 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | ケモカインレセプター活性のモジュレーターとして有用な置換ピペリジン化合物 |
WO2003082855A1 (fr) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent anti-inflammatoire |
WO2004052862A1 (ja) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
JP2006522768A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アミノピリミジン誘導体およびそれらの医学的使用 |
WO2006071875A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
JP2008530220A (ja) * | 2005-02-16 | 2008-08-07 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有する、ピラジニルで置換されたピペラジン−ピペリジン |
EP1849781A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-10-31 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments |
JP2009543782A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有している新規の複素環置換ピペラジン化合物 |
JP2010513520A (ja) * | 2006-12-22 | 2010-04-30 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物 |
WO2008121065A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolidine derivatives as antagonists of the chemokine receptor |
WO2011008915A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Abbott Laboratories | Pyrrolopyridine inhibitors of kinases |
JP5881718B2 (ja) * | 2010-10-14 | 2016-03-09 | プロクシマゲン リミテッド | Cxcr4受容体アンタゴニスト |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FRANCESCO BERARDIら, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51(23), JPN6014028079, 2008, pages 7523 - 7531, ISSN: 0003638486 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6348891B2 (ja) | Cxcr4受容体アンタゴニスト | |
TWI733670B (zh) | Ccr2調節劑 | |
CN114650868A (zh) | Helios的小分子降解剂及其使用方法 | |
HUE033177T2 (en) | Pyrazine is a carboxamide compound | |
EP1853587A1 (en) | Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with cxcr3 antagonist activity | |
JP2016507548A (ja) | ムスカリンm4受容体アゴニストとしてのピペリジン−1−イル及びアゼピン−1−イルカルボキシレート | |
ES2905755T3 (es) | Derivados de piperidina | |
WO2017071516A1 (zh) | 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
US20240124468A1 (en) | Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof | |
JP2021042231A (ja) | 中枢神経系に関連している疾患または病態の治療に有用であるn−(ヘテロ)アリール置換複素環誘導体 | |
JP2024501658A (ja) | 多環状irak及びflt3阻害化合物、並びにその使用 | |
US20230365531A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus | |
TW202400589A (zh) | 四氫異喹啉異雙功能bcl—xl降解劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170123 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170912 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180508 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180601 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6348891 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |